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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft hypoallergene und nichtreizende Hautpflegemittel.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen
eignen sich insbesondere für
medizinische Anwendungen, wie z. B. zur Behandlung von trockener,
empfindlicher Haut und zur Therapie von Hauterkrankungen, wie z.
B. Ekzem und Psoriasis. Die erfindungsgemäßen Formulierungen fördern die
Einhaltung der Anweisungen und sind bereits bekannten Formulierungen,
die hypoallergen und nichtreizend sein sollen, überlegen.
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Hintergrund der Erfindung
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Menschliche
Haut wirkt wie eine Barriere und Schutzschicht gegen chemische,
physikalische und mechanische Angriffe. Die Hauptfunktion der äußeren Hautschicht – der Hornschicht – ist die
Verhinderung des Verlustes von Wasser und lebenswichtigen Substanzen
in die Umgebung und des Eindringens von schädlichen Stoffen in lebendes
Gewebe. Der Fachmann bezeichnet die äußere Hornschicht als Stratum
corneum (SC). Weitere Funktionen des SC sind die Regulierung homöostatischer
Mechanismen zur Gewährleistung von
Steady-state-Zuständen angesichts
einer sich wandelnden Umwelt, Reparaturmechanismen nach Störung der
Barriere durch Krankheiten oder exogene Angriffe sowie das Vorliegen
antibakterieller Substanzen zum Schutz vor Infektionen. Um diese
Funktionen zu erfüllen,
muss das SC hydratisiert und flexibel sein.
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Komplizierte
Mechanismen in der Haut halten den wichtigen Hydrationszustand des
SC aufrecht. Allerdings gibt es zahlreiche Faktoren, die die Barriere
des SC beeinträchtigen
und die Wasserverlustrate erhöhen.
Raue Bedingungen, einschließlich
Kälte,
trocknes Winterwetter, häufiges
Waschen mit Seife und heißem Wasser,
Kontakt mit Tensiden oder reizenden Chemikalien oder Lösungsmitteln
können
Hauttrockenheit hervorrufen. Abgesehen von externen Faktoren, die
trockene Hautzustände
auslösen,
sind mehrere Krankheiten bekannt, die durch einen abnormalen Zustand
oder abnormales Verhalten des SC gekennzeichnet sind. Beispiele
dieser Erkrankungen sind atopische Dermatitis, Psoriasis und Ichthyosis.
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Das
SC wirft Zellanhäufungen,
sogenannte Korneozyten, von der Hautoberfläche ab und erneuert sie ständig von
darunterliegenden Schichten. Dieser Prozess wird aufgrund der geringen
Größe der Anhäufungen in
der Regel gar nicht wahrgenommen, aber bei trockener Haut werden
die größeren Aggregate
dieser Zellen in Form von Schuppen oder Flocken abgeworfen. Trockene
Haut ist durch ein raues, trockenes Gefühl und ein schuppiges Erscheinungsbild
charakterisiert. Sie kann jucken und rot und gereizt werden, und
Personen mit sehr trockener Haut (Xerosis) können sich wiederholt an den
betroffenen Bereichen kratzen. Wenn diese Zustände nicht behandelt werden,
kann extrem trockene Haut reißen
und bluten. Es kann zur Ansammlung von dicken brüchigen Schuppen wie bei Psoriasis
und verschiedenen Formen der Ichthyosis kommen.
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Feuchtigkeitsspendende
Hautmittel werden verwendet, um zu verhindern, dass die Haut austrocknet oder
um trockene Haut wieder in ihren normalen Zustand zu bringen. Es
gibt mehrere bekannte Verbindungen, die als Feuchtigkeitsspender
oder Feuchthaltemittel wirken. Dazu zählen Glycerol (Glycerin), Harnstoff,
Petrolat (Vaseline), Polyethylenglykole (PEGs), Lanoline (Wollwachs),
Milchsäure
(Lactat) und Ceramide. In Hautpflegepräparaten sind diese Bestandteile
zusammen mit den unterschiedlichsten Bestandteilen für maximale Wirksamkeit,
Stabilität
und Haltbarkeit formuliert. Bei Hauptpflegepräparaten sind die subjektiven
Eindrücke des
Anwenders besonders wichtig. Deshalb werden auch Bestandteile zur
Verbesserung der subjektiven Eigenschaften, wie z. B. Klebrigkeit/Fettigkeit,
Verteilung/Ausbreitung, Absorption, Geruch oder Farbe, hinzugefügt. In der
Regel bestehen Hauptpflegepräparate
aus ca. 20–50
verschiedenen Bestandteilen, denn die Erfahrung der Fachleute hat
gezeigt, dass Formulierungen mit weniger Bestandteilen unter Umständen keine vorteilhaften
Ergebnisse erzielen.
