DE60127285T2

DE60127285T2 - Naphthylsalicylanilide als antimikrobielle und entzündungshemmende mittel

Info

Publication number: DE60127285T2
Application number: DE60127285T
Authority: DE
Inventors: Robert A. Williamsville COBURN; Richard T. East Amherst EVANS; Robert J. Buffalo GENCO
Original assignee: Research Foundation of State University of New York
Current assignee: Research Foundation of State University of New York
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2001-10-02
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2021-10-03
Also published as: CN1249019C; JP4086658B2; DE60127285D1; WO2002028819A1; CN1468210A; EP1328507A4; MXPA03002891A; US20020065322A1; JP2004510756A; EP1328507A1; AU2002211842A1; CA2424396C; DK1328507T3; CA2424396A1; EP1328507B1; ATE356798T1; US6407288B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet der antimikrobiellen Mittel. Spezieller stellt die folgende Erfindung neue Naphtylsalicylanilide und ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als antimikrobielle und entzündungshemmende Mittel zur Verfügung.
Diskussion des Standes der Technik
Verschiedene Salicylanilid-Verbindungen wurden als potentielle antimikrobielle Mittel identifiziert. Einige dieser Mittel wurden schon als wirksam gegen mit dentaler Plaque in Verbindung stehende Mikroorganismen gezeigt.
U.S. Patent Nr. 4,287,191 offenbart 5-Acylsalicylanilide, die effektive antiseptische Mittel gegen einen weiten Bereich von Mikroorganismen sein sollen, speziell Bakterien und die in dentaler Plaque vorwiegenden Mikroorganismen. Jedoch wurden diese Verbindungen nicht als wirksam gegen Bakterien, wie z. B. S.mutans, die gegen Antibiotika resistent sind, gefunden. Die allgemeine Struktur dieser Verbindungen kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
in der Z ein substituierter Phenylring, R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe und X -CN, -F, NO₂, -H, Niedrig-Alkyl oder Niedrig-Haloalkyl ist.
U.S. Patent Nr. 4,358,443 offenbart 5-Alkylsalicylanilide mit derselben allgemeinen Formel wie oben angegeben, in der R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenyl-Gruppe ist.
U.S. Patent Nr. 4,939,132 offenbart 5-Sulfonylalkylsalicylanilide als antimikrobielle Mittel mit derselben allgemeinen Formel wie oben, in der R eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe ist.
U.S. Patente Nr. 4,742,083 und 5,958,911 offenbaren entzündungshemmende Wirkungen von Salicylaniliden.
In anbetracht des ständigen Auftauchens von gegen Antibiotika resistenten Bakterien besteht ein fortwährender Bedarf nach neuen antimikrobiellen Mitteln, die gegen eine weite Vielfalt von Bakterien wirksam sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt neue Aroylsalicylanilide zur Verfügung. Im Besonderen schafft die folgende Erfindung neue 5-Naphthylsalicylanilide und beschreibt die antimikrobiellen Wirkungen dieser Verbindungen gegen eine breite Vielfalt von Bakterien. Weiterhin schafft diese Erfindung ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindung zur Erzielung von Erleichterung von Infektionen, die mit diesen Bakterien verbunden sind.
Entsprechend ist eine Aufgabe der Erfindung, neue Naphthylsalicylanilide zur Verfügung zu stellen.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verwendung von Naphthylsalicylaniliden als antimikrobielle Mittel zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Kontrolle von periodontaler Erkrankung zur Verfügung zu stellen.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist eine Darstellung der Wirkung von Naphthylsalicylaniliden und TMF-12 auf die Ohrengewichte bei einem Versuch der Entzündung des Mausohres.
