DE60131530T2

DE60131530T2 - Vorrichtung zum erzeugen eines aerosols

Info

Publication number: DE60131530T2
Application number: DE60131530T
Authority: DE
Inventors: Peter R. Richmond BYRON; Michael Glen Allen HINDLE
Original assignee: Philip Morris USA Inc
Current assignee: Philip Morris USA Inc
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2008-10-23
Anticipated expiration: 2021-04-26
Also published as: US20040016427A1; EP1276672A4; WO2001081182A3; JP2003530980A; DE60131530D1; CA2406042A1; JP4602631B2; CA2406042C; WO2001081182A2; TW500614B; AU5980401A; EP1276672A2; MY136453A; US7128067B2; EP1276672B1; AU2001259804B2; AR028042A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Erzeugen von Aerosolen ohne Druckgastreibmittel.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Aerosole sind in den verschiedensten Anwendungen nützlich. Zum Beispiel ist es häufig wünschenswert, Respirationsleiden mit Aerosolsprühmitteln von feinverteilten Partikeln von Flüssigkeit und/oder Feststoff, wie z. B. Pulver, Flüssigmedikamente und dergleichen, die in Lungen eines Patienten inhaliert werden, zu behandeln oder Medikamente mit Hilfe dieser Mittel dort abzugeben. Aerosole werden auch für solche Zwecke wie beispielsweise Versehen von Räumen mit gewünschten Düften, Aufbringen von Parfümen auf die Haut und Abgeben von Farbe und Schmiermittel verwendet.
Verschiedene Techniken sind zur Erzeugung von Aerosolen insbesondere im Gebiet von Medizin bekannt. Z. B. offenbaren die US-A-4 811 731 und die US-A-4 627 432 beide Geräte zur Verabreichung von Medikamenten an Patienten, wobei eine Kapsel von einer Nadel durchbohrt wird, um ein Medikament in Pulverform freizusetzen. Der Benutzer inhaliert freigesetztes Medikament durch eine Öffnung im Gerät. Es ist bekannt, dass Medikamente in flüssiger Form durch Erzeugung eines Aerosols mit einer manuell betriebenen Pumpe abgegeben werden. Die Pumpe saugt Flüssigkeit aus einem Reservoir und treibt sie durch eine kleine Düsenöffnung, um einen feinen Sprühstrahl zu erzeugen.
Beide von diesen Verfahren zur Erzeugung eines Aerosols zur Abgabe von Medikamenten leiden unter Problemen. Die durch diese Techniken erzeugten Aerosole enthalten wesentliche Mengen von Partikeln oder Tröpfchen, die zu groß sind, um inhaliert zu werden. Weiter ist es schwierig, die Inhalation des Medikaments mit dem Pumpen des Aerosolgeräts oder der Freisetzung des Pulvers zu synchronisieren. Personen, die bei einer Erzeugung eines ausreichenden Luftstroms durch das Gerät Schwierigkeiten haben, um die Medikamente richtig zu inhalieren, wie z. B. Asthma- oder Emphysemkranke, haben eine besondere Schwierigkeit bei Verwendung dieser Geräte.
Ein alternatives Mittel zur Abgabe eines Medikaments ist ein Erzeugen eines Aerosols, das Flüssig- oder Pulverpartikel aufweist, mittels eines Drucktreibmittels, normalerweise eines Fluorchlorkohlenwasserstoffs (CFC) oder Ethenylchlorids, das das Medikament normalerweise durch das Venturi-Prinzip mitreißt. Solche Inhalationsapparate werden normalerweise betrieben, indem ein Knopf niedergedrückt wird, um eine kurze Ladung des Drucktreibmittels, das das Medikament enthält, durch eine Sprühdüse freizusetzen, wobei ermöglicht wird, dass das von Treibmittel eingeschlossene Medikament vom Benutzer inhaliert wird. Jedoch ist es wieder schwierig, die Inhalation des Medikaments mit Niederdrücken des Betätigungselements richtig zu synchronisieren. Weiter werden große Mengen eines Medikaments oder anderer Materialien durch dieses Verfahren nicht geeignet abgegeben. Dieses Verfahren ist besser zur Abgabe von solchen Materialien wie beispielsweise Antitranspirationsmittel, Deodorants und Farben geeignet.
Die meisten bekannten Aerosolgeneratoren sind auch außerstande, Aerosole zu erzeugen, die einen durchschnittlichen mittleren Aerosol-Massendurchmesser (MMAD) aufweisen, der kleiner als 2 bis 4 Mikrometer ist, und können keine hohen Durchflussmengen pro Zeiteinheit, wie z. B. über 1 mg/s, mit Partikeln im Bereich von 0,2 μm bis 2,0 μm abgeben. Eine hohe Durchflussmenge pro Zeiteinheit und eine kleine Partikelgröße sind insbesondere zur besseren Durchdringung der Lungen während einer Medikamentenverabreichung, wie z. B. zur Asthmabehandlung, wünschenswert.
Große Partikel, die durch Aerosolgeneratoren erzeugt werden, können im Mund und Rachen des Patienten abgelagert, statt in die Lungen inhaliert werden. Weiter mag, was inhaliert wird, die Lungen nicht tief genug durchdringen. Deshalb ist es bekannt, eine Ausdehnungskammer zu einem Druckinhalationsapparatmechanismus hinzuzufügen, um dem Treibmittel Zeit zu gewähren, um sich zu verflüchtigen, wobei der mittlere Aerosol-Massendurchmesser der Partikel verringert wird. Siehe z. B. die US-A-5 855 202 an Andrade und Eur. Respir. J. 1997; 10:1345-1348. Partikel von Aerosolgeneratoren können einen MMAD von 5–6 μm aufweisen. Die Verwendung einer Ausdehnungskammer in einem solchen Fall verringert den Partikel-MMAD auf ungefähr 1,5 μm oder größer, wobei eine Medikamentenablagerung in der Lunge im Gegensatz zum Mund oder Schlund verbessert wird. Siehe z. B. Eur. Respir. J. 1997, 10:1345-1348; International Journal of Pharmaceutics, 1 (1978) 205–212 und Am. Rev. Respir. Dis. 1981, 124:317-320.
Es ist auch bekannt, dass Ausdehnungskammern den Ausstoß des Aerosolgeräts wegen der statischen Ladung beeinflussen, die darin erzeugt werden kann. Medikamentenpartikel können in Ausdehnungskammern durch elektrostatische Anziehung zur Ausdehnungskammerwand, durch Trägheitsaufprall oder durch Gravitationsabscheiden über die Zeit abgelagert werden. Weiter verhalten sich unterschiedliche Medikamente in solchen Ausdehnungskammern auf Grundlage von Partikelgröße, Partikelladung und dergleichen unterschiedlich. Folglich findet ein Verlust eines Medikaments in Ausdehnungskammern statt und ist ein Nachteil für einen wirkungsvollen Ausdehnungskammergebrauch. Siehe Eur. Respir. J. 1997; 10:1345-1348.
Das Dokument US-A-4 303 083 offenbart einen Aerosolgenerator gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 und wird als der am nächsten kommende Stand der Technik für die vorliegende Erfindung betrachtet. Der Generator umfasst einen Strömungskanal, der aus einem Metallrohr (hergestellt aus Messing, Kupfer oder Aluminium) besteht, und ein Widerstandsheizelement zum Heizen des Rohrs, um Material im Strömungskanal in einer flüssigen Form zu verdunsten.
Der Aerosolgenerator (CAG), der in der US-A-5 743 251 beschrieben ist und weiter in Respiratory Drug Delivery VI Eds. R. N. Dalby et al., Interpharm Press, IL (1998) pp 97–102 beschrieben ist, weist viele Vorteile gegenüber anderen Aerosolgeneratoren auf. Im Allgemeinen arbeitet der CAG, indem ein Material in flüssiger Form zu einem Strömungskanal, wie z. B. einem Rohr oder einer Kapillare, zugeführt wird und der Strömungskanal erwärmt wird, so dass das Material verdunstet und sich aus dem offenen Ende des Strömungskanals ausdehnt. Das verdunstete Material vereinigt sich mit Umgebungsluft auf eine solche Weise, dass das verdunstete Material kondensiert, um ein Aerosol zu bilden. Das Aerosol enthält deshalb kein Treibmittel, und weist einen mittleren Aerosol-Massendurchmesser von weniger als ungefähr 2 μm, im Allgemeinen zwischen ungefähr 0,2 μm und ungefähr 2 μm und vorzugsweise zwischen ungefähr 0,2 μm und ungefähr 1 μm auf.
Jedoch kann wie bei anderen Aerosolgeneratoren etwas Material während einer Aerosolerzeugung zum CAG-Gerät selbst verlorengehen. Man hat gefunden, dass sich einige Aerosolpartikel auf dem Ende der Kapillare oder des Rohrs ablagern können, wodurch die Aerosolpartikel im Gerät selbst zurückgehalten werden. Dieses Phänomen scheint zum Teil lösungsproduktabhängig zu sein. Weiter kann, wenn es verwendet wird, um ein Medikament an die Lungen eines Patienten abzugeben, etwas aerosolisiertes Medikament zum Schlund und Mund des Patienten verlorengehen. Weil der CAG sehr feine Partikel erzeugt, können die Partikel möglicherweise exhaliert werden, bevor sie sich ganz in die Lungen des Patienten absetzen, wobei die Menge eines Medikaments vermindert wird, das an den Patienten abgegeben wird.
Es ist wünschenswert, eine Partikelgröße eines Aerosols zu erzielen, die tief in die Lungen eindringen kann. Es ist weiter wünschenswert, denselben oder etwa denselben mittleren Aerosol-Massendurchmesser für die aerosolisierte Flüssig- und Festkomponenten zu besitzen. Weiter ist es wünschenswert, einen Verlust des Aerosols zum Aerosolgenerator sowie zum Mund und Schlund des Patienten zu minimieren. Eine oder mehrere von diesen Eigenschaften können durch die Verfahren und Vorrichtungen, die hierin beschrieben sind, erzielt werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der Erfindung wird ein Aerosolgenerator bereitgestellt, umfassend: einen Strömungskanal mit einem ersten offenen Ende; und eine Heizvorrichtung, wobei die Heizvorrichtung bei Gebrauch des Generators die Temperatur des Strömungskanals ausreichend erhöht, um Material in einer flüssigen Form im Strömungskanal verdunsten zu lassen, so dass sich das verdunstete Material zum Bilden eines Aerosols aus dem ersten offenen Ende des Strömungskanals hinaus ausdehnt, dadurch gekennzeichnet, dass der Aerosolgenerator weiter umfasst: ein elektrisch leitfähiges Material am ersten offenen Ende des Strömungskanals; und eine Ausdehnungskammer, die mit dem ersten offenen Ende des Strömungskanals verbunden ist, so dass das Aerosol durch die Ausdehnungskammer hindurchströmt und an einem offenen Ende der Ausdehnungskammer austritt, wobei die Ausdehnungskammer bei Gebrauch des Generators wirksam ist, um den mittleren Aerosolpartikel-Massendurchmesser des Aerosols zu erhöhen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der Strömungskanal des Aerosolgenerators am offenen Ende mit einer elektrisch leitfähigen Substanz, wie z. B. einem Metall, beschichtet sein. In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform kann der Strömungskanal ganz aus einem elektrisch leitfähigen Material, wie z. B. Edelstahl, hergestellt sein.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung lassen sich durch Lesen der folgenden detaillierten Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen gut verstehen, in denen gleiche Bezugszeichen gleiche Elemente anzeigen.
1 ist eine schematische Ansicht eines Aerosolgenerators gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
die 2A und 2B sind schematische Ansichten eines Teils eines Aerosolgenerators einschließlich Heizvorrichtungen gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung;
3 ist eine schematische Ansicht eines Aerosolgenerators gemäß einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
4 ist eine schematische Ansicht eines Aerosolgenerators gemäß einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
5 ist eine grafische Darstellung, die eine Zunahme in einer Partikelgröße bei Verwendung einer Ausdehnungskammer darstellt;
6 ist eine grafische Darstellung, die eine Zunahme in einer Partikelgröße über die Zeit bei Verwendung einer Ausdehnungskammer darstellt;
7 ist eine zweite grafische Darstellung, die eine Zunahme in einer Partikelgröße über die Zeit bei Verwendung einer Ausdehnungskammer darstellt;
8 ist eine grafische Darstellung, die eine Zunahme in einer Partikelgröße mit abnehmendem Ausdehnungskammervolumen darstellt;
9 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkungen einer Haltezeit auf die Partikelgröße von Propylenglycol unter Verwendung von Ausdehnungseinrichtungen von verschiedenen Größen darstellt;
10 ist eine grafische Darstellung, die eine Zunahme in einer Budesonid-Partikelgröße mit abnehmendem Ausdehnungskammervolumen darstellt;
11 ist eine grafische Darstellung einer Partikelgröße im Anschluss an eine Aerosolerzeugung aus Lösungen von Benzil in Propylenglycol bzw. Budesonid in Propylenglycol;
12 ist eine grafische Darstellung einer Partikelgröße im Anschluss an eine Aerosolerzeugung aus Lösungen von Budesonid in Propylenglycol und Budesonid in Triethylenglycol;
die 13(a)–(d) sind grafische Darstellungen, die eine Partikelgröße von Aerosolen von (a) Benzil in Propylenglycol, (b) Benzil in Triethylenglycol, (c) Budesonid in Propylenglycol und (d) Budesonid in Triethylenglycol darstellen; und
14 ist eine Wiedergabe der allgemeinen experimentellen Vorrichtung, die verwendet wird, um Aerosole zu prüfen und ihre Partikelgröße zu bestimmen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Ein Aerosolgenerator wird in bevorzugten Ausführungsformen beschrieben, wobei die Verwendung zur Medikamentenverabreichung insbesondere zu den Lungen einer Person dient, wie z. B. von jemandem, der unter Asthma, Emphysem oder ähnlichen Krankheiten leidet.
Ein Aerosolgenerator 21 gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist schematisch mit Bezug auf 1 dargestellt. Der Aerosolgenerator 21 umfasst einen Strömungskanal 23 mit einem offenen Ende 25. Eine Heizvorrichtung 27 ist benachbart zu mindestens einem Teil des Strömungskanals 23 positioniert, aber vorzugsweise auf eine Weise, die eine erwärmte Zone um den Strömungskanal bereitstellt, die eine Wärmeübertragung in der ganzen erwärmten Zone maximiert. Die Heizvorrichtung 27 ist mit einer Stromversorgung 29, vorzugsweise einer Gleichstromversorgung, wie z. B. einer Batterie, verbunden.
