DE60115402T2

DE60115402T2 - Neues selbstemulgierendes arzneistoffverabreichungssystem

Info

Publication number: DE60115402T2
Application number: DE60115402T
Authority: DE
Inventors: Christina Holmberg; Britta Siekmann
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2021-03-07
Also published as: ES2253354T3; DE60115402D1; AU3787501A; AR027554A1; CZ303524B6; UA76098C2; IL151380A0; MY137749A; ZA200207109B; US20030077303A1; SI1267831T1; SE0000774D0; HU229103B1; KR100771318B1; NO20024194D0; KR20030011788A; NO331921B1; MXPA02008658A; HK1053795A1; US20100266683A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Emulsionspräkonzentrats, eine Einheitsdosisform, umfassend die Zusammensetzung, ihre Verwendung in der Therapie wie auch ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Hintergrund und Stand der Technik
Nicht-Steroid-anti-entzündliche Arzneimittel, allgemein abgekürzt als NSAIDs, sind wohlbekannte Arzneimittel für die Behandlung von Schmerz und Entzündung. Einer der Hauptnachteile bei NSAIDs ist derjenige, dass sie schwere gastrointestinale Nebenwirkungen haben. Patienten, die über eine längere Zeitspanne mit NSAIDs behandelt werden, wie z.B. mit Naproxen, erleben häufig Probleme mit Magen- und Gastrointestinal-Nebenwirkungen.
Stickstoffoxid freisetzende NSAID-Verbindungen (im folgenden NO freisetzende NSAIDs) haben sich kürzlich als ein verbessertes Nebenwirkungsprofil aufweisend erwiesen, siehe z.B. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 und WO 95/30641.
NO freisetzende NSAIDs sind lipophile Verbindungen mit schlechter Wasserlöslichkeit. Sie können in Klasse 2 gemäß dem Biopharmazeutischen Klassifikationssystem, wie vorgeschlagen von Amidon et al. (Pharm. Res. 12 (1995) Seiten 413–420) klassifiziert werden. Arzneimittel dieser Klasse werden durch eine niedrige Wasserlöslichkeit, jedoch einigermaßen gute Permeabilität gekennzeichnet. Ein biopharmazeutisches Problem bei diesen Verbindungen ist dasjenige, dass ihre Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt (GIT) durch die Auflösungsrate limitiert sein kann, was zu einer schlechten Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung führt.
Die WO 95/08983 offenbart eine selbst-emulgierende Zusammensetzung für die orale Verabreichung, die in situ eine Mikroemulsion bildet, wenn sie sich in Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten befindet. Diese Zusammensetzung kann als selbst-mikroemulgierendes Arzneimittel-Zufuhrsystem (SMEDDS) gekennzeichnet werden und umfasst mindestens

– eine aktive Verbindung,
– eine lipophile Phase, bestehend aus einer Mischung aus Glyceriden und Fettsäureestern,
– ein Tensid,
– ein Co-Tensid und
– eine hydrophile Phase, die nach Verdau durch die physiologische Flüssigkeit des verdauenden Mediums erreicht wird.

Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich in etlichen Aspekten von der WO 95/08983 und anderen SMEDDS. Während die in der WO 95/08983 offenbarten Zusammensetzungen eine Mikroemulsion in situ bilden, bilden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Emulsion. Die SMEDDS von WO 95/08983 benötigen die Gegenwart einer lipophilen Phase, um die aktive Verbindung löslich zu machen. Eine solche lipophile löslichmachende Phase ist für die vorliegende Erfindung nicht notwendig, da die aktive Verbindung, das NO freisetzende NSAID, in der Lage ist, die Ölphase der in-situ-Emulsion allein zu bilden. Zusammensetzungen von WO 95/08983 umfassen inter alia ein Co-Tensid zusätzlich zu einem Tensid. Die Gegenwart eines Co-Tensids ist für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nicht notwendig, was die toxikologischen Bedenken auf ein Minimum reduzieren.
Die WO 99/56727 offenbart selbstemulgierende Emulsionen oder Mikroemulsionspräkonzentrate eines schlecht wasserlöslichen therapeutischen Mittels, fähig zur Bildung von Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Mikroemulsionen bei Verdünnung mit einer wässrigen Lösung; diese Zusammensetzungen umfassen den schlecht wasserlöslichen aktiven Bestandteil, einen öligen Bestandteil mit einer niedrigen HBL und ein Tensidsystem, bestehend aus mindestens einem Tensid mit einem HBL von 10 bis 20; diese Präkonzentratemulsionen von Mikroemulsionen benötigen die Gegenwart des öligen Bestandteils mit einem niedrigen HBL, um den schlecht wasserlöslichen aktiven Bestandteil löslich zu machen. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von den selbstemulgierenden Emulsionen oder Mikroemulsionspräkonzentraten von WO 99/56727, da die SEDDS der vorliegenden Erfindung die Gegenwart einer lipophilen löslichmachenden Phase nicht benötigen, da das NO freisetzende Naproxen in der Lage ist, allein die ölige Phase der in-situ-Emulsion zu bilden.
Die EP 274 870 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Nicht-Steroid anti-entzündliches Arzneimittel (NSAID) und ein Tensid, wobei die Zusammensetzung bei oraler Verabreichung Micellen, enthaltend das NSAID, bilden kann. Erwiesenermaßen bilden diese Micellen eine besonders geeignete Form, die NSRIDs oral zu verabreichen und vermindern ihre nachteiligen Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt (GIT), Micellen sind Aggregate, worin die Tensidmoleküle allgemein in einer kugelförmigen Struktur angeordnet sind, wobei der hydrophobe Bereich im Kern in einer wässri gen Lösung von Wasser durch einen Mantel äußerer hydrophiler Bereiche abgeschirmt ist. Das Arzneimittel wird in der Regel in dem Tensid gelöst. Die Micellen sind im Hinblick auf ihre Struktur von Emulsionen zu unterscheiden, die durch Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung gebildet werden. Während Micellen thermodynamisch stabile Einphasensysteme (gemäß dem Gibbs-Phasengesetz) sind, worin die Aggregate in der Regel einen Durchmesser von ungefähr zwei Längen der Tensidmoleküle aufweisen, die es bilden, d.h. im Bereich von einigen zehn bis hundert Angström (A), sind die Emulsionen sehr viel größere Aggregate, in einem Bereich von Nanometern bis Mikrometern im Durchmesser, bestehend aus einem öligen Kern, der von ein bis mehreren Schichten Tensid umgeben ist. Emulsionen sind im allgemeinen Zweiphasensysteme und sie sind thermodynamisch instabil (können jedoch kinetisch stabil sein). Ein weiterer Hauptunterschied zwischen den Zusammensetzungen gemäß EP 274 870 und der vorliegenden Erfindung ist die Natur der aktiven Verbindung. Während NSAIDs in ihrer Natur kristalline Pulver sind, sind die NO freisetzenden NSAIDs oder Mischungen NO freisetzender NSAIDs, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in öliger Form oder ein sich in Wärme aufweichender Halbfeststoff. Die Micellen benötigen außerdem ein sehr viel höheres Arzneimittel:Tensid-Verhältnis im Vergleich mit dem zur Bildung einer Emulsion nötigen Öl:Tensid-Verhältnis.
Eines der einzigartigen Merkmale bei den NO freisetzenden NSAIDs ist dasjenige, dass viele dieser Verbindungen Öle oder sich mit Wärme erweichende halbfeste Stoffe sind, die in Wasser im wesentlichen unlöslich sind. Bei hochdosiert NO freisetzenden NSAIDs, z.B., wenn die Dosis oberhalb von ungefähr 350 mg liegt, wird es schwierig, eine Pastille von vernünftiger Größe aus einer großen Menge Öl oder halbfestem Stoff zu formulieren. Die lipophilen NO freisetzenden NSAIDs können jedoch als Öl-in-Wasser-Emulsionen formuliert werden, wobei die Verbindung die ölige Phase bildet oder ein Teil davon ist, emulgiert in Wasser durch ein oder mehr Tenside.
In pharmakokinetischen Tierstudien wurde überraschend festgestellt, dass solche Öl-in-Wasser-Emulsionen NO freisetzende NSAIDs eine sehr viel bessere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu der nicht emulgierten Substanz zeigen. Ein Problem bei Emulsionen ist jedoch dasjenige, dass sie thermodynamisch instabil sind und eine schlechte Langzeitlagerstabilität aufweisen, da sie häufig zu einem Verschmelzen, Rahmen/Sedimentation oder einer Phasentrennung neigen. Außerdem repräsentieren sie keine geeignete Dosierungsform für die orale Verabreichung, da häufig große Volumen eine Dosis beinhalten müssen und ein unangenehmer bitterer oder seifiger Geschmack ein großes Problem darstellen kann. Es ist inter alia nicht möglich, Öl-in-Wasser-Emulsionen in Gelatinekapseln einzufüllen, da der hohe Wassergehalt der Emulsion mit der Kapselhülle inkompatibel ist und diese auflösen würde.
Allgemeine Darstellung der Erfindung
Die oben erwähnten Probleme wurden nun gelöst, indem ein neues, selbst emulgierendes Arzneimittelzufuhrsystem, allgemein bekannt als SEDDS, bereitgestellt wurde, das für die orale Verabreichung geeignet ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die orale Verabreichung geeignet ist, in Form eines Emulsionspräkonzentrats, umfassend

