DE60120413T2

DE60120413T2 - Quervernetzte stark amylose haltige stärke zur verwendung in pharmazeutischen formulierungen mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE60120413T2
Application number: DE60120413T
Authority: DE
Inventors: Vincent Montreal Lenaerts; Roland Herwig Friedrich Valpariaiso Beck; Elsie Van Bogaert; Francois Lorraine Chouinard; Reiner Hopcke; Cyril Saint-Hubert Desevaux
Original assignee: Labopharm Barbados Ltd; Labopharm Inc; Paladin Labs Europe Ltd
Current assignee: Labopharm (barbados) Ltd Christ Church Bb; Labopharm Inc; Paladin Labs Europe Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2021-06-27
Also published as: EP1305009A1; US6607748B1; HUP0301302A2; KR20030031504A; NZ523644A; MY128308A; HK1059574A1; CA2414349C; PT1305009E; CA2414349A1; CN1449279A; JP5025066B2; RU2274443C2; SI1305009T1; DK1305009T3; AU2001271481B2; CZ20024269A3; AR029549A1; CZ300152B6; KR100840393B1

Description

1. BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Form von vernetzter amylosereicher Stärke und Verfahren zu ihrer Herstellung. So eine vernetzte amylosereiche Stärke ist als ein pharmazeutischer Träger in einer pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nützlich, wenn sie mit einem pharmazeutischen Mittel(n) in eine Tablette verpresst wird.
2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Einer der entscheidenden Faktoren, die die Absorptionsrate eines Medikaments, das als eine Tablette oder in anderer fester Darreichungsform verabreicht wird, ist die Auflösungsrate der Darreichungsform in Körperflüssigkeiten von Mensch oder Tier.
Dieser Faktor ist die Grundlage für die pharmazeutischen Präparate mit so genannter kontrollierter Freisetzung, verlängerter Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder verlängerter Wirkung, die vorgesehen sind, langsame, einheitliche Freisetzung und Absorption des Medikaments über einen Zeitraum von Stunden, Tagen, Wochen, Monaten oder Jahren hervorzurufen. Vorteile von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sind eine Verringerung der Verabreichungshäufigkeit des Medikaments im Vergleich zu herkömmlichen Darreichungsformen (was oft zur verbesserten Compliance des Patienten führt), Aufrechterhaltung einer therapeutischen Wirkung über einen festgesetzten Zeitraum hinweg und gesenktes Auftreten und/oder Intensität von unerwünschten Nebenwirkungen des Medikaments durch Eliminierung der Spitzenwerte der Plasmakonzentrationen, die sich oft nach Verabreichung von Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung ereignen.
Viele Systeme sind als Matrices für die Freisetzung von Medikamenten vorgeschlagen und entwickelt worden. Zum Beispiel sind als Vehikel für die langsame Freisetzung von Medikamenten Polymermaterialien wie Polyvinylchlorid, Polyethylenamide, Ethylcellulose, Silikon und Poly(hydroxymethylmethakrylat) vorgeschlagen worden. Siehe U.S. Patent Nr. 3,087,860 an Endicott et al.; U.S. Patent Nr. 2,987,445 an Levesque et al.; Salomon et al., Pharm, Acta Helv., 55, 174–182 (1980); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Kap. 2, S. 15–37 in Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed. Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. USA (1991), Buri et al., Pharm. Acta Helv. 55, 189–197 (1980).
Es besteht ein beträchtlicher Bedarf nach einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die eine Auswahl von Medikamenten, sowohl hydrophile als auch hydrophobe, auf beständige und verlässliche Weise zuführen können. Ferner sollte diese Zusammensetzung allen Aspekten der Tablettenerfordernissen zugänglich sein, was direkte Verpressung, entsprechende Härte, Widerstand gegenüber Bröckeligkeit und Kompatibilität mit dem/den in der Tablette enthaltenen aktiven Mittel(n) in der Tablette einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Auch sollte die Zusammensetzung leicht zu synthetisieren, biologisch abbaubar und bei Freisetzung des Medikaments ungiftig sein.
Eine der am meisten untersuchten Verbindungen zur kontrollierten Freisetzung ist Stärke gewesen, teilweise weil es biologisch abbaubar und natürlich vom menschlichen Körper verstoffwechselt wird [Kost et al., Biomaterials 11, 695–698 (1990)]. Stärke weist in pharmazeutischen Produkten viele Nutzen auf. Es kann als Verdünnungsmittel, Füllstoff, Trägerstoff, Bindemittel, Sprengmittel, Beschichtungsmaterial, Verdickungsmittel und als Feuchtigkeitsaufnahmemittel zum Einsatz kommen. Siehe U.S. Patent Nr. 2,938,901 an Kerr et al., welches die Verwendung von granularer mit Natriumtrimethaphosphat vernetzter Stärke als chirurgisches Körperpulver offenbart; U.S. Patent Nr. 3,034,911 an McKee et al., welches den Gebrauch einer kaltwasserquellenden und kaltwasserunlöslichen Stärke in intakter granularer Form als ein Sprengmittel offenbart; U.S. Patent Nr. 3,453,368 an Magid et. al,. welches den Gebrauch von vorgelatinierter Stärken, wahlweise als Bindemittel für verpresste Ascorbinsäuretabletten modifiziert, offenbart; U.S. Patent Nr. 3,490,742 an Nicholas et. al, welches eine mittels Fraktionierung von Maisstärke gewonnene nicht granulare Amylose (mindestens 50%) zum Gebrauch als Sprengmittel in direkter Verpressung und trockenen Granulationstabletten offenbart; U.S. Patent Nr. 3,622,677 an Short et al., welches den Gebrauch von teilweise kaltwasserlöslicher und kaltwasserquellender Stärke, von einer verdichteten granularen Stärke abgeleitet, als Bindesprengmittel offenbart; U.S. Patent Nr. 4,072,535 an Short et al., welches eine vorverdichtetes doppelbrechendes Granulat, kein doppelbrechendes Granulat und einige Aggregate und Fragmente aufweisende Stärke zum Gebrauch als Bindesprengmittel offenbart; U.S. Patent Nr. 4,026,986 an Christen et al., welches den Gebrauch von wasserlöslichen Stärkeethern (z.B. Hydroxyalkylether), die mindestens 50% Amylose zur Verwendung in Kapseltabletten offenbart; U.S. Patent Nr. 4,308,251 an Dunn et al., welches den Gebrauch von Mais-, Reis-, Kartoffelstärken und modifizierten Stärken als ein Erosion förderndes Mittel in durch feuchte Granulation zubereitete Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung offenbart; U.S. Patent Nr. 4,551,177 an Trabiano et al., welches den Gebrauch von durch Säure- und/oder Alpha-Amylase konvertierte Stärken als Tablettenbindemittel offenbart; U.S. Patent Nr. 4,904,476 an Mehta et al., welches den Gebrauch von Natriumstärkeglykolat als ein Sprengmittel offenbart; U.S. Patent Nr. 4,818,542 an DeLuca et al., welches Stärke als ein biologisch abbaubares oder biologisch erodierbares Polymer zur poröse Mikrosphären, möglicherweise mit einem vernetzten Mittel beschichtet, um Medikamentenfreisetzung zu hemmen oder zu kontrollieren, offenbart; U.S. Patent Nr. 4,888,178 an Rotini et al., welches den Gebrauch von Stärke, vorzugsweise Maisstärke, und Natriumstärkeglykolat als Sprengmittel in der sofortigen Freisetzung einer geplanten Freisetzung der Naproxen^®-Formulierung, die sofortige Freisetzung und kontrollierte Freisetzung von Granulat in der Form von Tabletten, Kapseln oder Suspension in flüssigen Hilfsmitteln beinhaltet, offenbart; U.S. Patent Nr. 5,004,614 an Staniforth. et al., welches den Gebrauch von Stärken als pharmazeutisches Füllmittel in Vorrichtungen zur kontrollierte Freisetzung, die ein aktives Mittel und ein Freisetzungsmittel und den Gebrauch von vernetzter oder unvernetzter Natriumcarboxymethylstärke zum Beschichten beinhaltet, offenbart.
U.S. Patent Nr. 4,369,308 an Trubiano et al. offenbart modifizierte Stärken, die gering kaltwasserquellend sind und die für den Gebrauch als Sprengmittel in verpressten Tabletten geeignet sind. Dies wird durch Vernetzen und Vorgelatinieren bei Wasserpräsenz einer kaltwasserunlöslichen granularen Stärke, Trocknen der vernetzten vorgelatinierten Stärke, wenn nötig, und dann Pulverisieren der trockenen Stärke. Keine Eigenschaften zu kontrollierten Freisetzung werden für diese Stärken offenbart oder beansprucht.
Vernetzte Stärke ist früher als ein Mittel zur verzögerten Freisetzung eingeschätzt worden. Visavarungroj et al. [Drug Development And Industrial Pharmacy, 16 (7), 1091–1108 (1990)] offenbart die Entwicklung einer anderen Art von vernetzten Stärken und vorgelatinierten Stärken zur Verwendung als hydrophile Matrices. Es wurde festgestellt, dass vernetzte Stärken ein(e) dürftige(s) Quellvermögen und Dispersionszähigkeit im Vergleich zu vorgelatinierten Stärken und vorgelatinierten vernetzten Stärken zeigen. Die Studie schlussfolgert, dass vernetzte modifizierte wachsartige Maisstärken, entweder vorgelatiniert oder nicht, im Vergleich zu rein vernetzten vorgelatinierten wachsartigen Maisstärken nicht als eine hydrophile Matrix in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung geeignet sind.
Nakano et al. [Chem. Pharm. Bull. 35 (10), 4346–4350, (1987)] offenbaren den Gebrauch von modifizierter Stärke (vorgelatinierte Stärke) als einen pharmazeutischen Träger in Tabletten mit verzögerter Freisetzung. Dieser Artikel erwähnt keine spezifische Rolle von in Stärke enthaltener Amylose, noch erwähnt er überhaupt Amylose.
Van Aerde et al. [Int. J. Pharm., 45, 145–152, (1988)] offenbaren den Gebrauch von durch Trommeltrocknungs- oder Extrusionsvorgelatinierung, Teilchenhydrolyse oder Vernetzung mit Natriumtrimethaphosphat erhaltene modifizierter Stärke als einen pharmazeutischen Träger in Tabletten mit verzögerter Freisetzung. Wiederum erwähnt dieser Artikel keine spezifische Rolle von in Stärke enthaltener Amylose, noch erwähnt er überhaupt Amylose.
Herman et al. [Int. J. Pharm., 56, 51–36 & 65–70, (1988) und Int. J. Pharm., 63, 201–205, (1990)] offenbaren den Gebrauch von thermisch modifizierten Stärken als hydrophile Matrices zur kontrollierten oralen Zuführung. Dieser Artikel offenbart, dass thermisch modifizierte Stärken, die einen geringen Gehalt von Amylose (25% und weniger) enthalten, gute verzögerte Freisetzungseigenschaften im Gegensatz zu Stärken mit hohem Amylosegehalt, die schlechte verzögerte Freisetzungseigenschaften darlegen, bieten.
U.S. Patent Nr. 3,490,742 an Nichols et al. offenbart ein Bindesprengmittel, das nicht granulare Amylose umfasst. Dieses Material wird entweder durch Fraktionieren der Stärke oder durch Auflösen granularer amylosereicher Stärke bei einer erhöhten Temperatur zubereitet. Keine Eigenschaften verzögerter Freisetzung werden offenbart.
U.S. Patent Nr. 5,108,758 an Alwood et al. offenbart eine Zusammensetzung für verspätete orale Freisetzung, die eine aktive Verbindung und glasige Amylose umfasst. Diese Zusammensetzung ist besonders dazu angepasst, selektive Freisetzung der aktiven Verbindung in das Kolon zu Stande zu bringen. Die verspätete Freisetzung ist aufgrund einer Beschichtung gegeben. Glasige Amylose ist eine der Formen von überwiegend amorpher Amylose, während die andere eine gummiartige Form ist. Hier verzögert die glasige Amylose die Freisetzung der aktiven Verbindung aus der Zusammensetzung in eine wässerige Umgebung, aber erlaubt ihre Freisetzung wenn sie einem die Amylose spaltenden Enzym ausgesetzt ist. Die in dieser Zusammensetzung verwendete Amylose ist aus Stärke von Erbsen mit glatten Samen isoliert und durch Ausfällung aus einer wässrigen Lösung als ein Komplex mit n-Butanol gereinigt. Der Alkohol wird dann aus der wässrigen Dispension dieses Komplexes durch Blasen durch ein geeignetes aufgeheiztes träges Gas beseitigt. Wie vordem erwähnt basiert der Freisetzungsmechanismus auf einer enzymatischen Reaktion. Es ist keine ununterbrochene Freisetzung durch den gastrointestinalen Trakt gegeben, sondern nur eine verspätete Freisetzung in den Kolon aufgrund eines Abbaus der Beschichtung. Ferner wird offenbart, dass die glasige Amylose vorzugsweise keine Hydroxy-Gruppen in einer abgeleiteten Form enthalten sollte.