Eine Ausdehnungskammer 38 ist am offenen Ende 25 des Strömungskanals 23 vor dem Mundstück 39 angeordnet (siehe 1A). Die Ausdehnungskammer 38 funktioniert auf eine Weise, die entgegengesetzt zu bekannten Ausdehnungskammern ist, die in Aerosolgeneratoren verwendet werden, die eine Partikelgröße verringern, indem eine Verflüchtigung des Treibmittels, das das abzugebende Material mitreißt, ermöglicht wird. Der hierin beschriebene Aerosolgenerator erzeugt äußerst kleine (z. B. submikrometergroße) Partikel, und die Ausdehnungskammer funktioniert, um den durchschnittlichen MMAD der Partikel zu erhöhen. Größere Partikel können für verschiedene Anwendungen, wie z. B. eine Medikamentenabgabe, erwünscht sein, wobei beispielsweise die Verwendung von größeren Partikeln die Gefahr einer Exhalation der Partikel vor Absetzung in den Lungen eines Patienten verringern würde.
Die Verwendung einer Ausdehnungskammer 38 mit dem hierin beschriebenen Aerosolgenerator kann unerwarteterweise die Partikelgröße von einer durchschnittlichen Größe von ≤ 0,50 μm auf größer als 0,50 μm erhöhen, vorzugsweise auf mindestens ungefähr 1,0 μm oder größer und bevorzugter auf ungefähr 1,0 μm–5,0 μm. Obwohl man nicht wünscht, sich durch eine Theorie binden zu lassen, ist man der Ansicht, dass die Partikel in der Ausdehnungskammer über die Zeit miteinander zusammenstoßen, wobei ein Wachstum der Aerosolpartikel durch Koagulation, Aggregation und/oder Koaleszenz der Partikeln ermöglicht wird. Die resultierende Partikelgröße wird durch die Größe und Form der Ausdehnungskammer 38 sowie die Zeit bestimmt, während welcher sich die Partikel darin befinden. Diese Faktoren können auch die Menge von Partikeln beeinflussen, die in der Ausdehnungskammer 38 abgelagert werden.
Eine Zunahme in der Zeitdauer, in der sich die Partikel in der Ausdehnungskammer 38 befinden, oder eine Abnahme im Innenvolumen der Ausdehnungskammer 38 führt beides zu größeren Partikelgrößen des ausgestoßenen Aerosols. Die Partikel weisen im Allgemeinen eine schmale MMAD-Verteilung auf. Jedoch kann die MMAD-Verteilung größer gemacht werden, indem die Partikel in der Ausdehnungskammer 38 für eine längere Zeitspanne gehalten werden oder indem die Größe der Ausdehnungskammer 38 erhöht wird. Folglich kann abhängig von der Zeitdauer, für die die Partikel in der Ausdehnungskammer 38 gehalten werden, oder der Größe der Ausdehnungskammer 38, eine homogenere oder heterogenere Mischung von Partikelgrößen in einem gewünschten Bereich erhalten werden. Jede Ausdehnungseinrichtung weist eine kritische Haltezeit auf, über die hinaus sich die Partikelgrößenverteilung nicht signifikant ändert oder aufhört sich zu ändern, und deshalb ist die Aerosolpartikelgröße stabil. Siehe Beispiel 6 und 9.
Die optimale Ausdehnungskammergröße und -form kann auf Grundlage des Materials, das abzugeben ist, der gewünschten Partikelgröße und der Konfiguration des Aerosolgenerators selbst einschließlich des Materials, das für den Strömungskanal verwendet wird, der Charakteristika der Stromversorgung und der Heizvorrichtung und/oder anderer ähnlicher Faktoren ausgewählt werden. Es sollte angemerkt werden, dass je kleiner die Ausdehnungskammergröße ist und deshalb je größer die erzeugten Partikel sind, sich die Partikel in der Ausdehnungskammer selbst desto wahrscheinlicher ablagern. Deshalb gehen, wenn größere Partikel erzeugt werden, mehr Partikel an die Ausdehnungskammer verloren und sind deshalb zur Abgabe am gewünschten Zielort nicht verfügbar.
Im Betrieb wird ein Material (nicht dargestellt) in flüssiger Form in den Strömungskanal 23 eingeführt. Die Heizvorrichtung 27 erwärmt den Teil des Strömungskanals 23 auf eine ausreichende Temperatur, um das flüssige Material zu verdunsten. Im Fall eines organischen flüssigen Materials erwärmt die Heizvorrichtung vorzugsweise das flüssige Material gerade bis auf den Siedepunkt des flüssigen Materials und hält vorzugsweise die Oberflächentemperatur des Strömungskanals 23 unter 400°C, da die meisten organischen Materialien nicht stabil sind, wenn sie Temperaturen ausgesetzt werden, die Zeitspannen lang über dieser Temperatur liegen. Das verdunstete Material dehnt sich aus dem offenen Ende 25 des Strömungskanals 23 hinaus und in die Ausdehnungskammer 38 hinein aus. Das verdunstete Material mischt sich mit der Umgebungsluft außerhalb des Strömungskanals und kondensiert, um Partikel zu bilden, wodurch ein Aerosol gebildet wird.
In einer im Augenblick bevorzugten Ausführungsform ist der Strömungskanal 23 eine Kapillare oder ein Rohr oder ein Teil davon. Der Strömungskanal 23 ist vorzugsweise ungefähr 1,4 cm bis 1,5 cm lang und weist einen Innendurchmesser von zwischen 0,05 mm und 0,53 mm auf. Ein besonders bevorzugter Innendurchmesser des Strömungskanals beträgt etwa 0,1 mm. Die Wandstärke beträgt vorzugsweise ungefähr 0,0025 Inch (0,064 mm). Fachleute erkennen, dass Strömungskanäle von anderen Parametern verwendet werden können, abhängig von vielen Faktoren, wie z. B. der Gesamtgröße des Aerosolgenerators, der gewünscht wird, dem Material, das zu verdunsten ist, der Menge von Material, die abzugeben ist, und dergleichen. Der Strömungskanal 23 ist vorzugsweise ein Teil einer Quarzglaskapillarröhre oder einer Aluminiumsilicatkeramikkapillarröhre. Jedoch können andere im Wesentlichen nichtreaktive Materialien, die wiederholten Heizzyklen und erzeugten Drücken standhalten können und geeignete Wärmeleitungseigenschaften aufweisen, auch verwendet werden.
Der Strömungskanal 23 weist vorzugsweise eine elektrisch leitfähige Hülse 26 auf, die ihn am offenen Ende 25 umgibt. Die Hülse 26 ist vorzugsweise Edelstahl, obwohl andere elektrisch leitfähige Materialien verwendet werden können, z. B. Kupfer, Aluminium und dergleichen. Es wird bevorzugt, dass das Material der Hülse 26 wiederholten Heizzyklen und erzeugten Drücken standhalten kann und geeignete Wärmeleitungseigenschaften aufweist. Vorzugsweise reagiert die Hülse auch nicht mit der verdampften Flüssigkeit. Die Hinzufügung einer elektrisch leitfähigen Hülse 26 vermindert eine Medikamentenablagerung am offenen Ende 25 des Strömungskanals 23, und es hat sich weiter gezeigt, dass sie die Partikelgrößenverteilung des Aerosols verbessert, so dass die Ablagerung eines Medikaments in den Lungen verbessert wird, wenn der Aerosolgenerator verwendet wird, um ein Medikament abzugeben. Die Hülse 26 kann so dimensioniert sein, dass sie den Strömungskanal aufnimmt, z. B. eine Hülse, die etwa 2 mm lang ist, mit einem 24 Gauge-Innendurchmesser und einer Wandstärke von ungefähr 0,13 mm (0,005 Inch), die über die Kapillarröhre am offenen Ende gepasst ist. Ein Fachmann erkennt, dass die Abmessungen der Hülse entsprechend denjenigen des Strömungs kanals variiert werden können.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann der ganze Strömungskanal 23 aus einem elektrisch leitfähigen Material konstruiert sein, wie z. B. Edelstahl. Wieder können andere elektrisch leitfähige Materialien verwendet werden, vorausgesetzt dass sie nichtreaktiv sind und wiederholten Heizzyklen und erzeugten Drücken standhalten können und geeignete Wärmeleitungseigenschaften aufweisen. Ein elektrisch leitfähiger Strömungskanal 23 verringert weiter eine Ablagerung am offenen Ende 25 des Strömungskanals 23, wodurch eine Ablagerung im Aerosolgenerator verringert wird und die Aerosolpartikelgrößenverteilung auf eine solche Weise geändert wird, dass eine Ablagerung im Mund und Schlund eines Patienten unter Verwendung des Aerosolgenerators zur Medikamentenverabreichung minimiert wird. Wenn gewünscht oder notwendig, kann eine Innenwand des Strömungskanals 23 mit einer Schicht versehen sein, um die Neigung eines Materials zu verringern, an der Wand des Strömungskanals hängenzubleiben, wodurch ein Verstopfen des Strömungskanals minimiert wird.
Die Ablagerung von Material am offenen Ende 25 des Strömungskanals 23 scheint materialspezifisch zu sein. Z. B. scheinen Medikamente mit geringer Flüchtigkeit mehr am offenen Ende 25 des Strömungskanals 23 als woanders im Aerosolgenerator zu koagulieren und können im Mund und Schlund eines Patienten, dem das Medikament verabreicht wird, koagulieren. Obwohl man nicht wünscht, sich durch eine Theorie binden zu lassen, ist man der Ansicht, dass das Medikament oder andere Material eine elektrostatische Ladung während einer Aerosolkondensation bilden kann. Man ist der Meinung, dass eine Verwendung eines elektrisch leitfähigen Materials um das offene Ende 25 des Strömungskanals 23 oder für den Strömungskanal 23 selbst die elektrostatische Ladung entlädt, wobei neutrale Medikamentenpartikel zurückgelassen werden. Dies ermöglicht eine gleichmäßigere Verteilung der Partikel und verhindert eine Anziehung der Partikel zu Oberflächen des Aerosolgenerators und zum Mund und Schlund eines Patienten aufgrund einer statischen Elektrizität, wodurch ein Gesamtverlust des Aerosols abgesenkt wird, bevor der gewünschte Zielort erreicht wird. Jedoch überträgt der Strömungskanal 23 vorzugsweise keine elektrische Ladung auf die Partikel, sondern entfernt vielmehr eine elektrische Ladung, was die Partikel zu dem Zeitpunkt neutral macht, zu dem sie das offene Ende 25 des Strömungskanals 23 verlassen.
Der Strömungskanal 23 kann an einem zweiten Ende 31 geschlossen sein, und es kann Material in flüssiger Form in den Strömungskanal 23 durch das offene Ende 25 eingeführt werden, wenn es gewünscht wird, ein Aerosol zu bilden. Folglich ist, wenn das flüssige Material durch die Heizvorrichtung 27 erwärmt wird, das verdunstete Material nur imstande, sich auszudehnen, indem der Strömungskanal 23 durch das offene Ende 25 verlassen wird. Jedoch wird es bevorzugt, dass das zweite Ende 31 des Strömungskanals mit einer Quelle 33 (dargestellt durch gestrichelte Linien in 1) von flüssigem Material verbunden ist. Das durch die Heizvorrichtung 27 in dem Teil des Strömungskanals 23 verdunstete flüssige Material wird daran gehindert, sich in die Richtung des zweiten Endes 31 des Strömungskanals auszudehnen, und wird aus dem offenen Ende 25 des Strömungskanals infolge eines Rückdrucks von Flüssigkeit von der Quelle 33 von flüssigem Material herausgetrieben. Der Rückdruck der Flüssigkeit liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 1,4·10⁵ Pa bis 2·10⁵ Pa (20 psi bis 30 psi).
Die Heizvorrichtung 27 ist vorzugsweise eine elektrische Widerstandsheizvorrichtung. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Heizvorrichtung 27 ein Heizdraht mit einem Außendurchmesser von 0,2 mm (0,008 Inch), einem Widerstand von 43 Ω/m (13,1 Ohm pro Fuß) und einer spezifischen Wärme von 0,46 J/g/K (0,110 BTU/1b°F). Die Zusammensetzung des Heizdrahts ist vorzugsweise 71,7% Eisen, 23% Chrom und 5,3% Aluminium. Solch ein Heizdraht ist von Kanthal Furnace Products, Bethel, Conn. erhältlich. Für einen Fachmann sind andere Heizvorrichtungsparameter und -materialien ersichtlich, die abhängig von der Größe des Aerosolgenerators, der Materialzusammensetzung des Strömungskanals, der Wärme, die benötigt wird, um das gewünschte Material in flüssiger Form zu verdunsten und dergleichen, verwendet werden können.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die Heizvorrichtung 27A bzw. 27B, die in 2A bzw. 2B dargestellt ist, eine dünne Platinschicht 27A' bzw. 27B', die auf der Außenseite eines geläppten Keramikkapillarenströmungskanals 23 abgelagert ist, der als ein Substrat dient. Zusätzlich zur Aluminiumsilicatkeramikkapillare, die oben erwähnt ist, kann der Strömungskanal eine Keramik, wie z. B. Titandioxid, Zirkoniumdioxid oder Ittriumoxidstabilisiertes Zirkoniumdioxid, umfassen, die bei normalen Betriebstemperaturen nach wiederholten Zyklusdurchläufen keine Oxidation erfährt. Vorzugsweise ist die Keramik des Strömungskanals Aluminiumoxid mit etwa einer 99%igen Reinheit und spezieller etwa einer 99,6%igen Reinheit, wie sie z. B. von der Accumet Engineering Corporation of Hudson, Mass., erhältlich ist.
Der Strömungskanal und die Heizschicht weisen vorzugsweise einen grob entsprechenden thermischen Ausdehnungskoeffizienten auf, um eine thermisch induzierte Delaminierung zu minimieren. Die Keramik weist eine bestimmte Rauhigkeit auf, um den elektrischen Widerstand zu beeinflussen und um eine Haftung der abgelagerten Platinschicht zu erzielen. Die Platinschicht erfährt keine Oxidationsverschlechterung oder andere Korrosion während veranschlagten Lebensdauern.
Die Dünnfilmheizschicht wird auf dem Strömungskanal 23 abgelagert. Die Heizschicht ist vorzugsweise ein dünner Platinfilm mit einer Stärke von z. B. weniger als etwa 2 μm, obwohl andere Stärken verwendet werden können. Die Heizschicht wird auf der Kapillare durch ein beliebiges geeignetes Verfahren, wie z. B. Gleichstrommagnetronsputterablagerung, z. B. unter Verwendung einer HRC-Magnetronsputterablagerungseinheit, in Argon bei 1Pa (8,0.10^–3 Torr) abgelagert. Alternativ werden andere herkömmliche Techniken, wie z. B. Vakuumverdampfung, chemische Abscheidung, Elektroplattierung und Abscheidung aus der Gasphase, verwendet, um die Heizschicht auf den Strömungskanal aufzubringen.