Detallierte Beschreibung der Erfindung Definitionen
Mit der Bezeichnung „Verteilungskoeffizient", wie sie hier für die Zwecke der Beschreibung und Ansprüche verwendet wird, ist der log₁₀P gemeint, wobei P das Verhältnis der molaren Konzentrationen der Bestandteile der Zusammensetzung im System Octanol-Wasser ist. Verteilungskoeffizient ist ein Maß für den lipophilen Charakter der Verbindung. Ein Verteilungskoeffizient von 4 bedeutet deshalb, dass das Verhältnis der Konzentration der Zusammensetzung in Octanol zu der Konzentration in Wasser 10⁴ oder 10.000 zu 1 ist.
Mit der Bezeichnung „hohe Lipophilizität", wie sie hier für die Zwecke der Beschreibung und Ansprüche verwendet wird, ist ein Verteilungskoeffizient von größer als 4 gemeint.
Mit der Bezeichnung „substituiert", wie sie hier für die Zwecke der Beschreibung und Ansprüche verwendet wird, ist gemeint, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome in der Verbindung durch einen Kohlenstoff- und/oder Stickstoff-enthaltenden Rest, wie z. B. Alkyl, O-Alkyl, verzweigter Alkyl, Zykloalkyl (alle Alkylgruppen enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome), CN, CF₃, NO₂, Methoxy, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxymethyl und Kombinationen hieraus ersetzt ist, ohne hierauf beschränkt zu sein.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Feststellung, dass 5-Naphthylsalicylanilide als wirksamere antibakterielle Mittel entdeckt wurden als die 5-Acyl- oder 5-Alkylsalicylanilide, die in den U.S. Patenten 4,287,191 und 4,358,443 offenbart sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden von der folgenden Formel (hier bezeichnet als Formel 100) umfasst.
in der W ein substituierter oder unsubstituierter Naphthylring ist. Zu der Substitution von W gehören der Ersatz von einem oder mehreren -H durch -OH, Alkyl, O-Alkyl, verzweigtes Alkyl, oder Zykloalkyl, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome oder Kombinationen hieraus. Y ist ein substituierter oder unsubstituierter Phenylring oder substituierter oder unsubstituierter Naphthylring. Zu der Substitution von Y gehört der Ersatz von einem oder mehreren -N-Atomen durch CN, CF₃, NO₂, Methoxy, Benzoyl, Phenoxy, Phenoxymethyl oder Kombinationen hieraus.
In einer Ausführungsform, in der Y eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe und W eine unsubstituierte Naphthylgruppe bedeuten, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die folgende Formel (Formel 110) dargestellt werden:
in der Z die Substitution an dem Phenylring bedeutet. Z ist vorzugsweise eine Elektronen ziehende Gruppe und nach Möglichkeit nicht stark hydrophil oder wasserlöslich machend. In einer Ausführungsform ist Z unabhängig in. jeder Stellung -H, CF₃, -CN oder -NO₂. Wenn Z H in jeder Stellung ist, wird die Verbindung hier als NA1 bezeichnet. Wenn Z-CF₃ in meta-Stellung ist, hat die Verbindung die folgende
Die obige Verbindung wird hier als NH1mF bezeichnet. Dies ist ein α-Isomer (Verbindung in der Naphthalin-1-Stellung). Das β-Isomer (Verbindung in der Naphthalin-2-Stellung) dieser Verbindung wird hier als NH2mF bezeichnet. Wenn Z eine -CN-Gruppe in meta-Stellung ist, hat die Verbindung die folgende Struktur.
Diese Verbindung wird hier als NA1mC (α-Isomer; Verbindung in der Naphthalin-1-Stellung) oder NA2mC (β-Isomer; Verbindung in der Naphthalin-2-Stellung) bezeichnet. Wenn die -CN-Gruppe in para-Stellung ist, wird die Verbindung hier als NA1pC (α-Isomer) oder NA2pC (β-Isomer) bezeichnet. Ähnliche Isomere von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in den Schutzumfang dieser Erfindung fallen.
