DE60114036T2

DE60114036T2 - Verfahren zur charakterisierung von spektrometern

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Publication number: DE60114036T2
Application number: DE60114036T
Authority: DE
Inventors: H. Kevin HAZEN; B. Thomas BLANK; L. Stephen MONFRE; L. Timothy RUCHTI
Original assignee: Sensys Medical Inc
Current assignee: Sensys Medical Inc
Priority date: 2000-09-18
Filing date: 2001-08-16
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2021-08-17
Also published as: ATE306656T1; WO2002025233A3; JP2004526938A; AU2001283414A1; CN1483141A; HK1058234A1; WO2002025233A2; EP1319176B1; US7038774B2; US6864978B1; US20040223155A1; DK1319176T3; EP1442699A1; DE60114036D1; EP1319176A2; CN100458409C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Variation von Spektrometerinstrumenten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Charakterisierung von Spektrometerinstrumenten durch Klassifizierung ihrer spektralen Antworten in eine begrenzte Anzahl von Clustern und die Entwicklung von Kalibrierungsübertragungsmodellen zwischen Clustern, die Instrumentenvariationen kompensieren.
BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Viele analytische Anwendungen für Spektrometer erfordern Kalibrierungs-Datensätze, die zeitaufwendig und teuer zu erzeugen sind. Typischerweise sind diese Kalibrierungen hoch spezifisch. Zum Beispiel können offenbar identische Instrumente, die von demselben Hersteller hergestellt werden, kleinere Instrumentvariationen aufweisen; solche Variationen sind zu sehen, wenn ein Instrument mit einer Komponente gebaut wird, die leicht von derselben Komponente in einem anderen Instrument abweicht. Darüber hinaus ist ein Kalibrierungssatz für ein von einem Hersteller hergestelltes Instrument im Allgemeinen für ein ähnliches Instrument, das von einem anderen Hersteller hergestellt wird, nicht geeignet. Weiterhin können Reparaturen an einem einzelnen Instrument bewirken, dass die spektrale Antwort des Instruments variiert wird. Wenn ein Instrument altert, kann sich seine spektrale Antwort ändern. Die spektrale Antwort eines Instruments kann gemäß den Schwankungen in der Betriebsumgebung variieren. Bei Anwendungen, die die Analyse von Analyten sehr niedriger Konzentration, beispielsweise die nicht invasive Blutglucose-Prognose, erfordern, kann selbst eine geringe Instrumentenvariation ein nicht akzeptables Fehlerausmaß in die Analyse einschleppen. Das Vorsehen eines anderen Kalibrationsmodells, das die gegenwärtige spektrale Antwort des Instruments berücksichtigt, kann die Instrumentenvariation kompensieren. Allerdings ist die Entwicklung von neuen Kalibrationsmodellen zeitaufwendig, arbeitsintensiv und teuer.
Bei der Entwicklung von auf Spektroskopie beruhenden Analysengeräten für biomedizinische Anwendungen gibt es einen Bedarf für die Herstellung von Tausenden bis Millionen von Analysengeräten für eine bestimmte Anwendung. Es gibt keine Methode zum schnellen und kostengünstigen Vorsehen von Kalibrierungen für große Anzahlen von Instrumenten.
Daher werden die Bemühungen auf das Übertragen von Kalibrierungen von einem Analysengerät auf das nächste gerichtet. Siehe beispielsweise E. Bouveresse, C. Hartmann, D. Massart, I. Last, K. Prebble, Standardization of near-infrared spectrometric instruments, Anal. Chem., Bd. 68, Seite 982–990 (1996) und M. Defernez, R. Wilson, Infrared spectroscopy: instrumental factors affecting the longterm validity of chemometric models, Anal. Chem., Bd. 69, Seite 1288–1294 (1997), und E. Bouveresse, D. Massart, P. Dardenne, Calibration transfer across nearinfrared spectrometric instruments using Shenk's algorithm; effects of different standardization samples, Analytica Chimica Acta, Bd. 297, Seite 405–416 (1994) und Y. Wang, D. Veltkamp, B. Kowalski, Multivariate instrument calibration, Anal. Chem., Bd. 63, Seite 2750–2756 (1991).
Die meisten aufgezeigten Verfahren zur Kalibrierungsübertragung werden in Situationen angewendet, die Analyten mit hoher Konzentration umfassen, wobei das Signal-Rausch-Verhältnis hoch ist. Weil diese gegenwärtig bekannten Verfahren beim Übertragen von Kalibrierungen als glättende Funktion wirken, vermindern sie das Signal-Rausch-Verhältnis, das beobachtet werden kann, und behindern so die Analyse von Analyten mit niedriger Konzentration. Zusätzliche Probleme der Auflösungs- oder Bandbreitenänderungen über die Zeit oder zwischen Instrumenten sind nicht behandelt worden.
Weiter sind die gegenwärtig bekannten Verfahren nur erfolgreich in Situationen angewendet worden, die eine kleine Anzahl von Instrumenten umfassen. Die angezeigten Verfahren sind nicht in der Lage, die Komplexität, auf die man trifft, wenn große Anzahlen von Instrumenten umfasst sind, modellhaft anzugeben.
R. Rosenthal, Method for providing a general calibration for near infrared instruments for measurement of blood glucose, US-Patent Nr. 5 204 532 (20. April 1993) beschreibt ein Verfahren zum Kalibrieren eines infrarotnahen Analyseinstruments für einen individuellen Benutzer durch Auswählen eines spektralen Clusters, dessen Kalibrierungskonstanten sehr eng mit dem Spektrum des Benutzers verbunden sind.
S. Malin, T. Ruchti, System and method for noninvasive blood analyte measurements, PCT-Anmeldung Nr. PCT/US00/01378 (WO 00/42907) (19. Januar 2000) beschreiben ein intelligentes System zur Blutanalytenbestimmung, wobei die zu analysierende Probe auf der Grundlage von ausgewählten spektralen Merkmalen in ein oder mehr vordefinierte Cluster eingeteilt wird, und ein geeignetes angewendetes Kalibrationsmodell.
