DE60122516T2 - Phosphonatderivate eines glykopeptides - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf neue Phosphonatderivate von Glykopeptidantibiotika und verwandten Verbindungen gerichtet. Diese Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Glykopeptidphosphonatderivate enthalten, Verfahren der Verwendung solcher Glykopeptidphosphonatderivate als antibakterielle Mittel und Verfahren und Zwischenprodukte, die nützlich sind zur Herstellung solcher Glykopeptidphosphonatderivate, gerichtet.
  • Hintergrund
  • Glykopeptide (z.B. Dalbaheptide) sind eine gut bekannte Klasse von Antibiotika, die hergestellt werden durch verschiedene Mikroorganismen (siehe Glycopeptide Antibiotics, herausgegeben von R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc. New York (1994)). Diese komplexen Mehrfachringpeptidverbindungen sind sehr wirksame antibakterielle Mittel gegen eine Mehrheit von grampositiven Bakterien. Obwohl sie potente antibakterielle Mittel sind, werden die Glykopeptidantibiotika nicht so oft bei der Behandlung von bakteriellen Erkrankungen verwendet, wie andere Klassen an Antibiotika, wie die semisynthetischen Penicilline, Cephalosporine und Lincomycine, aufgrund von Bedenken in Bezug auf die Toxizität.
  • In den letzten Jahren entwickelte sich jedoch eine Bakterienresistenz gegenüber viele der üblicherweise verwendeten Antibiotika (siehe J. E. Geraci et al., Mayo Clin. Proc. 1983, 58, 88 bis 91; und M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 1983, 11, 21 bis 26). Da Glykopeptidantibiotika oft wirksam sind gegen diese resistenten Stämme von Bakterien, wurden Glykopeptide, wie Vancomycin, die Arzneimittel des letzten Auswegs zur Behandlung von Infektionen, die durch diese Organismen verursacht werden. In letzter Zeit ist jedoch eine Resistenz gegen Vancomycin aufgetreten bei verschiedenen Mikroorganismen, wie Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE), was zu zunehmenden Besorgnissen über die Fähigkeit bakterielle Infektionen in Zukunft wirksam zu behandeln führte (siehe Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364 bis 369; A.P. Johnson et al., Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280 bis 291; G.M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol., Infection Disease, 1993, 12, 409 bis 412; und P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34, 2291 bis 2296).
  • Eine Vielzahl von Derivaten von Vancomycin und anderen Glykopeptiden sind im Stand der Technik bekannt. Siehe z.B. die US-Patente mit den Nummern US 4 639 433 A , US 4 643 987 A , US 4 497 802 A , US 4 698 327 A , US 5 591 714 A , US 5 840 684 A und US 5 843 889 A . Andere Derivate sind offenbart in EP 0 802 199 , EP 0 801 075 , EP 0 667 353 , WO 97 28812 A , WO 97 38702 A , WO 98 52589 A , WO 98 52592 A und in J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107 bis 13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041 bis 12047; und J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573 bis 4590.
  • Trotz der oben zitierten Offenbarungen besteht ein gegenwärtiger Bedarf an neuen Glykopeptidderivaten, die eine wirksame antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und ein verbessertes Säugersicherheitsprofil. Insbesondere besteht ein Bedarf an Glykopeptidderivaten, die wirksam sind gegen ein weites Spektrum an pathogenen Mikroorganismen, die Vancomycin-resistente Mikroorganismen einschließen, und die verringerte Gewebeakkumulation und/oder Nephrotoxizität aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Glykopeptidphosphonatderivate bereit, die eine hoch wirksame antibakterielle Wirksamkeit und ein verbessertes Säugersicherheitsprofil aufweisen. Ganz insbesondere zeigen die Glykopeptidphosphonatderivate der Erfindung unerwartet eine verringerte Gewebeakkumulation und/oder Nephrotoxizität, wenn sie einem Säuger verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt bestimmte Glykopeptidverbindungen bereit, die substituiert sind an dem C-Terminus und/oder an dem R-Terminus (das heißt dem Resorcinring) durch einen Substituenten, der eine oder zwei Phosphono-(-PO3H2)-gruppen umfasst; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon.
  • Demzufolge stellt diese Erfindung ein Glykopeptid der Formel I bereit:
    Figure 00020001
    wobei
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen und -Ra-Y-Rb-(Z)x; oder R1 für eine Saccharidgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-Z)x;
    R2 für Wasserstoff steht oder eine Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
    R3 für -ORc, -NRcRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRcRe oder -O-Re steht; oder R3 für einen über Stickstoff verbundenen, Sauerstoff verbundenen oder Schwefel verbundenen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, oder R4 und R5 können verbunden sein, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx und einem Substituenten, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituietem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, oder R5 und R6 können verbunden sein, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, subsituiertem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x und -C(O)Rd;
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen;
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen;
    R10 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; oder R8 und R10 verbunden sind, um – Ar1-O-Ar2- zu bilden, wobei Ar1 und Ar2 unabhängig für Arylen oder Heteroarylen stehen;
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen, oder R10 und R11 verbunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden;
    R1 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd,-C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb-(Z)x und -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, oder R11 und R1 2 sind verbunden, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden;
    R1 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder -OR14;
    R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe;
    jedes Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen;
    jedes Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen, mit der Maßgabe, dass Rb nicht für eine kovalente Bindung steht, wenn Z für Wasserstoff steht;
    jedes Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen und -C(O)Rd;
    jedes Rd unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen;
    Re für eine Saccharidgruppe steht;
    jedes Rf unabhängig für Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus steht;
    Rx für ein N-verbundenes Aminosaccharid oder einen N-verbundenen Heterocyclus steht;
    X1, X2 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Chlor;
    jedes Y unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- und -NRcSO2NRc-;
    jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclen;
    n für 0, 1 oder 2 steht; und
    x für 1 oder 2 steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon;
    mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R3 und R5 für einen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen und -Ra-Y-Rb-(Z)x; oder R1 für eine Saccharidgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb(Z)x; R2 für Wasserstoff steht oder eine Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R3 für-ORc, -NRcRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x,- NRcRe oder -O-Re steht; oder R3 für einen über Stickstoff verbundenen, Sauerstoff verbundenen oder Schwefel verbundenen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx und einem Substituenten, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituietem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd und einer Sac charidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, oder R5 und R6 können verbunden sein, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, subsituiertem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x und -C(O)Rd; R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; R10 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; oder R8 und R10 verbunden sind, um -Ar1-O-Ar2- zu bilden, wobei Ar1 und Ar2 unabhängig für Arylen oder Heteroarylen stehen; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen, oder R10 und R11 verbunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden; R1 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc und -Ra-Y-Rb-(Z)x, oder R11 und R1 2 sind verbunden, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden; R1 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder-OR1 4; R1 4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe; jedes Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen; jedes Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen, mit der Maßgabe, dass Rb nicht für eine kovalente Bindung steht, wenn Z für Wasserstoff steht; jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen und -C(O)Rd; jedes Rd unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; Re für eine Saccharidgruppe steht; jedes Rf unabhängig für Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus steht; Rx für ein N-verbundenes Aminosaccharid oder einen N-verbundenen Heterocyclus steht; X1, X2 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Chlor; jedes Y unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-,-P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- und -NRcSO2NRc-; jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl und Heterocyclen; n für 0, 1 oder 2 steht; und x für 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Stereoisomer oder Pro-Pharmakon (Prodrug) davon; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R3 und R5 für einen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  • Vorzugsweise steht R1 für eine Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x. Besonders bevorzugt steht R1 für eine Saccharidgruppe, die substituiert ist an dem Saccharidstickstoff durch -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C=C--Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph oder-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naphth-2-yl)-Ph. Vorzugsweise steht R1 auch für eine Saccharidgruppe, die an dem Saccharidstickstoff substituiert ist durch eine 4-(4-Chlorphenyl)benzylgruppe oder durch eine 4-(4-Chlorbenzyloxy)benzylgruppe.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform steht R1 für eine Saccharidgruppe der folgenden Formel:
    Figure 00060001
    wobei R1 5 für -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x steht; und R1 6 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  • Vorzugsweise steht R1 5 für -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CHZ-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C=C--Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph oder-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naphth-2-yl)-Ph. Vorzugsweise kann R1 5 auch eine 4-(4-Chlorphenyl)benzylgruppe oder eine 4-(4-Chlorbenzyloxy)benzylgruppe sein.
  • Vorzugsweise steht R2 für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht R3 für -ORc; -NRcRc; oder einen über Stickstoff verbundenen, über Sauerstoff verbundenen oder über Schwefel verbundenen Substituenten, der eine oder zwei Phosphonogruppen umfasst, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Wenn R3 für einen Phosphonoenthaltenden Substituenten steht, ist R3 vorzugsweise ein über Stickstoff verbundener Substituent, der eine Phosphonogruppe umfasst oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. R3 steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-Ra-P(O)(OH)2 oder -NRc-Ra-P(O)(OH)2. Besonders bevorzugt steht R3 für eine Gruppe der Formel -NH-Ra-P(O)(OH)2, wobei Ra wie hierin definiert ist. In dieser Formel steht Ra vorzugsweise für eine Alkylengruppe. Besonders bevorzugte R3-Substituenten schließen Phosphonomethylamino-, 3-Phosphonopropylamino- und 2-Hydroxy-2-phosphonoethylaminogruppen und dergleichen ein.
  • Wenn R3 nicht für einen Phosphono-enthaltenden Substituenten steht, ist R3 vorzugsweise -OH, -NH-(CH2)3-N(CH3)2; N-(D-Glucosamin); -NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3; -NH(CH2)3-Morpholin-4-yl); -NH(CH2)3-NH(CH2)2CH3; -NH(CH2-Piperidin-1-yl); -NH(CH2)4NHC(N)NH2; -NH(CH2)2-N+(CH3)3; -NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2; -NH-[CH2CH2CH2-NH-]3-H; -N[(CH2)3N(CH3)2]2; -NH(CH2)3-Imidazol-1-yl; -NHCH2-4-Pyridyl; -NH(CH2)3CH3; -NH(CH2)2OH; -NH(CH2)5OH; -NH(CH2)2OCH3; -NHCH2-Tetrahydrofuran-2-yl; -N[(CH2)2OH]2; -NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2; -NHCH2COOH; -NHCH(COOH)CH2OH; -NH(CH2)2COOH; N-(Glucamin); -NH(CH2)2COOH; -NH(CH2)3SO3H; -NHCH(COOH)(CH2)2NH2; -NHCH(COOH)(CH2)3NH2; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-Morpholin-4-yl; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3; -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3; -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2; oder -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-Morpholin-4-yl. -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3; -NHCH(COOH)CH2CO2CH3; -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2; -NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2; -NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2; -NHCH(CH2COOH)CO2CH3; -NH(CH2)3N(CH3)2; -NHCH2CH2CO2CH3; -NHCH[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2; -NHCH2CO2CH3; -N-(Methyl-3-amino-3-deoxyaminopyranosid); -N-(Methyl-3-amino-2,3,6-trideoxyhexopyranosid); -N-(2-Amino-2-deoxy-6-dihydrogenphosphat)glucopyranose; -N-(2-Amino-2-deoxygluconsäure); -NH(CH2)4COOH; -N-(N-CH3-D-Glucamin; -NH(CH2)6COOH; -O(D-Glucose); -NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3; -NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-Pyrrolidin-1-yl)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph (S,S-Isomer); -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; oder -NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2.
  • Vorzugsweise sind R4, R6 und R7 jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder -C(O)Rd. Besonders bevorzugt stehen R4, R6 und R7 jeweils für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht R5 für Wasserstoff, -CH2-NHRc, -CH2-NRcRe, -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x oder einen Substituenten, der eine oder zwei Phosphonogruppen umfasst. Wenn R5 für einen Substituenten steht, der eine Phosphonogruppe umfasst, ist R5 vorzugsweise eine Gruppe der Formel -CH(R2 1)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2, wobei R2 1 für Wasserstoff oder Rd steht, vorzugsweise Wasserstoff, und Ra, Rc und Rd sind wie hierin definiert. Wenn R5 für einen Phosphono-enthaltenden Substituenten steht, ist R5 besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2, wobei Ra wie hierin definiert ist. In dieser Formel steht Ra vorzugsweise für eine Alkylengruppe; besonders bevorzugt eine Alkylengruppe, die von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Besonders bevorzugte R5-Substituenten schließen N-(Phosphonomethyl)aminomethyl; N-(2-Hydroxy-2-phosphonoethyl)aminomethyl; N-Carboxymethyl-N-(2-phosphonoethyl)aminomethyl; N,N-Bis(phosphonomethyl)aminomethyl und N-(3-Phosphonopropyl)aminomethyl und dergleichen ein.
  • Wenn R5 nicht für einen Phosphono-enthaltenden Substituenten steht, ist R5 vorzugsweise Wasserstoff, -CH2-NHRc, -CH2-NRcRe oder -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x. R5 kann auch vorzugsweise stehen für Wasserstoff; -CH2-N-(N-CH3-D-Glucamin); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NNC(O)-(CH2)3COOH; -CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2-NN-CH2CH2-COOH; -CH2-NH-(CH2)5COOH; -CH2-(Morpholin-4-yl); -CH2-NN-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH; -CH2-N[CH2CH2OH]2; -CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2; -CN2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2; -CH2-NH-(CH2)3-(Imidazol-1-yl); -CH2-NH-(CH2)3-(Morpholin-4-yl); -CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2; -CH2-N-(2-Amino-2-deoxygluconsäure); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3; -CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH2C(O)-N-(D-Glucosamin); -CH2-NH-(6-Oxo-[1,3]oxazinan-3-yl); -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2-NN-CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)10Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3 oder -CH2-NH-(CH2)5-COOH.
  • Vorzugsweise steht R8 für -CH2C(OH)NH2, -CH2COOH, Benzyl, 4-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl.
  • Vorzugsweise steht R9 für Wasserstoff oder Alkyl.
  • Vorzugsweise steht R10 für Alkyl oder substituiertes Alkyl. Besonders bevorzugt ist R10 die Seitenkette einer natürlich auftretenden Aminosäure, wie Isobutyl.
  • Vorzugsweise steht R11 für Wasserstoff oder Alkyl.
  • Vorzugsweise steht R1 2 für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl oder -C(O)Rd. R1 2 kann auch vorzugsweise stehen für Wasserstoff; -CH2COOH; -CH2-[CH(OH)]5CH2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH2CH2NH2; -CH2C(O)OCH2CH3; -CH2-(2-Pyridyl); -CH2-[CH(OH)]4COOH; -CH2-(3-Carboxyphenyl); (R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2; -C(O)Ph; -C(O)CH2NHC(O)CH3; E-CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH(CH2)4CH3 oder C(O)CH3 stehen.
  • Vorzugweise stehen X1 und X2 jeweils für Chlor.
  • Vorzugsweise steht X3 für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist jedes Y unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc- und -NRcSO2NRc-.
  • Vorzugsweise steht n für 0 oder 1 und ganz besonders bevorzugt steht n für 1.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Glykopeptid der Formel II:
    Figure 00090001
    R1 9 für Wasserstoff steht;
    R20 für -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x steht; und
    Ra, Y, Rb, Z, x, Rf, R3 und R5 beliebige der Werte oder bevorzugten Werte aufweisen, die hierin beschrieben sind;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon;
    mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R3 und R5 für einen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  • Vorzugsweise steht R20 für-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C=C- -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph oder -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(Naphth-2-yl)-Ph. Vorzugsweise steht R20 auch für eine 4-(4-Chlorphenyl)benzylgruppe oder eine (4-(4-Chlorbenzyloxy)benzylgruppe.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel II bereit, wobei R1 9 für Wasserstoff steht; R20 für -CH2CN2NH-(CH2)9CH3 steht; R3 für -OH steht und R5 für einen Substituenten steht, der eine Phosphonogruppe umfasst; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer noch bevorzugteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel II bereit, wobei R19 für Wasserstoff steht; R20 für -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x steht; R3 für -OH steht und R5 für -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der pharmazeutisch annehmbare Träger eine wässrige Cyclodextrinlösung. Vorzugsweise steht das Cyclodextrin für Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin. Besonders bevorzugt steht das Cyclodextrin für Hydroxypropyl-βcyclodextrin.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind hoch wirksame antibakterielle Mittel. Demzufolge sind die Verbindungen nützlich bei einem Verfahren der Behandlung eines Säugers, der eine bakterielle Erkrankung aufweist, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung oder eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an den Säuger.
