DE60126645T2 - Sulfonamidether - substituierte imidazochinoline - Google Patents

Sulfonamidether - substituierte imidazochinoline Download PDF

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D. Philip Woodbury HEPPNER
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R. Ralph Cottage Grove ROBERTS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazochinolinverbindungen mit Ether- und Sulfonamid- oder Sulfamidfunktionalität in der 1-Stellung und Arzneimittel, die derartige Verbindungen enthalten. Die vorliegende Beschreibung beschreibt ferner die Verwendung dieser Verbindungen als Immunmodulatoren, zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in Tieren und bei der Behandlung von Erkrankungen einschließlich Viruserkrankungen und neoplastischen Erkrankungen.
  • Im ersten zuverlässigen Bericht über das 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystem beschreiben Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), die Synthese von 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin für eine mögliche Verwendung als Antimalariamittel. Danach wurde über Synthesen verschiedener substituierter 1H-Imidazo[4,5-c]chinoline berichtet. Beispielsweise synthetisierten Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87-92 (1968), die Verbindung 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo [4,5-c]chinolin als mögliches Antikonvulsivum und Herz-Kreislauf-Mittel. Außerdem berichteten Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), über einige 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline und Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), über bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline.
  • Später stellte sich heraus, daß bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und 1- und 2-substituierte Derivate davon zur Verwendung als Virustatika, Bronchodilatatoren und Immunmodulatoren geeignet sind. Diese werden u.a. in den US-Patentschriften 4,689,338, 4,698,348, 4,929,624, 5,037,986, 5,268,376, 5,346,905 und 5,389,640, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben.
  • Es besteht nach wie vor Interesse am Imidazochinolin-Ringsystem. Bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amine, 1H-Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine und 1H- Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine mit einem etherhaltigen Substituenten in der 1-Stellung sind bekannt. Diese werden in den US-Patentschriften 5,268,376, 5,389,640, 5,494,916 und WO 99/29693 beschrieben.
  • Es besteht nach wie vor Bedarf an Verbindungen, die zur Modulierung der Immunantwort durch Induktion der Cytokin-Biosynthese oder andere Mechanismen befähigt sind.
  • Es wurde nun eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die zur Verwendung bei der Induktion der Cytokin-Biosynthese in Tieren geeignet sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Imidazochinolin-4-amin- und Tetrahydroimidazochinolin-4-amin-Verbindungen mit einem ether- und sulfonamid- oder sulfamidhaltigen Substituenten in der 1-Stellung. Die Verbindungen sind durch die Formeln (I) und (II), die nachstehend ausführlicher definiert werden, definiert. Diese Verbindungen teilen die allgemeine Strukturformel:
    Figure 00020001
    worin X, R1, R2 und R die hier für jede Klasse von Verbindungen mit den Formeln (I) und (II) angegebene Bedeutung besitzen.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) eignen sich zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, da sie bei Verabreichung an Tiere zur Induktion der Cytokin-Biosynthese und anderweitigen Modulierung der Immunantwort befähigt sind. Daher sind die Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen Leiden, z.B. Viruserkrankungen und Tumoren, die auf derartige Änderungen der Immunantwort ansprechen, geeignet.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die die die Immunantwort modifizierenden Verbindungen enthalten. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II) zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier, zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier und/oder zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung in einem Tier.
  • Gegenstand der Erfindung sind darüber hinaus Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen und neue Zwischenprodukte, die bei der Synthese dieser Verbindungen verwendet werden können.
  • Wie oben erwähnt, wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die in Tieren die Cytokin-Biosynthese induzieren und die Immunantwort modifizieren. Derartige Verbindungen werden durch die nachstehend gezeigten Formeln (I) und (II) wiedergegeben.
  • Erfindungsgemäße Imidazochinolinverbindungen mit Ether- und Sulfonamid- oder Sulfamidfunktionalität in der 1-Stellung werden durch Formel (I) wiedergegeben:
    Figure 00040001
    wobei:
    X für -CHR5-, -OHR5-Alkyl- oder -OHR5-Alkenylsteht;
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    -R4-NR3-SO2-R6-Alkyl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Alkenyl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Aryl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Heterocyclyl;
    -R4-NR3-SO2-R7;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkyl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkenyl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Aryl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heterocyclyl; und
    -R4-NR3-SO2-NH2
    ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -Alkyl-Y-alkyl;
    -Alkyl-Y-alkenyl;
    -Alkyl-Y-aryl; und
    -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist;
    Y für -O- oder -S(O)0-2- steht;
    R3 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalykl steht;
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O-unterbrochen sein kann, steht; oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    R5 jeweils unabhängig voneinander für H, C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht;
    R6 für eine Bindung, Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R7 für C1-10-Alkyl steht; oder R3 und R7 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    n für 0 bis 4 steht; und
    jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Erfindung umfaßt auch Tetrahydroimidazochinolinverbindungen mit einem ether- und sulfonamid- oder sulfamidhaltigen Substituenten in der 1-Stellung. Derartige Tetrahydroimidazochinolinverbindungen werden durch Formel (II) wiedergegeben:
    Figure 00060001
    wobei:
    X für -CHR5-, -CHR5-Alkyl- oder -OHR5-Alkenylsteht;
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    -R4-NR3-SO2-R6-Alkyl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Alkenyl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Aryl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Heterocyclyl;
    -R4-NR3-SO2-R7;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkyl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkenyl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Aryl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heterocyclyl; und
    -R4-NR3-SO2-NH2
    ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -Alkyl-Y-alkyl;
    -Alkyl-Y-alkenyl;
    -Alkyl-Y-aryl; und
    -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist;
    Y für -O- oder -S(O)0-2- steht;
    R3 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalykl steht;
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O-unterbrochen sein kann, steht; oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    R5 jeweils unabhängig voneinander für H, C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht;
    R6 für eine Bindung, Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R7 für C1-10-Alkyl steht; oder R3 und R7 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    n für 0 bis 4 steht; und
    jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß Reaktionsschema I hergestellt werden, wobei R, R1, R2, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema I wird ein 2,4-Dichlor-3-nitrochinolin der Formel X mit einem Amin der Formel R1-O-X-NH2 zu einem 2-Chlor-3-nitrochinolin-4-amin der Formel XI umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Zugabe des Amins zu einer Lösung einer Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, und gegebenenfalls Erhitzen durchgeführt werden. Zahlreiche Chinoline der Formel XI sind bekannt oder nach. bekannten Synthesemethoden zugänglich, siehe beispielsweise Andre et al., US-PS 4,988,815, und dort angegebene Literaturstellen. Zahlreiche Amine der Formel R1-O-X-NH2 sind bekannt; einige sind im Handel erhältlich und andere nach bekannten Synthesemethoden zugänglich.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema I wird ein 2-Chlor-3-nitrochinolin-4-amin der Formel XI zu einem 2-Chlorchinolin-3,4-diamin der Formel XII reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Platin auf Kohle, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise auf einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol oder Toluol, durchgeführt werden.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema I wird ein 2-Chlorchinolin-3,4-diamin der Formel XII mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 4-Chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolin der Formel XIII um gesetzt. Geeignete Äquivalente einer Carbonsäure sind u.a. Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure oder das Äquivalent davon wird so gewählt, daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel XIII liefert. So liefert beispielsweise Orthoameisensäuretriethylester eine Verbindung, in der R2 Wasserstoff ist, und Orthoessigsäuretriethylester eine Verbindung, in der R2 Methyl ist. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallende Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallendes Wasser ausgetrieben wird.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (3) durchführen, indem man (i) das Diamin der Formel XII mit einem Acylhalogenid der Formel R2C(O)Cl umsetzt und dann (ii) cyclisiert. In Teil (i) wird das Acylhalogenid zu einer Lösung des Diamins in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dichlormethan, gegeben. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhitzt. Vorzugsweise wird das Produkt aus Teil (i) in Gegenwart eines Überschusses von Triethylamin in Ethanol refluxiert oder mit methanolischem Ammoniak erhitzt.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema I wird ein 4-Chlor-1H-imidazo[4,5-c)chinolin der Formel XIII zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel I aminiert. Die Umsetzung wird durch Erhitzten (z.B. 125-175°C) einer Verbindung der Formel XIII unter Druck in einem geschlossenen Reaktor in Gegenwart einer Lösung von Ammoniak in einem Alkanol durchgeführt. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden. Reaktionsschema I
    Figure 00100001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe können gemäß Reaktionsschema II hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, BOC tert-Butoxycycarbonyl ist und R11-R6-Alkyl, -R6-Aryl, R6-Heteroaryl oder R6-Heterocyclyl ist, wobei R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema II wird die Aminogruppe eines Aminoalkohols der Formel XIV mit einer tert-Butoxycarbonylgruppe geschützt. Eine Lösung des Aminoalkohols in Tetrahydrofuran. wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt. Zahlreiche Aminoalkohole der Formel XIV sind im Handel erhältlich; andere sind nach bekannten Synthesemethoden zugänglich.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema II wird ein geschützter Aminoalkohol der Formel XV in ein Iodid der Formel XVI ungewandelt. Eine Lösung von Triphenylphosphin und Imidazol in Dichlormethan wird mit Iod versetzt, wonach eine Lösung eines geschützten Aminoalkohols der Formel XV in Dichlormethan zugegeben wird. Die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • In Schritt (3) von Reaktionsschema II wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylalkohol der Formel XVII mit einem Iodid der Formel XVI zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylether der Formel XVIII alkyliert. Der Alkohol der Formel XVII wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit Natriumhydrid zu einem Alkoxid umgesetzt. Das Iodid wird bei Umgebungstemperatur zu der Alkoxidlösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz bei erhöhter Temperatur (~ 100°C) gerührt. Zahlreiche Verbindungen der Formel XVII sind bekannt, siehe beispielsweise Gerster, US-PS 4,689,338; andere sind über bekannte Syntheserouten leicht zugänglich, siehe beispielsweise Gerster et al., US-PS 5,605,899, und Gerster, US-PS 5,175,296.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema II wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-ylether der Formel XVIII mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel, das zur Bildung von N-Oxiden befähigt ist, zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XIX oxidiert. Vorzugsweise wird eine Lösung einer Verbindung der Formel XVIII in Chloroform bei Umgebungstemperatur mit 3-Chlorperoxybenzoesäure oxidiert.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema II wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel XIX zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XX aminiert. Hierbei wird (i) eine Verbindung der Formel XIX mit einem Acylierungsmittel umgesetzt und dann (ii) das Produkt mit einem Aminierungsmittel umgesetzt. In Teil (i) von Schritt (5) wird ein N-Oxid der Formel XIX mit einem Acylierungsmittel umgesetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind u.a. Alkyl- oder Arylsulfonylchloride (z.B. Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid). Bevorzugt sind Arylsulfonylchloride. Ganz besonders bevorzugt ist para-Toluol-sulfonylchlorid. In Teil (ii) von Schritt (5) wird das Produkt aus Teil (i) mit einem Überschuß eines Aminierungsmittels umgesetzt. Geeignete Aminierungsmittel sind u.a. Ammoniak (z.B. in Form von Ammoniumhydroxid) und Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumcarbonat, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumphosphat). Bevorzugt ist Ammoniumhydroxid. Bei der Umsetzung geht man vorzugsweise so vor, daß man das N-Oxid der Formel XIX in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, löst, gegebenenfalls unter Erhitzen, die Lösung mit dem Aminierungsmitiel versetzt und dann langsam das Acylierungsmittel zugibt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem geschlossenen Druckbehälter bei erhöhter Temperatur (85-100°) durchgeführt werden.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema II wird die Schutzgruppe durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen abgespalten, was ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXI ergibt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XX bei Umgebungstemperatur oder unter gelindem Erwärmen mit Salzsäure/Ethanol behandelt.