Es besteht ein Bedürfnis nach der Kalibrierung von großen Anzahlen von Analysengeräten. Es wäre wünschenswert, ein Mittel zur Verringerung der Komplexität vorzusehen, die dem Übertragen von Kalibrierungen auf große Anzahlen von Analysengeräten innewohnt. Es wäre auch vorteilhaft, ein Mittel zum Übertragen von Kalibrierungen ohne wesentliche Verminderung des Signal-Rausch-Verhältnisses vorzusehen, wodurch der Kalibrierungstransfer für die Analyse von Analyten mit niedriger Konzentration geeignet wird.
Die Erfindung stellt ein in den beigefügten Ansprüchen definiertes Verfahren zur Charakterisierung von großen Anzahlen von Spektrometerinstrumenten durch Klassifizierung ihrer Spektren in eine begrenzte Anzahl von zuvor definierten Clustern gemäß der Ähnlichkeit von spektralen Merkmalen und Leistungscharakteristika zur Verfügung. Das Verfahren kann auch dazu verwendet werden, über die Zeit eine Variation in einem einzelnen Instrument zu verfolgen. Die spektralen Merkmale, die zur Klassifizierung verwendet werden, können mit bekannten Instrumentenparametern zusammenhängen, oder sie können abstrakte Merkmale sein, die mittels einer Auswahl von Berechnungsverfahren abgeleitet sind. Die Cluster werden im Voraus auf der Grundlage eines Modell-Datensatzes entweder mittels überwachter oder nicht überwachter Verfahren definiert. Kalibrationsmodelle für jeden Cluster kompensieren die Instrumentenvariation entweder über die Instrumente oder über die Zeit in einem einzelnen Instrument.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Kalibrationsmodelle mittels eines Verfahrens zur Kalibrierungsübertragung vorgesehen, wobei die Cluster zueinander kartiert sind, so dass bei einer Kalibrierung, die von einem Cluster auf den nächsten transferiert wird, nur modellhaft der Unterschied zwischen den beiden Clustern angegeben werden muss. In einer alternativen Ausführungsform wird eine unterschiedliche Kalibrierung getrennt für jeden Cluster berechnet. In beiden Ausführungsformen ist die Anzahl von Kalibrierungsübertragungen signifikant reduziert, da jeder Cluster eine Vielzahl von Instrumenten darstellt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 stellt ein schematisches Blockdiagramm eines Verfahrens zur Charakterisierung von Spektrometerinstrumenten durch Clustern auf der Grundlage von spektralen Merkmalen gemäß der Erfindung dar;
2 stellt ein Fließdiagramm eines Verfahrens zum Erzeugen von Kalibrationsmodellen durch Transferieren einer Master-Kalibrierung auf Slave- bzw. Tochterkalibrationsmodelle gemäß der Erfindung dar;
3A und 3B veranschaulichen eine Abnahme des spektralen Cut-Offs, der mit Abnahmen der Detektortemperatur in einem Spektrometerinstrument zusammenhängt; und
4 veranschaulicht Änderungen des Lichtdurchsatzes, der mit Änderungen der Quellentemperatur in einem Spektrometerinstrument zusammenhängt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Charakterisierung von Spektrometerinstrumenten durch Klassifizierung von spektralen Antworten aus einer großen Anzahl von Spektrometern (Analysengeräten) in eine begrenzte Anzahl von zuvor definierten Clustern zur Verfügung. Die Cluster bilden Gruppen, die auf der Grundlage der Ähnlichkeit von bestimmten Merkmalen definiert sind. Die Gruppierung von Instrumenten gemäß spektralen Merkmalen und Leistungscharakteristika reduziert die spektrale Variation zwischen Instrumenten in einer bestimmten Gruppe. Daher sind spektrale Messungen entsprechend einem einzelnen Cluster homogener als aus der ganzen Gruppe von Analysengeräten. Kalibrierungen, die für jeden Cluster erzeugt werden, können dann für die anschließende Analyse verwendet werden. Die für einen Cluster erzeugte Kalibrierung umfasst Instrumentenvariationen in dem Modell, die Variationen spiegeln, die aus dem bestimmten Analysengerät resultieren, das für die anschließende Analyse verwendet wird. Es wird davon ausgegangen, dass die Kalibrationsmodelle, die für die Cluster spezifisch sind, weniger komplex sind und eine verbesserte Genauigkeit haben. Daher erfordert eine multivariate Analyse weniger Faktoren, um die Instrumentenvariation modellhaft anzugeben, was zu früheren Faktoren führt, die die Probe modellhaft angeben, und zu früheren Faktoren, die kleine absorbierende Analyten modellhaft angeben. Unter dem Strich führt das dazu, dass weniger Faktoren für die Probenanalyse notwendig sind und ein robusterer Algorithmus erzeugt wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist ein separater Kalibrationsdatensatz für jeden Cluster erforderlich, was eine große Anzahl von Proben in einem Kalibrationssatz für jeden Cluster nötig macht. In der bevorzugten Ausführungsform sind ausreichende Proben für ein Kalibrationsmodell nur in einem einzelnen Cluster notwendig. Hauptmerkmale, die den Cluster und andere Cluster definieren, werden bestimmt, und die Cluster werden zueinander kartiert, was die bestimmten Unterschiede von einem Cluster zum anderen zeigt. Anschließend wird die Kalibrierung vom anfänglichen Cluster auf einen anderen Cluster auf der Grundlage der bestimmten Unterschiede zwischen den Clustern übertragen.
Die Stammanmeldung der vorliegenden Anmeldung, S. Malin und T. Ruchti, An intelligent system for noninvasive blood analyte prediction, US-Patentanmeldung Nr. 09/359 191 (22. Juli 1999) stellt eine ausführliche Beschreibung eines Verfahrens zur Klassifizierung von spektralen Messungen in zuvor definierten Clustern über Ähnlichkeiten, die in Absorptionsspektren beobacht wurden, zur Verfügung. Das Klassifizierungssystem des entnommenen Gewebevolumens der Personen wird hier derart ausgeweitet, dass es die Klassifizierung von Instrumentationsvariationen umfasst.
Mit Bezug auf die 1 wird ein allgemeines Verfahren zu Klassifizierung von spektralen Messungen in zuvor definierte Cluster gezeigt. Kurz zusammengefasst sind die Schritte des Verfahrens wie folgt:

