DE60116485T2 - Multizyklische verbindungen und ihre verwendung als inhibitoren der parp-, vegfr2- und mlk3- enzyme - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue multicyclische Verbindungen und deren Verwendung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue multicyclische Verbindungen und deren Verwendung z.B. für die Vermittlung einer Enzymaktivität.
  • Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP, auch als Poly(ADP-ribose)synthetase oder PARS bezeichnet) ist ein Kernenzym, das die Synthese von Poly(ADP-ribose)-Ketten aus NAD+ als Reaktion auf Brüche einzelsträngiger DNA als Teil des DNA-Reparaturprozesses katalysiert (de Murcia et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 172; Alvarez-Gonzalez et al., Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 33). Die Chromatin-assoziierten Proteinsubstrate für die ADP-Ribosylierung, die Histone, DNA-metabolisierende Enzyme und PARP selbst umfassen, werden auf Oberflächenglutamatresten modifiziert. PARP katalysiert die Bindung einer ADP-Riboseeinheit an das Protein (Initiierung), worauf 200 ADP-Ribosemonomere über 2'-1''-glykosidische Verknüpfungen polymerisiert werden (Verlängerung). Darüber hinaus katalysiert PARP die Verzweigung des Polymers mit einer niedrigeren Frequenz.
  • Die Rolle von PARP in dem DNA-Reparaturverfahren ist unvollständig definiert. Es wird angenommen, dass die Bindung von PARP an gebrochene doppelsträngige DNA den Reparaturprozess dadurch erleichtert, dass sie die DNA-Replikation oder -Rekombination vorübergehend blockiert. Die anschließende Poly(ADP-ribosyl)ierung von PARP und Histonen kann zur Einführung einer im Wesentlichen negativen Ladung führen, was zu einer Abstoßung der modifizierten Proteine von der DNA führt. Es wird angenommen, dass die Chromatinstruktur dann relaxiert, was den Zugang von DNA-Reparaturenzymen zu der Stelle der Schädigung verstärkt.
  • Es wird angenommen, dass eine übermäßige Aktivierung von PARP als Reaktion auf eine Zellschädigung oder eine Belastung der Zelle zum Zelltod führt (Sims et al., Biochemistry 1983, 22, 5188; Yamamoto et al., Nature 1981, 294, 284). Die Aktivierung von PARP durch DNA-Strangbrüche kann durch Stickstoffoxid (NO) oder verschiedene reaktive Sauerstoffzwischenprodukte vermittelt werden. Wenn der Grad der DNA-Schädigung hoch ist, kann PARP ein massives Ausmaß an Poly(ADP-ribosyl)ierung katalysieren, wodurch die NAD+-Konzentrationen der Zelle abgereichert werden. Wenn die Zelle versucht, die Homöostase durch erneute Synthese von NAD+ aufrechtzuerhalten, können die ATP-Konzentrationen stark abnehmen (da die Synthese von einem Molekül NAD+ vier Moleküle ATP erfordert) und die Zelle kann aufgrund einer Abreicherung seiner Energiespeicher absterben.
  • Es wurde berichtet, dass die Aktivierung von PARP bei einer Anzahl von Krankheitszuständen eine Rolle beim Zelltod spielt, was nahe legt, dass PARP-Inhibitoren bei diesen Zuständen eine therapeutische Wirksamkeit aufweisen würden. Eine verstärkte Poly(ADP-ribosyl)ierung wurde nach einer fokalen zerebralen Ischämie in der Ratte festgestellt, was mit einer Aktivierung von PARP bei einem Schlaganfall konsistent ist (Tokime et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991). Eine wesentliche Anzahl von veröffentlichten pharmakologischen und genetischen Daten stützt die Hypothese, dass PARP-Inhibitoren nach einer zerebralen Ischämie oder einem Schlaganfall neuroprotektiv wirken. Inhibitoren von PARP schützten gegen eine NMDA- oder NO-induzierte Neurotoxizität in zerebralen kortikalen Strukturen bei der Ratte (Zhang et al., Science 1994, 263, 687; Eliasson et al., Nature Med. 1997, 3, 1089). Der Grad der Neuroprotektion, die für die Reihe von Verbindungen festgestellt wurde, ging direkt mit ihrer Aktivität als PARP-Inhibitoren einher.
  • Inhibitoren von PARP können auch eine neuroprotektive Wirksamkeit bei Schlaganfall in Tiermodellen zeigen. Der stark wirksame PARP-Inhibitor DPQ (3,4-Dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy]-1(2H)-isochinolinon) (Suto et al., US-Patent 5,177,075) stellte nach der intraperitonealen Dosierung (10 mg/kg) zwei Stunden vor und zwei Stunden nach der Initiierung der Ischämie eine 54 %ige Verminderung des Infarktvolumens in einem Rattenmodell der fokalen zerebralen Ischämie (permanente MCAo und 90 min bilaterale Okklusion der gemeinsamen Kopfschlagader) bereit (Takahashi et al., Brain Res. 1997, 829, 46). Eine intrazerebroventrikuläre Verabreichung eines weniger stark wirksamen PARP-Inhibitors, 3-Aminobenzamid (3-AB), führte nach einer zweistündigen MCA-Okklusion mit einem Nahtfadenverfahren zu einer 47 %igen Abnahme des Infarktvolumens in Mäusen (Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17, 1143). Eine Behandlung mit 3-AB verstärkte auch die funktionelle Wiederherstellung 24 Stunden nach der Ischämie, schwächte die Abnahme der NAD+-Konzentrationen in ischämischen Geweben ab und verminderte die Synthese von Poly(ADP-ribose)polymeren, wie es durch eine Immunhistochemie bestimmt wurde. Entsprechend verminderte 3-AB (10 mg/kg) das Infarktvolumen in einem Nahtverschlussmodell einer fokalen Ischämie in der Ratte signifikant (Lo et al., Stroke 1998, 29, 830). Der neuroprotektive Effekt von 3-AB (3 bis 30 mg/kg, i.c.v.) wurde auch bei einem permanenten Mittelzerebralarterien-Okklusionsmodell einer Ischämie in der Ratte festgestellt (Tokime et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18, 991).
  • Die Verfügbarkeit von Mäusen, bei denen das PARP-Gen nicht-funktionell gemacht worden ist (Wang, Genes Dev. 1995, 9, 509) hat auch bei der Bewertung der Rolle von PARP bei der Neurodegeneration unterstützt. Eine Neurotoxizität aufgrund von NMDA, NO oder eines Sauerstoff-Glukose-Mangels war in primären zerebral-kortikalen Kulturen von PARP–/–-Mäusen nahezu beseitigt (Eliasson et al., Nature Med. 1997, 3, 1089). In dem Nahtfadenmodell der Ischämie bei Mäusen wurde in PARP–/–-Mäusen eine 80 %ige Verminderung des Infarktvolumens festgestellt, und in PARP+/–-Mäusen wurde eine 65 %ige Verminderung festgestellt. In Endres et al. (1997) wird über eine 35 %ige Verminderung des Infarktvolumens in PARP–/–-Mäusen und eine 31 %ige Verminderung in PARP+/–-Tieren berichtet. Zusätzlich zu einer Neuroprotektion zeigten PARP–/–-Mäuse eine Verbesserung bei den neurologischen Ergebnissen und nach einer Ischämie erhöhte NAD+-Konzentrationen.
  • Es gibt auch vorklinische Hinweise, die nahe legen, dass PARP-Inhibitoren bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit wirksam sein könnten. Dies ist darauf zurückzuführen, dass der Verlust an dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit ist. Die Behandlung von Versuchstieren oder des Menschen mit dem Neurotoxin 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) vermindert den Verlust an dopaminergen Neuronen und die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit. MPTP aktiviert PARP in der Substantia nigra und Mäuse, denen PARP fehlt, sind gegen die neurodegenerativen Effekte von MPTP resistent (Mandir et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 5774). Entsprechend wird von dem PARP-Inhibitor 3-Aminobenzamid berichtet, dass er den Verlust an NAD+ im Striatum nach einer Verabreichung von MPTP an Mäuse vermindert (Cosi et al., Brain Res. 1998, 809, 58).
  • Die Aktivierung von PARP ist an den funktionellen Mängeln beteiligt, die sich aus einer traumatischen Gehirnverletzung und einer Rückenmarksverletzung ergeben können. In einem kontrollierten Modell einer traumatischen Gehirnverletzung in Form einer kortikalen Schlagverletzung zeigten PARP–/–-Mäuse verglichen mit PARP+/+-Mäusen eine signifikant verbesserte motorische und kognitive Funktion (Whalen et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999, 19, 835). Eine Peroxynitrit-Erzeugung und eine PARP-Aktivierung wurden auch in Ratten mit verletztem Rückenmark gezeigt (Scott et al, Ann. Neurol. 1999, 45, 120). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Inhibitoren von PARP einen Schutz vor einem Funktionsverlust nach einem Kopf- oder Rückenmarkstrauma bereitstellen könnten.
  • Die Rolle von PARP als Vermittler des Zelltods nach einer Ischämie und Reperfusion ist gegebenenfalls nicht auf das Nervensystem beschränkt. In diesem Zusammenhang ist in einer neueren Veröffentlichung beschrieben, dass eine Anzahl strukturell unterschiedlicher PARP-Inhibitoren, einschließlich 3-AB und verwandte Verbindungen, die Infarktgröße nach einer Herzischämie und Reperfusion in Hasen vermindert (Thiemermann et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 679). In dem isolierten perfundierten Herzmodell beim Hasen verminderte eine Inhibierung von PARP das Infarktvolumen und die kontraktile Dysfunktion nach einer globalen Ischämie und Reperfusion. Durch PARP-Inhibitoren wurde auch eine Skelettmuskelnekrose nach einer Ischämie und Reperfusion vermindert. Ähnliche kardioprotektive Effekte von 3-AB in einem myokardialen Ischämie/Reperfusionsmodell bei der Ratte wurden von Zingarelli und Mitarbeitern beschrieben (Zingarelli et al., Cardiovascular Research 1997, 36, 205). Diese in vivo-Ergebnisse werden durch Daten von Experimenten in kultivierten Ratten-Herzmyozyten weiter gestützt (Gilad et al., J. Mol. Cell Cardiol. 1997, 29, 2585). Inhibitoren von PARP (3-AB und Nikotinamid) schützten die Myozyten vor den Verminderungen der mitochondrialen Atmung, die nach einer Behandlung mit Oxidationsmitteln, wie z.B. Wasserstoffperoxid, Peroxynitrit oder Stickstoffoxid-Donatoren festgestellt wurden. Es wurde kürzlich gezeigt, dass die genetische Unterbrechung von PARP in Mäusen eine durch einen Schutz verzögerte zelluläre Schädigung und eine Erzeugung von mit einer Entzündung zusammenhängenden Mediatoren nach einer myokardialen Ischämie und Reperfusion bereitstellt (Yang et al., Shock 2000, 13, 60). Diese Daten stützen die Hypothese, dass die Verabreichung eines PARP-Inhibitors zu einem positiven Ergebnis nach einem Myokardinfarkt beitragen könnte. Eine besonders nützliche Anwendung eines PARP-Inhibitors könnte eine Verabreichung gleichzeitig mit einer Behandlung umfassen, die so gestaltet ist, dass der betroffene Bereich des Herzens reperfundiert wird, einschließlich eine Angioplastie oder ein Gerinnsel-auflösender Arzneistoff, wie z.B. tPA.
  • Die Aktivität von PARP ist auch an der zellulären Schädigung beteiligt, die bei verschiedenen Entzündungserkrankungen stattfindet. Die Aktivierung von Makrophagen durch entzündungsfördernde Stimuli kann zur Erzeugung von Stickstoffoxid- und -superoxid-Anionen führen, die unter Erzeugung von Peroxynitrit kombinieren, was zur Bildung von DNA-Einzelstrangbrüchen und zur Aktivierung von PARP führt. Die Rolle von PARP als Vermittler einer Entzündungserkrankung wird durch Experimente gestützt, bei denen PARP–/–-Mäuse oder Inhibitoren von PARP in einer Anzahl von Tiermodellen eingesetzt wurden. Beispielsweise enthalten Gelenke von Mäusen, die eine Kollagen-induzierte Arthritis aufweisen, Nitrotyrosin, was mit der Erzeugung von Peroxynitrit konsistent ist (Szabo et al., J. Clin. Invest. 1998, 100, 723). Der PARP-Inhibitor 5-Iod-6-amino-1,2-benzopyron verminderte das Auftreten und die Schwere von Arthritis in diesen Tieren, was die Schwere einer Nekrose und einer Hyperplasie der Synovialis vermindert, wie es sich durch eine histologische Untersuchung zeigte. Bei dem Carrgeenan-induzierten Pleuritismodell einer akuten lokalen Entzündung inhibierte 3-AB die histologische Schädigung, die pleurale Exsudatbildung und die Infiltrationseigenschaften einkerniger Zellen des Entzündungsprozesses (Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacology 1998, 342, 67).
  • Ergebnisse eines Kolitis-Nagermodells legen nahe, dass die PARP-Aktivierung an der Pathogenese einer entzündlichen Darmerkrankung beteiligt sein könnte (Zingarelli et al., Gastroenterology 1999, 116, 335). Die Verabreichung von Trinitrobenzolsulfonsäure in das Lumen des Darms verursacht eine Schleimhauterosion, eine Infiltration von Neutrophilen und das Auftreten von Nitrotyrosin. Die Deletion des PARP-Gens oder die Inhibierung von PARP durch 3-AB verminderte die Gewebeschädigung und schwächte die Infiltration von Neutrophilen und die Nitrotyrosinbildung ab, was nahe legt, dass PARP-Inhibitoren bei der Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung nützlich sein könnte.
  • Es wurde auch eine Rolle von PARP bei der Pathogenese einer endothelialen Dysfunktion in Modellen eines endotoxischen Schocks vorgeschlagen (Szabo et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 723). Dies ist darauf zurückzuführen, dass eine PARP-Inhibierung oder eine genetische PARP-Deletion gegen die Verminderung der mitochondrialen Atmung schützen könnte, die nach der Behandlung von Endothelzellen mit Peroxynitrit auftritt.
  • Die Aktivierung von PARP ist an der Induktion von experimentellem Diabetes beteiligt, der durch das selektive beta-Zellen-Toxin Streptozocin (SZ) initiiert wird. Durch SZ kann ein wesentliches Brechen von DNA induziert werden, was zu einer Aktivierung von PARP und einer Abreicherung der Energiespeicher der Zellen führen kann, wie es in dem vorstehend genannten Artikel von Yamamoto et al. (1981) beschrieben ist. In Zellen, die von PARP–/–-Mäusen stammen, führt ein Aussetzen gegenüber reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten zu einer abgeschwächten Abreicherung von NAD+ und einer verstärkten Lebensfähigkeit von Zellen bezogen auf Wildtyp-Zellen (Heller et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 11176). Ähnliche Effekte wurden in Wildtyp-Zellen festgestellt, die mit 3-AB behandelt worden sind. Nachfolgende Studien in Mäusen, die mit SZ behandelt worden sind, zeigten, dass eine Deletion des PARP-Gens einen Schutz gegen einen Verlust von beta-Zellen bereitstellt (Burkart et al., Nature Med. 1999, 5, 314; Pieper et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, 96, 3059). Diese Feststellungen stützen die Hypothese, dass ein Inhibitor von PARP einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Typ I-Diabetes aufweisen könnte.
  • Ein weiterer potenzieller therapeutischer Nutzen von PARP-Inhibitoren umfasst die Verstärkung der Antitumoraktivität von Strahlung oder von DNA-schädigenden chemotherapeutischen Mitteln (Griffin et al., Biochemie 1995, 77, 408). Da eine PolyADP-Ribosylierung als Reaktion auf diese Behandlungen stattfindet und Teil des DNA-Reparaturprozesses ist, könnte erwartet werden, dass ein PARP-Inhibitor einen synergistischen Effekt bereitstellt.
  • Wie PARP spielen Proteinkinasen eine kritische Rolle bei der Kontrolle von Zellen. Insbesondere ist bekannt, dass Kinasen am Zellwachstum und an der Zelldifferenzierung beteiligt sind. Es wurde gezeigt, dass eine anomale Expression oder Mutationen in Proteinkinasen zu einer unkontrollierten Zellproliferation, wie z.B. zu einem malignen Tumorwachstum, und zu verschiedenen Defekten in Entwicklungsprozessen, einschließlich der Zellmigration und -invasion, und bei der Angiogenese führt bzw. führen. Proteinkinasen sind daher für die Kontrolle, Regulation und Modulation der Zellproliferation bei Krankheiten und Störungen kritisch, die mit einer anomalen Zellproliferation zusammenhängen. Es wurde auch festgestellt, dass Proteinkinasen als Ziele bei Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. der Alzheimer-Krankheit, bei entzündlichen Störungen, wie z.B. Schuppenflechte, bei Knochenerkrankungen, wie z.B. Osteoporose, Atherosklerose, Restenose, Thrombose, bei Stoffwechselstörungen, wie z.B. Diabetes, und bei Infektionserkrankungen, wie z.B. viralen Infektionen und Pilzinfektionen wirken.
  • Einer der am häufigsten untersuchten Wege, die eine Kinaseregulierung umfassen, ist die zelluläre Signalgebung von Rezeptoren an der Zelloberfläche zum Kern. Im Allgemeinen bestimmen die Muster der Expression, der Ligandverfügbarkeit und der Matrix der Stromabwärts-Signalübertragungswege, die durch einen bestimmten Rezeptor aktiviert werden, die Funktion jedes Rezeptors. Ein Beispiel eines Wegs umfasst eine Kaskade von Kinasen, bei denen Mitglieder der Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinasen Signale über eine Phosphorylierung an andere Kinasen abgeben, wie z.B. an die Src-Tyrosinkinase, und die Raf-, Mek- und Erk-Serin/Threoninkinase-Familien. Jede dieser Kinasen wird durch verschiedene Familienmitglieder repräsentiert, die verwandte, jedoch funktionell unterschiedliche Rollen spielen. Der Verlust der Regulation des Wachstumsfaktorsignalgebungswegs tritt häufig bei Krebs und auch bei anderen Krankheitszuständen auf (Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, Molecular Oncology 1996, 143-178).
  • Ein Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalgebungsweg umfasst die vaskulärer Endothelwachstumsfaktor-Rezeptorkinase (VEGF-Rezeptorkinase). Es wurde gezeigt, dass die Bindung von VEGF an den Rezeptor VEGFR2 die Zellproliferation beeinflusst. Beispielsweise führt das Binden von VEGF an den VEGFR-2/flt-1-Rezeptor, der vorwiegend auf Endothelzellen exprimiert wird, zu einer Rezeptordimerisierung und Initiierung einer komplexen Kaskade, die zu einem Wachstum neuer Blutgefäße führt (Korpelainen und Alitalo, Curr. Opin. Cell. Biol. 1998, 10, 159). Die Unterdrückung der Bildung neuer Blutgefäße durch die Inhibierung der VEGFR-Tyrosinkinasen würde bei verschiedenen Krankheiten nützlich sein, einschließlich der Behandlung solider Tumore, einer diabetischen Retinopathie und anderer intraokulärer Neovaskularsyndrome, Makulardegeneration, rheumatischer Arthritis, Schuppenflechte und Endometriose.
  • Eine zusätzliche Kinase-Signalübertragung ist der belastungsaktivierte Kinaseweg (SAPK-Weg) (Ip und Davis, Curr. Opin. Cell Biol. 1998, 10, 205). Als Reaktion auf Stimuli, wie z.B. Cytokine, einen osmotischen Schock, einen Hitzeschock oder andere Belastungen durch die Umwelt, wird der Weg aktiviert und es wird eine duale Phosphorylierung von Thr-und Tyr-Resten innerhalb eines Thr-Pro-Tyr-Motivs der c-jun-N-terminalen Kinasen (JNK's) festgestellt. Die Phosphorylierung aktiviert die JNK's für eine anschließende Phosphorylierung und Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren, einschließlich c-Jun, ATF2 und ELK-1.
  • Die JNK's sind Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPK's), die durch drei unterschiedliche Gene kodiert werden, nämlich jnk1, jnk2 und jnk3, die alternativ gespleißt sein können, so dass eine Anzahl verschiedener JNK-Isoformen erhalten wird (Gupta et al., EMBO J. 1996, 15, 2760). Die Isoformen unterscheiden sich bezüglich ihres Vermögens zu einer Wechselwirkung mit ihren Zielsubstraten und zu deren Phosphorylierung. Die Aktivierung von JNK wird durch zwei MAPK-Kinasen (MAPKK) durchgeführt, nämlich MKK4 und MKK7. MKK4 ist ein Aktivator von JNK und eines zusätzlichen MAPK, nämlich p38, während MKK7 ein selektiver Aktivator von JNK ist. Eine Anzahl von MAPKK-Kinasen ist für die Aktivierung von MKK4 und MKK7 verantwortlich, einschließlich die MEKK-Familie und die Familie von Kinasen gemischter Abstammung oder MLK-Familie. Die MLK-Familie umfasst sechs Mitglieder, einschließlich MLK1, MLK2, MLK3, MLK6, duale Leucinzipperkinase (DLK) und Leucinzipper-aufweisende Kinase (LZK). MLK2 ist auch als MST bekannt (Katoh et al., Oncogene 1994, 10, 1447). Bei mehreren Kinasen wird davon ausgegangen, dass sie sich stromaufwärts von den MAPKKK's befinden, einschließlich unter anderem Keimzentrum-Kinase („germinal center"-Kinase) (GCK), „hematopoietic progenitor"-Kinase (HPK) und Rac/cdc42. Eine Spezifität innerhalb des Wegs wird zumindest teilweise durch Gerüstproteine bereitgestellt, die an ausgewählte Mitglieder der Kaskade binden. Beispielsweise bindet das JNK-Wechselwirkungsprotein-1 (JIP-1) HPK1, DLK oder MLK3, MKK7 und JNK, was zu einem Modul führt, das die JNK-Aktivierung verstärkt (Dickens et al., Science 1997, 277, 693).
  • Die Manipulation der Aktivität des SAPK-Wegs kann einen breiten Bereich von Effekten aufweisen, einschließlich die Förderung sowohl des Zelltods als auch des Zellüberlebens als Reaktion auf verschiedene proapoptotische Stimuli. Beispielsweise stellte eine Abschwächung des Wegs durch eine genetische Unterbrechung des Gens, das JNK3 kodiert, in der Maus einen Schutz gegen Kainsäure-induzierte Krämpfe bereit und verhinderte eine Apoptose von Hippocampus-Neuronen (Yang et al., Nature 1997, 389, 865). Entsprechend inhibie ren Inhibitoren des JNK-Wegs, wie z.B. JIP-1, die Apoptose (Dickens, vorstehend). Im Gegensatz dazu scheint die Aktivität des JNK-Wegs in manchen Fällen protektiv zu sein. Thymozyten, in denen MKK4 deletiert worden ist, zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegen CD95- und CD3-vermittelte Apoptose (Nishina et al., Nature 1997, 385, 350). Eine Überexpression von MLK3 führt zu einer Transformation von NIH 3T3-Fibroblasten (Hartkamp et al., Cancer Res. 1999, 59, 2195).
  • Ein Bereich der vorliegenden Erfindung betrifft die Identifizierung von Verbindungen, welche die MLK-Mitglieder des SAPK-Wegs modulieren und entweder den Zelltod oder das Zellüberleben fördern. Es wird davon ausgegangen, dass Inhibitoren der MLK-Familienmitglieder zu einem Zellüberleben führen und eine therapeutische Aktivität bei verschiedenen Krankheiten zeigen, einschließlich chronischen neurodegenerativen Krankheiten, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit, und akuten neurologischen Zuständen, wie z.B. einer cerebralen Ischämie, traumatischen Gehirnverletzung und Rückenmarksverletzung. Inhibitoren von MLK-Mitgliedern, die zu einer Inhibierung des SAPK-Wegs führen (JNK-Aktivität), würden auch bei Entzündungserkrankungen und Krebs eine Aktivität zeigen.
  • Ein weiteres Mitglied der MAP-Kinasefamilie von Proteinen ist die p38-Kinase. Es wird davon ausgegangen, dass die Aktivierung dieser Kinase an der Erzeugung entzündungsfördernder Cytokine, wie z.B. IL-1 und TNF, beteiligt ist. Die Inhibierung dieser Kinase könnte daher eine Behandlung für Krankheitszustände bereitstellen, an denen eine deregulierte Cytokinerzeugung beteiligt ist.