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Die
Bestandteile von Hauptpflegemitteln werden im Allgemeinen zu einer
Emulsion vereinigt, da sie aus hydrophoben und hydrophilen Zutaten
bestehen. Grundsätzlich
sind zwei Grundtypen von Emulsionen denkbar. In einer Öl-in-Wasser-Emulsion
(Ö/W) bildet
die Ölphase
die diskontinuierliche Phase, während
in einer Wasser-in-Öl-Emulsion
(W/Ö) die
wäßrige Phase
die diskontinuierliche Phase darstellt.
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Die
meisten Hauptpflegepräparate
sind als Ö/W-Emulsionen formuliert. Ö/W-Emulsionen
werden aufgrund ihrer vorteilhaften kosmetischen Eigenschaften,
die für
den Verbraucher angenehm sind, für
Kosmetika üblicherweise
bevorzugt. Eine Ö/W-Emulsion
stellt allerdings einen Kompromiss zugunsten dieser für den Verbraucher
angenehmen Eigenschaften dar, weil Ö/W-Emulsionen bei der Behandlung oder Linderung
von trockener Haut im Allgemeinen weniger wirksam sind als W/Ö-Emulsionen.
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Es
wurde vorgebracht, dass W/Ö-Emulsionen
als Zusatztherapie für
Psoriasis geeignet sind und so zur Einsparung von Steroiden führen (Watsky
et al., 1992, Cutis 50, 1992). In
US-Patent
5.561.166 von Sattler et al. wurde eine W/Ö-Zusammensetzung
mit Harnstoff und Milchsäuresalzen
zur Behandlung von trockener Haut offenbart. Zusätzlich offenbart
US-Patent Nr. 5.552.147 kosmetische
Zubereitungen, die mittels eines Phosphatids in Vaseline dispergierte
alpha-Hydroxycarbonsäuren enthalten.
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Ein
häufiges
Problem mit Hauptpflegepräparaten
ist die Tatsache, dass sie bei Verbrauchern oder Patienten nachteilige
Wirkungen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen enthalten
Reizung (subjektiv und objektiv), allergische Kontaktdermatitis,
Lichtkontaktdermatitis und sofortige Kontaktreaktionen („Dry Skin
and Moisturizers: Chemistry & Function", S. 403, Herausgeber
Loden & Maibach,
2000). In diesem Zusammenhang sei deutlich, dass Reizreaktionen
sich von allergischen Reaktionen aufgrund ihrer unterschiedlichen Merkmale
und/oder Wirkungsweise unterscheiden. Übliche Techniken wie Patch-Tests
sind dem Fachmann bekannt und können
verwendet werden, zwischen den beiden Reaktionstypen zu unterscheiden
(siehe z. B. „Unwanted
effects of cosmetics and drugs used in dermatology", S. 6–10, Hrsg.
De Groot, Wegland und Nater, Elsevier 1994).
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Die
häufigste
Nebenwirkung ist eine allergische Kontaktdermatitis. Diese Reaktion
wird in der Regel durch Duftstoffe und Konservierungsstoffe in diesen
Präparaten
hervorgerufen. Eine weitere Ursache von allergischen Reaktionen
sind feuchtigkeitsspendende Mittel wie z. B. Lanolin und seine Derivate,
Emulgatoren wie z. B. Cocamidopropylbetain und Emollentien.
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Obwohl
viele der typischerweise in Hauptpflegemitteln verwendeten Bestandteile
ein bekanntes reizendes oder allergenes Sensibilisierungspotenzial
aufweisen und die Rate allergener Reaktionen bei Verbrauchern und
Patienten in den letzten Jahren dramatisch gestiegen ist, werden
diese Bestandteile dennoch in den meisten Produkten auf dem heutigen
Hautpflegemarkt weiter verwendet. Mehrere Hauptpflegemittel behaupten,
einen niedrigen Gehalt an bestimmten Allergenen und/oder reizenden
Stoffen zu haben.
US-Patent Nr. 5.863.546 offenbart
kosmetische Zusammensetzungen, die sich signifikant von den erfindungsgemäßen Hautformulierungen
unterscheiden, die bestimmte Allergene und reizende Stoffe ausschließen.
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Dem
Stand der Technik ist es nicht gelungen, ein Hautpflegemittel bereitzustellen,
das reizende und allergene Bestandteile vermeidet, aber die vorteilhaften
Eigenschaften beibehält,
insbesondere auf dem Gebiet der medizinischen Hautpflege. Dies kann
darauf zurückzuführen sein,
dass die strenge Vermeidung dieser Bestandteile andere erwünschten
Eigenschaften, wie z. B. die wirksame Befeuchtung trockener Haut,
die Stabilität
der Formulierung und vorteilhafte sensorische Attribute vom Gesichtspunkt
des Patienten/Verbrauchers beeinträchtigt.