Die Oberflächenmorphologie des Strömungskanalsubstrats, insbesondere einer Keramikkapillare, ist wichtig, um eine erfolgreiche Ablagerung der Heizschicht zu erzielen. Vorzugsweise wird der Strömungskanal 23 durch ein herkömmliches Zackenmesser geläppt. Typisches geläpptes Aluminiumoxid weist eine unpolierte Oberflächenrauhigkeit zwischen etwa 0,2 μm und 0,9 μm auf (8 Mikroinch und 35 Mikroinch). Das Keramikströmungskanalsubstrat wird dann auf eine Oberflächenrauhigkeit mit einem arithmetischen Mittelwert größer als etwa 25 nm (ein Mikroinch) und spezieller zwischen ein und etwa 2,5 μm (100 Mikroinch) und am bevorzugtesten zwischen 0,3 μm und 0,56 μm (12 Mikroinch und 22 Mikroinch) poliert. Wenn das Substrat poliert wird, um eine Oberflächenrauhigkeit weiter zu verringern, wie bei einer herkömmlichen Keramiksubstratanfertigung, d. h. auf eine Oberflächenrauhigkeit von 25 nm (ein Mikroinch) oder weniger, wird keine angemessene Ablagerungsgrenzfläche gebildet.
Wie aus 2A ersichtlich ist, ist die Heizschicht 27A' mittels geeigneter Kontakte 27A'' zur Widerstandsheizung der Heizschicht mit der Stromversorgung gekoppelt. Wie aus 2B ersichtlich ist, ist die Heizschicht 273' durch leitfähige Säulen 273'' zur Widerstandsheizung der Heizschicht mit der Stromversorgung gekoppelt. Die Kontakte oder Säulen weisen vorzugsweise einen niedrigeren Widerstand als die zugeordnete Heizschicht auf, um ein Heizen dieser Verbindungen vor einem Heizen der Heizschicht zu verhindern oder zu verringern. Wie aus 2A ersichtlich ist, können die Kontakte 27A'' einen goldbeschichteten Wolframdraht umfassen, wie z. B. eine W-Drahtwolle (von der Teknit Corporation of New Jersey im Handel erhältlich), die goldbeschichtet ist. Alternativ können die Kontakte Bleibronzen umfassen. Die Kontakte 27A'' kontaktieren die Platinheizschicht 27A' auf oder in der Heizschichtoberseite oder an einer beliebigen anderen Stelle, vorausgesetzt dass ein angemessener elektrischer Kontakt erzielt wird. Die Kontakte 27A' können mit Wällen 28A' der Platinheizschicht 27A' elektrisch verbunden sein, wobei die Heizschicht weiter eine aktive Fläche 28A'' aufweist, um den Strömungskanal 23 dazwischen zu erwärmen. Der Widerstand der Heizschicht 27A' wird durch die Morphologie des Strömungskanals 23 beeinflusst.
Wie aus 2B ersichtlich ist, können die elektrisch leitfähigen Kontaktsäulen 273'' statt der oben beschriebenen Kontaktanordnungen verwendet werden und können gebildet sein, um die mechanische Festigkeit der Anordnung zu verbessern. Die Kontaktsäulen werden vor einer Ablagerung der Heizschicht 273' mit der Außenseite des Strömungskanals 23 verbunden und werden mittels Drähten mit der Stromversorgung verbunden. Die Kontaktsäulen können aus einem beliebigen gewünschten Material mit guter elektrischer Leitfähigkeit, wie z. B. Kupfer oder Kupferlegierungen, wie z. B. Phosphurbronze oder Si-Bronze, bestehen und sind vorzugsweise Kupfer oder eine beliebige Legierung mit mindestens etwa 80% Kupfer. Die Säulen 273'' oder eine Bindeschicht, wie unten erörtert, liefern eine niederohmige Verbindung zur Verwendung mit einem gewünschten Strom. Wenn Kupfer oder eine Kupferlegierung für die Säulen nicht verwendet wird, dann wird vorzugsweise eine Zwischenkupferbindeschicht (nicht dargestellt) durch eine beliebige herkömmliche Technik mit dem Ende der Säule verbunden, um ein Binden zwischen der Säule und dem Strömungskanal 23 zu ermöglichen, ohne dass der elektrische Pfad beeinflusst wird.
Die Verbindung der Enden der Säulen 27B'' mit dem Strömungskanal 23 wird vorzugsweise durch eine eutektische Bindung erzielt, wobei eine Oberfläche von Kupfer oxidiert wird, die resultierende Kupferoxidoberfläche mit dem Keramikströmungskanalsubstrat kontaktiert wird, das Kupfer-Kupferoxid erwärmt wird, um das Kupferoxid, aber nicht das Kupfer, zu schmelzen, so dass das geschmolzene Kupferoxid in Korngrenzen der Keramik fließt, und dann das Kupferoxid zurück zu Kupfer reduziert wird, um eine starke Bindung zu bilden. Diese Verbindung kann durch einen eutektischen Bindeprozess, wie er z. B. von der Brush Wellman Corporation of Newbury Port, Mass. verwendet wird, erzielt werden.
Als Nächstes wird die Platinheizschicht 27B' auf den Keramikströmungskanal 23 aufgebracht. Die Heizschicht umfasst eine Ausgangsschicht 27C', die sich um den Strömungskanal 23 und die Säulen 273'' und eine Kontaktschicht 27D' erstreckt, die die Säulen mit der Ausgangsschicht elektrisch verbindet. Die aktive Heizfläche 283'' wird auf dem Teil der Heizschicht 27B' begrenzt, der infolge einer Maskierung der Heizfläche vor Aufbringen der Kontaktschicht nicht durch die Kontaktschicht 27D' bedeckt ist. Dämme oder dicke Gebiete 283' werden durch die Kontaktschicht 27D' um die Säulen 273'' gebildet und erheben sich von der Strömungskanaloberfläche, um als Kontakte zu wirken. In den in den 2A und 2B veranschaulichten Ausführungsformen resultiert ein gestuftes Widerstandsprofil, das einen Wiederstand im aktiven Teil der Heizschicht maximiert, indem Wälle oder abgestufte Gebiete von Platin in der Heizschicht bereitgestellt werden, so dass sie an den Kontakten oder Säulen dicker als am aktiven Teil ist.
Wenn der Strömungskanal 23 (1) elektrisch leitfähig ist, wird er mit der Stromversorgung durch zwei Längen von Heizdraht, vorzugsweise Kupfer, verbunden, die direkt auf die Kapillare 23 (nicht dargestellt) zur Widerstandsheizung gebunden sind. Eine Heizschicht ist in diesem Fall nicht notwendig, weil der Strömungskanal 23 selbst wirkt, um Wärme zu leiten.
Die Stromversorgung 29 ist dimensioniert, um ausreichend Leistung für das Heizelement 27 zur Verfügung zu stellen, das den Teil des Strömungskanals 23 erwärmt. Die Stromversorgung 29 ist vorzugsweise ersetzbar und wiederaufladbar und kann Geräte, wie z. B. einen Kondensator oder bevorzugter eine Batterie, enthalten. Für Traganwendungen ist die Stromversorgung in einer im Augenblick bevorzugten Ausführungsform eine ersetzbare wiederaufladbare Batterie, wie z. B. vier Nickel-Cadmium-Batteriezellen, die mit einer Leerlaufgesamtspannung von etwa 4,8 V bis 5,6 V hintereinandergeschaltet sind. Die Charakteristika, die für die Stromversorgung 29 erforderlich sind, sind jedoch hinsichtlich der Charakteristika anderer Komponenten des Aerosolgenerators 21, insbesondere der Charakteristika der Heizvorrichtung 27, ausgewählt. Eine Stromversorgung, von der gefunden worden ist, dass sie erfolgreich bei einer Erzeugung eines Aerosols von flüssigem Propylenglycol arbeitet, arbeitet fortlaufend bei etwa 2,5 V und 0,8 A. Die durch die Stromversorgung zugeführte Leistung, die bei diesem Niveau arbeitet, liegt in der Nähe der minimalen Leistungserfordernisse zur Verdunstung von Propylenglycol mit einer Rate von 1,5 mg/s bei Atmosphärendruck, was veranschaulicht, dass der Aerosolgenerator 23 ziemlich wirkungsvoll betrieben werden kann.
Der Aerosolgenerator 23 kann ein Aerosol intermittierend, z. B. auf Verlangen, oder wie weiter unten erörtert, kontinuierlich erzeugen. Wenn es gewünscht wird, ein intermittierendes Aerosol zu erzeugen, kann das Material in flüssiger Form, jedes Mal, wenn es gewünscht wird, das Aerosol zu erzeugen, zu dem Teil des Strömungskanals 23 zugeführt werden, der sich in der Nähe der Heizvorrichtung 27 befindet. Vorzugsweise fließt das Material in flüssiger Form von der Quelle 33 von Material zu dem Teil des Strömungskanals 23, der sich in der Nähe der Heizvorrichtung 27 befindet, wie z. B. indem es durch eine Pumpe 35 gepumpt wird (durch gestrichelte Linien dargestellt).
Wenn gewünscht, können Ventile (nicht dargestellt) in Linie zwischen dem Teil des Strömungskanals 23, der sich in der Nähe der Heizvorrichtung 27 befindet, und der Quelle 33 des Materials vorgesehen sein, um einen Strom zu unterbrechen. Vorzugsweise wird das Material in flüssiger Form durch die Pumpe 35 in zugemessenen Mengen gepumpt, die ausreichen, um den Teil des Strömungskanals 23 zu füllen, der sich in der Nähe der Heizvorrichtung 27 befindet, so dass im Wesentlichen nur das Material in diesem Teil des Strömungskanals verdunstet wird, um das Aerosol zu bilden. Das Restmaterial in der Linie zwischen der Quelle 33 von Material und dem Teil des Strömungskanals 23 verhindert eine Ausdehnung des verdunsteten Materials in die Richtung des zweiten Endes 31 des Strömungskanals.
Wenn es gewünscht wird, ein Aerosol intermittierend zur Medikamentenin halation zu erzeugen, wird der Aerosolgenerator 23 vorzugsweise mit einem Atemluft-betätigten Sensor 37 versehen (dargestellt durch gestrichelte Linien), der vorzugsweise einen Teil eines Mundstücks 39 bildet (dargestellt durch gestrichelte Linien), das in der Nähe des offenen Endes 25 des Strömungskanals 23 angeordnet ist, um die Pumpe 35 und die Heizvorrichtung 27 zu betätigen, so dass Material in flüssiger Form zum Strömungskanal 23 zugeführt wird und das Material durch die Heizvorrichtung verdunstet wird. Der Zug-betätigte Sensor 37 ist vorzugsweise von dem Typ, der für Druckabfälle empfindlich ist, die im Mundstück 39 auftreten, wenn ein Benutzer am Mundstück zieht. Der Aerosolgenerator 23 ist vorzugsweise mit einer Schaltungsanordnung versehen, so dass, wenn ein Benutzer am Mundstück 39 zieht, die Stromversorgung die Pumpe 35 aktiviert, um Material in flüssiger Form zum Strömungskanal 23 zuzuführen, und die Stromversorgung die Heizvorrichtung 27 aktiviert.
Ein Atemluft-betätigter Sensor 37, der zur Verwendung bei dem Aerosolgenerator geeignet ist, kann beispielsweise in der Form eines Siliciumsensors Modell 1632001D35 vorliegen, der von der MicroSwitch division of Honeywell, Inc., Freeport, I11., hergestellt wird, oder ein SLP004D 0–4'' H₂O Basic Sensor Element sein, das von SenSym, Inc., Milpitas, Kalifornien, hergestellt wird. Andere bekannte Strömungssensorgeräte, wie z. B. diejenigen, die Hitzdraht-Windmessungsprinzipien verwenden, werden auch für geeignet gehalten, um mit dem Aerosolgenerator verwendet zu werden.
Das Mundstück 39 ist in der Nähe des offenen Endes 25 des Strömungskanals 23 angeordnet und erleichtert ein vollständiges Mischen des verdunsteten Materials mit kühlerer Umgebungsluft, so dass das verdunstete Material kondensiert, um Partikel zu bilden. Für Medikamentenabgabeanwendungen ist das Mundstück 39 vorzugsweise konstruiert, um einen Durchlass von etwa 60 l–100 l Luft pro Minute ohne wesentlichen Widerstand zu ermöglichen, wobei eine solche Durchflussmenge pro Zeiteinheit der normale Strom zur Inhalation aus einem Inhalationsapparat ist. Natürlich kann das Mundstück 39, wenn es bereitgestellt wird, konstruiert sein, um mehr oder weniger Luft durchzulassen, abhängig von der beabsichtigten Anwendung des Aerosolgenerators und anderer Faktoren, wie z. B. Verbraucherpräferenzen. Ein bevorzugtes Mundstück für einen handgehaltenen Asthma-Inhalationsapparat ist etwa 25 mm (1 Inch) im Durchmesser und zwischen 40 mm und 50 mm (1,5 Inch und 2 Inch) lang, wobei das offene Ende 25 des Strömungskanals 23 an einem Ende des Mundstücks zentriert ist.
Ein Aerosolgenerator 121 gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist mit Bezug auf 3 dargestellt. Die Basiskomponenten des Aerosolgenerators 121 sind im Wesentlichen dieselben wie die Komponenten des in 1 dargestellten Aerosolgenerators 21, wobei der in 3 dargestellte Aerosolgenerator 121 eine im Augenblick bevorzugte Flüssig materialversorgungsanordnung 141 enthält. Der Aerosolgenerator 121 umfasst einen Strömungskanal 123 mit einem offenen Ende 125, eine Heizvorrichtung 127, die an einem Teil des Strömungskanals 123 in der Nähe des offenen Endes angebracht ist, und eine Stromversorgung 129 zur Zufuhr von Leistung zur Heizvorrichtung.
Ein zweites Ende 131 des Strömungskanals 123 erstreckt sich zu einem Reservoir oder einer Quelle 133 von flüssigem Material, wie z. B. einem Zylinder einer Spritze, und das flüssige Material wird durch das zweite Ende 131 desselben mittels einer Pumpe 135 an den Strömungskanal abgegeben, wie z. B. einem Kolben der Spritze. Ein Mundstück 139 und ein Atemluft-betätigter Sensor 137 (beide durch gestrichelte Linien dargestellt) können ebensogut auf im Wesentlichen dieselbe Weise bereitgestellt werden, wie oben mit Bezug auf den Aerosolgenerator 23 erörtert.
Wie beim Aerosolgenerator 23 wird es bevorzugt, dass der Strömungskanal 123 eine elektrisch leitfähige Hülse am offenen Ende 125 aufweist, oder bevorzugter, dass der Strömungskanal 123 selbst elektrisch leitfähig ist. Weiter kann eine Ausdehnungskammer zwischen dem offenen Ende 125 des Strömungskanals und dem Mundstück 139 vorgesehen sein, wie mit Bezug auf den Aerosolgenerator 23 beschrieben.
Die veranschaulichte Spritzenpumpe 141, die den Zylinder 133 und den Kolben 135 umfasst, erleichtert eine Abgabe von flüssigem Material zum Strömungskanal 123 mit einer gewünschten Durchflussmenge pro Zeiteinheit. Die Spritzenpumpe 141 ist vorzugsweise mit einer Anordnung 143 zum automatischen Bewegen des Kolbens 135 in Bezug zum Zylinder 133 versehen. Die Anordnung 143 ermöglicht vorzugsweise ein inkrementales oder kontinuierliches Vorrücken oder Zurückziehen des Kolbens 135 aus dem Zylinder 133, wie gewünscht. Wenn gewünscht, kann natürlich der Kolben 135 alternativ auch manuell zusammendrückbar sein.