  • In Schritt (7) von Reaktionsschema II wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXI nach herkömmlichen Synthesemethoden in ein Sulfonamid der Formel XXII, bei der es sich um eine Untergruppe von Formel I handelt, umgewandelt. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel XXI mit einem Sulfonylchlorid der Formel R11S(O)2Cl umsetzen. Bei der Umsetzung kann man so vorgehen, daß man eine Lösung des Sulfonylchlorids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXI gibt. Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel XXI mit einem Sulfonsäureanhydrid der Formel R11S(O)2OS(O)2R11 umsetzen. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder N,N-Diisopropylethylamin, durchgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden. Reaktionsschema II
    Figure 00130001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe können gemäß Reaktionsschema III hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R11, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und BOC tert-Butoxycarbonyl ist.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema III wird die Aminogruppe eines Aminoalkohols der Formel XXIII mit einer tert-Butoxycarbonylgruppe geschützt. Eine Lösung des Aminoalkohols in Tetrahydrofuran wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt. Zahlreiche Aminoalkohole der Formel XXIII sind im Handel erhältlich; andere sind nach bekannten Synthesemethoden zugänglich.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema III wird ein geschützter Aminoalkohol der Formel XXIV in ein Methansulfonat der Formel XXV umgewandelt. Eine Lösung einer Verbindung der Formel XXIV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, wird in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mit Methansulfonylchlorid behandelt. Die Umsetzung kann bei verminderter Temperatur (0°C) durchgeführt werden.
  • In Schritt (3a) von Reaktionsschema III wird ein Methansulfonat der Formel XXV in ein Azid der Formel XXVI umgewandelt. Eine Lösung einer Verbindung der Formel XXV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, wird mit Natriumazid versetzt. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur (80-100°C) durchgeführt werden.
  • In Schritt (3b) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXVI mit einem Halogenid der Formel Hal-R3 zu einer Verbindung der Formel XXVII alkyliert. In Verbindungen, wobei. R3 Wasserstoff ist, wird dieser Schritt weggelassen. Die Verbindung der Formel XXVI wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit Natriumhydrid zu dem Anion umgesetzt und dann mit dem Halogenid vereinigt. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
  • In Schritt (4) von Reaktionsschema III wird ein Azid der Formel XXVI oder XXVII zu einem Amin der Formel XXVIII reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Palladium auf Kohle, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise auf einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Isopropanol, durchgeführt werden.
  • In Schritt (5) von Reaktionsschema III wird ein 4-Chlor-3-nitrochinolin der Formel XXIX mit einem Amin der Formel XXVIII zu einem 3-Nitrochinolin der Formel XXX umgesetzt. Bei der Umsetzung kann man so vorgehen, daß man eine Lösung einer Verbindung der Formel XXIX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mit einem Amin der Formel XXVIII versetzt. Zahlreiche Chinoline der Formel XXIX sind bekannt oder nach bekannten Synthesemethoden zugänglich, siehe beispielsweise US-PS 4,689,338 und dort angegebene Literaturstellen.
  • In Schritt (6) von Reaktionsschema III wird ein 3-Nitrochinolin der Formel XXX zu einem 3-Aminochinolin der Formel XXXI reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem herkömmlichen heterogenen Hydrierkatalysator, wie Platin auf Kohle, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise auf einer Parr-Apparatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden.
  • In Schritt (7) von Reaktionsschema III wird eine Verbindung der Formel XXXI mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zu einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel XVIII umgesetzt. Geeignete Äquivalente einer Carbonsäure sind u.a. Orthoester und Alkansäure-1,1-dialkoxyalkylester. Die Carbonsäure oder das Äquivalent davon wird so gewählt, daß sie den gewünschten Substituenten R2 in einer Verbindung der Formel XVIII liefert. So liefert beispielsweise Orthoameisensäuretriethylester ein Verbindung, in der R2 Wasserstoff ist, und Orthovaleriansäuretriethylester eine Verbindung, in der R2 Butyl ist. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird so stark erhitzt, daß jeglicher als Reaktionsnebenprodukt anfallende Alkohol oder jegliches als Reaktionsnebenprodukt anfallendes Wasser ausgetrieben wird. Gegebenenfalls kann man eine katalytisch wirksame Menge von Pyridinhydrochlorid mitverwenden.
  • Alternativ dazu kann man Schritt (7) durchführen, indem man (i) eine Verbindung der Formel XXXI mit einem Acylhalogenid der Formel R2C(O)Cl umsetzt und dann (ii) cyclisiert. In Teil (i) wird das Acylhalogenid zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXXI in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dichlormethan, gegeben. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder verminderter Temperatur durchgeführt werden. In Teil (ii) wird das Produkt aus Teil (i) in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhitzt. Vorzugsweise wird das Produkt aus Teil (i) in Gegenwart eines Überschusses von Triethylamin in Ethanol refluxiert oder mit methanolischem Ammoniak erhitzt.
  • Die Schritte (8), (9), (10) und (11) werden auf die gleiche Art und Weise wie die Schritte (4), (5), (6) und (7) von Reaktionsschema II durchgeführt. Reaktionsschema III
    Figure 00170001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Sulfamidgruppe können gemäß Reaktionsschema IV hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R5, R11, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema IV wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXI mit Sulfurylchlorid umgesetzt, um in situ ein Sulfamoylchlorid der Formel XXXII zu bilden. Die Umsetzung kann durch Zugabe einer Lösung von Sulfurylchlorid in Dichlormethan zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXI in Dichlormethan in Gegenwart von 1 Äquivalent 4-(Dimethylamino)pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur (-78°C) durchgeführt.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema IV wird ein Amin der Formel HNR5R11 mit dem Sulfamoylchlorid der Formel XXXII zu einem Sulfamid der Formel XXXIII, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel I handelt, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Reaktionsmischung aus Schritt (1) mit einer Lösung, die 2 Äquivalente des Amins und 2 Äquivalente Triethylamin in Dichlormethan enthält, versetzt. Die Zugabe wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur (-78°C) durchgeführt. Nach beendeter Zugabe kann die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden. Reaktionsschema IV
    Figure 00190001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß Reaktionsschema V hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R11, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema V wird ein 1H-Imidazo[4,5-c)chinolin-4-amin der Formel XXI zu einem 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXXIV reduziert. Bei der Reduktion geht man vorzugsweise so vor, daß man eine Verbindung der Formel XXI in Trifluoressigsäure suspendiert oder löst, eine katalytisch wirksame Menge Platin(IV)-oxid zugibt und dann hydriert. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einer Parr-Apparatur durchgeführt werden.
  • Der Schritt (2) wird auf die gleiche Art und Weise wie Schritt (7) von Reaktionsschema II durchgeführt, was ein 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXXV, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel II handelt, ergibt. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden. Reaktionsschema V
    Figure 00200001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Sulfamidgruppe können gemäß Reaktionsschema VI hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4, R5, R11, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen.
  • In Schritt (1) von Reaktionsschema VI wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XXXIV mit Sulfurylchlorid umgesetzt, um in situ ein Sulfamoylchlorid der Formel XXXVI zu bilden. Die Umsetzung kann durch Zugabe einer Lösung von Sulfurylchlorid in Dichlormethan zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XXXIV in Dichlormethan in Gegenwart von 1 Äquivalent 4-(Dimethylamino)pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur (-78°C) durchgeführt.