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Demnach
besteht ein Bedarf nach einem hypoallergenen und nichtreizenden
Hautpflegemittel, das trockener, empfindlicher Haut effektiv Feuchtigkeit
spendet und gleichzeitig physikalische/mikrobiologische Stabilität aufweist
und die subjektiven ästhetischen
Erwartungen des Patienten/Verbrauchers erfüllt.
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Gegenstand und Zusammenfassung
der Erfindung
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Ein
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Lösung der Probleme im Zusammenhang
mit den erhältlichen
und bekannten Hautpflegemitteln durch Bereitstellung eines hypoallergenen
und nichtreizenden Hautpflegemittels. Die erfindungsgemäßen Formulierungen
sind nicht nur hypoallergen und nichtreizend, sie spenden trockener,
empfindlicher Haut auch wirksam Feuchtigkeit und sind stabil und
für den
Patienten/Verbraucher angenehm. Die erfindungsgemäßen Formulierungen
eignen sich für
die medizinische Hautpflege, beispielsweise für die Therapie oder als unterstützende Therapie
für Psoriasis
und Ekzem.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
enthalten keine Bestandteile wie z. B. Parfüms oder Parfümersatzstoffe
(Duftstoffe), Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Pflanzenextrakte,
Polyethylenglykole (PEGs), Cetylstearylalkohol, Lanolinalkohole,
niedere Alkohole, Proteine und andere Substanzen mit bekanntem allergenem
Potenzial, so dass sie sich insbesondere für Patienten mit empfindlicher
Haut eignen. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass der Ausdruck „keine
Inhaltsstoffe mit bekanntem allergischen Potenzial" so zu verstehen
ist, dass derartige Substanzen nicht absichtlich in den Formulierungen
enthalten sind, wohl aber in sehr geringen Mengen, z. B. als Verunreinigung
anderer Inhaltsstoffe, vorhanden sein können. Da das allergene und/oder
reizende Potenzial der Inhaltsstoffe wie allgemein bekannt von deren
Konzentration abhängt,
versteht es sich, dass die Anwesenheit sehr geringer Mengen solcher
Inhaltsstoffe als noch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung
fallend zu verstehen ist.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
enthalten eine wäßrige Phase,
die in einer Ölphase
dispergiert ist. In dieser Ausführungsform
kann die Ölphase
Cetearyloctanoat, Dicaprylylether, Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, Polyglyceryl-3-diisostearat
und Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat enthalten.
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In
einem Aspekt der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen
nur relativ wenige Bestandteile, vorzugsweise weniger als 15, und
insbesondere 12 oder 13 Bestandteile.
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In
einem anderen Aspekt der Erfindung enthält die wäßrige Phase der Formulierungen
die Bestandteile gereinigtes Wasser, Magnesiumsulfat, Milchsäure und
Natriumlactat. Zusätzlich
kann die wäßrige Phase ferner
Glycerin enthalten.
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In
einer Ausführungsform
kann die Ölphase
der Formulierung ferner Petrolat und Cera Alba enthalten. Zusätzlich kann
die Ölphase
Ethylhexylglycerin enthalten oder alternativ kann die wäßrige Phase
zusätzlich Propylenglykol
enthalten.
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In
einer zweiten Ausführungsform
kann die Ölphase
ferner Ethylhexylglycerin enthalten. In dieser zweiten Ausführungsform
kann die wäßrige Phase
ferner Harnstoff enthalten.
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Die
Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen hypoallergenen
und nichtreizenden Hautpflegemittel bereit. Sie stellt ferner Formulierungen
bereit, die ferner einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe,
Vitamine oder Vitaminanaloga und/oder ein Sonnenschutzmittel enthalten,
sowie Formulierungen zur Verwendung für die Prophylaxe und Therapie
von trockener, empfindlicher Haut oder zur Therapie von ekzematöser oder
psoriatischer Haut.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Prophylaxe und Behandlung trockener, empfindlicher Haut oder
als unterstützende
Therapie für
ekzematöse
Haut und psoriatische Haut durch topische Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge der erfindungsgemäßen dermatologischen Hautpflegemittel.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfindung stellt hypoallergene und nichtreizende Hautpflegemittel
mit überlegenen
Eigenschaften bereit. Die erfindungsgemäßen Formulierungen, deren beispielhafte
Ausführungsformen
nachstehend ausführlicher
beschrieben sind, eignen sich insbesondere für die medizinische Hautpflege
und zur Behandlung trockener, empfindlicher Haut. Obwohl sie keine
Bestandteile wie z. B. Parfüms
oder Parfümersatzstoffe,
Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Pflanzenextrakte, PEGs, Cetylstearylalkohol,
Lanolinalkohol, niedere Alkohole und Proteine enthalten, behalten
die erfindungsgemäßen Formulierungen
unerwarteterweise viele wünschenswerte
Eigenschaften.