Europäische Patentbewerbungsschrift Nr. EP-A-499,648 an Wai-Chiu et al. offenbart ein pharmazeutischer Träger für Tabletten. Ganz im Besonderen offenbaren sie ein Stärkebindemittel und/oder -füllmittel bei der Herstellung von Tabletten, Pellets, Kapseln oder Granulat. Der pharmazeutische Träger für Tabletten wird durch enzymatisches Abzweigen von Stärke mit einer α-1,6 D-Glucanohydrolase zubereitet, um mindestens 20% nach Gewicht von „kurzkettiger Amylose" zu erhalten. Keine Eigenschaften kontrollierter Freisetzung werden für diesen pharmazeutischen Träger beansprucht. Ferner muss Stärke (unmodifiziert, modifiziert oder vernetzt) enzymatisch mit einer -1,6, D-Glucanohydrolase behandelt werden, um abgezweigt zu werden und die so genannte „kurzkettige Amylose" zu erhalten. Also wird Stärke mit einem hohen Gehalt von Amylopektin offensichtlich vorgezogen und Amylose wird als nicht geeignet abgelehnt, weil es unmöglich ist, Amylose zu spalten, da Amylose keine Abzweigung hat. Die Rolle von Amylose wird nicht nur ignoriert, sondern als negativ erachtet.
Mateescu et al. [U.S. Patent Nr. 5,456,921] und Lenaerts et al. [J. Controlled Rel. 15, 39–64, (1991)] offenbaren, dass vernetzte Amylose zur Kontrolle von Medikamentenfreisetzung ein sehr effizientes Werkzeug ist. Vernetzte Amylose wird durch eine Reaktion von Amylose mit einem Vernutzungsmittel wie Epichlorhydrin in einem alkalischen Medium erzeugt. Verschiedene Grade der Vernetzung können durch Variieren des Verhältnisses des Epichlorhydrins zu Amylose im Reaktionsgefäß erhalten werden. Tabletten, die durch direktes Verpressen eines trockenen Gemisches von vernetzter Amylose und eine Medikamentenquellung in Lösung zubereitet werden, zeigen eine verzögerte Freisetzung des Medikaments. Je nach dem Vernetzungsrad der Matrix werden verschiedene Quellgrade erhalten. Steigern des Vernetzungsgrads der Amylose erzeugt zuerst einen Anstieg der Medikamentenfreisetzungsdauer, gefolgt von einem Abfall der Medikamentenfreisetzungsdauer. Die Spitzenmedikamentenfreisetzungsdauer wird bei einem Vernetzungsgradwert von 7.5 beobachtet. Ein weiterer Anstieg im Vernetzungsgrad fuhrt zu einer beschleunigten Medikamentenfreisetzung aus den vernetzten Amylosetabletten als Folge eines Erosionsprozesses. Bei einem Vernetzungsgrad, der 7.5 gleicht oder übersteigt, erzeugt eine Erhöhung des Vernetzungsgrads von Amylose eine Senkung der Medikamentenfreisetzungsdauer. Mit Vernetzungsgraden über 11, zeigt die gequollene Polymermatrix eine In-Vitro-Auflösung über eine Zeitdauer von etwa 90 Minuten.
Mateescu et al. [Internationale Offenlegungsschrift. Nr. WO 94/02121] und Dumoulin et al. [Intern. Symp. Control, Rel. Bioact. Mater 20, 306–307, (1993)] offenbaren ein enzymatisch kontrolliertes Medikamentenfreisetzungssystem, das auf den Zuwachs von α-Amylase innerhalb der vernetzten Amylosetabletten basiert. α-Amylase ist im Stande α-1,4-glukoside Bindungen, die in der vernetzten halbsynthetischen Amylosematrix vorhanden sind, zu hydrolisieren. Ein Anstieg in der Menge von α-Amylase (5 bis 25 EU) innerhalb der Tabletten verursacht einen bedeutenden Abfall in der Freisetzungsdauer von 24 bis 6 Stunden. Daher wird die Medikamentenfreisetzung durch zwei Mechanismen der Reihe nach gesteuert: (a) Hydratation und Quellen der vernetzten Amylosetabletten, gefolgt von (b) interner enzymatischer Hydrolyse der hydratisierten Gelphase.
Cartilier et al. [Internationale Patentbewerbungsoffenlegungsschrift. Nr. WO 94/2136] offenbaren Pulver von vernetzter Amylose, welche einen spezifischen Vernetzungsgrad zum Gebrauch als Tablettenbindemittel und/oder -sprengmittel aufweist. Die Tabletten werden durch direkte Verpressung zubereitet. Die Konzentration von vernetzter Amylose in den Tabletten ist niedriger als 35% nach Gewicht. Vernetzungsgrade von 6 bis 30 und ganz besonders von 15 bis 30 werden bevorzugt, wenn Zersetzungseigenschaften benötigt werden.
U.S. Patent Nr. 5,830,884 an Kasica et al. offenbart thermisch gehemmte Stärken, welche in pharmazeutischen Produkten wie Verdünnungsmittel, Füllstoff, Trägerstoff, Bindematerial, Sprengmittel, Verdickungsmittel und als Beschichtungsmaterial verwendet werden. Sie werden durch Dehydrierung der Stärke zu einem im Wesentlichen wasserfreien Zustand und durch Hitzebehandlung der wasserfreien oder im Wesentlichen wasserfreien Stärke für eine Zeitspanne und auf einer Temperatur, die ausreicht, um die Stärke zu hemmen. Stärken, die im Wesentlichen thermisch gehemmt sind, widerstehen Gelatinierung und imitieren lediglich chemisch vernetzte Stärke.
U.S. Patent Nr. 5,879,707 an Cartilier et al. betrifft den Gebrauch von substituierter Amylose als eine Matrix zur verzögerten Medikamentenfreisetzung. Die Matrix zur verzögerten Freisetzung ist aus substituierter Amylose angefertigt, zubereitet durch Umsetzen von Amylose in einem alkalischen Medium mit einem organischen Substituenten, welcher eine reaktive Funktionalität aufweist, die mit Hydroxy-Gruppen der Amylosemoleküle reagiert. Der Substituent ist vorzugsweise ein Epoxy- oder Halogenalkan- oder -Alkohol. Allerdings wird nur linear ersetzte Amylose verwendet und unterscheidet sich von vernetzter Amylose, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Dumoulin et al. [Internationale Offenlegungsschrift. Nr. WO 98/35992] offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Trägers zur langsamen Freisetzung, welches hauptsächlich vernetzte Amylose, welche Eigenschaften zur kontrollierten Freisetzung aufweist, zum Gebrauch in der Zubereitung von Tabletten oder Pellets umfasst. Eine Stärke, die einen hohen Gehalt an Amylose (amylosereiche Stärke) enthält, wird zuerst der Gelatinierung unterzogen. Die gelatinierte amylosereiche Stärke wird mit 1,5 Gramm eines Vernetzungsmittels pro 100 g der trockenenbasierten gelatinierten amylosereichen Stärke in einem alkalischen Medium vernetzt, wodurch ein Reaktionsmedium gebildet wird, welches ein Reaktionsprodukt beinhaltet, das aus einer vernetzter amylosereicher Stärkeaufschlämmung besteht. Das erhaltene Reaktionsmedium wird dann neutralisiert, bildet dadurch aus Salzen bestehende Nebenprodukte, welche aus dem Reaktionsmedium entfernt werden. Die wiedererlangte amylosereichen Stärkeaufschlämmung wird dann einer thermischen Behandlung bei einer Temperatur von mindestens 60°C unterworfen und das thermisch behandelte Produkt wird getrocknet, um den pharmazeutischen Träger mit langsamer Freisetzung zu erhalten, der eine beträchtliche Menge an Unreinheiten beinhaltet.
Lenaerts et al. [J. Controlled Rel. 53, 225–234, (1998)] haben gezeigt, dass gelatinierte vernetzte amylosereiche Stärken nützliche pharmazeutische Träger für die Formulierung von festen Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung für die orale Verabreichung von Medikamenten sind. Diese pharmazeutischen Träger zeigen einen Mangel an Erosion, beschränktes Quellen und die Gegebenheit, dass das Steigern der Vernetzungsgrade in erhöhter Wasseraufnahme, Medikamentenfreisetzungsrate und gleich gewichtetes Quellen resultiert. Diese Forscher waren auch im Stande zu zeigen, dass vernetzte amylosereiche Stärkematrices die niedrigste interindividuelle Variabilität unter den getesteten Systemen aufweist und eine völlige Nahrungseffektabsenz vorweist. Lenaerts et al. waren auch im Stande zu schlussfolgern, dass wenn der Vernetzungsgrad anstieg, das Medikament schneller freigesetzt wurde. Die Autoren schlussfolgerten, dass es, damit die gelatiniere vernetzte amylosereiche Stärke die Merkmale besitzt, die sie braucht, um eine kontrollierte Freisetzung der eingearbeiteten Medikamente aufzuweisen, notwendig ist, dass die Oberfläche des Amylopektincluster durch chemisch an Amylopektin gebundene Amylose durch eine Vernetzungsprozedur beschichtet wird. Diese Struktur ist in der Tat die, welche durch das erste Gelieren der amylosereichen Stärke zur Extrahierung von Amylose aus dem Granulat und dann durch Ausführen der chemischen Reaktion, um Amylose chemisch an die Oberfläche des Amylopektincluster zu binden, erhalten worden ist, so wie wenn das durch Dumoulin et al. in WO 98/35992 beschriebene Verfahren verwendet wird.
All die obigen Verweisstellen, die sich auf vernetzte amylosereiche Stärke beziehen lehren, dass Amylosestartmaterial vor dem Vernetzen zu gelieren ist. Die Intaktheit des Stärkegranulats im trockenen Zustand hängt von der Wasserstoffbindung zwischen Amylopektin und Amylose ab. Wenn eine wässrige Lösung von Stärke auf eine bestimmte Temperatur aufgeheizt wird, wird die Wasserstoffbindung zwischen Amylopektin und Amylose schwächer und das Granulat quillt an bis es einfällt. Auf diesen Prozess nimmt man mit „Gelatinierung" Bezug. Dieser erste Schritt des Prozesses ermöglicht das Auslaugen der Amylose aus dem Stärkegranulat vor der Reaktion mit dem vernetzenden Mittel, welches dann eine vernetzte Amylose mit Eigenschaften zur kontrollierten Freisetzung bildet. Ferner ist erklärt worden, dass Gelatinierung von amylosereicher Stärke vor dem Vernetzten erforderlich ist, um ein Produkt zuzubereiten, das die gewünschte Eigenschaft der kontrollierten Freisetzung besitzt.
Siehe Dumoulin et al., WO 98/35992.
WO 99/43305 offenbart eine feste orale Dosiereinheit zur langsamen Freisetzung in der Form einer Tablette, die ein trockenes Pulver eines pharmazeutischen Mittels (Pseudoephedrin, Hydrochlorid, Acetaminophen, Diclofenacnatrium), ein optionales Polysaccharid oder Polyol und eine Mischung von 10–60% Amylopektin, 40–90% kovalent vernetzter Amylose umfasst, worin die Vernetzung mit 0.1–30 g des Vernetzungsmittels pro 100 g der amylosereichen Stärke durchgeführt worden ist. Die Vernetzungsmittel sind aus einer Gruppe ausgewählt, die Epichlorhydrin, Natriumtrimethaphosphat, Anhydride der Essig- und der di- oder tribasischen Carbonsäuren.
Die Herstellung von vernetzter amylosereicher Stärke umfasst die Mischung mit Natriumhydroxid, Aufrechterhalten der Temperatur bei 50°C zur Gelatinierung, Hinzufügen von Epichlorhydrin, darauf folgende Homogenisierung und Neutralisierung mit Essigsäure. Das Ziel von WO 99/43305 ist die Entwicklung von Formulierungen mit verzögerter Freisetzung in Tablettenform.
Ispas-Szabo et al. (Carbohydrate Research 1999, 323, 163–178) offenbart die kontrollierte Freisetzung von aktiven Mitteln aus vernetzter amylosereicher Stärke (CLHAS). Die Kontrolleigenschaften wurden auf Tablettenquellung, Vernetzung von CLHAS und den Zustand der Kristallisierung bezogen. Zur Herstellung von vernetzter amylosereicher Stärke, wurde amylosereiche Stärke thermisch und chemisch zur Gelatinierung behandelt, verschiedene Quantitäten von Epichlorhydrin wurden langsam bei ununterbrochenem Rühren dazugegeben, dann wurde die Mischung neutralisiert.