(i) eine Verbindung der Formel (I)
(ii) ein oder mehr Tenside,

Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann optional weiterhin ein oder mehr kurzkettige Alkohole umfassen.
Die Zusammensetzung wird eine in situ Öl-in-Wasser-Emulsion kleiner Tröpfchen mit einer Größe im Nanometer- oder Mikrometerbereich bei Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeiten bilden, wobei die Tröpfchen aus einer Verbindung der obigen Formel (I) gebildet werden, die den Kern des Tröpfchens bilden, bedeckt von ein oder mehr Schichten Tensid. Die in situ gebildete Öl-in-Wasser-Emulsion wird eine gute Bioverfügbarkeit der Verbindung der Formel (I) bei oraler Verabreichung bereitstellen. Die Lagerstabilität der Emulsion ist keine Schwierigkeit, da sich die Emulsion erst bildet, wenn das Präkonzentrat vom Patienten aufgenommen wurde, d.h. erst zum Zeitpunkt der Verabreichung. Der möglicherweise unangenehme Geschmack des Präkonzentrats ist kein Problem, wenn dieses in Kapseln gefüllt wird. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Emulsionspräkonzentrat zum Zeitpunkt der Verabreichung an einen Patienten. Das Emulsionspräkonzentrat kann in einzelne Einheitsdosisformen wie Kapseln, Trinkampullen und Dosiskissen gefüllt werden oder kann alternativ als andere geeignete Dosierungsformen dargestellt werden, wie z.B. kaufähige Weichpillen und Pastillen auf kaufähiger Basis.
Bei Kontakt mit wässrigen Medien, wie z.B. den Gastrointestinalflüssigkeiten, verwandelt sich das Emulsionspräkonzentrat in eine Öl-in-Wasser-Emulsion. So wird die Zusammensetzung eine in situ Öl-in-Wasser-Emulsion im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) bilden. Die Arzneimittelfreisetzungsrate der Zusammensetzung wird durch die Tröpfchengröße der in-situ-Emulsion und die Polarität der Emulsionströpfchen bestimmt, wobei die Letztere von dem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) der Arzneimittel/Tensidmischung bestimmt wird, wie auch. der Konzentration des Tensids. Im allgemeinen führen eine kleine Tröpfchengröße und eine hohe Polarität zu einer hohen Arzneimittelfreisetzungsrate (N. H. Shah et al., Int. J. Pharm. 106 (1994), Seiten 15–23).
Die Verbindung der Formel (I) oben besteht aus Naproxen, einem Butylspacer und einem NO freisetzenden Bestandteil, wobei diese drei Teile miteinander zu einem einzelnen Molekül verbunden sind. Naproxen ist natürlicherweise pulverförmig, während NO freisetzendes Naproxen der Formel (I) oben eine Verbindung in Ölform als solche bei Raumtemperatur aufgrund des Spacers bereitstellt. Dieses einzigartige Merkmal stellt den Vorteil bereit, dass kein externes lipophiles Öl oder halbfeste Matrix dem Emulsionspräkonzentrat zugefügt werden muss, da es sich hier um ein inhärentes Merkmal des Arzneimittels handelt. Zusätzlich kann ein pharmakologisch inertes Öl oder halbfestes Fett der pharmazeutischen Zusammensetzung durch einen Füllstoff oder als Viskositätsregulator zugefügt werden. Ein Füllstoff kann notwendig sind, um die Dosierungsgenauigkeit für niedrige Dosierungen zu erhöhen. Ein Viskositätsregulator kann notwendig sein, um eine optimale Viskosität zum Einfüllen der Zusammensetzung z.B. in Kapseln, einzustellen. Ein besonders schnelles Flüssigeinfüllen von Kapseln macht eine sorgfältige Einstellung der Viskosität in einen Bereich nötig, die ein Verspritzen am niedrigviskosen Ende und eine Fadenbildung am hochviskosen Ende verhindert. Der Viskositätsbereich muss außerdem so gewählt werden, dass er eine pumpfähige Formulierung ergibt. Der Viskositätsbereich, der typischerweise für ein Flüssigbefüllen von Kapseln benötigt wird, liegt bei 0,1 bis 25 Pa·s.
Die Gesamtmenge der Verbindung der Formel (I), die in der Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 50 bis 1.500 mg pro Einheitsdosis. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge der Verbindung der Formel (I), die in der Zusammensetzung verwendet wird, bei 125 bis 500 mg pro Einheitsdosis.
Der Ausdruck "Einheitsdosis" ist definiert als die Menge der aktiven Verbindung, die in einer einzelnen Kapsel oder gelöst in einem Glas Wasser verabreicht wird.
Der Ausdruck "Tensid" ist definiert als oberflächenaktive amphiphile Verbindungen, wie Blockcopolymere. Bevorzugte Tenside gemäß der vorliegenden Erfindung sind nichtionische Tenside, z.B. diejenigen, die Polyethylenglykol (PEG) -Ketten enthalten, insbesondere Blockcopolymere, wie Poloxamere.
Beispiele für geeignete Poloxamere sind Poloxamer 407 (Pluronic F127^®); Poloxamer 401 (Pluronic L121^®); Poloxamer 237 (Pluronic F87^®); Poloxamer 338 (Pluronic F138^®); Poloxamer 331 (Pluronic L101^®); Poloxamer 231 (Pluronic L81^®); tetrafunktionale und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymere von Ethylendiamin, bekannt als Poloxamin 908 (Tetronic 908^®); Poloxamin 1307 (Tetronic 1307^®); Poloxamin 1107 Polyoxyethylen-Polyoxybutylen-Block-Copolymer, bekannt als Polyglykol BM45^®. Diese Liste soll nur als beispielhafte Aufzählung von Tensiden dienen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sollte jedoch nicht als vollständig oder die Erfindung begrenzend angesehen werden.
