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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen
und Formulierungen, die einen Cyclodextrin-Östrogen-Komplex enthalten,
der dem Östrogen
eine sehr hohe chemische Stabilität verleiht. Die Erfindung ermöglicht eine
bessere physikalische Stabilität
von Cyclodextrin-Östrogen-Komplexen
und eine bessere chemische Stabilität von Östrogenen wie Ethinylöstradiol
bei der Lagerung.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
Zersetzung von Östrogenen
wie Ethinylöstradiol
in herkömmlichen
pharmazeutischen Produkten ist einer der kritischsten Punkte hinsichtlich
der Haltbarkeit des Produkts. Eine Stabilisierung des Östrogens läßt sich
erzielen, indem man das Produkt entweder in hermetischen Behältnissen
verpackt oder, was effektiver ist, indem man wie bei der vorliegenden
Erfindung direkt das pharmazeutische Produkt stabilisiert.
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Bei
pharmazeutischen Produkten, die natürlich oder synthetisch gewonnene
Sexualhormone enthalten, sind diese Wirkstoffe häufig in geringen Dosierungen
vorhanden. Angesichts der kleinen Mengen an Wirkstoff, die pro Einzeldosis
erforderlich sind und die oft im Bereich von 0,1 μg bis 500 μg liegen,
ist es problematisch, Einzeldosisformulierungen mit zuverlässig konstantbleibenden
Mengen an Wirkstoff herzustellen, die innerhalb einer Charge oder
zwischen verschiedenen Chargen nicht schwanken. Es könnte somit
möglich
sein, daß die
von den Gesundheitsbehörden
vorgegebenen Anforderungen hinsichtlich der Einheitlichkeit des
Inhalts nicht erfüllt
werden.
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Außerdem trägt auch
die Zersetzung dieser kleinen Wirkstoffmengen zu den Schwankungen
an Wirkstoff in Formulierungen mit niedriger Dosierung bei.
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Im
allgemeinen sind diese instabile Wirkstoffe enthaltenden Formulierungen
mit niedriger Dosis problematisch, was ihre Herstellung, Lagerung
und Verwendung betrifft, und es besteht ein Bedarf für die Bereitstellung
von Mitteln zur Stabilisierung solcher Formulierungen.
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Die
Komplexierung von Östrogenen
mit Cyclodextrinen findet weitverbreitete Anwendung zur Verbesserung
der Stabilität,
Löslichkeit
oder biologischen Verfügbarkeit.
So werden beispielsweise in der
EP
0 349 091 Komplexe zwischen 17-β-Östradiol und Dimethyl-β-cyclodextrin enthaltende
Zusammensetzungen zur Verbesserung der nasalen Verabreichung offenbart,
Fridriksdottir et al. (Die Pharmazie, Band 51, 1996, Seiten 39-42)
beschreiben Komplexe zwischen Cyclodextrin und 17-β-Östradiol
zur Verbesserung der Löslichkeit
in wäßriger Lösung für eine verbesserte
sublinguale Verabreichung. Eine verbesserte Löslichkeit steht auch im Mittelpunkt
der
US 4,596,795 , die
einen Komplex zwischen α-, β- und γ-Cyclodextrinen
und Derivaten davon mit Testosteron, Progesteron und Östradiol
betrifft. In der
US 4,383,992 wird
eine durch Komplexieren einer Steroidverbindung wie eines Östrogens
mit beta-Cyclodextrin gebildete wasserlösliche Einschlußverbindung offenbart.
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Darüber hinaus
wird in der
US 5,798,338 offenbart,
daß der
oxidative Abbau von 17-α-Ethinylöstradiol durch
die Bildung von Clathraten (Komplexen) zwischen β-Cyclodextrin und 17-α-Ethinylöstradiol
vermindert wird.
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Durch
die Komplexierung von Östrogenen
mit Cyclodextrin können
kritische Fragen hinsichtlich der Löslichkeit, der biologischen
Verfügbarkeit
und der Stabilität
zwar gelöst
werden, es sind jedoch noch weitere Probleme zu lösen, bevor
sich Komplexe zwischen Wirkstoffen wie Östrogenen und Cyclodextrinen
für eine Verwendung
in pharmazeutischen Produkten eignen. Die Komplexe neigen nämlich zur
Dissoziation in das freie Östrogen
und das Cyclodextrin, insbesondere beim Kontakt mit Wasser. Die
mangelnde physikalische Stabilität
von Cyclodextrin-Östrogen-Komplexen
führt dazu,
daß beträchtliche
Mengen an freiem Östrogen
in Zusammensetzungen vorhanden sind, was beispielsweise darauf zurückzuführen ist,
daß der
Komplex während
des Herstellungsverfahrens, insbesondere während der Granulierung, wäßrigen Medien
ausgesetzt ist. Dies hat zur Folge, daß die Haltbarkeit der Zusammensetzung
wegen der Zersetzung des freien Östrogens reduziert
sein kann.
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Außerdem läßt sich
die gewünschte
verbesserte biologische Verfügbarkeit
aufgrund der mangelnden physikalischen Stabilität des Cyclodextrin-Östrogen-Komplexes
und der chemischen Instabilität
des freien Östrogens
nicht durch ein Komplexieren von Östrogen mit Cyclodextrin erreichen.
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Zur
Stabilisierung von Komplexe zwischen einem Cyclodextrin und einem Östrogen
enthaltenden Zusammensetzungen wurden verschiedene Versuche unternommen.
So kann man beispielsweise die Zusammensetzung stabilisieren, indem
man den Komplex selbst stabilisiert. So wird in der
US 4,727,064 versucht, Komplexe durch
die Verwendung amorpher Formen des Komplexes zu stabilisieren. Alternativ
dazu kann man Komplexe stabilisieren und deren Löslichkeit verbessern, indem
man dem Reaktionsmedium bei der Komplexierung Polymere zusetzt,
wie von Loftsson et al. (Int. J. Pharmaceutics, Band 110, 1994,
S. 169-177) beschrieben. In der
EP
0579435 werden ebenfalls Komplexe zwischen Östradiol
und Cyclodextrinen offenbart, bei denen die Stabilitätskonstante
des Komplexes durch den Zusatz von Polymeren zum Reaktionsmedium erhöht wird.
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Die
Zusammensetzungen lassen sich auch stabilisieren, indem man einen
Granulierungsschritt beim Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung
vermeidet, wie in der WO 00/21570 offenbart wird.
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Im
Stand der Technik besteht ein Bedarf an Verfahren zur Herstellung
physikalisch stabiler Komplexe von Cyclodextrin und Östrogen
und an Zusammensetzungen, die die Stabilität sowohl des Komplexes als
auch des freien Östrogens
verbessern. Weiterhin besteht im Stand der Technik ein Bedarf an
Granulatformulierungen, die physikalisch stabile Cyclodextrin-Östrogen-Komplexe
zulassen.
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KURZE DARSTELLUNG
DER ERFINDUNG
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines stabilen
und homogenen östrogenhaltigen
pharmazeutischen Produkts, wobei die Stabilität des Östrogens im Vergleich zu der
herkömmlicher
Produkte, die komplexierte Östrogene
oder empfindliche Komplexe zwischen einem Cyclodextrin und einem Östrogen
enthalten, signifikant verbessert ist. Die Zersetzung von Östrogenen
wie Ethinylöstradiol
in herkömmlichen
Produkten ist eine der kritischsten Fragen hinsichtlich der Produkthaltbarkeit.
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Überraschenderweise
wurde gefunden, daß sich
Produkte mit einer verbesserten Östrogenstabilität erhalten
lassen, indem man Östrogen
mit Cyclodextrinen komplexiert, die Hilfsstoffe sorgfältig auswählt und/oder
das Herstellungsverfahren sorgfältig
anpaßt.
Die Haltbarkeit eines östrogenhaltigen
Produkts wird hierdurch verbessert.
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Ein
wichtiger Aspekt der Erfindung betrifft somit Formulierungen und
Zusammensetzungen, die Komplexe zwischen einem Östrogen und einem Cyclodextrin
enthalten und stabil sind, obwohl sie durch Granulieren hergestellt
wurden. Das heißt,
daß ein
erster Aspekt der Erfindung Formulierungen betrifft, die einen Komplex
zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin enthalten, wobei es sich bei der Formulierung
um eine Granulatzubereitung handelt und wobei die Granulatzubereitung
eine bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 40 °C bestimmte relative Feuchtigkeit
von nicht mehr als 60 % aufweist.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die i)
einen Komplex zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin; und ii) einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten,
wobei die Zusammensetzung so stabil ist, daß das Östrogen nach einer 12monatigen
Lagerung bei 40 °C
und 75 % relativer Feuchtigkeit (RF) in einer Menge von wenigstens
85 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt,
vorliegt. Bei einer geeigneten Ausführungsform davon enthält die Zusammensetzung
eine Granulatzubereitung, die den Komplex enthält. Bei einer weiteren geeigneten
Ausführungsform
wird die Zusammensetzung direkt zu einer Tablette oder äquivalenten
Einheitsdosisformen verpreßt.
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Es
ist somit im Gegensatz zu früheren
Feststellungen möglich,
stabile Zusammensetzungen zu erhalten, die einen Östrogen-Cyclodextrin-Komplex
in einer Granulatzubereitung enthalten.
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Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung lassen sich als Medikamente verwenden.
Dementsprechend ist Verwendung einer unten beschriebenen Zusammensetzung
zur Herstellung eines Medikaments zur Empfängnisverhütung bei Frauen, zur Hormonersatztherapie
oder zur Behandlung von Akne oder PMDD (Premenstrual Dysfunction Disorders,
prämenstruelle
Dysphorie) ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
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Im
weitesten Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zur Verbesserung der Stabilität
eines Östrogens
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Östrogen-Cyclodextrin-Komplex
und einen oder mehrere Hilfsstoffe in einer Granulatzubereitung
enthält,
wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
- i)
Bildung eines Komplexes zwischen dem Östrogen und einem Cyclodextrin;
und
- ii) Mischen des Komplexes und dem einen oder den mehreren Hilfsstoffen
unter Granulationsbedingungen, so daß das erhaltene Granulat eine
bei einer Temperatur zwischen 20 °C
und 40 °C
bestimmte relative Feuchtigkeit von nicht mehr als 60 % aufweist.