  • In Schritt (2) von Reaktionsschema VI wird ein Amin der Formel HNR5R11 mit dem Sulfamoylchlorid der Formel XXXVI zu einem Sulfamid der Formel XXXVII, bei der es sich um eine Untergruppe der Formel II handelt, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die Reaktionsmischung aus Schritt (1) mit einer Lösung, die 2 Äquivalente des Amins und 2 Äquivalente Triethylamin in Dichlormethan enthält, versetzt. Die Zugabe wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur (-78°C) durchgeführt. Nach beendeter Zugabe kann die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträg liches Salz davon kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden. Reaktionsschema VI
    Figure 00210001
  • Gegenstand der Erfindung sind auch neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen der Formeln (I) und (II) verwendet werden können. Diese Zwischenverbindungen haben die Strukturformel (III).
    Figure 00210002
    wobei:
    X für -OHR5-, -OHR5-Alkyl- oder -OHR5-Alkenylsteht;
    R1 aus der Gruppe bestehend aus
    -R4-NR3-SO2-R6-Alkyl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Alkenyl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Aryl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR3-SO2-R6-Heterocyclyl;
    -R4-NR3-SO2-R7;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkyl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkenyl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Aryl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heteroaryl;
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heterocyclyl; und
    -R4-NR3-SO2-NH2
    ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe bestehend aus
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -Alkyl-Y-alkyl;
    -Alkyl-Y-alkenyl;
    -Alkyl-Y-aryl; und
    -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R5)2;
    -CO-N(R5)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -Heteroaryl;
    -Heterocyclyl;
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl
    substituiert ist,
    ausgewählt ist;
    Y für -O- oder -S(O)0-2- steht;
    R3 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalykl steht;
    R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    R5 jeweils unabhängig voneinarder für H, C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht;
    R6 für eine Bindung, Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht;
    R7 für C1-10-Alkyl steht; oder R3 und R7 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
    n für 0 bis 4 steht; und
    jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließen die Begriffe „Alkyl" und „Alkenyl" und das Präfix „Alk-" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Gruppen und cyclische Gruppen, d.h. Cycloalkyl und Cycloalkenyl, ein. Sofern nicht anders vermerkt, enthalten diese Gruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome, wobei Alkenylgruppen 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Gruppen enthalten insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatome. Cyclische Gruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein und weisen vorzugsweise 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome auf. Beispiele für cyclische Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclapropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl.
  • Außerdem können die Alkyl- und Alkenylteile von Gruppen -X- gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl und Heterocyclylalkyl substituiert sein.
  • Der Begriff "Halogenalkyl" schließt Gruppen ein, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, einschließlich perfluorierter Gruppen. Dies gilt auch für Gruppen mit dem Präfix "Halogen-". Beispiele für geeignete Halogenalkylgruppen sind Chlormethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff "Aryl" carbocyclische aromatische Ringe oder Ringsysteme ein. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl. Der Begriff "Heteroaryl" schließt aromatische Ringe oder Ringsysteme ein, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten. Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Carbazolyl, Benzoxazolyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Naphthyridinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Chinazolinyl, Purinyl und so weiter.
  • "Heterocyclyl" schließt nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme ein, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten, und schließt alle vollständig gesättigten und teilweise ungesättigten Derivate der oben aufgeführten Heteroarylgruppen ein. Beispiele für heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Imidazolidinyl und dergleichen.
  • Die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen können gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogen, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Carboxy, Formyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylalkoxy, Arylalkylthio, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylalkoxy, Heteroarylalkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclo alkyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Arylthiocarbonyl, Heteroarylthiocarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio, Arylcarbonyloxy, Arylcarbonylthio, Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Aryldiazinyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Arylalkylsulfonylamino, Alkylcarbonylamino, Alkenylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylalkylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylalkylcarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Alkenylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Arylalkylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, Heteroarylalkylsulfonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Alkenylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Arylalkylaminocarbonylamino, Heteroarylaminocarbonylamino, Heteroarylalkylaminocarbonylamino und, im Fall von Fieterocycyl, Oxo ausgewählte Substituenten substituiert sein. Bei Bezeichnung von anderen Gruppen als „substituiert" oder „gegebenenfalls substituiert" können diese Gruppen auch durch einen oder mehrere der oben aufgelisteten Substituenten substituiert sein.
  • Bestimmte Substituenten sind im allgemeinen bevorzugt. Beispielsweise gehören zu den bevorzugten Gruppen R1 -R4-NR3-SO2-R6-Alkyl, -R4-NR3-SO2-R6-Aryl und -R4-NR3-SO2-R6-Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können und R4 vorzugsweise Ethylen oder n-Butylen ist. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Thiophen und Chinolin. Vorzugsweise sind keine Substituenten R vorhanden (d.h. n ist 0). Bevorzugte Gruppen R2 sind u.a. Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (d.h. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und Cyclopropylmethyl), Methoxyethyl und Ethoxymethyl. Für substituierte Gruppen, wie substituierte Alkylgruppen oder substituierte Arylgruppen, sind bevorzugte Substituenten u.a. Halogen, Nitril, Methoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy. Sofern vorhanden, können einer oder mehrere dieser bevorzugten Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen in beliebiger Kombination vorliegen.
  • Die Erfindung schließt die hier beschriebenen Verbindungen in allen ihren pharmazeutisch verträglichen Formen einschließlich von Isomeren (z.B. Diastereomeren und Enantiomeren), Salzen, Solvaten, Polymorphen und dergleichen ein. Insbesondere schließt die Erfindung für den Fall, daß eine Verbindung optisch aktiv ist, speziell jedes Enantiomer der. Verbindung sowie racemische Gemische der Enantiomeren ein.
  • Arzneimittel und biologische Wirkung
  • Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung gemäß obiger Beschreibung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Unter dem Begriff „eine therapeutisch wirksame Menge" versteht man eine Menge der Verbindung, die zur Hervorrufung einer therapeutischen Wirkung, wie Cytokin-Induktion, Antitumorwirkung und/oder Antiviruswirkung, ausreicht. Die genaue Menge der in einem erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendeten. aktiven Verbindung variiert zwar gemäß dem Fachmann bekannten Faktoren, wie der physikalischen und chemischen Beschaffenheit der Verbindung, der Beschaffenheit des Trägers und dem vorgesehenen Dosierungsschema, jedoch werden aller Voraussicht nach die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine zur Bereitstellung einer Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise von etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg der Verbindung an den Patienten ausreichende Wirkstoffmenge enthalten. Es kommen alle herkömmlichen Dosierungsformen in Betracht, wie Tabletten, Pastillen, parenterale Formulierungen, Sirupe, Cremes, Salben, Aerosolformulierungen, Transdermalpflaster, Transmukosalpflaster und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als einziges Therapeutikum bei dem Behandlungsschema oder in Kombination miteinander oder mit anderen Wirkstoffen einschließlich zusätzlichen die Immunantwort modifizierenden Mitteln, Virustatika, Antibiotika usw. verabreicht werden.
  • Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Versuchen, die gemäß den nachstehend aufgeführten Tests durchgeführt wurden, die Produktion bestimmter Cytokine induzieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Verbindungen zur Verwendung als die Immunantwort modifizierende Mittel, die die Immunantwort auf einer Reihe von verschiedenen Wegen modulieren können, und somit zur Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet sind.
  • Zu den Cytokinen, deren Produktion durch die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen induziert werden kann, gehören im allgemeinen Interferon-a (IFN-a) und/oder Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) sowie bestimmte Interleukine (IL). Cytokine, deren Biosynthese durch erfindungsgemäße Verbindungen induziert werden kann, sind u.a. INF-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 und IL-12 sowie verschiedene andere Cytokine. Unter anderem können diese und andere Cytokine die Produktion von Viren und das Wachstum von Tumorzellen inhibieren, so daß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen und Tumoren geeignet sind. Die vorliegende Beschreibung beschreibt demgemäß ein Verfahren zur Induktion der Cytokin-Biosynthese in einem Tier, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung an das Tier.
  • Es wurde gefunden, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt die Expression von IFN-a in einer Population von hämatopoetischen Zellen wie PBMCs (periphere mononukleare Blutzellen) mit pDC2-Zellen (precursor dendritic cell-type 2) induzieren, ohne daß gleichzeitig wesentliche Mengen inflammatorischer Cytokine gebildet werden.
  • Neben der Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere Aspekte der angeborenen Immunantwort. So kann beispielsweise die Aktivität natürlicher Killerzellen stimuliert werden, was möglicherweise auf Cytokin-Induktion zurückzuführen ist. Die Verbindungen können auch Makrophagen aktivieren, was wiederum die Sekretion von Stickstoffmonoxid und die Produktion zusätzlicher Cytokine stimuliert. Des weiteren können die Verbindungen Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten bewirken.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben auch eine Wirkung auf die erworbene Immunantwort. Beispielsweise wird, obwohl nicht angenommen wird, daß eine direkte Wirkung auf T-Zellen oder eine direkte Induktion von T-Zell-Cytokinen vorliegt, bei Verabreichung der Verbindungen die Produktion des T-Helfer-Typ-1-Cytokins (Th1-Cytokins) IFN-γ indirekt induziert und die Produktion der T-Helfer-Typ-2-Cytokine (Th2-Cytokine) IL-4, IL-5 und IL-13 inhibiert. Aufgrund dieser Wirkung eignen sich die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Heraufregulierung der Th1-Antwort und/oder die Herabregulierung der Th2-Antwort erwünscht ist. Angesichts der Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Th2-Immunantwort wird erwartet, daß die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von atopischen Erkrankungen, z.B. atopischer Dermatitis, Asthma, Allergie, allergischer Rhinitis; systemischem Lupus erythematodes; als Impfhilfsstoff für zellvermittelte Immunität und möglicherweise als Behandlung für rezidivierende Pilzerkrankungen und Chlamydia geeignet sind.