In einer anderen Ausführungsform kann Z eine Methoxy-, Phenoxy-, Benzoyl- oder Phenoxymethyl-Gruppe sein. Ein Beispiel, bei dem Z eine Phenoxymethyl-Gruppe ist, ist das folgende:
Diese Verbindung wird hier als NA1_3BnOPh bezeichnet.
In einer anderen Ausführungsform ist die Z-Substitution in beiden meta-Stellungen. Ein Beispiel für eine disubstituierte Verbindung ist das folgende, bezeichnet hier als NA1mF2:
In einer anderen Ausführungsform ist Y ein unsubstituierter oder substituierter Naphthylring. Ein Beispiel für eine Verbindung, in der Y ein substituierter Naphthylring ist, ist das Folgende (bezeichnet als NA1NpC).
In einer anderen Ausführungsform kann der Naphthylring W der Naphthylsalicylanilide der Formel 100 substituiert sein. Ein Beispiel für eine solche Substitution ist das Folgende, bei dem -H durch -OH substituiert ist.
Diese Verbindung wird hier als NA1OHmF bezeichnet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch ein 2-Stufenverfahren synthetisiert werden, wobei die erste Stufe den Ester erzeugt, der für alle ähnlichen Derivate (wie z. B. 1-Naphthoyl) mit derselben Aroyl-Gruppe verwendet wird. In der zweiten Stufe wird das gewünschte Anilid durch Reaktion des Esters mit dem Anilin oder Anilin-Derivat hergestellt.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, dass sie unerwartet höhere Potenz als die früher (U.S. Patent 4,287,191; 4,358,443 und 4,939,132) beschriebenen Salicylanilide besitzen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die 5-Naphthylgruppen mit den Salicylaniliden über eine Carbonylgruppe verbunden.
Die Einführung der Naphthylgruppe in 5-Stellung macht sie wirksam gegen einen weiten Bereich von Bakterien. So erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam gegen sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien. Zu diesen gram-positiven Bakterien gehören, ohne hierauf begrenzt zu sein, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguis, Micrococcus luteus, Streptococcus salivarius, Propionibacterium acnes, Actinomyces viscosus, Staphylococcus aureus, Lactobacillus rhamnosus (casei) 7469. Zu den gram-netagiven Baktieren gehören, ohne hierauf begrenzt zu sein, Salmonella, Fusobacterium nucleatum 25586, Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa) Y4, Escherichia coli, Porphyromonas gingivalis, Salomonella cholerasuis (Sal. Chsuis), Bacteroides fragilis und Citrobacter).
Da diese Verbindungen hoch lipophil sind, sind sie in Wasser unlöslich. Jedoch wurden völlig unerwartet diese Verbindung als in wässrigen Lösungen von sowohl anionischen als auch nicht ionischen Detergenzien in Konzentrationen, die routinemäßig bei topischen Anwendungen verwendet werden, als löslich gefunden. Diese Eigenschaft dieser Verbindungen macht sie als topische antimikrobielle und entzündungshemmende Mittel geeignet.
Entsprechend können die verbindungsgemäßen Verbindungen in Formulierungen für topische Anwendung eingearbeitet werden. Zu solchen Anwendungen gehören, ohne hierauf begrenzt zu sein, topische Formulierungen für die Behandlung von Infektion von Mund, Haut, Kopf, Ohr, Nase, Augen, Vagina und Rektum. Zu den Infektionen, die mit diesen Verbindungen behandelt werden, gehören verschiedene Krankheiten einschließlich Gingivitis und Akne.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als topische antimikrobielle oder entzündungshemmende Mittel für Veterinärgebrauch zur Erleichterung von Infektionen bei verschiedenen Zuständen einschließlich Gingivitis, Konjunktivitis und Arthritis verwendet werden. Die Formulierungen können angewandt werden bei Maul, Haut, Kopf, Ohr, Nase, Augen, Vagina und Rektum, ohne hierauf begrenzt zu sein.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behebung von Infektion oder Entzündung umfasst ein Kontaktieren des befallenen Bereichs mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der Alkohole, nicht-ionisches oder ionisches Detergenz enthält. Solch eine Trägerbase kann aus der aus Rohvaseline, Lanolin, Paraffinwachs, Alkanolen und Gemischen hieraus bestehenden Gruppe ausgewählt werden. Durch Verwendung einer Grundlage, wie z. B. Lanolin oder Vaseline wird eine verreibbare Formulierung erhalten und bei Verwendung einer Grundlage wie z. B. Paraffinwachs, wird ein Stift für topische Anwendung erhalten. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in flüssige Träger eingearbeitet werden, die Alkohole, nicht-ionische oder ionische Detergenzien enthalten. So können Ethanol, das nicht-ionische Detergenz Tween 80^TM und das anionische Detergenz Natriumlaurylsulfat (SLS) verwendet werden.