1. Messung. (11)
2. Klassifizierung (12), bei der das gemessene Spektrum der Mitgliedschaft in einem aus einer Anzahl von vordefinierten Clustern 13 zugewiesen wird.
3. Kalibrierung (14), bei der Kalibrationsmodelle, die für jedes Cluster geeignet sind, vorgesehen werden.
4. Identifizierung von Ausreißern (15)

MESSUNG
Im Allgemeinen können Instrumentenvariationen die spektrale Antwort entweder durch Erzeugen von Signalintensitätsänderungen, Bandbreitenänderungen, Wellenlängenänderungen oder Kombinationen davon beeinflussen. Die Instrumentenvariationen können umfassen:

1. Wellenlängenverschiebungen;
2. nicht lineare Wellenlängenverschiebungen;
3. Wellenlängenexpansionen;
4. Wellenlängenkontraktionen;
5. nicht lineare Wellenlängenexpansionen;
6. Quellenintensität-Drifts;
7. Schwarzkörper-Profiländerungen;
8. Bandbreitenänderungen;
9. Auflösungsänderungen;
10. Grundlinien-Abweichungen;
11. Änderung mit der Zeit;
12. Temperatureffekte;
13. Detektorantworten;
14. Unterschiede in den optischen Komponenten (z.B. Langpassfilter oder Faseroptik);
15. Variation bezüglich dem Anbringen von Referenzen;
16. Unterschiede in der optischen Grenzfläche zur Probe (Faserabstand [fiber spacing]);
17. Linearität;
18. Detektor-Cut-Oft;

Im besonderen Fall der IR-nahen, nicht invasiven Glucosebestimmung decken diese Standards den IR-nahen, spektralen Bereich ab. weitere Spektroskopie- und Chromatographie-Spektroskopie-Kopplungstechniken, wie beispielsweise AA (Atomabsorptionsspektroskopie) oder GC-MS (Gaschromatographie-Massenspektroskopie) erfordern jeweils ihre eigenen Standards, die dem Fachmann bekannt sind. Außerdem können Spektren von Gewebephantomen, die auf einem Instrument gesammelt werden, auch dazu verwendet werden, dieses Instrument zu charakterisieren. Gewebephantome sind bei der Charakterisierung eines Instruments hilfreich, weil Spektren dieser Phantome nicht invasive Spektren von lebendem Gewebe simulieren. Es gibt Gewebephantome, die die Absorptionkoeffizienten von verschiedenen Hautgeweben simulieren; während andere die Streukoeffizienten des Körpers simulieren. Einige gebräuchliche Simulanten umfassen:

1. Milch und Milchprodukte
2. Milchprodukte in Kombination mit Tusche, die dazu verwendet werden, den Absorptionskoeffizienten anzupassen;
3. Emulsionen von Fettsubstanzen in Wasser, die mit einem Emulgator, wie beispielsweise Lecithin, in Lösung gehalten werden. Ein solches handelsübliches Produkt ist INTRALIPID, das von Kabivitrum AB (Stockholm, Schweden) zur Verfügung gestellt wird;
4. Intra-Serum und Intra-Gel. Siehe K. Hazen, J. Welch, S. Malin, T. Ruchti, A. Lorenz, T. Troy, S. Thenadil, T. Blank, Intra-serum and intragel for modeling human skin tissue, US-Patentanmeldung Nr. 09/502 877 (10. Februar 2000).

Weitere Streu- und Absorptionsmedien sind dem Fachmann bekannt. Konzentrationen dieser Gewebesimulanten können so angepasst werden, dass sie den Streu- und Absorptionskoeffizienten von Körpergeweben, wie beispielsweise der Haut oder inneren Organen, entsprechen.
Es ist auch ersichtlich, dass ein Satz von Modell-Messungen zur Clusterdefinition und Entwicklung von Kalibrationsmodellen zusätzlich zu den eigentlichen spektralen Messungen, die zur Klassifizierung verwendet werden, erforderlich ist.
KLASSIFIZIERUNG
Neue spektrale Messungen werden an ein Muster-Klassifizierungssystem gegeben, das die Messungen in zuvor definierte Cluster mit hoher interner Konsistenz durch spektrale Merkmale, die mit der Instrumentenvariation in Beziehung stehen, klassifiziert.
Die Klassifizierung selbst umfasst die folgenden Schritte:

1. Merkmalsextraktion; und
2. Klassifizierung von Merkmalen gemäß einen Klassifizierungsmodell.

MERKMALSEXTRAKTION
Das Verfahren der Merkmalsextraktion wird in der Stammanmeldung der vorliegenden Anmeldung, der US-Patentanmeldung Nr. 09/359 191, siehe oben, vollständiger beschrieben. Die Merkmalsextraktion ist eine mathematische Transformation, die einen bestimmten Aspekt oder eine bestimmte Qualität der Daten, die für die Interpretation nützlich sind, verstärkt. Merkmale können zu zwei Kategorien gehören:

1. abstrakt und
2. einfach.