Alle oben beschriebenen Tenside sind kommerziell z.B. von BASF, Dow Chemicals und Gattefossé erhältlich.
Die Gesamtmenge des Tensids (der Tenside) gemäß der Erfindung kann in einem Bereich von 12,5 bis 6.000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, liegen. Das Verhältnis des NO freisetzenden NSAIDs:Tensids kann von 1:0,1 bis 1:10, vorzugsweise 1:0,3 bis 1:3 variieren.
Wenn ein zusätzliches Öl der pharmazeutischen Zusammensetzung zugefügt wird, kann dies jedes Öl sein, solange es inert und kompatibel mit dem Kapselmaterial ist, wie auch für eine Verwendung in Pharmazeutika akzeptabel. Der Fachmann wird erkennen, welches Öl für den beabsichtigten Zweck zu wählen ist. Beispiele für geeignete Öle, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind pflanzliche Öle, wie Kokosnussöl, Maisöl, Sojaöl, Rapssamenöl, Safloröl und Castoröl. Es können auch tierische Öle wie Fischöl und Triglyceride für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sein.
Wenn ein halbfestes Fett als Füllstoff für die pharmazeutische Zusammensetzung verwendet wird, kann dies vorzugsweise aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Fettsäurealkoholen, wie z.B. Stearylalkohol, Gelucir 33/01^®, 39/01^®, 43/01^®, Glycerylpalmitostearat, wie z.B. Precirol ATO5^® gewählt werden. Gelucir ist eine Mischung, erhalten durch Vermischen von Mono-, Di- und Triestern von Glycerin, Mono- und Diestern von PEG oder freiem PEG.
Wenn ein Öl oder halbfestes Fett in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet wird, kann dies als Füllstoff oder Viskositätsregulator dienen.
Der Ausdruck "kurzkettige Alkohole", verwendet gemäß der vorliegenden Erfindung, ist hier als linearer oder verzweigter Mono-, Di- oder Trialkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert. Beispiele für solche kurzkettigen Alkohole, die gemäß der Erfindung nützlich sind, sind Ethanol, Propylenglykol und Glycerin.
Wenn ein kurzkettiger Alkohol der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zugefügt wird, erhöht sich die Löslichkeit und es wird eine geringere Menge Tensid benötigt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird in Einzeldosisformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, wie z.B. Kapseln, Trinkampullen und Dosiskissen gefüllt oder kann als eine andere geeignete orale Dosierungsform formuliert werden, wie z.B. kaufähige weiche Pillen und Pastillen auf kaufähiger Basis.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Hartgelatinekapseln gefüllt, jedoch können auch Kapseln aus alternativen Materialien, wie z.B. auf Methylcellulose basierende Hüllen und Weichgelatinekapseln verwendet werden.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung z.B. in einem Glas Wasser gelöst werden, was es dem Präkonzentrat ermöglicht, eine Emulsion zu bilden, die als orale Lösung aufgenommen werden kann. Die für eine Lösung vor der Verabreichung gedachten Zusammensetzungen können z.B. in Weichgelatinekapseln, Kunststoff- oder Aluminiumkissen oder Plastik- oder Glasampullen gefüllt werden. Dieses Merkmal ist besonders vorteilhaft für hoch dosierte Zusammensetzungen, die eine große Kapsel notwendig machen würden, für Patienten, die bei dem Verschlucken von Kapseln Schwierigkeiten haben und für Patienten in der Pädiatrie.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird diese in Kapseln gefüllt. Bevorzugte Kapseln sind Gelatinekapseln, die weich oder hart sein können. Die Hartgelatinekapsel besteht aus zwei Stücken, einer Kappe und einem Körper, wobei diese aneinander angepasst sind. Die Hartgelatinekapseln werden leer erzeugt und in einem getrennten Arbeitsschritt befüllt. Die Weichgelatine kapsel ist eine Kapsel, die in einem einzelnen Arbeitsschritt hergestellt und befüllt wird.
Wie oben erwähnt, verwandelt sich das Emulsionspräkonzentrat in eine Öl-in-Wasser-Emulsion bei Kontakt mit den Gastrointestinalflüssigkeiten, wobei das aktive Arzneimittel freigesetzt wird. So wird die Zusammensetzung in situ eine Öl-in-Wasser-Emulsion im Gastrointestinaltrakt bilden (GI-Trakt).
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen und Entzündungen nützlich. Die Bezeichnung "Schmerz" soll nozizeptive und neuropathische Schmerzen oder Kombinationen davon; akute, intermittierend auftretende und chronische Schmerzen; Krebsschmerzen; Migräne und Kopfschmerzen von ähnlichem Ursprung beinhalten, ist jedoch nicht darauf begrenzt. Die Bezeichnung "Entzündung" soll eine rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und juvenile Arthritis beinhalten, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
Herstellungsverfahren
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann im wesentlichen durch die folgenden alternativen Verfahren hergestellt werden:
I. Vermischen