Die obigen Verbindungen können als antimikrobielle oder entzündungshemmende Mittel bei Säugetieren, insbesondere Menschen, durch topische Anwendungen von Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, verwendet werden. Diese Verbindungen können, ohne hierauf begrenzt zu sein, in Zahnpasten, Mundspülungen, Seifen, Shampoos, Hautsalben, Hautlotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen verwendet werden.
Zusätzlich ist zu dem Effekt der vorliegenden Verbindungen auf die mit dentaler Plaque einhergehenden Bakterien eine weitere unerwartete Beobachtung, dass diese Verbindung auch als wirksam gegen andere Bakterien bei den als die mit der Mundhöhle in Zusammenhang stehenden gefunden wurden. Dementsprechend können die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur Behebung von systemischen Infektionen verwendet werden. Daher können diese Verbindungen mit pharmazeutischen Trägern verwendet werden, die geeignet sind, die Abgabe von lipophilen Arzneimitteln wie z. B. liposomalen Formulierungen oder Aerosolen, ohne hierauf begrenzt zu sein, zu liefern.
Liposome sind phospholipide Bläschen, die geschlossene mit Flüssigkeit gefüllte Kugeln bilden, wenn sie in wässrigen Lösungen dispergiert sind. Phospholipid-Moleküle sind polare Moleküle mit einem hydrophilen Kopf nach der wässrigen Seite und zwei hydrophoben Schwänzen aus Fettsäureketten. Bei genügenden Konzentrationen organisieren sich die Phospholipid-Moleküle zu Mizellen mit polaren Köpfen, die nach dem wässrigen Medium zeigen und Fettsäureketten, die nach dem Inneren der Mizelle zeigen. Verschiedene Typen von liposomalen Präparationstechniken werden in U.S.-Patent Nr. 5,958,449 beschrieben, deren Offenbarung hier. in Bezug genommen wird. Liposomen können z. B. intravenös, subkutan oder topisch verabreicht werden. Die Liposome können auch auf Zielgebiete gerichtet werden bei Verwendung von spezifischen Zielmitteln, wie z. B. die Einarbeitung spezifischer Erkennungsmolekülen in die Liposome. Ein anderes Verfahren zur Verabreichung der Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindung, einschließlich liposomaler Formulierung, ist über Aerosole. Geeignete Konzentrationen für einen besonderen Modus der Verabreichung und Anwendung variiert mit dem zu behandelnden Erscheinungsbild. Die Festlegung solcher Konzentrationen liegt im Bereich des Fachmanns.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
Beispiel 1
Dieses Beispiel verdeutlich die Synthese von 2-Hydroxy-5-(naphthalen-1-carbonyl)-N-phenyl-benzamid, hier bezeichnet als NA1, in einem zweistufigen Verfahren.