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Schließlich betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung,
die eine Granulatzubereitung eines Komplexes zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin enthält,
wobei die Verabreitung der Granulatzubereitung die folgenden Schritte
umfaßt:
- i) Einbringen des Komplexes, eines oder mehrerer
Hilfsstoffe und gegebenenfalls eines oder mehrerer therapeutisch
wirksamer Mittel in einen Granulator;
- ii) Aufbringen einer Flüssigkeit
auf den eingebrachten Komplex und den einen Hilfsstoff bzw. die
mehreren Hilfsstoffe unter Granulationsbedingungen, so daß das erhaltene
Granulat eine bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 40 °C bestimmte relative Feuchtigkeit
von nicht mehr als 60 % aufweist.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Mit
dem Ausdruck „Komplex" ist ein Komplex
zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin gemeint, bei dem sich ein Molekül des Östrogens
wenigstens teilweise in dem Hohlraum eines Cyclodextrinmoleküls befindet.
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Weiterhin
kann das Molekül
eines Östrogens
sich wenigstens teilweise in dem Hohlraum mehrerer Cyclodextrinmoleküle befinden,
und zwei Gruppen eines einzelnen Östrogenmoleküls können sich
jeweils in einem Cyclodextrinmolekül befinden, so daß man auf
ein 2:1-Verhältnis von
Cyclodextrin zu Östrogen
kommt. Man kann den Komplex somit als Einschlußkomplex (Clathrat) zwischen
einem Östrogen
und einem Cyclodextrin bezeichnen. In ähnlicher Weise kann der Komplex
mehr als ein Molekül Östrogen,
das sich wenigstens teilweise in einem oder mehreren Cyclodextrinmolekülen befindet,
enthalten, wobei beispielsweise 2 Östrogenmoleküle sich
wenigstens teilweise in einem einzelnen Cyclodextrinmolekül befinden,
so daß man
auf ein 1:2-Verhältnis von
Cyclodextrin zu Östrogen
kommt. Natürlich
sind auch Komplexe, in denen ein Östrogenmolekül mit einem
oder mehreren Cyclodextrinmolekülen
komplexiert ist, wie z.B. 1 Östrogenmolekül komplexiert mit
2 Cyclodextrinmolekülen
oder 3 Cyclodextrinmolekülen,
vorgesehen. Typischerweise handelt es sich bei dem gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellten Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
vorzugsweise um einen Komplex zwischen einem Molekül Ethinylöstradiol
und zwei Molekülen β-Cyclodextrin.
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Mit
dem Ausdruck „Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex" bzw. „EÖ-β-CD" ist ein Komplex
zwischen Ethinylöstradiol
und β-Cyclodextrin
in einem beliebigen Verhältnis
gemeint.
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Der
Ausdruck „Granulatzubereitung" bezieht sich auf
eine Zubereitung eines Pulvers, wobei die Partikelgröße des Pulvers
entweder durch Verarbeiten mit einer Flüssigkeit oder durch Verpressen
vergrößert wird. Bei
der Flüssigkeit
kann es sich um ein beliebiges wäßriges oder
organisches Lösungsmittel
oder Mischungen davon handeln, die gegebenenfalls weiterhin ein
Bindemittel wie eine Stärke
enthalten. „Granulatzubereitung" bezieht sich somit
im weitesten Sinne auf Granulate, Pellets und komprimierte Pulver
oder ein beliebiges durch Granulieren, Pelletieren oder Verpressen
von Pulver unter Herausbildung einer mittleren Teilchengröße von wenigstens
100 μm hergestelltes
Teilchen.
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Mit
dem Ausdruck „Cyclodextrin" ist ein Cyclodextrin
oder ein Derivat davon sowie Mischungen verschiedener Cyclodextrine,
Mischungen verschiedener Derivate von Cyclodextrinen und Mischungen
von verschiedenen Cyclodextrinen und deren Derivaten gemeint. Das
Cyclodextrin ist weiterhin gemäß der Erfindung definiert.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Produkte entwickelt, bei
denen durch eine Kombination von Mitteln bemerkenswerte Verbesserungen
bei der Stabilität
eines Östrogens
erreicht wurden. Ein solches Mittel ist das Schützen des Östrogens durch Bildung eines
Cyclodextrinkomplexes. Ein anderes solches Mittel ist die wohlüberlegte
Anpassung des Granulationsverfahrens, so daß beispielsweise die Dissoziation
des Komplexes in freies Östrogen
und Cyclodextrin während
der Herstellung der Granulatzubereitung eingeschränkt ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Daten vorgelegt, aus
denen hervorgeht, daß ein Komplex
zwischen Ethinylöstradiol
und β-Cyclodextrin
eine geringe Stabilität
aufweist, wenn er Wasser ausgesetzt ist. Es ist sogar so, daß, wenn
man den Komplex in Wasser löst,
innerhalb von 3 Minuten etwa 50 % des Komplexes in freies Ethinylöstradiol
und Cyclodextrin dissoziiert sind (siehe Beispiel 6 der vorliegenden Erfindung).
Ohne hiermit auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird
die Stabilität
der Produkte wenigstens teilweise verbessert, wenn man die Dissoziation
des Komplexes in freies Östrogen
während
des Herstellungsverfahrens einschränkt und somit den Gehalt an
freiem Östrogen
im Endprodukt begrenzt.
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Die
Erfindung betrifft daher in einem ersten Aspekt eine Zusammensetzung,
die i) einen Komplex zwischen einem Östrogen und einem Cyclodextrin
in einer Granulatzubereitung, wobei, wenn die Granulatzubereitung
Polyvinylpyrrolidon enthält,
dieses in einer Konzentration von maximal 2 Gew.-% vorliegt; und
gegebenenfalls ii) einen oder mehrere Hilfsstoffe enthält, wobei
die Zusammensetzung so stabil ist, daß das Östrogen nach einer 12monatigen
Lagerung bei 40 °C
und 75 % relativer Feuchtigkeit (RF) in einer Menge von wenigstens
85 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt,
vorliegt.
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Wie
angeführt
lieferte die vorliegende Erfindung stabile Produkte, die empfindliche
Komplexe zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin enthalten. In einem zweiten Aspekt betrifft
die Erfindung somit eine Zusammensetzung, die:
- i)
einen Komplex zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin; und
- ii) einen oder mehrere Hilfsstoffe enthält, wobei die Zusammensetzung
so stabil ist, daß das Östrogen
nach einer 12monatigen Lagerung bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit
(RF) in einer Menge von wenigstens 85 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt,
vorliegt. Der ursprüngliche Östrogengehalt sollte
als die bei der Herstellung der Endformulierung in die Zusammensetzung
aufgenommene ausgewogene Menge an Östrogen verstanden werden.
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Bei
einer Ausführugsform
hiervon liegt die Zusammensetzung in Form einer durch direktes Verpressen der
Zusammensetzung hergestellten Tablette vor. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung
eine eingeschränkte
Menge an Polyvinylpyrrolidon, wie hier weiter offenbart wird.
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Bei
noch einer anderen Ausführungsform
ist der Komplex zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin in die wie hier definierte Granulatzubereitung
formuliert.
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Bei
bevorzugten Ausführungsformen
ist die Zusammensetzung so stabil, daß das Östrogen nach einer 12monatigen
Lagerung bei 40 °C
und 75 % relativer Feuchtigkeit (RF) in einer Menge von wenigstens
90 Gew.-%, besonders bevorzugt wenigstens 95 Gew.-%, ganz besonders
bevorzugt wenigstens 97 Gew.-%, wie wenigstens 98 %, bezogen auf
den ursprünglichen Östrogengehalt,
vorliegt.
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Ein
weiteres Mittel zur Verbesserung der Stabilität eines Östrogens in solchen Formulierungen
und Zusammensetzungen beinhaltet die wohlüberlegte Auswahl von Hilfsstoffen,
so daß der
Gehalt von Hilfsstoffen, die dazu fähig sind, eine Zersetzung von
Ethinylöstradiol
zu induzieren, minimiert ist bzw. aus den Formulierungen ausgeschlossen
ist. Einer dieser kritischen Hilfsstoffe ist Polyvinylpyrrolidon,
das typischerweise als Bindemittel für die Wirbelschichtgranulierung
verwendet wird. Wie hier offenbart wird, ist das Ethinylöstradiol gegenüber Polyvinylpyrrolidon
empfindlich, und beträchtliche
Mengen an Ethinylöstradiol
werden in Formulierungen und Zusammensetzungen zersetzt, selbst
wenn das Ethinylöstradiol
in Form eines Clathrats geschützt ist.
So haben beispielsweise Polyvinylpyrrolidon enthaltende Zusammensetzungen,
die wie in Beispiel 3 der
US
5,798,338 durch Wirbelschichtgranulation hergestellt wurden,
eine schlechte Stabilität
hinsichtlich Ethinylöstradiol.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß in einer
solchen Zusammensetzung der Gehalt an Ethinylöstradiol nach einer 12monatigen
Lagerung bei 40 °C
und 75 % relativer Feuchtigkeit (RF) bezogen auf den ursprünglichen
Ethinylöstradiolgehalt
um 25 % vermindert ist (siehe Tabelle 1.4, Beispiel 1, Tabelle A).