  • Die Erfindung stellt auch Verfahren und Zwischenprodukte bereit, die nützlich sind zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, wobei die Verfahren und Zwischenprodukte hierin weiter beschrieben sind.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Erfindung bereit, wie hierin beschrieben, zur Verwendung bei einer medizinischen Therapie sowie die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung einer Formulierung oder eines Arzneimittels zur Behandlung einer bakteriellen Erkrankung bei einem Säuger.
  • Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als wirksamen Inhaltsstoff eine Verbindung der Erfindung umfasst für die Behandlung einer bakteriellen Erkrankung.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Glykopeptids der Erfindung, das substituiert ist an dem C-Terminus oder C-terminalen Ende mit einem Substituenten, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst, wobei das Verfahren umfasst ein Kuppeln oder eine Kupplung eines entsprechenden Ausgangsglykopeptids, bei dem der C-Terminus für eine Carboxygruppe steht, mit einer geeigneten Phosphono-enthaltenden Verbindung.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Glykopeptids der Erfindung, das an dem R-Terminus substituiert ist durch einen Substituenten, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst, wobei das Verfahren umfasst ein Kuppeln eines entsprechenden Ausgangsglykopeptids, bei dem der R-Terminus unsubstituiert ist, mit einer geeigneten Phosphono-enthaltenden Ver bindung. Wenn das Ausgangsglykopeptid an dem Vancosaminaminoterminus oder -ende substituiert ist, kann ein solches Verfahren ferner gegebenenfalls ein Herstellen des Ausgangsglykopeptids umfassen durch reduktive Alkylierung eines entsprechenden Glykopeptids, bei dem der Vancosaminaminoterminus für das entsprechende Amin steht.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Glykopeptids der Erfindung, das an dem C-Terminus substituiert ist, wobei das Verfahren umfasst ein Derivatisieren eines entsprechenden Ausgangsglykopeptids, bei dem der C-Terminus für eine Carboxygruppe steht.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung eines Glykopeptids der Erfindung, das substituiert ist an dem R-Terminus, umfassend ein Derivatisieren eines entsprechenden Ausgangsglykopeptids, bei dem der R-Terminus unsubstituiert ist (das heißt ein Wasserstoff ist).
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, wobei R3 für -OH steht, R5 für -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2 steht, R1 9 für Wasserstoff steht und R20 für -Ra-Y-Rb-(Z)x oder -Rf steht und Ra, Rb, Rf, Y, Z und x wie hierin definiert sind, oder ein Salz davon; wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) reduktives Alkylieren einer Verbindung der Formel II, wobei R3 für -OH steht und R5, R1 9 und R20 für Wasserstoff stehen, oder ein Salz davon, mit einem Aldehyd der Formel HC(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x oder HC(O)Rf', wobei Ra' und Rf' für Ra bzw. Rf minus eine -CH2-Gruppe stehen, um eine Verbindung der Formel II zu bilden, wobei R3 für -OH steht, R5 und R1 9 für Wasserstoff stehen und R20 für -Ra-Y-Rb-(Z)x oder -Rf steht, oder ein Salz davon; und
    • (b) Umsetzen des Produkts aus der Stufe (a) mit Formaldehyd und H2N-Ra-P(O)(OH)2, um eine Verbindung der Formel II zu bilden, wobei R3 für -OH steht, R5 für -CH2NH-Ra-P(O)(OH)2 steht, R1 9 für Wasserstoff steht und R20 für -Ra-Y-Rb-(Z)x oder Rf steht, oder ein Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel II, die in der Tabelle I unten gezeigt sind, wobei R1 9 für Wasserstoff steht.
  • Tabelle I: Bevorzugte Verbindungen der Formel II
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Phosphonoderivate des Glykopeptidantibiotikums A82846B (auch bekannt als Chlororienticin A oder LY264826). Siehe z.B. R. Nagarajan et al., J. Org. Chem., 1988, 54, 983 bis 986; und N. Tsuji et al., J. Antibiot., 1988, 41, 819 bis 822. Die Struktur dieses Glykopeptids ist ähnlich zu Vancomycin, außer dass A82846B einen zusätzlichen Aminozucker enthält (das heißt 4-epi-Vancosamin gebunden and die R2-Position in Formel I.) und ferner 4-epi-Vancosamin anstelle von Vancosamin in der Disaccharidgruppe gebunden an die R1-Position in Formel I enthält. Z.B. gehören zu einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen N-alkylierte Derivate von A82846B, die substituiert sind an dem C-Terminus oder dem R-Terminus durch einen Substituenten, der eine oder mehrere (z.B. 1, 2, 3, 4 oder 5) Phosphonogruppen (-PO3H2) umfasst; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Derivate von A82846B, die substituiert sind an entweder an dem C-Terminus oder dem R-Terminus durch einen Substituenten, der eine oder mehrere (z.B. 1, 2, 3, 4 oder 5) Phosphonogruppen (-PO3H2) umfasst. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Derivate von A82846B, die substituiert sind an dem C-Terminus und dem R-Terminus durch Substituenten, die jeweils eine oder mehrere (z.B. 1, 2, 3, 4 oder 5) Phosphonogruppen (-PO3H2) umfassen. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Phosphonoderivate von A82846B, die eine 4-(4-Chlorphenyl)benzylgruppe oder eine (4-(4-Chlorbenzyloxy)benzylgruppe aufweisen, die gebunden ist an die Aminogruppe des 4-epi-Vancosamins des Disaccharidrestes. Die Verbindungen der Erfindung, die Phosphonoderivate von A82846B sind, können leicht hergestellt werden unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren.
  • Es wurde gefunden, dass die Phosphonoverbindungen der Erfindung eine unerwartet reduzierte Gewebeakkumulation und/oder Nephrotoxizität zeigen, wenn sie einem Säuger verabreicht werden. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass die Phosphonogruppe dazu dient, die gesamte negative Ladung des Glykopeptids unter physiologischen Bedingungen zu erhöhen, um dadurch eine Exkretion aus dem Säuger nach einer Verabreichung zu erleichtern. Die unerwartete Zunahme bei der Exkretion der Phosphonoverbindungen der Erfindung können verantwortlich sein für die verringerte Gewebeakkumulation und/oder verringerte Nephrotoxizität, die beobachtet wird für diese Verbindungen in Bezug auf die entsprechenden Verbindungen, denen die Phosphonofunktionalität fehlt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Erfindung, die Derivate sind von Glykopeptidantibiotika, die einen oder mehrere Substituenten umfassen, die eine oder mehrere Phosphonogruppen umfassen, sowie Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und therapeutische Verfahren, welche die Verabreichung von solchen Verbindungen umfassen. Wenn die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung beschrieben werden, weisen die folgenden Ausdrücke oder Begriffe die folgenden Bedeutungen auf, sofern es nicht anders angegeben ist.
  • Definitionen
  • Der Begriff „Alkyl" bezeichnet einen monoradikalischen oder einen einwertigen oder einfach gebundenen Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffkette, die vorzugsweise von 1 bis 40 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatome und ganz beson ders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, n-Decyl, Tetradecyl und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, die von 1 bis 8 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 5 Substituenten und besonders bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO3H, Guanido und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Begriff „Alkylen" bezeichnet einen diradikalischen oder einen zweiwertigen Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffkette, die vorzugsweise von 1 bis 40 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatome, ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-), die Propylenisomere (z.B. -CH2CH2CH2- und -CH(CH3)CH2-) und dergleichen.
  • Der Begriff substituiertes Alkylen" bezeichnet eine Alkylengruppe, wie oben definiert, die von 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Außerdem schließen solche substituierten Alkylengruppen solche ein, bei denen 2 Substituenten an der Alkylengruppe verbunden oder anelliert oder kondensiert sind, um eine oder mehrere Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, heterocyclische oder Heteroarylgruppen zu bilden, die an die Alkylengruppe gebunden oder anelliert oder kondensiert sind. Vorzugsweise enthalten solche verbundene oder anellierte oder kondensierte Gruppen von 1 bis 3 verbundene oder anellierte oder kondensierte Ringstrukturen. Außerdem schließt der Begriff substituiertes Alkylen Alkylengruppen ein, in denen von 1 bis 5 der Alkylenkohlenstoffatome ersetzt sind durch Sauerstoff, Schwefel oder -NR-, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht. Beispiele von substituierten Alkylenen sind Chlormethylen (-CH(Cl)-), Aminoethylen (-CH(NH2)CH2-), 2-Carboxypropylenisomere (-CH2CH(CO2H)CH2-), Ethoxyethyl (-CH2CH2O-CH2CH2) und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkaryl" bezeichnet die Gruppen -Alkylen-Aryl und -substituiertes Alkylen-Aryl, wobei Alkylen, substituiertes Alkylen und Aryl hierin definiert sind. Solche Alkarylgruppen werden veranschaulicht durch Benzyl, Phenethyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezeichnet die Gruppen Alkyl-O-, Alkenyl-O-, Cycloalkyl-O-, Cycloalkenyl-O-und Alkinyl-O-, wobei Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Alkinyl so wie hierin definiert sind. Be vorzugte Alkoxygruppen sind Alkyl-O- und schließen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, sek.-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, 1,2-Dimethylbutoxy und dergleichen ein.
  • Der Begriff „substituiertes Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppen substituiertes Alkyl-O-, substituiertes Alkenyl-O-, substituiertes Cycloalkyl-O-, substituiertes Cycloalkenyl-O- und substituiertes Alkinyl-Owobei substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkenyl und substituiertes Alkinyl so wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Alkylalkoxy" bezeichnet die Gruppen -Alkylen-O-alkyl, Alkylen-O-substituiertes Alkyl, substituiertes Alkylen-O-Alkyl und substituiertes Alkylen-O-substituiertes Alkyl, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylen und substituiertes Alkylen so wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkylalkoxygruppen sind Alkylen-O-Alkyl und schließen beispielsweise Methylenmethoxy (-CH2OCH3), Ethylenmethoxy (-CH2CH2OCH3), n-Propylenisopropoxy (-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), Methylen-tert.-butoxy (-CH2-O-C(CH3)3) und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Alkylthioalkoxy" bezeichnet die Gruppe -Alkylen-S-Alkyl, Alkylen-S-substituiertes Alkyl, substituiertes Alkylen-S-Alkyl und substituiertes Alkylen-S-substituiertes Alkyl, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylen und substituiertes Alkylen so wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkylthioalkoxygruppen sind Alkylen-S-Alkyl und schließen beispielsweise Methylenthiomethoxy (-CH2SCH3), Ethylenthiomethoxy (-CH2CH2SCH3), n-Propylenisothiopropoxy (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), Methylen-tert.-thiobutoxy (-CH2SC(CH3)3) und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Alkenyl" bezeichnet einen monoradikalischen oder einwertigen oder einfach gebundenen Rest einer verzweigten oder unverzweigten, ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, die vorzugsweise von 2 bis 40 Kohlenstoffatome aufweist, besonders bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatome und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome, und mindestens eine und vorzugsweise von 1 bis 6 Stellen einer Vinylunsättigung oder ungesättigten Vinylbindung aufweist. Bevorzugte Alkenylgruppen schließen Ethenyl (-CH=CH2), n-Propenyl (-CH2CH=CH2), Isopropenyl (-C(CH3)=CH2) und dergleichen ein.
  • Der Begriff „substituiertes Alkenyl" bezeichnet eine Alkenylgruppe, wie oben definiert, die von 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroarylozy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Begriff „Alkenylen" bezeichnet ein Diradikal oder einen zweiwertigen oder zweifach gebundenen Rest einer verzweigten oder unverzweigten, ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, die vorzugsweise von 2 bis 40 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatome und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und mindestens eine und vorzugsweise von 1 bis 6 Stellen einer Vinylunsättigung oder ungesättigten Vinylbindung aufweist. Dieser Begriff wird veranschau licht durch Gruppen, wie Ethenylen (-CH=CH-), die Propenylenisomere (z.B. -CH2CH=CH- und -C(CH3)=CH-) und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Alkenylen" bezeichnet eine Alkenylengruppe, wie oben definiert, die von 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise von 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Außerdem schließen solche substituierten Alkenylengruppen solche ein, bei denen 2 Substituenten an die Alkenylengruppe anelliert oder verschmolzen sind, um eine oder mehrere Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, heterocyclische oder Heteroarylgruppen zu bilden, die an die Alkenylengruppe anelliert sind.
  • Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet ein Monoradikal oder einen einwertigen oder einfach gebundenen Rest eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs, der vorzugsweise von 2 bis 40 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 20 Kohlenstoffatome und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der mindestens 1 und vorzugsweise von 1 bis 6 Stellen einer Acetylenunsättigung (Dreifachbindung) aufweist. Bevorzugte Alkinylgruppen schließen Ethinyl (-C=CH), Propargyl (-CH2C=CH) und dergleichen ein.
  • Der Begriff „substituiertes Alkinyl" bezeichnet eine Alkinylgruppe, wie oben definiert, die von 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Begriff „Alkinylen„ bezeichnet ein Diradikal oder einen zweiwertigen oder zweifach gebundenen Rest eines ungesättigten Kohlenwasserstoffs, der vorzugsweise von 2 bis 40 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatome und ganz besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der mindestens 1 und vorzugsweise 1 bis 6 Stellen an Acetylen (Dreifachbindung)-Ungesättigtheit aufweist. Bevorzugte Alkinylengruppen schließen Ethinylen (-C=C-), Propargylen (-CH2C=C-) und dergleichen ein.
  • Der Begriff „substituiertes Alkinylen" bezeichnet eine Alkinylengruppe, wie oben definiert, die von 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Begriff „Acyl" bezeichnet die Gruppen HC(O)-, Alkyl-C(O)-, substituiertes Alkyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkenyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, Heteroaryl-C(O)- und Heterocyclus-C(O)-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Acylamino" oder „Aminocarbonyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)NRR, wobei jedes R unabhängig steht für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, einen Heterocyclus, oder wenn beide R-Gruppen verbunden sind, um eine heterocyclische Gruppe (z.B. Morpholino) zu bilden, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus so wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Aminoacyl" bezeichnet die Gruppe -NRC(O)R, wobei jedes R unabhängig steht für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus so wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Aminoacyloxy" oder „Alkoxycarbonylamino" bezeichnet die Gruppe -NRC(O)OR, wobei jedes R unabhängig steht für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus so wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Acyloxy" bezeichnet die Gruppen Alkyl-C(O)O-, substituiertes Alkyl-C(O)O-, Cycloalkyl-C(O)O-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)O-, Aryl-C(O)O-, Heteroaryl-C(O)O- und Heterocyclus-C(O)O-, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus so wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Aryl" bezeichnet eine ungesättigte aromatische, carbocyclische Gruppe mit von 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen einzelnen Ring (z.B. Phenyl) oder mehrere kondensierte (anellierte) Ringe aufweisen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist (z.B. Naphthyl, Dihydrophenanthrenyl, Fluorenyl oder Anthryl). Bevorzugte Aryle schließen Phenyl, Naphthyl und dergleichen ein.
  • Sofern es nicht anderweitig eingeschränkt wird durch die Definition für den Arylsubstituenten, können solche Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sein durch von 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Sulfonamid, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl. Bevorzugte Arylsubstituenten schließen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy ein.
  • Der Begriff „Aryloxy" bezeichnet die Gruppe Aryl-O-, wobei die Arylgruppe wie oben definiert ist, die gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, wie ebenfalls oben definiert, einschließen.
  • Der Begriff „Arylen" bezeichnet das Diradikal oder den zweiwertigen oder zweifach gebundenen Rest, der abgeleitet ist aus Aryl (einschließlich substituiertem Aryl), so wie oben definiert, und wird veranschaulicht durch 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,2-Naphthylen und dergleichen.
  • Der Begriff „Amino" bezeichnet die Gruppe -NH2.
  • Der Begriff „substituiertes Amino" bezeichnet die Gruppe -NRR, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen, mit der Maßgabe, dass nicht beide R für Wasserstoff stehen.
  • „Aminosäure" bezeichnet eine der natürlich auftretenden Aminosäuren (z.B. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr und Val) in D-, L- oder DL-Form. Die Seitenketten der natürlich auftretenden Aminosäuren sind im Stand der Technik weithin bekannt und schließen z.B. Wasserstoff (z.B. wie in Glycin), Alkyl (z.B. wie in Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin), substituiertes Alkyl (z.B. wie in Threonin, Serin, Methionin, Cystein, Aspartamsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin und Lysin), Alkaryl (z.B. wie in Phenylalanin und Tryptophan), substituiertes Arylalkyl (z.B. wie in Tyrosin) und Heteroarylalkyl (z.B. wie in Histidin) ein.