Ia) Die ölige Verbindung der Formel (I) wird in ein Gefäß gegeben, ein festes Tensid und ein festes/öliges Fett (optional) wird zugefügt. Die Mischung wird auf eine Temperatur, korrespondierend zum Schmelzpunkt der Exzipienzien, erwärmt, wodurch die Formulierung flüssig wird, sie wird vollständig vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung) und das Präkonzentrat wird in Kapseln gefüllt, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
Ib) Alternativ wird die ölige Verbindung der Formel (I) in ein Gefäß gegeben und ein flüssiges Tensid wird zugefügt. Die Mischung wird vollständig vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung) und das Präkonzentrat wird in Kapseln gefüllt, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
Ic) In einem weiteren alternativen Verfahren wird die ölige Verbindung der Formel (I) in ein Gefäß gegeben, fein gemahlenes (Teilchengröße < 177 μm) festes Tensid wird zugefügt. Die flüssige Mischung wird vollständig vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung) und das Präkonzentrat wird in Kapseln gefüllt, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
Id) In einem weiteren alternativen Verfahren wird das halbfeste/feste Tensid (die Tenside) in ein Gefäß gegeben und ein oder mehr Alkohole werden zugefügt. Die Mischung wird auf die Temperatur, korrespondierend zum Schmelzpunkt der Exzipienzien erwärmt, wodurch die Formulierung flüssig wird, und sie wird vollständig vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Die ölige Verbindung der Formel (I) wird zugefügt und die Mischung wird vollständig vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Das Präkonzentrat wird in Kapseln gefüllt, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
Ie) In noch einer weiteren alternativen Methode wird das flüssige Tensid (die Tenside) in ein Gefäß gegeben und ein oder mehr Alkohole werden zugefügt. Die Mischung wird vollständig vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Die ölige Verbindung der Formel (I) wird zugefügt und die Mischung wird vermischt, bis sie homogen ist (visuelle Überprüfung). Das Präkonzentrat wird in Kapseln gefüllt, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.