Ein Aspekt der Erfindung betrifft daher Zusammensetzungen/Formu lierungen
mit einem niedrigen Gehalt an Verbindungen mit einem relativ hohen
Oxidationspotential wie z.B. einem Oxidationspotential größer als
bzw. ähnlich
dem von Polyvinylpyrrolidon. So enthalten die Zusammensetzungen/Formulierungen
der vorliegenden Erfindung vorzugsweise weniger Polyvinylpyrrolidon
als die Zusammensetzungen von Beispiel 3 der
US 5,798,338 . Besonders bevorzugt
betreffen geeignete Ausführungsformen
der Erfindung Zusammensetzungen/Formulierungen, die höchstens
2 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise höchstens 1 Gew.-%, besonders
bevorzugt höchstens
0,5 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt höchstens 0,2 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon
enthalten. Außerdem
betreffen besonders interessante Ausführungsformen Zusammensetzungen/Formulierungen,
die im wesentlichen frei von Polyvinylpyrrolidon sind.
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Einzeln
oder zusammen haben die oben erwähnten
Mittel zu Zusammensetzungen geführt,
in denen das Östrogen
stabiler ist als in herkömmlichen,
polyvinylpyrrolidonhaltigen Zusammensetzungen, die durch direktes
Verpressen oder ein unangebrachtes Wirbelschichtgranulationsverfahren
hergestellt werden. Die somit bereitgestellten Zusammensetzungen
sind dadurch gekennzeichnet, daß sie
nach einer 3monatigen Lagerung bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit
(RF) einen Östrogengehalt
von wenigstens 90 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt, aufweisen. Vorzugsweise
beträgt
der Östrogengehalt
nach einer 3monatigen Lagerung bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit
(RF) wenigstens 92 Gew.-%, besonders bevorzugt wenigstens 94 Gew.-%,
ganz besonders bevorzugt wenigstens 96 Gew.-% und am meisten bevorzugt wenigstens
98 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt.
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In ähnlicher
Weise sind die Zusammensetzungen auch bei höheren Temperaturen, beispielsweise
bei 60 °C
und 75 % relativer Feuchtigkeit, stabil, wobei die Zusammensetzungen
so stabil sind, daß ein
bestimmter nach einer 3monatigen Lagerung bei 60 °C und 75
% relativer Feuchtigkeit (RF) Östingtngehalt
85 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt,
beträgt,
vorzugsweise wenigstens 90 Gew.-%, besonders bevorzugt wenigstens
92 Gew.-%, ganz besonders wenigstens 94 Gew.-%, am meisten bevorzugt
wenigstens 96 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt.
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Wichtig
ist, daß die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
bei Umgebungsbedingungen stabiler sind als herkömmliche Zusammensetzungen.
Die hier offenbarten Zusammensetzungen haben somit bei einer 12monatigen
Lagerung bei 25 °C
und 60 % relativer Feuchtigkeit (RF) eine verbesserte Stabilität, so daß das Östrogen
in einer Menge von wenigstens 95 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt,
vorliegt. Vorzugsweise beträgt
der Östrogengehalt
wenigstens 96 Gew.-%, besonders bevorzugt wenigstens 97 Gew.-%,
ganz besonders bevorzugt wenigstens 98 Gew.-%, bezogen auf den ursprünglichen Östrogengehalt nach
einer 12monatigen Lagerung bei 25 °C und 60 % relativer Feuchtigkeit
(RF).
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Wie
dem Fachmann einleuchten wird, kann man das Östrogen aus der aus Ethinylöstradiol
(EÖ), Östradiol, Östradiolsulfamaten, Östradiolvalerat, Östradiolbenzoat, Östron, Östriol, Östriolsuccinat
und konjugierten Östrogenen
einschließlich
konjugierten Pferde-Östrogenen
wie Östronsulfat,
17β-Östradiolsulfat,
17α-Östradiolsulfat, Equilinsulfat,
17β-Dihydroequilinsulfat,
17α-Dihydroequilinsulfat,
Equileninsulfat, 17β-Dihydroequileninsulfat
und 17α-Dihydroequileninsulfat
oder Mischungen davon bestehenden Gruppe auswählen. Besonders interessante Östrogene
sind aus der aus Ethinylöstradiol
(EÖ), Östradiolsulfamaten, Östradiolvalerat, Östradiolbenzoat, Östron und Östronsulfat
oder Mischungen davon bestehenden Gruppe ausgewählt, besonders Ethinylöstradiol
(EÖ), Östradiolvalerat, Östradiolbenzoat
und Östradiolsulfamate.
Ganz besonders bevorzugt ist Ethinylöstradiol (EÖ).
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In
der bevorzugten Ausführungsform,
bei der es sich bei dem Östrogen
um Ethinylöstradiol
(EÖ) handelt,
sind einige der Abbauprodukte gut bekannt. Instabile Zusammensetzungen,
beispielsweise die, die einen empfindlichen Komplex zwischen einem
Ethinylöstradiol
und einem Cyclodextrin enthalten, die nach den herkömmlichen
Granulationsverfahren hergestellt wurden, enthalten somit Abbauprodukte
von Ethinylöstradiol, insbesondere
nach einer längeren
Lagerung. Außerdem
können
die herkömmlichen
Zusammensetzungen, da in diesen herkömmlichen Zusammensetzungen
mehr Ethinylöstradiol
zersetzt wird als in den durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung
entwickelten (siehe Beispiel 2, Tabelle 1.3), höhere Mengen dieser Abbauprodukte
enthalten.
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Dementsprechend
ist die Stabilität
gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung so, daß das molare Summenprodukt
der bekannten Abbauprodukte von Ethinylöstradiol bezogen auf den ursprünglichen
Gehalt an Ethinylöstradiol
höchstens
0,8 % beträgt.
Handelt es sich bei dem Östrogen
um Ethinylöstradiol,
so beläuft
sich das molare Summenprodukt von 6-α-Hydroxyethinylöstradiol,
6-β-Hydroxyethinylöstradiol, 6-Ketoethinylöstradiol, Δ6,7-Ethinylöstradiol
und Δ-9,11-Ethinylöstradiol
insgesamt auf höchstens
0,8 %, bezogen auf den ursprünglichen
molaren Gehalt an Ethinylöstradiol,
bestimmt nach einer 12monatigen Lagerung bei 25 °C und 60 % relativer Feuchtigkeit
(RF). Vorzugsweise betragen die molaren Summenprodukte unter diesen
Lagerungsbedingungen insgesamt höchstens
0,7 % und besonders bevorzugt höchstens
0,6 %.
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Weiterhin
ist die Stabilität
so, daß das
nach einer 12monatigen Lagerung bei 40 °C und 75 % relativer Feuchtigkeit
(RF) bestimmte molare Summenprodukt von 6-α- Hydroxyethinylöstradiol, 6-β-Hydroxyethinylöstradiol,
6-Ketoethinylöstradiol, Δ6,7-Ethinylöstradiol
und Δ-9,11-Ethinylöstradiol
bezogen auf den ursprünglichen
molaren Gehalt an Ethinylöstradiol
insgesamt höchstens
3 % ausmacht. Vorzugsweise beläuft
sich das molare Summenprodukt unter diesen Lagerungsbedingungen
auf höchstens
2 % und besonders bevorzugt auf höchstens 0,6 %.
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Wie
bereits erwähnt
ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische
Zusammensetzung/pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, die
einen Komplex zwischen einem Östrogen
und Cyclodextrin enthält,
wobei die Stabilität
des Östrogens
im Vergleich zu der bei herkömmlichen
Zusammensetzungen/Formulierungen beträchtlich verbessert ist. Zur
weiteren Verbesserung der Stabilität bzw. zur Sicherstellung der
erfindungsgemäßen Ausführungsformen
enthalten die Zusammensetzungen/Formulierungen weiterhin ein Antioxidationsmittel.
Das Antioxidationsmittel kann entweder mit in die Granulatzubereitung
aufgenommen werden oder der Zusammensetzung als weiterer Hilfsstoff
zugesetzt werden.
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Das
Cyclodextrin kann aus α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin
und Derivaten davon ausgewählt
werden. Das Cyclodextrin kann so modifiziert sein, daß einige
oder alle der primären
oder sekundären Hydroxylgruppen
des Makrocyclus, oder beide, alkyliert oder acyliert sind. Der Fachmann
ist mit Verfahren zur Modifikation dieser Alkohole gut vertraut,
und viele sind im Handel erhältlich.
Einige oder alle der Hydroxylgruppen von Cyclodextrin können somit
zu Cyclodextrinen modifiziert sein, die mit einer O-R-Gruppe oder einer O-C(O)-R-Gruppe
substituiert sind, wobei R für
eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine
gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine
gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkynylgruppe, eine
gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe steht. R kann
somit für
eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe
stehen. Bei O-C(O)-R kann es sich dementsprechend um ein Acetat
handeln. Weiterhin kann man mit der gewöhnlich verwendeten 2-Hydroxyethylgruppe
oder 2-Hydroxypropylgruppe R zur Derivatisierung von Cyclodextrin
verwenden. Außerdem
können
die Cyclodextrinalkohole perbenzyliert, perbenzoyliert oder nur
auf einer Seite des Makrocyclus benzyliert oder benzoyliert sein,
oder es sind nur 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Hydroxylgruppen benzyliert
oder benzoyliert. Natürlich
kann man die Cyclodextrinalkohole peralkylieren oder peracylieren
wie z.B. permethylieren oder peracetylieren oder auf nur einer Seite
des Makrocyclus alkylieren oder acylieren, wie z.B. methylieren
oder acetylieren, oder es werden nur 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Hydroxylgruppen
alkyliert oder acyliert, wie z.B. methyliert oder acetyliert.
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Der Östrogen-Cyclodextrin-Komplex
läßt sich
nach dem Fachmann bekannten Verfahren (siehe beispielsweise
US 5,798,338 ) erhalten.