Die Anordnung 143 umfasst vorzugsweise eine Stange 145, wobei mindestens ein Teil derselben mit einem Außengewinde versehen ist. Vorzugsweise ist die Stange 145 an einem Ende an einer Welle 147 eines Reversiermotors 149, vorzugsweise eines Elektromotors, angebracht, so dass ein Betrieb des Motors bewirkt, dass sich die Stange im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn dreht, wie gewünscht. Die Stange 145 ist vorzugsweise mittels einer Kopplung 151 an der Welle 147 angebracht, die eine axiale Bewegung der Stange in Bezug zur Welle aber keine Drehbewegung der Stange in Bezug zur Welle ermöglicht.
Ein Ende der Stange 145 ist am Kolben 135 angebracht. Die Stange 145 ist vorzugsweise mittels einer Lageranordnung 153 am Kolben 135 angebracht, so dass eine Drehung der Stange keine Drehung des Kolbens bewirkt. Jedoch kann, wenn gewünscht, die Stange starr am Kolben angebracht sein. Der mit Außengewinde versehene Teil der Stange 145 erstreckt sich durch eine mit Innengewinde versehene Öffnung 155 in einem Element 157, das einfach eine Mutter sein kann, die in Bezug zum Motor 149 und zum Zylinder 133 in Position fest angeordnet ist, die beide vorzugsweise auch in Position fest angeordnet sind.
Vorzugsweise dreht bei Betrieb des Motors 149 die Welle 147 die Stange 145, und die Stange dreht sich in der Öffnung 155 in Bezug zum fest angeordneten Element 157. Wenn sich die Stange 145 in der Öffnung 155 dreht, wird das am Kolben 135 angebrachte Ende der Stange, abhängig vom Gewinde der Stange und der Öffnung und der Richtung, in die die Stange gedreht wird, vorgerückt oder aus dem Zylinder 133 zurückgezogen. Die Kopplung 151 ermöglicht, dass sich die Stange 145 in Bezug zur Welle 147 axial bewegt. Sensoren (nicht dargestellt) werden vorzugsweise bereitgestellt, um zu gewährleisten, dass die Stange 145 nicht übermäßig in den oder aus dem Zylinder 133 bewegt wird. Es ist ersichtlich, dass eine Flüssigkeitszufuhranordnung, wie z. B. die oben beschriebene Spritzenpumpe 141 gut geeignet ist, um Flüssigkeit mit einer Rate von 1 mg/s oder größer zuzuführen, wie benötigt, und dass, vorausgesetzt, dass eine ausreichend starke Heizvorrichtung 127 bereitgestellt wird, ein Aerosol kontinuierlich mit einer Rate von 1 mg/s oder größer erzeugt werden kann, was als eine viel größere Rate einer Abgabe von Partikeln in Größen zwischen 0,2 μm und 2 μm mittlerer Aerosol-Massendurchmesser betrachtet wird, als mit herkömmlichen Aerosol-Medikamentenabgabesystemen verfügbar ist.
Es ist häufig wünschenswert, einen Kontakt der Flüssigkeit im Zylinder 133 mit Sauerstoff zu minimieren, wie z. B., um eine Verunreinigung oder Zersetzung zu vermeiden. Zu diesem Zweck wird der Aerosolgenerator 121 vorzugsweise mit einer Anordnung zum bequemen Neubefüllen des Zylinders 133 der Spritzenpumpe 141 versehen, wie z. B. einer Leitung oder einem Rohr 159 mit einem Ventil 161, das geöffnet werden kann, während der Kolben 135 in den Zylinder zurückgezogen wird, um Flüssigkeit von einer anderen Versorgungsquelle zu saugen. Ein anderes Ventil 163 kann im Strömungskanal 123 bereitgestellt werden, um zu gewährleisten, dass Flüssigkeit, die in den Aerosolgenerator fließt, in den Zylinder geladen wird und nicht versehentlich verlorengeht, indem sie aus dem offenen Ende 125 des Strömungskanals herausfließt. Wenn gewünscht, kann ein Dreiwegeventil bereitgestellt werden, um alternativ einen Strom vom Zylinder 133 zum Strömungskanal 123 und von der Leitung 159 zum Zylinder zu ermöglichen.
Zusätzlich oder in der Alternative können der Zylinder 133 und Kolben 135 konfiguriert sein, um nach Entleerung leicht ersetzt zu werden, wie z. B. durch Bereitstellen von geeigneten Passstücken, wobei das Ende des Zylinders dem zweiten Ende 131 des Strömungskanals 123 entspricht und wobei die Stange 145 am Kolben angebracht wird. Ein neuer vorzugsweise hermetisch gedichteter Kolben 135 und Zylinder 133 können bereitgestellt werden, um einen benutzten Kolben und Zylinder zu ersetzen. Eine solche Anordnung kann insbesondere bei Anwendungen, wie z. B. handgehaltenen Inhalationsapparaten und dergleichen, wünschenswert sein.
Der Aerosolgenerator 121 kann ein Aerosol kontinuierlich erzeugen, wie z. B., indem der Motor 149 und die Heizvorrichtung 127 kontinuierlich betrieben werden, so dass flüssiges Material kontinuierlich zum Strömungskanal 123 zugeführt wird und das zugeführte flüssige Material kontinuierlich verdunstet wird. Zusätzlich oder in der Alternative kann der Aerosolgenerator ein Aerosol intermittierend erzeugen, wie z. B. indem der Motor 149 und die Heizvorrichtung 127 intermittierend betrieben werden, so dass eine gewünschte Menge von flüssigem Material über eine Zeitspanne zum Strömungskanal 123 zugeführt wird und die Heizvorrichtung für eine ausreichende Zeitdauer betrieben wird, um die zugeführte Flüssigkeit zu verdampfen, wobei der Motor und die Heizvorrichtung danach ausgeschaltet werden. Ein intermittierender Betrieb bei Medikamentenabgabeanwendungen wird vorzugsweise erzielt, indem der Motor 149 und die Heizvorrichtung 127 durch den Atemstrom-betätigten Sensor 137 in Kombination mit geeigneter Kopplungsschaltunganordnung betrieben werden. Alternative Betätigungsgeräte, z. B. Druckknöpfe, können natürlich verwendet werden.
Ein Aerosolgenerator 221 gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist mit Bezug auf 4 dargestellt. Der Aerosolgenerator 221 umfasst zwei oder mehr separate Aerosolgeneratoren, die im Wesentlichen dieselben wie der oben beschriebene Aerosolgenerator in Kombination sein können. Die parallele Aerosolgeneratoranordnung erleichtert eine Bildung eines Kombinationsaerosols, das gebildet wird, indem zwei oder mehr gesondert erzeugte Aerosole miteinander gemischt werden. Die parallele Aerosolgeneratoranordnung ist insbesondere nützlich, wo es gewünscht wird, ein Aerosol zu bilden, das zwei oder mehr Materialien umfasst, die sich in flüssiger Form nicht gut mischen.
Jeder Aerosolgenerator umfasst vorzugsweise einen Strömungskanal 223' bzw. 223'', wobei jeder Strömungskanal ein offenes Ende 225' bzw. 225'' aufweist. Heizvorrichtungen 227' und 227'' sind vorzugsweise für jeden Strömungskanal 223' bzw. 223'' vorgesehen, obwohl es bei einigen Anwendungen bequem oder möglich sein kann, eine einzige Heizvorrichtung zum Heizen von beiden Strömungskanälen bereitzustellen. Die Heizvorrichtungen werden durch Stromversorgungen 229' bzw. 229'' mit Strom versorgt. Wenn gewünscht, kann eine einzige Stromversorgung verwendet werden, um beide Heizvorrichtungen mit Strom zu versorgen.
Jeder Strömungskanal 223' und 223'' ist an seinem zweiten Ende 231' bzw. 231'' mit einer Quelle 233' bzw. 233'' eines ersten und zweiten flüssigen Materials verbunden. Das erste und zweite flüssige Material werden durch Pumpen 235' bzw. 235'' in die Strömungskanäle 223' und 223'' vorgerückt. Die Pumpen 235' und 235'' können die erste und zweite Flüssigkeit mit derselben oder unterschiedlichen Durchflussmengen pro Zeiteinheit pumpen, wie gewünscht oder notwendig, und können durch gesonderte Antriebseinrichtungen oder durch eine gemeinsame Antriebseinrichtung, wie z. B. durch die oben beschriebene automatische Bewegungsanordnung, getrieben werden. Wenn das erste und zweite flüssige Material in den Strömungskanälen 223' und 223'' durch die Heizvorrichtungen 227' bzw. 227'' verdunstet werden und sich aus dem offenen Ende 225' bzw. 225'' der Strömungskanäle hinaus ausdehnen, werden das verdunstete erste und zweite Material in einer Mischkammer miteinander gemischt, wie z. B. einem Mundstück 239 oder einer Ausdehnungskammer (nicht dargestellt), und mischen sich mit Umgebungsluft, so dass sie kondensieren und ein Aerosol bilden. Ein Atemluftbetätigter Sensor 237 kann verwendet werden, um Komponenten, wie z. B. die eine oder mehreren Stromversorgungen und einen oder mehrere Motoren, zum Antreiben der Pumpen zu betätigen.
Wo Flüssigkeiten bequem mischbar sind, kann es auch wünschenswert sein, um z. B. zwei oder mehr Flüssigkeiten in einem oder mehreren Strömungskanälen oder einem Manifold an einer Stelle zwischen einer Quelle 233' und 233''' der Flüssigkeiten und einem Teil des Strömungskanals zu kombinieren, der durch die Heizvorrichtung erwärmt wird. Die Flüssigkeiten können von den Quellen 233' und 233''' durch gesonderte Pumpen 235' bzw. 235''' mit denselben oder unterschiedlichen Durchflussmengen pro Zeiteinheit zusammen zum Strömungskanal 223' zugeführt werden, wie gewünscht oder notwendig, und die Pumpen können durch gesonderte oder gemeinsame Antriebseinrichtungen getrieben werden. Die Heizvorrichtung 227' erwärmt den Strömungskanal 223' auf eine Temperatur, die ausreicht, um die gemischten flüssigen Materialien zu verdunsten, wobei sich die verdunsteten gemischten flüssigen Materialien aus dem offenen Ende 225' des Strömungskanals hinaus ausdehnen und kondensieren, um ein Kombinationsaerosol zu bilden. Wenn gewünscht, kann das Kombinationsaerosol, das aus den vorgemischten Flüssigkeiten gebildet ist, mit anderen Aerosolen kombiniert werden, um noch weitere Kombinationsaerosole zu bilden.
Die Charakteristika des durch den Aerosolgenerator gemäß der vorliegenden Erfindung erzeugten Aerosols sind im Allgemeinen Funktionen von verschiedenen Parametern des Aerosolgenerators und des flüssigen Materials, das dem Aerosolgenerator zugeführt wird. Für Aerosole, die zur Inhalation gedacht sind, ist es z. B. wünschenswert für das Aerosol, dass es sich bei Inhalation auf etwa Körpertemperatur befindet, und für den mittlere Aerosol-Massendurchmesser von Partikeln des Aerosols, dass er weniger als 2 Mikrometer, vorzugsweise zwischen 0,2 μm und 2 μm und bevorzugter zwischen 0,2 μm und 1 μm beträgt.
Es ist beobachtet worden, dass flüssige Materialien, wie z. B. Propylenglycol und Glycerol, in Aerosole mit mittleren Aerosol-Massendurchmessern und Temperaturen in den bevorzugten Bereichen gebildet werden können. Obwohl man nicht wünscht, sich durch eine Theorie binden zu lassen, ist man der Ansicht, dass die äußerst kleinen mittleren Aerosol-Massendurchmesser des Aerosols gemäß der vorliegenden Erfindung zumindest teilweise infolge des schnellen Kühlens und der schnellen Kondensation des verdunsteten Materials erzielt werden, das den erwärmten Strömungskanal verlässt. Eine Manipulation von Parametern des Aerosolgenerators, wie z. B. des Innendurchmessers des Strömungskanals, der Wärmeübertragungscharakteristika des Strömungskanals, der Wärmekapazität der Heizvorrichtung und der Rate, mit der Material in flüssiger Form zum Strömungskanal zugeführt wird, kann eine Aerosoltemperatur und einen mittleren Aerosol-Massendurchmesser beeinflussen.
Gewisse Komponenten in fester, d. h. pulverförmiger, Form können mit einer gewünschten Flüssigkomponente gemischt werden, so dass die resultierende Lösung auf die oben beschriebene Weise in ein Aerosol gebildet wird. Wo die Festkomponente von dem Typ ist, der in der speziellen Flüssigkomponente, die verwendet wird, suspendiert bleibt, wird die Festkomponente aus dem offenen Ende des Strömungskanals mit der verdunsteten Flüssigkomponente getrieben. Das resultierende Aerosol besteht aus Partikeln, die von der Kondensation der verdunsteten Flüssig- und Festkomponentenpartikel resultieren. Wenn verdunstete Festkomponentenpartikel größer oder kleiner als die Partikel sind, die aus der Kondensation der verdunsteten Flüssigkomponente resultieren, kann sich das resultierende Aerosol über die Zeit in seine Fest- und Flüssigkomponente separieren, wobei eine gesonderte Ablagerung der flüssigen und festen aerosolisierten Komponenten ermöglicht wird.
Es wird die Theorie erwogen, dass eine verbesserte Abgabe des Aerosols von den Festkomponentenpartikeln und Flüssigkomponentenpartikeln resultiert, die etwa denselben MMAD aufweisen, sobald sie verdunstet sind. Um dieselbe verdunstete Partikelgröße der Festkomponenten- und Flüssigkomponentenpartikeln zu erzielen, werden eine Co-Verdunstung und eine Co-Koaleszenz des Feststoffs und der Flüssigkeit bevorzugt.
Obwohl man nicht wünscht, sich durch eine Theorie binden zu lassen, ist man der Ansicht, dass die Separierung oder Co-Verdunstung der Festkomponente und Flüssigkomponente eine Wirkung der Temperatur und Pumpenrate des Aerosolgenerators sowie der physikalischen Charakteristika, wie z. B. Schmelzpunkt und Siedepunkt der Festkomponente und Flüssigkomponente, und des Profils wechselseitiger Löslichkeit von diesen Ingredienzien als eine Funktion der Temperatur, auf die sie erwärmt werden, sind. Unter der Annahme, dass eine konstante Durchflussmenge pro Zeiteinheit und Temperatur des Aerosolgenerators gewünscht werden, kann eine gleiche Partikelgröße zwischen der aerosolisierten Festkomponente und Flüssigkomponente am besten erzielt werden, indem entweder die Festkomponente oder Flüssigkomponente, die verwendet wird, geändert wird.
In den folgenden Beispielen werden Beobachtungen und Prüfergebnisse unter Verwendung von Benzil und Budesonid als Festkomponenten in den Flüssigkomponenten (die Lösungsmittel oder Vehikel sein können) von Propylenglycol und Triethylenglycol erörtert. Es wird erwartet, dass die für diese Festkomponenten und Flüssigkomponenten beobachten Trends für andere Kombinationen von Materialien zutreffen.