  • Aufgrund ihrer die Immunantwort modifizierenden Wirkungen sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedenster Leiden. geeignet. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Induktion der Produktion von Cytokinen wie INF-α und/oder TNF-α eignen sich die Verbindungen besonders gut zur Verwendung bei der Behandlung von Viruserkrankungen und Tumoren. Diese immunmodulierende Wirkung legt nahe, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, wie u.a. Viruserkrankungen einschließlich Feigwarzen; gemeinen Warzen; Sohlenwarzen; Hepatitis B; Hepatitis C; Herpessimplexvirus Typ I und Typ II; Molluscum contagiosum; Variola, insbesondere Variola major; HIV; CMV; VZV; Rhinovirus; Adenovirus; Influenza und Parainfluenza; intraepithelialer Neoplasien, wie zervikaler intraepithelialer Neoplasien; Humanpapillomavirus (HPV) und damit einhergehenden Neoplasien; Pilzerkrankungen, z.B. Candida-, Aspergillus- und Cryptococcenmeningitis; neoplastische Erkrankungen, z.B. Basalzellenkarzinom, Haarzellenleukämie, Kaposi-Sarkom, Nierenzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom, myelogischer Leukämie, multiplem Myelom, Melanom, Non-Hodgkin-Lymphom, kutanem T-Zellenlymphom und anderen Krebsarten; parasitischen Erkrankungen, d.h. Pneumocystis carnii, Kryptosporidiose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Trypanosominfektion und Leishmaniase; und bakteriellen Infektionen, z.B. Tuberkulose und Mycobacterium avium. Weitere Erkrankungen oder Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, sind u.a. aktinische Keratose; Ekzem; Eosinophilie; essentielle Thrombozythämie; Lepra; multiple Sklerose; Ommen-Syndrom; diskoider Lupus; Bowen-Krankheit; bowenoide Papulose; Alopecia areata; die Inhibierung der Keloidbildung nach Chirurgie und anderen Arten von postchirurgischen Narben. Außerdem könnten diese Verbindungen die Heilung von Wunden einschließlich chronischer Wunden verbessern oder stimulieren. Die Verbindungen können zur Verwendung bei der Behandlung der opportunistischen Infektionen und Tumore, die nach Suppression der zellvermittelten Immunität beispielsweise bei Transplantatpatienten, Krebspatienten und HIV-Patienten auftreten, geeignet sein.
  • Eine zur Induktion der Cytokin-Biosynthese wirksame Menge einer Verbindung ist eine Menge, die dazu ausreicht, einen oder mehrere Zelltypen, wie z.B. Monocyten, Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen, zur Produktion einer Menge eines oder mehrerer Cytokine; wie beispielsweise IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 und IL-12, die gegenüber dem Hintergrundniveau derartiger Cytokine erhöht ist, zu veranlassen. Die genaue Menge variiert gemäß an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Die Beschreibung beschreibt auch ein Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Tier und ein Verfahren zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung in einem Tier, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung an das Tier. Eine zur Behandlung oder Inhibierung einer Virusinfektion wirksame Menge ist eine Menge, die einen Rückgang einer oder mehrerer der Manifestationen der Virusinfektion, wie viralen Läsionen, Virusbelastung, Geschwindigkeit der Virusproduktion und Mortalität im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren bewirkt. Die genaue Menge variiert gemäß an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Eine zur Behandlung eines neoplastischen Leidens wirksame Menge ist eine Menge, die eine Verringerung der Tumorgröße oder der Zahl der Tumorfoki bewirkt. Wiederum variiert die genaue Menge gemäß an sich bekannten Faktoren, jedoch wird erwartet, daß es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, die lediglich zur Illustration dienen und die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
  • In den nachstehenden Beispielen wurden einige der Verbindungen mittels halbpräparativer HPLC gereinigt. Es wurde ein automatisiertes Reinigungssystem des Typs Fraction Lynx von Waters verwendet. Die bei der halbpräparativen HPLC erhaltenen Fraktionen wurden mit einem LC-TOFMS von Micromass analysiert, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und in der Zentrifuge verdampft, was das Trifluoracetatsalz der gewünschten Verbindung ergab.
    Säule: Phenomenex Luna C18(2), 10 × 50 mm, Teilchengröße 5 Mikron, 100-A-Pore; Durchflußrate: 25 ml/min; Gradientenelution von 5-65% B in 4 min, dann 65 bis 95% B in 0,1 min, dann 0,4 min Halten bei 95% B, wobei A = 0,05% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,05% Trifluoressigsäure/Acetonitril; Fraktionensammlung durch massenselektive Auslösung. Beispiel 1 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamid
    Figure 00310001
  • Teil A
  • Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)ethanol (29,0 g, 0,276 mol) in 180 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde unter N2 auf 0°C abgekühlt und mit 140 ml 2 N NaOH-Lösung behandelt. Dann wurde zu der schnell gerührten Lösung über einen Zeitraum von 1 h eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (60,2 g, 0,276 mol) in 180 ml THF getropft. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 18 h gerührt. Dann wurde das THF unter vermindertem Druck abgezogen und die verbleibende wäßrige Aufschlämmung durch Zugabe von 150 ml 1 M H2SO4-Lösung auf pH 3 gebracht. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester (300 ml, 100 ml), wurden die vereinigten organischen Schichten mit H2O (2X) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 2-(2-Hydroxyethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines farblosen Öls (47,1 g) ergab.
  • Teil B
  • Eine schnell gerührte Lösung von 2-(2-Hydroxyethoxy) ethylcarbamidsäure-tert-butylester (47,1 g, 0,230 mol) in 1 l wasserfreiem CH2Cl2 wurde unter N2 auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (48,0 ml, 0,345 mol) behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 min Methansulfonylchlorid (19,6 ml, 0,253 mol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann noch 22 h gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von 500 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und die organische Schicht abgetrennt. Dann wurde die organische Phase mit H2O (3 × 500 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und auf konzentriert, was 2-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonat in Form eines braunen Öls (63,5 g) ergab.
  • Teil C
  • Eine gerührte Lösung von 2-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}ethylmethansulfonat (63,5 g, 0,224 mol) in 400 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde mit NaN3 (16,1 g, 0,247 mol) behandelt, wonach die Reaktionsmischung unter N2 auf 90°C erhitzt wurde. Nach 5 h wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml kaltem H2O behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Et2O (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O (4 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 52,0 g 2-(2-Azidoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Öls ergab.
  • Teil D
  • Eine Lösung von 2-(2-Azidoethoxy)ethylcarbamidsäuretert-butylester (47,0 g, 0,204 mol) in MeOH wurde mit 4 g 10% Pd auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 35,3 g rohen 2-(2-Aminoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form einer farblosen Flüssigkeit ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Teil E
  • Eine gerührte Lösung von 4-Chlor-3-nitrochinolin (31,4 g, 0,151 mol) in 500 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde unter N2 mit Triethylamin (43 ml, 0,308 mol) und 2-(2-Aminoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester (0,151 mol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit H2O (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und zu einem leuchtend gelben Feststoff aufkonzentriert. Durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexangemisch wurden 43,6 g 2-{2-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäuretert-butylester in Form von leuchtend gelben Kristallen erhalten.
  • Teil F
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (7,52 g, 20,0 mmol) in Toluol wurde mit 1,5 g 5% Pt auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 6,92 g rohen 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Sirups ergab.
  • Teil G
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (10,2 g, 29,5 mmol) in 250 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (4,18 ml, 30,0 mmol) behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 min Methoxypropionylchlorid (3,30 ml, 30,3 mmol) zugetropft. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und noch 1 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zu einem orangefarbenen Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde in 250 ml EtOH gelöst und mit 12,5 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und über Nacht unter N2 gerührt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trockne aufkonzentriert und mit 300 ml Et2O behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in 200 ml heißem MeOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 11,1 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamid säure-tert-butylester in Form eines gelben Sirups ergab.
  • Teil H
  • Eine Lösung von 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (10,22 g, 24,7 mmol) in 250 ml CHCl3 wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA, 77%, 9,12 g, 40,8 mmol) behandelt. Nach 30 min Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 1%iger Na2CO3-Lösung (2 × 75 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 10,6 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines orangefarbenen Schaums ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Teil I
  • Eine Lösung von 2-(2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäuretert-butylester (10,6 g, 24,6 mmol) in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 60°C erhitzt und mit 10 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandlt. Die schnell gerührt Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluolsulfonnylchlorid (7,05 g, 37,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit noch 1 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt und dann in einem Druckbehälter verschlossen und weitere 2 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CHCl3 behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit H2O, 1%iger Na2CO3-Lösung (2X) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 10,6 g 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines braunen Schaums ergab.