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Der
Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
läßt sich
auch wie folgt durch gemeinsames Ausfällen erhalten: Ethinylöstradiol
wird in Ethanol gelöst; β-Cyclodextrin
wird bei 45 °C
in Wasser gelöst;
die Ethinylöstradiollösung wird
zu der β-Cyclodextrinlösung gegeben;
die so erhaltene Suspension wird einige Stunden lang bei 20 bis
25 °C und
anschließend
bei 2 °C
gerührt;
das Kristallisationsprodukt wird isoliert und getrocknet.
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Alternativ
dazu kann man den Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
wie folgt erhalten: Ethinylöstradiol
wird in Aceton gelöst; β-Cyclodextrin
wird bei 45 °C
in Wasser gelöst;
die Ethinylöstradiollösung wird
zu der β-Cyclodextrinlösung gegeben;
die so erhaltene Suspension wird einige Stunden lang bei Temperaturen unter
25 °C gerührt; anschließend wird
das Kristallisationsprodukt isoliert und getrocknet.
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Vorzugsweise
kann der Komplex zwischen einem Cyclodextrin und einem Östrogen
eine gegebene Lipophilizität
(Hydrophobizität)
haben. Geeignete Ausführungsformen
der Erfindung betreffen somit die, in denen der Komplex einen n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten
des Komplexes bei einem pH-Wert von 7 im Bereich von etwa 2 bis
5, vorzugsweise von etwa 3 bis 4, aufweist. Weitere interessante
Ausführungsformen enthalten
den Komplex in kristalliner Form. In engerem Sinne betrifft die
Erfindung somit kristalline Komplexe zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin. Der Ausdruck „kristallin" bezieht sich auf
verschiedene Modifikationen der physischen Struktur einer Verbindung,
wobei die Verbindung teilweise in amorpher Form vorliegen kann.
Kristalline Verbindungen können
dadurch gekennzeichnet sein, daß sie
hydratisiert sind und Kristallwasser enthalten. Schließlich können die
Komplexe durch die hier angeführten
Beispiele definiert werden, wie z.B. durch die in Beispiel 12 offenbarten
hydratisierten Komplexe. Außerdem
kann der kristalline Komplex Teile an freiem Ethinylöstradiol
und freiem Cyclodextrin enthalten.
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Vorzugsweise
enthält
der Komplex β-Cyclodextrin
oder ein Derivat davon, ganz besonders bevorzugt β-Cyclodextrin. In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung, bei der es sich um eine Kombination bevorzugter Ausführungsformen
handelt, handelt es sich bei dem Östrogen um Ethinylöstradiol
und bei dem Cyclodextrin um β-Cyclodextrin.
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Bei
einer alternativen Ausführungsform
der Erfindung enthält
die Zusammensetzung weiterhin ein oder mehrere therapeutisch wirksame
Mittel. Bei dieser Ausführungsform
enthält
die Zusammensetzung somit weiterhin ein Progestogen. Das Progestogen
kann aus der aus Drospirenon, Levonorgestrel, Norgestrel, Gestoden,
Dienogest, Cyproteronacetat, Norethisteron, Norethisteronacetat, Desorgestrel
und 3-Ketodesorgestrel bestehenden Gruppe ausgewählt sein. Das bevorzugte Progestogen
ist jedoch Drospirenon.
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Bei
der bevorzugten Ausführungsform,
bei der es sich bei der therapeutisch wirksamen Substanz um Drospirenon
handelt, kann das Drospirenon gegebenenfalls mikronisiert sein.
Bei der bevorzugten Ausführungsform,
bei der es sich bei der therapeutisch wirksamen Substanz um Drospirenon
handelt, kann das gesamte oder im wesentlichen das gesamte Drospirenon
als ein Komplex mit Cyclodextrin vorliegen. Dem Fachmann wird bewußt sein,
daß die
Dissoziation des Drospirenon-Cyclodextrin-Komplexes zu einer Mischung
von mit Cyclodextrin komplexiertem Drospirenon und nicht komplexiertem
(freiem) Drospirenon führen
kann. Wie bei dem nicht komplexierten Drospirenon kann auch das
komplexierte Drospirenon mikronisiert sein.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung betrifft somit eine Zusammensetzung/Formulierung,
bei der es sich bei dem Östrogen
um Ethinylöstradiol
und bei dem einen oder mehreren therapeutisch wirksamen Mitteln
um Drospirenon handelt. Eine weitere interessante Ausführungsform,
die hiermit in Zusammenhang steht, ist die, bei der sowohl der Östrogen-Cyclodextrin-Komplex
als auch das Drospirenon mikronisiert sind.
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Wie
angegeben enthalten die Zusammensetzungen und Formulierungen niedrige
Wirkstoffdosen, so daß typische
Ausführungsformen
der Erfindung Östrogen
in einer Menge enthalten, die einer therapeutisch äquivalenten
Menge an Ethinylöstradiol
von etwa 0,002 Gew.-% bis 2 Gew.-% entspricht.
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Bei
noch anderen typischen Ausführungsformen
enthält
die Zusammensetzung/Formulierung das Östrogen Ethinylöstradiol
in einer Menge von etwa 0,002 Gew.-% bis 2 Gew.-%. Vorzugsweise
beläuft
sich die Menge auf etwa 0,004 Gew.-% bis 0,2 Gew.-%, besonders bevorzugt
auf etwa 0,008 Gew.-% bis 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt auf
etwa 0,02 Gew.-% bis 0,05 Gew.-%.
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Zieht
man die Cyclodextrinmenge mit in Betracht, wie bei bevorzugten Ausführungsformen,
bei denen es sich bei dem Östrogen
um Ethinylöstradiol
und bei dem Cyclodextrin um β-Cyclodextrin
handelt, so liegt das Ethinylöstradiol,
bezogen auf den Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von
etwa 8 Gew.-% bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von etwa 9 Gew.-%
bis 13 Gew.-%, vor.
-
Weiterhin
kann man erfindungsgemäß das Verhältnis vom Östrogen
zum Cyclodextrin einstellen. Bei geeigneten Ausführungsformen liegt das Östrogen
deshalb bezogen auf das Cyclodextrin in einer solchen Menge vor,
daß das
Molverhältnis
von Östrogen
zu Cyclodextrin von etwa 2:1 bis 1:10, vorzugsweise von etwa 1:1
bis 1:5, ganz besonders bevorzugt von etwa 1:1 bis 1:3, wie z.B.
1:1 und 1:2 beträgt.
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Bei
Ausführungsformen,
bei denen die Zusammensetzung weiterhin eine therapeutisch wirksame
Verbindung enthält
und es sich bei der Verbindung um Drospirenon handelt, liegt das
Drospirenon in einer Menge von etwa 0,4 % bis 20 Gew.-%, vorzugsweise
von etwa 0,8 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa
1,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, vor.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer wie oben
beschriebenen Zusammensetzung bzw. Formulierung, formuliert als
Einheitsdosisform, vorzugsweise als eine Tablette, als eine Kapsel oder
als Beutel.
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Eine
typische Ausführungsform
der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung bzw. eine Formulierung in
Form eines Granulats, in Form von Pellets oder in Form trockener,
verpreßter
Mischungen, die sich in Hartgelatinekapseln oder Beutel füllen oder
zu Tablettenkernen verpressen lassen. In diesem Fall enthält die Zusammensetzung
bzw. Formulierung (Gew.-%):
- i) Wirkstoff: Komplex
zwischen Ethinylöstradiol
und β-Cyclodextrinen;
- ii) 0-95 Gew.-% an Füllstoffen
wie Lactose, Stärke,
Cellulose und/oder anderen;
- iii) 0-15 Gew.-% an Bindemitteln wie Stärke, Cellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Maltodextrin und/oder anderen;
- iv) 0-5 Gew.-% an Gleitmitteln wie kolloidalem Siliciumdioxid
und/oder anderen;
- v) 0-15 Gew.-% an Sprengmitteln wie Stärke, Carmellose-Calcium, Crosscarmellose-Natrium,
Carboxymethylstärke-Natrium
und/oder anderen;
- vi) 0-5 Gew.-% an Stabilisatoren/Antioxidationsmitteln wie Tocopherolacetat,
Propylgallat, Ascorbinsäure, Ascorbinsäurepalmitat
und/oder anderen; und
- vii) 0-5 Gew.-% an Schmierstoffen wie Magnesiumstearat und/oder
anderen.
-
In
der Ausführungsform,
bei der die Zusammensetzung/Formulierung weiterhin eine therapeutisch wirksame
Verbindung wie ein Progestogen, vorzugsweise Drospirenon, enthält, kann
eine typische Formulierung weiterhin 0,1-15 Gew.-% Drospirenon enthalten.
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Eine
besonders interessante Ausführungsform
betrifft eine Einheitsdosisform, die folgendes enthält:
Drospirenon
(mikronisiert) | 3,00
mg |
Ethinylöstradiol
als β-Cyclodextrin-Clathrat (mikronisiert) | 0,02
mg |
Lactose | 48,18
mg |
Maisstärke | 28,00
mg |
Magnesiumstearat | 0,8
mg |
Wasser | (Verarbeitungshilfsstoff) |
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung
der Stabilität
eines Östrogens
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Östrogen
und einen oder mehrere Hilfsstoffe in einer Granulatzubereitung
enthält,
wobei dieses Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
- i) Bilden eines Komplexes zwischen dem Östrogen
und einem Cyclodextrin; und
- ii) Mischen des Komplexes unter Granulierungsbedingungen mit
einem oder mehreren Hilfsstoffen, so daß die bei einer Temperatur
zwischen 20 °C
und 40 °C
bestimmte relative Feuchtigkeit des letztlich erhaltenen Granulats
60 % nicht übersteigt.