  • Der Begriff „Carboxy" bezeichnet -COOH.
  • Der Begriff „C-Terminus", wie er ein Glykopeptid betrifft, wird in der Technik gut verstanden. Für ein Glykopeptid der Formel I steht der C-Terminus für die Position, die substituiert ist durch die Gruppe R3.
  • Der Begriff „Dicarboxy-substituiertes Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, die durch zwei Carboxygruppen substituiert ist. Der Begriff schließt beispielsweise -CH(COOH)CH2COOH und -CH(COOH)CH2CH2COOH ein.
  • Der Begriff „Carboxyalkyl" oder „Alkoxycarbonyl" bezeichnet die Gruppen „-C(O)O-Alkyl", „-C(O)O-substituiertes Alkyl", „-C(O)O-Cycloalkyl", „-C(O)O-substituiertes Cycloalkyl", „-C(O)O-Alkenyl", „-C(O)O-substituiertes Alkenyl", „-C(O)O-Alkinyl" und „-C(O)O-substituiertes Alkinyl", wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl und substituiertes Alkinyl so wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" betrifft cyclische Alkylgruppen mit von 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen einzelnen cyclischen Ring oder mehrere kondensierte Ringe aufweisen. Solche Cycloalkylgruppen schließen beispielsweise einzelne Ringstrukturen ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl und dergleichen, oder mehrere oder mehrfache Ringstrukturen, wie Adamantanyl und dergleichen.
  • Der Begriff „substituiertes Cycloalkyl" bezeichnet Cycloalkylgruppen, die von 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thio heterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" bezeichnet cyclische Alkenylgruppen mit von 4 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen einzelnen cyclischen Ring und mindestens einen Punkt einer internen oder inneren Ungesättigtheit oder Doppelbindung aufweisen. Beispiele von geeigneten Cyloalkenylgruppen schließen z.B. Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-3-enyl, Cyclooct-3-enyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „substituiertes Cycloalkenyl" bezeichnet Cycloalkenylgruppen, die von 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SOsubstituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Begriff „Halo" oder „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • „Halogenalkyl" bezeichnet Alkyl, so wie hierin definiert, das substituiert ist durch 1 bis 4 Halogengruppen, wie hierin definiert, die gleich oder verschieden sein können. Beispielhafte Halogenalkylgruppen schließen beispielsweise Trifluormethyl, 3-Fluordodecyl, 12,12,12-Trifluordodecyl, 2-Bromoctyl, 3-Brom-6-chlorheptyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet eine aromatische Gruppe mit von 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel innerhalb mindestens eines Rings (wenn es mehr als einen Ring gibt).
  • Wenn es nicht anders beschränkt ist durch die Definition für den Heteroarylsubstituenten, können solche Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl. Bevorzugte Arylsubstituenten schließen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy ein. Solche Heteroarylgruppen können einen einzelnen Ring aufweisen (z.B. Pyridyl oder Furyl) oder mehrere kondensierte Ringe (z.B. Indolizinyl oder Benzothienyl). Bevorzugte Heteroaryle schließen Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl ein.
  • „Heteroarylalkyl" bezeichnet (Heteroaryl)alkyl-, wobei Heteroaryl und Alkyl so wie hierin definiert sind. Repräsentative Beispiele schließen 2-Pyridylmethyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Heteroaryloxy" bezeichnet die Gruppe Heteroaryl-O-.
  • Der Begriff „Heteroarylen" bezeichnet die Diradikalgruppe oder die zweiwertige oder zweifach gebundene Gruppe, die abgeleitet ist aus Heteroaryl (die substituiertes Heteroaryl einschließt), wie oben definiert, und beispielsweise veranschaulicht wird durch die Gruppen 2,6-Pyridylen, 2,4-Pyridylen, 1,2-Chinolinylen, 1,8-Chinolinylen, 1,4-Benzofuranylen, 2,5-Pyridylen, 2,5-Indolenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclisch" bezeichnet eine monoradikalische oder einwertige oder einfach gebundene, gesättigte oder ungesättigte Gruppe, die einen einzelnen Ring oder mehrere kondensierte Ringe aufweist mit von 1 bis 40 Kohlenstoffatomen und von 1 bis 10 Heteroatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel, Phosphor und/oder Sauerstoff innerhalb des Rings.
  • Sofern es nicht anders beschränkt wird durch die Definition für den heterocyclischen Substituenten, können solche heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxy, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclen, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, Oxo (=O) und -SO2-Heteroaryl. Solche heterocyclischen Gruppen können einen einzelnen Ring oder mehrere kondensierte Ringe aufweisen. Bevorzugte Heterocylen schließen Morpholino, Piperidinyl und dergleichen ein.
  • Beispiele von Stickstoffheterocyclen und Heteroarylen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthylpyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenanthrolin, Isothiazol, Phenazin, Isoxazol, Phenoxazin, Phenothiazin, Imidazolidin, Imidazolin, Piperidin, Piperazin, Indolin, Morpholino, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl und dergleichen ein sowie N-Alkoxystickstoff-enthaltende Heterocyclen.
  • Eine weitere Klasse von Heterocyclen ist bekannt als „Kronenverbindungen", die eine spezielle Klasse von heterocyclischen Verbindungen bezeichnet, die eine oder mehrere Wiederholungseinheiten der Formel [-(CH2-)aA-] aufweisen, wobei a gleich oder größer als 2 ist, und A bei jedem einzelnen Auftreten O, N, S oder P sein kann. Beispiele von Kronenverbindungen schließen beispielsweise [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] und dergleichen ein. Typischerweise können solche Kronenverbindungen von 4 bis 10 Heteroatome und 8 bis 40 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Der Begriff „Heterocyclooxy" bezeichnet die Gruppe Heterocyclus-O-.
  • Der Begriff „Thioheterocyclooxy" bezeichnet die Gruppe Heterocyclus-S-.
  • Der Begriff „N-Terminus", wie er sich auf ein Glykopeptid bezieht, wird in der Technik verstanden. Für ein Glykopeptid der Formel II ist z.B. der N-Terminus die Position, die durch die Gruppe R1 9 und R20 substituiert ist.
  • Der Begriff „Oxyacylamino" oder „Aminocarbonyloxy" bezeichnet die Gruppe -OC(O)NRR, wobei jedes R unabhängig steht für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus so wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Phosphono" bezeichnet -PO3H2.
  • Der Begriff „Phosphonomethylamino" bezeichnet -NH-CH2-P(O)(OH)2.
  • Der Begriff „Phosphonomethylaminomethyl" bezeichnet -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2.
  • Der Begriff „R-Terminus", so wie er sich auf ein Glykopeptid bezieht, wird in der Technik gut verstanden. Für ein Glykopeptid der Formel I ist der R-Terminus z.B. die Position, die substituiert ist durch die Gruppe R5.
  • Der Begriff „Saccharidgruppe" bezeichnet ein oxydiertes, reduziertes oder substituiertes Saccharid, das monoradikalisch oder einwertig oder einfach kovalent gebunden ist an das Glykopeptid oder eine andere Verbindung über ein beliebiges Atom des Saccharidrests, vorzugsweise über das Aglyconkohlenstoffatom. Der Begriff schließt Amino-enthaltende Saccharidgruppen ein. Repräsentative Saccharide schließen im Weg der Veranschaulichung Hexosen ein, wie D-Glucose, D-Mannose, D-Xylose, D-Galactose, Vancosamin, 3-Desmethylvancosamin, 3-epi-Vancosamin, 4-epi-Vancosamin, Acosamin, Actinosamin, Daunosamin, 3-epi-Daunosamin, Ristosamin, D-Glucamine, N-Methyl-D-glucamin, D-Glucuronsäure, N-Acetyl-D-glucosamin, N-Acetyl-D-galactosamin, Sialinsäure, Iduronsäure, L-Fucose und dergleichen; Pentosen, wie D-Ribose oder D-Arabinose; Ketosen, wie D-Ribulose oder D-Fructose; Disaccharide, wie 2-O-(α-L-Vancosaminyl)-β-D-glucopyranose, 2-O-(3-Desmethyl-α-L-vancosaminyl)-β-D-glucopyranose, Saccharose, Lactose oder Maltose; Derivate, wie Acetale, Amine, acylierte, sulfatierte und phosphorylierte Zucker; Oligosaccharide, die von 2 bis 10 Saccharideinheiten aufweisen. Für die Zwecke dieser Definition wird auf diese Saccharide Bezug genommen unter Verwendung der herkömmlichen Drei-Buchstaben-Nomenklatur, und die Saccharide können entweder in ihrer offenen oder vorzugsweise in ihrer Pyranoseform vorliegen.
  • Der Begriff „Amino-enthaltende Saccharidgruppe" bezeichnet eine Saccharidgruppe, die einen Aminosubstituenten aufweist. Repräsentative Amino-enthaltende Saccharide schließen L-Vancosamin, 3-Desmethyl-vancosamin, 3-epi-Vancosamin, 4-epi-Vancosamin, Acosamin, Actinosamin, Daunosamin, 3-epi-Daunosamin, Ristosamin, N-Methyl-D-glucamin und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Spiro-verbundene Cycloalkylgruppe" bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, die an einen anderen Ring gebunden ist über ein Kohlenstoffatom, das beiden Ringen gemeinsam ist.
  • Der Begriff „Stereoisomer", so wie er sich auf eine gegebene Verbindung bezieht, ist in der Technik gut bekannt und bezeichnet eine weitere Verbindung, die die gleiche Molekularformel aufweist, wobei die Atome, aus denen die andere Verbindung zusammengesetzt ist, sich auf die Art und Weise voneinander unterscheiden, wie sie im Raum orientiert oder angeordnet sind, wobei aber die Atome in der anderen Verbindung, wie die Atome in der gegebenen Verbindung sind in Bezug darauf, welche Atome mit anderen Atomen verbunden sind (z.B. ein Enantiomer, ein Diastereomer oder ein geometrisches Isomer). Siehe z.B. Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4. Ausgabe, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., Seite 123.
  • Der Begriff „Sulfonamid" bezeichnet eine Gruppe der Formel -SO2NRR, wobei jedes R unabhängig steht für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus, wobei Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Begriff „Thiol" bezeichnet die Gruppe -SH.
  • Der Begriff „Thioalkoxy" bezeichnet die Gruppe -S-Alkyl.
  • Der Begriff „substituiertes Thioalkoxy" bezeichnet die Gruppe -S-substituiertes Alkyl.
  • Der Begriff „Thioaryloxy" bezeichnet die Gruppe Aryl-S-, wobei die Arylgruppe wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierter Arylgruppen, wie ebenfalls oben definiert.
  • Der Begriff „Thioheteroaryloxy" bezeichnet die Gruppe Heteroaryl-S-, wobei die Heteroarylgruppe so wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierter Arylgruppen, wie ebenfalls oben definiert.
  • Der Begriff „Thioetherderivate", wenn er verwendet wird, um auf die Glykopeptidverbindungen dieser Erfindung Bezug zu nehmen, schließt Thioether (-S-), Sulfoxide (-SO-) und Sulfone (-SO2-) ein.
  • Wie bei jeder der obigen Gruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten, ist es selbstverständlich klar, dass solche Gruppen nicht eine Substitution oder Substitutionsmuster enthalten, die sterisch unpraktisch und/oder synthetisch nicht realisierbar oder ausführbar sind. Außerdem schließen die Verbindungen dieser Erfindung alle stereochemischen Isomere ein, die aus der Substitution dieser Verbindungen entstehen.
  • „Cyclodextrin" schließt cyclische Moleküle ein, die sechs oder mehrere α-D-Glucopyranoseeinheiten enthalten, die an den 1,4-Positionen über α-Bindungen, wie in Amylose, verbunden sind. β-Cyclodextrin oder Cycloheptaamylose enthält sieben α-D-Glucopyranoseeinheiten. Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Cyclodextrin" auch Cyclodextrinderivate ein, wie Hydroxypropyl- und Sulfobutylethercyclodextrine. Solche Derivate werden z.B. beschrieben in den US-Patenten mit den Nummern US 4 727 064 A und US 5 376 645 A . Ein bevorzugtes Cyclodextrin steht für Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, das einen Grad an Substitution aufweist von etwa 4,1 bis 5,1, wie gemessen durch FTIR. Ein solches Cyclodextrin ist erhältlich von Cerestar (Hammond, Indiana, USA) unter dem Namen CavitronTM 82003.
  • „Glykopeptid" bezeichnet Oligopeptid(z.B. Heptapeptid)-Antibiotika (Dalbaheptide), gekennzeichnet durch einen Mehrfachringpeptidkern, der gegebenenfalls substituiert ist durch Saccharidgruppen, wie Vancomycin. Beispiele von Glykopeptiden, die in dieser Definition eingeschlossen sind, können gefunden werden in „Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery" von Raymond C. Rao und Louise W. Crandall, ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences", Band 63, herausgegeben von Ramakrishnan Nagarajan, veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc.). Zusätzliche Beispiele von Glykopeptiden werden offenbart in den US-Patenten mit den Nummern US 4 639 433 A ; US 4 643 987 A ; US 4 497 802 A ; US 4 698 327 A ; US 5 591 714 A ; US 5 840 684 A und US 5 843 889 A ; in EP 0 802 199 A ; EP 0 801 075 A ; EP 0 667 353 A ; WO 97 28 812 A; WO 97 38 702 A; WO 98 52 589 A; WO 98 52 592 A; und in J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, Seiten 13107 bis 13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, Seiten 12041 bis 12047; und J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, Seiten 4573 bis 4590. Stellvertretende Glykopeptide schließen solche ein, die identifiziert sind als A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Actaplanin, Actinoidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, Balhimycin, Chlororientiein, Chlorpolysporin, Decaplanin, N-Demethylvancomycin, Eremomycin, Galacardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teicoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomycin und dergleichen. Der Begriff "Glykopeptid", wie hierin verwendet, bedeutet auch, dass die allgemeine Klasse von Peptiden eingeschlossen ist, die oben offenbart ist, an denen die Zuckergruppe fehlt, das heißt die Aglyconreihe von Glykopeptiden. Z.B. ergibt eine Entfernung der Disaccharidgruppe, die an das Phenol an Vancomycin gebunden ist, durch milde Hydrolyse Vancomycinaglycon. Ebenfalls innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung sind Glykopeptide, an die weitere zusätzliche Saccharidreste gebunden sind, insbesondere Aminoglykoside, in einer ähnlichen Art und Weise zu Vancosamin.
  • "Gegebenenfalls" bedeutet, dass der nachfolgend beschriebene Vorgang oder Sachverhalt eintreten oder erfolgen kann oder auch nicht, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, bei denen eine Maßnahme oder der Vorgang oder der Sachverhalt auftritt, und Fälle, in denen er nicht auftritt. „Gegebenenfalls substituiert" bedeutet z.B., dass eine Gruppe mit dem beschriebenen Substituenten substituiert sein kann oder auch nicht.
  • Wie hierin verwendet, bedeuten die Begriffe „inertes organisches Lösemittel" oder „inertes Lösemittel" oder „inertes Verdünnungsmittel" ein Lösemittel oder Verdünnungsmittel, das im Wesentlichen inert ist unter den Bedingungen der Reaktion oder Umsetzung, in der es eingesetzt wird als Lösemittel oder Verdünnungsmittel. Repräsentative Beispiele von Materialien, die verwendet werden können als inerte Lösemittel oder Verdünnungsmittel, schließen im Weg der Veranschaulichung Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran („THF"), Dimethylformamid („DMF"), Chloroform („CHCl3"), Methylenchlorid (oder Dichlormethan oder „CH2Cl2"), Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen ein. Sofern es nicht gegensätzlich spezifiziert ist, sind die verwendeten Lösemittel bei den Reaktionen der vorliegenden Erfindung inerte Lösemittel.
  • Der Begriff „Stickstoff-verbunden" oder „über Stickstoff verbunden" oder „N-verbunden" bedeutet eine Gruppe oder ein Substituent ist an den Rest einer Verbindung (z.B. eine Verbindung der Formel I) durch eine Bindung an einen Stickstoff der Gruppe oder des Substituenten gebunden. Der Begriff „Sauerstoff-verbunden" oder "über Sauerstoff verbunden" bedeutet eine Gruppe oder ein Substituent ist an den Rest einer Verbindung (z.B. eine Verbindung der Formel I) durch eine Bindung an einen Sauerstoff der Gruppe oder des Substituenten gebunden. Der Begriff „Schwefel-verbunden" oder „über Schwefel verbunden" bedeutet eine Gruppe oder ein Substituent ist an den Rest einer Verbindung (z.B. eine Verbindung der Formel I) durch eine Bindung an einen Schwefel der Gruppe oder des Substituenten gebunden.