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Obwohl
viele der Bestandteile, die in Hautpflegemitteln häufig verwendet
werden, fehlen, sind die erfindungsgemäßen Hautpflegemittel hochwirksam
und gleichzeitig maximal hautverträglich. Für die Formulierungen wählte der
Erfinder Rohstoffe mit erwiesener Hauttoleranz und hoher physikalisch-chemischer und mikrobiologischer
Stabilität.
Mit Blick auf die Eigenschaften der einzelnen Bestandteile wählte der
Erfinder ein Gemisch aus Hautlipiden auf Grundlagen der sensorischen
Eigenschaften, Taktilität
und Polarität.
Um die Probleme des Standes der Technik zu überwinden, wurden ferner Substanzen
mit bekanntem allergenem oder reizendem Potenzial eliminiert und
nur ausgewählte
Bestandteile, vorzugsweise solche mit multifunktionalen Eigenschaften,
und moderne Arten von biologisch abbaubaren Emulgatoren werden eingesetzt.
Diese Formulierungen weisen ein hohes Maß an Dispersion auf und eignen
sich für
die Anwendung in Klimazone IV.
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Die
erfindungsgemäßen Hautpflegemittel
eignen sich zwar für
die medizinische Anwendung, aber sie besitzen auch vorteilhafte
kosmetische Eigenschaften, wie z. B. hervorragende Absorption, Mangel
an Klebrigkeit, Duft und öligem
Glanz. Dies zeigt sich anhand der Ergebnisse sensorischer Beurteilungsstudien,
die mit mehreren Ausführungsformen
der Erfindung durchgeführt
wurden (siehe Tabelle 3).
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
zeigen ferner hervorragende physikalische/mikrobiologische Stabilität (siehe
Beispiel 4) und erfüllen
die Anforderungen der Kosmetika-Direktiven der Europäischen Union und
der Vereinigten Staaten von Amerika. Die Mittel sind physikalisch-chemisch
stabil und erfüllen
die Anforderungen des US-amerikanischen Arzneibuchs (USP) im Hinblick
auf mikrobiologische Stabilität.
Obwohl die erfindungsgemäßen Formulierungen
keine Konservierungsstoffe enthalten, kann eine Haltbarkeit von
mindestens 2 Jahren erwartet werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung liegt das Hautpflegemittel in Form einer
halbfesten Formulierung (Creme) vor, die sich besonders für die topische
Applikation im Gesicht eignet. Eine derartige Formulierung ist vorzugsweise
eine W/Ö-Emulsion.
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In
der folgenden Tabelle sind die Bestandeile einer solchen bevorzugten
erfindungsgemäßen Formulierung
aufgeführt,
wobei jeder Bestandteil in einer von der Menge der anderen unabhängigen Menge
gemäß den in
der untenstehenden Tabelle angegebenen Bereichen vorhanden sein
kann und ausgedrückt
ist in Gewichtsprozent (Gew.-%).
| (A) Ölphase | | bevorzugt | stärker bevorzugt | ganz
bervorzugt |
| Petrolat | 1–6% | 2–5% | 2,5–4% | 2,75–3,5% |
| Cetearyloctanoat | 1–6% | 2–5% | 2,5–4% | 2,75–3,5% |
| Dicaprylylether | 1–5% | 1–3% | 2–3% | 2,53% |
| Capryl-/Caprinsäuretriglycerid | 4–12% | 5–10% | 7–9% | 7,5–8,5% |
| Cera
Alba | 0,5-4% | 1,0–2,5% | 1,5–2,5% | 1,75–2,25% |
| Polyglyceryl-3-diisostearat | 3–6% | 4–5% | 4,25–4,75% | 4,4–4,6% |
| Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat | 0,5–3% | 1–2% | 1,25–1,75% | 1,4–1,6% |
| Ethylhexylglycerin | 0–1% | 0–0,8% | 0,2–0,6% | 0,25–0,5% |
| (B)
Wäßrige Phase | | | | |
| Glycerin | 0–7% | 0–5% | 2–4% | 2,5–3,5% |
| Magnesiumsulfat | 0,2–2% | 0,5–1,5% | 0,8–1,2% | 0,9–1,1% |
| Milchsäure | 0–2% | 0,05–1,5% | 0,05–0,5% | 0,05-0,25% |
| Natriumlactat | 0,5–6% | 1–5% | 1,5–2,5% | 1,6–2,0% |
| Gereinigtes
Wasser | ad
100% | ad
100% | ad
100% | ad
100% |
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In
einer zweiten bevorzugten Ausführungsform
enthält
die halbfeste (Creme) Formulierung die folgenden Bestandteile, wobei
jeder Bestandteil in einer von der Menge der anderen unabhängigen Menge
gemäß den in
der untenstehenden Tabelle angegenbenen Bereichen vorhanden sein
kann und ausgedrückt
ist in Gewichtsprozent (Gew.-%).