Um eine zweistückige Kapsel oder eine Weichgelkapsel mit einer Flüssigkeit zu befüllen, muss sich die Formulierung bei der für das Verfahren geeigneten Fülltemperatur in einem bestimmten Viskositätsbereich bewegen, wie vom Hersteller bestimmt. Für eine zweistückige Kapsel beträgt die maximale Fülltemperatur ungefähr 70°C. Die Viskosität der Formulierung sollte normalerweise im Bereich von 50 bis 1.000 cPoise (= 0,05 bis 1 Pas) bei der für das Füllverfahren gewählten Temperatur liegen. Für die Befüllung der Formulierung in Weichgelkapseln darf die Prozesstemperatur 30 bis 40°C nicht übersteigen (wobei die exakte Temperatur vom Hersteller abhängt). Die Formulierung muss flüssig sein und eine Viskosität aufweisen, die es ermöglicht, dass sie bei der Befülltemperatur gepumpt wird. Um die Formulierung mit einer akzeptablen Viskosität flüssig zu erhalten, können verschiedene Additive verwendet werden, z.B. Cremophor EL^®.
II. Befüllen
Für das Befüllverfahren ist es nötig, dass sich die Zusammensetzung bei der Temperatur des Befüllens in flüssiger Form befindet. Halbfeste, sich bei Wärme erweichende Zusammensetzungen werden daher oberhalb der verflüssigenden Temperatur eingefüllt. Weichgelatinekapseln werden hergestellt und in einem Arbeitsschritt befüllt und können bei Temperaturen von bis zu 40°C befüllt werden, während Hartgelatinekapseln bei Temperaturen von bis zu 70°C befüllt werden können. Hartgelatinekapseln, die mit Zusammensetzungen befüllt sind, die bei der Lagertemperatur flüssig bleiben, benötigen eine Versiegelung, z.B. eine Gelatinebandage, um ein Lecken zu verhindern. Das Verfahren der Flüssigbefüllung von Hartgelatinekapseln und die Produktanfordernisse werden z.B. in W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, Oktober 1998: V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, März 1999: und E. T Coole. Pharmaceutical Technology International, September/Oktober 1989 beschrieben. Die Verwendung von zweistückigen Kapseln ermöglicht das Befüllen von mehr als einer Phase in eine einzelne Kapsel, was für eine Bi- oder Multiphasen-Arzneimittelfreisetzung wünschenswert sein kann (W. J Bowtle et al., Int. J. Pharm. 141 (1996), Seiten 9–16). Etliche Phasen von verfestigendem Material können in einzelnen Schritten eingefüllt werden. Die letzte Phase kann flüssig sein, falls nötig. Die Anzahl von Phasen ist nur durch die Kapselgröße und das Volumen der einzelnen Phasen begrenzt. Dieses spezielle Merkmal kann auch eine kontrollierte Freisetzung oder eine Aufteilung unterschiedlicher Arzneimittelsubstanzen, formuliert in derselben Kapsel, ermöglichen. Zusätzlich können die Kapseln weiter verarbeitet werden, z.B. durch eine enterische Beschichtung.
III. Charakterisierung der Formulierungen
Um Formulierungen zu charakterisieren, wird die Zeit, die dafür benötigt wird, dass die Formulierung eine Öl-in-Wasser-Emulsion bei Kontakt mit einer simulierten Magenflüssigkeit, SGF (ohne Enzyme) bildet, bestimmt und die gebildete Emulsion wird charakterisiert. SGF umfasst 7 Milliliter konzentrierte Salzsäure, 2 Gramm Natriumchlorid und destilliertes Wasser, um der Lösung ein Gesamtvolumen von 1 l zu geben. Der "Emulsionsbildungstest" wird in Teströhrchen (Testbecher) unter magnetischem Rühren durchgeführt. Das Teströhrchen, enthaltend einen kleinen Magneten, wird mit 12,5 ml SGF ohne Enzyme befüllt, korrespondierend zu einem Zehntel des durchschnittlichen Volumens der Magenflüssigkeit beim Menschen und die Formulierung, korrespondierend zu einem Zehntel der Dosis der aktiven Verbindung von Formel (I) wird zugefügt.
Die Zeit für die Emulsionsbildung wird von 30 Sekunden bis zu 15 Minuten variieren, abhängig von der Zusammensetzung der Formulierung. Wenn ein oder mehr kurzkettige Alkohole zugefügt werden, wird die Zeit für die Emulsionsbildung zwischen 2 bis 3 Sekunden und 3 bis 4 Minuten variieren. Außerdem wird die durchschnittliche Teilchengröße der gebildeten Emulsion mit einer Laserbeugung, LD oder einer Photonen-Korrelations-Spektroskopie, PCS, überprüft. Abhängig von der Teilchengröße kann eines der beiden Verfahren verwendet werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung wird nun im Detail durch die folgenden Beispiele beschrieben, die die Erfindung nicht begrenzen sollen.
Die folgenden Emulsionspräkonzentrate wurden hergestellt.
Beispiel 1
Eine halbfeste Formulierung wurde erhalten, indem 1 kg Pluronic F127^® (Poloxamer 407) durch Erwärmen auf 62°C geschmolzen wurde. Die Schmelze wurde vollständig gerührt, um sicherzustellen, dass keine festen Teilchen mehr vorlagen. 1 kg der Verbindung der Formel (I) wurde dem geschmolzenen Pluronic F127^® zugefügt und man ließ die Mischung eine Temperatur von 62°C erreichen. Die flüssige Formulierung wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Überprüfung). Die resultierende flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Formulierung wurde bei Abkühlen halbfest (in der Kapsel).
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: 13 Minuten

Durchschnittliche Teilchengröße: 2 bis 3 μm.
Die Viskosität wurde in einem Stress Tech-Kegel- und Plattenviskometer gemessen, dem Meßsystem C 40 4 PC bei einer Scherrate von 20 s^–1. Der Fluss war mehr oder weniger Newtonsch.
Beispiel 2
Eine flüssige Formulierung wurde durch Vermischen von 1 kg des flüssigen Tensids Poloxamer 401 mit 1 kg der Verbindung der Formel (I) bei Raumtemperatur hergestellt. Die flüssige Formulierung wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). Die resultierende flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion 20 Sekunden

Durchschnittliche Teilchengröße: 11 μm.
Beispiel 3
Eine Formulierung wurde durch Vermischen von 1 kg Polyglykol BM 45^® (Poloxamin 1107), 40 Gramm Natriumdodecylsulfat, das als Co-Tensid wirkt und 1 kg der Verbindung der Formel (I) erhalten. Die flüssige Formulierung wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). Die resultierende flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: 15 Minuten