  • „Pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet oder steht für solche Salze, welche die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Stammverbindungen behalten oder bewahren und die nicht biologisch oder anders schädlich sind, wenn die Dosierung verabreicht wird. Die Verbindungen dieser Erfindung sind im Stande sowohl Säure- als auch Basensalze zu bilden aufgrund des Vorliegens von Amino- bzw. Carboxygruppen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können hergestellt werden aus anorganischen und organischen Basen. Salze, die aus anorganischen Basen abgeleitet sind, schließen – ohne darauf beschränkt zu sein – die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze ein. Salze, die aus organischen Basen abgeleitet sind, schließen – ohne darauf beschränkt zu sein – Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, die natürlich auftretende substituierte Amine einschließen, und cyclischen Aminen ein, die Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, N-Alkylglucamine, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin und N-Ethylpiperidin einschließen. Es sollte auch verstanden werden, dass andere Carbonsäurederivate nützlich sein würden in der Praxis dieser Erfindung, z.B. Carbonsäureamide, die Carboxamide einschließen, Niederalkylcarboxamide, Di(niederalkyl)carboxamide und dergleichen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können hergestellt werden aus anorganischen und organischen Säuren. Salze, die abgeleitet sind aus anorganischen Säuren, schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen ein. Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, schließen Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluonsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen ein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung enthalten typischerweise ein oder mehrere chirale Zentren. Demzufolge ist beabsichtigt, dass diese Erfindung racemische Gemische, Diastereomere, Enantiomere und Gemische, die an einem oder mehreren der Stereoisomeren angereichert sind, umfasst. Der Schutzbereich der Erfindung, wie beschrieben und beansprucht, umfasst die racemischen Formen der Verbindungen sowie die einzelnen Enantiomere und nicht racemischen Gemische davon.
  • Der Begriff „Behandlung", wie hierin verwendet, schließt eine beliebige Behandlung eines Zustands oder einer Erkrankung bei einem Lebewesen, insbesondere einem Säuger, besonders bevorzugt einem Menschen, ein und schließt ein:
    • (i) Verhindern oder Vorbeugen der Erkrankung oder des Zustands vor einem Auftreten bei einem Patienten oder Lebewesen, das prädisponiert oder empfänglich ist für die Erkrankung, bei dem aber das Vorliegen noch nicht diagnostiziert worden ist;
    • (ii) Hemmen oder Inhibieren der Erkrankung oder des Zustands, das heißt Aufhalten oder Bremsen seiner Entwicklung; Lindern oder Entlasten der Erkrankung oder des Zustands, das heißt Verursachen eines Rückgangs oder einer Regression des Zustands; oder Lindern der Zustände, die durch die Krankheit verursacht werden, das heißt der Symptome der Erkrankung.
  • Der Begriff „Krankheitszustand, der gelindert oder abgeschwächt wird durch Behandlung mit einem Breitbandantibakterium" oder „bakterielle Erkrankung", wie hierin verwendet, ist beabsichtigt, alle Krankheitszustände abzudecken, die allgemein in der Technik als solche anerkannt sind, nützlich behandelt zu werden mit einem Breitbandantibakterium im Allgemeinen, und solche Krankheitszustände, von denen gefunden wurde, dass sie nützlich behandelt werden durch die speziellen antibakteriellen Mittel dieser Erfindung. Solche Krankheitszustände schließen – ohne darauf beschränkt zu sein – eine Behandlung eines Säugers ein, der von pathogenen Bakterien befallen ist, insbesondere (Methicillin-empfindlichen und -resistenten) Staphylokokken, (Penicillin-empfindlichen und -resistenten) Streptokokken, (Vancomycin-empfindlichen und -resistenten) Enterokokken und Clostridium difficile.
  • Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet die Menge, die ausreichend ist, um eine Behandlung zu bewirken, wie hierin definiert, wenn sie einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, verabreicht wird. Die therapeutisch wirksame Menge wird verschieden sein in Abhängigkeit von dem Patienten oder Subjekt und dem Krankheitszustand, der behandelt wird, dem Schwerheitsgrad des Befalls und der Art und Weise der Verabreichung und kann routinemäßig durch einen Fachmann bestimmt werden.
  • Der Begriff „Schutzgruppe" oder „Blockierungsgruppe" bezeichnet eine beliebige Gruppe, die, wenn sie an eine oder mehrere Hydroxyl-, Thiol-, Amino-, Carboxy- oder andere Gruppen der Verbindungen gebunden ist, unerwünschte Reaktionen verhindert vor einem Auftreten an diesen Gruppen, und wobei die Schutzgruppe entfernt werden kann durch herkömmliche chemische oder enzymatische Stufen, um die Hydroxyl-, Thio-, Amino-, Carboxy- oder andere Gruppe wiederherzustellen. Die besondere entfernbare Blockierungsgruppe, die eingesetzt wird, ist nicht entscheidend und bevorzugte entfernbare Hydroxylblockierungsgruppen schließen herkömmliche Substituenten ein, wie Allyl, Benzyl, Acetyl, Chloracetyl, Thiobenzyl, Benzylidin, Phenacyl, tert.-Butyldiphenylsilyl und eine beliebige andere Gruppe, die chemisch an eine Hydroxylfunktionalität eingeführt und später selektiv entfernt werden kann, entweder durch chemische oder enzymatische Verfahren unter milden Bedingungen, die verträglich sind mit der Natur des Produkts. Schutzgruppen sind in weiteren Einzelheiten offenbart in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Ausgabe, 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
  • Bevorzugte entfernbare Aminoblockierungsgruppen schließen herkömmliche Substituenten ein, wie tert.-Butyloxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ), Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), Allyloxycarbonyl (ALOC) und dergleichen, die durch herkömmliche Bedingungen entfernt werden können, die verträglich sind mit der Natur des Produkts.
  • Bevorzugte Carboxyschutzgruppen schließen Ester ein, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, tert.-Butylester, etc., die entfernt werden können durch milde Bedingungen, die verträglich sind mit der Natur des Produkts.
  • „Vancomycin" bezeichnet ein Glykopeptidantibiotikum, das sie folgende Formel aufweist:
    Figure 00260001
  • Wenn Vancomycinderivate beschrieben werden, gibt der Begriff „Nvan"- an, dass ein Substituent kovalent gebunden ist an die Aminogruppe des Vacosaminrests von Vancomycin. In ähnlicher Weise gibt der Begriff „Nle u-" an, dass ein Substituent kovalent an die Aminogruppe des Leucinrests von Vancomycin gebunden ist.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Die Glykopeptidverbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren und Prozeduren. Es wird anerkannt werden, dass, wenn typische oder bevorzugte Verfahrensbedingungen (das heißt Reaktionstemperaturen, Zeiten, Molverhältnisse von Reaktanten, Lösemittel, Drucke, etc.) angegeben sind, andere Verfahrensbedingungen ebenfalls verwendet werden können, sofern es nicht anders angegeben ist. Optimale Reaktionsbedingungen können verschieden sein bei den verschiedenen Reaktanten oder verwendeten Lösemitteln, aber solche Bedingungen können bestimmt werden von einem Fachmann durch routinemäßige Optimierungsverfahren.
  • Außerdem können, wie es den Leuten vom Fach klar sein wird, herkömmliche Schutzgruppen notwendig sein, um bestimmte funktionelle Gruppen vor einem Durchlaufen unerwünschter Reaktionen zu verhindern. Die Auswahl einer geeigneten Schutzgruppe für eine besondere funktionelle Gruppe, sowie geeignete Reaktionsbedingungen für Schutz und Entfernung der Schutzgruppe sind im Stand der Technik bekannt. Zahlreiche Schutzgruppen und ihre Einführung und Entfernung sind z.B. beschrieben in T.W. Greene und G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, Wiley, New York, 1999, und den darin zitierten Literaturstellen.
  • In den folgenden Reaktionsschemata werden die Glykopeptidverbindungen in einer vereinfachten Form dargestellt als Box „G", die den Carboxyterminus zeigt, der gekennzeichnet ist durch [C], den Vancosaminaminoterminus, gekennzeichnet durch [V], den „Nicht-Saccharid"-Aminoterminus (Leucin aminrest), gekennzeichnet durch [N], und gegebenenfalls den Resorcinrest, gekennzeichnet durch [R], wie folgt:
    Figure 00270001
  • Eine Glykopeptidverbindung der vorliegenden Erfindung, die am C-Terminus substituiert ist durch einen Substituenten, der ein oder mehrere (z.B. 1, 2, 3, 4 oder 5) Phosphono(-PO3H2)gruppen umfasst, kann hergestellt werden durch Kuppeln oder Kupplung einer entsprechenden Glykopeptidverbindung, wobei der C-Terminus für eine Carboxygruppe steht, mit einer geeigneten Phosphono-enthaltenden Verbindung. Eine Glykopeptidverbindung, bei der z.B. der C-Terminus für eine Carboxygruppe steht, kann gekuppelt werden mit einer Phosphono-enthaltenden Amin-, Alkohol- oder Thiolverbindung, um ein Amid, einen Ester bzw. einen Thioester zu bilden. Z.B. kann eine Glykopeptidverbindung der Formel I, wobei R3 für einen über Stickstoff verbundenen Rest steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst, hergestellt werden durch Kupplung einer entsprechenden Glykopeptidverbindung der Formel I, wobei R3 für Hydroxy steht, mit dem entsprechenden Phosphono-enthaltenden Amin, um die Verbindung der Formel 1 zu bilden, wobei R3 für einen über Stickstoff verbundenen Rest steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  • Eine Glykopeptidverbindung der vorliegenden Erfindung, die an dem C-Terminus durch einen Substituenten substituiert ist, der eine oder mehrere (z.B. 1, 2, 3, 4 oder 5) Phosphono(-PO3H2)gruppen umfasst, und wobei der Vancosaminaminoterminus (V) substituiert ist, kann hergestellt werden durch zuerst reduktives Alkylieren der entsprechenden Glykopeptidverbindung, wobei der Vancosaminaminoterminus (V) für das freie Amin (NH2) steht und dann Kuppeln oder Kupplung der entsprechenden Glykopeptidverbindung mit der entsprechenden Phosphono-enthaltenden Verbindung (z.B. dem Phosphonoenthaltendem Amin, Alkohol oder Thiol).
  • Im Wege einer Veranschaulichung kann eine Glykopeptidverbindung, wie Vancomycin, zuerst reduktiv alkyliert werden, wie gezeigt in der folgenden Reaktion:
    Figure 00270002
    wobei A für Ra minus ein Kohlenstoffatom steht und Ra, Rb, Y, Z und x wie hierin definiert sind. Diese Reaktion wird typischerweise durchgeführt durch zuerst Kontaktieren eines Äquivalents des Glykopeptids, das heißt Vancomycin, mit einem Überschuss, vorzugsweise von 1,1 bis 1,3 Äquivalenten, des gewünschten Aldehyds in Gegenwart eines Überschusses, vorzugsweise etwa 2,0 Äquivalenten, eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin (DIPEA) und dergleichen. Diese Reaktion wird typischerweise in einem inerten Verdünnungsmittel durchgeführt, wie DMF oder Acetonitril/Wasser, bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von etwa 0,25 bis 2 h bis die Bildung des entsprechenden Imins und/oder Hemiaminals im Wesentlichen vollständig ist. Das erhaltene Imin und/oder Hemiaminal wird typischerweise nicht isoliert, sondern wird in situ mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, Pyridinboran oder dergleichen, umgesetzt, um das entsprechende Amin zu erhalten. Diese Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt durch Kontaktieren des Imins und/oder Hemiaminals mit einem Überschuss, vorzugsweise etwa 3 Äquivalenten, an Trifluoressigsäure, gefolgt von etwa 1 bis 1,2 Äquivalenten des Reduktionsmittels bei Umgebungstemperatur in Methanol oder Acetonitril/Wasser. Das erhaltene alkylierte Produkt wird leicht gereinigt durch herkömmliche Verfahren, wie Kristallisation und/oder Umkehrphasen- oder Reverse-Phase-HPLC. Überraschend wird durch Bildung des Imins und/oder Hemiaminals in Gegenwart eines Trialkylamins und dann Ansäuern mit Trifluoressigsäure vor einem Kontakt mit dem Reduktionsmittel die Selektivität für die reduktive Alkylierungsreaktion stark verbessert, das heißt die reduktive Alkylierung an der Aminogruppe des Saccharids (z.B. Vancosamin) ist begünstigt gegenüber der reduktiven Alkylierung an dem N-Terminus (z.B. der Leucinylgruppe) um mindestens 10:1, besonders bevorzugt 20:1.
  • Das obige Verfahren ist eine signifikante Verbesserung gegenüber vorhergehenden Verfahren für eine selektive Alkylierung einer Aminosaccharidgruppe eines Glykopeptidanitbiotikums. Daher stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren bereit zur Alkylierung eines Glykopeptids, das ein Saccharidamin umfasst, wobei das Verfahren umfasst:
    Vereinigen oder Kombinieren eines Aldehyds oder Ketons, einer geeigneten Base und das Glykopeptid, um ein Reaktionsgemisch bereitzustellen;
    Ansäuern des Reaktionsgemisches; und
    Kombinieren oder Vereinigen des Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um ein Glykopeptid bereitzustellen, das an dem Saccharidamin alkyliert wird. Vorzugsweise umfasst das Glykopeptid mindestens eine andere Aminogruppe, die nicht das Saccharidamin ist.
  • Vorzugsweise wird die reduktive Alkylierung an dem Saccharidamin begünstigt gegenüber einer reduktiven Alkylierung an einer anderen Aminogruppe des Glykopeptids um mindestens etwa 10:1 und vorzugsweise mindestens etwa 15:1 oder etwa 20:1.
  • Das reduktive Alkylierungsverfahren der Erfindung wird typischerweise ausgeführt in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels oder einer Kombination an Lösemitteln, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid), einem linearen oder verzweigten Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol oder Toluol), einem Alkohol (Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Wasser, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, Tetramethylharnstoff, N,N-Dimethylacetamid, Diethylformamid (DMF), 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetramethylensulfoxid, Glycerin, Ethylacetat, Isopropylacetat, N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Dioxan. Vorzugsweise wird die Alkylierung in Acetonitril/Wasser oder DMF/Methanol ausgeführt.
  • Vorzugsweise wird die Reduktion (das heißt die Behandlung mit dem Reaktionsmittel) in Gegenwart eines erotischen Lösemittels ausgeführt, wie z.B. einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol), Wasser oder dergleichen.
  • Das reduktive Alkylierungsverfahren der Erfindung kann ausgeführt werden bei einer beliebigen Temperatur vom Gefrierpunkt bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise wird die Reaktion ausgeführt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 100°C. Besonders bevorzugt bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C oder in einem Bereich von etwa 20°C bis etwa 30°C.
  • Eine geeignete Base kann eingesetzt werden bei dem reduktiven Alkylierungsverfahren der Erfindung. Geeignete Basen schließen tertiäre Amine (z.B. Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin) und dergleichen ein.
  • Eine beliebige geeignete Säure kann verwendet werden, um das Reaktionsgemisch anzusäuern. Geeignete Säuren schließen Carbonsäuren (z.B. Essigsäure, Trichloressigsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure), Mineralsäuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) und dergleichen ein. Eine bevorzugte Säure ist Trifluoressigsäure.
  • Geeignete Reduktionsmittel zur Ausführung des reduktiven Alkylierungsverfahrens der Erfindung sind in der Technik bekannt. Ein beliebiges geeignetes Reduktionsmittel kann eingesetzt werden bei den Verfahren der Erfindung mit der Maßgabe, dass es verträglich ist mit der Funktionalität, die in dem Glykopeptid vorliegt. Z.B. schließen geeignete Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Pyridin/Boran, Natriumborhydrid und Zinkborhydrid ein. Die Reduktion kann auch ausgeführt werden in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators (z.B. Palladium oder Platin) in Gegenwart einer Wasserstoffquelle (z.B. Wasserstoffgas oder Cyclohexadien). Siehe z.B. "Advanced Organic Chemistry", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1992), Seiten 899 bis 900.