GB1576475 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von vernetzter amylosereicher Stärke, das folgende Schritte umfasst:

– Gelatinieren von Stärke
– Behandeln der Stärke mit einer vernetzenden bifunktionellen Verbindung während der Gelatinierung oder danach,
– Umsetzen der Stärke mit einem monofunktionalen etherisierenden Mittel.

US 3,904,601 offenbart eine hydroxypropylierte, gehemmte vernetzte amylosereiche Stärkeformulierung. Diese Art von Stärke wurde in der Nahrung verwendet.
3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist jetzt überraschenderweise herausgefunden worden, dass amylosereiche Stärke im granularen Zustand chemischer Behandlung unterworfen werden kann (z.B. dem Vernetzten oder der Hydroxypropylierung), wobei sehr niedrige Konzentrationen der chemischen Reagens verwendet werden, gefolgt von Gelatinierung und Trocknen, um einen pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der was die Freisetzungseigenschaften angeht den pharmazeutischen Trägern mit kontrollierter Freisetzung überlegen ist, die durch einen Prozess erzeugt worden sind, in dem als einen ersten Schritt die amylosereiche Stärke der Gelatinierung unterworfen wird, gefolgt von chemischer Behandlung und Trocknen.
Die hierin beschriebenen neuen Prozesse, Zusammensetzungen und der neue Ablauf der kontrollierten Freisetzung sind nicht mit dem eingängig, was allgemein den Fachleuten bekannt ist. Beim Aussetzen amylosereicher Stärke einer chemischen Behandlung (z.B. dem Vernetzten) vor der Gelatinierung würde der Fachmann keine Erzeugung eines Produkts erwarten, das Merkmale von kontrollierter Freisetzung vorweist. Das Vernetzen amylosereicher Stärke vor der Gelatinierung würde wahrscheinlich zu einem Material führen, das keine Eigenschaften kontrollierter Freisetzung vorweist, sondern einem Profil sofortiger Freisetzung ähneln würde, da die vernetzte amylosereiche Stärke nicht im Stande sein würde, eine zur kontrollierten Freisetzung befähigte Matrix zu unterstützen, dadurch wesentliche strukturelle Unterschiede zwischen den zwei vernetzten Produkten demonstrieren würde. Gemäß Lenaerts et al. (J. Controlled Rel. 1998) würden solche strukturellen Unterschiede zu einer Unfähigkeit des Materials führen, Eigenschaften kontrollierter Freisetzung aufzuweisen. Jane et al. [Cereal Chemistry, 69 (4), 405–409 (1992)] offenbart, dass Vernetzten von vorgelatinierter und dispergierter Stärke weniger Unterschiede in der der Proportion von lösbarer Amylose und Amylopektin bewirkt als das Vernetzten von nativer granularer Stärke. Jane et al. berichten von keinem Anstieg in der Größe der Amylose als ein Ergebnis des Vernetzens zwischen zwei oder mehr Amylosemolekülen, nachdem Stärke in der granularen Form vernetzt worden war und erwähnen keine Eigenschaft kontrollierter Freisetzung der in der granularen Form vernetzten Stärke. Außerdem beschreiben Mateescu et al. [U.S. Patent Nr. 5,456,921], dass die optimale kontrollierte Freisetzung bei einer Menge von 7.5 des Vernetzungsmittels g pro 100 g trockener Stärke erhalten wird, wohingegen in der vorliegenden Erfindung die vernetzende Reagens in einer niedrigeren Menge als 0.3 g pro 100 g trockener Stärke dazugegeben werden kann. Diese niedrige Menge der vernetzten Reagens wird bevorzugt, weil sie dem Produkt ermöglicht, von den Monographen für modifizierte Nahrungsstärke der US Food and Drug Administration und des Food Chemicals Codex als auch der Richtlinie des Europäischen Parlaments und des Rats 95/2/EC vom 20. Februar 1995 zu anderen Lebensmittelzusatzstoffen als Farbstoffen und Süßmittel (Verschiedenartige Richtlinien) gedeckt zu sein.
Erstaunlicherweise ist entdeckt worden, dass ein neuer pharmazeutischer Träger mit kontrollierter Freisetzung anhand der folgenden Schritte zubereitet werden kann:

(1) granulares Vernetzen und zusätzliche chemische Modifikation (z.B. Hydroxypropylation) amylosereicher Stärke;
(2) Thermische Gelatinierung der Stärke aus dem Schritt (1); und
(3) Trocknen der Stärke aus dem Schritt (2), um ein Pulver zu erhalten, welches im Stande ist, als pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung verwendet zu werden.

Die Vorteile dieses pharmazeutischen Trägers umfassen, aber sind nicht auf diese beschränkt: (1) Leichtigkeit in der Verarbeitung, (2) Vermeidung von jedweden organischen Lösungsmitteln in dem Prozess, (3) Vermögen, hohe Reinheitsprodukte zu erhalten, die die FDA (Food and Drug Administration)-Vorschriften und den Food Chemicals Codex als auch die Richtlinie des Europäischen Parlaments und des Rats 95/2/EC vom 20. Februar 1995 zu anderen Lebensmittelszusatzstoffen als Farbstoffen und Süßmittel (Verschiedenartige Richtlinien) zu erfüllen, (4) das Vermögen, direkte Presstabletten herzustellen, (5) Kompatibilität mit hydrophilen und hydrophoben Medikamenten, (6) Kompatibilität mit einer großen Tragweite von Medikamentenkonzentrationen und -Löslichkeiten, (7) die Sicherheit von vernetzter amylosereicher Stärke, (8) eine hervorragende Robustheit angesichts Herstellung- und Auflösungsparameter, (9) eine hervorragende Reproduzierbarkeit von Charge auf Charge und (10) einen einfachen und voraussagbaren Maßstab.
Ganz im Besonderen ist entdeckt worden, dass die kontrollierte Freisetzung eines Medikaments mit amylosereicher Stärke erreicht werden kann, die die oben beschriebene sequentielle Umwandlung zur Herstellung eines pharmazeutischer Träger aus Pulver durchläuft. Der Gebrauch dieser modifizierten Stärke als eine Matrix in einer Tablette legt ein erstaunliches, nahezu lineares Freisetzungsprofil und eine Freisetzungsdauer von 2 bis 24 Stunden vor.
Es ist auch herausgefunden worden, dass diese modifizierte Stärke zur Herstellung von Implantaten für eine örtliche verzögerte Zuführung von Medikamenten mit einer In-Vivo-Freisetzung verwendet werden kann, die sich auf Zeitspannen von 1 bis 3 zu 3 bis 4 Wochen erstreckt.
In Übereinstimmung mit der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, welche eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung aufweist, die weiter ein direktes Pressgemisch eines Pulvers von vernetzter und zusätzlich modifizierter amylosereicher Stärke als den pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung für das Medikament und Pulver mindestens eines Medikaments aufweist. Die Matrix mit kontrollierter Freisetzung besteht im Wesentlichen aus vernetzter amylosereicher Stärke, die durch Vernetzen amylosereicher Stärke mit einem geeigneten Vernetzungsmittel erhalten wird. Zusätzlich wird die amylosereiche Stärke chemisch modifiziert. Die Reihenfolge der zwei Reaktionen (d.h. der Vernetzungsreaktion und der zusätzlichen chemischen Modifikation) kann alternativ in der umgekehrten Folge oder zur gleichen Zeit durchgeführt werden.
Die vernetzte amylosereiche Stärke kann mit in einem bevorzugten Mengebereich des Vernetzungsmittels von 0.005 bis 0.3 g pro 100 g trockene Stärke erhalten werden.
Wenn das/die in dieser Erfindung verwendete(n) pharmazeutische(n) Medikament(e) sehr geringfügig in Wasser löslich ist/sind, kann das Pulver solches/solcher Medikaments/Medikamente bis zu etwa 70% bis zu etwa 90% des Gewichts der Tablette darstellen. Wenn das/die pharmazeutische(n) Medikament(e) hochgradig in Wasser löslich ist/sind, sollte es nicht etwa 30% bis um etwa 50% des Gewichts der Tablette übersteigen.
Die Tablette gemäß der Erfindung kann auch von der Art der trockenen Beschichtung sein. In diesem Fall enthält das Kernstück der Tablette das meiste des Pulvers des/der besagten Medikaments/Medikamente. Die Außenhülse wird in erster Linie aus dem pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung bestehen außer, wenn besondere Abgabeprofile (z.B. Zweiphasen oder Doppelphasen) notwendig sind.
Somit stellt die Erfindung in Übereinstimmung mit den als breit definierten bestimmten Ausführungsformen einen Prozess für die Herstellung eines neuen pharmazeutischen Trägers mit kontrollierter Freisetzung bereit, welcher hauptsächlich aus vernetzter amylosereicher Stärke zur Verwendung in der Zubereitung von Tabletten besteht. So ein Prozess umfasst:

(a) Vernetzen amylosereicher Stärke (vorzugsweise enthält so eine amylosereiche Stärke mindestens 70% (Gewicht/Gewicht) der Amylose), bevorzugt mit etwa 0,005 g bis etwa 0.3 g, mehr bevorzugt mit etwa 0.1 g. bis etwa 0.12 g, sogar mehr bevorzugt mit etwa 0.04 g bis etwa 0.1 g, am meisten bevorzugt mit 0,075 g der Vernetzungsreagens pro 100 g trockenbasierter amylosereicher Stärke in einem alkalisch-wässrigen Medium bei einer geeigneten Temperatur (bevorzugt bei etwa 10°C bis um 90°C, mehr bevorzugt bei etwa 20°C bis etwa 80°C, sogar mehr bevorzugt bei etwa 20°C bis etwa 60°C und am meisten bevorzugt bei etwa 30°C) für einen geeigneten Reaktionszeitraum (bevorzugt etwa 1 Minute bis etwa 24 Stunden, mehr bevorzugt von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, sogar mehr bevorzugt von etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden und am meisten bevorzugt von etwa 60 Minuten), wodurch eine Reaktionsmedium gebildet wird, das ein Reaktionsprodukt enthält, das aus einer amylosereichen Stärkeaufschlämmung (bevorzugt mit einer Konzentration von etwa 5% bis etwa 45%, mehr bevorzugt von etwa 20% bis etwa 42%, sogar mehr bevorzugt von etwa 30% bis etwa 40% und am meisten bevorzugt von etwa 35%) besteht.
(b) Unterwerfen der amylosereichen Stärkeaufschlämmung aus Schritt (a) der chemischen Modifikation (z.B. Hydroxypropylierung mit Propylenoxid, bevorzugt mit etwa 0.5% bis etwa 20%, mehr bevorzugt etwa 1% bis etwa 10%, sogar mehr bevorzugt etwa 3% bis etwa 9% und am meisten bevorzugt mit etwa 6% Propylenoxid) bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 90°C, bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 80°C, mehr bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 50°C und am meisten bevorzugt von etwa 40°C für eine Zeitdauer von etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden, bevorzugt von etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, mehr bevorzugt von etwa 10 Stunden bis etwa 40 Stunden und am meisten bevorzugt von etwa 29 Stunden; alternativ können Schritte (a) und (b) in der umgekehrten Folge oder zur gleichen Zeit durchgeführt werden;
(c) Neutralisieren des in Schritt (b) erhaltenen Reaktionsmediums mit einer Säure (vorzugsweise eine verdünnten wässrigen anorganischen Säure), Wäsche der Aufschlämmung und optionales Entwässern oder Trocknen;
(d) Bilden einer Aufschlämmung bei einer Konzentration von etwa 2% (Gewicht/Gewicht) bis etwa 40% (Gewicht/Gewicht), bevorzugt von etwa 5% (Gewicht/Gewicht) bis etwa 35% (Gewicht/Gewicht), mehr bevorzugt etwa 5% (Gewicht/Gewicht) bis etwa 25% (Gewicht/Gewicht) und am meisten bevorzugt mit etwa 9% (Gewicht/Gewicht), Einstellen des pH-Werts auf einen gewünschten Wert zwischen 3 und 12 (vorzugsweise 6.0) und Gelatinieren der Aufschlämmung bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 180°C, bevorzugt von etwa bei 120°C bis etwa 170°C, mehr bevorzugt von etwa 140°C bis etwa 165°C und am meisten bevorzugt von etwa 160°C für etwa 1 Sekunde bis etwa 120 Minuten, bevorzugt für etwa 30 Sekunden bis etwa 60 Minuten, mehr bevorzugt für etwa 1 Minute bis etwa 20 Minuten und am meisten bevorzugt für etwa 8 Minuten, und
(e) Trocknen des in Schritt (d) thermisch behandelten Produkts, um den pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der hauptsächlich aus chemisch modifizierter und amylosereicher Stärke in der Form eines Pulvers besteht.

4. BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1: Freisetzungsprofile bei Standardauflösungsbedingungen für Formulierungen LP-1443 und Zydol SR 100^®.