| (A) Ölphase | | bevorzugt | stärker bevorzugt | ganz
bervorzugt |
| Petrolat | 1–6% | 2,5-% | 2,5–4% | 2,75–3,5% |
| Cetearyloctanoat | 1–6% | 2–5% | 2,5–4% | 2,75–3,5% |
| Dicaprylylether | 1–5% | 1–3% | 2–3% | 2,5–3% |
| Capryl-/Caprinsäuretriglycerid | 4–12% | 5–10% | 7–9% | 7,5–8,5% |
| Cera
Alba | 0,5–4% | 1,0–2,5% | 1,5–2,5% | 1,75–2,25% |
| Polyglyceryl-3-diisostearat | 3–6% | 4–5%% | 4,25–4,75% | 4,4–4,6% |
| Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat | 0,5–3% | 1–2% | 1,25–1,75% | |
| (B)
Wäßrige Phase | | | | |
| Glycerin | 0–7% | 0–5% | 2–4% | 2,5–3,5% |
| Magnesiumsulfat | 0,2–2% | 0,5–1,5% | 0,8–1,2% | 0,9–1,1% |
| Milchsäure | 0–2% | 0,05–1,5% | 0,05–0,5% | 0,05–0,25% |
| Natriumlactat | 0,5–6% | 1–5% | 1–3% | 1–2,5% |
| Propylenglykol | 4–12% | 5–10% | 7–9% | 7,5–8,5% |
| Gereinigtes
Wasser | ad
100% | ad
100% | ad
100% | ad
100% |
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Vorzugsweise
ist die obige Formulierung eine W/Ö-Emulsion. Sie eignet sich auch insbesondere
zum Auftragen auf das Gesicht.
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In
einer dritten bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung liegt das Hautpflegemittel in Form einer halbflüssigen (Lotion)
Formulierung vor (vorzugsweise W/Ö), die sich zum Auftragen auf
den ganzen Körper eignet.
Jeder Bestandteil kann in einer von der Menge der anderen unabhängigen Menge
gemäß den in
der untenstehenden Tabelle angegebenen Bereichen vorhanden sein
und ist ausgedrückt
in Gewichtsprozent (Gew.-%):
| (A) Ölphase | | bevorzugt | stärker bevorzugt | ganz
bervorzugt |
| Cetearyloctanoat | 1–8% | 2–5% | 3,5–5% | 4,5–5% |
| Dicaprylylether | 1–5% | 1–3% | 2–3% | 2,5–3% |
| Capryl-/Caprinsäuretriglycerid | 6–20% | 8–15% | 12–15% | 14–15% |
| Polyglyceryl-3-diisostearat | 1–4% | 1,5–3% | 1,75–2,25% | 1,9–2,1% |
| Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat | 2–6% | 3–5% | 3,5–4,5% | 3,75–4,25% |
| Ethylhexylglycerin | 0–1% | 0–0,8% | 0,2–0,6% | 0,25–0,5% |
| (B)
Wäßrige Phase | | | | |
| Glycerin | 0–6% | 0–5% | 2–4% | 2,5–3,5% |
| Magnesiumsulfat | 0,25–2% | 0,05–1,5% | 0,8–1,2% | 0,9–1,1% |
| Milchsäure | 0–2% | 0,5–1,5% | 1–14% | 1,2–1,3% |
| Natriumlactat | 0,5–7% | 1,5% | 3–4,5% | 3,25–4,25% |
| Harnstoff | 0,5–12% | 0,5–10% | 3–7% | 4–6% |
| Gereinigtes
Wasser | ad
100% | ad
100% | ad
100% | ad
100% |
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Es
versteht sich, dass die oben genannten Prozentangaben und -bereiche
für die
Bestandteile der erfindungsgemäßen Formulierungen
kleinen Schwankungen unterworfen sein können (z. B. aufgrund unterschiedlicher
Reinheitsgrade der Bestandteile), ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen.
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Die
für die
erfindungsgemäßen dermatologischen
Formulierungen verwendeten Bestandteile sollten jedoch eine hohe
Qualität
und Reinheit aufweisen.
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Die
erfindungsgemäßen hypoallergenen
und nichtreizenden Hautpflegemittel eignen sich als Emollentien,
zur Therapie oder unterstützenden
Therapie von ekzematöser
und psoriatischer Haut und zur therapeutischen täglichen Hautpflegebehandlung
von trockener, empfindlicher Haut.