  • Es wurde auch gezeigt, dass Signale, die durch Kinasen vermittelt werden, das Zellwachstum, den Zelltod und die Differenzierung in der Zelle steuern, und zwar durch Regulieren der Prozesse des Zellzyklus. Eine Familie von Kinasen, die als cyclinabhängige Kinasen (CDK's) bezeichnet werden, steuern die Progression durch den eukaryotischen Zellzyklus. Der Verlust der Kontrolle über die CDK-Regulierung ist ein häufiges Ereignis bei hyperproliferativen Krankheiten und Krebs.
  • Inhibitoren von Kinasen, die an der Vermittlung oder der Aufrechterhaltung bestimmter Krankheitszustände beteiligt sind, stellen neue Therapien für diese Störungen bereit. Beispiele für solche Kinasen umfassen Src, raf, die cyclinabhängigen Kinasen (CDK) 1, 2 und 4 und die Checkpoint-Kinasen Chk1 und Cds1 bei Krebs, CDK2- oder PDGF-R-Kinase bei Restenose, CDK5- und GSK3-Kinasen bei der Alzheimer-Krankheit, c-Src-Kinase bei Osteoporose, GSK3-Kinase bei Typ 2-Diabetes, p38-Kinase bei Entzündungen, VEGFR 1-3- und TIE-1- und -2-Kinasen bei der Angiogenese, UL97-Kinase bei viralen Infektionen, CSF-1R-Kinase bei Knochenerkrankungen und hämopoetischen Erkrankungen und Lck-Kinase bei Autoimmunkrankheiten und einer Transplantatabstoßung.
  • Verschiedene Verbindungen, die als PARP- oder Kinase-Inhibitoren beschrieben sind, wurden in der Literatur beschrieben, einschließlich Banasik et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 1569 und Banasik et al., Mol. Cell. Biochem. 1994, 138, 185. Viele andere PARP-inhibierende Verbindungen sind der Gegenstand von Patenten. Beispielsweise sind Verbindungen, die als PARP-Inhibitoren beschrieben sind, in WO 99/08680, WO 99/11622, WO 99/11623, WO 99/11624, WO 99/11628, WO99/11644, WO 99/11645, WO99/11649, WO 99/59973, WO 99/59975 und im US-Patent 5,587,384 beschrieben.
  • Strukturell verwandte Verbindungen, von denen berichtet wurde, das sie von einer PARP-Inhibierung verschiedene Aktivitäten aufweisen, sind in WO 99/47522, EP 0 695 755 und WO 96/28447 beschrieben. Andere strukturell verwandte Verbindungen, deren Synthesen und Vorstufen sind in Piers et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 530, Berlinck et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 9850, McCort et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6211, Mahboobi et al., Tetrahedron 1996, 52, 6363, Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 918, Harris et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 8361, Moody et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 2105, Ohno et al., Heterocycles 1991, 32, 1199, Eitel et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 5368, Krutosikova et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 1770, Muchowski et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3453, Jones et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1984, 2541, Noland et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 2488, Jones et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 4515, Leonard et al., J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3987, Rashidan et al., Arm. Khim. Zh. 1968, 21, 793, Abrash et al., Biochemistry 1965, 4, 99, US-Patent 5,728,709, US-Patent 4,912,107, EP 0 768 311 , JP 04230385 , WO 99/65911, WO 99/41276, WO 98/09967 und WO 96/11933 beschrieben.
  • Aufgrund der potenziellen Rolle bei der therapeutischen Behandlung neurodegenerativer Störungen, von Krebsarten und anderen, mit PARP und Kinase zusammenhängenden Erkrankungen, sind PARP- und Kinase-Inhibitoren eine wichtige Klasse von Verbindungen, die einer weiteren Untersuchung und Entwickung bedürfen. Obwohl viele verschiedene PARP- und Kinase-Inhibitoren bekannt sind, weisen viele Probleme auf, wie z.B. eine Toxizität, eine schlechte Löslichkeit und eine beschränkte Wirksamkeit, was eine praktische therapeutische Verwendung verhindert und eine weitere Entwicklung zu wirksamen Arzneistoffen ausschließt. Daher gibt es einen gegenwärtigen und unmittelbaren Bedarf für neue PARP- und Kinase-Inhibitoren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit PARP und Kinase zusammenhängen. Die vorliegende Erfindung betrifft diese sowie andere wichtige Ziele.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zum Teil neue multicyclische Verbindungen. Insbesondere werden in einer Ausführungsform Verbindungen der Formel IIIa
    Figure 00100001
    bereitgestellt, wobei die Bestandteilselemente der Formel IIIa nachstehend detailliert beschrieben werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel IVa
    Figure 00100002
    bereitgestellt, wobei die Bestandteilselemente der Formel IVa nachstehend detailliert beschrieben werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zum Inhibieren der Aktivität von PARP, VEGFR2 oder MLK3, welches das In-Kontakt-Bringen von PARP, VEGFR2 oder MLK3 mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IVa umfasst.
  • In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern einer neurodegenerativen Erkrankung bereitgestellt, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IIIa oder IVa an einen Säuger umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Behandeln traumatischer Verletzungen des Zentralnervensystems oder zum Verhindern eines neurona len Abbaus, der mit traumatischen Verletzungen des Zentralnervensystems zusammenhängt, bereitgestellt, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IIIa oder IVa an einen Säuger umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Behandeln einer cerebralen Ischämie, einer Herzischämie, einer Entzündung, eines endotoxischen Schocks oder von Diabetes bereitgestellt, welches das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IIIa oder IVa an einen Säuger umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Unterdrücken der Bildung von Blutgefäßen in einem Säuger bereitgestellt, welches das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IIIa oder IVa an einen Säuger umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Behandeln zellulärer proliferativer Störungen bereitgestellt, welches das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IIIa oder IVa an einen Säuger umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Behandeln von Krebs bereitgestellt, welches das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IIIa oder IVa an einen Säuger umfasst.
  • 1 zeigt ein Schema, das eine Verbindung innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung und Vorstufen dafür zeigt.
  • 2 zeigt eine allgemeine Synthesestrategie zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • 3 zeigt eine weitere allgemeine Synthesestrategie zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • 4 zeigt eine weitere allgemeine Synthesestrategie zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • 5 zeigt eine weitere allgemeine Synthesestrategie zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • 6 zeigt eine weitere allgemeine Synthesestrategie zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • 8 zeigt eine Synthesestrategie zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zum Teil neue multicyclische Verbindungen, die im Zusammenhang mit der Inhibierung von PARP, VEGFR2, MLK3 oder anderen Enzymen sehr nützlich sein können. Die neuen Verbindungen werden nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform neue multicyclische Verbindungen der Formel IIIa
    Figure 00120001
    wobei:
    jede Gruppe von A und B unabhängig C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO oder SO2 ist;
    E und F, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte C3- bis C6-Heterocycloalkylgruppe, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppe, welche endocyclisch innerhalb der Ringstruktur mindestens eine Gruppe G aufweist, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe, welche G umfasst, mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist; oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist, bilden;
    G ist: O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 oder NR3SO2;
    R1 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Niederarylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure;
    R2 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure;
    jede Gruppe von R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J oder Aryl mit mindestens einem Substituenten J ist;
    J ist: J3-(J2)n-(J1)m, wobei jedes von n und m unabhängig 0 oder 1 ist; jede Gruppe von J1 und J2 unabhängig Carbonyl, Niederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Carbonyloxy, Sulfonyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Amido, Niederalkylamido, Niederdialkylamido, Niederalkyloxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Amidino, Guanidino, Sauerstoff, Schwefel, Niederalkoxy, Niederaryloxy, Aralkoxy, Niederalkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sulfonylamido, Alkylsulfonylamido, Arylsulfonylamido, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure ist; und J3 ist: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Cyano, Sulfonsäure, Carboxyl, Niederalkyl, Aryl-oxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phosphonsäure, Niederalkyl, Niederalkylester von Phosphonsäure, Arylester von Phosphonsäure, Aminocarbonyloxy, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; und wobei sich beliebige zwei benachbarte Gruppen J verbinden können, um -X-(CH2)p-X- zu bilden, wobei X unabhängig O oder NH ist und p 1 oder 2 ist; und wobei jede Gruppe X1 und X2 unabhängig Gruppe J, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, substituiertes oder unsubstituiertes C3- bis C7-Cycloalkyl, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, substituiertes oder unsubstituiertes C2- bis C6-Heterocycloalkyl, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, ist; oder X1 und X2, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, bilden; mit der Maßgabe, dass, wenn eine Gruppe von A und B C(=O) ist und E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, Phenyl bilden, dann die andere Gruppe von A und B von C(=O) verschieden ist, und wenn A und B C(=O) sind, X1 und X2, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, unsubstituiertes Phenyl bilden und R2 Wasserstoff ist, dann E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine von unsubstituiertem Imidazol oder N-Methylimidazol verschiedene Gruppe bilden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind bei den Verbindungen der Formel IIIa E und F zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kombiniert, so dass eine C5-Cycloalkylgruppe gebildet wird.
  • Zusätzliche bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel IIIa umfassen diejenigen, bei denen X1 und X2 eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe sind, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel IIIa umfassen diejenigen, bei denen A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind.
  • Andere bevorzugte Ausführungsformen umfassen Verbindungen der Formel IIIa, bei denen die Gruppen E und F, wenn sie mit den Atomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine C5-Cycloalkylgruppe bilden, X1 und X2 eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe sind, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, und A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind. Mehr bevorzugt sind X1 und X2 eine substituierte oder unsubstituierte Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, wobei die substituierte Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, und A und B C(=O) sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel IVa
    Figure 00140001
    bereitgestellt, wobei:
    jede Gruppe von A und B unabhängig C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO oder SO2 ist;
    E und F, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte C3- bis C6-Heterocycloalkylgruppe, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppe, welche endocyclisch innerhalb (der Ringstruktur) mindestens eine Gruppe G aufweist, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe, welche G umfasst, mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist; oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist, bilden;
    G ist: O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 oder NR3SO2; V N(R1), O oder S;
    R1 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Niederarylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure;
    R2 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure;
    jede Gruppe von R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J oder Aryl mit mindestens einem Substituenten J ist;
    J ist: J3-(J2)n-(J1)m, wobei jedes von n und m unabhängig 0 oder 1 ist; jede Gruppe von J1 und J2 unabhängig Carbonyl, Niederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Carbonyloxy, Sulfonyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Amido, Niederalkylamido, Niederdialkylamido, Niederalkyloxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Amidino, Guanidino, Sauerstoff, Schwefel, Niederalkoxy, Niederaryloxy, Aralkoxy, Niederalkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sulfonylamido, Alkylsulfonylamido, Arylsulfonylamido, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure ist; und J3 ist: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Cyano, Sulfonsäure, Carboxyl, Niederalkyl, Aryloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phosphonsäure, Niederalkyl, Niederalkylester von Phosphonsäure, Arylester von Phosphonsäure, Aminocarbonyloxy, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; und wobei sich beliebige zwei benachbarte Gruppen J verbinden können, um -X-(CH2)p-X- zu bilden, wobei X unabhängig O oder NH ist und p 1 oder 2 ist;
    mit der Maßgabe, dass, wenn eine Gruppe von A und B C(=O) ist und E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, Phenyl bilden, dann die andere Gruppe von A und B von C(=O) verschieden ist, und wenn A und B C(=O) sind, V NH ist und R2 Wasserstoff ist, dann E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine von unsubstituiertem Imidazol oder N-Methylimidazol verschiedene Gruppe bilden.
  • Bestimmte bevorzugte Ausführungsformen umfassen Verbindungen der Formel IVa, worin V N(R1) ist, die Gruppen E und F, wenn sie mit den Atomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine C5-Cycloalkylgruppe bilden, und A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen umfassen Verbindungen der Formel IVa, die bezüglich der Inhibierung von PARP besonders wichtig sein können, bei denen A und B beide CO sind, R2 und J beide H sind, E und F, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cyclopentylgruppe bilden, und V entweder NH (1a, vgl. die Tabelle 1) oder N-(Lysin 2HCl) (1k, vgl. die Tabelle 1) ist. Zusätzlich stellt die Verbindung der Formel IVa, bei der A und B beide CO sind, R2 H ist, E und F, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cyclopentylgruppe bilden, und J ein NH2CH2-3-Substituent ist (2p, vgl. die Tabelle 2) eine bevorzugte Ausführungsform bereit.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die für die Inhibierung von VEGFR2 besonders relevant sein können, umfassen Verbindungen der Formel IVa, bei denen A und B CO sind, E und F zusammen -CH=NCH=CH- sind, V NH ist, R2 H ist und J entweder H (12a, vgl. die Tabelle 5) oder 3-CH3 (12n, vgl. die Tabelle 5) ist.
  • Zusätzliche bevorzugte Ausführungsformen der hier beschriebenen Verbindungen umfassen diejenigen, bei denen die Gruppen E und F, wenn sie mit den Atomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine von Imidazolyl verschiedene Gruppe bilden.
  • Andere bevorzugte Ausführungsformen der hier beschriebenen Verbindungen umfassen diejenigen, bei denen die Gruppen E und F, wenn sie mit den Atomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine C5-Cycloalkylgruppe bilden. Weitere Ausführungsformen der hier beschriebenen Verbindungen umfassen diejenigen, bei denen X1 und X2 eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe sind, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der hier beschriebenen Verbindungen umfasst diejenigen, bei denen A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind.
  • Zusätzliche bevorzugte Ausführungsformen der hier beschriebenen Verbindungen umfassen diejenigen, bei denen die Gruppen E und F, wenn sie mit den Atomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine C5-Cycloalkylgruppe bilden, X1 und X2 eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe sind, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, und A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind.
  • Der Begriff „Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich, falls nichts anderes angegeben ist, auf einen gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen C1- bis C20-Kohlenwasserstoff. Alkylgruppen umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl-, Cyclopentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Adamantyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl.
  • Der Begriff „Niederalkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich, falls nichts anderes angegeben ist, auf einen gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen C1- bis C6-Kohlenwasserstoff. Niederalkylgruppen umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl-, Cyclopentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl und 2,3-Dimethylbutyl.
  • Die Begriffe „Cycloalkyl" und „Cn-Cycloalkyl" beziehen sich auf eine monocyclische gesättigte oder partiell ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe. Der Ausdruck „Cn", wobei n eine ganze Zahl ist, bezeichnet in diesem Zusammenhang die Anzahl an Kohlenstoffatomen, die der Ring der Cycloalkylgruppe umfasst. Beispielsweise steht C6-Cycloalkyl für einen sechsgliedrigen Ring. Die Bindungen, welche die endocyclischen Kohlenstoffatome einer Cycloalkylgruppe verbinden, können Einfachbindungen oder Teil eines anellierten aromatischen Rests sein, so lange die Cycloalkylgruppe nicht aromatisch ist. Beispiele für Cycloalkylgruppen umfassen unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Die Begriffe „Heterocycloalkyl" oder „Cn-Heterocycloalkyl" beziehen sich auf einen monocyclischen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Rest, der neben Kohlenstoffatomen mindestens ein Heteroatom als Ringelement enthält. Typischerweise umfassen Heteroatome unter anderem Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefel-, Selen- und Phosphoratome. In diesem Zusammenhang bezeichnet der Ausdruck „Cn", wobei n eine ganze Zahl ist, die Anzahl an Kohlenstoffatomen, die der Ring umfasst, gibt jedoch nicht die Gesamtzahl der Atome in dem Ring an. Beispielsweise umfasst C4-Heterocycloalkyl Ringe mit fünf oder mehr Ringelementen, wobei vier der Ringelemente Kohlenstoff und die restlichen Ringelemente Heteroatome sind. Darüber hinaus können die Bindungen, welche die endocyclischen Atome einer Heterocycloalkylgruppe verbinden, Teil eines anellierten aromatischen Rests sein, so lange die Heterocycloalkylgruppe nicht aromatisch ist. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen umfassen unter anderem 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl und 3-Tetrahydrothienyl.
  • Der Begriff „Aryl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich, falls nichts anderes angegeben ist, auf ein aromatisches Ringsystem mit einem, zwei, drei oder mehr Kern(en). Nichtbeschränkende Beispiele umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl und Phenanthrenyl.
  • Der Begriff „Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein aromatisches Ringsystem, das mindestens ein Heteroatomringelement umfasst. Nicht-beschränkende Beispiele sind Pyrryl, Pyridinyl, Furyl, Pyridyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiophenyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thiophenyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Purinyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Isoxazolyl und Acridinyl.
  • Der Begriff „Aralkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf arylsubstituierte Alkylreste, wie z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl.
  • Der Begriff „Niederaralkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf arylsubstituierte Niederalkylreste. Nicht-beschränkende Beispiele umfassen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl.
  • Der Begriff „Aralkoxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe RO-, wobei R eine Aralkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Niederaralkoxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe RO-, wobei R eine Niederaralkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Alkoxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf RO-, wobei R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Niederalkoxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf RO-, wobei R eine Niederalkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist. Nicht-beschränkende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy und tert-Butyloxy.
  • Der Begriff „Aryloxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf RO-, wobei R eine Arylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Die Begriffe „Niederalkylamino" und „Niederdialkylamino" beziehen sich auf eine Aminogruppe, die einen bzw. zwei Niederalkylsubstituenten aufweist.
  • Die Begriffe „Amido" und „Carbonylamino", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf -C(O)N(H)-.
  • Der Begriff „Alkylamido", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf -C(O)NR-, wobei R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Dialkylamido", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf -C(O)NR'R'', wobei R' und R'' unabhängig Alkylgruppen sind, wie sie vorstehend definiert worden sind.
  • Der Begriff „Niederalkylamido", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf -C(O)NR-, wobei R eine Niederalkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Niederdialkylamido", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf -C(O)NR'R'', wobei R' und R'' unabhängig Niederalkylgruppen sind, wie sie vorstehend definiert worden sind.
  • Die Begriffe „Alkanoyl" und „Alkylcarbonyl", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf RC(O)-, wobei R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Die Begriffe „Niederalkanoyl" und „Niederalkylcarbonyl", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf RC(O)-, wobei R eine Niederalkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist. Nicht-beschränkende Beispiele für solche Alkanoylgruppen umfassen Acetyl, Trifluoracetyl, Hydroxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und 4-Methylvaleryl.
  • Der Begriff „Arylcarbonyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf RC(O)-, wobei R eine Arylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Aryloxycarbonyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ROC(O)-, wobei R eine Arylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Halogen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff „Alkylsulfonyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe RSO2-, wobei R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Arylsulfonyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe RSO2-, wobei R eine Arylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Alkyloxycarbonylamino", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe ROC(O)N(H)-, wobei R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Niederalkyloxycarbonylamino", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe ROC(O)N(H)-, wobei R eine Niederalkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Aryloxycarbonylamino", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe ROC(O)N(H)-, wobei R eine Arylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Sulfonylamido", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe -SO2C(O)NH-.
  • Der Begriff „Alkylsulfonylamido", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe RSO2C(O)NH-, wobei R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Arylsulfonylamido", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe RSO2C(O)NH-, wobei R eine Arylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Ausdruck „Niederalkylester einer Phosphonsäure", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe -P(O)(OR')(OR''), wobei R' und R'' Niederalkyl sind, wie es vorstehend definiert worden ist.
  • Der Ausdruck „Arylester einer Phosphonsäure", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe -P(O)(OR')(OR''), wobei R' und R'' Aryl sind, wie es vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Aminocarbonyloxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe RR'N-C(O)-O-, wobei R und R' eine Alkylgruppe sind, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Arylaminocarbonyloxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe Ar-N(R)-C(O)-O-, wobei Ar Aryl ist, wie es vorstehend definiert worden ist, und R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Heteroarylaminocarbonyloxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe het-Ar-N(R)-C(O)-O-, wobei het-Ar Heteroaryl ist, wie es vorstehend definiert worden ist, und R eine Alkylgruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Der Begriff „Aminosäure", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Molekül, das sowohl eine Aminogruppe als auch eine Carboxylgruppe enthält. Er umfasst eine „α-Aminosäure", die dem Fachmann als Carbonsäure bekannt ist, die an dem Kohlenstoffatom benachbart zu der Carboxylgruppe eine Aminofunktionalität aufweist. Aminosäuren sind natürlich vorkommend oder nicht-natürlich vorkommend.
  • Der Ausdruck „geschützte Aminosäuren", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Aminosäuren, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, die Schutzgruppen umfassen. Beispielsweise kann die Aminogruppe einer Aminosäure mit t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen geschützt werden. Darüber hinaus kann die Carboxylgruppe der Aminosäure in Form von Alkyl- und Aralkylestern geschützt werden. Ferner können Alkoholgruppen von Aminosäuren als Alkylether, Aralkylether und Silylether geschützt werden.
  • Der Ausdruck „endocyclisch umfassend" soll einen cyclischen chemischen Rest beschreiben, der eine gegebene chemische Gruppe als ringbildendes Element umfasst. Beispielsweise umfasst eine Furanylgruppe endocyclisch ein Sauerstoffatom, da das Sauerstoffatom ein Element der Ringstruktur ist. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung können Gruppen E und F mit den Atomen kombiniert werden, an die sie gebunden sind, um eine Heterocycloalkylgruppe zu bilden. Diese Heterocycloalkylgruppe kann endocyclisch die chemische Gruppe G umfassen, was bedeutet, dass mindestens ein Atom der Gruppe G ein ringbildendes Element ist. Als nachstehend veranschaulichtes, nicht-beschränkendes Beispiel können E und F mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kombiniert werden, so dass eine Heterocycloalkylgruppe gebildet wird, die endocyclisch die Gruppe G umfasst, wobei G in diesem Fall N(CH3) ist.
  • Figure 00220001
  • Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die bei der Verabreichung gemäß der gewünschten Behandlungsvorschrift eine(n) gewünschte(n) therapeutische(n) oder prophylaktische(n) Effekt oder Reaktion auslöst.
  • Der Begriff „In-Kontakt-Bringen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein entweder direktes oder indirektes Zusammenbringen von einem oder mehreren Molekülen) miteinander, wodurch die intermolekularen Wechselwirkungen erleichtert werden. Das In-Kontakt-Bringen kann in vitro, ex vivo oder in vivo stattfinden.
  • Der Ausdruck „zelluläre proliferative Störungen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf maligne und auch auf nicht-maligne Zellpopulationen, die sich von dem umgebenden Gewebe sowohl morphologisch als auch genotypisch unterscheiden. Typen von zellulären proliferativen Störungen umfassen z.B. solide Tumore, Krebs, diabetische Retinopathie, intraokuläre Neovaskularsyndrome, Makulardegeneration, rheumatische Arthritis, Schuppenflechte und Endometriose.
  • Alle anderen Begriffe, die bei der Beschreibung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, haben die in dem Fachgebiet bekannten Bedeutungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung der multicyclischen Verbindungen, die hier beschrieben sind und als Inhibitoren von PARP, VEGFR2 und MLK3 geeignet sind, bereit. Die Verfahren bestehen aus einer mehrstufigen Synthese, die mit den erforderlichen heterocyclischen Verbindungen beginnt. Beispielsweise zeigt die 1 die allgemeine Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen für den Fall, bei dem das heterocyclische Ausgangsmaterial ein Indol ist. Insbesondere wird ein Indol A, das in den Positionen 4–7 an dem Indolring substituiert ist, nacheinander z.B. mit Butyllithium, Kohlendioxid, t-Butyllithium und einem Keton B (das die Substituenten E und F aufweist) behandelt, um einen 2-substituierten tertiären Indolylalkohol C bereitzustellen. Dieser tertiäre Alkohol wird z.B. unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure oder Toluolsulfonsäure eliminiert, wobei ein substituiertes 2-Vinylindol D erhalten wird. Eine Diels-Alder-Cycloaddition von D mit einem Dienophil, wie z.B. unter anderem Maleimid (E), ergibt das Cycloadditionszwischenprodukt F. Eine Aromatisierung des Cycloadditionszwischenprodukts z.B. mit Sauerstoff in der Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium oder Platin, oder mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. DDQ oder Tetrachlorchinon, erzeugt das Carbazol G.
  • Die weitere Behandlung von G mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsreagenz ergibt die Indol-N-substituierten Carbazolderivate der vorliegenden Erfindung, wie es in der 2 gezeigt ist.
  • Die Behandlung des Carbazols G (oder der in der 5 gezeigten Carbazollactame) mit verschiedenen Elektrophilen, wie z.B. R+, ergibt 3-substituierte Carbazolderivate, wie es in der 3 gezeigt ist. Auf diese Weise können Halogen- oder Acylgruppen eingeführt werden, und das Halogen kann durch verschiedene Nukleophile, einschließlich Cyano, ersetzt werden, wie es in der 5 gezeigt ist. Das Halogen kann auch durch verschiedene Alkyl-, Aryl- und Heteroalkylgruppen ersetzt werden. Der 3-Cyanosubstituent kann reduziert werden, so dass der 3-Aminomethylsubstituent erhalten wird, der an der Aminogruppe alkyliert oder acyliert werden kann.