Instrumente können durch abstrakte Merkmale klassifiziert sein, was bedeutet, dass sie mittels Berechnungsverfahren klassifiziert werden können. Diese Verfahren können überwacht oder nicht überwacht sein. Beispiele umfassen das Auftragen von primären Hauptkomponenten gegeneinander und das Identifizieren von Clustern der Ergebnisse; die Diskriminanten-Analyse, wie beispielsweise die Messung des Mahalanobisschen Abstands und das k-Mittelwert-Clustering. Zusätzliche Verfahren sind dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich.
Es soll besonders erwähnt werden, dass die oben angegebenen Clusterverfahren sich nicht gegenseitig ausschließen. Das Clustern von unverarbeiteten Spektren in eine oder mehr Gruppen kann durch eine oder mehr dieser Verfahren und mit Kombinationen dieser Ansätze erreicht werden.
Einfache Merkmale werden von einem a priori-Verständnis des Systems abgeleitet und können direkt einem Instrumentenparameter oder einer Instrumentenkomponente (oder -parametern oder -komponenten) zugeordnet werden, zum Beispiel die gemessene Bandbreite, Rauschmerkmale oder Linearität und Detektor-Cut-Offs.
CLUSTERDEFINITION
Wie oben angegeben müssen Cluster zuvor mittels eines Datensatzes von Modell-Spektralmessungen definiert worden sein. Die Clusterdefinition ist die Zuordnung der Messungen in dem explorativen Datensatz zu Clustern. Nach der Clusterdefinition werden die Messungen und Klassenzuordnungen dazu verwendet, die Kartierung von den Merkmalen zur Clusterzuordnung zu bestimmen.
Die Clusterdefinition wird entweder mittels überwachter oder nicht überwachter Verfahren durchgeführt. Im überwachten Fall können Cluster mittels bestimmter Kenntnisse des Systems definiert werden. Zum Beispiel haben die Quellenintensität und Detektortemperaturen bestimmte Wirkungen auf die Spektren, wie weiter unten veranschaulicht ist. Die Verwendung von a priori-Informationen auf diese Weise ist der erste Schritt bei der überwachten Mustererkennung, durch die die Klassifizierungsmodelle entwickelt werden, wenn die Klassenzuordnung bekannt ist.
Alternativ können Cluster in einer nicht überwachten Weise mittels abstrakter Merkmale, wie beispielsweise Clustern innerhalb von Darstellungen der Hauptkomponentenauswertungen ,x' gegen die spektrale Beladung [spectral loading] ,y', definiert werden. Das Ergebnis ist, dass in einem bestimmten Cluster alle Spektren dieselben Charakteristika (Interferenzen, Instrumentenvariationen oder Probenprobleme [sample issues]) aufweisen. Cluster, die aus Merkmalen mit physikalischer Bedeutung gebildet werden, können auf der Grundlage des bekannten zugrunde liegenden Phänomens, das eine Variation des Merkmalsraums bewirkt, interpretiert werden.
KLASSIFIZIERUNG
Anschließend an die Klassendefinition wird ein Klassifizierer durch überwachte Mustererkennung entworfen. Es wird ein Modell auf der Grundlage von Clusterdefinitionen erzeugt, die einen gemessenen Merkmalssatz auf eine geschätzte Klassifikation transformiert. Das Klassifizierungsmodell ist ein Verfahren zum Bestimmen eines Satzes von Ähnlichkeitsmaßnahmen mit den vordefinierten Clustern. Eine Entscheidungsregel weist die Mitgliedschaft auf der Grundlage eines Satzes von Maßnahmen zu, die durch eine Entscheidungsmaschine berechnet werden.
KALIBRIERUNG
Sobald die Spektren in Cluster eingeteilt sind, werden für jeden Cluster Kalibrationsmodelle 14 benötigt. Das Vorsehen der Cluster erfolgt durch eines von zwei Verfahren. In der bevorzugten Ausführungsform wird eine Master-Kalibrierung für einen ersten Cluster entwickelt, anschließend wird die Master-Kalibrierung auf Slave-Kalibrierungen übertragen, eine für jeden verbleibenden Cluster. Eine alternative Ausführungsform, die weiter unten beschrieben wird, berechnet Kalibrierungen für jeden Cluster einzeln.
Im Fall von Spektren, die unter Verwendung eines Master- und Slave-Instruments gesammelt werden, kann der Begriff „Kalibrierungsübertragung", wie er üblicherweise im Stand der Technik verwendet wird, unterschiedliche Bedeutungen haben. Eine Kalibrierungsübertragung kann sich darauf beziehen, dass die Slave-Spektren derart transformiert werden, dass sie wie die Master-Spektren aussehen oder umgekehrt. Darüber hinaus können sowohl Spektren von Master als auch Slave auf ein übliches Standardspektrum übertragen werden, das in den Master- oder Slave-Datensätzen nicht vorhanden ist. Weiterhin kann sich die Kalibrierungsübertragung auf Vorverarbeitungsstufen, multivariaten Anpassungen der Probenspektren oder Anpassungen an die vorausberechneten Analytenkonzentrationen aufgrund von Standards beziehen.
Mit Bezug auf die 2 wird das Verfahren der Kalibrierungsübertragung gezeigt. Kalibrierungen 14 sind für jeden von n Clustern erforderlich. Eine Master-Kalibrierung 21 wird für einen ersten Cluster berechnet; dann wird, um Kalibrierungen für jeden der verbleibenden n Cluster vorzusehen, die Master-Kalibrierung auf Slave-Kalibrierungen übertragen. In diesem Fall betrifft die Kalibrierungsübertragung das Verfahren zur Transformation von Spektren auf ein Slave-Instrument, um die Charakteristika des Masters derart anzupassen, dass die Master-Kalibrierung auf die Slave-Spektren angewendet werden kann. Bei Clustern betrifft die Kalibrierungsübertragung das Verfahren zur Transformation von Spektren auf ein Slave-Instrument, um die Charakteristika des Masters derart anzupassen, dass eine neue Kalibrierung erzeugt wird, die der Spezifikation eines Clusters entspricht, der nicht der für den Master-Cluster entwickelte ist. Die Cluster können auch in Clustergruppen gegliedert werden, so dass die Master-Kalibrierung auf Slave-Kalibrierungen 23 übertragen wird, die wiederum auf die Slave-Kalibrierung für die verschiedenen Cluster in jeder Gruppe übertragen werden.