  • Das Glykopeptidderivat, das sich aus der reduktiven Alkylierung ergibt, wird dann gekuppelt mit einem Phosphono-enthaltenden Amin (R3-H), um eine Amidbindung zu bilden. Diese Reaktion wird durch die folgende Reaktion veranschaulicht:
    Figure 00290001
    wobei R3 für eine über Stickstoff verbundene Gruppe steht, die eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst. In dieser Reaktion wird das Glykopeptidderivat typischerweise mit dem Amin in Gegenwart eines Peptidkupplungsreagens kontaktiert, wie PyBOP und HOBT, um das Amid bereitzustellen. Diese Reaktion wird typischerweise durchgeführt in einem inerten Verdünnungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur, die im Bereich liegt von etwa 0°C bis etwa 60°C über einen Zeitraum von etwa 1 bis 24 h oder bis die Kupplungsreaktion im Wesentlichen vollständig ist. Eine nachfolgende Entfernung der Schutz gruppen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und Reagenzien ergibt die Verbindung dieser Erfindung.
  • Wenn es gewünscht wird, kann die Aminkupplungsstufe, die oben beschrieben ist, durchgeführt werden, um zuerst ein Amid bereitzustellen, gefolgt von einer reduktiven Alkylierung und Entfernung der Schutzgruppen, um die Verbindung der Erfindung zu erhalten.
  • Wenn es gewünscht wird, können die Glykopeptidverbindungen dieser Erfindung auch hergestellt werden in einer schrittweisen Art und Weise, bei der ein Vorläufer von der -Ra-Y-Rb-(Z)x Gruppe zuerst durch reduktive Alkylierung an das Glykopeptid gebunden wird, gefolgt von einer nachfolgenden ausführlichen Darstellung des gebundenen Vorläufers unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien und Verfahren, um die -Ra-Y-Rb-(Z)x Gruppe zu bilden. Außerdem können Ketone eingesetzt werden in den oben beschriebenen reduktiven Alkylierungsreaktionen, um α-substituierte Amine zu erhalten.
  • Ein beliebiges Glykopeptid, das eine Aminogruppe aufweist, kann bei diesen reduktiven Alkylierungsreaktionen eingesetzt werden. Solche Glykopeptide sind in der Technik gut bekannt und entweder kommerziell verfügbar und können isoliert werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren. Geeignete Glykopeptide werden z.B. offenbart in den US-Patenten mit den Nummern US 3 067 099 A ; US 3 338 786 A ; US 3 803 306 A ; US 3 928 571 A ; US 3 952 095 A ; US 4 029 769 A ; US 4 051 237 A ; US 4 064 233 A ; US 4 122 168 A ; US 4 239 751 A ; US 4 303 646 A ; US 4 322 343 A ; US 4 378 348 A ; US 4 497 802 A ; US 4 504 467 A ; US 4 542 018 A ; US 4 547 488 A ; US 4 548 925 A ; US 4 548 974 A ; US 4 552 701 A ; US 4 558 008 A ; US 4 639 433 A ; US 4 643 987 A ; US 4 661 470 A ; US 4 694 069 A ; US 4 698 327 A ; US 4 782 042 A ; US 4 914 187 A ; US 4 935 238 A ; US 4 946 941 A ; US 4 994 555 A ; US 4 996 148 A ; US 5 187 082 A ; US 5 192 742 A ; US 5 312 738 A ; US 5 451 570 A ; US 5 591 714 A ; US 5 721 208 A ; US 5 750 509 A ; US 5 840 684 A und US 5 843 889 A . Vorzugsweise ist das in der obigen Reaktion eingesetzte Glykopeptid Vancomycin.
  • Wie in dem folgenden Schema veranschaulicht, kann eine Phosphono-enthaltende Aminoalkylseitenkette an dem Resorcinrest eine Glykopeptids, wie Vancomycin, über eine Mannich-Reaktion eingeführt werden (in diesem Schema wird der Resorcinrest des Glykopeptids zur Klarheit veranschaulicht). Bei dieser Reaktion werden ein Amin der Formel NHRR' (wobei eines oder beide von R und R' für eine Gruppe stehen, die eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst) und ein Aldehyd (z.B. CH2O), wie Formalin (eine Quelle von Formaldehyd), mit dem Glykopeptid unter basischen Bedingungen umgesetzt, um das Glykopeptidderivat zu ergeben.
  • Figure 00300001
  • Verbindungen der Erfindung, die ein Sulfoxid oder Sulfon umfassen, können aus den entsprechenden Thioverbindungen hergestellt werden unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien und Verfahren. Geeignete Reagenzien zur Oxidation einer Thioverbindung zu einem Sulfoxid schließen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), Natriumperiodat, Natriumchlorit, Natriumhypochlorit, Calciumhypochlorit, tert.-Butylhypochlorit und dergleichen ein. Chirale Oxidationsmittel (gegebenenfalls aktive Reagenzien) können auch eingesetzt werden, um chirale Sulfoxide bereitzustellen. Solche optisch aktiven Reagenzien sind in der Technik gut bekannt und schließen z.B. die Reagenzien ein, die beschrieben sind in Kagen et al., Synlett., 1990, Seiten 643 bis 650.
  • Die Aldehyde und Ketone, die in den obigen reaktiven Alkylierungsreaktionen eingesetzt werden, sind auch gut in der Technik bekannt und sind entweder kommerziell verfügbar oder können hergestellt werden durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung kommerziell verfügbarer Ausgangsmaterialien und herkömmlicher Reagentien (siehe z.B. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1992) und die darin zitierten Literaturstellen).
  • Die Phosphono-substituierten Verbindungen (z.B. die Phosphono-substituierten Amine, Alkohole oder Thiole) sind entweder kommerziell verfügbar oder können hergestellt werden durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung kommerziell verfügbarer Ausgangsmaterialien und Reagenzien. Siehe z.B. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4. Ausgabe, 1992, John Wiley and Sons, New York, Seite 959, und Frank R. Hartley (Hrsg.), The Chemistry of Organophosphorous Compounds, Band 1 bis 4, John Wiley and Sons, New York (1996). Aminomethylphosphonsäure ist kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
  • Zusätzliche Einzelheiten und andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den Beispielen unten beschrieben.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Diese Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die die neuen Glykopeptidverbindungen dieser Erfindung enthalten. Demzufolge kann die Glykopeptidverbindung, vorzugsweise in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, für eine orale oder parenterale Verabreichung für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von bakteriellen Infektionen formuliert werden.
  • Im Weg der Veranschaulichung kann die Glykopeptidverbindung mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsmitteln gemischt werden und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Wafern und dergleichen verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten von etwa 0,1 bis etwa 90 Gew.% der wirksamen Verbindung oder des Wirkstoffs und im Allgemeinen von etwa 10 bis etwa 30%. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können übliche Träger und Hilfsstoffe enthalten, wie Maisstärke oder Gelatine, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannit, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure. Disintegratoren oder Zerfallhilfsmittel, die üblicherweise bei den Formulierungen dieser Erfindung eingesetzt werden, schließen Croscarmellose, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Alginsäure ein.
  • Eine flüssige Zusammensetzung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem oder mehreren flüssigen Träger(n), z.B. Ethanol, Glycerin, Sorbit, nicht wässrigem Lösemittel, wie Polyethylenglykol, Ölen oder Wasser, gegebenenfalls mit einem Suspendiermittel, einem Solubilisisationsmittel (wie einem Cyclodextrin), Konservierungsstoff, Tensid, Netzmittel, Geschmacks- oder Aromastoff oder Farbmittel bestehen. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann eine flüssige Formulierung hergestellt werden aus einem zur Rekonstitution oder Wiederherstellung geeigneten Pulver.
  • Z.B. kann ein Pulver, das einen Wirkstoff, ein Suspendiermittel, Saccharose und einen Süßstoff oder ein Süßungsmittel enthält, mit Wasser wiederhergestellt oder rekonstituiert werden, um eine Suspension zu bilden; und ein Sirup kann hergestellt werden aus einem Pulver, das einen Wirkstoff, Saccharose und einen Süßstoff oder ein Süßungsmittel enthält.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann hergestellt werden unter Verwendung eines oder mehrerer geeigneter pharmazeutischer Träger, die routinemäßig verwendet werden zur Herstellung fester Zusammensetzungen. Beispiele von solchen Trägern schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose und Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidon, ein. Die Tablette kann auch bereitgestellt werden mit einer Farbfilmbeschichtung oder Farbe, eingeschlossen als Teil des oder der Träger. Außerdem kann der Wirkstoff formuliert werden in einer kontrollierten oder gesteuerten Abgabedosierungsform als Tablette, die eine hydrophile oder hydrophobe Matrix umfasst.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel kann hergestellt werden unter Verwendung von routinemäßigen Verkapselungsverfahren, z.B. durch Einverleibung der wirksamen Verbindung oder des Wirkstoffs und Hilfsmittel in eine Hartgelatinekapsel. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann eine halbfeste Matrix an Wirkstoffverbindung und Polyethylenglykol mit hohem Molekulargewicht hergestellt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden; oder eine Lösung an wirksamer Verbindung oder Wirkstoff in Polyethylenglykol oder eine Suspension in Speiseöl, z.B. flüssigem Paraffin oder fraktioniertem Kokosnussöl, kann hergestellt und in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
  • Tablettenbindemittel oder Tablettenbinder, die eingeschlossen werden können, sind Akaziengummi (Acacia), Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Hydroxylmethylcellulose, Saccharose, Stärke und Ethylcellulose. Schmiermittel, die eingesetzt werden können, schließen Magnesiumstearat oder andere Metallstearate, Stearinsäure, Siliconflüssigkeit, Talk, Wachse, Öle und kolloidales Siliciumoxid ein.
  • Aroma- oder Geschmackmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack oder dergleichen, können auch verwendet werden. Außerdem kann es erwünscht sein, ein Farbmittel zuzugeben, um die Dosierungsform in der Erscheinung ansprechend zu machen oder dabei zu helfen, das Produkt zu unterscheiden.
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die wirksam sind, wenn sie parenteral gegeben werden, können formuliert werden für eine intramuskuläre, intrathekale oder intravenöse Verabreichung.
  • Eine typische Zusammensetzung für eine intramuskuläre oder intrathekale Verabreichung besteht aus einer Suspension oder Lösung von Wirkstoff in einem Öl, z.B. Arachisöl oder Sesamöl. Eine typische Zusammensetzung für eine intravenöse oder intrathekale Verabreichung besteht aus einer sterilen isotonischen wässrigen Lösung, die z.B. Wirkstoff und Dextrose oder Natriumchlorid oder ein Gemisch von Dextrose und Natriumchlorid enthält. Andere Beispiele sind lactierte Ringer-Injektion, lactierte Ringer plus Dextroseinjektion, Normosol-M und Dextrose, Isolyt E, acylierte Ringer Injektion und dergleichen. Gegebenenfalls kann ein Colösemittel, z.B. Polyethylenglykol; ein Chelatisierungsmittel, z.B. Ethylendiamintetraessigsäure, ein Solubilisationsmittel, z.B. ein Cyclodextrin; und ein Antioxidationsmittel, z.B. Natriummetabisulfit, in die Formulierung eingeschlossen werden. Alternativ kann die Lösung gefriergetrocknet werden und dann wiederaufgebaut werden mit einem geeigneten Lösemittel unmittelbar vor der Verabreichung.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Glykopeptidderivate dieser Erfindung in einer wässrigen Lösung, die ein Cyclodextrin enthält, formuliert. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Glykopeptidderivate dieser Erfindung als ein lyophilisiertes Pulver, das ein Cyclodextrin enthält oder als ein steriles Pulver, das ein Cyclodextrin enthält, formuliert. Vorzugsweise steht das Cyclodextrin für Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin; besonders bevorzugt steht das Cyclodextrin für Hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Typischerweise umfasst das Cyclodextrin in einer injizierbaren Lösung etwa 1 bis 25 Gew.%; vorzugsweise etwa 2 bis 10 Gew.%, ganz besonders bevorzugt etwa 4 bis 6 Gew.-%, der Formulierung. Außerdem wird das Gewichtsverhältnis des Cyclodextrins zu dem Glykopeptidderivat von etwa 1:1 bis etwa 10:1 betragen.
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die wirksam sind bei rektaler Verabreichung, können als Suppositorien formuliert werden. Eine typische Suppositoriumformulierung besteht im Allgemeinen aus Wirkstoff mit einem Bindemittel und/oder Schmiermittel, wie einer Gelatine oder Kakaobutter oder einem anderen niedrig schmelzendem pflanzlichen oder synthetischen Wachs oder Fett.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die wirksam sind bei topischer Verabreichung, können formuliert werden als transdermale Zusammensetzungen oder Transdermalabgabevorrichtungen („Pflaster" („Patches")). Solche Zusammensetzungen schließen z.B. eine Unterschicht oder Verstärkung, ein Reservoir oder einen Vorrat für einen Wirkstoff, eine Kontroll- oder Steuermembran, eine Auslage und einen Kontaktklebstoff ein. Solche transdermalen Pflaster können verwendet werden, um eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindung der vorliegenden Erfindung in kontrollierten oder gesteuerten Mengen bereitzustellen. Der Aufbau und die Verwendung von transdermalen Pflastern für die Abgabe von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe z.B. das US-Patent mit der Nummer US 5 023 252 A , veröffentlicht am 11. Juni 1991. Solche Pflaster können aufgebaut werden für kontinuierliche oder pulsierende Abgabe von pharmazeutischen Mitteln oder eine Abgabe auf Wunsch von pharmazeutischen Mitteln.
  • Die wirksame Verbindung oder der Wirkstoff ist wirksam über einen weiten oder großen Dosierungsbereich und wird im Allgemeinen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Es wird jedoch verstanden werden, dass die Menge der Verbindung, die tatsächlich verabreicht wird, bestimmt wird von einem Arzt, im Licht der Umstände, die den Einzelfall betreffen, die den Zustand, der behandelt wird, die gewählte Art der Verabreichung, die tatsächlich verabreichte Verbindung und ihre relative Wirk samkeit, das Alter, Gewicht und die Antwort des einzelnen Patienten, den Schwerheitsgrad der Symptome des Patienten und dergleichen einschließt.
  • Geeignete Dosen liegen im allgemeinen Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg/Tag. Für einen durchschnittlich 70 kg schweren Menschen macht dies eine Menge aus von 0,7 mg bis 7 g pro Tag oder vorzugsweise 7 mg bis 3,5 g pro Tag. Eine noch bevorzugtere Dosis für einen Menschen beträgt etwa 500 mg bis etwa 2 g pro Tag.
  • Andere geeignete Formulierungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können gefunden werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17. Ausgabe (1985).
  • Im Folgenden werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
  • Formulierungsbeispiel A
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung:
    Figure 00340001
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in eine Hartschalengelatinekapsel gefüllt.
  • Formulierungsbeispiel B
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer weiteren repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung:
    Figure 00340002
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden innig gemischt und in einzeln angeritzte Tabletten gepresst.
  • Formulierungsbeispiel C
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung:
    Eine orale Suspension wird hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung aufweist.
  • Figure 00350001
  • Formulierungsbeispiel D
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Eine injizierbare Zubereitung, gepuffert auf einen pH von 4, wird hergestellt, die die folgende Zusammensetzung aufweist:
    Figure 00350002
  • Formulierungsbeispiel E
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung zur Injektion einer Verbindung dieser Erfindung.
  • Eine wiederhergestellte Lösung wird hergestellt durch Zugabe von 20 ml sterilem Wasser zu 1 g der Verbindung dieser Erfindung. Vor der Verwendung wird diese Lösung dann verdünnt mit 200 ml einer intravenösen Flüssigkeit, die kompatibel ist mit dem Wirkstoff. Solche Flüssigkeiten werden ausgewählt aus 5% Dextroselösung, 0,9% Natriumchlorid oder einem Gemisch von 5% Dextrose und 0,9% Natriumchlorid. Andere Beispiele sind lactierte Ringer-Injektion, lactierte Ringer plus 5% Dextroseinjektion, Normosol-M und 5% Dextrose, Isolyt E und acylierte Ringer-Injektion.
  • Formulierungsbeispiel F
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Eine injizierbare Zubereitung wird hergestellt, die die folgende Zusammensetzung aufweist:
    Figure 00360001
    Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und der pH wird eingestellt auf 3,5 ± 0,5 unter Verwendung von 0,5 N HCl oder 0,5 N NaOH.
  • Formulierungsbeispiel G
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Eine gefrorene Lösung, geeignet zur Injektion, wird hergestellt, die die folgende Zusammensetzung aufweist:
    Figure 00360002
  • Das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin zu dem Wirkstoff beträgt typischerweise von etwa 1:1 bis etwa 10:1.