-
Wie
hier beschrieben führt
dieses Stabilisierungsverfahren zu Zusammensetzungen, die stabiler
sind, als dies von herkömmlichen
Zusammensetzungen berichtet wurde. Die wichtigen zur verbesserten
Stabilität beitragenden
Merkmale betreffen wenigstens teilweise das Granulationsverfahren
und die sorgfältige
Auswahl der Hilfsstoffe. Das Verfahren zur Verbesserung der Stabilität betrifft
somit die sorgfältige
Einstellung der relativen Feuchtigkeit der Granulatzubereitung.
Entscheidend ist, daß die
bei einer Temperatur zwischen 20 °C und
40 °C bestimmte
relative Feuchtigkeit 60 % relative Feuchtigkeit nicht überschreiten
darf. Vorzugsweise liegt die bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 40 °C bestimmte
relative Feuchtigkeit nicht über
55 %, besonders bevorzugt nicht über
45 %, ganz besonders bevorzugt nicht über 40 %.
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Bei
einem weiteren hiermit in Zusammenhang stehenden Aspekt betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung der Stabilität eines Östrogens
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Östrogen
und einen oder mehrere Hilfsstoffe enthält, wobei dieses Verfahren
die folgenden Schritte umfaßt:
- i) Bilden eines Komplexes zwischen dem Östrogen
und einem Cyclodextrin; und
- ii) Zugabe der Hilfsstoffe in einer solchen Menge, daß die Gesamtmenge
an Hilfsstoffen mit einem Oxidationspotential größer als oder ähnlich dem
von Polyvinylpyrrolidon auf einem Minimum gehalten wird. Das Ziel
ist es, die Menge an Hilfsstoffen mit einem Oxidationspotential
größer als
oder ähnlich
dem von Polyvinylpyrrolidon zu begrenzen bzw. auf einem Minimum
zu halten.
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Dieses
Stabilisierungsverfahren betrifft somit auch die Begrenzung des
Gehalts an Hilfsstoffen mit einem Oxidationspotential größer als
oder ähnlich
dem von Polyvinylpyrrolidon, einschließlich der Begrenzung des Gehalts
an Polyvinylpyrrolidon in den Zusammensetzungen/Formulierungen.
Interessante Ausführungsformen
der Erfindung betreffen somit die, in denen der eine bzw. die mehreren
Hilfsstoffe Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von höchstens
2 Gew.-% enthalten. Vorzugsweise beträgt der Anteil höchstens
1 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens
0,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt höchstens 0,2 Gew.-%.
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Bei
einer sehr bevorzugten Ausführungsform
betrifft das Verfahren zur Verbesserung der Stabilität den Ausschluß von Polyvinylpyrrolidon
aus der pharmazeutischen Zusammensetzung. Ein Verfahren zur Stabilisierung
eines Östrogens
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung betrifft somit eine Zusammensetzung/Formulierung,
die im wesentlichen frei von Polyvinylpyrrolidon ist.
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Noch
eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines
Verfahrens zur Herstellung von Zusammensetzungen und Formulierungen,
die stabil und homogen und wie oben beschrieben sind. Die geeigneten
Verfahrensbedingungen umfassen die Schritte der Herstellung einer
Granulationsflüssigkeit,
das individuelle Einbringen der Wirkstoffe und des einen Wirkstoffs
bzw. der mehreren Wirkstoffe in für die Granulierung geeignetes
Gerät,
Granulieren und Trocknen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
hiervon hat das so erhaltene Granulat eine relative Feuchtigkeit
von nicht mehr als 60 %.
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Die
Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer einen
Komplex zwischen einem Östrogen
und einem Cyclodextrin enthaltenden Granulatzubereitung, wobei das
Verfahren der Granulzubereitung die folgenden Schritte umfaßt:
- i) Einbringen des Komplexes und eines oder
mehrerer Hilfsstoffe in einen Granulator;
- ii) Aufbringen einer Flüssigkeit
auf den eingebrachten Komplex und den einen Hilfsstoff bzw. die
mehreren Hilfsstoffe unter Granulationsbedingungen, so daß das erhaltene
Granulat eine bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 40 °C bestimmte relative Feuchtigkeit
von nicht mehr als 60 % aufweist.
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Das
Verfahren hat zu neuen Zusammensetzungen geführt, die weniger zersetztes Östrogen
und weniger Zersetzungsprodukte enthalten als die durch herkömmliche
Verfahren wie Granulierungsverfahren, bei denen Polyvinylpyrrolidon
verwendet wird, und/oder Verfahren, bei denen die relative Feuchtigkeit
nicht sorgfältig
eingestellt wird, hergestellten Zusammensetzungen.
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Bei
bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen
sind die Granulierungsbedingungen somit sogar noch enger gefaßt, so daß die bei
einer Temperatur zwischen 20 °C
und 40 °C
bestimmte relative Feuchtigkeit der Granulatzubereitung nicht mehr
als 55 %, vorzugsweise nicht mehr als 45 %, ganz besonders bevorzugt
nicht mehr als 40 % beträgt.
Weiterhin ist die Menge an Polyvinylpyrrolidon begrenzt.
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Wie
angegeben enthält
die Formulierung niedrige Dosen der Wirkstoffe, insbesondere des
Ethinyl-Östradiol-Cyclodextrin-Komplexes.
Es ist infolgedessen entscheidend, homogene Formulierungen anzufertigen und
die Anforderungen hinsichtlich der Einheitlichkeit des Inhalts zu
erfüllen.
Eine wichtige Frage, die bei der Herstellung von Zusammensetzungen/Formulierungen
mit niedrigen Wirkstoffdosen in Betracht zu ziehen ist, ist die
Homogenität
der Granulatzubereitung. Bei der Herstellung von Formulierungen
mit niedrigen Dosierungen kommen die herkömmlichen Vorgehensweisen für die Verwendung
von Vormischungen des Wirkstoffs mit einem Hilfsstoff wie z.B. Lactose
zur Anwendung. Die Vormischung wird normalerweise in einem separaten Mischschritt
hergestellt. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jedoch
ein Verfahren zur Herstellung von Formulierungen mit niedrigen Dosierungen
entwickelt, das ohne den Schritt des Vormischens des Wirkstoffs
mit einem geeigneten Hilfsstoff auskommt.
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Eine
interessante Ausführungsform
der Erfindung betrifft somit ein wie oben beschriebenes Verfahren, bei
dem man den Komplex und das bzw. die gegebenenfalls vorhandene(n)
weitere(n) therapeutisch wirksame(n) Mittel als einzelne(s) Mittel,
das bzw. die nicht mit Hilfsstoffen vorgemischt wird bzw. werden,
bereitstellt. Bei einer weiteren, hiermit in Zusammenhang stehenden
Ausführungsform
gibt man weiterhin ein oder mehrere therapeutisch wirksame Mittel
wie Drospirenon in den Granulator.
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Wie
angeführt
lassen sich mit dem sorgfältig
eingestellten Verfahren der Erfindung homogene Chargen der Granulatzubereitung
herstellen. Führt
das Verfahren weiter zu Einheitsdosisformen wie einer Tablette, so
erhält
man einen einheitlichen Inhalt. Bei sehr geeigneten Ausführungsformen
der Erfindung entsprechen Chargen des letztendlich erhaltenen Granulats
und/oder der letztendlich erhaltenen Einheitsdosisformen dem Kriterium
der Einheitlichkeit des Inhalts dahingehend, daß sie im Bereich von 85 % bis
115 %, vorzugsweise im Bereich von 90 % bis 110 % und ganz besonders
bevorzugt von 95 % bis 105 % liegen. Die Einheitlichkeit des Inhalts
wird bestimmt, indem man 10 beliebig ausgewählte Proben der Granulatzubereitung
entnimmt oder 10 beliebige Tabletten aus einer Charge von Tabletten
entnimmt, den quantitativen Östrogengehalt
der einzelnen Proben bzw. Tabletten bestimmt und schließlich auf
der Basis der einzelnen Östrogenmengen
den Variationskoeffizienten berechnet.
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Die
niedrigen Dosen, auf die in diesem Zusammenhang verwiesen wurde,
beziehen sich auf Zusammensetzungen/Formulierungen, die den Komplex
in einer Menge von etwa 0,005 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise
von etwa 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa
0, 05 Gew.-% bis 1 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von etwa 0,1 Gew.-%
bis 0,7 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt von etwa 0,15 Gew.-%
bis 0,5 Gew.-% enthalten.
-
Das
Granulieren kann durch ein beliebiges Gerät erfolgen, das ein stabiles
und homogenes erfindungsgemäßes Granulat
liefert. Das heißt
jegliches Gerät,
das sich dafür
eignet, Granulat mit einer relativen Feuchtigkeit von nicht mehr
als 60 % bei Temperaturen von 20 °C
bis 40 °C
zu erhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen
jedoch durch eine Wirbelschichtgranulierung geschaffen.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung betrifft die Verwendung von hier und
in den Beispielen beschriebenen Zusammensetzungen zur Herstellung
eines Medikaments zur Empfängnisverhütung bei
Frauen, zur Hormonersatztherapie oder zur Behandlung von Akne oder
PMDD (Premenstrual Dysfunction Disorder, prämenstruelle Dysphorie).
-
Die
Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Hormonersatztherapie
betrifft die Behandlung von menopausalen, prämenopausalen und/oder postmenopausalen
Symptomen bei Frauen. Das Medikament ist in geeigneter Weise nach
dem für
einen Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie allgemeinen Kenntnisstand
typisch für
die orale Verabreichung formuliert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
eignet sich das Medikament dafür,
die Ovulation in Frauen zu hemmen. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung
neben ihrer Fähigkeit
zum Hemmen der Ovulation ausgeprägte
antiandrogene Eigenschaften aufweist und sich daher zur Prävention
oder Behandlung von durch Androgene induzierten Erkrankungen, insbesondere
Akne, verwenden läßt. Eine
solche Verwendung kann unabhängig
von oder parallel zu der oben offenbarten Verwendung als empfängnisverhütendes Mittel
erfolgen. Weiterhin weist Drospirenon als Aldosteronantagonist diuretische
Eigenschaften auf und eignet sich daher dafür, den wasserzurückhaltenden
Eigenschaften von Ethinylöstradiol
entgegenzuwirken.