Budesonid weist einen höheren Schmelzpunkt als Benzil auf. Wenn mit Propylenglycol als ein Lösungsmittel verwendet, weisen aerosolisiertes Budesonid und Propylenglycol einen unterschiedlichen MMAD auf, während aerosolisiertes Benzil und Propylenglycol etwa denselben MMAD aufweisen. Wenn Triethylenglycol das Lösungsmittel ist, weisen aerosolisiertes Benzil und Triethylenglycol etwa denselben MMAD auf, und aerosolisiertes Budesonid und Triethylenglycol weisen etwa denselben MMAD auf. Folglich ist man, obwohl man nicht wünscht, sich durch eine Theorie binden zu lassen, der Ansicht, dass ein Feststoff, der einen höheren Schmelzpunkt und deshalb eine niedrigere Flüchtigkeit aufweist, wie z. B. Budesonid, ein Lösungsmittel mit einem höheren Molekulargewichts erfordert, wie z. B. Triethylenglycol, um eine Co-Verdunstung und Co-Koaleszenz der Festkomponente und des Lösungsmittels oder Vehikels zu erzielen.
Ein Verfahren zur Erzeugung eines Aerosols wird nun mit Bezug auf den in 4 dargestellten Aerosolgenerator 221 beschrieben. Ein Material in flüssiger Form wird dem Strömungskanal 223' mit dem offenen Ende 225' zugeführt. Das zum Strömungskanal 223' zugeführte Material wird durch die Heizvorrichtung 227' auf eine Temperatur erwärmt, die ausreicht, um das zugeführte Material zu verdunsten, so dass sich das verdunstete Material aus dem offenen Ende 225' des Strömungskanals ausgedehnt. Das verdunstete Material kondensiert beim Mischen mit Umgebungsatmosphärenluft vorzugsweise in einem Mundstück 239, um das Aerosol zu bilden.
Material kann intermittierend zum Strömungskanal 223' zugeführt werden, und das zugeführte Material kann intermittierend auf eine Temperatur erwärmt werden, die ausreicht, um das Material zu verdunsten, indem die Heizvorrichtung 227' und die Pumpe 235' intermittierend betrieben werden. Der Atemluft-betätigte Sensor 237 kann verwendet werden, um die Heizvorrichtung 227' und den Motor 245' intermittierend zu betätigen, um die Pumpe 235' anzutreiben, wenn ein Benutzer am Mundstück 239 zieht. Die Pumpe 235' und die Heizvorrichtung 227' können jedoch manuell, z. B. durch eine Druckknopfanordnung und geeignete Schaltungsanordnung, betätigt werden. Es ist weiter ersichtlich, dass die Pumpe 235' und die Heizvorrichtung 227' automatisch betätigt werden können. Z. B. können die Pumpe 235' und die Heizvorrichtung 227' durch einen Zeitgeber betätigt wer den, um ein Medikament in Aerosolform einem Patienten auf einem Respirator periodisch einzuführen. Die Pumpe 235' und die Heizvorrichtung 227' können weiter kontinuierlich betrieben werden, um kontinuierlich ein Aerosol zu bilden.
Wenn gewünscht, kann ein zweites Material in flüssiger Form von einer Quelle des zweiten Materials 233'' zu einem zweiten Strömungskanal 223'' mit einem offenen Ende 225'' zugeführt werden. Das zum zweiten Strömungskanal 223'' zugeführte zweite Material wird durch eine gesonderte Heizvorrichtung 227'' auf eine Temperatur erwärmt, die ausreicht, um das zugeführte zweite Material zu verdunsten, so dass sich das verdunstete zweite Material aus dem offenen Ende 225'' des zweiten Strömungskanals hinaus ausdehnt. Wenn gewünscht, kann das dem zweiten Strömungskanal 223'' zugeführte zweite Material durch dieselbe Heizvorrichtung 227' erwärmt werden, die den ersten Strömungskanal 223' erwärmt. Das verdunstete erste Material und das verdunstete zweite Material, die sich aus dem offenen Ende des Strömungskanals 223' bzw. des zweiten Strömungskanals 223'' hinaus ausdehnen, werden mit Umgebungsluft miteinander gemischt, so dass das verdunstete Material und das verdunstete zweite Material ein erstes bzw. zweites Aerosol bilden. Das erste und zweite Aerosol werden miteinander gemischt, um ein Kombinationsaerosol zu bilden, das das erste und zweite Aerosol enthält. Das Mischen des ersten und zweiten verdunsteten Materials miteinander und mit Luft, um das erste und zweite Aerosol und das Kombinationsaerosol zu bilden, findet vorzugsweise in einer Mischkammer statt, die im Fall von Aerosolgeneratoren zur Medikamentenabgabe vorzugsweise das Mundstück 239 oder die Ausdehnungskammer ist.
Zusätzlich zum oder als eine Alternative zum Mischen des ersten und zweiten Aerosols, wie oben beschrieben, kann, wenn gewünscht, ein drittes Material in flüssiger Form von einer dritten Quelle 233''' von flüssigem Material zu beispielsweise dem Strömungskanal 223' zusammen mit dem ersten Material zugeführt werden. Das erste Material und das dritte Material, die zu dem Strömungskanal 223' zugeführt werden, werden durch die Heizvorrichtung 227' auf eine Temperatur erwärmt, die ausreicht, um das erste Material und das dritte Material zu verdunsten, so dass sich das verdunstete erste Material und dritte Material zusammen aus dem offenen Ende 225' des Strömungskanals ausdehnen.
Feststoffpartikel können in der Flüssigkomponente in Lösung suspendiert werden, die von der Quelle von Material zugeführt wird. Wenn die Flüssigkomponente, die die suspendierten Feststoffpartikel enthält, von einer Heizvorrichtung erwärmt wird, werden die Feststoffpartikel aus dem offenen Ende des Strömungskanals herausgetrieben, während sich die verdunstete Flüssigkomponente ausdehnt, so dass das Aerosol kondensierte Partikel der Flüssigkomponente und die Feststoffpartikel enthält. Die Festkomponente kann, wenn sie in Lösung suspendiert ist, von einem größeren oder kleineren durchschnittlichen Durchmesser sein als Partikel der Flüssigkomponente in Aerosolform, oder kann etwa dieselbe Größe aufweisen. Außerdem können die Feststoffpartikel, wenn sie einen Teil des Aerosols bilden, von einem größeren oder kleineren durchschnittlichen Durchmesser als Partikel der Flüssigkomponente in Aerosolform sein oder können etwa von der gleichen Größe sein.
Es ist ersichtlich, dass Ausführungsformen des Aerosolgenerators gemäß der vorliegenden Erfindung ziemlich groß sein können, wie z. B. ein oben auf einem Tisch angebrachter Gegenstand, können aber auch miniaturisiert sein, um in der Hand gehalten zu werden. Das Vermögen des Aerosolgenerators miniaturisiert zu werden, ist zu einem großen Teil auf die hocheffiziente Wärmeübertragung zwischen der Heizvorrichtung und dem Strömungskanal zurückzuführen, was einen Batteriebetrieb des Aerosolgenerators mit geringeren Leistungserfordernissen erleichtert.
BEISPIELE
Die Beispiele wurden mit der Vorrichtung und bei den Verfahren, die unten beschrieben sind, wenn nicht anders angegeben, durchgeführt.
Zwecks Ausführen von Experimenten in Verbindung mit dem hierin beschriebenen Aerosolgenerator wurde eine Laboreinheit konstruiert, die die Basiselemente des Generators enthielt, die aber in einer Konstruktion modular war, so dass die verschiedenen Komponenten nach einem Betrieb ausgewechselt werden konnten. Während der meisten der Durchläufe war es möglich, die Oberflächentemperatur der Heizvorrichtung und die zugeführte Leistung zu messen. Ein mittlerer Aerosol-Massendurchmesser wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors entsprechend den Verfahren erhalten, die in den "Recommendations of the USP Advisory Panel an Aerosols an the General Chapters an Aerosols (601) and Uniformity of Dosage Units (905) "Pharmacopeial Forum. Band 20, No. 3, pp. 7477 et. seq. (Mai-Juni 1994) spezifiziert sind, und eine Aerosolmasse wurde gravimetrisch oder chemisch durch HPLC gemessen, wie von dem Impaktor gesammelt.
In den Beispielen, die folgen, umfasste der Aerosolgenerator einen Strömungskanal eines Abschnitts eines Quarzglaskapillarenrohrmaterials, spezieller eine Phenyl-Methyl-deaktivierte Kapillarenguardsäule zur Gaschromatographie, die von der Restek Corporation, Bellefonte, Pa., erhältlich ist, die sorgfältig mit einem Heizdraht von 0,2 mm (0,008'') Außendurchmesser, 43 Ω/m (13,1 Ohm pro Fuß), bezeichnet als K-AF, umwickelt war, der von der Kanthal Corp., Bethel, Conn., erhältlich ist, um eine 1,0 cm bis 1,5 cm lange Heizzone zu bilden. Der Draht wurde auf eine Weise umwickelt, die enge, festanliegende Wicklungen erzeugte, um eine gute Wärmeübertragung zum Strömungskanal zu gewährleisten. Die Nadelspitze einer 500 Mikroliter-Spritze vom Modell 750N, die von der Hamilton Company, Reno, Nev., erhältlich ist, wurde abgeschnitten und zugerichtet, so dass sich ein stumpfes Ende ergab. Das stumpfe Ende wurde mit dem Strömungskanal unter Verwendung üblicher Gaschromatographiekapillarensäulenteile verbunden. Entweder eine Keramik- oder Quarzkapillare von 6 mm (1/4'') Innendurchmesser, die für elektrische Verbindungen geschlitzt war, wurde um die erwärmte Zone für eine Isolation platziert.
Alternativ umfasste der Aerosolgenerator eine Edelstahlhülse auf dem Strömungskanal eines Quarzglaskapillarenrohrmaterials. Die Hülse war eine Edelstahlhülse von 2 mm Länge, 24 Gauge (0,36 mm (0,014 Inch)) Innendurchmesser, 0,6 mm (0,024 Inch) Außendurchmesser und 0,1 mm (0,005 Inch) Wandstärke, wie z. B. diejenige, die von Small Parts Inc., Miami Lakes, FL (Cat # HTX-24TW-24, Hypo Tube 304 S/S 24 Ga – dünne Wand) zur Verfügung gestellt wird, die um den Quarzglaskapillarenströmungskanal platziert wurde. Der Strömungskanal umfasste alternativ ein Edelstahlrohr, das 1,4 cm – 1,5 cm lang, von 32 Gauge (0,1 mm (0,004 Inch)) Innendurchmesser und 0,2 mm (0,009 Inch) Außendurchmesser mit einer Wandstärke von 0,06 mm (0,0025 Inch) war, wie z. B. dasjenige, das von Small Parts Inc, Miami Lakes, FL (Cat # HTX-32TW-24, Hypo Tube 304 S/S 32 Ga – Standardwand) zur Verfügung gestellt wird. Wenn der Strömungskanal Edelstahl war, war keine gesonderte Heizschicht notwendig, da der Strom, der verwendet wurde, um Wärme zu erzeugen, direkt durch den Metallströmungskanal zugeführt werden kann, der direkt oder indirekt an eine Energiequelle angebracht werden kann.
Der Spritzenkörper wurde auf eine programmierbare Spritzenpumpe vom Modell 44 geladen, die die von Harvard Apparatus, Inc., South Natick, Mass. erhältlich ist. Das Ende des Strömungskanals wurde im Innern eines Mundstücks zentriert und getragen, das maschinell bearbeitet war, um an die Einfuhröffnung anzukoppeln, die mit einem MOUDI-Kaskadenimpaktor Modell 100 verbunden war, der von der MSP Corporation, Minneapolis, Minn., erhältlich war, wie laut den "Recommendations of the USP Advisory Panel an Aerosols an the General Chapters an Aerosols (601) and Uniformity of Dosage Units (905)", Pharmacopeial Forum. Band 20, No. 3, pp. 7477 et. seq. (Mai-Juni 1994).
Elektrische Verbindungen wurden mit den Heizdrahtzuleitungsdrähten von einer Dreifachausgangsgleichstromenergiequelle Modell TP3433A gemacht, die von Power Desingns, Inc., Westburg, N.Y., hergestellt war, und ein Mikrominiaturthermoelement mit offener Lötstelle wurde vorsichtig gegen eine Windung der Heizvorrichtungsspule ungefähr in der Mitte entlang der erwärmten Zone platziert. Rechnergesteuerte Festkörperschalter wurden verwendet, um den Start der Spritzenpumpe zeitlich mit der Leistung zum Heizdraht genau abzustimmen. Leistungs- und Temperaturmessungen wurden unter Verwendung von LAB TECH NOTEBOOK-Software, die von Laboratory Technologies, Wilmington, Mass. erhältlich ist, und eines DT2801 I/O Board, das von Data Translation, Inc., Marlboro, Mass., erhältlich ist, jede Zehntelsekunde durch einen Rechner aufgezeichnet.
Der Kaskadenimpaktor wurde entsprechend den Spezifikationen des Herstellers betrieben. Sämtliche Durchläufe wurden mit einer Impaktor-Luftdurchflussmenge von 30 l/Minute und einer Gesamtaerosolproduktion von weniger als 100 mg durchgeführt. Eine Ladung von 30 mg bis 60 mg in den Impaktor ergab ziemlich konsistente Ergebnisse.
Während der folgenden Durchläufe war es erwünscht, ausreichend Leistung an die Heizvorrichtung abzugeben, um das Fluid im Strömungskanal zu erwärmen, so dass es seinen Siedepunkt erreichte und verdampfte, bevor es den Strömungskanal verließ. Es war weiter erwünscht, den Dampf ausreichend zu erwärmen, um eine Kondensation am Ausgang des Strömungskanals zu verhindern. Es gab Verluste zur Umgebung, die in der Leistungsgleichung berücksichtigt werden sollten, und diese Verluste waren und sind geräte- und gerätekonstruktionsabhängig.
In der Praxis wurde mit dem speziellen Aerosolerzeugungsgerät, das während der folgenden Durchläufe verwendet wurde, das Gerät mehrere Male betrieben, um die Leistung zu bestimmen, die erforderlich war, um die Heizvorrichtung bei einer speziellen Temperatur zu halten, um die Verluste zur Umgebung zu bestimmen. Um eine grobe Veranschlagung der Gesamtleistung zu erhalten, die erforderlich war, wurde die theoretische Energiemenge, die zum Heizen und zur Verdampfung erforderlich war, zur Verlustleistung addiert. Mehrere Versuchsdurchläufe wurden ausgeführt, um visuell den Dampf, der den Strömungskanal verließ, und die Aerosolbildung zu beobachten. Wenn keine Kondensation am offenen Ende des Strömungskanals ersichtlich war, dann wurde die Leistung auf einen tieferen Wert eingestellt, bis eine Kondensation auftrat, wonach ausreichend zusätzliche Leistung hinzugefügt wurde, so dass das Gerät direkt über dem Kondensationsschwellwert betrieben wurde. Es wird erwogen, dass zahlreiche Verfeinerungen an kommerziellen Aerosolerzeugungsgeräten vorgenommen werden und an der Weise, auf die Leistungsniveaus in solchen Geräten eingestellt und gesteuert werden.
Die folgenden Beispiele geben verschiedene Durchläufe wieder, die mit einem Aerosolgenerator ausgeführt wurden, der wie hierin beschrieben aufgebaut und betrieben wurde, wenn nicht anders angegeben.