2: Ziel- und Real-In-Vitro-Auflösungsprofile für Formulierung LP-1473. Das In-Vitro-Profil wurde bei Standardauflösungsbedingungen erhalten.
3: Ziel- und Real-In-Vitro-Auflösungsprofile für Tramadol^®HCl 200 mg.
4: Menschliche Pharmakinetik der Tabletten LP-1443 gegenüber Tramal Long 100^®.
5: Menschliche Pharmakinetik der Tabletten LP-1473 (mit Filmbeschichtung).
6: Wirkung des pH-Werts des Auflösungsmediums auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1443.
7: Wirkung des α-Amylase Bacillus im Auflösungsmedium auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1443.
8: Wirkung der Auflösungsmediumsionenstärke auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1443.
9: Wirkung der Rührrate auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1443.
10: Wirkung des pH-Werts des Auflösungsmediums auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung).
11: Wirkung des α-Amylase Bacillus im Auflösungsmedium auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung).
12: Wirkung der Auflösungsmediumsionenstärke auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung).
13: Wirkung der Rührrate auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung).
14: Quasi doppelseitige viskoelastische Eigenschaften der Cerestar-Tabletten.
15: Spannungsrelaxationskurven, die durch die Anwendung eines 1%-Schersprungs erhalten wurden.
16: REM (Rasterelektronenmikroskop): Oberfläche der gefriergetrockneten wassergequollenen Cerestar-Tablette.
17: REM: um eine wassergequollene Cerestar-Tablette vorhandene gefriergetrocknete Überstandssuspension.
18: REM: Rougier-Tabletten bei einer Gleichgewichtsquellung im Wasser bei 37°C.
19: Ergebnis des GPC (Gelpermeationschromatographie), % Kohlenhydrat in Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, Cerestar-Charge 3808, 1903, 3825; als eine Funktion der Fraktion.
20: Ergebnis des GPC, % Kohlenhydrat, in Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, Cerestar-Charge 3808, 1903, 3825; als eine Funktion log [g/M].
21: Kumulative In-Vitro-Freisetzung von Ciprofloxacin HCl mit drei verschienen Implantateinführungen.
22: Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin
23: Muskelkonzentrationen Ciprofloxacin.
5. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Stärke ist eines der allgegenwärtigsten Bipolymere auf der Welt. Stärke ist hauptsächlich ein Kohlenhydrat, das aus zwei unterschiedlichen Fraktionen zusammengesetzt ist: Amylose, das im Wesentlichen ein lineares Polymer aus durch α-D-(1,4)-Bindungen verbundene Glucopyranoseeinheiten ist. Die zweite Komponente ist Amylopektin, das ein viel verzweigtes Polymer ist, das mit der C-6-Hydroxylposition bestimmter Glukosereste über die α-D-(1,6)-Bindungen in Amylose verbunden ist. Amylose enthält etwa 4000 Glukoseeinheiten. Amylopektin enthält etwa 100 000 Glukoseeinheiten.
Vernetzen von Stärke stellt ein bedeutendes Verfahren zur Modifizierung von Stärke dar. Üblicherweise wird Stärkegranulat vernetzt, um den Widerstand der Paste gegenüber Scherung und Hitze zu erhöhen. Solche chemisch vernetzte Stärken liefern eine wünschenswerte glatte Struktur und besitzen Zähigkeitsstabilität während der Verarbeitungshandhabungen und der normalen Hülsenhaltbarkeit hinweg. Wie erwähnt ist in Übereinstimmung mit der Erfindung herausgefunden worden, dass die Gelatinierung von vernetzter amylosereicher Stärke hoch erwünscht ist. Genauer ist herausgefunden worden, dass vernetzte amylosereiche Stärke mit zusätzlicher chemischer Modifikation (z.B. Hydroxypropylierung) vor der Gelatinierung einen neuen pharmazeutischen Träger hervorbringt, der die gewünschten Eigenschaften zur kontrollierten Freisetzung besitzt.
Das Vernetzen der amylosereichen Stärke kann gemäß der in der Technik beschriebenen Verfahrensweisen realisiert werden. Das Vernetzen amylosereicher Stärke kann zum Beispiel in der von Mateescu [BIOCHEMIE, 60, 535–537 (1978)] beschriebenen Weise durch Umsetzung von Amylose mit Epichlorhydrin in einem alkalischen Medium ausgeführt werden. Auf die gleiche Weise kann Stärke mit einer Reagens vernetzt werden, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Epichlorhydrin, Adipinsäure, Natriumtrimetaphosphat und Phosphoroxychlorid oder anderen Vernetzungsmittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf 2,3-Dibrompropanol, linear gemischte Anyhydride von Essigsäure und di- und tribasische Carbonsäuren, Vinylsulfon, Diepoxid, Cyanurchlorid, Hexahydro-1,3,5-trisacryloyl-s-triazin, Hexamethylendiisocyanat, Toluen-2,4-diisozyanat, N,N-Mathylenebisacrylamid, N,N'-Bis-(hydroxlymethyl)ethylenharnstoff gemischte Carbon-Carboxylsäureanhydride, Imidazolide Carbonsäure und polybasischem Carboxylsäuren, Imidazoliumsalze von polybasischen Carboxylsäuren und Guaninderivate der Polycarboxylsäuren, besteht.
Die angewendeten Reaktionsbedingungen werden mit der Art und der Menge des verwendeten Vernetzungsmittels als auch mit der Basiskonzentration, Menge und Art der Stärke variieren.
Alle erhältlichen Stärke, die mehr als 40% (Gewicht/Gewicht) Amylose enthalten, können verwendet werden, z.B. Erbsenstärke und runzlige Erbsenstärke, Bohnenstärke, Hybride oder genetisch modifizierte Topioka- oder Kartoffelstärke oder jede andere Art von Wurzel-, Röhren- oder Getreidestärke. Vorzugsweise wird amylosereiche Stärke mit einem Gehalt von etwa 70% (Gewicht/Gewicht) Amylose als Basismaterial verwendet. In den gegenwärtigen Beispielen 1 und 2 wird amylosereiche Stärke CIAmyloGel 03003 (Cerestar U.S.A. Inc) angewendet. Die Reaktion wird üblicherweise in der Präsenz eines Natriumsalzes wie Natriumsulfat oder Natriumchlorid und einer Natriumbase durchgeführt. Diese Reagenzien werden ins Wasser bis zu einer Aufschlämmung von etwa 35% bis etwa 42% der trockenen Substanz dispergiert. Die Aufschlämmung wird dann auf eine Temperatur von etwa 10°C bis etwa 90°C, bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 80°C, mehr bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 40°C und am meisten bevorzugt von etwa 30°C aufgeheizt oder gekühlt. Für die vorliegende Erfindung wird es vorgezogen für den Vernetzungsschritt etwa 0.005% bis etwa 0.3% (Gewicht/Gewicht) des Vernetzungsmittels, Phosphoroxychlorid in einer Menge von 0.01 bis 0.2% oder Natriumtrimetaphosphat (STMP) in einer Menge von 0.05 bis 0.3% (Gewicht/Gewicht) zu verwenden. In Beispiel 1 wird eine Menge von 0.075% Phosphoroxychlorid verwendet und in Beispiel 2 wird eine Menge 0.15% Natriumtrimetaphosphat verwendet.
Die Vernetzungsreaktion wird in einem wässrigen alkalischen Medium mit einem pH-Wert von 10 bis 14 für etwa 0.2 bis 40 Stunden (bevorzugt etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden, mehr bevorzugt etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden und am meisten bevorzugt etwa 60 Minuten) bei einer Temperatur von etwa 15 bis 90°C durchgeführt. Ein Reaktionsgemisch einer vernetzten amylosereichen Stärkeaufschlämmung wird gebildet. Die Aufschlämmungskonzentration ist bevorzugt etwa 5% bis etwa 45%, mehr bevorzugt etwa 20% bis etwa 42% und am meisten bevorzugt etwa 30% bis etwa 40%.
Die vernetzte amylosereiche Stärke wird zusätzlich chemisch modifiziert. Eine bevorzugte Modifikation ist Hydroxypropylierung mit Propylenoxid in einer Konzentration von etwa 0.5% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 10%. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 90°C, bevorzugt bei von etwa 20°C bis etwa 80°C, mehr bevorzugt bei von etwa 20°C bis etwa 50°C und am meisten bevorzugt von etwa 40°C für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 72 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden bis etwa 48 Stunden, mehr bevorzugt etwa 10 Stunden bis etwa 40 Stunden und am meisten bevorzugt von etwa 20 Stunden gehalten. Alternativ können Vernetzen und chemische Modifikation in der umgekehrten Folge oder zur gleichen Zeit durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird mit einer verdünnten wässrigen Säure neutralisiert. Schwefelsäure und Salzsäure sind die bevorzugten Säuren zur Neutralisation.
Die in alkalischem Medium ausgeführte Vernetzungsreaktion, gefolgt durch Neutralisation, führt zu der Bildung von Nebenprodukten, die hauptsächlich aus Salzen bestehen. Zahlreiche Verfahren können verwendet werden, um die Salze aus der wässrigen Aufschlämmung der amylosereichen Stärke zu beseitigen, einschließlich Filtrierung, Zentrifugieren, Abschöpfen und ununterbrochene Dorr-Clones-Waschung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung könnten all diese bekannten Verfahren verwendet werden. Die erhaltene Stärkeaufschlämmung oder Stärkekuchen kann wahlweise entwässert oder getrocknet werde, um einen Stärkekuchen oder ein trockenes Pulver zu erhalten.
Stärkegranulat wird von der sich zwischen den Stärkemolekülen ergebenden Wasserstoffbindung gehalten. Wenn eine wässrige Lösung von Stärke auf eine bestimmte Temperatur aufgeheizt wird, wird die Wasserstoffbindung schwächer und das Granulat quellt bis es einfällt. Dieser Prozess wird Gelatinierung genannt.
Zahlreiche Verfahren der Gelatinierung sind in der Technik bekannt. Sie umfassen indirekte oder direkte Heiz- oder Dampfeinspritzung der wässrigen Dispersion von Stärke, bei chemischer Behandlung solcher Dispersionen, bei der starkes Laugensalz verwendet wird, oder eine Kombination von mechanischer und Heizbehandlung.
In Übereinstimmung mit der Erfindung wird die Gelatinierung der amylosereichen Stärke vorzugsweise durch Verdünnen der Stärkeaufschlämmung, des Stärkekuchens oder trockenen Pulvers im Wasser realisiert, um eine Aufschlämmung mit einer Konzentration von etwa 2% bis etwa 40% (Gewicht/Gewicht) zu bilden. Der pH-Wert der modifizierten Stärkeaufschlämmung wird auf einen gewünschten Wert zwischen etwa 3 und etwa 12 eingestellt. Im vorliegenden Fall ist ein pH-Wert von 6.0 wünschenswert. Die Aufschlämmung wird dann auf eine Temperatur von etwa 80°C bis etwa 180°C, bevorzugt von etwa 120°C bis etwa 170°C, mehr bevorzugt von etwa 140°C bis etwa 165°C und am meisten bevorzugt von etwa 160°C durch Dampfheizen aufgeheizt. Das bevorzugte Verfahren der Gelatinierung ist ununterbrochenes Dampfkochen der Stärkeaufschlämmung. Die Aufschlämmung wird dann bei dieser Temperatur für etwa 1 Sekunde bis etwa 120 Minuten, bevorzugt für etwa 30 Sekunden bis etwa 60 Minuten, mehr bevorzugt für etwa 1 Minute bis etwa 20 Minuten und am meisten bevorzugt für etwa 2–10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 180°C, bevorzugt von etwa 120°C bis etwa 170°C, mehr bevorzugt von etwa bei 140°C bis etwa 165°C und am meisten bevorzugt von etwa 160°C gehalten. Dieser Vorgang kann in einem durchgehenden System, das eine Haltesäule umfasst (siehe Beispiel 1), durchgeführt werden.
Das gelatinierte Produkt kann durch Gefriertrocknen, durch Sprühtrocknungtechniken unter Verwendung einer Spritzdüse oder einer Verdüsungsscheibe oder in einer Heizkammer getrocknet werden. In Übereinstimmung mit der Erfindung wird die vernetzte amylosereiche Stärke unter Verwendung eines mit einer Spritzdüse ausgerüsteten Sprühtrockenturms trocken gesprüht. Die Einlasstemperatur ist bei etwa 60°C bis etwa 350°C, bevorzugt etwa 150°C bis etwa 300°C, mehr bevorzugt etwa 200°C bis etwa 270°C und am meisten bevorzugt bei etwa 245°C festgesetzt. Die Luftauslasstemperatur bei etwa 40°C bis etwa 210°C, bevorzugt etwa bei 60°C bis etwa 190°C, mehr bevorzugt etwa bei 80°C bis etwa 170°C und am meisten bevorzugt bei etwa 120°C. Das erhaltene Pulver ist ein pharmazeutischer Träger mit kontrollierter Freisetzung mit den unten beschriebenen Pulvereigenschaften:
Die Anmelder haben herausgefunden, dass die modifizierte vernetzte amylosereiche Stärke der vorliegenden Erfindung als ein Träger für oral verabreichte pharmazeutische Mittel im Hinblick auf den Widerstand der Tabletten gegenüber Abbau durch Verdauungsamylase und erhöhte Auflösungseigenschaften nützlich ist.