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Ferner
können
die erfindungsgemäßen Formulierungen weiterhin
ein oder mehrere Bestandteile aus der ein Sonnenschutzmittel, ein
Vitamin oder ein Vitamin-Analogon,
wie z. B. Vitamin E, Vitamin K, Calcipotriol, Tacalcitrol oder einen
pharmazeutischen Wirkstoff, wie z. B. Corticoide, Antimykotika,
Immunosuppressiva, Salicylsäure,
alpha- oder beta-Hydroxysäuren
oder Linolensäure
enthaltenden Gruppe enthalten.
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Die
Gruppe der Corticoide kann folgende Substanzen enthalten, ohne aber
darauf beschränkt
zu sein: Hydrocortison und seine Derivate, z. B. Methylprednisolonaceponat,
Difluocortolonvalerat, Fluocortolonpivalat/hexanoat/monohydrat,
Fluocortinbutyl, Betamethason und Derivate davon, Clobetasol, Triamcinolonacetonid,
Dexamethason, Prednisolon und Clocortolonpivalat. Die Gruppe der
Antimykotika kann enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein:
Ketoconazol, Isoconazol, Miconazol und Clotrimazol; und die Gruppe
der Immunosuppressiva kann enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein:
Ascomycin und Derivate davon, Cyclosporin A, Azathioprin, Methotrexat,
Cyclophosphamid und dergleichen.
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Die
Erfindung stellt ferner ein robustes und einfach anwendbares Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hautpflegemittel bereit.
Die Herstellung der Hautpflegemittel erfolgt durch Herstellen der Ölphase durch
Schmelzen der Bestandteile der Ölphase,
wie z. B. Cetearyloctanoat, Dicaprylylether, Capryl-/Caprinsäuretriglycerid,
Polyglyceryl-3-diisostearat, Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat, Petrolat, Cera
Alba und Ethylhexylglycerin, unter Rühren, bis alle Bestandteile
vollständig
geschmolzen sind. Die für
die Ölphase
gewählten
Bestandteile hängen
von der gewünschten Ölphase wie
oben beschrieben ab.
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Für die wässrige Phase
(Wasserphase) wird gereinigtes Wasser in einem separatem Gefäß erhitzt
und die Bestandteile der wäßrigen Phase,
wie z. B. Magnesiumsulfat, Natriumlactat, Milchsäure und fakultativ Glycerin,
Harnstoff und Propylenglykol werden ja nach der gewünschten
Zusammensetzung der wäßrigen Phase (siehe
beispielsweise oben) hinzugefügt.
Diese Bestandteile werden unter Rühren gelöst und anschließend wird
der pH-Wert der resultierenden Lösung
mit Milchsäure
auf ca. 4,4–4,8
eingestellt. Sowohl die Ölphase
als auch die wäßrige Phase
werden während
des Schmelz- bzw. Auflösevorgangs
vorzugsweise auf ca. 75–85°C erhitzt.
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Vor
der Verbindung der Öl-
und wäßrigen Phasen
wird die Ölphase
durch Filterkartuschen mit 0,1-mm-Filtereinheiten zum Ausfiltern von Schwebeteilchen
filtriert. Anschließend
wird die Emulsion durch Überführen der
geschmolzenen Ölphase
wie oben hergestellt in die erhitzte wäßrige Phase und Abkühlen der Emulsion
unter Rühren
und Homogenisieren unter Vakuumbedingungen, vorzugsweise bei ca. –0,6 bis –0,9 bar,
auf Raumtemperatur hergestellt.
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Vorzugsweise
wird die Ölphase
unter Rühren
bei ca. 40 min–1 und 75–85°C in die
wäßrige Phase überführt, auf
ca. 58–62°C unter Rühren und
Homogenisieren bei 3000 min–1 abgekühlt, weiter
unter Rühren
und Homogenisieren bei 4000 min–1 auf
ca. 38–42°C abgekühlt und
schließlich
unter Rühren
auf ca. 23–27°C abgekühlt. Nach
dem Kühlvorgang
können
die hergestellten erfindungsgemäßen halbfesten
oder halbflüssigen W/Ö-Emulsionen
in entsprechende Behälter
gefüllt
werden.
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Die
Erfindung wird in den Beispielen weiter veranschaulicht. Die Beispiele
sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
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Beispiel 1: Herstellung einer halbfesten
Formulierung A
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Eine
erfindungsgemäße halbfeste
Formulierung (im Folgenden als Formulierung A bezeichnet) wurde in
einer Chargengröße von 50
kg mit einem Salbenmischer und Homogenisator (erhältlich unter
dem Handelsnamen Becomix® RW 60 von Berents, Deutschland),
ausgerüstet
mit einer 60-l-Edelstahlpfanne, einem unendlich variablen Ankerrührer, Homogenisator
und Prozesskontrollsystem, pH-Messer, Edelstahl-Schmelztiegel mit unendlich variablem
Rührer,
Edelstahl-Salbenlagergefäßen und
Edelstahl-Sinterfilterkartuschen,
0,1 mm, zum Filtrieren von Schwebeteilchen, hergestellt.