  • Teil J
  • 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (10,6 g, 24,6 mmol) wurde mit 75 ml 2 M HCl in EtOH behandelt, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 1,5 h wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, was einen gummiartigen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit EtOH und Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Hydrochloridsalz in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in 50 ml H2O gelöst und mit 10%iger NaOH-Lösung behandelt. Die wäßrige Suspension wurde dann bis zur Trocknung aufkonzentriert, wonach der Rückstand mit CHCl3 behandelt wurde. Die erhaltenen Salze wurden abfiltriert, wonach das Filtrat aufkonzentriert wurde, was 3,82 g 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 330 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 6,88 (br s, 2H); 4,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H)
  • Teil K
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (750 mg, 2,28 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde mit Et3N (0,64 ml, 4,56 mmol) und Methansulfonylchlorid (176 μl, 2,28 mmol) behandelt, wonach der Ansatz über einen Zeitraum von 2 h auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem hellbraunen Schaum auf konzentriert. Der Schaum wurde in einer minimalen Menge MeOH gelöst und mit Et2O versetzt, und aus der Lösung fiel ein Feststoff aus. Der gebrochen weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 385 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamid ergab. Fp. 114,0-117,0°C;
    MS 408 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 6,99 (t, J = 4,4 Hz, 1H); 6,51 (s, 2H); 4,76 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,88-3,81 (m, 4H); 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,23 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,04-2,99 (m, 2H); 2,81 (s, 3H);
    13C (75 MHz, DMSO-d6) 151,9, 145,0, 132,7, 126,7, 126,6, 121,5, 120,5, 115,1, 70,5, 70,2, 69,3, 58,5, 45,4, 42,4, 27,6.
    Analyse: berechnet für C18H25N5O4S·0,23 H2O: % C, 52,52; H, 6,23; % N, 17,01. Gefunden: % C, 52,55; % H, 6,17; N, 16,66. Beispiel 2 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamid
    Figure 00370001
  • Teil A
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (10,0 g, 27,3 mmol) wurde in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit PtO2 (1,0 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Nach 4 d wurden weitere 0,5 g PtO2 zugegeben, wonach die Hydrierung noch 3 d fortgesetzt wurde. Dann wurde der Ansatz über Celite filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab. Das Öl wurde in 200 ml H2O gelöst und dann durch Zugabe von 10%iger NaOH-Lösung basisch gestellt (pH ~ 11). Nach Extraktion mit CHCl3 (5 × 75 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 5,17 g 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    MS 334 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,19 (s, 2H); 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 1,84 (m, 4H), 1,47 (br s, 2H).
  • Teil B
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,00 g, 3,00 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde mit Et3N (0,84 ml, 6,00 mmol) und Methansulfonylchlorid (232 μl, 3,00 mmol) behandelt, wonach der Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff auf konzentriert. Der Feststoff wurde mit Et2O und einigen Tropfen MeOH trituriert. Das erhaltene weiße Pulver wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie (SiO2, 3% MeOH/CHCl3, gesättigt mit wäßrigem NH4OH) weiter gereinigt, was 389 mg N-(2-{2-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamid in Form eines weißen Pulvers ergab. Fp. 151,0-153,0°C;
    MS 412 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,00 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 5,68 (s, 2H); 4,44 (t, J = 5,1Hz, 2H); 3,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,39 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,11-2,99 (m, 4H); 2,92 (m, 2H), 2,82 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 1,75 (m, 4H);
    13C (75 MHz, DMSO-d6) 151,3, 149,3, 146,3, 138,4, 124,9, 105,6, 70,6, 70,5, 70,1, 44,5, 42,4, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
    Analyse: Berechnet für C18H29N5O4S: % C, 52,54; % H, 7,10; % N, 17,02. Gefunden: % C, 52,47; % H, 7,22; % N, 16,83. Beispiel 3 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamid
    Figure 00390001
  • Teil A
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 9,1 g, 228 mmol) wurde in einen Rundkolben gegeben und unter N2 mit Hexangemisch (3X) gewaschen. Das getrocknete Natriumhydrid wurde mit 800 ml wasserfreiem THF behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 40 min eine Lösung von 2-(2-Azidoethoxy)ethylcarbamidsäure-tert-butylester (41,9 g, 182 mmol) in 200 ml THF zu der gerührten Natriumhydridlösung gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz noch 20 min gerührt und dann mit Methyliodid (13,6 ml, 218 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz mit 300 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml H2O und 1 l Et2O behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde dann über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was 41,9 g 2-(2-Azidoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form einer gelben Flüssigkeit ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 2-(2-Azidoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (41,9 g, 170 mmol) in 600 ml MeOH wurde mit 2,5 g 10% Pd auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 37,2 g rohen 2-(2-Aminoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form einer hellgelben Flüssigkeit ergab.
  • Teil C
  • Eine gerührte Lösung von 4-Chlor-3-nitrochinolin (32,3 g, 155 mmol) in 400 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde unter N2 mit Triethylamin (43,1 ml, 310 mmol) und 2-(2-Aminoethoxy)ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (37,2 g, 171 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit H2O (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab. Durch Säulenchromatographie (SiO2, 33% Essigsäureethylester/Hexangemisch – 67% Essigsäureethylester/Hexangemisch wurden 46,7 g N[ethyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
  • Teil D
  • Eine Lösung von Methyl(2-{2-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl)carbamidsäure-tert-butylester (6,56 g, 16,8 mmol) in 75 ml Toluol wurde mit 0,5 g 5% Pt auf Kohle behandelt und 24 h unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Dann wurde die Lösung über eine Celiteschicht filtriert und aufkonzentriert, was 6,8 g rohen (2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines orangefarbenen Sirups ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Teil E
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (6,05 g, 16,8 mmol) in 200 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (2,40 ml, 17,2 mmol) behandelt. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 min Methoxypropionylchlorid (1,72 ml, 17,2 mmol) zugetropft. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und noch 3 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zu einem orangefarbenen Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde in 200 ml EtOH gelöst und mit 7,2 ml Triethylamin versetzt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und über Nacht unter N2 gerührt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trockne aufkonzentriert und mit 300 ml Et2O behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff ergab.
  • Dieser wurde in 300 ml CH2Cl2 gelöst und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab. Das Öl wurde in 100 ml heißem MeOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 7,20 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Sirups ergab.
  • Teil F
  • Eine Lösung von 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (7,20 g, 16,8 mmol) in 200 ml CH2Cl2 wurde mit MCPBA (77%, 4,32 g, 19,3 mmol) behandelt. Nach 6 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Der organische Teil wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 7,05 g 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo(4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
  • Teil G
  • Eine Lösung von 2-{2-[2-(2-Methoxyethyl)-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (7,05 g, 15,9 mmol) in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 80°C erhitzt und mit 5 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt. Die schnell gerührte Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluolsulfonylchlorid (3,33 g, 17,5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiteren 5 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt und dann in einem Druckbehälter verschlossen und noch 4 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CH2Cl2 behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit H2O, 1%iger Na2CO3-Lösung (3X) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 6,50 g 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester in Form eines braunen Öls ergab.
  • Teil H
  • Eine Lösung von 2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl(methyl)carbamidsäure-tert-butylester (6,50 g, 14,7 mmol) wurde in 100 ml EtOH gelöst und mit 20 ml 2 M HCl in EtOH behandelt, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 6 h wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, was einen gummiartigen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit EtOH und Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das Hydrochloridsalz in Form eines helbraunen Pulvers ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in 50 ml H2O gelöst und mit 5 ml konzentriertem NH4OH behandelt. Die wäßrige Suspension wurde mit CHCl3 (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 3,93 g 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 344 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H); 7,42 (ddd, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz, 1H); 7,22 (ddd, J = 1,1, 7,1, 8,2 Hz, 1H); 6,49 (s, 2H); 4,75 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 4H); 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,21 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 2,12 (s, 3H).
  • Teil I
  • 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,00 g, 2,92 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde mit Et3N (0,81 ml, 5,81 mmol) und Methansulfonylchlorid (226 μl, 2,92 mmol) behandelt, wonach der Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) und CH2Cl2 (30 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Durch Kristallisation des Rückstands aus EtOAc und CH2Cl2 wurden 756 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamid in Form von hellbraunen Kristallen erhalten. Fp. 145,0-146,5°C;
    MS 422 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,61 (dd, J = 0,9, 8,3 Hz, 1H); 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 7,23 (ddd, J = 1,0, 7,0, 8,0 Hz, 1H); 6,50 (s, 2H); 4,77 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,87 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,63 (s, 3H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 153,9, 153,8, 147,0, 134,6, 128,6, 128,5, 123,4, 122,5, 117,0, 72,4, 71,2, 60,4, 51,1, 47,3, 37,3, 37,2, 29,6.
    Analyse: Berechnet für C19H27N5O4S: % C, 54,14; % H, 6,46; % N, 16,61. Gefunden: % C, 53,92; % H, 6,32; % N, 16,47. Beispiel 4 N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamid
    Figure 00450001
  • Teil A
  • 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,22 g, 12,3 mmol) wurde in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit PtO2 (0,5 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter H2 (3 kg/cm2) geschüttelt. Nach 4 d wurden weitere 0,5 g PtO2 zugegeben, wonach die Hydrierung noch 3 d fortgesetzt wurde. Dann wurde der Ansatz über Celite filtriert und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das gelbe Öl. wurde in 50 ml H2O gelöst und mit 50 ml CHCl3 extrahiert. Der organische Teil wurde abgetrennt und verworfen. Der wäßrige Teil wurde dann durch Zugabe von 10%iger NaOH-Lösung basisch gestellt (pH ~ 12). Nach Extraktion mit CHCl3 (6 × 50 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Das braune Öl wurde in 100 ml heißem MeOH gelöst und mit 1 g Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde über Celite filtriert und bis zur Trockne aufkonzentriert. Der erhaltene gummiartige Feststoff wurde mehrmals mit Et2O aufkonzentriert, was 3,19 g 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines gebrochen weißen Pulvers ergab.