-
Wie
angeführt
beinhaltet die Verwendung von Zusammensetzungen zur Herstellung
eines Medikaments für
die orale Verabreichung vorzugsweise die Verwendung von Zusammensetzungen,
die einen Komplex zwischen Ethinylöstradiol und β-Cyclodextrin
und weiterhin ein therapeutisch wirksames Mittel enthalten. Ganz
besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Mittel um Drospirenon.
Bei einer Kombination bevorzugter Ausführungsformen beträgt die Ethinylöstradioldosis
bei einer Tagesdosiseinheit von 0,015 mg bis 0,04 mg, insbesondere
von etwa 0,015 mg bis 0,03 mg, und die Drospirenondosis beläuft sich
auf etwa 2,5 mg bis 3,5 mg, insbesondere etwa 3 mg. Ganz insbesondere
enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine
Drospirenonmenge, die einer Tagesdosis von etwa 3,0 bis 3,5 mg entspricht,
und eine Ethinylöstradiolmenge,
die von etwa 0,015 bis 0,03 mg entspricht.
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Bei
dem für
die Inhibierung der Ovulation verwendeten Medikament kann es sich
um eine Einphasenzusammensetzung handeln, d.h. eine Zubereitung,
bei der die Mengen der Wirkstoffe über die gesamte wenigstens
21 Tage lange Periode konstant bleiben, oder die Mengen eines oder
beider Wirkstoffe können über die
wenigstens 21 Tage lange Periode variiert werden, so daß man eine
Mehrphasenzubereitung erhält,
beispielsweise eine Zwei- oder
Dreiphasenzubereitung, im wesentlichen wie beispielsweise in der
EP 148 724 offenbart.
-
Bei
einer interessanten, die Verwendung eines Medikaments zur Inhibierung
der Ovulation betreffenden Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird das Medikament täglich an wenigstens 21 aufeinanderfolgenden
Tagen verabreicht, wobei eine eine Kombination von Drospirenon in
einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylöstradiol
in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg enthaltende Tagesdosiseinheit verabreicht
wird, worauf sich, über
7 oder weniger aufeinanderfolgende Tage, die tägliche Verabreichung einer keinen
Wirkstoff enthaltenden Tagesdosiseinheit oder alternativ dazu die
Verabreichung, über
7 oder weniger aufeinanderfolgende Tage, keiner Dosiseinheiten anschließt.
-
Bei
einer weiteren geeigneten Ausführungsform
sind die jeweils eine Kombination von Drospirenon und Ethinylöstradiol
enthaltenden Tagesdosiseinheiten über 21, 22, 23 oder 24 aufeinanderfolgende
Tage zu verabreichen, und die keinen Wirkstoff enthaltenden Tagesdosiseinheiten
können
jeweils je nach Fall über
7, 6, 5 bzw. 4 aufeinanderfolgende Tage verabreicht werden. Weiterhin
können
die die Kombination von Drospirenon und Ethinylöstradiol enthaltenden Tagesdosiseinheiten über 28 aufeinanderfolgende
Tage oder 30 oder 31 aufeinander folgende Tage verabreicht werden.
Geeigneterweise verabreicht man bei der Verwendung dieses Medikaments
an wenigstens 21 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine Tagesdosiseinheit
enthaltend eine Kombination von Drospirenon in einer Menge von etwa
2 mg bis etwa 4 mg und Ethinylöstradiol
in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,05 mg, worauf sich, über 7 oder
weniger aufeinanderfolgende Tage, die Verabreichung von jeweils
einer lediglich Ethinylöstradiol
in einer Menge von etwa 0,01 mg bis etwa 0,05 mg enthaltenden Tagesdosiseinheit
anschließt.
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Bei
diesem alternativen Verfahren können
die die Kombination von Drospirenon und Ethinylöstradiol enthaltenden Tagesdosiseinheiten
geeigneterweise über
21, 22, 23 oder 24 aufeinanderfolgende Tage verabreicht werden,
wobei die nur Ethinylöstradiol
enthaltenden Tagesdosiseinheiten dann je nach Fall über 7, 6,
5 bzw. 4 aufeinanderfolgende Tage verabreicht werden können. Bei
einer weiteren Ausführungsform
des Verfahrens werden die die Kombination von Drospirenon und Ethinylöstradiol
enthaltenden Tagesdosiseinheiten 2- bis 4mal, vorzugsweise 2- oder
3mal über
28 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, worauf sich die Verabreichung
der die Kombination von Drospirenon und Ethinylöstradiol enthaltenden Tagesdosiseinheiten über 21 aufeinanderfolgende
Tage und die darauf folgende Verabreichung der lediglich Ethinylöstradiol
enthaltenden Tagesdosiseinheiten über 7 aufeinanderfolgende Tage
anschließt.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die Beispiele näher definiert.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER BEISPIELE
-
In
Beispiel 1 wird ein pharmazeutisches Produkt gemäß einiger Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung zusammen mit dem Fachmann bekannten pharmazeutischen
Produkten offenbart. Tabelle 1.3 veranschaulicht das Abschneiden
hinsichtlich der Stabilität
im Vergleich zu bekannten Formulierungen nach einer festgelegten
Zeitspanne unter kontrollierten Umgebungsbedingungen. Aus den Daten
geht hervor, daß man durch
das direkte Verpressen der Pulvermischung Ethinylöstradiol
mit einer guten Stabilität
erhält,
wenn dieses in Form eines Cyclodextrin-Komplexes (Produkt D) bereitgestellt
wird. Das Produkt E wurde gemäß der vorliegenden
Erfindung polyvinylpyrrolidonfrei hergestellt. Auch bei diesem Produkt
hat das Ethinylöstradiol
eine gute Stabilität,
obwohl es durch Granulieren hergestellt wurde. Enthält das Produkt
jedoch Polyvinylpyrrolidon und wird gemäß Beispiel 3 in
US 5,798,338 (Tablette A) hergestellt,
so ist die Stabilität
des Produkts schlecht.
-
Beispiel
2 veranschaulicht die Stabilität
von EÖ in
den Formulierungen D und E im Vergleich zu anderen Formulierungen,
bezogen auf die aus den Proben nach einer Lagerung über eine
festgelegte Zeitspanne unter kontrollierten Umgebungsbedingungen
isolierten Zersetzungsprodukte.
-
In
Beispiel 3 werden die Bestandteile einer Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung offenbart, wobei die Zusammensetzung weiterhin Drospirenon
enthält.
-
In
Beispiel 4 wird die Morphologie bzw. einige physikalische Kennzeichen
einer typischen Dosierungsform einer Formulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung beschrieben.
-
In
Beispiel 5 wird ein typisches Verfahren zur Herstellung einer Tablette
offenbart.
-
In
Beispiel 6 wird ein Verfahren beschrieben, mit dem bestimmte physikalische
Eigenschaften, nämlich die
Geschwindigkeitskonstante der Dissoziationskonstante des Komplexes
zwischen EÖ und
CD, untersucht wurde. Die Halbwertszeit für den 1:1-Komplex wurde als
155,8 s bestimmt, und die Dissoziationskonstante wurde als 4,45 × 10–3 s–1 bestimmt.
-
In
Beispiel 7 wird das Verfahren beschrieben, mit dem die Gleichgewichtsstabilitätskonstante
(Bildungskonstante) des Komplexes zwischen EÖ und CD untersucht wurde. Es
wurde gefunden, daß die
Stabilitätskonstante
des 1:1-Komplexes 9,5 × 10–4 M–1 beträgt. Die
Löslichkeit
von komplexiertem Ethinylöstradiol war
besser als die des freien Steroids.
-
In
Beispiel 8 wird das Verfahren beschrieben, mit dem die Gleichgewichtsstabilitätskonstante
(Bildungskonstante) des Komplexes zwischen EÖ und CD in saurem Medium untersucht
wurde. Die Stabilitätskonstante
des 1:1- und 1:2-Komplexes in saurem Medium wird offenbart. Die
Löslichkeit
von komplexiertem Ethinylöstradiol
in saurem Medium war besser als die des freien Steroids.
-
In
Beispiel 9 ist das Verfahren offenbart, mit dem festgestellt wurde,
daß die
Säuredissoziationskonstante
(pKa) des EÖ-CD-Komplexes in wäßrigen Medien
ungefähr
10,51 beträgt,
im Vergleich zum pKa des freien Steroids
von ungefähr
10,25.
-
In
Beispiel 10 wird das Verfahren beschrieben, mit dem der n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient des
EÖ-CD-Komplexes und dessen
Abhängigkeit
vom pH-Wert bestimmt wurde. Seine log P-Werte liegen im Bereich
von 3,20 bis 3,53.
-
In
Beispiel 11 wird diskutiert, ob der Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex in mehreren
festen Zustandsformen vorliegen kann und wie Testverfahren bereitgestellt
werden können,
mit denen sich solche Formen nachweisen und unterscheiden lassen.
-
In
Beispiel 12 werden typische Zubereitungen eines EÖ-CD-Komplexes beschrieben.
-
BEISPIELE
-
Beispiel 1.
-
Abbau von Ethinylöstradiol
in verschiedenen Formulierungen.