Gewisse Abkürzungen oder Ausdrücke, die in den Beispielen verwendet werden, sind unten dargelegt. Andere Abkürzungen, die verwendet werden, weisen, wenn nicht anders angegeben, die Bedeutung, die woanders hierin dargelegt ist, oder die gewöhnliche Bedeutung im Stand der Technik auf.

ACI	= Andersen-Kaskadenimpaktor
CAG	= Kapillaren-Aerosolgenerator
BUD	= Budesonid
Kapillarenhalter	= Aerosolgeneratorvorrichtung
HPLC	= Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
Impaktor oder	= Gerät zum Messen der Größe von ausgestoßenen
Kaskadenimpaktor	Partikeln (simuliert Lungenablagerung)
MMAD	= mittlerer Aerosol-Massendurchmesser
n	= Anzahl von vorgenommenen experimentellen Durchläufen
PG	= Propylenglycol
SD	= Standardabweichung
s	= Sekunden
TEG	= Triethylenglycol
Verengung	= simulierter Kanaldurchlass für ausgestoßene Aerosolpartikel, der das Aerosolerzeugungsgerät mit dem Impaktor verbindet
USP	= United States Pharmacopeia

Das schematische Diagramm von 14 gibt den allgemeinen experimentellen Aufbau zur Probeneinführung von Aerosolen unter Verwendung eines Aerosolgenerators 300 wieder, der ein Aerosol in (a) eine USP-Verengung 302 oder (b) eine großvolumige Ausdehnungskammerbox 304 oben auf einem Kaskadenimpaktor 306 ausstößt. Experimente und Ergebnisse werden unten dargelegt.
STRÖMUNGSKANALTESTS
1. Edelstahl- gegen Glas-Strömungskanal mit Glas-Ausdehnungskammer
Es wurden eine Budesonid-Ausdehnungskammerablagerung und Aerosol-Partikelgrößenverteilung von Aerosolen, die unter Verwendung eines Glas- bzw.
Edelstahl-Strömungskanals erzeugt wurden, verglichen. Die Prüflösungen, die für diese Experimente verwendet wurden, waren 0,8% w/w Budesonid in Propylenglycol.
Aerosole wurden in einer 500 ml-Glas-Ausdehnungskammer für einen Zeitraum von 20 s erzeugt und gesammelt. Die Glas-Ausdehnungskammer wurde dann mit einem Andersen-Kaskadenimpaktor (ACI) verbunden, und das Aerosol wurde mit einer volumetrischen Durchflussmenge pro Zeiteinheit von 28,3 l/min als Probe eingeführt. Nasse Aufbereitungen wurden dann von Budesonid-Ablagerungsorten gesammelt, und die durchschnittliche (SD) Partikelgrößenverteilung des Aerosols wurde bestimmt. Wie unten gezeigt, waren die Budesonid-Partikelgrößenverteilungen für Aerosole, die unter Verwendung des Standardglas-Strömungskanals und des Edelstahl-Strömungskanals erzeugt wurden, ähnlich. Im Gegensatz dazu war die beobachtete Ablagerung von Budesonid in der Glas-Ausdehnungskammer im Anschluss an eine Aerosolerzeugung unter Verwendung des Edelstahl-Strömungskanals signifikant verringert. Dies stellt eine signifikante Verbesserung am Aerosolgenerator dar, weil es die Menge von Budesonid erhöht, die möglicher weise respirabel ist.