Die Anmelder haben ferner herausgefunden, dass die subkutan und intramuskulär implantierten Tabletten sehr gut vertragen wurden und biologisch überaus gut abbaubar waren. Sie wurden alle durch Makrophagen über einen Zeitraum von 1 bis 3 Monaten beseitigt. Solchen Tabletten wurde auch aufgewiesen, dass sie kontrollierte Freisetzung der Medikamente lokal über Zeiträume von etwa 1 bis etwa 3 Tagen bis etwa 3 bis etwa 4 Wochen ermöglichen.
Entsprechenderweise liefert die Erfindung eine feste pharmazeutische Dosiereinheit mit kontrollierter Freisetzung in Form einer Tablette. Eine Tablette kann, wie der Fachmann weiß, auf verschieden Wegen verabreicht werden, z.B. orale aufgenommen, in der Mundhöhle angewendet oder zu Implantierung angewendet, usw. Eine Tablette kann auch in einer Vielfalt von Formen, z.B. unbeschichtet, trockenbeschichtet oder filmbeschichtet usw. vorliegen. Eine umfangreiche Besprechung von Tabletten ist im Referenzmaterial wie The Theory and Practice of Industrial Pharmacy von Lachman et al., 3. Ausgabe (Lea & Febiger, 1986) zu finden. Die feste pharmazeutische Dosiereinheit mit kontrollierter Freisetzung in der vorliegenden Erfindung weist ein Gemisch von etwa 0.01% bis etwa 80% nach Gewicht des pharmazeutischen Trägers auf und von etwa 20% bis etwa 99.99% nach Gewicht der oben beschriebenen modifizierten amylosereichen Stärke. Solch ein pharmazeutischer Träger kann jedes oral verabreichte Medikament sein. Der pharmazeutische Träger liegt vorzugsweise in der Form eines trockenen Pulvers vor.
Der pharmazeutische Träger ist vorzugsweise, aber nicht beschränkt auf Pseudoephedrinhydrochlorid, Acetaminophen oder Diclofenacnatrium, Verapamil, Glipizid, Nifedipin, Felodipin, Betahistin, Albuterol, Acrivastin, Omeprazol, Misoprotol, Tramadol, Oxybutynin, Trimebutin, Ciprofloxacin und Salze davon. Außerdem kann der pharmazeutische Träger ein antimykotisches Mittel, wie Ketoconazol oder ein analgetisches Mittel wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Paracetamol, Ibuprofen Ketoprofen, Inodmethacin, Diflusional, Naproxen, Ketorolac, Diclofenac, Tolmetin, Sulindac, Phenacetin, Piroxicam, Mefamanisäure, Dextramethorphan sein, andere nicht steroide entzündungshemmende Medikamente, was Salicylate, pharmazeutisch zulässige Salze davon und Mischungen davon einschließt.
Die feste pharmazeutische Darreichungseinheit mit kontrollierter Freisetzung kann ferner einen pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff oder Vehikel. Solche Trägerstoffe oder Vehikel sind den Fachleuten bekannt und finden sich, zum Beispiel, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe (1990). Beispiele für solche Trägermaterialien oder Vehikel umfassen Laktose, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannitol und Puderzucker. Außerdem können, wenn erfordert, passende Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und farbgebende Mittel eingebunden werden. Wenn gewünscht können Färbmittel als auch Süßmittel oder Aromastoffe eingebunden werden.
Geeignete Bindemittel zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Darreichungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Maisstärke, Kartoffelstärke und andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummis wie Xanthan, Akazie, Natriumalginat, Alginsäure, andere Aliginate, gepulvertes Tragant, Guarkernmehl, Cellulose und ihre Derivate (z.B. Ethylcellulose, Celluloseazetat, Carboxymethylcellulosecalcium, Natriumcarboxylmethylcellulose), Polyvinyl, Pyrrolidon, Methylcellulose, vorgelatinierte Stärke, Hydroxymethylcellulose (z.B. 2208, 2906, 2910), mikrokristalline Cellulose, Polyethylenoxid, und Mischungen davon.
Geeignete Formen mikrokristalliner Cellulose umfassen, zum Beispiel, die Materialien, die als AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 und AVICEL-PH-105 (erhältlich von der FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, U.S.A.) verkauft werden. Ein beispielhaftes geeignetes Bindemittel ist eine Mischung von mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxylmethylcellulose, verkauft als AVICEL RC-581. Geeignete wasserfreie oder pharmazeutische Träger oder Zusatzstoffe mit geringer Feuchtigkeit umfassen AVICEL-PH-103^TM, Stärke 1500 LM und CIPharm DC 93000.
Beispiele für geeignete Füllmittel in den hierin offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Darreichungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Talk, Calciumcarbonat (z.B. Granulat oder Pulver), mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol, Stärke, vorgelatinierte Stärke und Mischungen davon. Das Binde-/Füllmittel in pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beträgt typischerweise zu etwa 50 bis etwa 99 Prozent des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Sprengmittel, die zur Bildung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Darreichungsformen der Erfindung verwendet werden können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Agar-Agar, Alginsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Polacrilin, Potassium, Natriumstärkglykolat, Kartoffel- oder Topiokastärke, vorgelatinierte Stärke, andere Stärken, Ton, andere Algine, andere Cellulosen, Gummis oder Mischungen davon.
Gleitmittel, die zur Bildung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Darreichungsformen der Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, leichtes Mineralöl, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Polythylenglykol, andere Glykole, Stearsäure, Natriumlaurylsulfat, Talk, hydriertes Pflanzenöl (z.B. Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Sojabohnenöl), Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaureat, Agar oder Mischungen davon. Zusätzliche Gleitmittel umfassen, zum Beispiel, ein Syloidsilikagel (AEROSIL 200, hergestellt von W. R. Grace Co. aus Baltimore, MD), ein koaguliertes Aerosol aus synthetischen Silika (vertrieben von Degussa Co. aus Plano, Texas), CAB-O-SIL (ein pyrogenes Silikondioxidprodukt, verkauft von Cabot Co. aus Boston, Mass) oder Mischungen davon. Ein Gleitmittel kann wahlweise, typischerweise in einer Menge von weniger als 1 Prozent des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzungen, dazugegeben werden.
Sobald der pharmazeutische Träger und die modifizierte amylosereiche Stärke gemischt sind, generell durch herkömmliche Mittel, welche Pulvermischen, trockene oder feuchte Granulierung umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist, wird das sich ergebende Gemisch verpresst, um eine Tablette zu bilden. Vorzugsweise beträgt der zur Verpressung des Gemisches verwendete Druck soviel wie 0.16 T/cm² oder übersteigt diesen.
Die vorliegende Erfindung wird sich leichter in Bezugnahme auf die folgenden Testverfahren und Beispiele erschließen, welche vielmehr zur Illustration der Erfindung als zur Beschränkung ihres Geltungsbereichs aufgeführt sind.
6. BEISPIELE
Die folgenden Arbeitsschritte wurden als Testverfahren eingesetzt, um die Eigenschaften der in den Beispielen zubereiteten Produkte zu evaluieren.
Beispiel 1
Zubereitung des Pharmazeutischen Trägers mit Kontrollierter Freisetzung
A. Zubereitung der Vernetzten Amylosereichen Stärke
Amylosereiche Stärke (30.0 kg), die etwa 70% (Gewicht/Gewicht) an Amylose (CI AmyloGel 03003) enthält, wird in einem Reaktor platziert. In diesen Reaktor wird Wasser (55.0 l) dazugegeben, das Natriumhydroxid (30.0 g) und Natriumsulfat (2.40 g) enthält. Die sich daraus ergebende Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 30°C aufgeheizt. Phosphoroxychlorid (22.5 g) wird zu der Reaktionsmischung dazugegeben, die für eine Stunde umgesetzt wird.
B. Zubereitung der Hydroxypropylierten Vernetzten Amylosereichen Stärke
Die unverarbeitete Reaktionsmischung aus Teil A wird in einen Hydroxypropylationreaktor übertragen. Die Reaktionsmischung wird auf 40°C über 30 Minuten aufgeheizt und die Reaktion wird mit Stickstoff gereinigt. Nach einer vollständigen Reinigung wird Propylenoxid (1.80 kg) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 20 Stunden auf 40°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit 0.1 N H₂SO₄ (1:2 Volumen/Volumen) auf einen pH-Wert von 5.5 neutralisiert. Die Stärkeaufschlämmung wird mit einer Siebtrommelzentrifuge bei einer Geschwindigkeit von 1200 rpm gewaschen. Der erhaltene Stärkekuchen wird wieder in 35 l Wasser aufgeschlämmt und ein zweites Mal zentrifugiert. Der sich daraus ergebende Stärkekuchen wird in einem Flockentrockner bei einer Einlasstemperatur von 160°C und einer Auslasstemperatur von 60°C getrocknet.
C. Gelatinierung
Der modifizierte granulare Stärkekuchen wird in vollentsalztem Wasser verdünnt, um eine Aufschlämmung einer auf die trockene Substanz berechneten Konzentration von etwa 8% zu bilden. Die sich daraus ergebende Aufschlämmung verfügt über eine mit Wasser verglichene relative Dichte von 1.032 kg/l. Der pH-Wert der modifizierten Stärkeaufschlämmung wird auf einen PH-Wert von 6.0 eingestellt. Die Aufschlämmung wird dann auf 160°C durch Dampfheizen (Schlick Modell 825) aufgeheizt. Die Temperaturschwankung ist nicht höher als ±1°C. Die Aufschlämmung wird dann in einer Haltesäule für einen Zeitraum von 4 Minuten bei einer Temperatur von 160°C und einem Druck von 5.5 bar gehalten. Der Druck wird dann durch Passieren einer Entspannungsvorrichtung auf den Luftdruck reduziert. Die Aufschlämmung wird dann bei 95°C in einem Haltetank untergebracht.
D. Sprüh-Trocknen
Das Trocknen der Aufschlämmung aus dem Teil C wird unter Verwendung eines mit einer Spritzdüse von 0.8 mm ausgerüsteten und mit 10 l/Stunde gespeisten Niro FSD 4 Sprühtrockenturms ausgeführt. Die Einlasstemperatur wird auf 300°C und die festgesetzt und die Auslasstemperatur auf 120°C. Das erhaltene Pulver ist ein pharmazeutischer Träger mit kontrollierter Freisetzung mit den folgenden Eigenschaften:
Auf die durch (A)–(D) erhaltene Stärkeprobe wird hiernach als „Cerestar" Bezug genommen.
Beispiel 2
Zubereitung des Pharmazeutischen Trägers mit Kontrollierter Freisetzung
A. Zubereitung der Vernetzten Amylosereichen Stärke
Amylosereiche Stärke (30.0 kg), die etwa 70% (Gewicht/geweicht) an Amylose (CI AmyloGel 03003) enthält, wird in einem Reaktor platziert. In diesen Reaktor wird Wasser (55.0 l) dazugegeben, das Natriumhydroxid (30.0 g) und Natriumsulfat (2.40 g) enthält. Die sich daraus ergebende Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 30°C aufgeheizt. Natriumtrimetaphosphat (45 g) wird zu der Reaktionsmischung dazugegeben, die für eine Stunde umgesetzt wird.
B. Zubereitung der Hydroxypropylierten Vernetzten Amylosereichen Stärke
Die unverarbeitete Reaktionsmischung aus Teil A wird in einen Hydroxypropylationreaktor übertragen. Die Reaktionsmischung wird auf 40°C über 30 Minuten aufgeheizt und die Reaktion wird mit Stickstoff gereinigt. Nach einer vollständigen Reinigung wird Propylenoxid (1.80 kg) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 20 Stunden auf 40°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit 0.1 N H₂SO₄ (1:2 Volumen/Volumen) auf einen pH-Wert von 5.5 neutralisiert. Die Stärkeaufschlämmung wird mit einer Siebtrommelzentrifuge bei einer Geschwindigkeit von 1200 rpm gewaschen. Der erhaltene Stärkekuchen wird wieder in 35 l Wasser aufgeschlämmt und ein zweites Mal zentrifugiert. Der sich daraus ergebende Stärkekuchen wird in einem Flockentrockner bei einer Einlasstemperatur von 160°C und einer Auslasstemperatur von 60°C getrocknet.