Durchschnittliche Teilchengröße: 0,7 μm.
Beispiel 4
Um in der Lage zu sein, die halbfeste Formulierung in Weichgelatinekapseln zu füllen, muss die Prozesstemperatur unterhalb von 30 bis 40°C liegen (die spezifische Temperatur hängt vom Hersteller ab). Das bedeutet, dass die Formulierung unterhalb von 30 bis 40°C flüssig und pumpfähig sein muss. Um eine Formulierung zu erhalten, die bei dieser Temperatur flüssig ist, wurde ein Teil des Tensids durch Cremophor EL^® ersetzt. Eine Schmelze wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer durch den Ersatz von 0,5 kg Tensid durch dieselbe Menge Cremophor EL^®.
Charakterisierung
150 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: 9 Minuten

Durchschnittliche Teilchengröße: 4 bis 5 μm.
Beispiel 5
Um sicherzustellen, dass niedrigdosierte Formulierungen eine gute Abfüllpräzision aufweisen und um eine Kapsel eines bestimmten Volumens zu befüllen, um die Menge von vorliegender Luft zu minimieren, kann die aktive. Verbindung auf das Volumen mit einem Aliquot Teil-Kokosnussöl aufgefüllt werden. Eine halbfeste Formulierung wurde durch Schmelzen von 1,500 kg Pluronic F127^® (Poloxamer 407) durch Erwärmen auf 62°C erhalten. Die Schmelze wurde sorgfältig gerührt, um sicherzustellen, dass keine festen Teilchen mehr vorlagen. 1,250 kg der Verbindung der Formel (I) und 1,880 kg fraktioniertes Kokosöl wurden dem geschmolzenen Pluronic F127^® zugefügt und man ließ die Mischung eine Temperatur von 62°C erreichen. Die flüssige Formulierung wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). Die resultierende flüssige Formulierung wurde dann in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Charakterisierung
1/10 der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: 10 Minuten

Durchschnittliche Teilchengröße: 5 μm.
Beispiel 6
Die Formulierung wurde wie in Beispiel 5 oben beschrieben, hergestellt.
Charakterisierung
Die Charakterisierung wurde wie in Beispiel 5 oben durchgeführt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: 10 Minuten

Durchschnittliche Teilchengröße: 36 μm.
Beispiel 7
Die Formulierung wurde wie in Beispiel 5 oben beschrieben, hergestellt.
Charakterisierung
Die Charakterisierung wurde wie in Beispiel 5 oben durchgeführt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: 10 Minuten