Bekannte Verfahren zur Kalibrierungsübertragung sind beim modellhaften Angeben der Komplexität, die beim Vorsehen von Kalibrationsmodellen für große Anzahlen von Instrumenten involviert sind, nicht erfolgreich gewesen. Die Klassifizierung der spektralen Messungen in Cluster mit einem hohen Grad an interner Konsistenz reduziert die Komplexität des Problems auf ein Niveau, das es möglich macht, die Kalibrierungsübertragung auf große Anzahlen von Instrumenten anzuwenden. Das Clustern der erhaltenen Spektren in eine begrenzte Anzahl von Untergruppen ermöglicht es, dass die Kalibrierungsübertragungsprobleme in Untermengen aufgebrochen werden, so dass nur eine Untermenge der ganzen Probleme zwischen zwei Clustern behandelt zu werden braucht. Das Ergebnis ist, dass in einem bestimmten Cluster alle Spektren dieselben Charakteristika haben. Eine Kalibrierung wird für einen bestimmten Cluster mit Spektren von Proben erzeugt, die die begrenzte Anzahl von Charakteristika dieses Clusters enthalten. Dadurch wird es überflüssig, sich mit alten möglichen Variationen in den Rohmessungen zu befassen, was die Komplexität, die durch Kalibrierung modellhaft angegeben werden muss, deutlich reduziert. Daher sind bei einer Kalibrierung, die für einen bestimmten Cluster verwendet wird, Instrumentenvariationen in dem Modell eingeschlossen, die ähnlich den Variationen sind, die sich aus dem verwendeten Analysengerät ergeben. Da jeder Cluster seine eigene Spezifikation hat, braucht sich das Kalibrierungsübertragungsverfahren nur mit den Unterschieden zwischen diesen beiden Clustern zu befassen. Zum Beispiel braucht sich, wenn der einzige Unterschied zwischen den Clustern eine lineare X-Achsenverschiebung ist, das Kalibrierungsübertragungsverfahren nur mit diesem Parameter zu befassen. Dies ermöglicht ein spezifischeres, zu verwendendes Kalibrierungsübertragungsverfahren, das robuster ist, was zu weniger Faktoren führt, da weniger Instrumentenvariationen modellhaft angegeben werden müssen. Dies führt zur Analyse von Analyten mit geringerer Konzentration aufgrund der Beibehaltung von Signal-Rauschen im Kalibrierungsübertragungsschritt.
Typischerweise müssen Kalibrierungsübertragungsverfahren Instrument-zu-Instrument-Variationen, wie beispielsweise Wellenlängenverschiebungen, nicht lineare Wellenlängenverschiebungen, Wellenlängenexpansionen (Kontraktion), nicht lineare Wellenlängenexpansionen, Quellenintensitäts-Drifts, Schwarzkörperprofiländerungen, Bandbreiten(Auflösungs)-Änderungen, Grundlinienabweichungen, Änderungen der Zeit, Temperatureffekte und andere dem Fachmann bekannte behandeln.
Allerdings sind zusätzlich zu Instrumentenproblemen bei der Kalibrierungsübertragung die Probenzusammensetzung und Probenhandhabungserwägungen bei der Kalibrierungsübertragung sehr wichtig. Daher sollte jede Probe, die auf eine Vorhersage von Ergebnissen analysiert wird, eine Interpolation im Matrixraum des Kalibrierungsdatensatzes sein; ansonsten kann die Kalibrierung keine genaue Vorhersage über die Analytenkonzentration berechnen. Zum Beispiel sind, wenn der Kalibrierungsdatensatz Glucoseproben im Bereich von 40 bis 400 mg/dl enthält, Vorhersagen über Proben mit Glucose außerhalb dieses Bereichs suspekt.
Daher ist ein wichtiger zusätzlicher Vorteil für den erfindungsgemäßen Klassifizierungsalgorithmus, dass Ausreißerspektren identifiziert werden können, wie in der 1 gezeigt. Jeder Cluster hat seinen eigenen Klassifizierungsanforderungssatz. Wenn ein Spektrum nicht in die Parameter eines bestimmten Clusters fällt, muss ein anderer Cluster gefunden werden, der Parameter aufweist, die eine Analyse des Spektrums ermöglichen. Wenn kein Cluster gefunden wird, dann wird die Probe als Ausreißer gemeldet und nicht als eine Probe, die einen Wert für den Analyten aufweist, der nicht richtig sein kann. Auf diese Weise wird eine Analyse auf Proben oder Instrumenten verhindert, für das kein zufrieden stellendes Kalibrationsmodell entwickelt wurde.
Spektren, die als Ausreißer klassifiziert wurden, können zwei Formen annehmen. In einigen Fällen liegt das Ausreißerspektrum nahe bei einem bestimmten Cluster. In einem solchen Fall können herkömmliche Kalibrierungsübertragungsverfahren auf diese Spektrum angewendet werden, um das Spektrum derart zu transformieren, dass es in einen der Cluster fällt, für die Kalibrierungen existieren. Falls dies fehlschlägt, bleibt das Spektrum als Ausreißer klassifiziert, wie dies auch bei Spektren der Fall ist, die als krasse Ausreißer charakterisiert sind.
Die Klassifizierung und Kalibrierungsübertragung müssen nicht auf Unterschiede in der Instrumentation beschränkt bleiben. Sie können auf Probenspektren für die Analytenvorhersage angewendet werden. Zum Beispiel kann ein Cluster für gesunde 18 bis 30 Jahre alte Männer definiert werden. Ein nicht invasives Glucosemodell kann für die enge Demographie aufgestellt werden. Ein separater Cluster kann für 18 bis 30 Jahre alte, nicht schwangere Frauen bestehen. Unterschiede zwischen den beiden Clustern, wie beispielsweise Körperfett und Probenvolumen, können behandelt werden, und ein Kalibrierungsübertragungsverfahren kann für diese Unterschiede auf der Grundlage von relativ wenigen Spektren optimiert werden, wodurch ein Glucosemodell ermöglicht wird, das anfänglich für eine enge Demographie erzeugt wird, die allmählich erweitert wird.
Die vorstehende Ausführungsform erfordert es nicht, dass Kalibrierungen für jeden Cluster erstellt werden müssen, und stellt daher den wichtigen Vorteil zur Verfügung, dass beträchtliche Zeit, Geld und Anstrengung, die zum Erstellen einer separaten Kalibrierung für jeden Cluster erforderlicht sind, eingespart werden kann. Das eigentliche verwendete Kalibrierungsübertragungsverfahren kann aus den vielen Algorithmen ausgewählt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Eine alternative Ausführungsform klassifiziert Spektren in Cluster, wie in der bevorzugten Ausführungsform, und erstellt einzelne Kalibrierungen für jeden Cluster. Das Erfordernis der Kalibrierungsübertragung wird auf Kosten der Erfordernis nach mehr Spektren ausgeschaltet. Allerdings wird eine zusätzliche Zuverlässigkeitsmaßnahme dadurch erhalten, dass man Cluster mit gut definierten und engen Parametern hat. Wie bei der vorhergehenden Ausführungsform müssen weniger Instrumentenvariationen modellhaft angegeben werden, so dass frühe Faktoren sich auf die Analyteninformation fokussieren können, was zu einem robusteren Modell führt.
Während die vorstehende Beschreibung der Erfindung auf die Charakterisierung von unterschiedlichen Instrumenten gerichtet ist, findet das erfindungsgemäße Verfahren auch Anwendung bei der Klassifizierung von Spektren aus einem einzelnen Instrument gemäß bekannter Variationen der Instrumentenkomponenten oder bekannter umweltbedingter Variationen. Zwei Beispiele werden beschrieben.