C. Gelatinierung
Der modifizierte granulare Stärkekuchen wird in vollentsalztem Wasser verdünnt, um eine Aufschlämmung einer auf die trockene Substanz berechneten Konzentration von etwa 8% zu bilden. Die sich daraus ergebende Aufschlämmung verfügt über eine mit Wasser verglichene relative Dichte von 1.032 kg/l. Der pH-Wert der modifizierten Stärkeaufschlämmung wird auf einen pH-Wert von 6.0 eingestellt. Die Aufschlämmung wird dann auf 160°C durch Dampfheizen (Schlock Modell 825) aufgeheizt. Die Temperaturschwankung ist nicht höher als ±1°C. Die Aufschlämmung wird dann in einer Haltesäule für einen Zeitraum von 4 Minuten bei einer Temperatur von 160°C und einem Druck von 5.5 bar gehalten. Der Druck wird dann durch Passieren einer Entspannungsvorrichtung auf den Luftdruck reduziert. Die Aufschlämmung wird dann bei 95°C in einem Haltetank untergebracht.
D. Sprüh-Trocknen
Das Trocknen der Aufschlämmung aus dem Teil C wird unter Verwendung eines mit einer Spritzdüse von 0.8 nun ausgerüsteten und mit 10 l/Stunde gespeisten Niro FSD 4 Sprühtrockenturms ausgeführt. Die Einlasstemperatur wird auf 300°C festgesetzt und die Auslasstemperatur auf 120°C. Das erhaltene Pulver ist ein pharmazeutischer Träger mit kontrollierter Freisetzung mit den folgenden Eigenschaften:
Beispiel 3
Zubereitung von Tramadol HCl 100 mg Tabletten mit Kontrollierter Freisetzung
Tramadol HCl 100 mg Tabletten wurden in einer Matrixdarreichungsform (Formulierung LP-1443) mit vernetzter amylosereicher Stärke wie in Beispiel 1 zubereitet. Die Komponenten der Formulierung LP-1443 sind in Tabelle 1 aufgelistet. Die Tabletten der Formulierung LP-1443 verfügen über einen Durchmesser von 9.53 mm. Die Gestalt einer LP-1443 Tablette ist rund und biconvex. Zum Vergleich wurde Tramal Long 100^® (hergestellt von Grünenthal, Deutschland) verwendet. Tramal Long 100^® enthalten 100 mg Tramadol HCl und liegen in einer Matrixdarreichungsform mit einem Durchmesser von 10.15 mm vor. Die Gestalt von Tramal Long 100^® ist rund und biconvex.
TABELLE 1: Beschreibung der Formulierung LP-1443
Beispiel 4
Zubereitung von Tramadol HCl 100 mg Tabletten mit Kontrollierter Freisetzung ohne Beschichtung mit Sofortiger Freisetzung [LP-1473 ohne Filmbeschichtung]
Tramadol HCl 200 mg Tabletten ohne Filmbeschichtung werden gemäß der Tabelle 2 zubereitet, Tramadol HCl Pulver, vernetzte amylosereiche Stärke, Talk und SiO₂ wurden gemischt und zur Formung des Kernstücks der Tablette verpresst. Als nächstes wurde Tramadol HCl, vernetzte amylosereiche Stärke, Xanthan, Talk, und SiO₂ gemischt und zur Formung einer Trockenbeschichtung an der Außenseite des Tablettenkernstücks verpresst. Eine zweiphasige 170 mg Tramadol HCl enthaltende Tablette wurde geformt. Auf so eine Tablette wird mit LP-1473 ohne Filmbeschichtung Bezug genommen.
TABELLE 2: Beschreibung der Formulierung LP-1473 (200 mg TRAMADOL HCl) (ohne der 30 mg Tramadolfilmbeschichtung zur sofortigen Freisetzung)
Beispiel 5
Zubereitung der Formulierung LP-1473 mit Filmbeschichtung
Trockenbeschichtete Tabletten der in Beispiel 4 diskutierten Formulierung LP-1473 wurden ferner mit einem 30 mg Tramadol HCl enthaltenden Film beschichtet. Der Film besteht aus einer ersten 30 mg Tramadol enthaltenden mit 8 mg Opadry Clear^® YS-3-70065 gemischten Beschichtung. Dieser Unterschicht wurde dann mit 13 mg des weißen Opadry II^® Y-22-7719 bedeckt. Opadry Clear^® und Opadry II^® werden von Colorcon, Inc. West Point, Pennsylvania, hergestellt.
Beispiel 6
Bestimmung der Konzentration von Tramadol HCl nach Auflösung
Die Konzentration von in Auflösungsgefäßen freigesetzten Tramadols HCl wurde direkt unter Verwendung eines Spektralphotometers UV-Visible HP-8453 UV- durch UV-Visible Spektralphotometrie untersucht. Gesammelte Fraktionen wurden durch Messung der UV-Absorption im Bereich von 269 bis 273 nm unter Verwendung einer Verschiebung von 1 nm in Abhängigkeit von einem im Bereich von 380 bis 384 nm unter Verwendung einer Verschiebung von 1 nm gemessenen Bezugssignal analysiert. Die Kalibrationskurven wurden auf dem U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert 1.2 und 7.5 im Konzentrationsbereich von 0.0300 mg/mL bis 0.800 mg/mL festgesetzt. Da die Kurven bei beiden pH-Werten identisch waren, wurde die Kurve beim PH-Wert von 1.2 für alle Proben gewählt.
Beispiel 7
Testen der Auflösung bei Standardauflösungsbedingungen
Alle Test wurden auf einem Versuchsstand von Vankel BioDis (U.S.P. Typ III) durchgeführt. Um den Test unter Standardauflösungsbedingungen durchzuführen, wurde der BioDis mit vier Reihen von Auflösungsgefäßen konfiguriert. Die Gefäße wurden mit 250.0 g des Auflösungsmediums gefüllt. Das Auflösungsmedium war entweder ein U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 1.2, ein U.S.P. Standardpuffer mit einem pH-Wert von 6.8 (50 mM) oder ein U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 7.5 (50 mM). Das verwendete Enzym war α-Amylase Bacillus von Sigma Chemicals. Die die Tabletten enthaltenden Zellen wurden mit einem Sieb von 40 Maschen in den tieferen Kappen und mit einem Sieb von 20 Maschen in den unteren Kappen ausgerüstet. Um In-Yivo-Bedingungen zu imitieren, wurden die Auflösungstests bei 37°C für 24 Stunden wie unten dargelegt durchgeführt:
Aus jedem Auflösungsmedium wurde zu bestimmten Zeitpunkten eine Probe entnommen. Das Aliquot wurde durch einen Filter (Millex AP) von 2 mm vor der Untersuchung unter Verwendung des Spektrophotometers (siehe Beispiel 6) gefiltert. Die Auflösungsprofile wurden unter Standardauflösungsbedingungen für LP-1443, Tramal Long 100^® (in Vereinigten Königreich auch bekannt als Zydol SR 100^®); LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) und LP-1473 (mit Filmbeschichtung) erzielt.
1 zeigt die Freisetzungsprofile, die für die Formulierung von 100 mg Tramadol HCl (Formulierungskode LP-1443), erzielt wurden. Die Figur enthält auch das Profil für das Bezugsprodukt Zydol SR 100^®. Die Daten zeigen, dass die Formulierung LP-1443 und die Referenzen vergleichbare Auflösungsprofile aufweisen.
2 zeigt Ziel und Real-In-Vitro-Auflösungsprofile, die mit der Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) für 170 mg der Komponente für die langsame Freisetzung in insgesamt 200 mg der Formulierung Tramadol HCl erhalten wurden.
3 enthält die In-Vitro-Auflösungsprofile für die Formulierung von 200 mg Tramadol HCl mit Filmbeschichtung, einhergehend mit dem Zielauflösungsprofil für die 200 mg Tramadol HCl Tablette insgesamt.
Die Zielkurven wurden von einem Pharmakinetikprofil berechnet, letzteres wurde durch eine schnelle Entstehungswirkung (Konzentration in Übermaß von 100 ng/mL in weniger als 1 Stunde), ein 16 h-Plateau von Konzentrationen im Bereich von 100 bis 300 ng/mL und einen langsamen Verfall mit einer Konzentration von 100 ng/mL bei Stunde 24 definiert.
Beispiel 8
In-Vivo-Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit von Tramal Long 100^®, LP-1443 Tabletten und LP-1473 Tabletten (mit Filmbeschichtung) wurde unter In-Vivo-Bedingungen in einer randomisierten einfach dosierten informationsoffenen pharmakinetischen Crossover-Studie an 14 gesunden Freiwilligen beurteilt.
Die Plasmakonzentrationskurven für Tramadol werden als Indikatoren des Freisetzungsprofils dieser Tabletten in 4 und 5 veranschaulicht.
Das Freisetzungsprofil der Tabletten LP-1443, welche 100 mg Tramadol enthalten, war zu Tramal Long 100^® äquivalent.
Für LP-1473 Tabletten (mit Filmbeschichtung), welche 200 mg Tramadol enthalten, wurde das Zielfreisetzungsprofil mit Plasmakonzentrationen im Bereich von 100 bis 300 ng/mL von etwa 30 min bis etwa 24 Stunden nach der Dosis errreicht.
Beispiel 9
Robustheitsbeurteilung
Robustheit ist als eine beschränkte Abhängigkeit des Auflösungsprofils von der aktiven Zutat auf Veränderungen in der Herstellung oder Auflösungstestbedingungen definiert. Alle Robustheitstests wurden auf einem Versuchsstand von Vankel BioDis (U.S.P. Typ III) durchgeführt. Um den Test unter Auflösungsbedingungen zur Beurteilung der Robustheit durchzuführen, wurde der BioDis mit zwei Reihen von Auflösungsgefäßen konfiguriert. Die Gefäße wurden mit 250.0 g des Auflösungsmediums gefüllt. Das Auflösungsmedium war entweder ein U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 1.2, ein U.S.P. Standardpuffer mit einem PH-Wert von 6.8 (50 mM) oder ein U.S.P. Standardpuffer mit einem pH-Wert von 7.5 (50 mM). Das verwendete Enzym war α-Amylase Bacillus von Sigma Chemicals. Die die Tabletten enthaltenden Zellen wurden mit einem Sieb von 40 Maschen in den tieferen Kappen und mit einem Sieb von 20 Maschen in den unteren Kappen ausgerüstet. Die Auflösungstests wurden bei 37°C für 24 Stunden durchgeführt. Das angewendete Verfahren wird unten für jeden einzelnen Test dargelegt.
Test: PH-Wert 1.2, PH-Wert 6.8 (ohne Enzym) und PH-Wert 7.5
Test: PH-Wert 6.8 (+ 4500 IU/L (oder 18000 IU/L)
Test: Rührung 5 dips/min, 15 dips/min
Aus jedem Auflösungsmedium wurde zu bestimmten Zeitpunkten eine Probe entnommen. Jede Aliquot wurde durch einen Filter (Millex AP) von 2 mm vor der Untersuchung unter Verwendung des Spektrophotometers (siehe Beispiel 6) gefiltert. Die Auflösungsprofile LP-1443, LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) wurden bei verschiedenen pH-Werten, Rührungen und enzymatischen Bedingungen erzielt.
6: zeigt, dass die Schwankung des pH-Werts des Auflösungsmediums keine bedeutende Wirkung auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1443 hatte.
7: zeigt die Wirkung des Enzyms auf das Auflösungsprofil. Während die Freisetzungsprofile unter Standardauflösungsbedingungen und bei einem PH-Wert von 6.8 vergleichbar sind, stieg die Freisetzungsrate geringfügig an, wenn das Enzym während des ganzen Tests verwendet wurde. Der Anstieg schien von der Enzymkonzentration abhängig zu sein.
8: zeigt, dass die Schwankung der Auflösungsmediumsionenstärke auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1443 keine bedeutende Wirkung hatte.
9 zeigt, dass die Schwankung der Rührrate während Auflösung keine Wirkung innerhalb des getesteten Bereichs hatte.
10 zeigt die Auflösungsprofile für Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung). bei verschiedenen pH-Werten. Die Auflösungsprofile beim pH-Wert von 1.2, von 6.8 und von 7.5 unterschieden sich nicht bedeutend von denen unter Standardauflösungsbedingungen.
11 zeigt die Wirkung des Enzyms auf das Auflösungsprofil. Während die Freisetzungsprofile unter Standardauflösungsbedingungen und bei einem PH-Wert von 6.8 vergleichbar sind, stieg die Freisetzungsrate geringfügig und unbedeutend an, wenn das Enzym während des ganzen Tests verwendet wurde. Der Anstieg schien von der Enzymkonzentration abhängig zu sein.
12 zeigt, dass die Schwankung der Auflösungsmediumsionenstärke auf das Auflösungsprofil für Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) keine bedeutende Wirkung hatte.