  • Wenn das Carbazol G Bromacetyl- oder substituierte 2-Bromacylsubstituenten enthält, wie es in der 4 gezeigt ist, kann das Brom durch verschiedene Nukleophile ersetzt werden, so dass weitere erfindungsgemäße Ausführungsformen erhalten werden. Alternativ kann die 2-Bromacylgruppe mit verschiedenen Thioamiden umgesetzt werden, so dass substituierte Thiazole erhalten werden.
  • Wie es vorstehend diskutiert worden ist, werden durch die Verwendung substituierter Indole als Ausgangsmaterial funktionalisierte Derivate von G erhalten. Zur Herstellung substituierter Vinylindole (D) kann jedoch auch eine intramolekulare Wittig-Reaktion verwendet werden. Ferner können von Maleimid (E) verschiedene Dienophile in der Diels-Alder-Reaktion ver wendet werden und umfassen z.B. Dialkylfumarat, Fumarsäure, Dialkylmaleat, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Dialkylacetylendicarboxylat oder Alkyl-3-cyanacrylat. Die Zwischenprodukte, die sich aus der Cycloaddition mit diesen Dienophilen ergeben, führen zu Imiden oder den entsprechenden Lactamen, wie es in der 5 gezeigt ist. Beispielsweise ergeben Anhydride, die von einer Maleinsäureanhydrid-Cycloaddition oder durch die Dehydratisierung von Disäuren erhalten werden, Imide, wenn sie mit Bis(trimethylsilyl)amin oder Harnstoff behandelt werden. Wenn die Anhydride mit Hydrazin behandelt werden, werden sechsgliedrige Hydrazone erhalten. Die Lactame werden durch Abtrennen der Cyanesterisomere, Aromatisieren jedes Isomers und Reduzieren des Cyanesters zu dem Lactam erhalten, wie es in der 5 gezeigt ist. Imide können mit bekannten Verfahren ebenfalls zu Lactamen reduziert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen des Indol-Typs werden gemäß dem in der 6 gezeigten Schema hergestellt. Dabei werden substituierte Vinylpyrrol-Ausgangsmaterialien durch die Reaktion eines Pyrrols mit einem Enamin eines Ketons hergestellt, wie es in der Literatur beschrieben ist (Heterocycles 1974, 2, 575-584). Ein substituiertes 2-Vinylpyrrol wird mit verschiedenen Dienophilen umgesetzt, wie z.B. mit denjenigen, die vorstehend beschrieben worden sind, so dass ein Cycloadditionszwischenprodukt erhalten wird, bei dem es sich um eine Vorstufe für erfindungsgemäße Ausführungsformen handelt. Eine Stickstoff-Schutzgruppe, wie z.B. eine Silylschutzgruppe, insbesondere Triisopropylsilyl, kann verwendet werden, wie es in der 6 gezeigt ist.
  • Ferner kann, wie es in der 8 gezeigt ist, ein gegebenenfalls substituiertes 2-Vinylbenzofuran oder 2-Vinylbenzothiophen mit verschiedenen Dienophilen umgesetzt werden, wie z.B. mit denjenigen, die vorstehend beschrieben worden sind, so dass ein Cycloadditionszwischenprodukt erhalten wird. Die Modifizierung des Cycloadditionszwischenprodukts kann zu Imiden, Lactamen und verwandten erfindungsgemäßen Verbindungen führen.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen PARP-Inhibitoren. Die Wirksamkeit des Inhibitors kann durch Messen der PARP-Aktivität in vitro oder in vivo getestet werden. Ein bevorzugter Test verfolgt die Übertragung radioaktiv markierter ADP-Riboseeinheiten von [32P]NAD+ auf einen Proteinakzeptor, wie z.B. ein Histon oder auf PARP selbst. Routinetests für PARP sind in Purnell und Whish, Biochem. J. 1980, 185, 775, beschrieben, der unter Bezugnahme in diese Beschreibung einbezogen wird.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch VEGFR2- oder MLK3-Inhibitoren. Die Wirksamkeit des Inhibitors kann durch Messen der VEGFR2- oder MLK3-Aktivität in vitro oder in vivo getestet werden. Ein bevorzugter Test für die VEGFR2-Kinaseaktivität umfasst die Phosphorylierung eines Proteinsubstrats, das auf einer Mikrotiterplatte immobilisiert ist. Der resultierende Phosphotyrosinrest wird mit einem Anti-Phosphotyrosin-Antikörper nachgewiesen, der an ein Europiumchelat konjugiert ist, was eine Quantifizierung des Produkts mittels zeitaufgelöster Fluorometrie ermöglicht. Ähnliche Testverfahren wurden zum Nachweis der Tyrosinkinase c-src verwendet, wie es in Braunwalder et al., Anal. Biochem. 1996, 238, 159, beschrieben ist, der unter Bezugnahme in diese Beschreibung einbezogen wird. Ein bevorzugtes Testverfahren für MLK3 nutzt die Phosphorylierung eines Proteinsubstrats, wie z.B. des Myelinbasisproteins, mit [γ-32P]ATP, worauf das säureunlösliche 32P-Phosphoproteinprodukt auf einer Filtrationsplatte isoliert wird. Analoge Verfahren wurden für den Test der Proteinkinase C verwendet, wie es in Pitt und Lee, J. Biomol. Screening 1996, 1, 47, beschrieben ist, der unter Bezugnahme in diese Beschreibung einbezogen wird.
  • In der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zum Inhibieren von PARP-, VEGFR2- und MLK3-Enzymaktivitäten vorgesehen. Die Enzymaktivität kann durch In-Kontakt-Bringen des Enzyms mit mindestens einer der hier beschriebenen Verbindungen vermindert oder inhibiert werden. Das In-Kontakt-Bringen kann entweder in vitro, in vivo oder ex vivo stattfinden. Das In-Kontakt-Bringen kann auch durch die Verwendung von Medien zum In-Kontakt-Bringen gefördert werden, welche die Mischungsgeschwindigkeit von Enzym und Inhibitor erhöhen. Bevorzugte Medien umfassen Wasser, Lösungen auf Wasserbasis, gepufferte Lösungen, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, Enzym-lösende Lösungen und jedwede Kombination davon. Das In-Kontakt-Bringen von Zellen, die das Enzym enthalten, in vivo nutzt den Inhibitor vorzugsweise derart, dass er in einem biologisch verträglichen Medium in die Nähe des zur Zelle gehörenden Enzyms gebracht wird. Bevorzugte biologisch verträgliche Medien umfassen Wasser, Lösungen auf Wasserbasis, Kochsalzlösungen, biologische Fluide und Sekrete und jedwedes andere nicht-toxische Material, das den Inhibitor in einem biologischen System effektiv in die Nähe des Enzyms transportieren kann.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können zur Prävention oder Behandlung des Einsetzens oder des Fortschreitens jedweder Erkrankung oder jedweden Zustands verwendet werden, die bzw. der mit einer PARP-Aktivität in Säugern, insbesondere in Menschen, zusammenhängt. Solche Zustände umfassen eine traumatische Verletzung des Zentralnervensystems, wie z.B. Gehirn- und Rückenmarksverletzungen, und den neuronalen Abbau, der mit einer traumatischen Verletzung des Zentralnervensystems verbunden ist. Entsprechende Zustände und Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, umfassen Gefäßverschluss, Herzischämie, cerebrate Ischämie, cerebrovaskuläre Störungen, wie z.B. multiple Sklerose, und neurodegenerative Erkrankungen, wie z.B. Alzheimer-, Huntington- und Parkinson-Krankheit. Andere mit PARP zusammenhängende Zustände oder Erkrankungen, die mit den hier beschriebenen Verbindungen behandelt werden können, umfassen Entzündungen, wie z.B. Pleuritis und Kolitis, endotoxischer Schock, Diabetes, Krebs, Arthritis, Herzischämie, retinale Ischämie, Hautalterung, chronischer und akuter Schmerz, hämorraghischer Schock und andere. Beispielsweise kann bzw. können einem Patienten nach den Symptomen eines Schlaganfalls eine oder mehrere der hier beschriebenen Verbindungen verabreicht werden, um eine Schädigung des Gehirns zu verhindern oder zu minimieren. Patienten mit Symptomen der Alzheimer-, Huntington- oder Parkinson-Krankheit können mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden, um den Fortschritt der Krankheit zu stoppen oder Symptome zu lindern. PARP-Inhibitoren können auch zur Behandlung von Patienten verwendet werden, die an Krebs leiden. Beispielsweise können Krebspatienten die vorliegenden Verbindungen verabreicht werden, um die Antitumoreffekte einer Chemotherapie zu ergänzen.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können verwendet werden, um den Fortschritt jedweder Erkrankung oder jedweden Zustands zu verhindern oder zu behandeln, die bzw. der mit einer Kinaseaktivität (wie z.B. VEGFR2- oder MLK3-Aktivitäten) in Säugern, insbesondere Menschen, zusammenhängen. Beispielsweise können die hier beschriebenen Verbindungen verwendet werden, um Zustände zu behandeln, die mit einer MLK3-Aktivität zusammenhängen, wie z.B. chronischer neurodegenerativer Erkrankungen, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit, und akuter neurologischer Zustände, wie z.B. Herzischämie, cerebrale Ischämie, sowie traumatischer Gehirn- und Rückenmarksverletzungen. Ferner können die hier beschriebenen Verbindungen auch bei der Behandlung von Entzündungserkrankungen und Krebs geeignet sein, die mit einer MLK3-Aktivität zusammenhängen. Entsprechend können die hier beschriebenen Verbindungen zur Inhibierung von VEGFR2 verwendet werden, was zur Unterdrückung der Bildung neuer Blutgefäße führen kann. Solche Verbindungen können daher zur Behandlung von Zuständen geeignet sein, die mit der Bildung neuer Blutgefäße zusammenhängen, wie z.B. von festen Tumoren, diabetischer Retinopathie und anderen intraokulären Neovaskularsyndromen, Makulardegeneration, rheumatischer Arthritis, Schuppenflechte und Endometriose.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen werden vorzugsweise an Säuger in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht. Die Dosierung kann neben anderen Variablen von der Verbindung, der Wirksamkeit der Verbindung, der Art der Erkrankung und dem Krankheits zustand des Patienten abhängen. Die Dosierungsmenge kann durch die Verabreichung von im Vorhinein abgemessenen Dosiermitteln oder Einheitsdosierungen in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Pulvern, Emulsionen, Elixieren, Sirups, Salben, Cremes oder Lösungen gemessen werden.
  • Bei einer therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung können PARP- oder Kinase-Inhibitoren durch jedweden Weg verabreicht werden, mit dem Arzneistoffe herkömmlich verabreicht werden. Solche Verabreichungswege umfassen intraperitoneal, intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal, intracheal, intraventrikulär, oral, bukkal, rektal, parenteral, intranasal, transdermal oder intradermal. Die Verabreichung kann systemisch oder lokal stattfinden.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können in reiner Form, kombiniert mit anderen Wirkstoffen oder kombiniert mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Vehikeln oder Trägern verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen werden im Allgemeinen einen inerten Verdünnungsmittelträger oder einen verzehrbaren Träger umfassen. Pharmazeutisch verträgliche Bindemittel und/oder Zusatzmaterialien können als Teil der Zusammensetzung einbezogen werden. Tabletten, Pillen, Kapseln, Trochisken und dergleichen können jedweden der folgenden Bestandteile oder Verbindungen ähnlicher Art enthalten: Ein Bindemittel, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; ein Vehikel, wie z.B. Stärke oder Lactose, ein Dispergiermittel, wie z.B. Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat; ein Gleitmittel, wie z.B. kolloidales Siliziumdioxid; ein Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose oder Saccharin; oder einen Aromastoff, wie z.B. Pfefferminze, Methylsalicylat oder ein Orangenaroma. Wenn die Dosiereinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu einem Material des vorstehend genannten Typs einen flüssigen Träger, wie z.B. ein fettes Öl, enthalten. Darüber hinaus können Dosiereinheitsformen verschiedene andere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit modifizieren, z.B. Beschichtungen aus Zucker, Schellack oder enterischen Mitteln. Ferner kann ein Sirup zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Farbmittel und Aromastoffe enthalten.
  • Alternative Präparate zur Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Alkohole, Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie z.B. Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie z.B. Ethyloleat. Wässrige Träger umfassen Gemische von Alkoholen und Wasser, gepufferte Medien und Kochsalzlösung. Intravenöse Vehikel umfassen Fluid- und Nährstoffergänzungsmittel, Elektrolytergänzungsmittel, wie z.B. sol che auf der Basis von Ringer's Dextrose, und dergleichen. Konservierungsmittel und andere Additive können ebenfalls vorliegen, wie z.B. antimikrobielle Mittel, Antioxidationsmittel, Chelatisierungsmittel, Inertgase und dergleichen.
  • Bevorzugte Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen an Säuger umfassen eine intraperitoneale Injektion, eine intramuskuläre Injektion und eine intravenöse Infusion. Für diese Abgabeverfahren sind verschiedene flüssige Formulierungen möglich, einschließlich Kochsalzlösung und Lösungen auf Alkohol-, DMSO- und Wasserbasis. Die Konzentration des Inhibitors kann gemäß der abzugebenden Dosis und des abzugebenden Volumens variieren und kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 mg/ml liegen. Andere Bestandteile der flüssigen Formulierungen können Konservierungsmittel, anorganische Salze, Säuren, Basen, Puffer, Nährstoffe, Vitamine oder andere Pharmazeutika, wie z.B. Analgetika, oder zusätzliche PARP- und Kinase-Inhibitoren umfassen. Besonders bevorzugte Formulierungen zur Verabreichung der vorliegenden Verbindungen sind detailliert in den folgenden Veröffentlichungen dargestellt, welche die Verabreichung bekannter PARP-Inhibitoren beschreiben, und welche vollständig unter Bezugnahme in diese Beschreibung einbezogen werden: T. Kato et al., Anticancer Res. 1998, 8(2), 239, K. Nakagawa et al., Carcinogenesis 1988, 9, 1167, D.M. Brown et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984, 1665, P. Masiello et al., Diabetologia 1985, 28(9), 683, P. Masiello et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1990, 69(1), 17, T. Tsujiuchi et al., Jpn. J. Cancer Res. 1992, 83(9), 985, und T. Tsujiuchi et al., Jpn. J. Cancer Res. 1991, 82(7), 739.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch in der Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, Hydrats, Solvats oder Metaboliten vorliegen. Pharmakologisch verträgliche Salze umfassen basische Salze anorganischer und organischer Säuren, einschließlich unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und dergleichen. Wenn erfindungsgemäße Verbindungen eine Säurefunktion umfassen, wie z.B. eine Carboxygruppe, dann sind dem Fachmann geeignete, pharmazeutisch verträgliche Kationpaare für die Carboxygruppe bekannt und umfassen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, quartäre Ammoniumkationen und dergleichen.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Messung der PARP-Enzymaktivität
  • Die PARP-Aktivität wurde durch eine Übertragung radioaktiv markierter ADP-Riboseeinheiten von [32P]NAD+ auf einen Proteinakzeptor, wie z.B. ein Histon oder PARP selbst, verfolgt. Die Testgemische enthielten 100 mM Tris (pH 8,0), 2 mM DTT, 10 mM MgCl2, 20 μg/ml DNA (durch Sonifizieren gebrochen), 20 mg/ml Histon H1, 5 ng rekombinantes menschliches PARP und Inhibitor oder DMSO (< 2,5 % (v/v)) in einem Endvolumen von 100 μl. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 100 μM NAD+, das mit 2 μCi [32P]NAD+/ml ergänzt war, initiiert, und 12 min bei Raumtemperatur gehalten. Die Tests wurden durch die Zugabe von 100 μM 50 %igem TCA beendet und der radioaktiv markierte Niederschlag wurde auf einer 96 Well-Filterplatte (Millipore, MADP NOB 50) gesammelt und mit 25 % TCA gewaschen. Die Menge der säureunlöslichen Radioaktivität, die dem polyADPribosylierten Protein entsprach, wurde in einem Wallac MicroBeta-Szintillationszähler quantifiziert.
  • Beispiel 2
  • Messung der VEGFR2-Kinase-Enzymaktivität
  • Eine 96 Well-FluoroNUNC MaxiSorp-Platte wurde mit 100 μl/Well rekombinantes menschliches PCL-γ/GST-Substratlösung bei einer Konzentration von 40 μg/ml in Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBS) beschichtet. Die VEGFR2-Aktivität wurde in einem 100 μl-Testgemisch getestet, das 50 mM HEPES (pH 7,4), 30 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0,1 % BSA, 2 % DMSO und 150 ng/ml rekombinantes menschliches Baculovirus-exprimiertes menschliches VEGFR2-cytoplasmatische Domäne (vor dem Gebrauch 60 min bei 4°C in der Gegenwart von 30 μM ATP und 10 mM MnCl2 vorphosphoryliert) enthielt. Die Kinasereaktion wurde 15 min bei 37°C ablaufen gelassen. Ein Europium-markierter Anti-Phosphotyrosin-Nachweisantikörper wurde in einer Verdünnung von 1:5000 in Blockpuffer (3 % BSA in TBST) zugesetzt. Nach 1 Stunde Inkubation bei 37°C wurden 100 μl einer Verstärkungslösung (Wallac #1244-105) zugesetzt und die Platte wurde etwas bewegt. Nach 5 min wurde die zeitaufgelöste Fluoreszenz der resultierenden Lösung unter Verwendung des BMG PolarStar (Modell #403) unter Verwendung von Anregungs- und Emissionswellenlängen von 340 nm bzw. 615 nm bei einer Erfassungsverzögerung von 400 μs und einer Integrationszeit von 400 μs gemessen.
  • Beispiel 3
  • Messung der MLK3-Enzymaktivität
  • Der Aktivitätstest für MLK3 wurde in Millipore Multiscreen-Platten durchgeführt. Jedes 50 μl-Testgemisch enthielt 50 mM HEPES (pH 7,0), 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM β-Glycerophosphat, 100 μM ATP, 1 μCi [γ-32P]ATP, 0,1 % BSA, 500 μg/ml Myelinbasisprotein, 2 % DMSO, verschiedene Konzentrationen von Testverbindungen und 2 μg/ml menschliche Baculovirus-GST-MLK1-Kinasedomäne. Proben wurden 15 min bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugeben von eiskalter 50 %iger TCA gestoppt und die Proteine wurden 30 min bei 4°C ausfallen gelassen. Die Platten wurden 1 bis 2 Stunden ins Gleichgewicht gebracht, bevor sie in dem Wallac MicroBeta 1450 Plus-Szintillationszähler gezählt wurden.
  • Beispiel 4
  • Bestimmung der IC50 für Inhibitoren
  • Einzelpunkt-Inhibierungsdaten wurden durch Vergleichen der PARP-, VEGFR2- oder MLK3-Aktivität in der Gegenwart eines Inhibitors mit der Aktivität in der Gegenwart nur von DMSO berechnet. Die Inhibierungskurven für Verbindungen wurden durch Auftragen der prozentualen Inhibierung gegen log10 der Konzentration der Verbindung erzeugt. IC50-Werte wurden durch eine nicht-lineare Regression unter Verwendung der sigmoidalen Dosis-Antwort-Gleichung (variable Steigung) in GraphPadPrism wie folgt berechnet:
    Figure 00300001
    wobei y die prozentuale Aktivität bei einer gegebenen Verbindungskonzentration ist, x der Logarithmus der Verbindungskonzentration ist, niedrigste die prozentuale Inhibierung bei der niedrigsten getesteten Verbindungskonzentration ist, und höchste die prozentuale Inhibierung bei der höchsten untersuchten Verbindungskonzentration ist. Die Werte für unterste und oberste wurden als 0 bzw. 100 festgelegt. IC50-Werte wurden als Mittelwert von mindestens 3 separaten Bestimmungen angegeben.
  • Die folgenden Beispiele 5 bis 10 stellen PARP-, VEGFR2- und MLK3-Inhibierungsdaten für erfindungsgemäße Verbindungen bereit. IC50-Werte wurden so bestimmt, wie es in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist. Für einige Verbindungen sind die Inhibierungsdaten als prozentuale Inhibierung bei einer festgelegten Konzentration angegeben. Die Verbindungen sind zusammen mit der Verbindungsnummer, den Substituenten und den Enzyminhibierungsdaten in der Tabelle angegeben.
  • Beispiel 5
  • PARP-Inhibierungsdaten für die Verbindungen 1a bis 1v der Formel IVa, wobei B = CO, R2 = H, J = H, V = NR1 und E und F zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cyclopentylgruppe bilden. A und R1 variieren in der nachstehend angegebenen Weise.
  • Tabelle 1
    Figure 00310001
  • Beispiel 6
  • PARP-Inhibierungsdaten für die Verbindungen 2a bis 5g der Formel IVa, wobei B = CO, R2 = H, V = NH und E und F zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cyclopentylgruppe bilden. A und J variieren in der nachstehend angegebenen Weise.
  • Tabelle 2
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Beispiel 7
  • PARP-Inhibierungsdaten für die Verbindungen 1a, 5a und 6b–p der Formel IVa, wobei V = NR1.
  • Tabelle 3
    Figure 00350002
    • * nicht erfindungsgemäß
  • Beispiel 8
  • PARP-Inhibierungsdaten für die Verbindungen 8b–j der Formel IIIa, wobei R1 = H und R2 = H.
  • Tabelle 4
    Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Beispiel 10
  • PARP-, VEGFR2- und MLK3-Inhibierungsdaten für die Verbindungen 14 und 15 der Formel IVa, wobei J = H und R2 = H.
  • Tabelle 6
    Figure 00390001
  • Beispiel 10a
  • PARP-Inhibierungsdaten für die Verbindungen 14a und 14b der Formel IVa, wobei R2 = H.
  • Tabelle 7
    Figure 00390002
  • Beispiel 10b
  • PARP-Inhibierungsdaten für die Verbindungen 15a bis 15m der Formel IVa, wobei B = CO, V = NH, R2 = H und E-F = (CH2)3.
  • Tabelle 8
    Figure 00390003
  • Beispiel 11
  • Synthese von Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten
  • Die Verfahren und Materialien, die bei der Synthese von Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukten und Inhibitoren verwendet worden sind, sind wie folgt. Eine Dünnschichtchromatographie wurde auf Silicagelplatten (MK6F 60A, Größe 1 × 3 Zoll, Schichtdicke 250 mm; Whatman Inc., Whatman House, GB) durchgeführt. Eine präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf Silicagelplatten (Größe 20 × 20 Zoll, Schichtdicke 1000 μm; Analtech, Newark, NJ) durchgeführt. Eine präparative Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel, 40 bis 63 mm, 230 bis 400 mesh, von Merck, Whitehouse Station, NJ, durchgeführt. Eine HPLC wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: 1) Lösungsmittel: A = 0,1 % TFA in Wasser; B = 0,1 % TFA in Acetonitril (10 bis 100 % B in 20 min oder 10 bis 95 % B in 20,5 min), 2) Säule: Zorbax Rx-C8 (4,6 mm × 15 cm), 3) Flussrate: 1,6 ml/min. 1H-NMR-Spektren wurden auf einem GE QE Plus-Gerät (300 MHz) unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard aufgenommen. Elektrospray-Massenspektren wurden auf einem VG Platform II-Gerät (Fisons Instruments) aufgenommen.
  • Die 1 zeigt die Synthese von Zwischenprodukten, Vorstufen und Ausgangsmaterialien für erfindungsgemäße Verbindungen. Die Synthese von 1a ist darin ebenfalls gezeigt.
  • Das Zwischenprodukt C wurde in der folgenden Weise hergestellt. Einer gekühlten (–78°C) Lösung von Indol (A, 20 g, 171 mmol) in trockenem THF (80 ml) wurde langsam (während 30 min) 2,5 M nBuLi in Hexanen (68,40 ml, 171 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 min bei –78°C gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und 10 min gerührt und wieder auf –78°C gekühlt. Dann wurde 15 min Kohlendioxidgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet, worauf weitere 15 min gerührt wurde. Überschüssiges CO2 (mit einem gewissen, damit einhergehenden Verlust an THF) wurde bei Raumtemperatur durch Anlegen von Hausvakuum aus dem Reaktionskolben entfernt. Zusätzliches trockenes THF (25 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das wieder auf –78°C gekühlt wurde. 1,7 M t-BuLi (100,6 ml, 171 mmol) wurde dem Reaktionsgemisch langsam während 30 min zugesetzt. Das Rühren wurde 2 Stunden bei –78°C fortgesetzt, worauf langsam eine Lösung von Cyclopentanon (B, 15,79 g, 188 mmol) in trockenem THF (80 ml) zugesetzt wurde. Nach zusätzlichem Rühren von 1 Stunde bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von Wasser (10 ml) und anschließend gesättigter NH4Cl-Lösung (100 ml) gequencht. Ethylether (300 ml) wurde dem Kolben zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), konzentriert und mit Ethylether (40 ml) behandelt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 22,40 g der Verbindung C als weißer Feststoff erhalten wurden. Eine weitere Ausbeute von 4,88 g wurde aus der Mutterlauge und aus den Waschlösungen erhalten. Die physikalischen Eigenschaften umfassen: Schmp. 133– 141 °C, Rt 8,68 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,46 (br s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,2-1,6 (m, 8H). Eine Analyseprobe wurde aus Methanol-Wasser unter Rückfluss umkristallisiert. Analyse: Berechnet für C13H15NO: C, 77,58; H, 7,51; N, 6,96. Gefunden: C, 77,13; H, 7,12; N, 6,96.