Durchschnittliche Teilchengröße: 81 μm.
Beispiel 8
Eine halbfeste Formulierung wurde durch Schmelzen von 0,843 Gramm Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,375 Gramm Glycerin durch Erwärmen auf 62°C erhalten. Die Schmelze wurde gründlich gerührt, um sicherzustellen, dass keine festen Teilchen mehr vorlagen. 3 Gramm der Verbindung der Formel (I) wurden der Mischung zugefügt. Man ließ die Mischung eine Temperatur von 62°C erreichen. Die flüssige Formulierung wurde gemischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). Man ließ die resultierende flüssige Formulierung auf eine Temperatur von 30°C abkühlen und sie wurde dann in Weichgelatinekapseln gefüllt. Die Formulierung wird bei Abkühlen halbfest (in der Kapsel).
Charakterisierung
112 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: 2,5 bis 3,5 Minuten.
Beispiel 9
Eine halbfeste Formulierung wurde durch Schmelzen von 0,843 Gramm Pluronic F127^® (Poloxamer 407), 0,282 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,375 Gramm Propylenglykol durch Erwärmen auf 62°C erhalten. Die Schmelze wurde gründlich gerührt, um sicherzustellen, dass keine festen Teilchen mehr vorlagen. 3 Gramm der Verbindung der Formel (I) wurden der Mischung zugefügt. Man ließ die Mischung eine Temperatur von 62°C erreichen. Die flüssige Formulierung wurde gemischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). Man ließ die resultierende flüssige Formulierung auf eine Temperatur von 30°C abkühlen und sie wurde dann in Weichgelatinekapseln gefüllt. Die Formulierung bleibt beim Abkühlen flüssig (in der Kapsel).
Charakterisierung
112 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: binnen 20 Sekunden
Beispiel 10
Eine flüssige Formulierung wurde hergestellt. Eine Lösung aus 0,506 Gramm Pluronic L101^® (Poloxamer 331), 0,169 Gramm Sorbitanmonolaurat und 0,225 Gramm Ethanol wurde vermischt, bis sie homogen war (überprüft durch visuelle Prüfung). 3 Gramm der Verbindung der Formel (I) wurde der Mischung bei Raumtemperatur zugefügt. Die resultierende flüssige Formulierung wurde dann in Weichgelatinekapseln gefüllt.
Charakterisierung
97 Milligramm der Formulierung wurden in 12,5 Milliliter SGF (ohne Enzyme) unter magnetischem Rühren gegeben. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Zeit bis zur Emulsion: binnen 20 Sekunden
In-vivo-Studie der Formulierungen in Meerschweinchen
Eine Bioverfügbarkeitsstudie von Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nach oraler Verabreichung bei Minischweinchen, die gefastet hatten, durchgeführt.
6 männliche Göttingen-SPF-Minischweinchen wurden in der Studie verwendet. Zu Beginn der Akklimatisierungszeitspanne waren die Tiere 4 Monate alt und hatten ein Gewicht von 7,7 bis 10,1 kg. Man ließ die Tiere 12 Stunden vor der Behandlung fasten und bis die Blutprobe 4 Stunden nach der Behandlung entnommen worden war. Eine Zufuhr von autoklaviertem Heu wurde täglich außerdem gegeben. Zweimal täglich bot man den Tieren Haushaltstrinkwasser an.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung, eingefüllt in eine geeignete Einheitsdosisform gemäß der Erfindung wurde jedem Tier verabreicht. Die Dosisniveaus betrugen ungefähr 15 μmol/kg Körpergewicht. 10 ml Leitungswasser wurde verabreicht, um das Verschlucken der Kapsel oder einer korrespondierenden Einheitsdosis zu erleichtern.
Alle sichtbaren Zeichen von schlechter Gesundheit oder irgendwelchen Verhaltensveränderungen wurden täglich aufgezeichnet. Alle Abweichungen vom Normalen wurden im Hinblick auf den Zeitpunkt des Beginns, die Dauer und die Schwere aufgezeichnet. Eingeschlossen in den täglichen Gesundheitscheck waren Beobachtungen der Konsistenz der Fäkalien. Alle Tiere wurden bei Ankunft und am ersten Tag jeder Behandlung gewogen.
Blutproben (5 ml) wurden aus der Jugularvene in Vacutainerröhrchen, enthaltend Heparin, entnommen. Blutproben wurden vor der Behandlung (0) und 15, 30 und 45 Minuten, 1, 1,5, 2, 4, 7 und 24 Stunden nach der Behandlung entnommen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet für die orale Verabreichung, in Form eines Emulsionspräkonzentrats, umfassend (i) eine Verbindung der Formel (I)
(ii) ein oder mehr Tenside, wobei die Zusammensetzung in situ eine Öl-in-Wasser-Emulsion kleiner Tröpfchen mit einer Nanometer- bis Mikrometergröße bei Kontakt mit wässrigen Medien bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, weiterhin umfassend ein oder mehr kurzkettige Alkohole.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Menge der Verbindung der Formel (I) 50 bis 1.500 mg pro Einheitsdosis beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Menge der Verbindung der Formel (I) 125 bis 500 mg pro Einheitsdosis beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das nichtionische Tensid ein Blockcopolymer ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Tenside nichtionische Tenside sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei das nichtionische Tensid ein Poloxamer ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei das Tensid gewählt ist aus Poloxamer 407; Poloxamer 401; Poloxamer 237; Poloxamer 338; Poloxamer 331; Poloxamer 231; Poloxamine 908; Poloxamine 1307; Poloxamine 1107 und Polyoxyethylen-Polyoxybutylen-Blockcopolymer.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Gesamtmenge des (der) Tensids (Tenside) 12,5 bis 6.000 mg beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die Gesamtmenge des (der) Tensids (Tenside) 100 bis 500 mg beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis der Verbindung von Formel (I) zu Tensid im Bereich von 1:0,1 bis 1:10 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, wobei das Verhältnis der Verbindung von Formel (I) zu Tensid im Bereich von 1:0,3 bis 1:3 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei ein Öl vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei das Öl ein pflanzliches Öl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei das pflanzliche Öl gewählt ist aus Kokosöl, Maisöl, Sojaöl, Rapssamenöl, Safloröl und Castoröl.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei das Öl ein tierisches Öl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei das tierische Öl ein Fischöl oder ein oder mehr Mono-, Di- und Triglyceride ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei ein halbfestes Fett als Füllstoff verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei das halbfeste Fett gewählt ist aus Mono-, Di- und Triglyceriden.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei die Mono-, Di- und Triglyceride gewählt werden aus Glycerylpalmitostearat oder einer Mischung aus Mono-, Di- und Triestern von Glycerin, Mono- und Diestern von Polyethylenglykol oder freiem Polyethylenglykol.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 20, wobei die kurzkettigen Alkohole gewählt sind aus Ethanol, Propylenglykol und Glycerin.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend ein Cotensid.
Einheitsdosisform, gefüllt mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
Einheitsdosisform gemäß Anspruch 23, gewählt aus Kapseln, Trinkampullen, Dosiskissen, kaubaren Weichpillen und Pastillen auf kaubarer Basis.
Einheitsdosisform gemäß Anspruch 24 in Form einer Kapsel.
Einheitsdosisform gemäß Anspruch 25, wobei die Kapsel eine Hart-Gelatinekapsel ist.
Einheitsdosisform gemäß Anspruch 25, wobei die Kapsel eine Weich-Gelatinekapsel ist.
Orale Lösung, umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, gelöst in Wasser.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 28 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Entzündung.