1. Das Cut-Off des 2,6 Ì m InGaAs-Detektors, der in vielen IR-nahen Analysengeräten verwendet wird, unterliegt einer Blauverschiebung, wenn die Temperatur des Detektors sinkt. Luftspektren, die auf einem NICOLET 860 gesammelt wurden, das von Nicolet Instrument Corporation (Madison WI) geliefert wurde, wobei der InGaAs-Detektor im Bereich von 0 bis –20°C liegt, sind in der 3A dargestellt. Die spektrale Cut-Off-Region von 2400 bis 2600 nm ist in der 3B erweitert. Der Cut-Off sinkt, wenn die Detektortemperatur sinkt. Mittels Referenz- oder Luftspektren ermöglicht eine einfache Analyse, wie beispielsweise die Bestimmung der Wellenlänge, bei der 10% der Spitzenintensität beobachtet wird, dass das dahingehend zu klassifizierende Instrument, ob der Detektor passend gekühlt wird und in welchem Ausmaß er gekühlt wird, klassifiziert wird.
2. Wenn eine Wolframhalogenquelle einen Temperaturanstieg erfährt, nimmt die Schwarzkörperemission an Größe zu, und es wird ein zusätzlicher Lichtdurchsatz beobachtet. Zum Beispiel wird bei diffusen Reflexionsspektren eines 5%igen Labsphere-Diffusreflexionstandards beobachtet, dass die Gesamtintensität ansteigt, wenn die Quellentemperatur ansteigt, wie in der 4 gezeigt ist. Dieser Effekt kann dazu verwendet werden, um das Instrument im Hinblick auf die Quellentemperatur und den Gesamtlichtdurchsatz zu klassifizieren.