    MS 348 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,84 (s, 2H); 4,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 3,46 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,14 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 2,96 (m, 2H); 2,83 (m, 2H); 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,85 (m, 4H).
  • Teil B
  • 2-(2-Methoxyethyl)-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-r]chinolin-4-amin (750 mg, 2,16 mmol) wurde in 30 ml wasserfreiem CH2Cl2 gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde mit Et3N (0,60 ml, 4,32 mmol) und Methansulfonylchlorid (167 μl, 2,16 mmol) behandelt, wonach der Ansatz über einen Zeitraum von 3 h auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) und CH2Cl2 (30 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Durch Reinigung mittels Säulenchromatagraphie (SiO2, 3-5% MeOH/CHCl3, gesättigt mit wäßrigem NH4OH) wurde das Produkt in Form eines farblosen Glases erhalten. Dann wurde die Substanz mit Isopropylalkohol zu einem Sirup auf konzentriert, der beim Stehen in der Gefriertruhe fest wurde. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, was 437 mg N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamid in Form von gebrochen weißen Kristallen ergab.
    Fp. 115,3-117,8°C;
    MS 426 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,65 (s, 2H); 4,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2H); 3,47 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,15 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,93 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 1,74 (m, 4H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 151,2, 149,3, 146,3, 138,5, 124,9, 105,6, 70,6, 70,5, 69,2, 58,4, 49,2, 44,5, 35,4, 35,2, 32,7, 27,6, 23,8, 23,1, 23,0.
    Analyse: Berechnet für C19H27N5O4S·0,40 C3H8O: % C, 53,97; % H, 7,67; % N, 15,58. Gefunden: % C, 53,71; % H, 7,48; % N, 15,77. Beispiel 5 2-Butyl-1-{2-[2-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
    Figure 00470001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde Chlorpropylsulfonylchlorid (0,05 ml, 0,46 mmol) zu einer Lösung von 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,12 g, 0,37 mmol) und Triethylamin (0,065 ml, 0,46 mmol) in Dichlormethan (5 ml) getropft. Nach 20 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der erhaltene gebrochen weiße Feststoff wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit 1,8-Diazabicyclo(5.4.0]undec-7-en (0,087 ml, 0,58 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert (2X). Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum zu einem gebrochen weißen Feststoff aufkonzentriert. Durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester wurden 0,068 g 2-Butyl-1-{2-[2-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)ethoxy] ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form von gebrochen weißen Kristallen erhalten, Fp. 152-154°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,73 (t, J = 4,99 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,97-2,87 (m, 6H), 2,04 (Quintett, J = 6,8 Hz, 2H), 1,81 (Quintett, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (Sextett, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): d 154,6, 152,9, 145,1, 133,0, 126,8, 126,6, 121,6, 120,8, 115,3, 69,2, 69,1, 47,0, 45,5, 45,0, 43,7, 29,3, 26,2, 21,9, 18,1, 13,7;
    Analyse: Berechnet für C21H29N5O3S·0,25 H2O: % C, 57,84; % H, 6,82; % N, 16,06; % S, 7,35. Gefunden: % C, 57,90; % H, 6,79; % N, 15,92; % S, 7,55.
  • Beispiele 6-26
  • Teil A
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamidsäure-tert-butylester (3,46 g, 10,0 mmol) in 50 ml Toluol wurde mit Orthovaleriansäuretriethylester (2,5 ml, 14,5 mmol) behandelt, wonach die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde eine 25-mg-Portion Pyridiniumhydrochloride zugegeben und noch 4 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein grünes Öl ergab. Das grüne Öl wurde in 50 ml heißem MeOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 4,12 g 2-[2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines gelben Öls ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 2-[2-(2-Butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (4,12 g, 10,0 mmol) in 50 ml CH2Cl2 wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA, 77%, 2,5 g, 11,2 mmol) behandelt. Nach 5 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Der organische Teil wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 3,68 g 2-[2-(2-Butyl-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil C
  • Eine Lösung von 2-[2-(2-Butyl-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (3,68 g, 8,60 mmol) in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 80°C erhitzt und mit 10 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt. Die schnell gerührte Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluolsulfonylchlorid (1,87 g, 9,81 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in einem Druckbehälter verschlossen und noch 2 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CH2Cl2 behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit H2O, 1%iger Na2CO3-Lösung (3X) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und auf konzentriert, was 3,68 g 2-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil D
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäuretert-butylester (3,68 g, 8,60 mmol) wurde in 20 ml 2 M HCl in EtOH suspendiert, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit heißem EtOH (50 ml) trituriert und filtriert, was 2,90 g des Produks in Form des Hydrochloridsalzes ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in. 50 ml H2O gelöst und mit 5 ml konzentriertem NH4OH behandelt. Die wäßrige Suspension wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 328 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 5,41 (s, 2H); 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 2,97 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,26 (br s, 2H); 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Teil E
  • Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Schritt (7) von Reaktionsschema II oben nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
  • Das Sulfonylchlorid bzw. Sulfamoylchlorid (1,1 Äqu.) wurde in ein Reagenzglas mit einer Lösung von 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 mg) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reagenzglas wurde verschlossen und dann 18-20 h bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumzentrifugation entfernt. Der Rückstand wurde mittels halbpräparativer HPLC nach der oben beschriebenen Methode gereinigt. Die Produkte wurden durch genaue Masse und 1H-NMR verifiziert. Die Struktur der freien Base und die beobachtete genaue Masse (M+H) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
  • Beispiele 27-39
  • Teil A
  • Nach der allgemeinen Methode von Teil A der Beispiele 6-26 wurde 4-Piperidinethanol (10 g, 77,4 mmol) mit Ditert-butyldicarbonat (17,7 g, 81,3 mmol) umgesetzt, was 13,1 g 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäure-tertbutylester in Form eines klaren Öls ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von Imidazol (3,89 g, 57,1 mmol) und Triphenylphosphin (14,98 g, 57,1 mmol) in Dichlormethan (350 ml) wurde in drei Portionen mit Iod (7,97 g) versetzt. Nach fünf Minuten wurde eine Lösung der Substanz aus Teil A in Dichlormethan (70 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von mehr Iod (7,97 g) wurde der Ansatz 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Dann wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Natriumthiosulfat (2X) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck auf konzentriert, was einen öligen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Hexangemisch als Elutionsmittel) gereinigt, was 15,52 g 4-(2-Iodethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines blaßgelben Öls ergab.
  • Teil C
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butan-1-ol (6,5 g, 26,9 mmol) in drei Portionen zu einer Lösung von Natriumhydrid (1,4 g 60%iges Material, 35,0 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten rühren gelassen, wonach die Gasentwicklung aufgehört hatte. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten 4-(2-Iodethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (10,05 g, 29,6 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h bei Umgebungstemperatur rühren gelassen und dann auf 100°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktion war gemäß HPLC-Analyse etwa 35% vollständig. Nach Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung wurde die erhaltene Mischung 20 Minuten rühren gelassen und dann mit Essigsäureethylester (2X) extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden mit Wasser (2X) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Hexangemisch, 50% Essigsäureethylester in Hexangemisch und Essigsäureethylester als Elutionsmittel) gereinigt, was 2,2 g 4-{2-[2-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin=l-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergab.
  • Teil D
  • Nach der allgemeinen Methode der Beispiele 6-26, Teil H, wurde die Substanz aus Teil C oxidiert, was 4-{2-[2-C5-Oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines Öls ergab.
  • Teil E
  • Eine Lösung der Substanz aus Teil D in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Ammoniumhydroxidlösung (20 ml) versetzt. Dann wurde über einen Zeitraum von fünf Minuten eine Lösung von Tosylchlorid (0,99 g, 5,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben. Die erhaltene zweiphasige Reaktionsmischung wurde über Nacht rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zu einem braunen Glas auf konzentriert. Diese Substanz wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Hexangemisch und dann Essigsäureethylester als Elutionsmittel) gereinigt, was 1,0 g 4-{2-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines blaßgelben glasartigen Schaums ergab.
  • Teil F
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 4-{2-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butoxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,00 g, 2,1 mmol) und 2 N ethanolische Salzsäure (10 ml, 20 mmol) vereinigt, wonach die Lösung 14 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene hellbraune Feststoff wurde in Wasser gelöst.
  • Dann wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, bis der pH-Wert 10 erreichte. Nach Extraktion mit Dichlormethan (3X) wurden die organischen Fraktionen vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum vom größten Teil des Lösungsmittels befreit. Durch Zugabe von Hexan bildete sich ein Niederschlag. Durch Vakuumfiltration wurden 0,5 g 1-{1-[(2-Piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8,34 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,31, 1,13 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 2H), 2,8-2,64 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,8-1,63 (bs, 1H), 1,37-1,0 (m, 5H), 0,95-0,7 (m, 5H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): d 152,8, 145,8, 140,6, 133,0, 127,8, 127,0, 126,9, 121,3, 121,0, 115,5, 71,8, 68,1, 58,4, 46,1, 36,3, 33,1, 32,7, 24,5, 9,9;
    MS (CI) m/e 368,2459 (berechnet für C21H30N5O: 368,2450).