  • Das Zwischenprodukt D wurde in der folgenden Weise hergestellt. Einer Lösung von Verbindung C (20 g, 99,50 mmol) in Aceton (150 ml) wurde langsam 2 N HCl (20 ml) während eines Zeitraums von 10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 min gerührt und Wasser (300 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt. Beim Stehen trat langsam ein Niederschlag auf. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einem Gemisch aus Wasser-Aceton (2:1, 3 × 50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 13,57 g D erhalten wurden, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Aus der Mutterlauge und den Waschlösungen, die vereinigt worden sind, wurden beim Stehen weitere 3,72 g eines weißen Feststoffs erhalten. Die physikalischen Eigenschaften für D umfassen: Schmp. 166–167°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (br s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (Quintett, 2H). Eine Analyseprobe wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (Hexane-Ether, 80:20) gereinigt. Analyse: Berechnet für C13H13N: C, 85,21; H, 7,15; N, 7,64. Gefunden: C, 85,08; H, 7,16; N, 7,64.
  • Das Zwischenprodukt F wurde in der folgenden Weise hergestellt. Ein Gemisch aus der Verbindung D (13,57 g, 74,20 mmol) und E (14,4 g, 148 mmol) wurde gründlich gemischt und bei 190°C als solches in einem verschlossenen Rohr 1 Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit kaltem Methanol behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit kaltem Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 10,30 g der Verbindung F erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde. Die Verbindung F ist ein gelber amorpher Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 1,13 (m, 1H). MS m/e 279 (M–H)–.
  • Die Verbindung G (1a, 5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyclopent[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion) wurde in der folgenden Weise hergestellt. Ein Gemisch aus der Verbindung F (10,20 g, 36,42 mmol), DDQ (20,7 g, 91,18 mmol) und Toluol (100 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr über Nacht bei 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mehrmals mit Methanol (Gesamtvolumen 250 ml) gewaschen, um alle Nebenprodukte zu entfernen. Ein Trocknen unter Hochvakuum ergab 7,8 g der Verbindung G (1a), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Die Verbindung G, die auch als 1a bezeichnet wird, liegt als gelber amorpher Feststoff vor. Rt 10,90 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 275 (M–H).
  • Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung von Vorstufen und Verbindungen innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 1b
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,016 g, 0,4 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde langsam 1a (0,1 g, 0,36 mmol) in trockenem DMF (3 ml) zugesetzt. Nach dem Ende der H2-Gasentwicklung wurde dem Reaktionskolben Benzyl-3-mesylpropylether (0,11 g, 0,45 mmol) in trockenem DMF (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60°C gerührt, in Eiswasser (etwa 10 g) gegossen und in Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 10 ml) und Kochsalzlösung (1 × 10 ml) gewaschen und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Ether-Hexan (1:1, 5 ml) behandelt wurde, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 0,046 g 1b erhalten wurden. Die Verbindung 1 b ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 17,92 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); MS m/e 423 (M–H).
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 1c
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,016 g, 0,4 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde langsam 1a (0,1 g, 0,36 mmol) in trockenem DMF (3 ml) zugesetzt. Nach dem Ende der H2-Gasentwicklung wurde dem Reaktionskolben Benzyl-4-brombutyronitril (0,08 g, 0,54 mmol) in trockenem DMF (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60°C gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 0,08 g 1c erhalten wurden. 1c ist ein gelber amorpher Feststoff. RT 14,31 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 2H); MS m/e 342 (M–H).
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 1d
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,088 g, 2,2 mmol) in trockenem DMF (4 ml) wurde langsam 1a (0,55 g, 2 mmol) in trockenem DMF (3 ml) zugesetzt. Nach dem Ende der H2-Gasentwicklung wurde dem Reaktionskolben 1-Chlor-3-iodpropan (0,49 g, 0,54 mmol) in trockenem DMF (3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 100°C gerührt, auf ein kleineres Volumen konzentriert und in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 20 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 0,4 g 1d erhalten wurden. Die Verbindung 1d ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 16,59 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H); MS m/e 351 und 353 (M–H für verschiedene Isotope von Chlor).
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 1e
  • Eine Lösung von 1b (0,042 g, 0,1 mmol) in DMF (10 ml) wurde in einem Parr-Apparat in der Gegenwart von Pd(OH)2 (0,020 g) und 1 Tropfen konzentrierter HCl bei 40 psi für 2 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Celite®-Lage filtriert und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Methanol behandelt wurde, wobei 0,018 g 1e erhalten wurden. Die Verbindung 1e ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 12,18 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (breit, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); MS m/e 333 (M–H).
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 1f
  • Ein Gemisch von 1d (0,062 g, 0,18 mmol) und Piperidin (0,06 g, 0,7 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 3 Tage erhitzt (80 bis 85°C). Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 20 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde getrocknet, in Methanol (5 ml) gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Durch Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wurden 0,005 g 1f erhalten. Die Verbindung 1f ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,63 min; MS m/e 402 (M+H).
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 1g
  • Ein Gemisch aus 1d (0,066 g, 0,19 mmol) und einem Überschuss an Morpholin in Ethanol (2 ml) wurde 3 Tage in einem verschlossenen Rohr erhitzt (80 bis 85°C). Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, in Methanol (3 ml) aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Eine tropfenweise Zugabe von Wasser zu der vorstehend genannten Lösung erzeugte dann einen Feststoff, der abfiltriert und wieder in Ethylacetat gelöst wurde. Durch Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wurden 0,019 g 1g erhalten. Die Verbindung 1g ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 12,91 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 10H), 1,80 (m, 2H); MS m/e 404 (M+H).
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 1h
  • Ein Gemisch aus 1d (0,052 g, 0,15 mmol) und einem Überschuss an Diethylamin in Ethanol (2 ml) wurde 3 Tage in einem verschlossenen Rohr erhitzt (80 bis 85°C). Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 20 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,015 g 1h erhalten wurden. Aus der Mutterlauge und den Waschlösungen, die vereinigt worden sind, wurden beim Stehen weitere 0,014 g 1 h erhalten. Die Verbindung 1h ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,47 min; 1H-NMR (CDCl3) δ 9,00 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,00 (t, 6H); MS m/e 390 (M+H).
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 1j
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,008 g, 0,2 mmol) in trockenem DMF (1 ml) wurde langsam 1a (0,05 g, 0,18 mmol) in trockenem DMF (2 ml) zugesetzt. Nach dem Ende der H2-Gasentwicklung wurde dem Reaktionskolben Phenylsulfonylchlorid (0,035 g, 0,2 mmol) in trockenem DMF (3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, in Eiswasser (etwa 20 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 0,036 g 1j erhalten wurden. Die Verbindung 1j ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 16,19 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 415 (M–H).
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 1k
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,048 g, 1,2 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde langsam 1a (0,3 g, 1,1 mmol) in trockenem DMF (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. In einem separaten Kolben wurde ein Gemisch aus Boc-Lys(Boc)dicyclohexylaminsalz (1,16 mmol, 2,2 mmol), TBTU (0,71 g, 2,2 mmol), NMM (0,22 g, 2,2 mmol) in trockenem DMF (5 ml) 30 min gerührt und dem ersten Reaktionskolben zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt (eine HPLC zeigte 70 % eines neuen Produkts), in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 20 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, unter Hochvakuum getrocknet, in Dioxan (3 ml) gelöst und der Lösung wurde 4 N HCl in Dioxan (3 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand wurde mehrmals mit Dioxan und dann mit Ether gewaschen. Durch Trocknen unter Hochvakuum wurden 0,1 g 1k erhalten. Die Verbindung 1k ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 5,93 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (breit, 3H), 8,00 (breit, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 5,00 (breit, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (breit, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 Sätze, breit, 2H), 1,50 (breites m, 4H); MS m/e 406 (M+2H).
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 1l
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es vorstehend für die Synthese von 1k beschrieben worden ist. Folglich wurden ausgehend von 0,1 g 1a und 0,14 g Boc-beta-alanin 0,025 g 1l erhalten. 1l ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,45 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,00 (breit, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 348 (M+H).
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 1m
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es vorstehend für die Synthese von 1k beschrieben worden ist. Folglich wurden ausgehend von 0,1 g 1a und 0,13 g Boc-glycin 0,028 g 1m erhalten. Die Verbindung 1m ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,14 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (breit, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 334 (M+H).
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 1p
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,08 g, 2 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde langsam 1a (0,5 g, 1,8 mmol) in trockenem DMF (4 ml) zugesetzt. Nach dem Ende der H2-Gasentwicklung wurde dem Reaktionskolben Benzyl-2-bromacetat (0,46 g, 2 mmol) in trockenem DMF (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 20 g) gegossen und filtriert. Der rohe Rückstand wurde dann mittels Flash-Säulenchromatographie (20 % THF in Toluol) gereinigt, wobei 0,2 g 1p erhalten wurden. Die Verbindung 1p ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 14,59 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 423 (M–H).
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 1n
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,029 g, 0,73 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde langsam 1a (0,17 g, 0,6 mmol) in trockenem DMF (3 ml) zugesetzt. Nach dem Ende der H2-Gasentwicklung wurde dem Reaktionskolben Benzyl-2-bromethylether (0,16 g, 0,73 mmol) in trockenem DMF (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der rohe Rückstand wurde dann mittels Flash-Säulenchromatographie (20 % THF in Toluol) gereinigt, wobei 0,13 g 1n erhalten wurden. Die Verbindung 1n ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 14,62 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 4,50 (s, 2H), 3,70 (überlappendes dd, 2H), 3,60 (überlappendes dd, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 409 (M–H).
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 1o
  • Eine Lösung von 1n (0,1 g, 0,24 mmol) in DMF (8 ml) wurde in einem Parr-Apparat in der Gegenwart von Pd(OH)2 (0,025 g) und 1 Tropfen konzentrierter HCl bei 45 psi für 16 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Celite®-Lage filtriert und konzentriert, wobei 0,077 g des entsprechenden debenzylierten Produkts als gelber amorpher Feststoff erhalten wurden. Rt 10,37 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 319 (M–H).
  • Das vorstehend genannte Produkt (0,052 g, 0,163 mmol) wurde in der Gegenwart von p-Toluolsulfonylchlorid (0,214 g, 1,122 mol) und Pyridin (3 ml) in das entsprechende p-Toluolsulfonylderivat (0,07 g) umgewandelt. Eine Lösung dieser Verbindung (0,05 g) in THF (2 ml) und überschüssigem Diethylamin wurde dann 2 Tage in einem verschlossenen Rohr unter Rückfluss gehalten. Überschüssiges Lösungsmittel und Reagenz wurden entfernt. Der Rückstand wurde mehrmals mit Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,20 g 1o erhalten wurden. Die Verbindung 1o ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,06 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (q, 4H), 2,25 (m, 2H), 0,80 (t, 6H); MS m/e 376 (M+H).
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 1q
  • Eine Lösung von 1p (0,030 g, 0,071 mmol) in MeOH-DMF (1:1, 10 ml) wurde in einem Parr-Apparat in der Gegenwart von 10 % Pd-C (Degussa-Typ, 50 % Wassergehalt) bei 40 psi für 15 min hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Celite®-Lage filtriert und konzentriert, wobei 0,025 g 1p erhalten wurden. Die Verbindung 1p ist ein gelber amorpher Feststoff. R, 10,36 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,00-3,00 (breit, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 333 (M–H).
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 1r
  • Einer Lösung von 1q (0,20 g, 0,060 mmol) in trockenem DMF (2 ml) bei 0°C wurde EDCl (0,012 g, 0,063 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und dem Gemisch wurde ein HOBt-Ammoniak-Komplex (0,017 g, 0,112 mmol; 1,12 g des Komplexes wurden durch Umsetzen von 1,30 g HOBt und 1,1 ml 28 % igem Ammoniumhydroxid in 10 ml Aceton und anschließend Entfernen der Lösungsmittel hergestellt) zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Es wurde dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,012 g 1r erhalten wurden. Die Verbindung 1r ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,28 min; MS m/e 332 (M–H).
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 1s
  • Einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % in Öl, 0,016 g, 0,4 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde langsam 1a (0,1 g, 0,36 mmol) in trockenem DMF (3 ml) zugesetzt. Nach dem Ende der H2-Gasentwicklung wurde dem Reaktionskolben N-Brommethylphthalimid (0,096 g, 0,4 mmol) in trockenem DMF (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,1 g 1s erhalten wurden. 1s ist ein gelber Feststoff. Rt 13,07 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (m, 2H); MS m/e 434 (M–H).
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 1t
  • 11-Methyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • Die Verbindung 5a (20 mg, 0,076 mmol) in DMF (0,2 ml) wurde 18 Stunden mit Mel (11,4 mg, 0,08 mmol) und NaH (8,1 mg, 60 %, 0,2 mmol) behandelt. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde mit Aceton unter Rückfluss gehalten, gekühlt und der Niederschlag wurde gesammelt, wobei das Produkt als weißlicher Feststoff erhalten wurde (9 mg, 43 % Ausbeute). MS m/e 277 (M+H)+. NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,25 (Quintett, 2H).
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 1u
  • 11-[Bis(t-butoxycarbonyl)-L-lysyl]-5,7, 8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • Das Bis(t-butoxycarbonyl)-lysyl-Derivat wurde in der gleichen Weise wie 1 k hergestellt und mittels Chromatographie (CH2Cl2-Et2O) gereinigt, wobei ein gelbes Glas erhalten wurde. MS m/e 613 (M+Na)+.
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 1v
  • 11-L-Lysyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on-dihydrochlorid
  • Die BOC-Gruppen von 1u wurden mit 2M HCl in Dioxan hydrolysiert, wobei das Produkt als bräunlicher Feststoff erhalten wurde. MS m/e 391 (M+H)+, 263 (M+H-Lysyl)+. NMR (DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 8,6 (s, 3H), 8,4 (s, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,0 (s, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,2-1,5 (m, 6H).
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 2a
  • Ein Gemisch aus 1a (1 g, 3,6 mmol), N-Bromsuccinimid (0,64 g, 3,62 mmol) und trockenem DMF (20 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Methanol (100 ml) gegossen und filtriert. Der ausgefallene Feststoff wurde mehrmals mit Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,97 g 2a erhalten wurden. Das Produkt ist ein gelber amorpher Feststoff mit den folgenden Eigenschaften: Rt 12,39 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 353 und 355 (M–H für verschiedene Isotope von Brom).
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 2b
  • Ein Gemisch aus 1a (0,20 g, 0,72 mmol), N-Chlorsuccinimid (0,106 g, 0,75 mmol) und trockenem DMF (5 ml) wurde 1 Stunde in einem verschlossenen Rohr bei 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Methanol (10 ml) gegossen und filtriert. Der ausgefallene Feststoff wurde mehrmals mit Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,11 g 2b erhalten wurden. Die Verbindung 2b ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 14,06 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 309 und 301 (M–H für verschiedene Isotope von Chlor).
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 2c
  • Ausgehend von 5-Fluorindol wurde diese Verbindung mit dem gleichen mehrstufigen Verfahren hergestellt, wie es für die Synthese von 1a aus Indol beschrieben worden ist. Die Verbindung 2c ist ein orangefarbener amorpher Feststoff. Rt 11,50 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 293 (M–H).
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 2d
  • Einer Suspension von AlCl3 (0,072 g, 0,54 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) bei 0°C wurde Acetylchlorid (0,042 g, 0,54 mmol) zugesetzt. Eine Suspension von 1a (0,050 g, 0,18 mmol) in 1,2-Dichlorethan (4 ml) wurde dem Reaktionskolben langsam zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, in ein Gemisch aus Eis (etwa 10 g) und 2 N HCl (10 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, über Nacht in einem Gemisch aus Methanol-Wasser (4:1, 5 ml) gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde mit kleinen Volumina an Methanol bzw. Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,023 g 2d erhalten wurden. Die Verbindung 2d ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,82 min (breit); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 317 (M–H).
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 2e
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es vorstehend für die Synthese von 2d beschrieben worden ist. Folglich wurden ausgehend von 0,050 g 1a und 0,10 g Bromacetylbromid 0,045 g 2e erhalten. 2e ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,76 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 396 (M–H).
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 2f
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es vorstehend für die Synthese von 2e beschrieben worden ist. Auf der Basis von 0,2 g 1a als Ausgangsmaterial wurden 0,2 g 2f erhalten. Die Verbindung 2f ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,96 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,80 (d, 3H); MS m/e 410 (M–H).
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 2g
  • Ein Gemisch aus 2e (0,036 g, 0,09 mmol), Triethylamin (0,010 g, 0,10 mmol) und N-Methylpiperizin (0,010 g, 0,10 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,010 g 2g erhalten wurden. Die Verbindung 2g ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 5,77 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,50 (breit, 4H), 2,25 (breites m, 6H), 2,10 (t, 3H); MS m/e 417 (M+H).
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 2h
  • Ein Gemisch aus 2e (0,040 g, 0,10 mmol), Triethylamin (0,011 g, 0,11 mmol) und Morpholin (0,0096 g, 0,11 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,019 g 2h erhalten wurden. Die Verbindung 2h ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,50 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (breit, 4H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,40 (breit, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 404 (M+H).
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 2i
  • Ein Gemisch aus 2e (0,040 g, 0,1 mmol), Triethylamin (0,011 g, 0,11 mmol) und Piperidin (0,009 g, 0,11 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,034 g 2i erhalten wurden. Die Verbindung 2i ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,32 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (breit, 1H), 11,00 (breit, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,40 (breit, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,50 (breit, 4H), 1,30 (breit, 2H); MS m/e 402 (M+H).
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 2j
  • Ein Gemisch aus 2e (0,040 g, 0,1 mmol), Triethylamin (0,012 g, 0,12 mmol) und Diethylamin (0,009 g, 0,12 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,026 g 2j erhalten wurden. Die Verbindung 2j ist ein dunkelbrauner amorpher Feststoff. Rt 7,04 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,25 (breit, 1H), 11,00 (breit, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,60 (q, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,00 (t, 6H); MS m/e 390 (M+H).
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 2k
  • Ein Gemisch aus 2e (0,050 g, 0,13 mmol), Triethylamin (0,028 g, 0,27 mmol) und Sarcosin-t-butylesterhydrochlorid (0,025 g, 0,135 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,035 g 2k erhalten wurden. Die Verbindung 2k ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,20 min (breit); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS m/e 461 (M+H).
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 2l
  • Ein Gemisch aus der Verbindung 2k (0,018 g, 0,039 mmol) und Trifluoressigsäure (0,3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde entfernt und Ethylacetat (5 ml) wurde dem Reaktionskolben zugesetzt. Langsam fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert, mehrmals mit Ethylacetat gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, so dass 0,016 g 2l erhalten wurden. Die Verbindung 2l ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,34 min (breit); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,50 (breit, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 406 (M+H).
  • Beispiel 44
  • Herstellung von 2m
  • Einer Suspension von AlCl3 (2,89 g, 21,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) bei 0°C wurde Bernsteinsäureanhydrid (1,086 g, 10,86 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) zugesetzt. Dem Reaktionskolben wurde langsam eine Suspension von 1a (1 g, 3,62 mmol) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, in ein Gemisch aus Eis (etwa 10 g) und 2 N HCl (10 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, über Nacht in einem Gemisch aus Methanol-Wasser (4:1, 10 ml) gerührt und filtriert. Das Produkt wurde nacheinander mit kleinen Volumina an Wasser und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,16 g 2m erhalten wurden. Die Verbindung 2m ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,17 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 12,10 (breit, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 375 (M–H).
  • Beispiel 45
  • Herstellung von 2n
  • Einer Lösung der Verbindung 2e (0,040 g, 0,1 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde das Natriumderivat von 1,2,4-Triazol (0,014 g, 0,14 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, in ein Gemisch von Eis und Wasser (etwa 10 g) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,024 g 2n erhalten wurden. Die Verbindung 2n ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,28 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 386 (M+H).
  • Beispiel 46
  • Herstellung von 2o
  • CuCN-Verfahren: Ein Gemisch aus 2a (0,1 g, 0,28 mmol), CuCN (0,075 g, 0,85 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 175°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, durch eine Silicalage geschickt, auf ein kleines Volumen konzentriert und in Wasser (20 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mittels Säulenchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc) gereinigt, wobei 0,006 g 2o erhalten wurden.
  • Zn(CN)2-Verfahren: Ein Gemisch aus 2a (2,33 g, 6,56 mmol) und Zn(CN)2 (1,56 g, 13,3 mmol) wurde in DMF (22 ml) unter Stickstoff gelöst. Pd(Ph3P)4 (1,17 g, 0,10 mmol, 15 mol-%) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 80 min bei 125°C gerührt. Die warme Lösung wurde durch Celite® vakuumfiltriert und die Celite®-Lage wurde mit heißem DMF gespült. Das Filtrat wurde mit zwei Volumina Wasser verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und mit Ethylacetat behandelt und mit Ethylacetat und dann mit Ether gespült, wobei ein etwas verunreinigtes Produkt als bräunlich-orangefarbener Feststoff erhalten wurde (2,17 g). Dieses konnte mittels Säulenchromatographie wie vorstehend gereinigt werden. Die Verbindung 2o ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,51 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 300 (M–H).
  • Beispiel 47
  • Herstellung von 2p
  • 3-(Aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dionhydrochlorid
  • 3-Cyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion 2o (580 mg) wurde in DMF (58 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Ammoniak gesättigt und über frisch hergestelltem (R. Mozingo, Org. Synth. 1955, 3, 181-183) W-2-Raneynickel (2,4 g) 7 Tage bei 55 psi hydriert. Zusätzliches Raneynickel wurde je nach Bedarf zugesetzt. Der Niederschlag, der Katalysator und einen Produktanteil enthielt, wurde entfernt und das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat verdampft, wobei das orangefarbene Rohprodukt (408 mg) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in Wasser (70 ml) und 1 M HCl (1,5 ml) suspendiert und mit Celite® 521 gemischt und dann filtriert. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei das Produkt als gelber Feststoff erhalten wurde (288 mg, 44 % Ausbeute). NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (br s, 3H), 7,65 (m, 2H), 4,19 (br s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,31 (Quintett, 2H). NMR (D2O) δ 7,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). MS m/e 289 (M+H–NH3)+, 306 (M+H)+. Analyse: Berechnet für C18H15N3O2 – 2,1 HCl – 1,6 H2O: C, 52,64; H, 4,98; N, 10,23; Cl, 18,13: Gefunden: C, 52,38; H, 4,61; N, 10,03; Cl, 18,29.
  • Beispiel 48
  • Herstellung von 2q
  • Bis-[5(6H),7-dioxo-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-3-ylmethyl]aminhydrochlorid
  • Wenn 3-Cyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion 2o (115 mg), das in DMF gelöst war, wie vorstehend, jedoch ohne Ammoniak, hydriert wurde, zeigte eine HPLC ein 60:40-Gemisch des Dimers 2q und des Monomers 2p. Das Gemisch wurde mit 0,01 M HCl (50 ml) gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit DMF (15 ml) extrahiert, wobei das Produkt als gelber Feststoff erhalten wurde. NMR (DMSO-d6) δ 10,09 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 4,13 (br s, 4H), 3,28 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 2,30 (Quintett, 4H). MS m/e 594 (M+H)+.
  • Beispiel 49
  • Herstellung von 2r
  • 3-(Acetylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • EDCl (30 mg, 0,156 mmol) wurde einer Suspension von 3-(Aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dionhydrochlorid (2p, 31 mg, 0,10 mmol), NMM (15 μl, 13 mmol), HOBT-H2O (16 mg, 0,10 mmol) und Essigsäure (10 mg, 0,17 mmol) in DMF (0,5 ml) zugesetzt. Alle Feststoffe waren nach 10 min gelöst. Nach 2 Tagen wurde Wasser (4 ml) zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser, 1 M HCl und Wasser gespült und dann getrocknet, wobei das Produkt (2r, 23 mg, 73 % Ausbeute) als goldbrauner Feststoff erhalten wurde. NMR (DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (Quintett, 2H), 1,91 (s, 3H). MS m/e 346 (M–H)–.