Synthese von 2-Hydroxy-5-(Naphthalen-1-carbonyl)-benzoesäurephenylester
Das Reaktionsgefäss war ein 500 ml 3-Hals-Pyrex-Rundkolben mit einem zusätzlichen 250 ml Trichter, Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer. Aluminiumchlorid (7,98 g, 59,8 mmol) und 225 ml Chloroform wurden in den Rundkolben gegeben und dann die gerührte Suspension mit einem äußeren Eisbad auf 5°C abgekühlt. Phenylsalicylat (5,83 g, 27,2 mmol) und Naphthalen-1-carbonylchlorid (4,91 ml, 6,21 g, 32,6 mmol) wurden mit 130 ml Chloroform zusammengegeben und über 1,5 Stunden hin zu der gerührten Suspension zugetropft. Nach dieser Zugabe wurden Farbänderungen von farblos nach hellgelb und dann dunkelgrün und schließlich nach dunkelbraun beobachtet. Die Temperatur wurde während der gesamten Zugabezeit auf 5 bis 15°C gehalten. Nach der Zugabe, wurde das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann 8 Stunden lang bei 22°C stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde langsam einer gerührten Aufschlämmung von 50 ml gestoßenem Eis zugesetzt, dem 125 ml von 12 NaCl zugegeben worden waren. Die organische Schicht wurde in einem 1-Liter-Abtrenntrichter isoliert und dann 5 mal mit destilliertem Wasser gewaschen. Die Reinheit wurde auf TLC (Silikagelplatte) geprüft und das verwendete Lösungsmittel war CH₂Cl₂ und Hexan im Verhältnis 1:1. Drei Punkte wurden auf TLC gefunden, der Phenylester war oben und der Produktpunkt war in der Mitte.
Reinigung wurde erzielt durch Verwendung von Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel mit dem oben beschriebenen selben Lösungsmittelsystem. Es ergab 3,75 g (31 %) des gewünschten Produkts Phenylester als ein weißer Feststoff, mp 82-84°C, 'H NMR (300 MHz, CDCl) δ 7,276 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH), 7,357 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 7,459 (m, 2H, ArH), 7,617 (t, 2H, ArH), 7,732 (m, 5H, ArH), 8,120 (m, TH, ArH), 8,206 (m, 3H, ArH), 8,903 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 11, 254 (s, 1H, OH, D₂O nicht austauschbar) IR (KBr) v 1652,9, 1566,1, 1199,64 cm^–1.
Synthese von 2-Hydroxy-5-(naphthalen-1-carbonyl)-N-phenyl-benzamid
Chlorwasserstoffgas wurde langsam in eine Lösung von 300 mg Anilin in 5 ml Isopropylether perlend eingeleitet, bis die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Der erhaltene weiße Niederschlag von Anilinhydrochlorid-Salz wurde gesammelt und getrocknet. 0,0501 g dieses Salzes wurden zusammen mit 1,50 g, (4,07 mmol) des oben beschriebenen Phenylesters und 0,459 ml (5,04 mmol) Anilin in einen 50 ml Rundkolben mit einem Destilieraufsatz, der mit trockenem Argongas verbunden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit trockenem Argongas 30 Minuten lang gespült, dann wurde die Temperatur auf 90°C mit einem äußeren Ölbad erhöht, um den Ester zu schmelzen. Schließlich wurde die Temperatur auf 170°C angehoben und 12 Stunden lang bei 170°C gehalten. Während dieser Zeit wurde das TLC mehrere Male geprüft, um sicher zu gehen, dass die Reaktion vollständig war. Trockene Argongasspülung wurde während der Aufheizperiode angewendet.
Die Reinheit wurde unter Verwendung von TLC (Silikagelplatte) mit 10:1 Hexan und Ethylacetat geprüft. Vier Punkte wurden auf TLC festgestellt, die Zielverbindung war der zweite Punkt von unten gerade etwas über dem Anilin-Punkt, und die Farbe war hellgelb.