  • Teil G
  • Die Verbindungen in der nachstenenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Schritt (7) von Reaktionsschema II oben nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
  • Das Sulfonylchlorid bzw. Sulfamoylchlorid (1,1 Äqu.) wurde in ein Reagenzglas mit einer Lösung von 1-{1-[(2-Piperidin-4-ylethoxy)methyl]propyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 mg) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reagenzglas wurde verschlossen und dann 20 h bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumzentrifugation entfernt. Der Rückstand wurde mittels halbpräparativer HPLC nach der oben beschriebenen Methode gereinigt. Die Produkte wurden durch genaue Masse und 1H-NMR verifiziert. Die Struktur der freien Base und die beobachtete genaue Masse (M+H) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
  • Beispiele 40-49
  • Teil A
  • Eine Lösung von 2-{2-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]ethoxy}ethylcarbamid-tert-butylester (6,92 g, 20,0 mmol) in 100 ml Toluol wurde mit Orthoameisensäuretriethylester (4,65 ml, 28,0 mmol) behandelt, wonach die Reaktionsmischung zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe einer 100-mg-Portion Pyridiniumhydrochlorid wurde noch 2 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz unter vermindertem Druck bis zur Trocknung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem NaHCO3, H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein grünes Öl ergab. Das grüne Öl wurde in 200 ml heißem MeOH gelöst und mit 10 g Aktivkohle behandelt. Die heiße Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert, was 5,25 g 2-[2-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellgelben Sirups ergab.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 2-[2-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (5,25 g, 14,7 mmol) in 200 ml CH2Cl2 wurde mit MCPBA (77%, 3,63 g, 16,3 mmol) behandelt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Der organische Teil wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 4,60 g 2-[2-(5-Oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil C
  • Eine Lösung von 2-[2-(5-Oxido-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (4,60 g, 12,4 mmol) in 150 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 80°C erhitzt und mit 10 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt. Die schnell gerührte Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 min mit festem p-Toluol-sulfonylchlorid (2,71 g, 14,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiteren 2 ml konzentrierter NH4OH-Lösung behandelt und dann in einem Druckbehälter verschlossen und noch 3 h erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 100 ml CH2Cl2 behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit H2O, 1%iger Na2Cl3-Lösung (3X) und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Teil wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 4,56 g 2-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Schaums ergab.
  • Teil D
  • 2-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethoxy]ethylcarbamidsäure-tert-butylester (4,56 g, 12,3 mmol) wurde in 100 ml EtOH gelöst und mit 30 ml 2 M HCl in EtOH behandelt, wonach die Mischung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit heißem EtOH (100 ml) trituriert und filtriert, was das Produkt in Form des Hydrochloridsalzes ergab. Zur Herstellung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz in 50 ml H2O gelöst und mit 5 ml konzentriertem NH4OH behandelt. Die wäßrige Suspension wurde mit CH2Cl2 (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, was 1,35 g 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin in Form eines hellbraunen Pulvers ergab.
    MS 272 (M+H)+;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 5,43 (s, 2H); 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 2,78 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 1,10 (br s, 2H).
  • Teil E
  • Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß der Synthesemethode von Schritt (7) von Reaktionsschema II oben nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt.
  • 1-[2-(2-Aminoethoxy)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (20 mg) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) wurden in einem Reagenzglas vereinigt und dann unter Erhitzen mit Ultraschall behandelt, was eine Lösung ergab. Nach Zugabe des Sulfonylchlorids (1,1 Äqu.) wurde das Reagenzglas verschlossen und dann 20 h bei Umgebungstemperatur auf einen Schüttler gestellt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumzentrifugation entfernt. Der Rückstand wurde mittels halbpräparativer HPLC nach der oben beschriebenen Methode gereinigt. Die Produkte wurden durch genaue Masse und 1H-NMR verifiziert. Die Struktur der freien Base und die beobachtete genaue Masse (M+H) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Beispiel 50 N-[10-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)-4,7-dioxadecyl-5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonamid
    Figure 00680002
  • Teil A
  • 4,7-Dioxadecan-1,10-diamin (32,6 g, 0,185 mol) in Acetonitril (100 ml) wurde im Eisbad gekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von 20 min langsam eine Lösung von Dansylchlorid (5 g, 0,0185 mol) in Acetonitril (60 ml) zugetropft. Nach weiteren 1,5 h Rühren im Eisbad wurde die Reaktionsmischung in Wasser (etwa 300 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, was ein Öl ergab. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel unter Verwendung von Acetonitril mit zunehmenden Mengen Ethanol als Elutionsmittel) gereinigt, was 4,6 g N-(10-Amino-4,7-dioxadexyl)-5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonamid in Form eines viskosen Öls ergab.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1,65 (2 H, quin), 1,75 (2H, quin), 2,80 (2H, t, 6,59 Hz), 2,87 (6H, s), 3,03 (2H, t, 6,1 Hz), 3,43 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,59 (2H, t, 6,22 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,08 Hz), 7,56-7,49 (überlappende Multipletts, 2H), 8,24 (dd, 1H, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,31 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
  • Teil B
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlor-3-nitrochinolin (2,71 g, 0,0115 mol) in Toluol (100 ml) wurde im Eisbad auf 0-5°C abgekühlt und in einer Portion mit Triethylamin (1,5 g) versetzt. Dann wurde eine Lösung von N-(10-Amino-4,7-dioxadexyl)-5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonamid (4,6 g, 0,01159 mol) in Toluol (60 ml) zugetropft, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Der Ansatz wurde 4 h bei 2-5°C und über Nacht bei einer Raumtemperatur von 21°C gerührt (18 Stunden). Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Ethanol) zeigte eine Spur des Amin-Edukts, war jedoch hauptsächlich ein heller gelber Fleck an der Lösungsmittelfront, von dem angenommen wurde, daß es sich um das Additionsprodukt handelte. Durch Abziehen des Toluols am Rotationsverdampfer wurde ein viskoses Öl erhalten. Das Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol) gereinigt, was 2,4 g N-[10-(2- Chlor-3-nitro-4-chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonamid ergab.
    1H-NMR (CDCl3) 1,62 (2H, quin), 2,05 (2H, quin), 2,87 (6H, s), 3,03 (2H, m), 3,47 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,73 (2H, t, 5,37 Hz), 5,75 (1H, t, 4,39 Hz, NH), 6,91 (1H, t, 4,76 Hz, NH), 7,15 (1H, d, 7,32 Hz), 7,30 (1H, m), 7,50 (2H, überlappende t), 7,62 (1H, m), 7,82 (1H, d, 7,44 Hz), 7,88 (1H, d, 8,54 Hz), 8,22 (1H, m), 8,29 (1H, d, 8,42), 8,52 (1H, d, 8,06 Hz).
  • Teil C
  • Substanz aus Teil B (2,2 g, 0,00357 mol) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst. Nach Zugabe von Katalysator (etwa 1 g 5% Pt/C) wurde die Mischung unter Verwendung einer Parr-Apparatur 30 Minuten hydriert. Die Umsetzung war gemäß Dünnschichtchromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1:1) beendet. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, wonach das Filtrat zu einem klebrigen Feststoff eingedampft wurde, bei dem es sich gemäß NMR um rohes N-[10-(3-Amino-2-chlor-4-chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonamid handelte. Es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 1,60 (2H, quin), 1,90 (2H, quin), 2,87 (6H, s, NMe2), 3,00 (2H, br s), 3,45 (4H, m), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t, 5,62 Hz), 3,71 (4,30 (2H, br s, NH2), 5,85 (1H, br s, NH), 7,11 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,35 (1H, m), 7,44-7,48 (3H, m), 7,82 (1H, d), 8,18 (1H, dd, J = 1,1, 7,2 Hz), 8,30 (1H, d, 8,66 Hz), 8,49 (1H, d, 8,54 Hz).
    13C-NMR (125 MHz) 28,48 (CH2), 30,08 (CH2), 41,93 (CH2), 45,27 (CH3), 45,28 (CH2), 69,75 (CH2), 69,83 (CH2), 70,08 (CH2), 70,38 (CH2), 114,99 (CH), 118,84 (CH), 120,84 (CH), 123,02 (CH), 123,50 (C), 125,67 (CH), 126,22 (CH), 128,01 (CH), 128,57 (C) 128,67 (CH), 129,22 (CH), 129,52 (C), 129,74 (C), 130,09 (CH), 134,72 (C), 137,17 (C), 141,82 (C), 142,03 (C), 151,75 (C).
  • Teil D
  • Ein Teil (1 g, 1,708 mmol) der Substanz aus Teil C wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst un dann im Eisbad auf etwa 5°C abgekühlt. Dann wurde unter Rühren frisch destilliertes Acetylchlorid (0,13 g, 1,78 mmol) zugegeben. Der sofort ausfallende gelbe Feststoff wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Durch Stehenlassen an der Luft wurde ein öliger Feststoff erhalten (möglicherweise hygroskopisch). Hierbei handelte es sich gemäß FAB-Massenspektrum (FAB = fast atom bombardment) um das gewünschte N-[10-(3-Acetamido-2-chlor-4-chinolinyl)amino-4,7-dioxadecyl]-5-dimethylaminonaphthalin-1-sulfonamid-hydrochlorid zusammen mit einer unbestimmten Menge Edukt. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung in Teil E übertragen.