  • Beispiel 50
  • Herstellung von 2s
  • 3-(Propanoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2p und Propionsäure mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches bei der Herstellung von 2r eingesetzt wurde. NMR (DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,35 (Quintett, 2H), 2,22 (q, 2H), 1,11 (t, 3H). MS m/e 360 (M–H)–.
  • Beispiel 51
  • Herstellung von 2t
  • 3-(Butanoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2p und Buttersäure mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches bei der Herstellung von 2r eingesetzt wurde. NMR (DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,28 (Quintett, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS m/e 374 (M–H)–.
  • Beispiel 52
  • Herstellung von 2u
  • 3-(Benzoylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2p und Benzoesäure mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches bei der Herstellung von 2r eingesetzt wurde. NMR (DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (m, 6H), 4,67 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,30 (Quintett, 2H). MS m/e 408 (M–H)–.
  • Beispiel 53
  • Herstellung von 2v
  • 3-(N-(2-(N-Boc-amino)acetyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2p und BOC-Glycin mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches bei der Herstellung von 2r eingesetzt wurde. NMR (DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,96 (br s, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,33 (Quintett, 2H), 1,40 (s, 9H). MS m/e 461 (M–H)–.
  • Beispiel 54
  • Herstellung von 2w
  • 3-(N-(4-(N-Boc-amino)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2p und BOC-4-Aminobuttersäure mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches bei der Herstellung von 2r eingesetzt wurde. NMR (DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,77 (br s, 1H), 4,41 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,93 (q, 2H), 2,29 (Quintett, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,65 (Quintett, 2H), 1,37 (s, 9H). MS m/e 489 (M–H)–.
  • Beispiel 55
  • Herstellung von 2x
  • 3-(N-(2-(Amino)acetyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Diese Verbindung wurde durch Behandeln von 2v mit 2 M HCl in Dioxan hergestellt. NMR (D2O) δ 7,40 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (br s, 2H), 3,90 (br s, 2H), 3,76 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,65 (m, 2H). MS m/e 363 (M+H)+.
  • Beispiel 56
  • Herstellung von 2y
  • 3-(N-(4-(Amino)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Diese Verbindung wurde durch Behandeln von 2w mit 2 M HCl in Dioxan hergestellt. NMR (D2O) δ 7,36 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,02 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,61 (m, 2H). MS m/e 391 (M+H)+.
  • Beispiel 57
  • Herstellung von 2z
  • 3-(N-(3-(Methoxycarbonyl)propanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2p und Monomethylsuccinat mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches bei der Herstellung von 2r eingesetzt wurde. MS m/e 418 (M–H)–.
  • Beispiel 58
  • Herstellung von 2aa
  • 3-(N-(4-(Methoxycarbonyl)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2p und Monomethylglutarat mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches bei der Herstellung von 2r eingesetzt wurde. MS m/e 432 (M–H)–.
  • Beispiel 59
  • Herstellung von 2ab
  • 3-(N-(3-(Carboxy)propanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Bernsteinsäureanhydrid (3,1 mg, 0,031 mmol) wurde einer Suspension von 3-(Aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dionhydrochlorid (9,8 mg, 0,029 mmol) und NMM (9 μl, 0,082 mmol) in DMF (0,2 ml) zugesetzt. Der Feststoff löste sich innerhalb von 30 min und dann bildete sich ein neuer Niederschlag. Nach 1 Stunde wurde 1 M HCl zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gespült und dann getrocknet, wobei das Produkt 2ab (11,4 mg, 98 % Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde. MS m/e 404 (M–H)–.
  • Beispiel 60
  • Herstellung von 2ac
  • 3-(N-(4-(Carboxy)butanoyl)aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • Die Verbindung wurde aus Glutarsäureanhydrid mit einem Verfahren hergestellt, das dem entsprach, welches für 2ab beschrieben wurde. MS m/e 418 (M–H)–.
  • Beispiel 61
  • Herstellung von 2ad
  • 3-(N-Boc-aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dion
  • NMM (14 mg, 0,14 mmol) wurde einem Gemisch aus 3-(Aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7-dionhydrochlorid (2p, 15 mg, 0,045 mmol) und Di-t-butyldicarbonat (18 mg, 0,082 mmol) in DMF (1 ml) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch filtriert und Wasser (5 ml) wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit 3 %iger Zitronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gespült, und dann getrocknet, wobei das Produkt (12 mg, 67 % Ausbeute) als goldbrauner Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff konnte mittels Chromatographie auf Silicagel (EtOAc) gereinigt werden, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. NMR (CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,40 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,39 (Quintett, 2H), 1,53 (s, 9H). MS m/e 404 (M–H)–.
  • Beispiel 62
  • Herstellung von 2ae
  • Einer Suspension von 5a (0,1 g, 0,36 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) bei 0°C wurde langsam Chlorsulfonsäure (0,05 g, 0,4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min bei 0°C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde nacheinander mit Methylenchlorid und Ether gewaschen. Der Rückstand wurde dann mittels präparativer HPLC gereinigt, wobei 0,008 g 2ae erhalten wurden. Die Verbindung 2ae ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 4,89 min (breit); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,50 (s, 1H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 355 (M–H).
  • Beispiel 62a
  • Herstellung von 2af
  • Einer Lösung von Beispiel 5a (26 mg, 0,10 mmol) in DMF (2 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (15 mg, 0,11 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, bevor es tropfenweise einem Kolben mit gerührtem Wasser (10 ml) zugesetzt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde durch Absaugen gesammelt, mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 15 mg (52 %) der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurden. MS: m/e = 295/297 (M+H)+.
  • Beispiel 62b
  • Herstellung von 2ag
  • Eine Aufschlämmung von Beispiel 5c (305 mg, 1,06 mmol) in 1,4-Dioxan (15 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (15) wurde 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Dioxan wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt wurde durch Absaugen gesammelt, mit Wasser zur Neutralisation gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, wobei 315 mg (97 %) der Titelverbindung als brauner bis hellbrauner Feststoff erhalten wurden. MS: m/e = 305 (M–H)+.
  • Beispiel 62c
  • Herstellung von 2ah
  • Einer Lösung von Beispiel 2ag (75 mg, 0,25 mmol) in DMF (5 ml) und Ethanol (1 ml) wurde eine Lösung von (Trimethylsilyl)diazomethan (2M in Hexanen, 0,6 ml, 1,2 mmol) zugesetzt. Nach 4 Stunden Rühren wurden wenige Tropfen Eisessig zugesetzt, die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufge schlämmt und gefriergetrocknet, wobei 11 mg (91 %) der Titelverbindung als brauner oder hellbrauner Feststoff erhalten wurden. MS: m/e = 319 (M–H)+.
  • Beispiel 62d
  • Herstellung von 2ai
  • Einer Lösung von Beispiel 2ag (20 mg, 0,065 mmol) in DMF (3 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0,098 mmol) und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP, 43 mg, 0,098 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, N,N-Dimethylethylendiamin (9 mg, 0,098 mmol) wurde zugesetzt und das Rühren wurde 1 bis 3 Stunden oder solange fortgesetzt, bis mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde, dass die Reaktion abgeschlossen war. Das Gemisch wurde zu einem öligen Rückstand konzentriert, gründlich mit Ether gewaschen, in 0,5N HCl (5 ml) gelöst, zur Klärung filtriert und gefriergetrocknet, wobei 25 mg (93 %) der Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/e = 377 (M+H)+.
  • Beispiel 62e
  • Herstellung von 2aj
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das vorstehend für das Beispiel 2ai beschrieben worden ist. Aus 2ag (20 mg, 0,065 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (13 mg, 0,098 mmol) wurden 29 mg (97 %) der Titelverbindung erhalten. MS: m/e = 419 (M+H)+.
  • Beispiel 62f
  • Herstellung von 2ak
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das vorstehend für das Beispiel 2ai beschrieben worden ist, jedoch wurde die Produktisolierung durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Ethylacetat (15 ml) und Waschen des resultierenden Niederschlags mit Ethylacetat (2 × 5 ml) und Ether (5 ml) durchgeführt. Aus dem Beispiel 2ag (20 mg, 0,065 mmol) und Morpholin (7 mg, 0,078 mmol) wurden 4 mg (17 %) der Titelverbindung als bräunlicher Feststoff erhalten. MS: 376 (M+H)+.
  • Beispiel 62g
  • Herstellung von 2al
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das vorstehend für das Beispiel 2ai beschrieben worden ist, jedoch wurde die Produktisolierung durch Verdampfen des DMF, Rühren des Rückstands mit Methanol (3 ml) und Waschen des resultierenden Niederschlags mit 50 % Methanol/Ether (5 ml) und Ether (5 ml) durchgeführt. Aus dem Beispiel 2ag (20 mg, 0,065 mmol) und 4-(N-(Methylaminomethyl)pyridin (12 mg, 0,098 mmol) wurden 18 mg (67 %) der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten. MS: 411 (M+H)+.
  • Beispiel 62h
  • Herstellung von 2am
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das vorstehend für das Beispiel 2ai beschrieben worden ist, jedoch wurde die Produktisolierung durch Verdampfen des DMF, Rühren des Rückstands mit 50 % Methanol/Ether (2 ml) und Waschen des resultierenden Niederschlags mit Ether (2 × 3 ml) durchgeführt. Aus dem Beispiel 2ag (20 mg, 0,065 mmol) und N-Methylhistamindihydrochlorid (21 mg, 0,104 mmol) wurden 5 mg (19 %) der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten. MS: 414 (M+H)+.
  • Beispiel 62i
  • Herstellung von 2an
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das vorstehend für das Beispiel 2ai beschrieben worden ist. Aus Beispiel 2ag (20 mg, 0,065 mmol) und 2-(N-Methylaminomethyl)pyridin (13 mg, 0,104 mmol) wurden 27 mg (99 %) der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten. MS: m/e = 411 (M+H)+.
  • Beispiel 62j
  • Herstellung von 2ao
  • Ein Gemisch aus 5-Triisopropylsilyloxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol (0,4 g, 1 mmol) und Maleimid (0,15 g, 1,6 mmol) in Essigsäure wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 10 % iger NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft, wobei 0,31 g erhalten wurden. MS: m/e 451 (M–H)+. Das Diels-Alder-Addukt (1,2 g, 2,6 mmol) in HOAc (60 ml) wurde 30 %igem H2O2 (15 ml) zugesetzt, worauf 90 min bei 50°C erwärmt wurde. Das Gemisch wurde konzentriert, dann wurde Wasser zugesetzt und 1,07 g eines bräunlichen Feststoffs wurden gesammelt. MS: m/e 447 (M–H)+. Das vorstehend erhal tene Carbazol (0,3 g, 0,66 mmol) und TBAF (1,67 ml einer 1 M-Lösung, 1,67 mmol) in CH3CN (40 ml) wurden 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei 0,13 g 2ao erhalten wurden. MS: m/e 291 (M–H)+.
  • Beispiel 62k
  • Herstellung von 2ap
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt, das für 2ao oder 1a beschrieben worden ist, wobei von 5-Methoxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol ausgegangen wurde, um 2ap zu erhalten. MS: m/e 305 (M–H).
  • Beispiel 62l
  • Herstellung von 2aq
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt, das für 2ao oder 1a beschrieben worden ist, wobei von 5-Ethoxyethoxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol ausgegangen wurde, um 2aq zu erhalten. MS: m/e 363 (M–H).
  • Beispiel 62m
  • Herstellung von 2ar
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt, das für 2ao oder 1a beschrieben worden ist, wobei von 5-Diethylaminoethyloxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol ausgegangen wurde, um die Titelverbindung zu erhalten. MS: m/e 392 (M+H)+.
  • Beispiel 62n
  • Herstellung von 2as
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt, das für 2ao oder 1a beschrieben worden ist, wobei von 5-Dimethylaminoethyloxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol ausgegangen wurde, um die Titelverbindung zu erhalten. MS: m/e 378 (M+H).
  • Beispiel 62o
  • Herstellung von 2at
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt, das für 2ao oder 1a beschrieben worden ist, wobei von 5-Morpholinoethoxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol ausgegangen wurde, um die Titelverbindung zu erhalten. MS: m/e 406 (M+H).
  • Beispiele 62p bis 62x
  • Daten für 2au bis 2bc
  • Tabelle 9
    Figure 00630001
  • Beispiel 62y
  • Herstellung von 2bd
  • Das Carboxylierungsverfahren von Neubert und Fishel [Org. Synth. Col. Vol. 7, 420-424 (1990)] wurde durchgeführt. Oxalylchlorid (1,0 ml, 1,45 g, 11,4 mmol) wurde einer gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (1,50 g, 11,3 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) bei 20°C zugesetzt. Nach 1 min wurde 1a (1,00 g, 3,62 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 40 min gerührt, dann in 20 g Eis und Wasser gegossen (Gasentwicklung) und 10 min gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser, 1 M HCl und Wasser gespült und dann getrocknet, wobei 1,11 g (95 % Ausbeute) rohes 2bd erhalten wurden, das mit 17 % des dimeren Ketons verunreinigt war. Eine reine Probe von 2bd wurde durch Suspendieren in verdünnter wässriger Na2CO3-Lösung, Filtrieren und anschließend Ansäuern mit HCl erhalten. Nach mehreren Tagen ergab das resultierende Gel einen festen Niederschlag, der gesammelt und getrocknet wurde. MS m/e 319 (M–H)–; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,29 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,11 (1H, d), 9,48 (1H, s), 11,02 (1H, s), 12,27 (1H, s).
  • Beispiele 62z bis 62ad
  • Daten für 2be bis 2bi
  • Tabelle 10
    Figure 00640001
  • Beispiel 62ae
  • Herstellung von 2bj
  • NaBH3CN (60 mg, 0,95 mmol) wurde einer Lösung des Hydrochloridsalzes von 2p (300 mg, 0,88 mmol) und wässrigem Formaldehyd (0,10 ml, 37 %, 1,23 mmol) in Wasser (6 ml) zugesetzt. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung mit gesättigter Na2CO3-Lösung basisch gemacht. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gespült und getrocknet, wobei 2bj (207 mg, 71 % Ausbeute) erhalten wurde. MS m/z 334 (M+H)+, 289 (M–Me2N)+; NMR (DMSO-d6) δ 2,30 (2H, m), 3,18 (2H, t), 3,26 (2H, t), 4,08 (2H, br), 7,58 (2H, Abq), 8,82 (1H, s), 10,95 (1H, s), 12,01 (1H, s).
  • Beispiele 62af bis 62as
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2bk bis 2bx
  • Tabelle 11
    Figure 00640002
  • Beispiele 62at bis 62ba
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2by bis 2cf
  • Tabelle 12
    Figure 00650001
  • Beispiel 62bb
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2cg
  • Oxalylchlorid (0,010 ml, 14,5 mg, 0,114 mmol) wurde rohem 2bd (28 mg, 0,0875 mmol) in DMF (0,28 ml) bei 0°C zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 20°C wurde überschüssiges HCl mit einem Stickstoffstrom entfernt und 2-(N,N-Dimethylamino)ethylamin (24 mg, 0,27 mmol) wurde zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde der Niederschlag gesammelt, getrocknet und in 0,5 ml 0,1 M HCl suspendiert. Der Niederschlag (der aus dimerem Keton in dem rohen Ausgangsmaterial bestand) wurde verworfen und der Überstand wurde lyophilisiert, wobei das Hydrochlorid von 2cg erhalten wurde. MS m/z 391 (M+H)+; NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (2H, m), 2,88 (6H, d), 3,20 (2H, t), 3,27 (2H, t), 7,62 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,71 (1H, br s), 9,37 (1H, s), 9,65 (1H, br s), 11,02 (1H, s), 12,24 (1H, s).
  • Beispiele 62bc bis 62ca
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2ch bis 2df
  • Tabelle 13
    Figure 00650002
  • Figure 00660001
  • Beispiel 63
  • Herstellung von 3a
  • Ein Gemisch aus 2e (0,03 g, 0,08 mmol), Thioharnstoff (0,006 g, 0,08 mmol) und Ethanol (1 ml) wurde 1 Stunde in einem verschlossenen Rohr bei 70°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol bzw. Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,025 g 3a erhalten wurden. Die Verbindung 3a ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,68 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,50 (breit, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 375 (M+H).
  • Beispiel 64
  • Herstellung von 3b
  • Ein Gemisch aus 2e (0,05 g, 0,13 mmol), Thioacetamid (0,01 g, 0,13 mmol) und Ethanol (1 ml) wurde 1 Stunde in einem verschlossenen Rohr bei 70°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol bzw. Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,025 g 3b erhalten wurden. Die Verbindung 3b ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,14 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 374 (M+H).
  • Beispiel 65
  • Herstellung von 3e
  • Ein Gemisch aus 2e (0,03 g, 0,07 mmol), Boc-L-thiocitrulin-OtBu (0,01 g, 0,13 mmol) und Ethanol (1 ml) wurde 1 Stunde in einem verschlossenen Rohr bei 70°C erhitzt. Beim Abküh len fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,010 g 3e erhalten wurden. Die Verbindung 3e ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 12,23 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,20 (breit, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (breit, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (breit, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,70 (breit, 4H); MS m/e 646 (M+H).
  • Beispiel 66
  • Herstellung von 3c
  • Ein Gemisch aus 3b (0,051 g, 0,136 mmol), N-Bromsuccinamid (0,027 g, 0,152 mmol) und DMF (3 ml) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in kaltes Methanol (6 ml) gegossen und filtriert. Der ausgefallene Feststoff wurde mehrmals mit kleinen Portionen von kaltem Methanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,041 g 3c erhalten wurden. Die Verbindung 3c ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 12,90 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 452 und 454 (M+H für verschiedene Isotope von Brom).
  • Beispiel 67
  • Herstellung von 3d
  • Ein Gemisch aus Beispiel 2f (0,1 g, 0,24 mmol), Thioharnstoff (0,03 g, 0,4 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol und Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,075 g 3d erhalten wurden. Die Verbindung 3d ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 8,07 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (b, 2H), 7,70 (dd, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 389 (M+H).
  • Beispiel 68
  • Herstellung von 3f
  • Ein Gemisch aus 3e (0,060 g, 0,093 mmol), Trifluoressigsäure (1 ml) und Wasser (2 Tropfen) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Reagenzien wurden entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (5 ml) behandelt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Eine Filtration und Trocknen unter Hochvakuum ergaben 0,048 g 3f. Die Verbindung 3f ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,64 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,70 (breit, 1H), 3,60 (breit, 4H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,70 (breit, 4H); MS m/e 490 (M+H).
  • Beispiel 69
  • Herstellung von 3g
  • Ein Gemisch aus 2e (0,053 g, 0,133 mmol), 2-Imino-4-thiobiuret (0,017 g, 0,144 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 70°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,055 g 3g erhalten wurden. Die Verbindung 3g ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 8,25 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,20 (breit, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 417 (M+H).
  • Beispiel 70
  • Herstellung von 3h
  • Ein Gemisch aus 2e (0,05 g, 0,126 mmol), Methylthioharnstoff (0,016 g, 0,133 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde 1 Stunde in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,03 g 3h erhalten wurden. Die Verbindung 3h ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,92 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,75 (breit, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 389 (M+H).
  • Beispiel 71
  • Herstellung von 3i
  • Ein Gemisch aus 2e (0,05 g, 0,126 mmol), Acetylthioharnstoff (0,012 g, 0,133 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde 1 Stunde in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,044 g 3i erhalten wurden. Die Verbindung 3i ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,57 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 2,10 (s, 3H); MS m/e 415 (M–H).
  • Beispiel 72
  • Herstellung von 3j
  • Ein Gemisch aus 2e (0,037 g, 0,093 mmol), N-Benzyloxythioglycinamid (0,028 g, 0,125 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde 1 Stunde in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mit Ether gewaschen wurde, wobei 0,029 g 3j erhalten wurden. Die Verbindung 3j ist ein brauner amorpher Feststoff. Rt 12,81 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (breit, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 545 (M+Na), 523 (M+H).
  • Beispiel 73
  • Herstellung von 3k
  • Ein Gemisch aus 3j (0,06 g, 0,115 mmol) und 30 %igem HBr in HOAc (0,8 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Reagenz wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei 0,052 g 3k erhalten wurden. Die Verbindung 3k ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,36 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,60 (breit, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (breit, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 389 (M+H).
  • Beispiel 74
  • Herstellung von 3l
  • Ein Gemisch aus 2e (0,2 g, 5,037 mmol), Acetylguanidin (0,153 g, 1,51 mmol) und DMF (3 ml) wurde 1,5 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 60°C erhitzt, unter Hochvakuum konzentriert und mit Wasser behandelt, wobei 0,189 g eines Rohmaterials erhalten wurden. Dieses Material wurde mit heißem Ethanol (3 × 75 ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,039 g 3l erhalten wurden. Die Verbindung 31 ist ein brauner amorpher Feststoff. Rt 7,41 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 2,10 (s, 3H); MS m/e 400 (M+H).
  • Beispiel 75
  • Herstellung von 3m
  • Einem Gemisch aus 3k (0,015 g, 0,032 mmol) und Triethylamin (0,007 g, 0,07 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Methansulfonylchlorid (0,004 g, 0,035 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, über Eiswasser (1 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,005 g 3m erhalten wurden. Die Verbindung 3m ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,95 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 489 (M+Na), 467 (M+H).
  • Beispiel 76
  • Herstellung von 3n
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Acetylchlorid (0,007 g, 0,09 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, über Eiswasser (1 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,01 g 3n erhalten wurden. Die Verbindung 3n ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,31 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,90 (s, 3H); MS m/e 453 (M+Na), 431 (M+H).
  • Beispiel 77
  • Herstellung von 3o
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,01 g, 0,094 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Ethylisocyanat (0,0066 g, 0,09 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, über Eiswasser (1 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,008 g 3o erhalten wurden. Die Verbindung 3o ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,38 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (breit, 1H), 6,70 (breit, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,25 (breites m, 2H), 1,00 (t, 3H); MS m/e 482 (M+Na), 460 (M+H).
  • Beispiel 78
  • Herstellung von 3p
  • Ein Gemisch aus 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(t-Butansulfonyl)thioacetamid (0,026 g, 0,132 mmol) und Ethanol (2 ml) wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit Ethylacetat und Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,02 g 3p erhalten wurden. Die Verbindung 3p ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,73 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,30 (s, 9H); MS m/e 516 (M+Na), 494 (M+H).
  • Beispiel 79
  • Herstellung von 3q
  • Ein Gemisch aus 2e (0,05 g, 0,126 mmol), 2-(t-Butoxycarbonyl)thioacetamid (0,024 g, 0,137 mmol) und Ethanol (2 ml) wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit Ethylacetat und Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,02 g 3q erhalten wurden. Die Verbindung 3q ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 14,48 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,20 (s, 9H); MS m/e 496 (M+Na), 474 (M+H).
  • Beispiel 80
  • Herstellung von 3r
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Isovalerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, am Rotationsverdampfer konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,019 g 3r erhalten wurden. Die Verbindung 3r ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,25 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,20 (m, 3H), 2,00 (breit, 2H), 0,90 (d, 6H); MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
  • Beispiel 81
  • Herstellung von 3s
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Propionylchlorid (0,009 g, 0,094 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, am Rotationsverdampfer konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,019 g 3s erhalten wurden. Die Verbindung 3s ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,97 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 4H), 1,00 (d, 3H); MS m/e 467 (M+Na), 445 (M+H).
  • Beispiel 82
  • Herstellung von 3t
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Isobutyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, am Rotationsverdampfer konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,007 g 3t erhalten wurden. Die Verbindung 3t ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,52 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (breites t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,25 (breites m, 2H), 1,00 (d, 6H); MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
  • Beispiel 83
  • Herstellung von 3u
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Butyrylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, am Rotationsverdampfer konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,019 g 3u erhalten wurden. Die Verbindung 3u ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,64 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (breites t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H); MS m/e 481 (M+Na), 458 (M+H).
  • Beispiel 84
  • Herstellung von 3v
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Valerylchlorid (0,011 g, 0,094 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, am Rotationsverdampfer konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,021 g 3v erhalten wurden. Die Verbindung 3v ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,40 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,70 (t, 3H); MS m/e 495 (M+Na), 473 (M+H).
  • Beispiel 85
  • Herstellung von 3w
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Cyclopropancarbonylchlorid (0,010 g, 0,094 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, am Rotationsverdampfer konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,017 g 3w erhalten wurden. Die Verbindung 3w ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,34 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,00 (breites t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,70 (breit, 4H); MS m/e 479 (M+Na), 457 (M+H).