  • Beispielhaftes Verfahren: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hilfsstoffe, wenn vorliegend, werden gelöst in etwa 80% des Wassers zur Injektion, und der Wirkstoff wird zugegeben und gelöst. Der pH wird eingestellt mit 1 M Natriumhydroxid auf 4,7 ± 0,3, und das Volumen wird eingestellt auf 95% des Endvolumens mit Wasser zur Injektion. Der pH wird kontrolliert und eingestellt, wenn notwendig, und das Volumen wird eingestellt auf das Endvolumen mit Wasser zur Injektion. Die Formulierung wird dann steril filtriert durch ein 0,22 um Filter und unter aseptischen Bedingungen in ein steriles Gläschen gegeben. Das Gläschen wird mit einer Kappe verschlossen, gekennzeichnet und gefroren gelagert.
  • Formulierungsbeispiel H
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein lyophilisiertes Pulver, das nützlich ist zur Herstellung einer injizierbaren Lösung, wird hergestellt, das die folgende Zusammensetzung aufweist.
  • Figure 00360003
  • Figure 00370001
  • Das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin zu dem Wirkstoff beträgt typischerweise von etwa 1:1 bis etwa 10:1.
  • Beispielhaftes Verfahren: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hilfsstoffe und/oder Puffermittel, wenn überhaupt verwendet, werden gelöst in etwa 60% des Wassers zur Injektion. Der Wirkstoff wird zugegeben und gelöst, und der pH wird eingestellt mit 1 M Natriumhydroxid auf 4,0 – 5,0, und das Volumen wird eingestellt auf 95% des Endvolumens mit Wasser zur Injektion. Der pH wird kontrolliert und eingestellt, wenn notwendig, und das Volumen wird eingestellt auf das Endvolumen mit Wasser zur Injektion. Die Formulierung wird dann steril filtriert durch ein 0,22 um Filter und unter aseptischen Bedingungen in ein steriles Gläschen gegeben. Die Formulierung wird dann gefriergetrocknet unter Verwendung eines geeigneten Lyophilisationscyclus. Das Gläschen wird mit einer Kappe verschlossen (gegebenenfalls unter Teilvakuum oder trockenem Stickstoff), gekennzeichnet und bei Raumtemperatur oder unter Kühlung im Kühlschrank gelagert.
  • Formulierungsbeispiel I
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein steriles Pulver, das nützlich ist zur Herstellung einer injizierbaren Lösung, wird hergestellt, das die folgende Zusammensetzung aufweist.
  • Figure 00370002
  • Das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin zu dem Wirkstoff beträgt typischerweise von etwa 1:1 bis etwa 10:1.
  • Beispielhaftes Verfahren: Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und die wirksame Verbindung oder der Wirkstoff (und gegebenenfalls Hilfsstoffe) werden in einem geeigneten sterilen Behälter verteilt oder dispergiert, und der Behälter wird versiegelt (gegebenenfalls unter Teilvakuum oder trockenem Stickstoff), gekennzeichnet und bei Raumtemperatur oder unter Kühlung im Kühlschrank gelagert.
  • Verabreichung der repräsentativen oder beispielhaften Formulierungen H und I an einen Patienten
  • Die in den obigen Formulierungsbeispielen H und I beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen können einem Patienten durch das entsprechende medizinische Personal intravenös verabreicht werden, um Gram-positive Infektionen zu behandeln oder zu vermeiden. Zur Verabreichung können die obigen Formulierungen rekonstituiert oder wiederhergestellt und/oder verdünnt werden mit einem Verdünnungsmittel, wie 5% Dextrose oder steriler Salzlösung, wie folgt:
    Stellvertretendes oder beispielhaftes Verfahren: Das lyophilisierte Pulver des Formulierungsbeispiels H (z.B. enthaltend 1000 mg des Wirkstoffs) wird wiederhergestellt oder rekonstituiert mit 20 ml sterilem Wasser, und die erhaltene Lösung wird weiter verdünnt mit 80 ml steriler Salzlösung in einem 100 ml Infusionsbeutel oder Aufgussbeutel. Die verdünnte Lösung wird dann dem Patienten intravenös über einen Zeitraum von 30 bis 120 min verabreicht.
  • Formulierungsbeispiel J
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung für die topische Anwendung einer Verbindung dieser Erfindung.
  • Figure 00380001
  • Alle der obigen Inhaltsstoffe, außer Wasser, werden vereinigt und unter Rühren auf 60°C erwärmt. Eine ausreichende Menge an Wasser wird dann bei 60°C unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und dann wird Wasser zugegeben, q.s. 100 g.
  • Formulierungsbeispiel K
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer repräsentativen oder beispielhaften pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung dieser Erfindung enthält.
  • Ein Suppositorium, das insgesamt 2,5 g ausmacht, wird hergestellt, das die folgende Zusammensetzung aufweist:
    Figure 00380002
    • (* Triglyceride von gesättigter Pflanzenfettsäure; ein Produkt von Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.)
  • Eine bevorzugte wirksame Verbindung oder ein bevorzugter Wirkstoff zur Einverleibung in die Formulierungen A-K ist die Verbindung 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (z.B. das Hydrochloridsalz).
  • Nützlichkeit oder Anwendung
  • Die Glykopeptidverbindungen dieser Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind nützlich bei medizinischen Behandlungen und zeigen biologische Wirksamkeit, die antibakterielle Wirksamkeit einschließt, die gezeigt werden kann unter Verwendung der hierin beschriebenen Tests. Solche Tests sind Leuten vom Fach weithin bekannt und werden genannt und beschrieben in Lorian „Antibiotics in Laboratory Medicine", 4. Ausgabe, Williams and Wilkins (1991).
  • Demzufolge sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich bei Verfahren zur Behandlung bakterieller oder infektiöser Erkrankungen, insbesondere solcher, die verursacht werden durch Gram-positive Mikroorganismen bei Lebewesen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind insbesondere nützlich bei der Behandlung von Infektionen, die verursacht werden durch Methicillin-resistente Staphylokokken. Die Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung einer Infektion aufgrund von Enterokokken, die Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) einschließen. Beispiele von solchen Erkrankungen schließen schwere Staphylokokkeninfektionen, wie Staphylokokkenendocarditis und Staphylokokkensepticemie ein. Das behandelte Lebewesen kann entweder empfänglich sein für oder infiziert sein mit den Mikroorganismen. Das Verfahren der Behandlung umfasst typischerweise eine Verabreichung einer Menge einer Verbindung dieser Erfindung, die wirksam ist für diesen Zweck, an das Lebewesen.
  • Bei der Ausführung dieses Verfahrens in der Praxis kann das Antibiotikum in einer einzelnen täglichen Dosis oder in mehrfachen Dosen pro Tag verabreicht werden. Die Behandlungskur kann eine Verabreichung über einen ausgedehnten Zeitraum benötigen, z.B. mehrere Tage oder von 1 bis 6 Wochen. Die Menge pro verabreichter Dosis oder die Gesamtmenge, die verabreicht wird, hängt ab von solchen Faktoren, wie der Natur und dem Schwerheitsgrad der Infektion, dem Alter und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der Verträglichkeit oder Toleranz des Patienten für das Antibiotikum und den Mirkoorganismus oder den Mikroorganismen bei dieser Infektion. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung intravenös verabreicht.
  • Unter anderen Eigenschaften wurde gefunden, dass die Glykopeptidverbindungen der Erfindung eine verringerte Säugertoxizität aufweisen, wenn sie einem Säuger verabreicht werden. Z.B. wurde gefunden, dass die Phosphono-substituierten Derivate der Erfindung eine verringerte Leber- und/oder Nierenakkumulation aufweisen im Vergleich zu den entsprechenden Nicht-Phosphono-substituierten Verbindungen. Außerdem wird von bestimmten Verbindungen dieser Erfindung erwartet, dass sie verringerte Nephrotoxizität aufweisen. Außerdem wurde entdeckt, dass die Zugabe einer Cyclodextrinverbindung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Glykopeptidverbindungen dieser Erfindung enthält, die Nephrotoxizität und/oder Gewebeakkumulation der Glykopeptidverbindung verringert oder reduziert, wenn sie einem Säuger verabreicht wird.
  • Die folgenden synthetischen und biologischen Beispiele werden dargelegt, um diese Erfindung zu veranschaulichen und sollten nicht so ausgelegt werden, dass sie in irgendeiner Weise den Schutzbereich dieser Erfindung beschränken.
  • BEISPIELE
  • In den unten angegebenen Beispielen weisen die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen auf. Abkürzungen, die nicht definiert sind, weisen ihre allgemein anerkannte Bedeutung auf. Sofern es nicht anders angegeben ist, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
    • ACN
    = Acetonitril
    BOC, Boc
    = tert.-Butoxycarbonyl
    DIBAL-H
    = Diisobutylaluminiumhydrid
    DIPEA
    = Diisopropylethylamin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    Äquiv.
    = Äquivalent
    EtOAc
    = Ethylacetat
    Fmoc
    = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    Me
    = Methyl
    MS
    = Massenspektroskopie
    PyBOP
    = Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat
    TEMPO
    = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxy, freies Radikal
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
  • In den folgenden Beispielen wurde Vancomycinhydrochloridsemihydrat erworben von Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norwegen). Andere Reagenzien und Reaktanten sind erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
  • Allgemeines Verfahren A
  • Reduktive Alkylierung von Vancomycin
  • Zu einem Gemisch von Vancomycin (1 Äquiv.) und dem gewünschten Aldehyd (1,3 Äquiv) in DMF wurde DIPEA (2 Äquiv) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 bis 2 h lang gerührt und durch Umkehrphasen-HPLC überwacht. Methanol und NaCNBH3 (1 Äquiv) wurden zu der Lösung gegeben, gefolgt von TFA (3 Äquiv.). Das Rühren wurde fortgesetzt für zusätzlich 1 h bei Umgebungstemperatur. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril kristallisiert. Eine Filtration ergab das rohe Produkt, das dann gereinigt wurde durch Umkehrphasen-HPLC. Wenn gewünscht, können andere Glykopeptidantibiotika bei diesem Verfahren verwendet werden.
  • Allgemeines Verfahren B
  • Synthese von 2-(Decylthio)acetaldehyd
  • Unter Stickstoff wurde zu einer Suspension von Kaliumcarbonat (27 g, 200 mmol) in Aceton (100 ml) Decylbromid (10 ml, 50 mmol) und Mercaptoethanol (4,4 ml, 63 mmol) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt, dann zwischen Wasser und 80% Hexan/Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 2N Natriumhydroxid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, um 2-(Decylthio)ethanol (10,2 g, 47 mmol) als farblose Flüssigkeit zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Unter Stickstoff wurden 2-(Decylthio)ethanol (50 g, 230 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (128 ml, 730 mmol) und Methylenchlorid (400 ml) auf –40°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde über einen Zeitraum von 15 min eine Lösung von Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (116 g, 730 mmol) in Dimethylsulfoxid (600 ml) und Methylenchlorid (200 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch weitere 15 min lang bei –40°C gerührt, dann wurden 600 ml Eiswasser zugegeben. Das Gemisch wurde aus dem Kühlbad entfernt, 1 l Wasser wurde zugegeben, und die Flüssigkeiten wurden verteilt. Die organische Phase wurde mit 1 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Filtration ergab 600 ml Flüssigkeit, die mit 600 ml Hexan verdünnt wurde und durch 200 ml Kieselgel gegeben wurde. Das Kieselgel wurde mit 100 ml 50% Methylenchlorid/Hexan gewaschen, dann mit 300 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Reaktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 2-(Decylthio)acetaldehyd (48 g, 220 mmol) als farblose Flüssigkeit zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Allgemeines Verfahren C
  • Synthese von Nvan-2-(Decylthio)ethylvancomycin
  • Verfahren A: Unter Stickstoff wurde Vancomycinhydrochloridhydrat (1 g, 0,64 mmol) zu 2-(Decylthio)acetaldehyd (139 mg, 0,64 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) gegeben. N,N-Diisopropylethylamin (336 μl, 1,9 mmol) wurde zugegeben, und die Suspension wurde 2,5 h lang kräftig gerührt, über dessen Verlauf sich das gesamte Vancomycin löste. Festes Natriumcyanoborhydrid (60 mg, 0,96 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Methanol (5 ml) und Trifluoressigsäure (250 μl, 3,2 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 55 min bei Raumtemperatur gerührt und durch Umkehrphasen-HPLC analysiert. Die Produktverteilung, basierend auf einer UV-Absorption bei 280 nm, war wie folgt:
    Figure 00410001
    Figure 00420001
  • Verfahren B: Unter Stickstoff wurde zu einer Lösung von 2-(Decylthio)acetaldehyd (roh, 48 g, 220 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,4 l) festes Vancomycinhydrochloridhydrat (173 g, 110 mmol) gegeben, gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (58 ml, 330 mmol). Die Suspension wurde 2 h lang kräftig bei Raumtemperatur gerührt, in deren Verlauf sich das Vancomycin vollständig löste, dann wurde Trifluoressigsäure (53 ml, 690 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde weitere 90 min lang gerührt, dann wurde festes Natriumcyanoborhydrid (10,5 g, 170 mmol), gefolgt von Methanol (800 ml) zugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktion durch Umkehrphasen-HPLC analysiert. Die Produktverteilung, basierend auf einer UV-Absorption bei 280 nm, war wie folgt:
    Figure 00420002
  • Das Reaktionsgemisch von beiden der obigen Verfahren wurde in Wasser (7 1) gegossen, das zu einer leicht trüben Lösung führte. Der pH der Lösung wurde eingestellt auf 5 mit gesättigtem Natriumbicarbonat, was zur Bildung eines weißen Kristallisats oder Präzipitats führte. Dieses Kristallisat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser, dann mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Nva n-2-(Decylthio)ethylvancomycin zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Verfahren C: Eine Lösung von Vancomycinhydrochlorid (3,0 g, 2,1 mmol) in ACN/H2O (1:1, 30 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmol) behandelt, gefolgt von 2-(Decylthio)acetaldehyd (0,91 g, 4,2 mmol) bei 25°C. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch behandelt mit TFA (1,92 g, 1,29 ml, 16,8 mmol), gefolgt von NaCNBH3 (0,132 g, 2,1 mmol). Nach 5 bis 10 min wird das rohe Produkt Nva n-2-(Decylthio)ethylvancomycin in Acetonitril (300 ml) kristallisiert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung der Verbindung 3
  • (Formel II, wobei R3 für N-(Phosphonomethyl)amino steht; R5 für Wasserstoff steht; R1 9 für Wasserstoff steht und R20 für -CH2CH2-S-(CH2)9CH3) steht)
  • Nva n-(2-Decylthio)ethylvancomycinbistrifluoracetat (1 g, 0,53 mmol) und Diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,33 mmol) wurden in DMF (10 ml) vereinigt und bis zur Homogenität gerührt. HOBt (0,080 g, 0,58 mmol) und PYBOP (0,300 g, 0,58 mmol) wurden dann zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach 5 bis 10 min wurde eine homogene Lösung, die (Aminomethyl)phosphonsäure (0,0608, 0,53 mmol) und Di isopropylethylamin (0,23 ml, 1,33 mmol) in Wasser (3 ml) enthielt, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und durch MS überwacht. Wenn die Reaktion als vollständig beurteilt wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril (40 ml) verdünnt und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, und das verbleibende Pellet, das das gewünschte Produkt enthielt, wurde in 50% wässrigem Acetonitril (10 ml) gelöst und durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben. MS berechnet (M+) 1742,7; gefunden (MH+) 1743,6.
  • Beispiel 2
  • Herstellung der Verbindung 11
  • (Formel II, wobei R3 für -OH steht; R5 für N-(Phosphonomethyl)aminomethyl steht; R1 9 für Wasserstoff steht und R20 für -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 steht)
  • (Aminomethyl)phosphonsäure (3,88 g, 35 mmol) und Diisopropylethylamin (6,1 ml, 35 mmol) wurden in Wasser (40 ml) vereinigt und bis zur Homogenität gerührt. Acetonitril (50 ml) und Formaldehyd (37% Lösung in H2O; 0,42 ml, 5,6 mmol) wurden dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach etwa 15 min wurden sowohl Nva n-Decylaminoethylvancomycintristrifluoracetat (10,0 g, 5,1 mmol) als auch Diisopropylethylamin (6,1 ml, 35 mmol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur etwa 18 h lang gerührt, wobei bei dieser Zeit der pH auf etwa 7 eingestellt wurde mit 20% TFA, Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde lyophilisiert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser (100 ml) trituriert, durch Filtration gesammelt, im Vakuum getrocknet und durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben. MS berechnet (MH+) 1756,6; gefunden (MH+) 1756,6.