  • Teil E
  • Das rohe Salz aus Teil D wurde in trockenem Methanol mit 7% Ammoniak (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einer Bombe 6 1/2 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton vereinigt. Nach Abfiltriern von ungelöster Substanz wurde das Filtrat auf konzentriert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; Ethanol/Dichlormethan) gereinigt, was 0,45 g eines braunen Öls ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,53 (2H, t, 7,08 Hz), 2,05 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,70 (6H, s), 2,90 (2H, t, 5,98 Hz), 3,30 (8H, br, m), 4,40 (2H, t, 6,59 Hz), 5,75 (2H, br s NH2), 6,65 (1H, br s NHSO2), 7,00 (1H, d, 7,54 Hz), 7,14 (1H, t, 8,06 Hz), 7,30 (3H, m), 7,64 (1H, d, 8,30 Hz), 7,88 (1H, d, 8,18 Hz), 8,06 (1H, d, 7,33 Hz), 8,24 (1H, d, 8,54 Hz), 8,36 (1H, d, 8,55 Hz).
  • Diese Substanz wurde dann mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an einer Bondapak-C18- Umkehrphasensäule (von Waters, Milford, MA) unter Verwendung eines Mischgradienten von Acetonitril in Wasser gereinigt, was das gewünschte Produkt ergab.
  • CYTOKININDUKTION IN HUMANEN ZELLEN
  • Zur Beurteilung der Cytokinindukaion dient ein In-vitro-Humanblutzellensystem. Die Aktivität gründet sich auf die Messung von in Kulturmedien abgegebenem Interferon (a) und Tumornekrosefaktor (a) (IFN bzw. TNF), wie von Testerman et al. in „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and 5-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995), beschrieben.
  • Blutzellenpräparation zur Kultur
  • Vollblut von gesunden menschlichen Spendern wird durch Venenpunktion in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Aus Vollblut werden durch Dichtegradientenzentrifugation mit Histopaque®-1077 periphere mononukleare Blutzellen (PBMCs) abgetrennt. Die PBMCs werden zweimal mit Hank's Balanced Salts Solution gewaschen und dann in einer Konzentration von 3-4 × 106 Zellen/ml in RPMI komplett suspendiert. Die PBMC-Suspension wird zu sterilen Flachboden-Gewebekulturplatten mit 48 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA, oder Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) mit einem gleichen Volumen an RPMI-Komplettmedium mit Testverbindung gegeben.
  • Vorbereitung der Verbindungen
  • Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) solubilisiert. Die DMSO-Konzentration sollte eine Endkonzentration von 1% für die Zugabe zu den Kulturvertiefungen nicht überschreiten.
  • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird zu der ersten Vertiefung mit RPMI-Komplett gegeben, wonach in den Vertiefungen serielle Verdünnungen hergestellt werden. Dann wird die PBMC-Suspension im gleichen Volumen in die Vertiefungen gegeben, wobei die Testverbindungskonzentrationen in den gewünschten Bereich gebracht werden. Die Endkonzentration an PBMC-Suspension beträgt 1,5-2 × 106 Zellen/ml. Die Platten werden mit sterilen Kunststoffdeckeln abgedeckt, vorsichtig vermischt und dann in einer 5% Kohlendioxid enthaltenden Atmosphäre 18 bis 24 Stunden bei 37°C inkubiert.
  • Trennung
  • Nach der Inkubation werden die Platten 5-10 Minuten bei 1000 U/min (-200 × g) bei 4°C zentrifugiert. Der zellenfreie Kulturüberstand wird mit einer sterilen Polypropylenpipette entnommen und in sterile Polypropylenröhrchen überführt. Die Proben werden bis zur Analyse bei -30 bis -70°C gehalten. Die Proben werden mittels ELISA auf Interferon (a) und Tumornekrosefaktor (a) analysiert.
  • Analyse von Interferon (a) und Tumornekrosefaktor (a) mittels ELISA
  • Die Bestimmung der Konzentration von Interferon (a) erfolgt mittels ELISA unter Verwendung eines Human-Multi-Species-Kits von PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Die Ergebnisse werden in pg/ml ausgedrückt.
  • Die Konzentration von Tumornekrosefaktor (a) (TNF) wird mit ELISA-Kits von Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN, oder Pharmingen, San Diego, CA, bestimmt. Die Ergebnisse werden in pg/ml ausgedrückt.
  • Die niedrigste gefundene Konzentration zur Induktion von Interferon und die niedrigste gefundene Konzentration zur Induktion von Tumornekrosefaktor für jede Verbindung sind in nachstehender Tabelle aufgeführt. Ein „*" gibt an, daß bei keiner der getesteten Konzentrationen Induktion beobachtet wurde. Im allgemeinen lag die höchste getestete Konzentration bei 10 oder 30 μM.
    Figure 00740001
    Figure 00750001

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00760001
    wobei: X für -CHR5-, -CHR5-Alkyl- oder -OHR5-Alkenylsteht; R1 aus der Gruppe bestehend aus -R4-NR3-SO2-R6-Alkyl; -R4-NR3-SO2-R6-Alkenyl; -R4-NR3-SO2-R6-Aryl; -R4-NR3-SO2-R6-Heteroaryl; -R4-NR3-SO2-R6-Heterocyclyl; -R4-NR3-SO2-R7; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkyl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkenyl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Aryl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heteroaryl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heterocyclyl; und -R4-NR3-SO2-NH2 ausgewählt ist; R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -Alkyl-Y-alkyl; -Alkyl-Y-alkenyl; -Alkyl-Y-aryl; und -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH; -Halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3; -Aryl; -Heteroaryl; -CO-Aryl; und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist; Y für -O- oder -S(O)0-2- steht; R3 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalykl steht; R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O-unterbrochen sein kann, steht; oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; R5 jeweils unabhängig voneinander für H, C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht; R6 für eine Bindung, Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R7 für C1-10-Alkyl steht; oder R3 und R7 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; n für 0 bis 4 steht; und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei X für -CH(Alkyl)-(alkyl)-, wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, oder X für -CH2-CH2-steht.
  3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, wobei X für -CH(C2H5)-(CH2)- steht.
  4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R2 für H, Alkyl oder für -Alkyl-O-alkyl steht.
  5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 miteinander verbunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden.
  6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R1 für -R4-NR3-SO2-R6-Aryl steht.
  7. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamid; N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)methansulfonamid; N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamid; N-(2-{2-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]ethoxy}ethyl)-N-methylmethansulfonamid; 2-Butyl-1-{2-[2-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl)ethoxy]ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; und N-[10-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)-4,7-dioxadecyl-5-dimethylaminonaphtalin-1-sulfonamid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00790001
    wobei: X für -OHR5-, -OHR5-Alkyl- oder -OHR5-Alkenylsteht; R1 aus der Gruppe bestehend aus -R4-NR3-SO2-R6-Alkyl; -R4-NR3-SO2-R6-Alkenyl; -R4-NR3-SO2-R6-Aryl; -R4-NR3-SO2-R6-Heteroaryl; -R4-NR3-SO2-R6-Heterocyclyl; -R4-NR3-SO2-R7; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkyl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkenyl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Aryl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heteroaryl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heterocyclyl; und -R4-NR3-SO2-NH2 ausgewählt ist; R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -Alkyl-Y-alkyl; -Alkyl-Y-alkenyl; -Alkyl-Y-aryl; und -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH; -Halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -CO-Aryl; und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist; Y für -O- oder -S(O)0-2- steht; R3 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalykl steht; R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O-unterbrochen sein kann, steht; oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; R5 jeweils unabhängig voneinander für H, C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht; R6 für eine Bindung, Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R7 für C1-10-Alkyl steht; oder R3 und R7 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; n für 0 bis 4 steht; und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, wobei R2 für H, Alkyl oder Alkyl-O-alkyl steht.
  10. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  11. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion der Cytokin-Biosynthese.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Cytokin IFN-α ist.
  13. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Viruserkrankung.
  14. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung.
  15. Verbindung der Formel (III):
    Figure 00810001
    wobei: X für -CHR5-, -CHR5-Alkyl- oder -CHR5-Alkenylsteht; R1 aus der Gruppe bestehend aus -R4-NR3-SO2-R6-Alkyl; -R4-NR3-SO2-R6-Alkenyl; -R4-NR3-SO2-R6-Aryl; -R4-NR3-SO2-R6-Heteroaryl; -R4-NR3-SO2-R6-Heterocyclyl; -R4-NR3-SO2-R7; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkyl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Alkenyl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Aryl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heteroaryl; -R4-NR3-SO2-NR5-R6-Heterocyclyl; und -R4-NR3-SO2-NH2 ausgewählt ist; R2 aus der Gruppe bestehend aus -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -Alkyl-Y-alkyl; -Alkyl-Y-alkenyl; -Alkyl-Y-aryl; und -Alkyl oder -Alkenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH; -Halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3 -Aryl; -Heteroaryl; -Heterocyclyl; -CO-Aryl; und -CO-Heteroaryl substituiert ist, ausgewählt ist; Y für -O- oder -S(O)0-2- steht; R3 für H, C1-10-Alkyl oder Arylalykl steht; R4 jeweils unabhängig voneinander für Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O-unterbrochen sein kann, steht; oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; R5 jeweils unabhängig voneinander für H, C1-10-Alkyl oder C2-10-Alkenyl steht; R6 für eine Bindung, Alkyl oder Alkenyl, das durch eine oder mehrere Gruppen -O- unterbrochen sein kann, steht; R7 für C1-10-Alkyl steht; oder R3 und R7 miteinander verbünden sein können, um einen Ring zu bilden; n für 0 bis 4 steht; und jedes vorhandene R unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
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