Es ist eine relativ einfache Aufgabe, das Instrument im Hinblick auf zusätzliche Komponenten zu charakterisieren. Beispiele sind Spaltbreite, Beeinflussung der Bandbreite oder Raumtemperatur, Beeinflussung des Gesamtlichtdurchsatzes. Es gibt allerdings eine begrenzte Anzahl von Komponenten für ein Spektrometer; es ist beobachtet worden, dass Instrumente sich in eine relativ kleine Anzahl von Clustern gruppieren.
Sobald ein Instrument oder ein bestimmtes Spektrum in einen Cluster eingeteilt wurde, kann die passende Kalibrierungsroutine angewendet werden. Ein einzelnes Analysengerät kann mit einer Mehrzahl von Kalibrierungsroutinen geladen werden, da das Instrument während seiner Lebensdauer variieren kann. In der Tat können Umweltfaktoren bewirken, dass sich die geeignete Kalibrierung mit jedem gesammelten Spektrum ändert.
Dieser Instrumentenklassifizierungsansatz wurde für die Verwendung von nicht invasiven Glucoseanalysengeräten erstellt, bei denen Glucose mittels diffuser Reflexionspektren der Haut auf dem menschlichen Körper gemessen wird. Allerdings kann dieselbe Technologie auf jede Form von nicht invasiver Analyse angewendet werden, einschließlich – aber nicht ausschließlich: nicht invasive Analyse von Albumin, Globulin, Harnstoff, Creatinin, Sauerstoff, Hämoglobin A₁C und Elektrolyten, wie beispielsweise Na⁺, K⁺, Cl^–. Die Technologie kann für biomedizinische Anwendungen benutzt werden.
Der hier offenbarte Klassifizierungsansatz findet Anwendung auf verschiedenen Gebieten, auf dem Bestrebungen im Gange sind, zum Beispiel dem landwirtschaftlichen Gebiet. Beispielhafte langwirtschaftliche Anwendungen sind: die Analyse von Fett in Milch, die Protein- oder Feuchtigkeitsanalyse in Weizen oder die Analyse von Zuckern in Früchten. Der Klassifizierungsansatz kann auch für pharmazeutische Firmen bei der Analyse von intakten Tabletten oder bei der Charakterisierung von Rohstoffen von Vorteil sein. Schließlich können petrochemische Firmen das Verfahren zur Klassifizierung von Brennstoffen, Nebenprodukten von Brennstoffen und bei Rohbrennstoffmaterialien verwenden. Im Allgemeinen ist dieses Verfahren nützlich, wo immer eine große Anzahl von Analysengeräten verwendet wird, um Analyten in Proben quantitativ zu bestimmen.
Obwohl die Erfindung hier mit Bezug auf die bevorzugte Ausführungsform beschrieben ist, weiß der Fachmann, dass andere Anwendungen die hier angeführten ersetzen können, ohne dass vom Umfang der vorliegenden Erfindung abgewichen wird. Demgemäß sollte die Erfindung nur durch die nachfolgenden Ansprüche begrenzt sein.