Die Reinigung wurde unter Anwendung von Flash-Säulenchromatographie auf Silikagel mit einem Lösungsmittelsystem Hexan zu Ethylacetat 10:1 erreicht. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet und ergab 0,398 g (27 %) hellgelben Feststoff, mp 100-104°C. 'H NMR (300 MNz, DMSO-d₆), δ6,846 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH), 6,910 (m, 2H, ArH), 7,139 (m, 3H, ArH), 7,262 (m, 2H, ArH), 7,492 (m, 3H, ArH), 7,640 (m, 2H, ArH), 7,725 (m, 3H, ArH), 8,057 (m, 2H, ArH), 8,441 (s, IH, ArH), 9,507 (s, 1H, OH, D₂O austauschbar), 10,617 (s, 1H, NH, D₂O austauschbar) IR (KBr) v 3059,8, 1642,2, 1593,1 cm^–1.
Beispiel 2
Diese Ausführungsform zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen gram-positive Bakterien. Die MIC's der Verbindungen wurden durch ein modifiziertes Verdünnungsverfahren mit Mikroverdünnungsrohr bestimmt, beschrieben in „Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (National Comittee for Clinical Laboratory Standards Approved Standards, 1997, NCCLS document M7-A4). Im Allgemeinen wurden die Modifizierungen wegen der einzigartigen Wachstumsbedingungen für die anspruchsvollen oralen Organismen und für die Bakterien, die anaerobe Bedingungen benötigen, gemacht. Es wird auch Bezug genommen auf „Methods for Antimicrobial Susceptibility of Anaerobic Bacteria" (National Committee for Clinical Laboratory Standards Approved Standards, 1997, NCCLS document M11-A4).
In Kürze waren die Verfahren wie folgt. Kulturen wurden 18-24 Stunden (aerobe Bakterien) oder 48-72 Stunden (anaerobe Bakterien) in dem geeigneten Medium gezüchtet. Für aerobe Bakterien wurde unverdünntes Hirn-Herz-Infusionsmedium (BHI, Difco) verwendet. Für anaerobe Bakterien wurde halbverdünntes BHI (18,5 g/L), ergänzt durch Zugabe von Hefeextrakt (10 g/L), Hemin (0,29 mL einer Vorratslösung, die 0,1 g/200 mL dH₂O enthielt) und Menadion (15 mL einer Vorratslösung, die 0,15 mL in 30 mL 95 % EtOH enthielt) verwendet. Anfängliche Kulturen wurden auf etwa 1×10⁸ CFU/mL zur Verwendung als ein Impfgut verdünnt. Jeder Versuch erhielt 10 μL des Impfguts. Die Arzneimittel wurden aus einer in Dimethylsulfoxid (DMSO) enthaltenen Vorratslösung hergestellt und zu dem Kulturmedium verdünnt. Endkonzentrationen der Arzneimittel lagen im Bereich von 50 bis 0,05 μg/assay. Die Tests wurden doppelt gefahren und wurden angemessen im Bezug auf Sauerstoffbedingungen für 24 bis 48 Stunden wie benötigt, inkubiert. Anaerobe Inkubation war eine Atmosphäre von 5 % CO₂, 10 % H₂, Rest N₂. Die geringste Konzentration eines antimikrobiellen Mittels, bei dem kein sichtbares Wachstum festzustellen war, wurde als das MIC bezeichnet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in diesem Beispiel verwendet wurden, NA1mF, NA1mC, NA2mF, NA2mC, NA1pC, NA1, NA1NpC, NA1pBz, NA1oHmF, NA1_3BnOPh, NA1mOPh und NA1mF2 wurden oben beschrieben. NA1pBz ist ein Naphthylsalicylanilid der Formel 110, in der Z Benzoyl in Parastellung ist. NA1mOPh hat die Struktur der Formel 110 wobei Z Phenoxy in Metastellung ist und NA1-2mOMe hat die Struktur der Formel 110, in der Z -OCH₃ in beiden Metastellungen ist. Die Struktur von TMF-12 wird in U.S.-Patent Nr. 6,117,859 beschrieben. BPAmF, BPAmC und BBAmF sind substituierte oder unsubstituierte Alkylsalicylanilide, die in U.S.-Patent Nr. 4,287,191 beschrieben sind. Ihre Strukturen werden auch unten angegeben.