13 zeigt, dass die Schwankung der Rührrate während der Auflösung auf die Formulierung LP-1473 (ohne Filmbeschichtung) keine Wirkung innerhalb des getesteten Bereichs hatte.
Beispiel 10
Rheologische Beurteilung von gequollenen Vernetzten Stärken
Die durch den in der vorliegenden Erfindung wie in Beispiel 1 (Cerestar) offenbarten Prozess hergestellte vernetzte amylosereiche Stärke (CLHAS) unterschiedet sich von der, die durch den von Rougier (Rougier) offenbarten Prozess in Dumoulin et al. WO 98/35992 hergestellt wurden. Wenn sie in Wasser gequollen werden, quellen die Cerestar-Tabletten etwa 20% an Weite und 79% an Dicke auf, verglichen zu jeweils 29% und 72% für die Rougier-Tabletten. Nach der Aufnahme von Wasser, verfügt die Cerestar-Tablette über einen Gewichtsanstieg von 2.55 Mal zum ursprünglichen Gewicht der trockenen Cerestar-Tabletten. Die Wirkung der Temperatur auf das Quellen ist bei der Cerestar-Tablette weniger ausgeprägt, d.h. der Wasseraufnahmezuwachs ist geringer als bei den Rougier-Tabletten.
Der Vergleich des Quellverhaltens einer Cerestar-Tablette und einer Rougier-Tablette, die über die gleiche Dicke verfügen, lässt erkennen, dass Cerestar-Tabletten einen schnelleren Anstieg an Steifigkeit zeigen, wenn sie in Wasser eingetaucht werden (14). In verschiedenen Zeitabständen wurde eine Kompression von 1% auf die Tabletten angewendet und nur die Spitzenbelastung wurde aufgezeichnet. Danach wurde der Tablette ermöglicht, in einem unbeschränkten Zustand wieder zum Gleichgewicht zurückzuquellen. Die Experimente wurden auf einem Mach-1^TM-Intrument mit Tabletten von 3 mm Dicke ausgeführt. Spannungsrelaxationskurven (15), die durch die Anwendung eines 1%-Schersprungs erhalten wurden, deuten an, dass Cerestar-Tabletten viel steifer sind als Rougier-Tabletten, d.h. dass Cerestar-Tabletten einen ausgeprägteren Widerstand gegenüber Stresskompression von 1% aufwies. Cerestar-Tabletten weisen einen Spitzenwiderstand vor, der 1.5 Mal so groß ist wie der für Rougier-Tabletten (von etwa 15 g bis 25 g Belastung pro 1% Kompression).
Beispiel 11
REM-Aufnahmen von wassergequollenen Cerestar- und Rougier-Tabletten
Rasterelektronenmikroskop (REM)-Technik wurde zur Untersuchung der Morphologie von Cerestar- und Rougier-Tabletten verwendet und deckte einen großen Unterschied zwischen den zweien auf. 16 zeigt die REM-Aufnahmen der Oberfläche der gefriergetrockneten wassergequollenen Cerestar-Tablette. 17 zeigt die REM-Aufnahmen der gefriergetrockneten Überstandssuspension, die um eine wassergequollene Cerestar-Tablette vorhanden ist. Zum Vergleich zeigt 18 das REM von Rougier-Tabletten bei einer Gleichgewichtsquellung im Wasser bei 37°C.
Beispiel 12
Gelpermeationschromatographieanalyse
Fünf Stärkeproben: (1) C Amylogel03003 HA (high amylose)-Stärke ist die Stärke mit einem Amylosegehalt von 70%, die das Rohmaterial für Cerestar darstellt, (2) Contramid-Lot 333 ist vernetzte durch den Rougierprozess hergestellte HA-Stärke, (3) modifizierte Cerestar-HA-Stärke-Charge 1903 (hergestellt wie in Beispiel 1 offenbart), (4) modifizierte Cerestar-HA-Stärke-Charge 3825 (hergestellt wie in Beispiel 1 offenbart) und (5) modifizierte Cerestar-HA-Stärke-Charge 3808 (hergestellt wie in Beispiel 1 offenbart) wurden durch Gelpermeationschromatographie (GPC) analysiert.
GPC-Analyse erfolgte in den folgenden 4 Schritten:

1) Auflösung der Proben in 90% DMSO (Dimethylsulfoxid) (15 mg/ml, 3 Tage bei 80°C) und Verdünnung der Lösung mit einem Gleitmittel (0.005 M Na₂CO₃) 2:1);
2) Fraktionieren der Proben in einem Säulensystem I (Sephacryl-Säulen). Probenvolumen: 1.6 ml;
3) Analyse der Fraktionen auf Jodfärbung (640 nm und 525 nm) und den Kohlenhydratgesamtgehalt; und
4) Kalibration des Säulensystems mit einem weit verbreiteten Molekülstandard (BDS-HES).

GPC-Ergebnisse für jede der fünf Proben waren wie folgt:
(1) C AmyloGel03003 HA-Stärke (Amylogel3003)
Es enthält circa 20% hochmolekulare Teile, Verhältnis 640/525 nm zwischen 0.4 und 06, welche den Amylopektinstrukturen entsprechen. Die niedrigmolekularen Teile haben ihr Elutionsmaximum bei der Fraktion 90, wohingegen die molekulare Skalierung hier 300 000 Dalton [g/M] beträgt. Aus dem Verhältnis 640/525 nm ist es klar, dass es verschieden abzweigende Strukturen gibt, auf dem Maximum das Verhältnis zwischen 1.6 und 2 beträgt, was langen kettenverzweigten Strukturen entspricht.
(2) Rougier-Lot 333
Dieses Stärkeprodukt verfügt über eine sehr weite Dispersion mit unterschiedlichen strukturellen Zusammensetzungen. Ein größerer Anteil an hochmolekularen Komponenten enthält ein Verhältnis von 640/525 nm bei 1 (50%). Der niedrigmolekulare Teil enthält einen hohen Anteil an verschieden abzweigenden Strukturen, wo ein Verhältnis zwischen 1.6 und 2 beobachtet werden kann.
(3) Cerestar-HA-Stärke (Charge 1903)
Diese modifizierte HA-Stärke verfügt über eine weite Dispersion, in der der Anteil an hochmolekularen Komponenten relativ klein ist und das Verhältnis 640/525 nm zwischen 1 und 1.6 liegt. Die Jodfärbung deutet verzweigte Strukturen von Segmenten mittlerer Länge an.
(4) Cerestar-HA-Stärke (Charge 3825)
Diese modifizierte HA-Stärke besteht auch aus einer sehr weiten Dispersion, in der der Anteil an hochmolekularen Komponenten bedeutend höher ist. Die Jodfärbung deutet ähnliche Strukturmerkmale, das Verhältnis 640/525 nm liegt innerhalb der gleichen Skalierung wischen 1 und 6.
(5) Cerestar-HA-Stärke (Charge 3808)
Hochmolekulare Komponenten fehlen in dieser Charge. Der Anteil an niedrigmolekularen Teilen ist bedeutend höher als in den Chargen 1903 und 3825. Die herausgefundenen Werte für das Verhältnis 640/525 nm liegen sehr einheitlich in der Skalierung 5. Die Jodfärbung deutet gleich verzweigte Strukturen von Segmenten mittlerer Länge an.
Der deutliche Unterschied zwischen durch den Rougier-Prozess (Contramid (Rougier) 333) hergestellter HA-Stärke und diesen durch den Prozess der vorliegenden Erfindung (Charge 2808, 1903, 3825) hergestellten werden in den 19 und 20 veranschaulicht. Im Rougier-Produkt ist eine bedeutende Menge an Amylose zusammen mit Amylopektin eluiert, was andeutet, dass kovalente Verbindungen durch die chemische Behandlung geschaffen wurden. In den Cerestar-Produkten ist der Spitzenstand an hochmolekularem Gewicht geringer, was von einem Zusammenbruch des Amylopektins in kleine Untereinheiten herrühren kann. Die Quantität der an Amylopektin gebundenen Amylose ist kleiner als bei Rougier. Das kann an der Tatsache liegen, dass das Vernetzten vorzugsweise eher zwischen den Amylosemolekülen als zwischen Amylose und Amylopektin stattfindet oder dass der Grad des Vernetzens niedriger ist (Cerestar verwendet 0.075% Phosphoroxychlorid, wohingegen Rougier 3.25% Natriumtrimetaphosphat verwendet).
Beispiel 13
Zubereitung von Implantaten
Trockene Gemische von vernetzter amylosereicher Stärke, Lubritab^® (Penwest Pharmaceuticals Co.) und Ciprofloxacin HCl wurden mit den folgenden Zusammensetzungen zubereitet:
Diese Gemische wurden unter Verwendung einer 7.1 mm-Rundstanze verpresst, um 5 mm dicke Implantate in Form einer Tablette zu bilden. Das Gewicht jeder der gebildeten Tabletten (Typ A oder B oder C) ist 200 mg.
Beispiel 14
In-Vitro-Freisetzung von Implantaten
Die Experimente wurden über 21 Tage mit 2.5%, 5% und 7.5%igen Ciprofloxacin HCl (Cipro)-Implantaten (Typ A, Typ B und Typ C, jeweils beschrieben wie in Beispiel 13), einzeln in 20 mL einer isotonisch mit Phosphat gepuffter Salzlösung (PBS), pH-Wert 7.4, eingetaucht, durchgeführt. Wasserdichte Gefäße wurden bei 37°C in einem Schüttelbad gehalten. Die Implantate wurden jede 24 Stunden in 20 ml frische PBS verlagert, Ciprofloxacin HCl wurde durch UV-Spektrometrie (227 nm) untersucht.
Wie in 21 gezeigt, wurde die Freisetzung von Ciprofloxacin HCl über 21 Tage mit einer guten Reproduzierbarkeit erzielt. Überraschenderweise sank die anfängliche Freisetzungsrate mit der Erhöhung der Medikamentenbeschwerung.
Beispiel 15
In-Vitro-Freisetzung von Implantaten
Achtzehn weiße 2 kg schwere Kaninchen wurden verwendet, um die systemische und lokale antibiotische Freisetzung von Ciprofloxacin HCl aus Implantaten zu evaluieren. Die Tiere wurden willkürlich zwei Gruppen (2.5% und 7.5% Ciprofloxacin HCl) zugeteilt. Das rechte Hinterbein wurde bei jedem Kaninchen aseptisch vorbereitet. Die Haut und die laterale Faszie wurden eingeschnitten, um die Femurdiaphyse freizulegen. Jedem Kaninchen wurden 30 mg Ciprofloxacin HCl in der Form von vernetzten amylosereichen Stärkeimplantaten (entweder Typ A oder C, wie in Beispiel 13 beschrieben) gegeben. Die Implantate wurden zwischen Oberschenkel und Femur platziert und dann wurden Faszie und Haut zugenäht. Die Tiere wurden täglich überwacht. Euthanasie wurde an den Tagen 3, 7, 14, 21 und 28 nach der Implantierung durchgeführt. Oberschenkelmuskel und Femur wurden zur Analyse und histologischen Untersuchung von Ciprofloxacin HCl gesammelt. Blutproben wurden an den Tagen 0, 1, 3, 4, 5, 7, 17, 14, 21 und 28 an allen verbliebenen Tieren zur Analyse von Ciprofloxacin HCl durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) entnommen.
In implantierter Form war die gute Biokompatibilität von vernetzter amylosereicher Stärke nach subkutaner Implantierung schon an Ratten gezeigt worden (C. Desevaux, et al. Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26 (1999) 635–636). Ebenso ergab sich in dieser Studie an Kaninchen keine widrige lokale Reaktion oder Gesundheitsfolge. Die postmortale makroskopische Entzündung war gering und auf die Implantierungsstellen beschränkt. Heterophile und Makrophagen wurden im Inneren und jeweils um die Implantate mit vernetzter amylosereicher Stärke beobachtet.
Wie in 22 gezeigt wurde das Serum Ciprofloxacin HCl immer auf einem geringen Niveau bis zum Tag 21 ermittelt, was die Möglichkeit von toxischen Folgen einschränkt. Mit den In-Vitro-Daten einhergehend war die anfängliche Freisetzung mit den Implantaten des Typs C des Ciprofloxacins HCl am meisten zu kontrollieren und reproduzierbar.
Wie in 23 gezeigt wurden erhöhte antibiotische Niveaus über einen langen Zeitraum (21 Tage) mit dem Implantat des Typs C in den Muskeln gefunden. Mit den In-Vitro-Daten einhergehend waren die lokalen Konzentrationen, die auf die Implantierung des Typs A folgten, nach 14 Tagen niedriger.
Als Schlussfolgerung kann Typ C sicher und effizient zur lokalen Behandlung oder Prävention von Knocheninfektionen, wie zum Beispiel nach einem Trauma oder einem chirurgischen Vorgehen folgend, verwendet werden.