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Zur
Herstellung der wäßrigen Phase
wurde der Salbenmischer/Homogenisator mit 33,7 kg gereinigtem Wasser,
1,5 kg Glycerin, 0,5 kg Magnesiumsulfat und 0,992 kg Natriumlactat
beladen und bei 80 ± 2°C gerührt (40
min–1),
bis alle Bestandteile vollständig
gelöst
waren. Anschließend
wurde der pH-Wert überprüft und mit
0,058 kg Milchsäure
auf einen pH von ca. 4,6 eingestellt.
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Die Ölphase wurde
durch Beladen des Schmelztiegels mit 1,5 kg Petrolat, 1,5 kg Cetearyloctanoat, 1,5
kg Dicaprylylether, 4,0 kg Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, 1,0 kg Cera
Alba, 2,25 kg Polyglyceryl-3-diisostearat, 0,75 kg Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat
und 0,15 kg Ethylhexylglycerin hergestellt und bei 80 ± 2°C unter Rühren vollständig geschmolzen,
bis kein ungeschmolzenes Material mehr sichtbar war. Schließlich wurde
die Ölphase
vor Hinzufügen
zur wäßrigen Phase
durch Edelstahl-Filterkartuschen mit 0,1-mm-Filtereinheiten zum Filtern von Schwebeteilchen
filtriert.
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Die
Emulsion wurde anschließend
durch Überführen der Ölphase in
die wäßrige Phase
im Salbenmischer/Homogenisator unter Rühren (40 min–1)
bei 80 ± 2°C hergestellt.
Das resultierende Gemisch wurde dann unter Rühren und Homogenisieren (3000
min–1,
Zyklus) auf 60 ± 2°C abgekühlt. Die
resultierende Emulsion wurde dann bei Kühlung auf 40 ± 2°C weiter
gerührt
und homogenisiert (4000 min–1, Zyklus). Schließlich wurde die
Emulsion solange weiter gerührt,
bis sie eine Temperatur von 25 ± 2°C erreicht hatte. Während des
vollständigen
Abkühlprozesses
wurde ein Vakuum zwischen –0,6
und 0,9 bar angelegt.
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Die
resultierende Creme wurde mikroskopisch auf Homogenität und gleichförmiges Erscheinungsbild untersucht.
Nach Durchlaufen der Homogenitätsprüfung wurde
das Testprodukt in Großbehälter abgefüllt.
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Beispiel 2: Herstellung der halbfesten
Formulierung B
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Formulierung
B wurde wie Formulierung A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4
kg Propylenglykol der wäßrigen Phase
hinzugefügt
wurden und dass der Ölphase
kein Ethylhexylglycerin hinzugefügt
wurde.
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Beispiel 3: Herstellung der halbflüssigen Formulierung
C
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Die
halbflüssige
Formulierung C wurde im Wesentlichen wie Formulierungen A und B
in Beispiel 1 und 2 hergestellt. Die Unterschiede im Herstellungsverfahren
sind unten beschrieben.
-
Für die Herstellung
von Formulierung C in einer Chargengröße von 50 kg wurde der Salbenmischer/Homogenisator
mit 28,35 kg gereinigtem Wasser, 1,5 kg Glycerin, 0,5 kg Magnesiumsulfat,
1,867 kg Natriumlactat und 2,5 kg Harnstoff beladen und bei 80 ± 2°C gerührt (40
min–1),
bis alle Komponenten vollständig gelöst waren.
Anschließend
wurde der pH-Wert überprüft und mit
0,633 kg Milchsäure
auf einen pH von ca. 4,2 eingestellt.
-
Die Ölphase wurde
durch Beladen des Schmelztiegels mit 2,5 kg Cetearyloctanoat, 1,5
kg Dicaprylylether, 7,5 kg Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, 1,0 kg Polyglyceryl-3-diisostearat, 2,25
kg Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat
und 0,15 kg Ethylhexylglycerin hergestellt und bei 80 ± 2°C unter Rühren vollständig geschmolzen,
bis kein ungeschmolzenes Material mehr sichtbar war.
-
Nach
Filtration von Schwebeteilchen wurden beide Phasen wie in Beispiel
1 beschrieben zu einer Emulsion vereinigt. Nach Durchlaufen der
Homogenitätsprüfung wurde
die resultierende Lotion in Großbehälter abgefüllt.