-
Es
wurden vergleichende Stabilitätsdaten
von fünf
Ethinylöstradiol
enthaltenden Tablettenformulierungen untersucht. Die verschiedenen
Formulierungen unterscheiden sich hinsichtlich des Herstellungsverfahrens,
der Verwendung von Ethinylöstradiol
in Form eines Cyclodextrin-Komplexes und der Verwendung von Polyvinylpyrrolidon
25000 (PVP) voneinander. Tablette A wurde wie in
US 5,798,338 , Beispiel 3, offenbart
hergestellt, beispielsweise durch Wirbelschichtgranulation mit vorherigem
Mischen des Wirkstoffs mit Lactose und ohne Einstellen der relativen
Feuchtigkeit des Granulats. Die Tabletten B, C und E wurden nach
dem hier offenbarten Herstellungsverfahren hergestellt. Tabelle
1.1
- * Wirbelschichtgranulation wie im Beispiel
3 der US 5,798,338 offenbart,
**Wirbelschichtgranulation wie hier im Beispiel 5 offenbart, PVP
= Polyvinylpyrrolidon.
Tabelle
1.2
-
Ergebnisse
-
Der
Gehalt an Ethinylöstradiol
wurde durch HPLC unmittelbar nach der Herstellung (Beginn) und nach einer
3- und 12monatigen Lagerung unter verschiedenen Bedingungen bestimmt.
Der Gehalt an Ethinylöstradiol
ist bezogen auf den ursprünglichen
Gehalt an der jeweiligen Formulierung zugesetztem Ethinylöstradiol. Tabelle
1.3
-
Beispiel 2.
-
Bildung von Produkten
des oxidativen Abbaus von Ethinylöstradiol
-
Der
Gehalt bekannter Produkte des oxidativen Abbaus von Ethinylöstradiol
wurde nach 12monatiger Lagerung bei 25 °C und 60 % relativer Feuchtigkeit
(RF) über
12 Monate bestimmt. Der molare Gehalt an den jeweiligen Abbauprodukten
ist bezogen auf den ursprünglichen
molaren Gehalt an der jeweiligen Formulierung zugesetztem Ethinylöstradiol.
Es wurden vier Formulierungen sowie reines Ethinylöstradiol
und der Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
untersucht. Tabelle
2.1. Stabilitätsergebnisse
nach 12 Monaten, 25 °C,
60 % RF
- n.n. = nicht nachweisbar; 6-α-OH-EÖ = 6-α-Hydroxyethinylöstradiol;
6-β-OH-EÖ = 6-β-Hydroxyethinylöstradiol;
6-Keto-EÖ =
6-Ketoethinylöstradiol; Δ9,11-EÖ = Δ9,11-Ethinylöstradiol.
Tabelle
2.2. Stabilitätsergebnisse
nach 12 Monaten, 40 °C,
75 % RH - n.n. = nicht nachweisbar; 6-α-OH-EÖ = 6-α-Hydroxyethinylöstradiol;
6-β-OH-EÖ = 6-β-Hydroxyethinylöstradiol;
6-Keto-EÖ =
6-Ketoethinylöstradiol; Δ9,11-EÖ = Δ9,11-Ethinylöstradiol.
-
Beispiel 3.
-
Es
werden typische Zusammensetzungen bestehend aus einem Tablettenkern
beschrieben. Der Tablettenkern kann gegebenenfalls mit den beschriebenen
Inhaltsstoffen filmbeschichtet oder zuckerbeschichtet sein. Die
spezifischen Inhaltsstoffe sind typische erfindungsmäßig geeignete
Inhaltsstoffe, jedoch nicht darauf beschränkt. Tabelle
3.
-
Beispiel 4.
-
Bevorzugte Zusammensetzungen
-
Eine
bevorzugte Zusammensetzung besteht aus den unten aufgeführten Komponenten.
Die Chargengröße beträgt 200000 – 550000
Tabletten (Pilotanlage) beziehungsweise 2,5 Millionen Tabletten
bis zu 5 Millionen Tabletten (Produktionsanlage). Wasser wird als
Verarbeitungshilfsmittel zur Herstellung des Tablettenmaterials
(Wirbelschichtgranulation) und der Filmbeschichtung verwendet.
- *:
die angegebenen Mengen beziehen sich auf die Menge an Ethinylöstradiol.
-
Beispiel 5.
-
Herstellungsverfahren
-
Das
Herstellungsverfahren umfaßt
die folgenden Schritte:
- • Zubereitung der Granulationsflüssigkeit:
Maisstärke
in gereinigtem Wasser suspendieren und diese Suspension unter Rühren zu
gereinigtem Wasser geben.
- • Zubereitung
des Granulats: Lactose, Drospirenon Mikro 15, Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
Mikro und Maisstärke
(Teil) in den Wirbelschichtgranulator geben. Aktivieren einer kontinuierlichen
Wirbelschicht und Aufbringen der Granulationsflüssigkeit. Trocknen. Prüfen der
relativen Feuchtigkeit der Granulatmasse. Falls erforderlich Trocknen
der Granulatmasse, bis der gewünschte
Bereich relativer Feuchtigkeit (30 %-45 %) erreicht ist.
- • Zubereitung
der Tablettenmasse: Maisstärke
(Teil) und Magnesiumstearat in den Wirbelschichtgranulator geben.
Mischen.
- • Verpressen
der Tablettenmasse: Wird auf einer Rotationstablettiermaschine durchgeführt und
liefert die Tablettenkerne
- • Zubereitung
der Suspension für
die Filmbeschichtung: Talkum, rotes Eisenoxidpigment und Titandioxid
in gereinigtem Wasser suspendieren und die Suspension homogenisieren.
Die Hydroxypropylmethylcellulose unter Rühren in gereinigtem Wasser
lösen.
Die Mischung vereinigen und homogenisieren, und die Ausbeute überprüfen.
- • Filmbeschichtung:
Die Tabletten in einen geeigneten Beschichtungskessel geben und
erwärmen.
Die entsprechende Menge der Suspension für die Filmbeschichtung kontinuierlich
auf die rotierenden Kerne sprühen
und dabei mit warmer Luft trocknen. Polieren und Einheitlichkeit
des Gewichts, Zerfallszeit und Ausbeute überprüfen.
-
Beispiel 6.
-
Dissoziation des EÖ-β-CD-Komplexes
-
Es
wurde die Geschwindigkeitskonstante der Dissoziationskonstante des
EÖ-β-CD-Komplex
in wäßriger Lösung bestimmt.
-
Testverfahren
-
Beim
Lösen in
Wasser dissoziiert der Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex nach dem
Gesetz des Massenwir kungsgleichgewichts in seine Komponenten Ethinylöstradiol
(EÖ) und
den Liganden β-Cyclodextrin (CD)
-
Bei
dieser Untersuchung wurde die Dissoziationsgeschwindigkeit des 1:1-Komplexes
nach einem „gestoppter
Fluß"-Relaxationsverfahren
mit konduktometrischem Nachweis bestimmt. Zur Anwendung kam ein
indirektes, auf einer konkurrierenden Reaktion mit Natriumdodecylsulfat
(sodium docecylsulfate, SDS), das ebenfalls einen Komplex bildet,
basierendes Verfahren. Als Salz ist SDS in wäßriger Lösung dissoziiert und trägt in ausreichendem
Maße zur
Leitfähigkeit
bei. Bindet sich das SD-Anion an β-Cyclodextrin,
so ist der gebildete Komplex in Wasser weniger beweglich als das
freie SD-Ion, und
die elektrische Leitfähigkeit
der Lösung nimmt
ab. Die Unterschiede bei der Leitfähigkeit des freien DS-Anions
und des komplexierten Anions wurden zur Feststellung der Kinetik
der Freisetzung von Ethinylöstradiol
aus dem Clathratkomplex mit einem „gestoppter Fluß-Kinetik"-Apparat mit Leitfähigkeitsdetektor
verwendet.
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Zusammenfassung der Ergebnisse
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Die
Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin
1:1-Komplexes wurde als: Kd = 4,45·10–3 s–1 bestimmt.
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Unter
Annahme von Bedingungen erster Ordnung wurde die Dissoziationshalbwertszeit
des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin 1:1-Komplexes
als: t1/2 = 155,8 s (2,6 min) berechnet.
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Beispiel 7.
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Stabilitätskonstante
des EÖ-β-CD-Komplexes
in wäßriger Lösung.
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Es
wurde die Gleichgewichtsstabilitätskonstante
(Bildungskonstante) des EÖ-β-CD-Komplexes
in wäßriger Lösung bestimmt.
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Hintergrund
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Bei
der Arzneimittelsubstanz Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
handelt es sich um einen Clathratkomplex, der ein Molekül Ethinylöstradiol
und zwei Moleküle β-Cyclodextrin
enthält.
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Die
Bildung des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Clathrats in wäßriger Lösung aus
seinen Komponenten Ethinylöstradiol
(S) und dem Liganden β-Cyclodextrin
(L) ist durch die folgenden Gleichungen nach dem Massenwirkungsgesetz
definiert.
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Die
Gleichgewichtsstabilitätskonstante
(Bildungskonstante) K11 wurde durch ein
Phasenlöslichkeitsverfahren
bestimmt. Für
K12 wurde lediglich eine ungefähre Abschätzung erhalten.
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Zusammenfassung
der Ergebnisse
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Durch
das Phasenlöslichkeitsdiagrammverfahren
(PSD-Verfahren) wurden in wäßrigen Lösungen bei 20 °C die folgenden
Daten erhalten.
Stabilitätskonstante
des 1:1-Komplexes: | K11 = 9,5·104 M–1 |
Löslichkeit
von Ethinylöstradiol: | SEÖ =
2,17·10–5 |
| mol/l
(6,43·10–3 g/l) |
Löslichkeit
des 1:1-Komplexes: | S11= 1,92·10–3 |
| mol/l
(2,75 g/l) |
Löslichkeit
des 1:2-Komplexes: | S12= 1,44·10–3 |
| mol/l
(3,7 g/l) |
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Beispiel 8.
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Stabilitätskonstante
des EÖ-β-CD-Komplexes
in 0,1 M HCl Die Gleichgewichts-Stabilitätskonstante (Bildungskonstante)
des EÖ-β-CD-Komplexes
in 0,1 M HCl wurde wie in Beispiel 7 beschrieben bestimmt.