  • Die Verbindung 11 wurde auch hergestellt wie folgt:
    Das Chinuclidinsalz von Nvan-(Decylaminoethyl)vancomycin (500 mg, 0,28 mmol, Unterteil f, unten)) und Aminomethylphosphonsäure (155 mg, 1,4 mmol) wurden in 50% wässrigem Acetonitril (10 ml) aufgeschlämmt. Diisopropylethylamin (972 μl, 720 mg, 5,6 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich die Feststoffe aufgelöst hatten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt, und Formalin (3,7%, hergestellt durch Verdünnung kommerzieller 37% Formalin 1:9 mit 50% ACN/Wasser, 220 μl, 8,8 mg, 0,29 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang bei 0°C gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde bei 0°C gequencht oder gestoppt durch Zugabe von 3N HCl bis etwa pH 2. Das Gemisch wurde auf 50 ml verdünnt mit 50% ACN/Wasser, und dann wurde Acetonitril zugegeben (75 ml, gefolgt von 5 × 10 ml in 5 min Intervallen, 125 ml gesamt), um das Produkt zu kristallisieren. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Eine Reinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC ergab die Verbindung gemäß der Überschrift.
  • Das Zwischenprodukt Nvan-Decylaminoethylvancomycintristrifluoracetat wurde wie folgt hergestellt.
    • a. N-Fmoc-2-(Decylamino)ethanol. 2-(n-Decylamino)ethanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 Äquiv.) und DIPEA (2,0 ml, 11 mmol,1,1 Äquiv.) wurden in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 9-Fluorenylmethylchlorformiat (2,6 g, 10 mmol, 1,0 Äquiv.) in Methylenchlorid (15 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, dann mit 3N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) zweimal und gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösemittel unter verringertem Druck entfernt. N-Fmoc-2-(Decylamino)ethanol (4,6 g, 11 mmol, 108%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • b. N-Fmoc-Decylaminoacetaldehyd. Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (12,24 ml) und Methylenchlorid (50ml) bei –35 bis –45°C wurde DMSO (14,75 g) in Methylenchlorid (25ml) über einen Zeitraum von 20 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min lang bei –35 bis –45°C gerührt. Eine Lösung von N-Fmoc-Decylaminoethanol (20,0 g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde über einen Zeitraum von 25 min zugegeben und dann 40 min lang bei –35 bis –45°C gerührt. Triethylamin (21,49 g) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang bei –10 bis –20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gequencht oder gestoppt mit Wasser (120 ml), gefolgt von konzentrierter Schwefelsäure (20,0 g) während die Innentemperatur bei 0 bis 5° beibehalten wurde. Die organische Phase wurde isoliert und mit 2% Schwefelsäure (100 ml) gewaschen, gefolgt von Wasser (2 × 100 ml). Die organische Lösung wurde unter Vakuum bei 60°C auf etwa 100 ml destilliert. Heptan (100 ml) wurde zugegeben, die Temperatur des Ölbads auf 80°C erhöht, und die Destillation wurde fortgesetzt, bis das restliche Volumen 100 ml betrug. Mehr Heptan (100 ml) wurde zugegeben, und die Destillation wiederholt bis zu einem Volumen von 100 ml. Das Heizbad wurde ersetzt durch ein kaltes Wasserbad bei 15°C. Das Bad wurde langsam über einen Zeitraum von 20 min auf 5°C gekühlt, um die Kristallisation des Produkts zu starten. Die Aufschlämmung wurde dann auf –5 bis –10°C gekühlt, und die Aufschlämmung wurde 2 h lang gerührt. Der Feststoff wurde dann auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit kaltem (–5°C) Heptan (2 × 15 ml) gewaschen. Das nasse Produkt wurde im Vakuum getrocknet, um den Aldehyd zu ergeben.
    • c. Nvan-(N-Fmoc-2-n-Decylaminoethyl)vancomycintrifluoracetat. Vancomycinhydrochlorid (12 g, 7,7 mmol, 1,0 Äquiv.), N-Fmoc-2-(n-Decylamino)acetaldehyd (3,2 g, 7,6 mmol, 1,0 Äquiv.) und DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmol, 2,0 Äquiv.) wurden bei Raumtemperatur in DMF (120 ml) 90 min lang gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1,4 g, 22 mmol, 3,0 Äquiv.) wurde zugegeben, gefolgt von Methanol (120 ml), dann Trifluoressigsäure (1,8 ml, 23 mmol, 3,0 Äquiv.). Das Gemisch wurde 60 min lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Methanol unter reduziertem Druck entfernt. Die erhaltene Lösung wurde zu 600 ml Diethylether gegeben, was ein Kristallisat ergab, das filtriert wurde, mit Ether gewaschen wurde und unter Vakuum getrocknet wurde. Das rohe Produkt wurde auf einer Umkehrphasen-Flash-Säule gereinigt, unter Elution mit 10, 20, 30% Acetonitril in Wasser (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure), um polare Verunreinigungen (wie restliches Vancomycin) zu entfernen, dann wurde das Produkt mit 70% Acetonitril in Wasser (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) eluiert, um 9 g Nvan-(N-Fmoc-2-n-Decylaminoethyl)-vancomycin als Trifluoressigsäuresalz (4,3 mmol, 56%) zu ergeben.
    • d. Nvan-2-(n-Decylamino)ethylvancomycintrifluoracetat. Nvan-(N-Fmoc-2-n-Decylaminoethyl)-vancomycin (100 mg) wurde in 1 ml DMF (1 ml) gelöst und mit Piperidin (200 μl) 30 min lang behandelt. Das Gemisch wurde in Ether kristallisiert, zentrifugiert und mit Acetonitril gewaschen. Eine präparative Umkehrphasen-HPLC (10 bis 70% Acetonitril in Wasser, enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure über einen Zeitraum von 120 min) ergab Nvan -2-(n-Decylamino)ethylvancomycin als TFA-Salz. Das Zwischenprodukt, das Chinuclidinsalz von Nvan-Decylaminoethylvancomycin, wurde wie folgt hergestellt.
    • e. Nvan-(N'-Fmoc-Decylaminoethyl)vancomycin. Zu einem 2 l Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, wurde Vancomycinhydrochlorid (50,0 g), N-Fmoc-Decylaminoacetaldehyd (13,5 g), DMF (400 ml) und N, N-Diisopropylethylamin (11,7 ml) gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt die Feststoffe aufgelöst waren. Methanol (190 ml), gefolgt von Trifluoressigsäure (10,4 ml), wurde zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 5 min lang gerührt worden war, wurde ein Boran-Pyridin-Komplex (3,33 g) in einer Portion zugegeben und mit Methanol (10 ml) eingespült. Nach 4 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 5 bis 10°C mit einem Eisbad gekühlt, und Wasser (675 ml) wurde mit einer Rate zugegeben, um die Temperatur unterhalb von 20°C zu halten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und 10% NaOH wurde zugegeben bis zu einem pH von 4,2 bis 4,3 (etwa 15 ml). Die erhaltene Aufschlämmung wurde in einem Eisbad 1 h lang gekühlt, und dann wurde das Produkt gesammelt durch Vakuumfiltration und gewaschen mit kaltem Wasser (2 × 100 ml). Der nasse Feststoff wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, um die Verbindung gemäß der Überschrift als einen cremefarbenen bis blassrosa Feststoff zu ergeben.
    • f. Nvan-(Decylaminoethyl)vancomycinchinuclidinsalz. Nvan-(N'-Fmoc-Decylaminoethyl)vancomycin (88 g, 42 mmol) wurde in DMF (500 ml) gelöst durch Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h. Chinuclidin (9,4 g, 84 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt, und der Feststoff wurde mit Acetonitril (700 ml) 3 h lang trituriert. Der Feststoff wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit Acetonitril (200 ml) 16 h lang trituriert. Mehr Acetonitril (700 ml) wurde zu diesem Zeitpunkt zugegeben, und der Feststoff wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit Acetonitril (500 ml) gewaschen und dann in Acetonitril (500 ml) resuspendiert. Nach 2 h Rühren wurde der Feststoff auf einem Büchner-Trichter gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Beispiel 3
  • Zubereitung der Verbindung 12
  • (Formel II, wobei R3 für -OH steht; R5 für N-(Phosphonomethyl)aminomethyl steht; R1 9 für Wasserstoff steht und R20 für -CH2CH2-S-(CH2)9CH3 steht)
  • (Aminomethyl)phosphonsäure (0,295 g, 266 mmol) und Diisopropylethylamin (0,649 ml, 3,72 mmol) wurden in Wasser (5 ml) vereinigt und bis zur Homogenität gerührt. Formaldehyd (37% Lösung in H2O; 0,044 ml, 0,585 mmol) und Acetonitril (5 ml) wurden dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach etwa 15 min wurden sowohl Nvan-(2-Decylthio)ethylvancomycinbistrifluoracetat (1 g, 0,53 mmol) als auch Diisopropylethylamin (0,649 ml, 3,72 mmol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 18 h lang gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch verdünnt wurde mit ACN (40 ml) und zentrifugiert wurde. Der Überstand wurde verworfen, und das verbleibende Pellet, das das gewünschte Produkt enthielt, wurde in 50% wässrigem Acetonitril (10 ml) gelöst und durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben. MS berechnet: (M+) 1772,7; gefunden: (MH+) 1773,4.
  • Unter Verwendung der obigen Verfahren und der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die in der Tabelle I gezeigten Verbindungen hergestellt. Die Massenspektrumdaten für diese Verbindungen waren wie folgt:
    Figure 00460001
  • Beispiel 4
  • Herstellung eines Zwischenprodukts, das nützlich ist zur Herstellung einer Verbindung der Erfindung
  • (Formel II, wobei R3 für -OH steht; R5 für N steht; R1 9 für Wasserstoff steht und R20 für 4-(4-Chlorphenyl)benzyl steht)
  • Ein 3 l Dreihalskolben wurde ausgestattet mit einem Kühler, Stickstoffeinlass und einem mechanischen Überkopf-Rührapparat. Der Kolben wurde mit gepulvertem A82846B-Acetatsalz (20,0 g, 1,21 × 10-5 mol) und Methanol (1000 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre befällt, 4'-Chlorbiphenylcarboxaldehyd (2,88 g, 1,33 × 10–2 mol, 1,1 Äquiv.) wurde zu diesem gerührten Gemisch gegeben, gefolgt von Methanol (500 ml). Schließlich wurde Natriumcyanoborhydrid (0,84 g, 1,33 × 10– 2 mol, 1,1 Äquiv.) zugegeben, gefolgt von Methanol (500 ml). Das erhaltene Gemisch wurde bis zum Rückfluss (etwa 65°C) erwärmt.
  • Nach 1 h bei Rückfluss erreichte das Reaktionsgemisch Homogenität. Nach 25 h bei Rückfluss wurde die Heizquelle entfernt, und das klare Reaktionsgemisch wurde gemessen mit einem pH-Meter (6,97 bei 58,0°C). 1 N NaOH (22,8 ml) wurde tropfenweise zugegeben, um den pH auf 9,0 (bei 54,7°C) einzustellen. Der Kolben wurde ausgestattet mit einem Destillationskopf, und das Gemisch wurde unter einem Teilvakuum auf ein Gewicht von 322,3 g konzentriert, während die Topftemperatur zwischen 40 bis 45°C gehalten wurde.
  • Der Destillationskopf wurde ersetzt durch einen Tropftrichter, der 500 ml Isopropanol (IPA) enthielt. Das IPA wurde tropfenweise zugegeben zu der Lösung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h. Nachdem etwa ein Drittel des IPA zugegeben war, bildete sich ein körniges Kristallisat. Das verbleibende IPA wurde bei einer schnelleren Geschwindigkeit zugegeben, nachdem die Kristallisation angefangen hatte. Der Kolben wurde gewogen und es wurde gefunden, dass er 714,4 g der IPA/Methanolaufschlämmung umfasste.
  • Der Kolben wurde wieder mit einem Destillationskopf ausgestattet und unter Teilvakuum destilliert, um das verbleibende Methanol zu entfernen. Die erhaltene Aufschlämmung (377,8 g) ließ man im Gefrierschrank über Nacht kühlen. Das rohe Produkt wurde durch ein Polypropylen-Pad filtriert und zweimal mit 25 ml kaltem IPA gewaschen. Nach einem Trockenziehen auf dem Trichter über einen Zeitraum von 5 min wurde das Material in einen Vakuumofen gegeben, um es bei 40°C zu trocknen. Ein leicht rosa Feststoff (22,87 g (Theorie = 22,43 g)) wurde gewonnen. Eine HPLC-Analyse gegenüber einem Standard zeigte 68,0 Gew.-% der Verbindung gemäß der Überschrift (4-[4-Chlorphenyl]benzyl-A82846B] in dem rohen Feststoff an, was zu einer korrigierten Rohausbeute von 69,3% führte.
  • Die Produkte der Reaktion wurden durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer Zorbax SB-C1 8-Säule mit Ultraviolettlicht (UV; 230 nm)-Detektion analysiert. Ein 20 min Gradientenlösemittelsystem, bestehend aus 95% wässrigem Puffer/5% CH3CN zum Zeitpunkt = 0 min bis 40% wässriger Puffer/60% CH3CN zum Zeitpunkt = 30 min wurde verwendet, wobei der wässrige Puffer TEAP (5 ml CH3CN, 3 ml Phosphorsäure in 1000 ml Wasser) war.
  • Das Zwischenprodukt A82846B-Acetatsalz kann hergestellt werden wie beschrieben in dem US-Patent mit der Nummer US 5 840 684 A .
  • Unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren kann das Produkt von Beispiel 4 in eine Verbindung der Erfindung überführt werden, wobei R3 und/oder R5 für einen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  • Beispiel 5
  • Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit
  • A. In vitro Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit
  • 1. Bestimmung der minimalen oder Minimum-Inhibitorkonzentrationen (MICs)
  • Bakterienstämme wurden erhalten entweder von der American Type Tissue Culture Collection (ATCC), dem Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), den Centers for Disease Control (CDC), dem San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) oder der University of California San Francisco Hospital (UCSF). Vancomycin-resistente Enterokokken wurden phenotypisiert als Van A oder Van B, basierend auf ihrer Empfindlichkeit gegenüber Teicoplanin. Einige Vancomycin-resistente Enterokokken, die genotypisiert worden waren als Van A, Van B, Van C1 oder Van C2, wurden von der Mayo Clinic erhalten.
  • Die minimalen Inhibitorkonzentrationen (MICs) wurden in einem Mikroverdünnungsmediumverfahren nach NCCLS-Richtlinien gemessen. Routinemäßig wurden die Verbindungen reihenverdünnt in Mueller-Hinton-Medium in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen. Über Nacht wurden Kulturen der Bakterienstämme verdünnt, basierend auf einer Absorption bei 600 nm, sodass die Endkonzentration in jeder Vertiefung 5 × 105 cfu/ml betrug. Die Platten wurden auf einen 35°C Inkubator zurückgegeben. Am folgenden Tag (oder 24 h im Fall von Enterokokken-Stämmen) wurden die MICs bestimmt durch visuelle Inspektion der Platten. Routinemäßig getestete Stämme in dem Anfangsscreen schlossen Methicillinempfindliche Staphylococcus aureus (MSSA), Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, Methicillinempfindliche Staphylococcus epidermidis (MSSE), Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE), Vancomycin-empfindliche Enterococcus faecium (VSE Fm), Vancomycin-empfindliche Enterococcus faecalis (VSE Fs), Vancomycin-resistente Enterococcus faecium auch resistent gegenüber Teicoplanin (VRE Fm Van A), Vancomycin-resistente Enterococcus faecium empfindlich gegenüber Teicoplanin (VRE Fm Van B), Vancomycin-resistente Enterococcus faecalis auch resistent gegenüber Teicoplanin (VRE Fs Van A), Vancomycin-resistente Enterococcus faecalis empfindlich gegen Teicoplanin (VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium vom Van A Genotyp (VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium vom Van C-1 Genotyp (VRE Gm Van C-1 ), Enterococcus casseliflavus vom Van C-2 Genotyp (VRE Cs Van C-2), Enterococcus flavescens vom Van C-2 Genotyp (VRE Fv Van C-2) und Penicillinempfindliche Streptococcus pneumoniae (PSSP) und Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae (PSRP) ein. Wegen der Unfähigkeit von PSSP und PSRP gut in einem Mueller-Hinton-Medium zu wachsen, wurden MICs mit solchen Stämmen bestimmt unter Verwendung von entweder TSA-Medium, ergänzt mit defibriniertem Blut oder Blut-Agar-Platten. Verbindungen, die signifikante Wirksamkeit aufwiesen gegenüber den oben genannten Stämmen wurden dann hinsichtlich der MIC-Werte getestet in einem größeren Feld von klinisch isolierten Verbindungen, die die oben aufgelisteten Spezies einschlossen sowie nicht spezifizierte Koagulase negativ Staphylococcus sowohl empfindlich als auch resistent gegenüber Methicillin (MS-CNS und MR-CNS). Außerdem wurden die MICs getestet gegenüber Gramnegativen Organismen, wie Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa.