Strömungskanal BUD-Ablagerung in Ausdehnungskammer BUD MMAD

Glaskapillare (n = 5) 43,5 (10,7) μg 1,4 (0,1) μm

Edelstahlkapillare (n = 7) 5,07 (2,3) μg 1,2 0,2) μm
2. Edelstahl- gegen Glas-Strömungskanal mit Edelstahl-Ausdehnungskammer (USP-Verengung)
Budesonid in Propylenglycolaerosol (0,8% w/w) wurde direkt in einen Andersen-Kaskadenimpaktor über eine USP-Edelstahlverengung im Anschluss an eine Erzeugung unter Verwendung eines Edelstahl- bzw. Glas-Strömungskanals als Probe eingeführt. Aerosole wurden für einen Zeitraum von 20 Sekunden erzeugt und direkt in den Impaktor über die Verengungseintrittsöffnung mit einer volumetrischen Durchflussmenge pro Zeiteinheit von 28,3 l/min als Probe eingeführt.
Nasse Aufbereitungen wurde dann von Budesonid-Ablagerungsorten gesammelt, und die durchschnittliche (SD) Partikelgrößenverteilung des Aerosols wurde bestimmt. Ähnliche Budesonid-Partikelgrößenverteilungen für Aerosole, die unter Verwendung des Standard-Glas-Strömungskanals und des Edelstahl-Strömungskanals erzeugt wurden, wurden beobachtet, wie unten dargestellt. Die beobachtete Ablagerung von Budesonid in der Edelstahlverengung war im Anschluss an eine Aerosolerzeugung unter Verwendung des Edelstahl-Strömungskanals im Vergleich zum Glas-Strömungskanal signifikant reduziert. Dies stellt eine signifikante Verbesserung am Aerosolgenerator dar, da dies die Menge von Budesonid erhöht, die möglicherweise respirabel ist.

Strömungskanal BUD-Ablagerun in Ausdehnungskammer BUD MMAD

Glaskapillare (n = 11) 24,6 (15,9) μg 0,33 (0,1) μm

Edelstahlkapillare (n = 7) 0,7 (0,95) μg 0,32 (0,1) μm
Der genaue Mechanismus der resultierenden geänderten Festkomponentenaerosolablagerung im Anschluss an eine Budesonidaerosolerzeugung unter Verwendung des Edelstahl-Strömungskanals gegen einen Glas-Strömungskanal ist unbekannt. Obwohl man nicht wünscht, sich durch eine Theorie binden zu lassen, ist man der Ansicht, dass es eine Änderung in der elektrostatischen Ladung auf den Budesonid-Partikeln während einer Aerosolerzeugung unter Verwendung der Glas- bzw. Edelstahl-Strömungskanäle gibt, was zu weniger Ablagerung in der Ausdehnungskammer führt, wenn ein Edelstahl-Strömungskanal verwendet wird.
3. Edelstahlhülse
Eine Edelstahlhülse, wie früher hierin beschrieben, wurde um die Spitze eines Glaskapillaren-Strömungskanals platziert, von dem ein Aerosol ausgestoßen wurde, wobei eine elektrisch leitfähige Hülse auf dem Strömungskanal gebildet wurde.

Vergleichsbeispiele A und B unten wurden unter Verwendung eines Glas-Strömungskanals ausgeführt. Beispiele C und D wurden mit der elektrisch leitfähigen Hülse um den Glas-Strömungskanal ausgeführt. TABELLE 1

Beispiel	Prüflösung	Experimentelle Vorrichtung	% auf Kapillarenhalter	% in Verengung	% in Impaktor
Vergleichsbeispiel A	0,73% Budesonid in Propylenglycol	Kaskadenimpaktor	24,1 (6,6)	14,4 (9,5)	61,5 (6,6)
Vergleichsbeispiel B	0,8% Benzil in Propylenglycol	Kaskadenimpaktor	8,9 (6,2)	26,7 (3,4)	65,3 (8,8)
**Beispiel C	0,8% Budesonid in Propylenglycol	Kaskadenimpaktor	0,4 (0,6)	12,3 (7,9)	87,2 (7,5)
**Beispiel D	0,8% Budesonid in Propylenglycol	Kaskadenimpaktor und Ausdehnungskammer*	0,6 (0,5)	24,9 (9,5)	74,4 (9,7)

*: Eine großvolumige Ausdehnungskammer (6,3 l Plexiglasbox) wurde verwendet, um das Aerosol vor einer Probeneinführung in den Moudi-Kaskadenimpaktor zu sammeln.
**: Hülse vorhanden.

Wie aus den obigen Daten ersichtlich ist (Mittelwert ± SD-Ablagerung), verringert die Verwendung einer elektrisch leitfähigen Metallhülse um die Hülse des Glas-Strömungskanals signifikant und reproduzierbar die Menge von Material, die in oder auf dem Aerosolgenerator selbst (Kapillarenhalter) abgelagert wurde und erhöht sehr die Menge von Material, die am Zielort abgegeben wird, wie durch den Impaktor repräsentiert.
AUSDEHNUNGSKAMMERTESTS
Für die folgenden Beispiele wurde der CAG mit einem Siliciumdioxid (Glas)-Kapillaren-Strömungskanal betrieben. Statistische Vergleiche wurden wo zweckmäßig unter Verwendung eines paarweisen t-Tests vorgenommen, wie im Stand der Technik bekannt. Eine Signifikanz wurde beim 95sten Perzentil für eine Wahrscheinlichkeit veranschlagt. Ein Minimum von fünf Wiederholungsversuchen jedes Experiments wurde ausgeführt, und es werden Mittelwerte (± Standardabweichung) präsentiert. Der mittlere aerodynamische Durchmesser (D50) wurde als die Partikelgröße beim 50sten Perzentil bei einer Summenprozentsatzmassenuntermaßverteilung definiert. In vielen Fällen wurde der MMAD automatisch durch das Aerosizer-Flugzeitspektrometer (Amherst Process Instruments, Hadley, MA) bestimmt. In anderen Fällen wurde ein Kaskadenimpaktor verwendet, wie anderswo hierin beschrieben.
4. Wirkung einer Verwendung einer großvolumigen Ausdehnungskammer auf die aerodynamische Partikelgrößenverteilung eines Aerosols
0,4% w/v Benzil (BZ), das in Propylenglycol (PG)-Aerosolen gelöst ist, wurde erzeugt und durch den Kaskadenimpaktor über zwei unterschiedliche Eintrittsöffnungen gesaugt. Die erste war eine Plexiglas 90°-USP-Verengung (ungefähres Volumen 80 ml). Diese Eintrittsöffnung wurde in Kontrollexperimenten verwendet. Die zweite war eine großvolumige Plexiglas-Ausdehnungskammer (ungefähres Volumen 6,3 l). In die Eintrittsöffnungen gefeuertes Aerosol wurde unter Verwendung des MOUDI-Kaskadenimpaktors (MSP Corporation, Minneapolis, MN) größenbestimmt, der bei 30 l/min arbeitet. Es wurden fünf Experimente für beide Eintrittsöffnungen ausgeführt. Partikelgrößenverteilungen wurden als die Gesamtmassenverteilung von Propylenglycol und Benzil gemessen, gravimetrisch bestimmt. Die Massenverteilung von Benzil alleine wurde durch HPLC bestimmt.
Die Ergebnisse, wie in 5 dargestellt, zeigen, dass eine Verwendung der Ausdehnungskammer sowohl den durchschnittlichen MMAD (Fehlerbalken sind SD) der Aerosolpartikel, die aerosolisiertes Benzil und Propylenglycol enthielten, wie gravimetrisch bestimmt, als auch der aerosolisierten Benzilpartikel, wie durch HPLC-Versuch bestimmt, erhöhten.
5. Wirkung einer Haltezeit auf die Aerosol-Partikelgrößenverteilung unter Verwendung einer großvolumigen Ausdehnungskammer (6,3 l)
Die Wirkung einer Haltezeit auf eine Partikelgrößenverteilung in einer abgedichteten Ausdehnungskammer wurde unter Verwendung des Aerosizer-Flugzeitspektrometers (Amherst Process Instruments, Hadley, MA) charakterisiert. Äquivalente Bolusmengen von Propylenglycol wurden aerosolisiert und in eine großvolumige Plexiglas-Ausdehnungskammer (etwa 6,3 l) infundiert und im Innern für Dauern von 10 s, 100 s, 200 s und 300 s versiegelt. Eine Probeneinführung in den Aerosizer wurde nach diesen Zeiten ausgeführt. Fünf Experimente wurden für jede Haltezeit ausgeführt.
Die Ergebnisse, wie in den 6 und 7 dargestellt (ausgedrückt als Mittelwertergebnisse ± Standardabweichungen) zeigen die Zunahme im MMAD der Partikel über die Zeit.
6. Wirkung eines Ausdehnungskammervolumens und einer Haltezeit auf die aerodynamische Partikelgrößenverteilung von CAG-Aerosol
Es wurde eine Untersuchung über die Wirkung eines Ausdehnungskammervolumens auf eine aerodynamische Partikelgrößenverteilung für Propylenglycolaerosole mit anfänglich vergleichbarer aerodynamischer Größenverteilung und Konzentration ausgeführt. Konische Glas-Ausdehnungskammern von Volumina 125 ml, 500 ml, 2000 ml und 6300 ml wurden verwendet. Haltezeiten von Propylenglycolaerosol in den Ausdehnungskammern betrugen 10 s, 100 sec, 200 s und 300 s in Dauer vor einer Größenbestimmung. Fünf Experimente wurden für jede Ausdehnungskammer bei jeder der Haltezeiten ausgeführt. Eine Größenbestimmung wurde wieder mit dem Aerosizer-Flugzeitspektrometer ausgeführt.
Die Mittelwertergebnisse (± SD), die in 8 dargestellt sind, zeigen die Zunahme im MMAD der Partikel mit abnehmender Ausdehnungskammergröße im Anschluss an eine Haltezeit von 10 s. 9 zeigt die Wirkungen eines Ausdehnungskammervolumens über eine Reihe von Haltezeiten. Wie in 9 dargestellt, weist eine Haltezeit eine kleine Wirkung auf kleinvolumige Ausdehnungskammern auf. Jedoch gibt es eine signifikante Zunahme im MMAD als eine Funktion einer Haltezeit für größere Ausdehnungskammern, wie z. B. die 2000 ml- und 6300 ml-Ausdehnungskammern. Es wird beobachtet, dass sich die Änderung in einer Partikelgrößenverteilung über die Zeit vermindert, was eine kritische Haltezeit nahelegt, jenseits von der sich die Partikelgröße für eine gegebene Ausdeh nungskammergröße nicht signifikant ändert.
7. Vergleich der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung der Festkomponentenpartikel von Budesonid und Benzil und der Flüssigkomponente, Propylenglycol, wenn aerosolisiert
Tabelle 2 stellt die Massenverteilung von Propylenglycol, Budesonid und Benzil dar, wenn über eine Verengung (Vergleichsbeispiel 1) bzw. eine großvolumige (6,4 l) Plexiglas-Ausdehnungskammer ohne Halten (Beispiel 1) in eine Kaskadenimpaktorvorrichtung, wie in 14 dargestellt, als Probe eingeführt. Eine Propylenglycol-Lösung, die 0,4% Budesonid und 0,4% Benzil enthält, wurde für dieses Experiment aerosolisiert.
Eine niedrigere Gesamtmassenrückgewinnung von Propylenglycol spiegelte eine Ablagerung in der Ausdehnungskammer wieder. Der MMAD von aerosolisiertem Propylenglycol und aerosolisiertem Benzil waren identisch, wenn sie als Probe über die Verengung (0,43 μm) eingeführt wurden, jedoch war der MMAD von aerosolisiertem Budesonid signifikant kleiner (0,34 μm).
Es wurde beobachtet, dass unter Verwendung der Ausdehnungskammer die Aerosolpartikelgröße von Propylenglycol und Benzil anstieg. Der MMAD von aerosolisiertem PG und aerosolisiertem Benzil waren nahezu identisch (1,27 μm bzw. 1,28 μm), während der MMAD für die aerosolisierten Budesonid-Partikel < 0,2 μm betrug. Im Gegensatz zu Inhalationsapparataerosolen zugemessener Dosierung, die kleiner werden, wenn sie durch Ausdehnungskammern gefeuert werden, nahmen Aerosole, die durch den CAG erzeugt wurden, in einer Partikelgröße in Bezug zu sowohl der aerosolisierten Festkomponente als auch aerosolisierten Flüssigkomponente zu, wenn über eine Ausdehnungskammer als Probe eingeführt.
8. Charakterisierung der Wirkung eines Ausdehnungskammervolumens auf die In-Vitro-Partikelgrößenverteilung von Budesonid in einem CAG-Aerosol
Tabelle 3 fasst die Massenverteilung von Budesonid im Anschluss an eine Aerosolisierung und eine Probeneinführung über eine USP-Verengung (Vergleichsbeispiel) und eine Probeneinführung über Glasausdehnungskammern mit Volumina von 2000 ml, 500 ml und 125 ml (jeweils Beispiele 1–3) unter Verwendung der folgenden experimentellen Bedingungen zusammen. Eine Lösung von 0,75% Budesonid in Propylenglycol wurde unter Verwendung des Andersen-Kaskadenimpaktors mit einer volumetrischen Durchflussmenge pro Zeiteinheit von 28,3 l/min aerosolisiert und größenbestimmt. Es wurde in den Verengungsuntersuchungen keine Haltezeit verwendet, jedoch wurde eine 10 s-Haltezeit für die Ausdehnungseinrichtungsuntersuchungen verwendet. Ähnliche Bedingungen und Prüflösungen wurden für jedes Experiment verwendet. Budesonid-Konzentrationsbestimmungen wurden durch HPLC vorgenommen.
Eine experimentelle Rückgewinnung von Budesonid war für jedes Experiment vergleichbar, wie in den Spalten dargestellt, die mit Gesamtmasse Rückgewonnen und % Theoretische Rückgewinnung bezeichnet sind, wobei ein Bereich von 73,66%–86,15% der theoretischen Menge von Budesonid rückgewonnen wurde. Jedoch wurde beobachtet, dass die örtliche Verteilung von Budesonid überall in der Vorrichtung als eine Funktion von (1) einer Verwendung einer Ausdehnungskammer (im Vergleich zur Verengung) und (2) dem Volumen der verwendeten Ausdehnungskammer variierte.
10 stellt das Summenprozent von Lösungsproduktmuntermaß von Budesonid dar, das in dem Vergleichsbeispiel und den Beispielen 1–3 von Tabelle 3 gegen den Budesonid-MMAD gefunden wurde. Das Budesonidaerosol, das unter Verwendung des CAG erzeugt und über die Verengung als Probe eingeführt wurde, enthielt etwa 60% von Budesonid-Partikeln, die weniger als 0,4 μm (Vergleichsbeispiel) waren. Dies ist ein äußerst hoher Bruchteil von Submikrometerpartikeln. Im Anschluss an eine Aerosolerzeugung in der 2000 ml-Ausdehnungskammer wurde die gemessene Masse von Partikeln von weniger als 0,4 μm auf ungefähr 38% des als Probe eingeführten Aerosols verringert (Beispiel 1).
Eine weitere Verringerung in der Ausdehnungskammergröße verringerte den Bruchteil von Submikrometerpartikeln weiter, die zur Inhalation verfügbar sind (500 ml = 19% (Beispiel 2); 125 ml = 11% (Beispiel 3)). Diese Änderung in einer Budesonidaerosol-Partikelgrößenverteilung spiegelte sich in dem MMAD für diese Aerosole wieder, wie in Tabelle 3 dargestellt.
Der MMAD des Budesonidaerosols, das über die Verengung als Probe eingeführt wurde, konnte unter Verwendung des Andersen-Kaskadenimpaktors nicht genau bestimmt werden. Es wurde gezeigt, dass er weniger als 0,4 μm betrug. (Vorherige Untersuchungen unter Verwendung eines alternativen Impaktors, dem MOUDI, haben einen MMAD für Budesonid, das über die Verengung als Probe eingeführt wurde, von etwa 0,2 μm–0,3 μm gezeigt. Der MMAD von Budesonid im Anschluss an eine Aerosolisierung über die 2000 ml-, 500 ml- und 125 ml-Ausdehnungskammern betrug 0,81 μm, 1,40 μm bzw. 2,37 μm.
Diese Experimente zeigen, dass eine geeignete Auswahl eines Ausdehnungskammervolumens ermöglicht, dass die Partikelgrößenverteilung der Festkomponente (Budesonid) und Flüssigkomponente (Propylenglycol) beeinflusst wird. Fachleute erkennen auch, dass unterschiedliche Ausdehnungskammerformen sowie -volumina diese Ergebnisse weiter beeinflussen können. Dies ermöglicht, dass Aerosole von verschiedenen Partikelgrößenverteilungen erzeugt werden, um auf eine örtliche Ablagerung von Medikamenten in der Lunge abzuzielen, indem eine Kombination des CAG und eines geeigneten Ausdehnungskammervolumens und -konstruktion verwendet wird.
LÖSUNGSMITTELTESTS
9. Die folgenden Beispiele wurden unter Verwendung eines Siliciumdioxid- Kapillaren-Strömungskanals ausgeführt.
Vorläufige Aerosolerzeugungsuntersuchungen unter Verwendung von Benzil als ein Modelllösungsprodukt (Fest- oder Flüssigkomponente), das in einem Propylenglycol-Vehikel gelöst und als ein Aerosol unter Verwendung des CAG erzeugt wurde, zeigte ein Muster von Co-Verflüchtigung und Co-Kondensation von Lösungsprodukt und Vehikel. Das Phänomen, das als Co-Kondensation bezeichnet wird, ist so definiert, dass es anzeigt, dass die aerodynamische Partikelgrößenverteilung des Vehikels und des Lösungsprodukts identisch sind, wenn sie unter Verwendung eines Kaskadenimpaktionsverfahrens gesammelt und gemessen wurden. Die Gesamtmassenverteilung des gravimetrisch bestimmten Aerosols kann im Wesentlichen so betrachtet werden, dass sie die Vehikelverteilung ist, weil das Vehikel 99,6% der Aerosolmasse darstellt. Die Verteilung des Lösungsprodukts wurde durch spezifische chemische Analyse bestimmt.
11 stellt die durchschnittlichen aerodynamischen Partikelgrößenverteilungen von BZ, BUD und PG (Fehlerbalken sind Standardabweichung) im Anschluss an eine Aerosolisierung unter Verwendung eines CAG dar. Die Lösungszusammensetzungen sind in 11 angezeigt. Eine Co-Kondensation eines Vehikels und eines Lösungsprodukts werden für BZ in PG beobachtet, aber nicht für BUD in PG. Tabelle 4 stellt die durchschnittlichen mittleren aerodynamischen Durchmesser (mit Standardabweichung) von sowohl dem Gesamtaerosol als auch der Lösungsproduktkomponente für die Benzil- bzw. Budesonidaerosole dar.
In einem Versuch den Mechanismus zu untersuchen, wodurch Benzil mit PG co-kondensiert und Budesonid nicht, wurde ein Experiment unter Verwendung einer Prüfformulierung durchgeführt, die 0,4% w/v jedes Lösungsprodukts enthielt. Tabelle 4 zeigt, dass, wenn ein gemischtes Lösungsproduktsystem, z. B. ein System mit mehr als einer gelösten Komponente, aerosolisiert wird, die Charakteristika einer Kondensation der einzelnen Lösungsprodukte ungeändert waren. D. h., Benzil co-kondensiert mit Propylenglycol, während beobachtet wurde, dass Budesonid einen signifikant niedrigeren MMAD im Vergleich zum Propylenglycol-Vehikel aufwies.