Claims

Verfahren zum Charakterisieren von Spektrometer-Instrumenten gemäß der instrumentellen Variation, welche zwischen Instrumenten vorliegt, und/oder der Variation über die Zeit innerhalb des gleichen Instruments, umfassend die Schritte des: Vorsehens einer Mehrzahl von Spektren (11) bekannter Standards von mindestens einem Spektrometer-Instrument; und Klassifizierens (12) des mindestens einen Spektrometer-Instruments in mindestens einen von einer Mehrzahl vordefinierter Cluster auf der Basis von spektralen Merkmalen, welche aus dem mindestens einen Spektrum extrahiert wurden; und Vorsehens (14) von mindestens einem Kalibrationsmodell für jeden der vordefinierten Cluster, wobei jedes Kalibrationsmodell die instrumentelle Variation von Instrumenten, die in den jeweiligen Cluster klassifiziert wurden, kompensiert.
Verfahren von Anspruch 1, worin die instrumentelle Variation irgendeines aus dem Folgenden umfasst: Wellenlängenverschiebungen; nichtlineare Wellenlängenverschiebungen; Wellenlängenexpansionen; Wellenlängenkontraktionen; nichtlineare Wellenlängenexpansionen; Quellenintensitäts-Driften; Schwarzkörper-Profiländerungen; Bandbreitenänderungen; Auflösungsänderungen; Grundlinien-Abweichungen; Änderungen über die Zeit; Temperatureffekte; Detektorantwort; Abweichungen in optischen Komponenten; Variation im Zusammenhang mit der Referenzen-Montierung; Abweichungen in der optischen Grenzfläche zu der Probe; Linearität; und Detektor-Cut-Off.
Verfahren von Anspruch 1, worin die Mehrzahl von Spektren auf einer Mehrzahl von Spektrometer-Instrumenten gemessen wird.
Verfahren von Anspruch 1, worin die Mehrzahl von Spektren auf einem einzelnen Spektrometer-Instrument in sukzessiven Zeitintervallen gemessen wird.
Verfahren von Anspruch 1, worin der Klassifizierungsschritt die folgenden Schritte umfasst: Extrahieren von Merkmalen; und Klassifzieren der Merkmale gemäß eines Klassifikationsmodells und einer Entscheidungsregel.
Verfahren von Anspruch 5, wobei der Extraktionsschritt jedwede mathematische Transformation umfasst, welche einen besonderen Aspekt oder eine besondere Qualität von Daten verstärkt, welche(r) für die Interpretation nützlich ist.
Verfahren von Anspruch 5, wobei das Klassifikationsmodell Mittel zum Bestimmen eines Satzes von Ähnlichkeitsmaßen mit vordefinierten Klassen umfasst.
Verfahren von Anspruch 5, wobei die Entscheidungsregel Mittel zum Zuweisen von Klassenmitgliedschaft auf der Basis eines Satzes von Maßen umfasst, welche durch eine Entscheidungsmaschine berechnet werden.
Verfahren von Anspruch 1, worin individuelle Merkmale in zwei Kategorien eingeteilt werden, wobei die Kategorien folgendes umfassen: abstrakte Merkmale, wobei die Merkmale unter Anwendung verschiedener Berechnungsverfahren extrahiert werden; und einfache Merkmale, welche aus einem a priori Verständnis eines Systems abgeleitet werden, wobei das Merkmal direkt mit einem/einer Instrumentparameter oder -komponente zusammenhängt.
Verfahren von Anspruch 9, worin die abstrakten Merkmale berechnet werden unter Verwendung von irgendeinem unter: Auftragen der primären Hauptkomponenten gegeneinander und Identifzieren resultierender Cluster; Diskrimanten-Analyse; und k-Mittelwert-Clustering.
Verfahren von Anspruch 5, worin der Klassifizierungssclit ferner einen Shritt der Anwendung von Faktor-basierenden Methoden umfasst, um ein Modell aufzubauen, das zum Repräsentieren von Variation in einem gemessenen Spektrum, im Zusammenhang mit Variationen in der spektralen Antwort, fähig ist; wobei Projektion eines gemessenen Absorptionsspektrums auf das Modell ein Merkmal darstellt, das spektrale Variation repräsentiert, welche mit Instrumentenvariation zusammenhängt.
Verfahren von Anspruch 5, worin der Klassifizierungsschritt ferner folgende Schritte umfasst: Messen der Ähnlichkeit eines Merkmals zu vordefinierten Clustern; und Zuweisen von Mitgliedschaft in einem Cluster.
Verfahren von Anspruch 5, ferner umfassend einen Schritt des: Zuweisens von Messungen in einem explorativen Datensatz zu Clustern.
Verfahren von Anspruch 13, ferner umfassend einen Schritt des: Verwendens von Messungen und Klassenzuweisungen, um eine Kartierung von Merkmalen aus zu Cluster-Zuweisungen zu bestimmen.
Verfahren von Anspruch 13, ferner umfassend die Schritte des: Definierens von Clustern aus den Merkmalen in einer überwachten Weise, wobei jeder Satz von Merkmalen in zwei oder mehr Regionen eingeteilt wird, und wobei Klassen durch Kombinationen von Merkmalseinteilungen definiert sind; Entwerfens eines Klassifikators anschließend an Klassendefinition durch überwachte Mustererkennung mittels Bestimmung einer optimalen Kartierung oder Transformation aus dem Merkmalsraum zu einer Klasseneinschätzung, welche die Anzahl von Fehlklassifikationen minimiert; und Erzeugens eines Modells auf Basis von Klassendefinitionen, welches einen gemessenen Satz von Merkmalen zu einer geschätzen Klassifikation transformiert.
Verfahren von Anspruch 1, ferner umfassend den Schritt des Anwendens von mindestens einem der Kalibrationsmodelle auf die Analyse von neuen Probenmessungen.
Verfahren von Anspruch 16, worin die Kalibrationsmodelle Abweichungen zwischen den vordefinierten Clustern modellhaft angeben.
Verfahren von Anspruch 16, worin ein Master-Kalibrationsmodell für einen ersten der Cluster aus einem Satz von exemplarischen Spektren, mit Referenzwerten und vorabzugewiesenen Klassifikations-Definitionen, entwickelt wird.
Verfahren von Anspruch 18, ferner umfassend den Schritt des Transferierens des Master-Kalibrationsmodells zu einer Mehrzahl von Slave- bzw. Tochter-Kalibrationsmodellen, wobei ein Slave-Kalibrationsmodell für jeden verbleibenden Cluster berechnet wird, und wobei eine Transformation das Master-Kalibrationsmodell zu einem Slave-Kalibrationsmodell gemäß Haupt-Merkmalen, welche jede der Klassen definieren, modifziert.
Verfahren von Anspruch 19, worin der Transferierungsschritt die folgenden Schritte umfasst: Transferieren des Master-Kalibrationsmodells zu einem ersten Slave-Kalibrationsmodell; Transferieren des ersten Slave-Kalibrationsmodells zu einem zweiten Slave-Kalibrationsmodell; und Wiederholen des Transfers aus einem Slave-Kalibrationsmodell zu einem anderen Slave-Kalibrationsmodell, bis eine Kalibration für jeden der vordefinierten Cluster vorgesehen worden ist; wobei eine Transformation die transferierten Kalibrationsmodelle gemäß Haupt-Merkmalen, welche jeden der Cluster definieren, modifiziert.
Verfahren von Anspruch 18, ferner umfassend den Schritt des Transferierens des Master-Kalibrationsmodells zu einer Mehrzahl von Slave-Kalibrationsmodellen, wobei ein Slave-Kalibrationsmodell für jeden verbleibenden Cluster berechnet wird, und wobei eine Transformation das Slave-Kalibrationsmodell zu dem Master-Kalibrationsmodell gemäß Haupt-Merkmalen, welche jede der Klassen definieren, modifziert.
Verfahren von Anspruch 21, worin der Transferierungsschritt die folgenden Schritte umfasst: Transferieren des Master-Kalibrationsmodells zu einem ersten Slave-Kalibrationsmodell; Transferieren des ersten Slave-Kalibrationsmodells zu einem zweiten Slave-Kalibrationsmodell; und Wiederholen des Transfers von einem Slave-Kalibrationsmodell zu einem anderen Slave-Kalibrationsmodell, bis eine Kalibration für jeden der vordefinierten Cluster vorgesehen worden ist; wobei eine Transformation die transferierten Kalibrationsmodelle gemäß Haupt-Merkmalen, welche jeden der Cluster definieren, modifiziert.
Verfahren von Anspruch 16, worin ein unterschiedliches Kalibrationsmodell für jede Klasse entwickelt wird, und worin die Kalibrationsmodelle aus einem Satz von exemplarischen Spektren, mit Referenzwerten und vorab-zugewiesenen Cluster-Definitionen, entwickelt werden.
Verfahren von Anspruch 23, worin ein Spektrum zu einem von vielen vordefinierten Clustern zugewiesen wird, für welche ein Kalibrationsmodell entwickelt worden ist.
Verfahren von Anspruch 1, ferner umfassend die Schritte des: Vorsehens von neuen spektralen Messungen; Vergleichens der neuen spektralen Messungen mit jedem der vordefinierten Cluster gemäß extrahierten spektralen Merkmalen; Aufführens derjenigen Messungen als Ausreißer, für welche ein passender Cluster nicht gefunden wird.