BPAmF hat die folgende Struktur:
BPAmC hat die folgende Struktur:
BPAmF hat die folgende Struktur:
In den Tabellen 1 bis 5 bedeutet NE, dass das Arzneimittel nicht wirksam war bei einer Konzentration von >50 Mikrogramm/ml und „–„ gibt an, dass das Arzneimittel nicht getestet war. Tabelle 1 – Grampositiv
Tabelle 2 – Grampositiv
Beispiel 3
Diese Ausführungsform demonstriert die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen gramnegative Bakterien. Die verwendete Methode war dieselbe wie in Beispiel 1 beschrieben. Tabelle 3 – Gramnegativ
Tabelle 4 – Gramnegativ
Keines der Arzneimittel wurde als wirksam gegen Salmonella, E.coli, Sal.chsuis und Citrobakter selbst bei Konzentrationen über 50 Mikrogramm/mL gefunden. NE bedeutet das Fehlen eines feststellbaren Effekts bei 50 Mikrogramm pro mL.
Beispiel 4
Diese Ausführungsform verdeutlicht die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Streptococcus-Stämme. Einer der Stämme, Str.pn.R war vom Children's Hospital in Buffalo (Stamm 00-041-0614) bezogen worden. Er war aus der Bronchialwaschung isoliert wurden und als Betalactamase-Positiv gefunden worden. Die Empfindlichkeit dieses Stamms wurde gegen verschiedene bekannte Antibiotika getestet. Die Ergebnisse zeigten an, dass es gegen Clindamycin, Vancomycin, Trovoflox, Rifapin empfindlieh war, aber gegen Pencillin und Erythromycin resistent war. Als MIC-Werte gemessene Empfindlichkeit wird in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 – Mittlere Streptococcus MIC-Werte
Beispiel 5
Diese Ausführungsform beschreibt die Empfindlichkeit von verschiedenen Staphylococcus-Stämmen gegen die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Staphylococcus-Art R ist ein Stamm 00-045-1209 vom Children's Hospital in Buffalo. Er wurde von einem peritonealen Hohlraum (Flüssigkultur) einer Einzelperson isoliert. Er war coagulase-negativ. Die Empfindlichkeit dieses Stammes wurde gegen verschiedene bekannte Antibiotika getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass es gegen Vancomycin empfindlich war, jedoch gegen Amoxicillin, Clindamycin, Erythromycin, Oxacillin, Azithromycin und Cefotaxim resistent war. Es wurde jedoch gefunden, dass dieser Stamm gegen die erfindungsgemäßen Verbindungen empfindlich war, wobei der höchste Effekt mit NA1mF beobachtet wurde (Tabelle 5).
Die Art S.aureus R2 ist ein Stamm 00-42-1066 vom Children's Hospital in Buffalo. Er wurde von einer Wunde einer Einzelperson isoliert. Er war coagulase-negativ. Die Empfindlichkeit dieses Damms gegen verschiedene bekannte Antibiotika wurde getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass er gegen Vancomycin empfindlich war, jedoch gegen Amoxicillin, Clindamycin, Erythromycin, Oxacillin, Azithromycin und Cefotaxim resistent war. Tabelle 5
Beispiel 6
Diese Ausführungsform macht deutlich, dass die entzündungshemmenden Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbar sind mit denen von entzündungshemmenden Mitteln wie z. B. Saliflor (TMF-12). Um dies zu verdeutlichen, wurde der TPA-Mausohrentzündungsversuch für akute Entzündung verwendet, wie in U.S.-Patenten 5,958,911 und 6,117,859 (Bezugnahme hier eingeschlossen) beschrieben. Um die Entzündung quantitativ zu bestimmen, wurden Ohrbiopsien 6 Stunden nach Behandlung mit TPA (positive Kontrolle) und die gleichzeitige Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung (NA1mF, NA2mF), TMF-12 oder in Abwesenheit von TPA (negative Kontrolle) gewogen. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in 1 gezeigt.