  • 2. Bestimmung der Tötungszeit
  • Experimente, um die Zeit zu bestimmen, die benötigt wird, um die Bakterien zu töten, wurden durchgeführt wie beschrieben in Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", 4. Ausgabe, Williams and Wilkins (1991). Diese Experimente wurden normal durchgeführt sowohl mit Staphylokokken- als auch Enterokokken-Stämmen.
  • In Kürze beschrieben: Es wurden mehrere Kolonien ausgewählt aus einer Agar-Platte und bei 35°C gezüchtet unter konstantem Rühren, bis eine Trübheit von etwa 1,5 und 108 CFU/ml erreicht wurde. Die Probe wurde dann verdünnt auf etwa 6 × 108 CFU/ml und bei 35°C unter konstantem Rühren inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Aliquote entfernt, und 15-fache Reihenverdünnungen wurden durchgeführt. Das Pour-Plate-Verfahren wurde verwendet, um die Anzahl der Kolonien-bildenden Einheiten (CFUs (colony forming units) zu bestimmen.
  • Im Allgemeinen waren die Verbindungen der Erfindung in den obigen in vitro Tests wirksam und zeigten ein breites Spektrum oder breites Band an Wirksamkeit.
  • B. In Vivo Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit
  • 1. Akute Verträglichkeitsuntersuchungen an Mäusen
  • Bei diesen Untersuchungen wurde eine Verbindung dieser Erfindung entweder intravenös oder subkutan verabreicht und 5 bis 15 min lang beobachtet. Wenn es keine negative Auswirkung oder Nebenwirkungen gab, wurde die Dosis in einer zweiten Gruppe von Mäusen erhöht. Diese schrittweise Dosiserhöhung wurde fortgesetzt, bis Mortalität auftrat, oder die Dosis wurde maximiert. Im Allgemeinen begann das Dosieren bei 20 mg/kg und wurde jedes Mal um 20 mg/kg erhöht, bis die maximal vertragene Dosis (MTD = maximum tolerated dose) erreicht wird.
  • 2. Bioverfügbarkeitsuntersuchungen an Mäusen
  • Mäusen wurde eine Verbindung dieser Erfindung entweder intravenös oder subkutan in einer therapeutischen Dosis (im Allgemeinen etwa 50 mg/kg) verabreicht. Gruppen von Tieren wurden in Metabolismuskäfige gesetzt, sodass Urin und Fäkalien zur Analyse gesammelt werden konnten. Gruppen von Tieren (n = 3) wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (10 min, 1 h und 4 h) getötet. Blut wurde gesammelt durch Punktieren des Herzens, und die folgenden Organe wurden entnommen: Lunge, Leber, Herz, Hirn, Nieren und Milz. Die Gewebe wurden gewogen und präpariert für eine HPLC-Analyse. Die HPLC-Analyse an diesen Gewebehomogenaten und -flüssigkeiten wurde verwendet, um die Konzentration der Testverbindung vorliegend zu bestimmen. Metabolismusprodukte oder Stoffwechselprodukte, die aus Veränderungen an der Testverbindung erhalten wurden, wurden auch bestimmt zu diesem entscheidenden Augenblick.
  • 3. Maus-Septikämie-Modell
  • Bei diesem Modell wurde ein zweckdienlich virulenter Stamm von Bakterien (am häufigsten gebraucht S. aureus oder E. faecalis oder E faecium) Mäusen (N = 5 bis 10 Mäuse pro Gruppe) intraperitoneal verabreicht. Die Bakterien wurden kombiniert mit Schweinemagen-Mucin, um die Virulenz zu steigern. Die Dosis an Bakterien (normalerweise 105 bis 107) war so ausreichend, um eine Mortalität in allen Mäusen über einen 3-Tages-Zeitraum zu induzieren. Eine Stunde nachdem die Bakterien verabreicht wurden, wurde eine Verbindung dieser Erfindung in einer einzelnen Dosis entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Jede Dosis wurde Gruppen von 5 bis 10 Mäusen in Dosen verabreicht, die typischerweise in einem Bereich lagen von einem Maximum von etwa 20 mg/kg bis zu einem Minimum von weniger als 1 mg/kg. Eine positive Kontrolle (normales Vancomycin mit Vancomycin-empfindlichen Stämmen) wurde in jedem Experiment verabreicht. Die Dosis, mit der etwa 50% der Tiere gerettet wurden, wurde aus den Ergebnissen berechnet.
  • 4. Neutropenie-Oberschenkelmodell
  • Bei diesem Modell wurde eine antibakterielle Wirksamkeit einer Verbindung dieser Erfindung bewertet gegenüber einem zweckdienlich virulenten Stamm von Bakterien (am meisten verwendet S. au reus oder E. faecalis oder E. faecium, empfindlich oder resistent gegenüber Vancomycin). Mäuse wurden anfangs neutropenisch gemacht durch Verabreichung eines Cyclophosphamids mit einer Konzentration von 200 mg/kg am Tag 0 und am Tag 2. Am Tag 4 wurden sie infiziert im linken vorderen Oberschenkel durch eine IM-Injektion einer Einzeldosis von Bakterien. Den Mäusen wurde dann die Testverbindung verabreicht 1 h nach den Bakterien, und zu verschiedenen Zeitpunkten später (normalerweise 1, 2,5, 4 und 24 h) wurden die Mäuse getötet (3 pro Zeitpunkt), und die Oberschenkel wurden operativ entfernt, homogenisiert und die Anzahl an CFUs (Kolonien-bildende Einheiten) wurde bestimmt durch Ausplattieren. Blut wurde auch ausplattiert, um die CFUs im Blut zu bestimmen.
  • 5. Pharmacokinetische Untersuchungen
  • Die Geschwindigkeit oder Rate, mit der eine Verbindung dieser Erfindung aus dem Blut entfernt wird, kann bestimmt werden in entweder Ratten oder Mäusen. Bei Ratten wurden die Testtiere in die Jugularvene kanülisiert. Die Testverbindung wurde verabreicht über eine Schwanzveneninjektion, und zu verschiedenen Zeitpunkten (normalerweise 5, 15, 30, 60 min und 2, 4, 6 und 24 h) wurde Blut aus der Kanüle entnommen. Bei Mäusen wurde die Testverbindung ebenfalls über eine Schwanzveneninjektion verabreicht, und zu verschiedenen Zeitpunkten. Blut wurde normalerweise erhalten durch Punktieren des Herzens. Die Konzentration der verbleibenden Testverbindung wurde durch HPLC bestimmt.
  • Im Allgemeinen waren die Verbindungen der Erfindung in dem obigen Test in vivo wirksam und zeigten ein breites Spektrum oder ein breites Band an Wirksamkeit.
  • Beispiel 6
  • Bestimmung der Gewebeakkumulation
  • A. Gewebeverteilung unter Verwendung einer radiomarkierten Verbindung
  • Dieses Verfahren wird verwendet, um die Gewebeverteilung, Exkretion und den Metabolismus oder Stoffwechsel einer radiomarkierten Testverbindung sowohl in männlichen als auch weiblichen Ratten nach einer intravenösen Infusion mit 10 mg/kg zu untersuchen. Männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (n = 2 pro Geschlecht pro Verbindung) werden mit 3H-markierter Testverbindung mit 10 (400 μCi/kg) bzw. 12,5 mg/kg (100 μCi/kg) über intravenöse Infusion (–2 min) dosiert. Die Testverbindung wird formuliert in 5% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als 2,5 mg/ml Lösung. Urin und Fäkalien werden über einen 24 h Zeitraum im Käfig gesammelt. 24 h nach der Dosierung werden die Tiere getötet, und Gewebe werden entfernt. Serum, Urin und Gewebe werden analysiert hinsichtlich der Gesamtradioaktivität durch Oxidation, gefolgt von einer Flüssigszintillationszählung. Urin und ausgewählte Gewebeproben werden extrahiert und durch Umkehrphasen-HPLC analysiert mit einem radioaktivem Flussdetektor für die Gegenwart von potenziellen Metaboliten.
  • B. Gewebeakkumulation nach einer Einzeldosis
  • Dieses Verfahren wird verwendet, um die Gewebeverteilung einer Testverbindung in Ratten nach einer Einzeldosisverabreichung durch Infusion zu bewerten. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (n = 3 pro Dosisgruppe) werden mit 50 mg/kg einer Testverbindung dosiert. Zwei Formulierungen werden verwendet: 30% PEG 400 und 10% Sulfbutylether-β-cyclodextrin. Urinproben werden im Käfig 24 h lang gesammelt. Blutproben werden gesammelt für eine Serumchemie und Konzentrationsbestimmung. Leber und Nieren werden entfernt für eine histologische Bewertung. Eine Niere und ein Teil der Leber werden homogenisiert für eine Konzentrationsanalyse unter Verwendung einer Umkehrphasen-HPLC mit UV-Detektion. Arzneimittelkonzentrationen in Urin- und Serumproben werden durch LC-MS-Analyse bestimmt.
  • C. Gewebeverteilung nach mehrfachen Dosen
  • Dieses Verfahren wird verwendet, um die potenzielle Gewebeakkumulation einer Testverbindung in Ratten nach einer mehrfachen Dosisverabreichung durch intravenöse Infusion zu bewerten. Männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten (n = 4 pro Geschlecht pro Dosis) werden mit einer Testverbindung mit 12,5, 25 und 50 mg/kg pro Tag 7 Tage lang dosiert. Die Tiere werden am Tag 1 (n = 3 pro Geschlecht pro Dosisgruppe) nach der letzten verabreichten Dosis getötet. Ein Tier pro Geschlecht pro Dosisgruppe wird zurückbehalten als Wiederfindungstier und am Tag 7 nach der letzten verabreichten Dosis getötet. Die Testverbindung wird formuliert in 5% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder 1% Saccharose/4,5% Dextrose. Urinproben werden am Tag 1 und 7 nach der Dosis im Käfig gesammelt. Blutproben werden für die Serumchemie und Konzentrationsbestimmung gesammelt. Leber und Nieren werden entfernt für eine histologische Bewertung. Eine Niere und ein Teil der Leber werden homogenisiert für eine Konzentrationsanalyse unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC mit UV-Detektion. Arzneimittelkonzentrationen in Urin- und Serumproben werden durch LC-MS-Analyse bestimmt.

Claims (26)

  1. Glykopeptid der Formel I:
    Figure 00520001
    wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen und -Ra-Y-Rb-(Z)x; oder R1 für eine Saccharidgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R2 für Wasserstoff steht oder eine Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R3 für -ORc, -NRcRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRcRe oder -O-Re steht; oder R3 für einen über Stickstoff verbundenen, Sauerstoff verbundenen oder Schwefel verbundenen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, oder R4 und R5 können verbunden sein, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx und einem Substituenten, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituietem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, oder R5 und R6 können verbunden sein, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, subsituiertem Alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)x und -C(O)Rd; R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; R10 ausgewählt, ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; oder R8 und R10 verbunden sind, um -Ar1-O-Ar2- zu bilden, wobei Ar1 und Ar2 unabhängig für Arylen oder Heteroarylen stehen; R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen, oder R10 und R11 verbunden sind, um zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden; R1 2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd,-C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb-(Z)x und -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, oder R11 und R1 2 sind verbunden, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring zu bilden; R1 3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder -OR1 4; R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, -C(O)Rd und einer Saccharidgruppe; jedes Ra unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen; jedes Rb unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Bindung, Alkylen, substituiertem Alkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen und substituiertem Alkinylen, mit der Maßgabe, dass Rb nicht für eine kovalente Bindung steht, wenn Z für Wasserstoff steht; jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclen und -C(O)Rd; jedes Rd unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclen; Re für eine Saccharidgruppe steht; jedes Rf unabhängig für Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus steht; Rx für ein N-verbundenes Aminosaccharid oder einen N-verbundenen Heterocyclus steht; X1, X2 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Chlor; jedes Y unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- und -NRcSO2NRc-; jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heteroaryl und einem Heterocyclus; n für 0, 1 oder 2 steht; und x für 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R3 und R5 für einen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  2. Glykopeptid nach Anspruch 1, wobei R1 für eine Saccharidgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert ist durch -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x.
  3. Glykopeptid nach Anspruch 1, wobei R1 für eine Saccharidgruppe der folgenden Formel:
    Figure 00540001
    steht, wobei R1 5 für -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x steht; und R1 6 für Wasserstoff oder Methyl steht.
  4. Glykopeptid nach Anspruch 3, wobei R2, R4, R6 und R7 jeweils für Wasserstoff stehen.
  5. Glykopeptid nach Anspruch 4, wobei R3 für -OH steht.
  6. Glykopeptid nach Anspruch 4, wobei R3 für einen über Stickstoff verbundenen, Sauerstoff verbundenen oder Schwefel verbundenen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  7. Glykopeptid nach Anspruch 6, wobei R3 für eine Gruppe der Formel -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-Ra-P(O)(OH)2 oder -NRc-Ra-P(O)(OH)2 steht.
  8. Glykopeptid nach Anspruch 4, wobei R5 für eine Gruppe der Formel -CH(R21)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2 steht; wobei R21 für Wasserstoff oder Rd steht.
  9. Glykopeptid nach Anspruch 8, wobei R5 für -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2 steht.
  10. Glykopeptid nach Anspruch 1, das für eine Verbindung der Formel II
    Figure 00550001
    steht, wobei R1 9 für Wasserstoff steht; R20 für -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf oder -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x steht; und Ra, Y, Rb, Z, x, Rf, R3 und R5 die Werte aufweisen, die in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R3 und R5 für einen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  11. Glykopeptid nach Anspruch 10, wobei R3 für -OH steht.
  12. Glykopeptid nach Anspruch 10, wobei R3 für einen über Stickstoff verbundenen, Sauerstoff verbundenen oder Schwefel verbundenen Substituenten steht, der eine oder mehrere Phosphonogruppen umfasst.
  13. Glykopeptid nach Anspruch 10, wobei R3 für eine Gruppe der Formel -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-Ra-P(O)(OH)2 oder -NRc-Ra-P(O)(OH)2 steht.
  14. Glykopeptid nach Anspruch 10, wobei R5 für eine Gruppe der Formel -CH(R2 1)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2 steht; wobei R2 1 für Wasserstoff oder R" steht.
  15. Glykopeptid nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei R21 für -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CN2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph oder -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naphth-2-yl)-Ph steht.
  16. Glykopeptid nach Anspruch 10, wobei R3 für -OH steht; R5 für N-(Phosphonomethyl)aminomethyl steht; R1 9 für Wasserstoff steht, und R20 für -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  17. Glykopeptid nach Anspruch 10, wobei R3 für -OH steht; R5 für N-(Phosphonomethyl)aminomethyl steht, R1 9 für Wasserstoff steht, und R20 für -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 steht.
  18. Glykopeptid nach Anspruch 16, welches das Hydrochloridsalz ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Glykopeptids nach einem der Ansprüche 1 bis 18.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, die ein Cyclodextrin als Träger umfasst.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das Cyclodextrin für Hydroxypropyl-β-cyclodextrin steht.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, die von 250 mg bis 1000 mg des Glykopeptids und von 250 mg bis 10 g Hydroxypropyl-β-cyclodextrin umfasst.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei das Gewichtsverhältnis von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin zu dem Glykopeptid von 1:1 bis einschließlich 10:1 beträgt.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das Cyclodextrin für Sulfobutylether-β-cyclodextrin steht.
  25. Glykopeptid, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 beschrieben, zur Verwendung bei einer medizinischen Behandlung.
  26. Verwendung eines Glykopeptids, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer bakteriellen Erkrankung.
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