  • Beispiel 86
  • Herstellung von 3x
  • Einem Gemisch aus 3k (0,04 g, 0,085 mmol) und Triethylamin (0,019 g, 0,18 mmol) in DMF (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Cyclopentancarbonylchlorid (0,012 g, 0,094 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, am Rotationsverdampfer konzentriert, mit Wasser (1 ml) behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,016 g 3x erhalten wurden. Die Verbindung 3x ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,59 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,70 (breites t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (breites m, 2H), 1,80-1,30 (m, 8H); MS m/e 507 (M+Na), 485 (M+H).
  • Beispiel 87
  • Herstellung von 3y
  • Ein Gemisch aus 2e (0,042 g, 0,106 mmol), 2-(t-Butylcarbonyloxy)thioacetamid (0,022 g, 0,126 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde 2 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert und mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschlösungen, die vereinigt worden sind, wurden unter Hochvakuum konzentriert, wobei 0,018 g 3y erhalten wurden. Die Verbindung 3y ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 15,67 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H), 1,20 (s, 9H); MS m/e 472 (M–H).
  • Beispiel 88
  • Herstellung von 3z
  • Ein Gemisch aus 2e (0,04 g, 0,1 mmol), 2-(Methylsulfonyl)thioacetamid (0,019 g, 0,12 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde 2 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,033 g 3z erhalten wurden. Die Verbindung 3z ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,24 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 450 (M–H).
  • Beispiel 89
  • Herstellung von 3aa
  • Ein Gemisch aus 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), Isoxazol-5-thiocarboxamid (0,017 g, 0,1328 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde 2 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,036 g 3aa erhalten wurden. Die Verbindung 3aa ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 13,77 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,25 (2 Sätze, breit, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 425 (M–H).
  • Beispiel 90
  • Herstellung von 3ab
  • Ein Gemisch aus 2e (0,044 g, 0,1108 mmol), N-[3,4,5-Trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]thioharnstoff (0,032 g, 0,1344 mmol) und Ethanol (3 ml) wurde 2 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 75 bis 80°C erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Nie derschlag aus, der abfiltriert, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, wobei 0,053 g 3ab erhalten wurden. Die Verbindung 3ab ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,88 min. Das 1H-NMR-Spektrum (DMSO-d6) ist komplex. MS m/e 537 (M+H).
  • Beispiel 91
  • Herstellung von 4a
  • Ein Gemisch aus 2e (0,042 g, 0,106 mmol), L-Prolinmethylesterhydrochlorid (0,028 g, 0,169 mmol) und N-Methylmorpholin (0,032 g, 0,32 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt, in ein Gemisch aus Eis und Wasser (etwa 20 g) gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde dann in Ethylacetat-THF (1:1, 2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, dessen Behandlung mit Ethylacetat (4 ml) 0,008 g 4a erzeugte. Die Verbindung 4a ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 8,82 min (breit); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 2,70 (q, 1H), 2,25 (breites m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 4H); MS m/e 446 (M+H).
  • Beispiel 92
  • Herstellung von 4b
  • Ein Gemisch aus 2e (0,1 g, 0,25 mmol), L-Pro-OtBu (0,048 g, 0,28 mmol) und Triethylamin (0,028 g, 0,28 mmol) in DMF (2 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, über Eiswasser (4 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser bzw. Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,068 g 4b erhalten wurden. Die Verbindung 4b ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,73 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,25 (2 Sätze von t, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (breites m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); MS m/e 488 (M+H).
  • Beispiel 93
  • Herstellung von 4c
  • Ein Gemisch aus 4b (0,063 g, 0,13 mmol) und TFA (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Reagenz wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, wobei 0,05 g 4c erhalten wurden. Die Verbindung 4c ist ein gelber amor pher Feststoff. Rt 6,64 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,20 (breit, 1H), 3,50 (breit, 1H), 3,40-2,80 (m, 6H), 2,25 (breites m, 2H), 2,00 (m, 4H); MS m/e 432 (M+H).
  • Beispiel 94
  • Herstellung von 4d
  • Ein Gemisch aus 2m (0,02 g, 0,053 mmol), NMM (0,011 g, 0,1 mmol), TBTU (0,034 g, 0,1 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde 5 min gerührt. Eine Lösung von H2N(CH2)2NHtBoc (0,01 g, 0,054 mmol) in DMF (1 ml) wurde dem Reaktionskolben zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann in Wasser (5 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit kleinen Volumina Wasser bzw. Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,015 g 4d erhalten wurden. Die Verbindung 4d ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,19 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (breit, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,70 (breit, 1H), 3,40-2,70 (eine Reihe von m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (breites m; 2H), 1,20 (s, 9H); MS m/e 517 (M–H).
  • Beispiel 95
  • Herstellung von 4e
  • Ein Gemisch aus 4d (0,012 g, 0,02 mmol) und 4 N HCl in Dioxan (3 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde mit kleinen Volumina an Dioxan und Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,008 g 4e erhalten wurden. Die Verbindung 4e ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,23 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,20 (breites t, 1H), 8,00 (breit, 3H), 7,60 (d, 1H), 3,40-2,50 (eine Reihe von m, 12H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 417 (M–H).
  • Beispiel 96
  • Herstellung von 4f
  • Diese Verbindung wurde mit einem Verfahren hergestellt, das dem Verfahren entspricht, das für 4d beschrieben worden ist. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,05 g) und Morpholin (0,015 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,012 g 4f erhalten. Die Verbindung 4f ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,84 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,70-3,00 (eine Reihe von m, 14H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 444 (M–H).
  • Beispiel 97
  • Herstellung von 4g
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie es für 4d beschrieben worden ist. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,05 g) und Ethanolamin (0,011 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,027 g 4g erhalten. Die Verbindung 4g ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,62 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1 H), 11,00 (s, 1 H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (breit, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,50-3,00 (eine Reihe von m, 10H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 418 (M–H).
  • Beispiel 98
  • Herstellung von 4h
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie es für 4d beschrieben worden ist. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,05 g) und L-Pro-OtBu (0,030 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,058 g 4h erhalten. Die Verbindung 4h ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,58 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 und 4,20 (2 Sätze von rotameren m, 1H), 3,70-1,70 (eine Reihe von m, 16H), 1,50 und 1,30 (2 Sätze von rotameren s, 9H); MS m/e 528 (M–H).
  • Beispiel 99
  • Herstellung von 4i
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise wie 4d hergestellt. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,05 g) und Diethylamin (0,013 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,030 g 4i erhalten. Die Verbindung 4i ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 9,95 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,00 (eine Reihe von m, 10H), 2,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 und 1,00 (2 Sätze von rotameren t, 6H); MS m/e 430 (M–H).
  • Beispiel 100
  • Herstellung von 4j
  • Ein Gemisch aus 4h (0,05 g, 0,09 mmol), TFA (1 ml) und H2O (2 Tropfen) wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Reagenzien wurden entfernt und der Rückstand wurde mit Methanol behandelt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewa schen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,017 g 4j erzeugt wurden. Die Verbindung 4j ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,99 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,60 und 4,20 (2 Sätze von rotameren m, 1H), 3,70-1,70 (eine Reihe von m, 16H); MS m/e 472 (M–H).
  • Beispiel 101
  • Herstellung von 4k
  • Einer Suspension von AlCl3 (0,8 g, 0,006 mol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) bei 0°C wurde 2,3-Pyrazindicarbonsäureanhydrid (0,49 g, 0,0033 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Eine Suspension von 1a (0,3 g, 0,0011 mol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde dem Reaktionskolben langsam zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein DC des Reaktionsgemischs zeigte nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien. Das Reaktionsgemisch wurde dann 72 Stunden bei 80°C erhitzt, über ein Gemisch von Eis (etwa 10 g) und 2 N HCl (10 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser bzw. Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,372 g 4k erhalten wurden. Die Verbindung 4k ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,29 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,25 (2 Sätze von m, 4H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 425 (M–H).
  • Beispiel 102
  • Herstellung von 4l
  • Ein Gemisch aus 2m (0,05 g, 0,133 mmol), Hydrazin (0,006 g) und Ethanol wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr bei 80°C erhitzt, auf 0°C gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit kaltem Ethanol bzw. Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,023 g 4l erhalten wurden. Die Verbindung 4l ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 8,03 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (3 Sätze von t, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 371 (M–H).
  • Beispiel 103
  • Herstellung von 4m
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie es für 4l beschrieben worden ist. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,05 g) und Methylhydrazin (0,012 g) in Ethanol 0,017 g 4m erhalten. Die Verbindung 4m ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,21 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 385 (M–H).
  • Beispiel 104
  • Herstellung von 4n
  • Einer Suspension von AlCl3 (0,667 g, 0,005 mol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) bei 0°C wurde Glutarsäureanhydrid (0,57 g, 0,005 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Eine Suspension von 1a (0,276 g, 0,001 mol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde dem Reaktionskolben langsam zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein DC des Reaktionsgemischs zeigte nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden bei 80°C erhitzt, über ein Gemisch von Eis (etwa 10 g) und 2 N HCl (10 ml) gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser bzw. Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,243 g 4n erhalten wurden. Die Verbindung 4n ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 8,84 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-3,25 (m, 6H), 2,30 (t, 2H), 2,25 (breites m, 2H), 2,00 (m, 2H); MS m/e 389 (M–H).
  • Beispiel 105
  • Herstellung von 4o
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt wie 4d. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,03 g) und L-Pro-NH2 (0,016 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,007 g 4o erhalten. Die Verbindung 4o ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,61 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,40 und 4,20 (2 Sätze von rotameren m, 1H), 3,70-2,50 (eine Reihe von m, 10H), 2,25 (breites m, 2H), 1,80 (m, 4H); MS m/e 471 (M–H).
  • Beispiel 106
  • Herstellung von 4p
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt wie 4d. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,03 g) und Piperidin (0,009 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,011 g 4p erhalten. Die Verbindung 4p ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,61 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (breites m, 2H), 1,60 (breites m, 4H), 1,40 (breites m, 2H); MS m/e 442 (M–H).
  • Beispiel 107
  • Herstellung von 4q
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie es für 4d beschrieben worden ist. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,1 g) und 4-t-Butoxycarbonylpiperizin (0,1 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,112 g 4q erhalten. Die Verbindung 4q ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 11,87 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50-2,70 (eine Reihe von m, 16H), 2,25 (breites m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS m/e 543 (M–H).
  • Beispiel 108
  • Herstellung von 4r
  • Ein Gemisch aus 4q (0,1 g, 0,184 mmol) und 4 N HCl in Dioxan (3 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Rückstand wurde mit kleinen Volumina Dioxan und Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,071 g 4r erhalten wurden. Die Verbindung 4r ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,68 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,30 (2 Sätze breit, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,70-2,80 (eine Reihe von m, 16H), 2,25 (breites m, 2H); MS m/e 443 (M–H).
  • Beispiel 109
  • Herstellung von 4s
  • Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise hergestellt, wie es für 4d beschrieben worden ist. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,05 g) und Heptamethylenimin (0,02 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,037 g 4s erhalten. Die Verbindung 4s ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 12,95 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (breites m, 2H), 1,80 (breites m, 2H), 1,60 (2 Sätze von m, 8H); MS m/e 470 (M–H).
  • Beispiel 110
  • Herstellung von 4t
  • Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es für 4d beschrieben worden ist. Demgemäß wurden durch die Reaktion zwischen 2m (0,05 g) und Pyrrolidin (0,013 g) in der Gegenwart von TBTU und NMM in DMF 0,033 g 4t erhalten. Die Verbindung 4t ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 10,18 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,25 (breites m, 2H), 1,80 (2 Sätze von m, 4H); MS m/e 428 (M–H).
  • Beispiel 111
  • Herstellung von Vorstufen für 5a
  • Ethyl-5-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazol-4-carboxylat und Ethyl-4-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazol-5-carboxylat
  • 2-(Cyclopenten-1-yl)indol (13,6 g, 74 mmol), Ethyl-cis-3-cyanacrylat (17,8 g, 142 mmol) und BHT (70 mg) wurden 30 min unter Stickstoff auf 180°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden mittels Kugelrohrdestillation bei 110°C und 0,8 mm entfernt, wobei 19,7 g eines gelb-braunen Teers erhalten wurden. Die Zugabe von Ether (50 ml) ergab einen Niederschlag aus einem einzelnen Isomer von weißem kristallinen Ethyl-4-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazol-5-carboxylat (1,89 g, 8,2 % Ausbeute). Schmp. 192–195°C; NMR (CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,30 (q, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,3-1,4 (m, 6H), 1,34 (t, 3H). Analyse: Berechnet für C19H20N2O2: C, 74,00; H, 6,54; N, 9,08. Gefunden: C, 73,84; H, 6,53; N, 9,03.
  • Das Filtrat wurde auf 500 g Silicagel chromatographiert (Ether-Hexane, 50:50 bis 60:40), wobei 6,4 g (28 % Ausbeute) des diastereomeren Ethyl-5-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclo-penta[a]carbazol-4-carboxylats als gelbes Glas erhalten wurden, wobei ein einzelnes weißes kristallines Isomer davon (1,07 g, 4,7 % Ausbeute) durch Ausfällen aus Ether (20 ml) erhalten werden konnte. Schmp. 164–167°C; MS m/e 309 (M+H)+; NMR (CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,40 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,16 (q, 1H), 3,02 (q, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,1 (m, 3H), 1,9-1,4 (m, 7H), 1,39 (t, 3H). Analyse: Berechnet für C19H20N2O2 – 0,3 Et2O: C, 73,39; H, 7,01; N, 8,47. Gefunden: C, 73,43; H, 6,54; N, 8,04.
  • Eine weitere Elution (Ether-Hexane, 60:40) ergab mehr als 1,5 g (6,6 %) des diastereomeren Ethyl-4-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazol-5-carboxylats. MS m/e 309 (M+H)+.
  • Beispiel 112
  • Herstellung einer Vorstufe für 5a
  • Ethyl-5-cyano-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-4-carboxylat
  • DDQ (1,35 g, 5,95 mmol) wurde einer Lösung von 5-Cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazol-4-carboxylat (820 mg, 2,66 mmol) in Toluol (12 ml) zugesetzt. Die Lösung färbte sich sofort dunkelbraun und wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde über Nacht auf 20°C gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde zweimal mit Hexanen gespült, wobei 2,04 g eines hellgrünen Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde in Methanol (8 ml) suspendiert, filtriert und der Niederschlag wurde mit Methanol (3 ml, portionsweise) und Ether gespült, wobei 603 mg (75 % Ausbeute) des Produkts als hellgrüner Feststoff erhalten wurden. Schmp. 233–234°C; NMR (CDCl3) δ 8,80 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,52 (q, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,31 (Quintett, 2H), 1,51 (t, 3H). Analyse: Berechnet für C19H16N2O2 – 0,2 H2O: C, 74,11; H, 5,37; N, 9,10. Gefunden: C, 74,03; H, 5,06; N, 9,04.
  • Beispiel 113
  • Herstellung von 5a
  • 5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • Ethyl-5-cyano-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-4-carboxylat (950 mg) in DMF (60 ml) wurde zwei Wochen über W2-Raney-Nickel bei 55 psi hydriert. Während der Hydrierung wurden insgesamt 15 g Raney-Nickel portionsweise zugesetzt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das DMF wurde unter Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde 10 min mit 30 ml Wasser unter Rückfluss gehalten und gekühlt. Der Niederschlag wurde mit 5 ml Aceton gespült, wobei das Produkt (640 mg, 78 % Ausbeute) als weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. 326–327°C; NMR (DMSO-d6) δ 11,6 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,26 (Quintett, 2H). Analyse: Berechnet für C17H14N2O: C, 77,84; H, 5,38; N, 10,68. Gefunden: C, 77,35; H, 5,36; N, 10,57.
  • Beispiel 114
  • Herstellung von 5b
  • 3-Brom-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • N-Bromsuccinimid (190 mg, 1,07 mmol) wurde 5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on (250 mg, 0,954 mmol), das in DMF (7,5 ml) gelöst war, zugesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde 5 min mit Wasser (5 ml) unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurde der Niederschlag gesammelt, wobei das Produkt (328 mg, 100 % Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde. Schmp. etwa 350°C (Zersetzung); MS m/e 341, 343 (M+H)+; NMR (DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (ABq, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,30 (Quintett, 2H). Analyse: Berechnet für C17H13N2OBr – 0,75 H2O: C, 57,56; H, 4,12; N, 7,90. Gefunden: C, 57,55; H, 3,89; N, 8,08.
  • Beispiel 115
  • Herstellung von 5c
  • 3-Cyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (70 mg, 0,061 mmol) wurde unter Stickstoff einem Gemisch aus 3-Brom-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on (140 mg, 0,42 mmol) und Zn(CN)2 (100 mg, 0,85 mmol), das in DMF (2 ml) suspendiert war, zugesetzt (vgl. D.M. Tschaen, R. Desmond, A.O. King, M.C. Fortin, B. Pipik, S. King und T.R. Verhoeven, Synth. Commun. 1994, 24, 887). Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 125°C erhitzt, auf 20°C gekühlt und dann durch ein Gemisch aus Diatomeenerde und Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde mit 3 Volumina Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal mit Ether behandelt, wobei das Produkt (116 mg, 99 % Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde. Schmp. 369–370°C; NMR (DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,26 (Quintett, 2H). MS m/e 288 (M+H)+.
  • Beispiel 116
  • Herstellung von 5d
  • 3-Cyano-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on (95 mg, 0,33 mmol), das in DMF (3 ml) gelöst war, wurde über frisch hergestelltem (R. Mozingo, Org. Synth. Col. 1955, 3, 181-183) W-2-Raney-Nickel (310 mg) bei 55 psi 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Wasser suspendiert wurde, um ein Rohprodukt zu erhalten (58 mg, 60 % Ausbeute). NMR (DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (ABq, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,25 (Quintett, 2H). MS m/e 275 (M+H–NH3)+, 292 (M+H)+. Ein Teil des Rohprodukts (12 mg) wurde mit 0,1 M HCl (120 ml) gerührt und das Filtrat wurde lyophilisiert, wobei das Hydrochloridsalz (9 mg) erhalten wurde.
  • Beispiel 117
  • Herstellung von 5e
  • 3-Methyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (14 mg, 0,012 mmol) wurde unter Stickstoff einem Gemisch aus 3-Brom-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on (59 mg, 0,17 mmol) und Tetramethylzinn (38 mg, 0,20 mmol) in DMF (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 140°C erhitzt und dann durch ein Gemisch aus Diatomeenerde und Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat verdampft und das Produkt, ein gelber Feststoff, wurde mittels Chromatographie isoliert (EtOAc:EtOH, 75:25). MS m/e 277 (M+H)+.
  • Beispiel 118
  • Herstellung von 5f
  • 3-[(Bis(t-butoxycarbonyl)-L-lysyl)aminomethyl]-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • Di(BOC)-L-lysindicyclohexylaminsalz (70 mg, 0,133 mmol), HOBT-Hydrat (15 mg, 0,098 mmol) und BOP-Reagenz (60 mg, 0,136 mmol) wurden 3-(Aminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on (25 mg, 0,859 mmol), das in DMF (0,6 ml) gelöst war, zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde Wasser (2,5 ml) zugesetzt. Der Niederschlag wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert und dann wurde das resultierende Filtrat mit 1 M HCl, Wasser, gesättigter Na2CO3-Lösung und dann gesättigter NaCl-Lösung gespült. Eine Verdampfung des Lösungsmittels und eine anschließende Chromatographie (EtOAc-EtOH 100:0 bis 95:5) ergab das Produkt als hellgelben Feststoff (12 mg, 22 % Ausbeute). MS m/e 620 (M+H)+.
  • Beispiel 119
  • Herstellung von 5g
  • 3-(L-Lysylaminomethyl)-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ondihydrochlorid
  • Die BOC-Gruppen von 5f wurden mit 2 M HCl in Dioxan hydrolysiert, wobei das Produkt als beiger Feststoff erhalten wurde (94 % Ausbeute). NMR (DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1H), 9,70 (t, 1H), 8,45 (br s, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (br s, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,25 (Quintett, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45 (m, 2H); MS m/e 420 (M+H)+.
  • Beispiel 120
  • Herstellung von 6a
  • 5,6,7,10-Tetrahydropyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • Die Verbindung wurde aus 2-Vinylindol mit einem Verfahren hergestellt, das demjenigen ähnlich ist, das für die Synthese von 1a beschrieben worden ist (U. Pindur und M. Eitel, Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1060; M. Eitel und U. Pindur, Synthesis 1989, 364-367). NMR (DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 11,15 (br s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (t, 1H); MS m/e 237 (M+H)+.
  • Beispiel 121
  • Herstellung von 6b
  • 8,9-Dimethyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(10H)-dion
  • 2-(But-2-en-2-yl)indol (87 mg, 0,51 mmol, gemäß M. Eitel und U. Pindur, Synthesis 1989, 364-367, hergestellt) wurde mit Maleimid (97 mg, 1,0 mmol) gemischt und 0,5 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 190 bis 200°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wurde mit heißem Wasser (10 × 5 ml) gewaschen, wobei das Diels-Alder-Addukt (91 mg, 68 %, MS m/e 267 (M–H)–) erhalten wurde. Das Addukt wurde 3 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet und einer Lösung von DDQ (2,5 Äqu.) in 5 ml Toluol zugesetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde 7 Stunden bei 40°C und bei 20°C über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (5 × 5 ml), H2O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit EtOAc behandelt, wobei 17 mg (28 %) des Produkts als gelber Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); MS m/e 263 (M–H)–.
  • Beispiel 122
  • Herstellung von 6e
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie für 1k hergestellt, wobei jedoch 2a als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Verbindung 6e ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,77 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (breit, 3H), 8,00 (breit, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,00 (breit, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (breit, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00-1,70 (eine Reihe von m, 6H); MS m/e 483 und 485 (M+2H für Bromisotope).
  • Beispiel 123
  • Herstellung von 6f
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie für 1k hergestellt, wobei jedoch 2b als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Verbindung 6f ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 7,13 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (breit, 3H), 8,00 (breit, 3H), 7,70 (dd, 2H), 5,00 (breit, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (breit, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 Sätze breit, 2H), 1,50 (breites m, 4H); MS m/e 439 und 441 (M+2H für Chlorisotope).
  • Beispiel 124
  • Herstellung von 6g
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren wie für 1k hergestellt, wobei jedoch 2c als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Verbindung 6g ist ein gelber amorpher Feststoff. Rt 6,72 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 8,60 (breit, 3H), 8,50 (d, 1H), 8,00 (breit, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,00 (breit, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,70 (breit, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (2 Sätze breit, 2H), 1,50 (breites m, 4H); MS m/e 423 (M+2H).
  • Beispiel 125
  • Herstellung von 6h
  • 6-Formyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on
  • POCl3 (65,8 mg, 0,43 mmol) und DMF (200 μl, 2,59 mmol) wurden 30 min gerührt und 5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on (39 mg, 0,15 mol), das in DMF (200 μl) suspendiert war, zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 20°C und 1 Stunde bei 60°C wurden 4 ml Wasser zugesetzt. Der Niederschlag (36 mg) wurde gesammelt und mit Aceton (40 ml) unter Rückfluss erhitzt. Ein Verdampfen des Filtrats ergab das Produkt (18 mg, 42 % Ausbeute) als gelbbraunen Feststoff. Schmp. > 300°C; MS m/e 289 (M–H)–; NMR (DMSO-d6) δ 11,6 (br s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,20 (s, 2H).
  • Beispiel 126
  • Herstellung von 6i
  • 3-Brom-11-L-lysyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ondihydrochlorid
  • Das Bis(t-butoxycarbonyl)-lysylderivat wurde aus 5b so hergestellt, wie es für 1k beschrieben worden ist, und mittels Chromatographie (CH2Cl2-EtOAc 75:25) gereinigt, wobei ein orangegelbes Glas erhalten wurde. Die BOC-Gruppen wurden durch Behandeln mit 2M HCl in Dio xan für 2,5 Stunden hydrolysiert, wobei das Produkt als bräunlicher Feststoff erhalten wurde. Rt 8,43 min; MS m/e 469 und 471 (M+H)+, 341 und 343 (M+H–Lysyl)+.
  • Beispiel 127
  • Herstellung von 6j
  • 3-Cyano-11-L-lysyl-5,7,8,9,10,11-hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-ondihydrochlorid
  • Das Bis(t-butoxycarbonyl)-lysylderivat wurde aus 5c so hergestellt, wie es für 1k beschrieben worden ist. Die BOC-Gruppen wurden durch Behandeln mit 2M HCl in Dioxan für 2,5 Stunden hydrolysiert, wobei das Produkt erhalten wurde. Rt 7,40 min; MS m/e 416 (M+H)+, 310 (M+H–Lysyl)+.