Als eine Alternative zu Propylenglycol wurden die Aerosol-Charakteristika von Budesonid- und Benzil-Festkomponentenaerosolen in Triethylenglycol (TEG) geprüft. Tabelle 4 zeigt, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Gesamt-Aerosol-MMAD und dem Lösungsprodukt-MMAD im Anschluss an eine Aerosolisierung von Benzil oder Budesonid in Triethylenglycol gab. Eine Co-Kondensation erfolgte mit beiden Lösungsprodukten. 12 vergleicht die durchschnittliche aerodynamische Partikelgrößenverteilung (Fehlerbalken sind Standardabweichung) einer Lösung von 0,40% w/v Budesonid in Triethylenglycol und einer Lösung von 0,40% w/v Budesonid in Propylenglycol im Anschluss an eine Aerosolisierung unter Verwendung des CAG. Eine Co-Kondensation von Budesonid und Vehikel wurde nur beobachtet, wenn Budesonid in einem Triethylenglycol-Vehikel aerosolisiert wurde. TABELLE 4

Formulierung	Gesamt-MMAD in μm (Standardabweichung)	Lösungsproduktkomponenten-MMAD in μm (Standardabweichung)
0,38% w/v Benzil in PG	0,54 (0,05)	0,54 (0,05)
0,73% w/v Budesonid in PG	0,46 (0,02)	0,27 (0,05)
0,4% w/v Benzil und 0,4% Budesonid in PG	0,43 (0,01)	Benzil 0,43 (0,01)	Budesonid 0,34 (0,02)
0,4% w/w Benzil in TEG	0,57 (0,05)	0,61 (0,05)
0,4% w/w Budesonid in TEG	0,49 (0,06)	0,50 (0,05)

Eine bevorzugte Ausführungsform von einigen CAG-Aerosolen kann eine Co-Kondensation des Lösungsprodukts und des Vehikels erfordern, um eine Exhalation der resultierenden Submikrometerpartikel zu minimieren. Wenn das Lösungsprodukt nach einer Aerosolisierung signifikant kleiner als die aerosolisierte Flüssigkomponente ist, kann sich das aerosolisierte Lösungsprodukt von der Flüssigkomponente sondern und aus den Lungen des Patienten ausgestoßen werden, bevor es sich im Zielbereich absetzt. Folglich würde das gewünschte Medikament in der Form des aerosolisierten Lösungsprodukts nicht an der richtigen Stelle oder in der gewünschten Menge dem Patienten verabreicht werden. Alternativ kann sich, wenn das Lösungsprodukt nach einer Aerosolisierung größer als die Flüssigkomponente ist, das Lösungsprodukt zu schnell in den Lungen absetzen oder hinten im Mund oder Schlund des Patienten oder im Aerosolgenerator absetzen, wodurch eine Medikamentenabgabe vermindert wird. Die Verwendung von Triethylenglycol als ein Vehikel ist ein Mechanismus, durch den die Co-Kondensation von Budesonidaerosolen bewerkstelligt werden kann, wodurch diese Probleme verhindert werden.
Weitere Daten hinsichtlich der Co-Kondensation oder deren Fehlen von Budesonid und Benzil in Propylenglycol und Triethylenglycol sind in 13(a-d) dargestellt. Diese Figur verdeutlicht, dass aerosolisiertes Benzil etwa denselben MMAD wie sowohl aerosolisiertes Propylenglycol als auch aeroso lisiertes Triethylenglycol (13(a), 13(b)) aufweist, während aerosolisiertes Budesonid etwa denselben MMAD wie aerosolisiertes Triethylenglycol (13(d)) aufweist, aber nicht Propylenglycol (13(c)).
Für Fachleute ist es ersichtlich, dass einige Medikamente einen Nutzen aus einer CAG-Aerosolisierung und Inhalation ohne eine Co-Kondensation mit dem Vehikel ziehen können. Z. B. ist bekannt, dass aerodynamische Partikelgrößen von im Wesentlichen kleiner als 0,5 μm, wie z. B. ungefähr 0,1 μm oder 0,2 μm, durch eine Aerosolpartikeldiffusion in der äußersten Lungenperipherie homogen abgelagert werden. Es ist plausibel, dass einige Medikamente, wenn sie in solchen sehr kleinen Größen von Aerosolen mit Vehikeln mit einem größeren MMAD abgelagert werden, im Wesentlichen unterschiedliche pharmazeutische und pharmakologische oder toxikologische Eigenschaften zeigen können, als Medikamente mit einem MMAD, der demjenigen des Vehikels ähnlich ist.
Während diese Erfindung in Übereinstimmung mit bevorzugten Ausführungsformen veranschaulicht und beschrieben worden ist, ist es ersichtlich, dass Variationen und Änderungen vorgenommen werden können, ohne dass man von der Erfindung, wie in den Ansprüchen dargelegt, abweicht.

Claims

Aerosolgenerator (21) (121), der Folgendes umfasst: einen Strömungskanal (23) (123) mit einem ersten offenen Ende (25) (125); eine Heizvorrichtung (27) (127), wobei die Heizvorrichtung bei Gebrauch des Generators die Temperatur des Strömungskanals (23) (123) ausreichend erhöht, um Material in einer flüssigen Form im Strömungskanal (23) (123) verdunsten zu lassen, so dass das verdunstete Material sich zum Bilden eines Aerosols aus dem ersten offenen Ende (25) (125) des Strömungskanals (23) (123) hinaus ausdehnt, und ein elektrisch leitfähiges Material (26) am ersten offenen Ende (25) des Strömungskanals (23); dadurch gekennzeichnet, dass der Aerosolgenerator (21) (121) ferner Folgendes umfasst: eine Ausdehnungskammer (38), die mit dem ersten offenen Ende (25) des Strömungskanals (23) verbunden ist, so dass das Aerosol durch die Ausdehnungskammer (38) hindurchströmt und an einem offenen Ende der Ausdehnungskammer (38) austritt, wobei die Ausdehnungskammer (38) beim Gebrauch des Generators zum Erhöhen des mittleren Aerosolpartikel-Massendurchmessers des Aerosols wirksam ist.
Aerosolgenerator (21) (121) nach Anspruch 1, bei dem der Strömungskanal (23) (123) einen Innendurchmesser zwischen etwa 0,05 und 0,53 Millimeter hat.
Aerosolgenerator (21) (121) nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der Strömungskanal (23) (123) einen Innendurchmesser von etwa 0,1 Millimeter hat.
Aerosolgenerator (21) (121) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Strömungskanal (23) (123) ein Abschnitt einer Quarzglaskapillarröhre ist und das elektrisch leitfähige Material (26) eine Metallhülse umfasst.
Aerosolgenerator (21) (121) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Hülse aus Edelstahl hergestellt ist.
Aerosolgenerator (21) (121) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Strömungskanal (23) (123) von einem elektrisch leitfähigen Material begrenzt ist.
Aerosolgenerator (21) (121) nach Anspruch 6, bei dem der Strömungskanal (23) (123) von einer Innenfläche einer Edelstahlröhre definiert wird.
Aerosolgenerator (21) (121) nach Anspruch 6, bei dem das elektrisch leitfähige Material Edelstahl ist.
Aerosolgenerator (21) (121) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem sich das verdunstete Material mit Umgebungsluft zu dem Aerosol vermischt.
Aerosolgenerator (21) (121) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der die Ausdehnungskammer (38) verlassende mittlere Aerosol-Massendurchmesser der Aerosolpartikel größer als der mittlere Aerosol-Massendurchmesser des Aerosols ist, das vom verdunsteten Material gebildet wird, wenn es sich aus dem ersten offenen Ende (25) (125) des Strömungskanals (23) (123) hinaus ausdehnt.