Während es offensichtlich ist, dass die hierin offenbarten Ausführungsformen der Erfindung wohl geeignet sind, um die oben genannten Ziele zu erfüllen, wird man sich dessen bewusst sein, dass zahlreiche Modifikationen und anderen Ausführungsformen durch den Fachmann ausgeführt werden können, und es beabsichtigt ist, dass die angefügten Ansprüche alle solche Modifikationen und Ausführungsformen, die innerhalb des wahren Sinns und Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung fallen, decken. Eine Anzahl von Verweisstellen sind zitiert worden und die gesamten Offenbarungen davon sind hierin durch Bezugnahme eingegliedert.

Claims

Tablette mit kontrollierter Freisetzung, aufweisend ein verpresstes Gemisch von mindestens zwei trockenen Pulvern, einschließlich ein Pulver mindestens eines pharmazeutischen Mittels und ein Pulver eines pharmazeutischen Trägers mit kontrollierter Freisetzung; wobei der pharmazeutische Träger mit kontrollierter Freisetzung ferner eine vernetzte amylosereiche Stärke aufweist, die erhalten wird durch: a) Vernetzen und chemische Modifikation von amylosereicher Stärke; b) Gelatinieren und c) Trocknen des erhaltenen Pulvers des pharmazeutischen Trägers mit kontrollierter Freisetzung.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die Tablette für die orale Verabreichung vorgesehen ist.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die Tablette ein Implantat ist.
Tablette nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Träger mit kontrollierter Freisetzung vernetzte, amylosereiche Stärke aufweist, die hergestellt wird durch Vernetzen der amylosereichen Stärke und durch eine chemische Modifikation, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Veresterung und Veretherung.
Tablette nach Anspruch 4, wobei die chemische Modifikation eine Hydroxypropylierung ist.
Tablette nach Anspruch 5, wobei die vernetzte, amylosereiche Stärke mit Propylenoxid hydroxypropyliert wird,
Tablette nach Anspruch 1, wobei die amylosereiche Stärke mit einem Reagens vernetzt wird, das ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Epichlorhydrin, Adipinsäureanhydrid, Natriumtrimetaphosphat und Phosphor(V)-oxychlorid.
Tablette nach Anspruch 1, wobei die vernetzte, amylosereiche Stärke bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 180°C gelatiniert wird.
Tablette nach Anspruch 1, wobei das Gemisch von trockenen Pulvern ein Gleitmittel und einen Füllstoff aufweist.
Tablette nach Anspruch 9, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
Tablette nach Anspruch 10, wobei der Füllstoff Lactose ist.
Tablette nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Mittel Pseudoephedrinhydrochlorid ist, Acetaminophen, Diclofenac-Natrium, Verapamil, Glipizid, Nifedipin, Felodipin, Betahistin, Albuterol, Acrivastin, Omeprazol, Misoprostol, Ciprofloxacin, Oxybutynin, Trimebutin, Tramadol, Ketoconazol, Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen, Ketoprofen, Indomethacin, Diflunisol, Naproxen, Ketorolac, Diclofenac, Tolmetin, Sulindac, Phenacetin, Piroxicam, Mefenaminsäure, Dextromethorphan, Salicylate, pharmazeutisch zulässige Salze davon oder Mischungen davon.
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Trägers mit kontrollierter Freisetzung, welches Verfahren umfasst: (a) granulares Vernetzen und zusätzlich chemische Modifikation amylosereicher Stärke; (b) thermische Gelatinierung der Stärke aus Schritt (a) und (c) Trocknen der Stärke aus Schritt (b), um ein Pulver zu erhalten, das als pharmazeutischer Träger mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden kann.
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Trägers mit kontrollierter Freisetzung in einem wässrigen Medium, hauptsächlich bestehend aus vernetzter, amylosereicher Stärke zur Verwendung in der Herstellung von Tabletten, welches Verfahren umfasst: (a) Vernetzen von amylosereicher Stärke, wodurch ein Reaktionsmedium erzeugt wird, das ein Reaktionsprodukt enthält, bestehend aus vernetzter, amylosereicher Stärkeaufschlämmung; (b) die vernetzte, amylosereiche Stärkeaufschlämmung aus Schritt (a) einer chemischen Modifikation bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 90°C für etwa 1 bis etwa 72 Stunden unterwerfen; (c) Neutralisieren des in Schritt (b) erhaltenen Reaktionsmediums mit einer Säure; Waschen der erzeugten Aufschlämmung und wahlweise Entwässern um einen Stärkekuchen oder ein trockenes Pulver zu erzeugen; (d) Verdünnen der Aufschlämmung oder erneutes Aufschlämmen des Stärkekuchens oder des trockenen Pulvers aus Schritt (c) mit Wasser um eine Aufschlämmung mit einer Konzentration von etwa 2% bis etwa 40% (Gewicht/Gewicht) zu erzeugen, Einstellen des pH-Wertes auf einen gewünschten Wert zwischen etwa 3 und etwa 12 und Gelatinieren der Aufschlämmung bei einer Temperatur von etwa 80° bis 180°C für etwa 1 Sekunde bis etwa 120 Minuten; und (e) Trocknen des thermisch behandelten, in Schritt (d) erhaltenen Produktes, um den pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der hauptsächlich aus chemisch modifizierter und vernetzter, amylosereicher Stärke in Form eines Pulvers besteht.
Verfahren nach Anspruch 14, umfassend: (a) Vernetzen amylosereicher Stärke, die mindestens 70% (Gewicht/Gewicht) Amylose enthält, mit etwa 0,005 g bis etwa 0,3 g eines vernetzenden Reagens pro 100 g amylosereicher Stärke auf Trockenbasis in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 90°C, wodurch ein Reaktionsmedium erzeugt wird, das ein Reaktionsprodukt enthält, welches aus einer vernetzten, amylosereichen Stärkeaufschlämmung besteht; (b) die vernetzte, amylosereiche Stärkeaufschlämmung aus Schritt (a) einer Hydroxypropylierung mit Propylenoxid bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 90°C für etwa 1 bis etwa 72 Stunden unterwerfen, um ein Reaktionsmedium zu erhalten, das eine hydroxypropylierte, vernetzte, amylosereiche Stärkeaufschlämmung enthält; (c) Neutralisieren des in Schritt (b) erhaltenen Reaktionsmediums mit einer verdünnten wässrigen Säure; Waschen der erzeugten Aufschlämmung und wahlweise Entwässern um einen Stärkekuchen oder ein trockenes Pulver zu erhalten; (d) Verdünnen der Aufschlämmung oder erneutes Aufschlämmen des Stärkekuchens oder des trockenen Pulvers aus Schritt (c) mit Wasser, um eine Aufschlämmung mit einer Konzentration von etwa 2% bis etwa 40% (Gewicht/Gewicht) zu erzeugen, Einstellen des pH-Wertes auf etwa 4,0 bis etwa 9,0 und Gelatinieren der in diesem Schritt gebildeten Aufschlämmung bei einer Temperatur von 80° bis etwa 180°C für etwa 1 Sekunde bis etwa 120 Minuten; und (e) Trocknen des in Schritt (d) erhaltenen, thermisch behandelten Produktes, um den pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der hauptsächlich aus hydroxypropylierter und vernetzter, amylosereicher Stärke in Form eines Pulvers besteht,
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Trägers mit kontrollierter Freisetzung in einem wässrigen Medium, hauptsächlich bestehend aus vernetzter, amylosereicher Stärke zur Verwendung in der Herstellung von Tabletten, welches Verfahren umfasst: (a) amylosereiche Stärke einer chemischen Modifikation bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 90°C für etwa 1 bis etwa 72 Stunden unterwerfen, wodurch ein Reaktionsmedium erzeugt wird, das eine chemisch modifizierte, amylosereiche Stärkeaufschlämmung enthält; (b) Vernetzen der chemisch modifizierten, amylosereichen Stärke in der in Schritt (a) erhaltenen Aufschlämmung; (c) Neutralisieren der in Schritt (b) erhaltenen Aufschlämmung mit einer Säure; Waschen der gebildeten Aufschlämmung und wahlweise Entwässern, um einen Stärkekuchen zu erzeugen oder Trocknen um ein trockenes Pulver zu erzeugen; (d) Verdünnen der Aufschlämmung oder erneutes Aufschlämmen des Stärkekuchens oder des trockenen Pulvers aus Schritt (c) mit Wasser um eine Aufschlämmung mit einer Konzentration von etwa 2% bis etwa 40% (Gewicht/Gewicht) zu erzeugen, Einstellen des pH-Wertes auf einen gewünschten Wert zwischen etwa 3 und etwa 12, und Gelatinieren der Aufschlämmung bei einer Temperatur von etwa 80° bis 180°C für etwa 1 Sekunde bis etwa 120 Minuten; und (e) Trocknen des in Schritt (d) erhaltenen thermisch behandelten Produktes, um den pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der hauptsächlich aus chemisch modifizierter und vernetzter amylosereicher Stärke in Form eines Pulvers besteht.
Verfahren nach Anspruch 14 oder 16, worin die Schritte (a) und (b) gleichzeitig ausgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 16, umfassend: (a) amylosereiche Stärke, die mindestens 70% (Gewicht/Gewicht) Amylose enthält, einer Hydroxypropylierung mit Propylenoxid bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 90°C für etwa 1 bis etwa 72 Stunden unterwerfen, um ein Reaktionsmedium zu erhalten, das ein Reaktionsprodukt enthält, das hauptsächlich aus einer hydroxypropylierten, amylosereichen Stärkeaufschlämmung besteht; (b) Vernetzen der hydroxypropylierten, amylosereichen Stärkeaufschlämmung mit etwa 0,005 g bis etwa 0,3 g eines vernetzenden Reagens pro 100 g amylosereicher Stärke auf Trockenbasis in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 10° bis etwa 90°C, um ein Reaktionsmedium zu ergeben, das eine vernetzte, hydroxypropylierte, amylosereiche Stärkeaufschlämmung enthält; (c) Neutralisieren des in Schritt (b) erhaltenen Reaktionsmediums mit einer verdünnten wässrigen Säure, Waschen der gebildeten Aufschlämmung und wahlweise Entwässern um einen Stärkekuchen oder ein trockenes Pulver zu erhalten; (d) Verdünnen der Aufschlämmung oder erneutes Aufschlämmen des Stärkekuchens oder des trockenen Pulvers aus Schritt (c) mit Wasser, um eine Aufschlämmung mit einer Konzentration von etwa 2% bis etwa 40% (Gewicht/Gewicht) zu erzeugen; Einstellen des pH-Wertes auf etwa 4,0 bis etwa 9,0, und Gelatinieren der in diesem Schritt gebildeten Aufschlämmung bei einer Temperatur von etwa 80° bis etwa 180°C für etwa 1 Sekunde bis etwa 120 Minuten; und (e) Trocknen des in Schritt (d) erhaltenen thermisch behandelten Produktes, um den pharmazeutischen Träger mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, der hauptsächlich aus hydroxypropylierter und vernetzter, amylosereicher Stärke in Form eines Pulvers besteht.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei in Schritt (a) das vernetzte Reagens Phosphor(V)-oxidchlorid in einer Menge zwischen etwa 0,01 und etwa 0,2 g pro 100 g Stärke auf Trockenbasis ist oder Natriumtrimetaphosphat in einer Menge zwischen etwa 0,05 und etwa 0,3 g pro 100 g Stärke auf Trockenbasis ist.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei Schritt (d) in einem wässrigen alkalischen Medium ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei in Schritt (d) das Vernetzen bei einem pH-Wert von etwa 10 bis 14 und bei einer Temperatur von etwa 15° bis etwa 90°C für etwa 0,2 bis etwa 40 Stunden ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei in Schritt (a) die Hydroxypropylierung ausgeführt wird mit bis zu 10% Propylenoxid bei einer Temperatur von etwa 40° bis etwa 80°C für etwa 10 bis etwa 72 Stunden.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei in Schritt (c) die Neutralisation des Reaktionsmediums ausgeführt wird mit verdünnter Schwefelsäure oder Salzsäure.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei in Schritt (d) die Gelatinierung durch direkte Dampfeindüsung in eine wässrige Suspension aus der vernetzten, amylosereichen Stärke ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei in Schritt (d) der pH-Wert auf 6,0 eingestellt wird und die Temperatur bei 80° bis 180°C für 2 bis 10 Minuten gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei in Schritt (e) das Trocknen durch Sprühtrocknen ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei in Schritt (e) die Einlasstemperatur 60° bis 350°C beträgt und die Auslasstemperatur bei 40° bis 210°C eingestellt ist.
Vernetzte amylosereiche Stärke, die mit Hilfe der folgenden Schritte erhalten werden kann, umfassend: (a) Vernetzen und chemische Modifikation amylosereicher Stärke; (b) Gelatinierung und (c) Trocknen, um ein Pulver der vernetzten, amylosereichen Stärke zu erhalten.