  • Beispiele 127a bis 127f
  • Daten für 6k bis 6p
  • Tabelle 14
    Figure 00870001
  • Beispiel 128
  • Herstellung einer Vorstufe für 8b
  • 2-(Cyclopenten-1-yl)pyrrol und 3-(Cyclopenten-1-yl)pyrrol
  • Es wurde eine Modifizierung eines bekannten Verfahrens (M. Tashiro, Y. Yiru und O. Tsuge, Heterocycles 1974, 2, 575-584) eingesetzt. Pyrrol (20 g, 300 mmol) und 1-(Cyclopenten-1-yl)pyrrolidin (20 g, 150 mmol, aus Cyclopentanon und Pyrrolidin gemäß Literaturvorschrift frisch hergestellt (M.E. Kuehne, J. Amer. Chem. Soc. 1989, 81, 5400-5404)) wurden 5 Stunden auf 145°C erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden bei 40 bis 45°C und 12 mm Hg abdestilliert und dann wurde das Produkt bei 100 bis 140°C und 1 mm Hg einer Kugelrohrdestillation unterworfen, wobei 12,9 g (65 %) eines 2:1-Gemischs des 2- und des 3-Isomers erhalten wurden. Analytische Proben wurden mittels Chromatographie (Hexane-Ether, 90:10 bis 85:15) erhalten.
  • 2-(Cyclopenten-1-yl)pyrrol: Weißer Feststoff (färbt sich an der Luft dunkel), Schmp. 68–71°C; NMR (CDCl3) δ 8,24 (br s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,99 (Quintett, 2H). Analyse: Berechnet für C9H11N – 0,2 H2O: C, 79,02; H, 8,40; N, 10,24. Gefunden: C, 79,00; H, 8,12; N, 10,09.
  • 3-(Cyclopenten-1-yl)pyrrol: Hellgelbes Öl (färbt sich an der Luft schnell dunkel), NMR (CDCl3) δ 8,10 (br s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,99 (Quintett, 2H).
  • Beispiel 129
  • Herstellung von Vorstufen für 8b
  • 2-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol und 3-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)-pyrrol
  • Natriumhydrid (7,0 g, 60 % in Mineralöl, 176 mmol) wurde mit Hexan gespült, in Ether (150 ml) suspendiert und auf 0°C gekühlt. Triisopropylsilylchlorid (23,3 g, 121 mmol), ein 2:1-Gemisch aus 2-(Cyclopenten-1-yl)pyrrol und 3-(Cyclopenten-1-yl)pyrrol (3,0 g, 22,5 mmol) und DMF (2 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unterhalb eines Rückflusskühlers gerührt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gespült, getrocknet und konzentriert, wobei die Triisopropylsilylderivate erhalten wurden (35,0 g, 104 % Rohausbeute). 2-Isomer: NMR (CDCl3) δ 6,83 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,94 (Quintett, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,11 (d, 18H). Das NMR des 3-Isomers entsprach den Angaben in A.P. Kozikowski und X.-M. Cheng, J. Org. Chem. 1984, 49, 3239-3240.
  • Beispiel 130
  • Herstellung einer Vorstufe für 8b
  • Dimethyl-1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat
  • Ein 2:1-Gemisch aus 2-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol und 3-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol (6,2 g, 21,4 mmol) und Dimethylacetylendicarboxylat (6,2 g, 43,7 mmol) wurde 22 Stunden auf 110°C erhitzt. Es wurde mehr Dimethylacetylendicarboxylat (6,2 g, 43,7 mmol) zugesetzt und das Erhitzen wurde 6 weitere Stunden fortgesetzt. Das resultierende orange-braune Öl wurde in Ether (25 ml) gelöst und dann mit Hexanen (50 ml) behandelt. Das gleiche Verfahren wurde 3 Mal auf den Niederschlag angewandt. Die kombinierten Ether-Hexan löslichen Fraktionen wurden unter Vakuum verdampft und dann unter Vakuum erhitzt, um überschüssiges Dimethylacetylendicarboxylat zu entfernen. Der Rückstand (3,3 g) wurde chromatographiert (Hexane-Ether 75:25), wobei 490 mg (5,3 % Ausbeute) des Produkts als helloranges Öl erhalten wurden. Das gleiche Produkt wurde mit 10 Ausbeute aus reinem 2-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol erhalten. NMR (CDCl3) δ 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,11 (t, 3H), 2,09 (Quintett, 2H), 1,70 (Septett, 3H), 1,14 (d, 18H); MS m/e 430 (M+H)+; Analyse: Berechnet für C24H35NO4Si – 0,5 H2O: C, 65,71; H, 8,27; N, 3,19. Gefunden: C, 65,51; H, 8,14; N, 2,83.
  • Beispiel 131
  • Herstellung einer Vorstufe für 8b
  • Diethyl-1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat
  • Ein 2:1-Gemisch aus 2-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol und 3-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol (1,16 g, 4,01 mmol) und Diethylfumarat (0,75 g, 4,36 mmol) wurde 64 Stunden unter Stickstoff auf 150°C erhitzt, wobei das rohe Diels-Alder-Addukt als gelb-braunes Öl erhalten wurde. Das reine Diels-Alder-Addukt konnte mittels Chromatographie auf Silicagel (Hexane-Ether 90:10) isoliert werden. NMR (CDCl3) δ 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (Septett, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)+. DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) wurde in drei Portionen einer Benzollösung (16 ml) des rohen Diels-Alder-Addukts bei 50°C zugesetzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (DC und NMR). Nach 8 Stunden wurde das Gemisch durch Celite® filtriert. Der Niederschlag wurde mit Benzol gespült und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 1,52 g eines schwarzen Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde auf Silicagel (Hexane-Ether 15:85 bis 20:80) chromatographiert, wobei das Produkt (380 mg, 21 % Ausbeute, 35 % Ausbeute ausgehend vom 2-Isomer) als farbloses Öl erhalten wurde. NMR (CDCl3) δ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (Quintett, 2H), 1,67 (Septett, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)+.
  • Beispiel 132
  • Herstellung einer Vorstufe für 8b
  • 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat
  • Ein Gemisch aus Diethyl-1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat (400 mg, 0,875 mmol) und 10 M NaOH (0,4 ml) in Ethanol (5 ml) wurde 3 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der braune Rückstand wurde in Wasser gelöst und dreimal mit Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit HCl angesäuert und dreimal mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, wobei das Rohprodukt (205 mg, 96 %) als brauner Feststoff erhalten wurde. Schmp. 311–312°C; NMR (DMSO-d6) δ 12,55 (br s, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (Quintett, 2H). Analyse: Berechnet für C13H11NO4: C, 63,67; H, 4,52; N, 5,71. Gefunden: C, 63,15; H, 4,46; N, 5,39. Die Hydrolyse des Dimethylesters mit NaOH in Methanol unter Rückfluss für 3 Tage ergab das gleiche Produkt.
  • Beispiel 133
  • Herstellung einer Vorstufe für 8b
  • 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarbonsäureanhydrid
  • Eine Suspension der Disäure (184 mg) in Essigsäureanhydrid (3 ml) wurde 1 Stunde auf 73°C erhitzt und dann auf 0°C gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit 2 ml Ether gewaschen, wobei das Produkt als gelber Feststoff erhalten wurde (112 mg, 66 %). Schmp. 320°C (sublimiert); NMR (CD3COCD3) δ 7,80 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,38 (Quintett, 2H).
  • Beispiel 134
  • Herstellung einer Vorstufe für 8b
  • Diethyl-1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat
  • Ein 2:1-Gemisch aus 2-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol und 3-(Cyclopenten-1-yl)-1-(triisopropylsilyl)pyrrol (1,16 g, 4,01 mmol) und Diethylfumarat (0,75 g, 4,36 mmol) wurde 64 Stunden unter Stickstoff auf 150°C erhitzt, wobei das rohe Diels-Alder-Addukt als gelb-braunes Öl erhalten wurde. Das reine Diels-Alder-Addukt konnte mittels Chromatographie auf Silicagel (Hexane-Ether 90:10) isoliert werden. NMR (CDCl3) δ 6,68 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (Septett, 3H), 1,30 (2t, 6H), 1,27 (d, 9H), 1,07 (d, 9H). MS m/e 462 (M+H)+. DDQ (2,2 g, 9,7 mmol) wurde in drei Portionen einer Benzollösung (16 ml) des rohen Diels-Alder-Addukts bei 50°C zugesetzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (DC und NMR). Nach 8 Stunden wurde das Gemisch durch Celite® filtriert. Der Niederschlag wurde mit Benzol gespült und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 1,52 eines schwarzen Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde auf Silicagel (Hexane-Ether 15:85 bis 20:80) chromatographiert, wobei das Produkt (380 mg, 21 % Ausbeute, 35 % Ausbeute ausgehend vom 2-Isomer) als farbloses Öl erhalten wurde. NMR (CDCl3) δ 7,42 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,40 (2q, 4H), 3,20 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,17 (Quintett, 2H), 1,67 (Septett, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,20 (d, 18H). MS m/e 458 (M+H)+.
  • Beispiel 135
  • Herstellung einer Vorstufe für 8b
  • 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat
  • Ein Gemisch aus Diethyl-1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat (400 mg, 0,875 mmol) und 10 M NaOH (0,4 ml) in Ethanol (5 ml) wurde 3 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der braune Rückstand wurde in Wasser gelöst und dreimal mit Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit HCl angesäuert und dreimal mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, wobei das Rohprodukt (205 mg, 96 %) als brauner Feststoff erhalten wurde. Schmp. 311–312°C; NMR (DMSO-d6) δ 12,55 (br s, 2H), 11,37 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,14 (Quintett, 2H). Analyse: Berechnet für C13H11NO4: C, 63,67; H, 4,52; N, 5,71. Gefunden: C, 63,15; H, 4,46; N, 5,39. Die Hydrolyse des Dimethylesters mit NaOH in Methanol unter Rückfluss für 3 Tage ergab das gleiche Produkt.
  • Beispiel 136
  • Herstellung von 8b
  • 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylatimid
  • Ein Gemisch aus Hexamethyldisilazan (1,38 ml, 1,06 g, 6,56 mmol) und Methanol (0,135 ml, 107 mg, 3,33 mmol) wurde 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarbonsäureanhydrid, das in DMF (3 ml) gelöst war, zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 73°C erhitzt und dann gekühlt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit verdünnter HCl gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit EtOAc gewaschen, wobei das Produkt (132 mg, 88 % Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde. Schmp. > 350°C; NMR (DMSO-d6) δ 11,81 (br s, 1H), 10,71 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (Quintett, 2H). MS m/e 225 (M–H)–. Analyse: Berechnet für C13H10N2O2 – 0,2 H2O: C, 67,94; H, 4,46; N, 12,19. Gefunden: C, 67,81; H, 4,50; N, 12,04.
  • Beispiel 137
  • Herstellung von 8c
  • 3-Brom-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylatimid
  • Pyridiniumbromidperbromid (60 mg, 0,187 mmol) wurde einer Suspension von 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylatimid (40 mg, 0,177 mmol) in DMF (0,9 ml) zugesetzt. Nach 50 min wurde Wasser (3,5 ml) zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gespült und getrocknet, wobei das Produkt (54 mg, 100 % Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde. Schmp. > 350°C; NMR (DMSO-d6) δ 12,18 (br s, 1H), 10,71 (br s, 1H), 7,83 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,22 (Quintett, 2H). MS m/e 303 und 305 (M–H)–. Analyse: Berechnet für C13H9N2O2Br: C, 51,17; H, 2,97; N, 9,18; Br, 26,19. Gefunden: C, 50,91; H, 3,19; N, 8,99; Br, 26,40.
  • Beispiel 138
  • Herstellung von 8d
  • 3-Cyano-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylatimid
  • Ein Gemisch aus 3-Brom-1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylatimid (36 mg) und CuCN (31 mg) in DMF (0,4 ml) wurde 4 Stunden auf 155°C erhitzt und dann auf 20°C gekühlt. Der graue Niederschlag, der Produkt und Kupfersalze enthielt, wurde auf Silicagel (2 × 0,5 cm) mit DMF chromatographiert. Das verdampfte Elutionsmittel wurde 5 min mit Wasser gekocht und der goldfarbene Niederschlag wurde gesammelt. Ausbeute 8 mg, 27 %. Schmp. > 350°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,24 (Quintett, 2H). MS m/e 250 (M–H)–. Zusätzliches Produkt eluierte mit DMSO. Analyse: Berechnet für C14H9N3O2 – 1,2 H2O: C, 61,63; H, 4,21; N, 15,40. Gefunden: C, 61,33; H, 3,60; N, 14,93.
  • Beispiel 139
  • Herstellung von 8e
  • 1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylathydrazid
  • Dimethyl-1-(triisopropylsilyl)-1,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[g]indol-4,5-dicarboxylat (34 mg, 0,079 mmol) und Hydrazinhydrat (83 mg, 1,23 mmol) wurden in Ethanol (0,6 ml) 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in EtOAc suspendiert, mit Wasser, 1 M HCl und gesättigter NaCl-Lösung gespült und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Chloroform suspendiert, wobei ein Niederschlag des Produkts (2 mg, 10 % Ausbeute) erhalten wurde. Schmp. > 250°C; NMR (Aceton-d6) δ 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,19 (t, 3H), 2,86 (br s, 2H), 2,23 (Quintett, 2H). MS m/e 242 (M+H)+.
  • Beispiele 139a und 139b
  • Daten für 8f und 8g
  • Tabelle 15
    Figure 00930001
  • Beispiel 139c
  • Herstellung von 8h
  • 2-(1-Cyclopentenyl)-1-azaindol (500 mg, 2,72 mmol), Maleimid (527 mg, 5,44 mmol) und YbBr3 (113 mg) in Toluol (10 ml) wurden unter Stickstoff 1,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 420 mg (55 %) erhalten wurden. MS m/e 380 (M–1). Das Tetrahydrocarbazol-Zwischenprodukt (20 mg, 0,07 mmol) wurde in Essigsäure suspendiert, DDQ (80 mg, 0,36 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei 55°C gehalten. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit MeOH behandelt und das Produkt wurde gesammelt, wobei 16 mg (84 %) 8h als rötlicher Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,28 (breites m, 2H). MS m/e 276 (M–H).
  • Beispiel 139d
  • Herstellung von 8i
  • Die Verbindung 8h (200 mg) und CH3I (2 ml) in DMF (10 ml) wurden 3 Stunden in einem verschlossenen Reaktionsrohr bei 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur wurde das Produkt durch die Zugabe von Et2O ausgefällt und getrocknet, wobei 300 mg 8i (100 %) erhalten wurden. MS m/e 294 (M+H).
  • Beispiel 139e
  • Herstellung von 8j
  • Eine Lösung von Beispiel 1 (100 mg, 0,36 mmol) in THF (10 ml) wurde BH3-THF (1 ml einer 1-molaren Lösung) zugesetzt, worauf 2 Stunden bei 60°C erwärmt wurde. Zusätzliche 2 ml BH3THF wurden zugesetzt und das Erwärmen wurde 12 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck zu einem Feststoff konzentriert. Dem Rückstand wurde 2N HCl zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, wobei 35 mg (39 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden. MS m/e 249 (M+H).
  • Beispiel 139f
  • Herstellung von 8k
  • 8k wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen entspricht, wie sie im Beispiel 139c beschrieben ist, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS m/e 301 (M+H).
  • Beispiel 140
  • Herstellung einer Vorstufe für 11a
  • Ethyl-4-cyano-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-5-carboxylat
  • DDQ (39 mg, 0,17 mmol, 220 mol-%) wurde einer Lösung von Ethyl-4-cyano-1,2,3,4,5,10-hexahydrocyclopenta[a]carbazol-5-carboxylat (24 mg, 0,078 mmol) in Toluol (12 ml) zugesetzt. Die Lösung färbte sich sofort dunkelbraun und wurde 1,5 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit verdünnter wässriger Ascorbinsäure und zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gespült. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt (21 mg), das aus EtOAc umkristallisiert wurde, wobei das Produkt (9 mg, 38 % Ausbeute) als beiger Feststoff erhalten wurde. Schmp. 229–231 °C; NMR (CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 4,64 (q, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,36 (Quintett, 2H), 1,54 (t, 3H).
  • Beispiel 141
  • Herstellung von 11a
  • 5,7,8,9,10,11-Hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H)-on
  • Ethyl-4-cyano-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazol-5-carboxylat (14 mg) in DMF (1,6 ml) wurde über W2-Raney-Nickel (150 mg) 2,5 Tage bei 55 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das DMF wurde unter Vakuum verdampft, wobei das Produkt (12 mg, 100 % Ausbeute) in Form von hellbraunen Kristallen erhalten wurde. Eine Probe wurde aus DMF umkristallisiert, mit Ethanol gekocht, abgekühlt und filtriert, wobei das Produkt als weißlicher Feststoff erhalten wurde. Schmp. > 300°C; NMR (DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,30 (Quintett, 2H). Analyse: Berechnet für C17H14N2O: C, 77,84; H, 5,38; N, 10,68. Gefunden: C, 77,40; H, 5,66; N, 10,49.
  • Beispiel 142
  • Herstellung von 11b
  • 5,7,9,10,11-Hexahydrocyclopenta[a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(8H)-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2-(Cyclohexen-1-yl)indol mit einem Verfahren hergestellt, das demjenigen entsprach, das für die Synthese von 5a beschrieben worden ist. NMR (DMSO-d6) δ 11,73 (br s, 1H), 10,90 (br s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,90 (m, 2H). MS m/e 289 (M–H)–.
  • Beispiel 143
  • Herstellung von 11c
  • 9-Ethyl-8-propyl-5,7-dihydropyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(10H)-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2-(Hept-3-en-3-yl)indol gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für die Synthese von 8,9-Dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on beschrieben worden ist. Nach einer Reinigung durch präparative DC (10 % MeOH in CH2Cl2) wurden 38 mg (40 %) eines Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 11,77 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,16 (t, 3H). MS m/e 305 (M–H)–.
  • Beispiel 144
  • Herstellung von 11d
  • Die Verbindung 11d wurde aus 2-(Cyclohexen-1-yl)-1-methylindol mit einem Verfahren hergestellt, das demjenigen entsprach, das für die Synthese von 1a beschrieben worden ist. Schmp. 242°C; MS m/e 303 (M–H)–.
  • Beispiel 145
  • Herstellung von 11f
  • 5,7,10,11-Tetrahydrofuran[a-3,2]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(9H)-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2-(2,3-Dihydrofuran-4-yl)indol mit dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für die Synthese von 8,9-Dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on beschrieben worden ist. Nach einer Reinigung durch präparative DC (10 % MeOH in CH2Cl2) wurden 0,15 mg (etwa 1 %) eines Produkts erhalten. 1H-NMR (CD3COCD3) δ 9,08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,30 (m, 2H). MS m/e 277 (M–H)–.
  • Beispiel 146
  • Herstellung von 11g
  • 5,7-Dihydrofuran[a-3,2]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5(6H),7(11H)-dion
  • Die Verbindung wurde aus 2-(Furan-3-yl)indol mit dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für die Synthese von 8,9-Dimethyl-5,6,7,10-tetrahydropyrrolo[3,4-c]carbazol-7(6H)-on beschrieben worden ist. Nach einer Reinigung durch präparative DC (10 % MeOH in CH2Cl2) wurden 0,57 mg (etwa 1 %) eines Produkts erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,0 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,26 (t, 1H). MS m/e 275 (M–H)–.
  • Beispiel 147
  • Herstellung von 12a
  • Einer Lösung von Indol (10,72 g, 92,5 mmol) in THF (400 ml) bei –78°C wurde 2,0 M n-BuLi (48,0 ml, 96 mmol) zugesetzt. Nach 25 min Rühren wurde 12 min CO2 durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel (und überschüssiges CO2) wurde mit einem Rotationsverdampfer um 50 % eingeengt. Zusätzliches THF (200 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde vor der Zugabe von 1,7 M t-BuLi (54 ml, 91,8 ml) auf –78°C gekühlt. Nach 2 Stunden Rühren wurde eine Lösung von Benzyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (23,3 g, 99,9 mmol) in THF (30 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) gequencht und in eine 10 %ige wässrige Lösung von NH4Cl (200 ml) gegossen. Das Gemisch wurde in EtOAc extrahiert und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 und Filtrieren wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der mit Ether (3 × 25 ml) behandelt wurde, wobei der entsprechende Alkohol erhalten wurde (18,5 g, 57 %).
  • Einer Lösung des vorstehend genannten Addukts (11,2 g, 32,0 mmol) in Aceton (300 ml) wurde 2 N HCl (2,0 ml) zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren wurde mehr 2N HCl (1 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 zugesetzt und das Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei das entsprechende Dien als weißer Feststoff erhalten wurde (9,5 g, 89 %).
  • Ein Gemisch aus dem vorstehend genannten Dien (1,02 g, 3,1 mmol) und Maleimid (0,59 g, 6,1 mol) in Xylolen (20 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde nacheinander mit Wasser (3 × 20 ml), Ether (3 × 5 ml) und mehr Wasser (3 × 10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum wurden 1,35 g (100 %) des Cycloaddukts erhalten.
  • Ein Gemisch aus dem vorstehend genannten Cycloaddukt (325 mg, 0,76 mmol) und 10 % Pd auf Kohlenstoff (375 mg) in Di(ethylen)glykoldiethylether (10 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch eine Celitelage filtriert und der Filterkuchen wurde mit DMF (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der resultierende Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei die Titelverbindung (175 mg, 81 %) als blassgrünes Pulver erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,2 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,9, 1H), 8,81 (d, J = 5,8, 1H), 8,51 (d, J = 5,8, 1H), 7,78 (d, J = 7,9, 1H), 7,60 (app. T, J = 7,3, 1H), 7,41 (app. T, J = 7,3, 1H). MS m/e 288 (M+H)+.
  • Beispiel 148
  • Herstellung von 12b
  • Ein Gemisch aus dem Imid 12a (28,5 mg, 0,10 mmol), Sn-Pulver (31,2 mg, 0,26 mmol), HOAc (4 ml) und konzentrierter HCl (2 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 20 Stunden (42,5 mg, 0,35 mmol) und 26 Stunden (65,0 mg, 55 mmol) wurde mehr Sn zugesetzt. Die Lösung wurde dekantiert und der metallische Rückstand wurde mit DMF gespült. Der Überstand wurde eingedampft und mit wässriger NaHCO3-Lösung und Wasser behandelt. Der resultierende Feststoff wurde in DMSO aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde in EtOAc extrahiert, mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei ein Gemisch von Lactamen erhalten wurde (1,1 mg, 4 %). NMR (DMSO-d6) δ 13,0 (br s, 1H), 10,4 (s, 0,65H), 10,13 (s, 0,35H), 8,88 (d, 0,35H), 8,70 (m, 1,65H), 8,51 (d, 0,35H), 8,44 (d, 0,65H), 8,27 (d, 0,35H), 8,11 (d, 0,65H), 7,76 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)+.
  • Beispiel 149
  • Herstellung von 12c
  • Einem Gemisch aus dem Hydroxylactam 12d (5,2 mg, 0,018 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde Et3SiH (123 μl) und TFA (297 μl) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde durch wiederholtes Verdampfen am Rotationsverdampfer aus iPrOH entfernt. Ein Behandeln mit Ether ergab das Lactamprodukt (2,3 mg, 45 %). NMR (DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,44 (d, J = 5,65, 1H), 8,11 (d, J = 7,8, 1H), 7,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,97 (s, 2H). MS m/e 274 (M+H)+.
  • Beispiel 150
  • Herstellung von 12d
  • Einem Gemisch aus dem Imid 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) in Aceton (7 ml) wurde iPrI (200 μl) zugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) aufgenommen und mit NaBH4 (22,4 mg, 0,59 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 1N HCl (5 ml) gequencht und auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit wässriger NaHCO3-Lösung neutralisiert, in EtOAc extrahiert, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC mit 25 % MeCN/H2O, das 0,1 % TFA enthielt, gereinigt, wobei das Hydroxyllactam-Produkt (7,0 mg, 25 %) erhalten wurde. 13C-NMR (DMSO-d6) δ 170,5, 148,6, 145,3, 144,0, 140,1, 136,6, 126,7, 124,5, 123,8, 121,9, 121,0, 117,4, 116,1, 116,0, 115,8, 112,4, 78,3; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9, 1H), 7,73 (d, J = 8,2, 1H), 7,52 (aap. t, J = 7,4, 1H), 7,33 (app. t, J = 7,4, 1H), 6,63 (d, J = 10,0, 1H), 6,40 (d, J = 10,0, 1H). MS m/e 290 (M+H)+ und m/e 273 (M–OH)+.