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Zusammenfassung
der Ergebnisse
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Durch
das Phasenlöslichkeitsdiagrammverfahren
(PSD-Verfahren) wurden in 0,1 M HCl bei 20 °C die folgenden Daten erhalten.
Stabilitätskonstante
des 1:1-Komplexes: | K11 = 1,56·104M–1 |
Gesamtstabilitätskonstante
des 1:2-Komplexes (= K11·K12): | K*12 = ungefähr 1,6·104 M–1 |
Löslichkeit
von Ethinylöstradiol: | SEÖ =
1,68·10–4 |
| mol/l
(0,05 g/l) |
Löslichkeit
des 1:1-Komplexes: | S11 = 2·10–3 |
| mol/l
(2,9 g/l) |
Löslichkeit
des 1:2-Komplexes: | S12 = 5·10–4 |
| mol/l
(1,3 g/l) |
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Beispiel 9.
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Dissoziationskonstante
des EÖ-β-CD-Komplexes
in wäßriger Lösung
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Es
wurde die Säuredissoziationskonstante
des EÖ-β-CD-Komplexes in wäßrigem Medium
bestimmt.
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Hintergrund
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Bei
der Arzneimittelsubstanz Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
handelt es sich um einen Clathratkomplex, der ein Molekül Ethinylöstradiol
und zwei Moleküle β-Cyclodextrin
enthält.
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In
wäßriger Lösung dissoziiert
der Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
nach dem Massenwirkungsgesetz in seine Komponenten. Zur Unterdrückung der
Dissoziation des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplexes
wurde eine wäßrige Lösung mit
einem ungefähr
300fachen (0,0114 molaren) Überschuß an β-Cyclodextrin über Ethinylöstradiol
bei den Messungen verwendet. Der pKa wurde durch ein photometrisches Titrationsverfahren
nach den Anweisungen im Environmental Assessment Technical Handbook
gemessen.
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Zusammenfassung der Ergebnisse
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Die
Säuredissoziationskonstante
des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplexes
wurde bei 20 °C
als: pKa = 10,51 ± 0,03 bestimmt
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Zum
Vergleich: der pKa von Ethinylöstradiol
in Abwesenheit von β-Cyclodextrin
beträgt:
pKa = 10,25 ± 0,04
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Beispiel 10.
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log P-Wert des EÖ-β-CD-Komplexes
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Hintergrund
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Bei
der Arzneimittelsubstanz Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplex
handelt es sich um einen Clathratkomplex, der ein Molekül Ethinylöstradiol
und zwei Moleküle β-Cyclodextrin
enthält.
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Die
Verteilung des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplexes
wird nach Äquilibrieren
im Zweiphasensystem n-Octanol/Wasser
bestimmt. Es läßt sich
lediglich die Gesamtmenge an Ethinylöstradiol in der wäßrigen und
der octanolischen Phase bestimmen. Das Ergebnis ist der scheinbare
n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient von Ethinylöstradiol.
Zur Bestimmung der pH-Wert-Abhängigkeit
des scheinbaren n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten von Ethinylöstradiol
wurden bei pH-Werten von 5, 7 und 9 Messungen mit dem Kolbenschüttelverfahren
gemäß OECD-Richtlinie
1071) durchgeführt. Die Messungen wurden mit
auf pH-Werte von 5, 7 bzw. 9 gepufferten wäßrigen Lösungen durchgeführt. Die
Ethinyl östradiolkonzentrationen
in den jeweiligen Phasen wurden nach Äquilibrieren bei 25 °C durch HPLC
bestimmt.
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Zusammenfassung
der Ergebnisse
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Beispiel 11.
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Feste Zustandsformen des
Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplexes.
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Es
wurden mehrere feste Zustandsformen des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin festgestellt und
Testverfahren, mit denen sich solche Formen nachweisen und unterscheiden
lassen, bereitgestellt.
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Hintergrund
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Verschiedene,
unter unterschiedlichen Kristallisations-, Trocknungs- und Lagerungsbedingungen
erhaltene Kristallisationsprodukte wurden auf ihre feste Zustandsform
hin untersucht. Zur Identifizierung und Charakterisierung von festen
Zustandsformen kommt, je nachdem, was für angemessen und möglich gehalten wird,
eine Auswahl der folgenden analytischen Methoden zur Anwendung:
Röntgenpulverdiffraktion
(XRPD)
Differentialthermoanalyse (DTA) in Kombination mit Thermogravimetrie
(TG)
Kalorimetrie mit Differentialabtastung (differential scanning
calorimetry, DSC) in Kombination mit Thermogravimetrie (TG)
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Zusammenfassung der Ergebnisse
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Hinweise
auf eine Komplexbildung erhält
man durch die Untersuchung von reinem Ethinylöstradiol und beta-Cyclodextrin, mechanischen
Mischungen beider Substanzen sowie des Ethinylöstradiol-beta-Cyclodextrin-Komplexes
durch Röntgenpulverdiffraktion
und Thermoanalyse. Nach diesen Untersuchungen sollte wenigstens
etwa 90 % des Ethinylöstradiols
in den Komplex gebunden sein.
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Die
vorherrschende Form des Ethinylöstradiol-beta-Cyclodextrin-Komplexes
ist die eines Hydrates mit schwankenden Mengen an Wasser. Die Variabilität des Wassergehalts
ist eine Konsequenz einer sowohl freiem Cyclodextrin als auch dessen
Einschlußverbindungen
(Komplexen oder Clathraten) eigenen Eigenschaft, dem Äquilibrieren
wenigstens eines Teils des Hydratwassers mit der umgebenden Atmosphäre. Bei
der Lagerung stellt sich ein Gleichgewichtswassergehalt ein, der
von der Temperatur, dem Druck und der relativen Feuchtigkeit abhängt. Das
Hydratwasser wird leicht aus dem Kristallgitter abgegeben. Unter
schärferen
Trocknungsbedingungen läßt sich
das gesamte Kristallwasser entfernen, das so erhaltene Material
ist jedoch extrem hygroskopisch und daher für die Arzneimittelsubstanz
nicht relevant. Das gleiche trifft auf voll mit Wasser gesättigte Hydrate
zu, die nur in Gegenwart von Mutterlauge oder unter einer relativen
Feuchtigkeit von mehr als 97 % stabile sind. Eine Diskussion der
festen Zustandsformen des Ethinylöstradiol-β-Cyclodextrin-Komplexes muß sich daher
auf die Charakterisierung eines Bereichs von Hydraten mit mittleren
Wassergehalten mit einer Obergrenze bei der Sättigung mit Wasser konzentrieren.
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Das
Hydratwasser ist Teil des Kristallgitters, und Veränderungen
beim Wassergehalt sind daher mit Änderungen beim Kristallgitter
verbunden. Dies manifestiert sich in unterschiedlichen Röntgenpulvermustern von
Clathratchargen mit verschiedenen Wassergehalten. Nach diesen Mustern
lassen sich vier verschiedene Typen unterscheiden. Chargen vom Typ
I enthalten weniger als 1 % Wasser. In Chargen der Typen II und
III findet sich zwischen 4 % und 10 % Wasser bzw. zwischen 8 % und
15 % Wasser. Typ IV ist durch einen Wassergehalt von mehr als 15
% gekennzeichnet. Zwischen zwei benachbarten Typen gibt es jedoch
keine klaren Trennlinien. Die Position der Beugungspeaks verändert sich
aufgrund des Anschwellens und Schrumpfens des Kristallgitters während der
Aufnahme bzw. Abgabe von Wasser schrittweise. Untersuchungen der
vier Typen durch Differentialthermoanalyse in Kombination mit Thermogravimetrie
haben gezeigt, daß die
Dehydratisierung zwischen 25 °C
und 170 °C
stattfindet.
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Die
verschiedenen Formen lassen sich durch Einstellen der Umgebungsfeuchtigkeit
leicht und reversibel ineinander umwandeln. Dieses Verhalten deutet
auf eine beträchtliche
Steifigkeit des Strukturgerüsts
hin, die tiefergehende Veränderungen
der zugrundeliegenden Anordnung der beta-Cyclodextrin/Ethinylöstradiol-Bausteine
des Feststoffs während
der Hydratisierung und Dehydratisierung nicht zuläßt.
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Beispiel 12
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Herstellung des Ethinylöstradiol-beta-Cyclodextrin-Komplexes
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Der
Ethinylöstradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex
wird wie folgt durch gemeinsames Ausfällen erhalten:
Verfahren
1 (P1): Ethinylöstradiol
wird in Ethanol gelöst. β-Cyclodextrin
wird bei 45 °C
in Wasser gelöst.
Die Ethinylöstradiol-Lösung wird
zu der β-Cyclodextrin-Lösung gegeben. Die so erhaltene
Suspension wird einige Stunden lang bei 20 bis 25 °C und anschließend bei
2 °C gerührt. Das
Kristallisationsprodukt wird nach den unten beschriebenen Methoden
isoliert und getrocknet.
Verfahren 2 (P2): Ethinylöstradiol
wird in Aceton gelöst. β-Cyclodextrin
wird bei 45 °C
in Wasser gelöst.
Die Ethinylöstradiol-Lösung wird
zu der beta-Cyclodextrin-Lösung
gegeben. Die so erhaltene Suspension wird einige Stunden lang bei
Temperaturen unter 25 °C
gerührt.
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Anschließend wird
das Kristallisationsprodukt nach den unten beschriebenen Methoden
isoliert und getrocknet.
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Die
mechanischen Mischungen von β-Cyclodextrin
und Ethinylöstradiol
werden hergestellt, indem man auswiegt und anschließend durch
Verreiben in einem Achatmörser
homogenisiert. Tabelle
12.1a: Kristallisationsprodukte des Komplexes
Tabelle
12.1b: Kristallisationsprodukte des Komplexes
- 5 berechnet aus dem Wassergehalt des Ausgangsmaterials
und der beobachteten Massenveränderung