Verschiedene Ausführungsformen werden hier zu illustrativen Zwecken, nicht jedoch als einschränkend aufgeführt.

Claims

Verbindung der Formel
wobei W ein substituierter oder unsubstituierter Naphtylring ist, wobei die Substitution des Naphtylrings W aus einem Ersatz von einem oder mehreren -H mit einem Anteil aus der Gruppe bestehenden aus -OH, 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl, 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendes O-Alkyl, 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendes verzweigtes Alkyl, 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendes Cycloalkyl und Kombinationen hieraus besteht, wobei Y aus der Gruppe besteht aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl und substituiertem oder unsubstituiertem Naphtyl ausgewählt ist, wobei die Substitution an dem Phenyl- oder Naphtylring Y aus dem Ersatz eines oder mehrerer -H mit einer Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Methoxy, Phenoxy, Benzoyl, Phenoxymethyl und Kombinationen hieraus besteht.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
worin Z unabhängig an jeder Stellung ausgewählt ist aus der aus -H, -CF₃, -CN, -NO₂, Methoxy, Phenoxy, Benzoyl und -Phenoxymethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder ein Isomer hiervon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z -CF₃ in meta- oder para-Stellung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z -CN in meta- oder para-Stellung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z -NO₂ in meta- oder para-Stellung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z eine Methoxy-Gruppe in meta- oder para-Stellung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z eine Phenoxy-Gruppe in meta- oder para-Stellung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z eine Benzoyl-Gruppe in meta- oder para-Stellung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z Phenoxymethyl in meta- oder para-Stellung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z -CF₃ in beiden meta-Stellungen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, mit der folgenden Struktur
Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Struktur
Verwendung einer Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche für die Herstellung eines Heilmittels zur Behandlung von Endzündung bei einem Individuum, wobei die Behandlung ein In-Kontakt-Bringen des befallenen Gebiets mit der Verbindung in einer ausreichenden Menge zur Verbesserung des entzündlichen Zustands umfasst.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung die folgende Formel besitzt:
oder ein Isomer hiervon.
Verwendung einer Verbindung der folgenden Struktur:
wobei W ein substituierter oder unsubstituierter Naphtylring ist, wobei die Substitution an dem Naphtylrings W in dem Ersatz eines oder mehrerer -H mit -OH besteht, wobei Y aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl und substituiertern oder unsubstituiertem Naphtyl ausgewählt ist, wobei die Substitution an dem Phenyl- oder Naphtylring Y aus einem Ersatz eines oder mehrerer -H mit einer Komponente aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Trifluoromethyl, Nitro, Phenoxymethyl und Kombinationen hieraus besteht, für die Herstellung eines Heilmittels zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Individuum, wobei die Behandlung das in Kontakt bringen der befallenen Fläche mit einer therapeutisch wirksamen Menge dieser Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung die folgende Struktur besitzt:
oder ein Isomer hiervon.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei Z -CN in meta- oder para-Stellung ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei Z -NO₂ in meta- oder para-Stellung ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei Z -CF₃ in meta- oder para-Stellung ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei Z Phenoxymethyl in meta- oder para-Stellung ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung die folgende Struktur besitzt:
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung die folgende Struktur besitzt:
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung die folgende Struktur besitzt:
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, wobei die bakterielle Infektion durch Organismen aus der aus gram-positiven Bakterien, gram-negativen Bakterien und Kombinationen hieraus bestehenden Gruppe verursacht ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die gram-positiven Bakterien aus der aus S. mutans, S. sanguis, S. salivarius, P. acnes, A. viscosus, S. aureus, L. rhamnosus bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die gram-negativen Bakterien ausgewählt sind aus der aus Sal. chsuis, Fuso. nucleatum, A. actinomycetemcomitans, E. coli, P. gingivalis, B. fragilis und Citrobacter bestehenden Gruppe ausgewählt sind.