  • Beispiel 151
  • Herstellung von 12e
  • Einem Gemisch aus dem Imid 12a (50,1 mg, 0,17 mmol) in MeCN (5,0 ml) wurde Ethylacrylat (50 μl) und DBU (50 μl) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit 50 %igem wässrigen EtOH (2 × 5 ml) und 95 %igem EtOH (3 × 1 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet (32 mg, 49 %). 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,1, 169,3, 168,8, 149,2, 145,3, 140,7, 138,7, 129,2, 128,1, 125,6, 124,7, 121,8, 121,2, 121,0, 118,3, 116,2, 114,6, 112,8, 60,7, 34,0, 33,2, 14,4; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,0, 1H), 8,76 (d, J = 5,8, 1H), 8,42 (d, J = 5,8, 1H), 7,73 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,39 (app. t, J = 7,2, 1H), 4,00 (q, J = 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 7,0, 2H), 2,73 (t, J = 7,0, 2H), 1,07 (t, J = 7,1, 3H). MS m/e 388 (M+H)+.
  • Beispiel 152
  • Herstellung von 12f
  • Einer Lösung des Imids 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) in DMF (2,0 ml) wurde NaH (60 %, 5,1 mg, 0,13 mmol) zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde (3-Brompropoxy)-t-butyldimethylsilan (30 μl) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, in 10 %ige wässrige NH4Cl-Lösung (10 ml) gegossen und in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wässriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) aufgenommen und mit AcCl (90 μl) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Produktrückstand wurde mit Ether (2 × 1 ml) behandelt und unter Vakuum getrocknet (21,7 mg, 57 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,54 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,89 (d, J = 9,5, 1H), 8,84 (d, J = 6,7, 1H), 8,71 (d, J = 6,7, 1H), 7,77 (d, 8,2, 1H), 7,63 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,43 (app. t, J = 7,2, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,72 (t, J = 7,0, 2H), 3,48 (d, J = 7,0, 2H), 1,82 (p, J = 7,4, 2H). MS m/e 404 (M+Na)+.
  • Beispiel 153
  • Herstellung von 12g
  • Einer Lösung des Imids 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) in DMF (2,0 ml) wurde NaH (60 %, 5,1 mg, 0,13 mmol) zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde (3-Bromethoxy)-t-butyldimethylsilan (30 μl) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, in 10 %ige wässrige NH4Cl-Lösung (10 ml) gegossen und in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wässriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) aufgenommen und mit AcCl (90 μl) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Produktrückstand wurde mit Ether (2 × 1 ml) behandelt und unter Vakuum getrocknet (6,5 mg, 20 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,8, 1H), 8,81 (d, J = 5,7, 1H), 8,52 (d, J = 5,7, 1H), 7,79 (d, 8,8, 1H), 7,62 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,43 (app. t, J = 7,2, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,67 (m, 2H). MS m/e 332 (M+H)+.
  • Beispiel 154
  • Herstellung von 12h
  • Einer Lösung des Imids 12a (28,7 mg, 0,1 mmol) in DMF (2,0 ml) wurde NaH (60 %, 5,2 mg, 0,13 mmol) zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde Ethylbromacetat (14 μl) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 60°C erwärmt. Es wurde mehr NaH (5,8 mg) zugesetzt, worauf mehr Ethylbromacetat (15 μl) zugesetzt wurde. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, in eine 10 %ige wässrige NH4Cl-Lösung (10 ml) gegossen und in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, wässriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit MeOH (2 × 1 ml) behandelt. Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet (18,2 mg, 48 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,52 (d, J = 5,9, 1H), 7,79 (d, J = 8,2, 1H), 7,63 (app. t, J = 8,2, 1H), 7,43 (app. t, J = 8,2, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,1, 2H), 1,20 (t, J = 7,1, 3H). MS m/e 374 (M+H)+.
  • Beispiel 155
  • Herstellung von 12i
  • Einer Lösung des Imids 12a (28,7 mg, 0,1 mmol) in DMF (2,0 ml) wurde NaH (60 %, 12,8 mg, 0,32 mmol) zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde 2-Picolylchloridhydrochlorid (19,6 mg, 0,12 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, in eine 10 %ige wässrige NH4Cl-Lösung (10 ml) gegossen und das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt. Nach dem Waschen mit Wasser (5 ml) und MeOH (2 × 1 ml) wurde das Produkt unter Vakuum getrocknet (20,5 mg, 24 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,87-8,80 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,61 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,47 (d, J = 7,7, 1H), 7,39 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,25 (app. t, J = 5,4), 4,99 (s, 2H). MS m/e 379 (M+H)+.
  • Beispiel 156
  • Herstellung von 12j
  • Einer Lösung des Esters 12e (2,1 mg, 0,005 mmol) in EtOH (4,0 ml) wurde 1 N NaOH (300 μl) zugesetzt und das Gemisch wurde 0,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (1 ml) aufgenommen und mit 1 N wässriger HCl auf pH 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet (1,1 mg, 56 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,78-8,53 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,5, 1H), 8,14 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,49 (app. t, J = 7,8, 1H), 7,25 (app. t, J = 7,8, 1H), 3,54 (t, J = , 2H), 2,57 (t, J = 7,1, 2H). MS m/e 360 (M+H)+.
  • Beispiel 157
  • Herstellung von 12k
  • Einem Gemisch des Imids 12a (28,9 mg, 0,1 mmol) in MeCN (5,0 ml) wurde Acrylnitril (50 μl) und DBU (5 μl) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit 50 %igem wässrigen EtOH (2 × 5 ml) und 95 %igem EtOH (3 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und mit Wasser (2 × 1 ml) und Ether (2 × 1 ml) behandelt und unter Vakuum getrocknet (4,0 mg, 12 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,3 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,9, 1H), 8,83 (d, J = 5,8, 1H), 8,53 (d, J = 5,8, 1H), 7,80 (d, J = 7,9, 1H), 7,63 (app. t, J = 7,2, 1H), 7,44 (app. t, J = 7,2, 1H), 3,97 (t, J = 7,1, 2H), 3,00 (t, J = 7,0, 2H). MS m/e 341 (M+H)+.
  • Beispiel 158
  • Herstellung von 12l und 12m
  • Einer Lösung des Imids von Beispiel 12a (28,6 mg, 0,1 mmol) in DMF (2,0 ml) wurde NaH (60 %, 5,0 mg, 0,13 mmol) zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde p-(t-Butyldimethylsiloxy)benzylchlorid (29,7 mg) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt, in Wasser (5 ml) gegossen und filtriert. Der Feststoff wurde in MeOH (10 ml) aufgenommen und mit AcCl (50 μl) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit MeOH (2 × 1 ml) behandelt, wobei das monoalkylierte Produkt (12l) erhalten wurde, das unter Vakuum getrocknet wurde (8,9 mg, 23 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,0, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,75 (d, J = 8,2, 1H), 7,60 (app. t, J = 7,8, 1H), 7,40 (app. t, J = 7,8, 1H), 7,21 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 4,72 (s, 2H). Beim Eindampfen der MeOH-Waschlösungen wurde ein Rückstand erhalten, der mittels präparativer HPLC (45 % MeCN/H2O w/0,1 % TFA) fraktioniert wurde, wobei das dialkylierte Produkt (12m, 8,2 mg, 16 %) erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 9,14 (d, J = 8,0, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,7, 1H), 7,93 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,49 (app. t, J = 7,4, 1H), 7,22 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (d, J = 8,2, 2H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 6,61 (d, J = 8,2, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,75 (s, 2H).
  • Beispiel 159
  • Herstellung von 12n
  • Das für 12a beschriebene Verfahren wurde mit 5-Methylindol anstelle von Indol wiederholt. 13C-NMR (DMSO-d6) δ 171,3, 170,6, 149,3, 145,1, 139,0, 138,8, 130,6, 130,2, 129,4, 125,8, 124,4, 121,6, 121,1, 119,3, 116,2, 114,2, 112,3, 21,6; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,8, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,8, 1H), 7,61 (d, J = 8,3, 1H), 7,39 (d, J = 8,3, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • Beispiel 160
  • Herstellung von 12o
  • Die für 12a beschriebene Synthese wurde mit 7-Methylindol anstelle von Indol zur Herstellung von 12o duchgeführt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,7, 1H), 8,63-8,50 (m, 2H), 7,29 (d, J = 6,9, 1H), 7,20 (ap t, J = 7,6, 1H), 2,53 (s, 3H). MS m/e 302 (M+H)+.
  • Beispiel 161
  • Herstellung von 12p
  • Einem Gemisch aus dem Imid 12a (496 mg, 1,73 mmol) in DMF (30 ml) wurde NBS (341 mg, 192 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Mehr NBS (85 mg, 0,48 mmol) wurde zugesetzt und das Erwärmen wurde 1 Stunde fortgesetzt. Mehr NBS (25 mg, 0,14 mmol) wurde zugesetzt und das Erwärmen wurde 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 95 %igem EtOH (3 × 10 ml) behandelt und unter Vakuum getrocknet (479 mg, 76 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,6, 1H), 8,38 (d, J = 5,6, 1H), 7,64 (s, 2H).
  • Beispiel 162
  • Herstellung von 12q
  • Einem Gemisch aus der Bromverbindung 12p (17,1 mg, 0,047 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3,2 mg, 0,005 mmol), NaOAc (22,5 mg) und Methoxyethanol (2 ml) wurde mit CO gespült und 2 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Hilfe von MeOH (3 × 1 ml) durch eine Celitelage filtriert und das Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (3 × 10 ml) behandelt, unter Vakuum getrocknet und mittels präparativer HPLC (30 % MeCN/H2O w/0,1 % TFA) gereinigt (3,1 mg, 17 %). 1H- NMR (DMSO-d6) δ 13,77 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,6, 1H), 8,67 (d, J = 5,6, 1H), 8,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,88 (d, J = 7,4, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). MS m/e 390 (M+H)+.
  • Beispiel 163
  • Herstellung von 12r
  • Einem Gemisch aus der Imidverbindung 12q (20,1 mg, 0,052 mmol) in THF (2 ml) wurde eine 2M-Lösung von LiBH4 in THF (200 μl) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit MeOH, dann mit Wasser und dann mit 1 N HCl (5 Tropfen) gequencht. Dieses Gemisch wurde mit einer Lösung von wässrigem NaHCO3 neutralisiert und dann in EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (25 % MeCN/H2O w/0,1 % TFA) gereinigt (2,0 mg, 10 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6, 1H), 8,32 (d, J = 5,6, 1H), 7,97 (d, J = 7,5, 1H), 7,68 (d, J = 7,4, 2H), 6,44 (d, J = 6,5, 1H), 6,33 (d, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,16 (s, 3H). MS m/e 392 (M+H)+.
  • Beispiel 164
  • Herstellung von 12s
  • Ein Gemisch aus der Bromidverbindung 12p (21,2 mg, 0,058 mmol), PdCl2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmol), 2-(Tributylstannyl)thiophen (75 μl) und DMF (2 ml) wurde 20 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Hilfe von DMF (3 × 1 ml) durch eine Celitelage filtriert und das Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether (3 × 3 ml) und Pentan (10 × 2 ml) behandelt und unter Vakuum getrocknet (8,1 mg, 38 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,7, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,91 (d, J = 8,3, 1H), 7,78 (d, J = 8,3, 2H), 7,53 (d, J = 4,9, 1H), 7,48 (d, J = 3,0, 1H), 7,16 (app. t, J = 4,2, 1H).
  • Beispiel 165
  • Herstellung von 12t
  • Ein Gemisch aus der Bromidverbindung 12p (15,1 mg, 0,041 mmol), PdCl2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmol), 2-(Tributylstannyl)-1-methylpyrrol (55 μl) und DMF (2 ml) wurde 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Hilfe von DMF (3 × 1 ml) durch eine Celitelage filtriert und das Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether (3 × 3 ml) und Pentan (10 × 2 ml) behandelt und mittels Chromatographie (Silicagel, 7 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt (3,8 mg, 25 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H). MS m/e 367 (M+H)+.
  • Beispiel 166
  • Herstellung von 12u
  • Ein Gemisch aus der Bromidverbindung 12p (21,5 mg, 0,059 mmol), PdCl2(PPh3)2 (4,6 mg, 0,007 mmol), 4-(Tributylstannyl)pyridin (100 μl) und DMF (2 ml) wurde 12 Stunden auf 110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Hilfe von DMF (3 × 1 ml) durch eine Celitelage filtriert und das Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Silicagel, 20 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt (1,8 mg, 8 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (m, 2H). MS m/e 365 (M+H)+.
  • Beispiele 166a bis 166d
  • Herstellung von 12v bis 12y
  • Die folgenden Verbindungen 12v bis 12y wurden in einer Weise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, wie sie in den Beispielen 147 bis 166 beschrieben ist.
  • Tabelle 16
    Figure 01040001
  • Beispiel 166e
  • Daten für 12z
  • Die Verbindung 12z wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, wie sie in den Beispielen 147 bis 166 beschrieben ist. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83-7,67 (m, 2H), 7,66 (d, J = 15,8, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H).
  • Beispiel 166f
  • Daten für 12aa
  • Die Verbindung 12aa wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, wie sie in den Beispielen 147 bis 166 beschrieben ist. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,5 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,0-7,3 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,4 (d, J = 16,6 Hz, 1H).
  • Beispiel 166g
  • Daten für 12ab
  • Die Verbindung 12ab wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, wie sie in den Beispielen 147 bis 166 beschrieben ist. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,3 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,1, 1H), 7,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0, 1H); 7,34 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H).
  • Beispiel 166h
  • Daten für 12ac
  • Die Verbindung 12ac wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen ähnlich ist, wie sie in den Beispielen 147 bis 166 beschrieben ist. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (1H, s), 11,4 (1H, s), 10,2 (1H, s), 9,1 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,61-8,50 (m, 2H), 8,01 (d, J = 10,1, 1H), 7,85 (d, J = 10,1, 1H), 7,80-7,25 (m, 5H).
  • Beispiel 167
  • Herstellung von 13a
  • Einem Gemisch aus dem Imid 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) in Aceton (7 ml) wurde Mel (250 μl) zugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in MeOH (7 ml) aufgenommen und mit NaBH4 (15,2 mg, 0,4 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl (5 ml) gequencht und auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit wässrigem NaHCO3 neutralisiert, in EtOAc extrahiert, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Ether (3 × 3 ml) behandelt und unter Vakuum getrocknet (14,9 mg, 49 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,49 (app. t, J = 7,3, 1H), 7,25 (app. t, J = 7,3, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,25-3,00 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). MS m/e 306 (M+H)+.
  • Beispiel 168
  • Herstellung von 13b
  • Einem Gemisch aus dem Imid 12a (28,5 mg, 0,10 mmol) in Aceton (7 ml) wurde Benzylbromid (300 μl) zugesetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Ether (3 × 2 ml) behandelt. Dieser Feststoff wurde in MeOH (7 ml) aufgenommen und mit NaBH4 (15,2 mg, 0,4 mmol) behandelt. Nach 3,5 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl (5 ml) gequencht und auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit wässrigem NaHCO3 neutralisiert, in EtOAc extrahiert, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (45 % MeCN/H2O w/0,1 % TFA) gereinigt (6,5 mg, 17 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,60-7,20 (eine Reihe von m, 8H), 4,05 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,44-3,10 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H). MS m/e 382 (M+H)+.
  • Beispiel 169
  • Herstellung von 14
  • Benzofuran wurde mit Butyllithium in Ether und anschließend mit Cyclopentanon behandelt. Der resultierende Alkohol wurde mit Toluolsulfonsäure in Toluol dehydratisiert, wobei 2-Cyclopenten-1-ylbenzofuran erhalten wurde. Die Behandlung mit Maleimid ergab ein Cycloaddukt, das durch eine Behandlung mit Tetrachlorchinon aromatisiert wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,30 (Quintett, 2H). MS m/e 276 (M–H)–.
  • Beispiel 169a
  • Herstellung von 14a
  • 14a wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen entsprach, wie sie im Beispiel 62j beschrieben worden ist, wobei von 6-Methoxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol ausgegangen wurde, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS m/e 305 (m–1)+.
  • Beispiel 169b
  • Herstellung von 14b
  • 14b wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen entsprach, wie sie im Beispiel 62j beschrieben worden ist, wobei von 4-Methoxy-2-(1-hydroxycyclopentyl)indol ausgegangen wurde, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. MS m/e 305 (M–H).
  • Beispiel 170
  • Herstellung von 15
  • Diese Verbindung wurde aus Benzothiophen mit dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es für die Verbindung 14 beschrieben worden ist. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,31 (Quintett, 2H). MS m/e 292 (M–H)–.
  • Beispiele 170a bis 170n
  • Herstellung von 15a bis 15n
  • Carbonatzwischenprodukt: Die Verbindung 2ao (0,55 g, 1,9 mmol) und Bis(4-nitrophenyl)carbonat (1,1,4 g, 3,76 mmol) wurden in einem verschlossenen Reaktionsrohr gemischt und 20 min bei 140°C erhitzt. Der Feststoff wurde mit Ether behandelt und gesammelt, wobei 0,83 g erhalten wurden. MS m/e 456 (M–H).
  • Carbamate: Ein Gemisch aus Amin (0,09 mmol) und Nitrophenylcarbonat-Zwischenprodukt (0,18 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde unter Stickstoff 6 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde mit Ether behandelt und das Produkt wurde gesammelt.
  • Tabelle 11
    Figure 01070001

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel IIIa:
    Figure 01080001
    wobei: jede Gruppe von A und B unabhängig C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO oder SO2 ist; E und F, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte C3- bis C6-Heterocycloalkylgruppe, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppe, welche endocyclisch innerhalb der Ringstruktur mindestens eine Gruppe G aufweist, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe, welche G umfasst, mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist; oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist, bilden; G ist: O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 oder NR3SO2; R1 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Niederarylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure; R2 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure; jede Gruppe von R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J oder Aryl mit mindestens einem Substituenten J ist; J ist: J3-(J2)n-(J')m, wobei jedes von n und m unabhängig 0 oder 1 ist; jede Gruppe von J1 und J2 unabhängig Carbonyl, Niederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Carbonyloxy, Sulfonyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Amido, Niederalkylamido, Niederdialkylamido, Niederalkyloxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Amidino, Guanidino, Sauerstoff, Schwefel, Niederalkoxy, Niederaryloxy, Aralkoxy, Niederalkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sulfonylamido, Alkylsulfonylamido, Arylsulfonylamido, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure ist; und J3 ist: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Cyano, Sulfonsäure, Carboxyl, Niederalkyl, Aryloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phosphonsäure, Niederalkyl, Niederalkylester von Phosphonsäure, Arylester von Phosphonsäure, Aminocarbonyloxy, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; und wobei sich beliebige zwei benachbarte Gruppen J verbinden können, um -X-(CH2)p-X- zu bilden, wobei X unabhängig O oder NH ist und p 1 oder 2 ist; und wobei jede Gruppe X1 und X2 unabhängig Gruppe J, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, substituiertes oder unsubstituiertes C3- bis C7-Cycloalkyl, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, substituiertes oder unsubstituiertes C2- bis C6-Heterocycloalkyl, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, ist; oder X1 und X2, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, bilden; mit der Maßgabe, dass, wenn eine Gruppe von A und B C(=O) ist und E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, Phenyl bilden, dann ist die andere Gruppe von A und B von C(=O) verschieden, und wenn A und B C(=O) sind, X1 und X2, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, unsubstituiertes Phenyl bilden und R2 Wasserstoff ist, dann bilden E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine von unsubstituiertem Imidazol oder N-Methylimidazol verschiedene Gruppe.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei J3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Cyano, Sulfonsäure, Carboxyl, Niederalkyl, Aryloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phosphonsäure, Niederalkyl, Niederalkylester von Phosphonsäure oder Arylester von Phosphonsäure ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, oder eine substituierte oder unsubstituierte C3- bis C6-Heterocycloalkylgruppe, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, bilden.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sich gebunden sind, eine C5-Cycloalkylgruppe bilden.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 und X2 eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe sind, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei E und F, wenn sie mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine C5-Cycloalkylgruppe bilden, X1 und X2 eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe sind, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist und A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe Pyridyl oder Pyrimidyl ist und A und B C(=O) sind.
  10. Verbindung der Formel IVa:
    Figure 01120001
    jede Gruppe von A und B unabhängig C(=O), CH(OR3), CH(SR3), CHR3CHR4, CR3R4, C(=O)NR3, N=CR3, SO oder SO2 ist; E und F, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte C3- bis C6-Heterocycloalkylgruppe, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Heterocycloalkylgruppe, welche endocyclisch innerhalb (der Ringstruktur) mindestens eine Gruppe G aufweist, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe, welche G umfasst, mindestens einen Substituenten J aufweist; eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, wobei die substituierte Arylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist; oder eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, wobei die substituierte Heteroarylgruppe mindestens eine Gruppe J aufweist, bilden; G ist: O, S, SO, SO2, NR2, NR3, NR2CO, NR2CONR3, NR2SO2 oder NR3SO2; V N(R1), O oder S ist; wobei: R1 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Niederarylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure; R2 ist: Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkanoyl mit mindestens einem Substituenten J, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure; jede Gruppe von R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl mit mindestens einem Substituenten J oder Aryl mit mindestens einem Substituenten J ist; J ist: J3-(J2)n-(J1)m, wobei jedes von n und m unabhängig 0 oder 1 ist; jede Gruppe von J1 und J2 unabhängig Carbonyl, Niederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Carbonyloxy, Sulfonyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Amido, Niederalkylamido, Niederdialkylamido, Niederalkyloxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Amidino, Guanidino, Sauerstoff, Schwefel, Niederalkoxy, Niederaryloxy, Aralkoxy, Niederalkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sulfonylamido, Alkylsulfonylamido, Arylsulfonylamido, eine Aminosäure oder eine geschützte Aminosäure ist; und J3 ist: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Cyano, Sulfonsäure, Carboxyl, Niederalkyl, Aryloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phosphonsäure, Niederalkyl, Niederalkylester von Phosphonsäure, Arylester von Phosphonsäure, Aminocarbonyloxy, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; und wobei sich beliebige zwei benachbarte Gruppen J verbinden können, um -X-(CH2)p-X- zu bilden, wobei X unabhängig O oder NH ist und p 1 oder 2 ist; und mit der Maßgabe, dass, wenn eine Gruppe von A und B C(=O) ist und E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, Phenyl bilden, dann ist die andere Gruppe von A und B von C(=O) verschieden, und wenn A und B C(=O) sind, V NH ist und R2 Wasserstoff ist, dann bilden E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine von unsubstituiertem Imidazol oder N-Methylimidazol verschiedene Gruppe.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei J3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Cyano, Sulfonsäure, Carboxyl, Niederalkyl, Aryloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Phosphonsäure, Niederalkyl, Niederalkylester von Phosphonsäure oder Arylester von Phosphonsäure ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 10, wobei E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, oder eine substituierte oder unsubstituierte C3- bis C6-Heterocycloalkylgruppe, wobei die substituierte Heterocycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, bilden.
  13. Verbindung nach Anspruch 10, wobei E und F, zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte C4- bis C7-Cycloalkylgruppe, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mindestens einen Substituenten J aufweist, bilden.
  14. Verbindung nach Anspruch 10, wobei V N(R1) ist, die Gruppen E und F, wenn sie mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine C5-Cycloalkylgruppe bilden, und A und B unabhängig C(=O) oder CH2 sind.
  15. Pharmzeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 zur Verwendung in der Medizin.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 in der Herstellung eines Medikaments für a) das Inhibieren von PARP-, VEGFR2- oder MLK3-Aktivität durch Inkontaktbringen des PARP, VEGFR2 oder MLK3 mit der Verbindung; b) das Behandeln oder Vorbeugen einer neurodegenerativen Erkrankung, wie die Parkinson-, Huntington- oder Alzheimer-Erkrankung; c) das Behandeln von traumatischen Schädigungen bzw. Verletzungen des zentralen Nervensystems oder das Vorbeugen bzw. Verhindern von mit traumatischen Schädigungen des zentralen Nervensystems in Zusammenhang stehendem Neuronenabbau; d) das Behandeln von zerebraler Ischämie, kardialer Ischämie, einer Entzündung, endotoxischem Schock oder Diabetes; e) das Unterdrücken der Bildung von Blutgefäßen in einem Säuger; f) das Behandeln zellulärer proliferativer Störungen, wie zellulärer proliferativer Störungen, die in Verbindung stehen mit festen Tumoren, diabetischer Retinophatie, intraokulären Neovaskularsyndromen, Makulardegeneration, rheumatischer Arthritis, Schuppenflechte oder Endometriose; oder g) das Behandeln von Krebs in einem Säuger.
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