-
Beispiel 4: Mikrobiologische/physikalisch-chemische
Stabilität
-
Die
wie in Beispiel 1 bis 3 hergestellten Formulierungen A, B und C
wurden den folgenden Stabilitätsprüfungen unterworfen:
- a) Lagerung bei 4°C, 25°C, 30°C, 40°C, 50°C bei Raumfeuchte über 5 Monate
- b) –4°C/50°C Zyklustest über 2 Wochen
- c) Mikrobiologischer Provokationstest gemäß den Anforderungen der USP
(US-amerikanisches Arzneibuch)
-
Die
Formulierungen wurden in PE-Behälter
(HDPE/LDPE) in Chargengrößen von
2–25 kg
verpackt und auf Parameter wie z. B. pH-Wert, Viskosität (abs.),
mikroskopisches und makroskopisches Bild, Harnstoffgehalt (Formulierung
C) und Kompatibilität
mit dem Behältermaterial untersucht.
-
Die
Testergebnisse zeigten, dass Formulierungen A–C aus Beispiel 1–3 unter
allen Prüfbedingungen physikalisch-chemisch stabil sind
und die Anforderungen der USP an die mikrobiologische Stabilität erfüllen.
-
Beispiel 5: Sensibilisierungs- und Reizungsrisiko
(HRIPT Test)
-
Ein
wiederholter Patch-Test am Menschen (HRIPT) wurde in einer 40-tägigen randomisierten,
kontrollierten Doppelblindstudie zur Untersuchung des Sensibilisierungs-
und Reizungspotenzials der erfindungsgemäßen dermatologischen Hautpflegemittel
durchgeführt.
Die Studie wurde mit 58 gesunden männlichen und weiblichen Probanden
im Alter zwischen 18 und 65 begonnen (ITT-Fälle: n = 58), aber 3 Probanden
schieden aus und 55 Probanden beendeten die Studie (VC-Fälle: n =
55).
-
In
der Einleitungsphase (Tag 1–20)
erhielten die Probanden jeweils 24 Stunden neun okklusive Behandlungen
mit je 75 μl
der wie in Beispiel 1–3
hergestellten Testformulierungen. Die Applikation erfolgte dabei jeweils
auf dem Rücken
an Tagen 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 und 19. Unbehandelte Testfelder
ohne aufgebrachte Testformulierung dienten als gleichzeitige Kontrollen.
Hautreaktionen wurden 24 Stunden (1/2 Stunde nach Entfernung der
Testkammern; an den Tagen 2, 4, 6, 9, 11, 13, 16, 18, 20; neun Ablesungen)
und 48 Stunden nach Applikation der okklusiven Behandlungen auf
den Rücken
der Probanden (1/2 Stunde nach Entfernung der Testkammern an Tagen
3, 5, 10, 12, 17, 19; sechs Ablesungen) durch visuelle Bewertung
auf einer 6-Punkte-Skala bewertet.
| Visuelle
6-Punkte-Skala | |
| 0 | Negativ/keine
Reaktion |
| 0,5 | Undeutliches
Erythem |
| 1 | Erythem |
| 2 | Erythem
und Verhärtung
(Ödem) |
| 3 | Erythem,
Verhärtung
(Ödem)
und Bläschen |
| 4 | Erythem,
Verhärtung
(Ödem)
und Bullae und/oder Ausbreitung |
-
Der
mittlere kumulative Reizindex (M. C. I. I.) wurde für die 24-Stunden-Ablesungen
(M. C. I. I./24 h) und für
die 48-Stunden-Ablesungen (M. C. I. I./48 h) berechnet.
-
Nach
dem behandlungsfreien Intervall (15 Tage; Tage 21–35; keine
Behandlung) erfolgte eine okklusive Provokationsapplikation der
Testformulierungen auf noch unbehandelten Testarealen auf den Rücken der Probanden über 24 Stunden.
Die Testformulierungen wurden 24 h, 48 h, 72 h und 96 h nach Applikation
auf derselben visuellen 6-Punkte-Skala bewertet (Provokationsphase;
5 Tage, Tage 36–40).
-
Ergebnisse:
-
Sensibilisierung:
Sowohl in der ITT-Gruppe als auch in der VC-Gruppe gab es keinen
Fall von Sensibilisierung.
-
Reizung:
Sowohl in der ITT- als auch in der VC-Gruppe konnte kein signifikantes
Reizpotenzial im Vergleich zum leeren unbehandelten Testfeld beobachtet
werden.
-
Ferner
wurden im Studienverlauf keine unerwünschten Ereignisse oder schwerwiegenden
unerwünschten
Ereignisse im Bezug auf die Testformulierungen beobachtet.
-
Beispiel 6: Reizpotenzial
-
Hauptziel
dieser Studie war die Untersuchung der Hautverträglichkeit der erfindungemäßen Hautpflegemittel über einen
Zeitraum von 4 Wochen bei Anwendung auf die beabsichtigte Weise
(Anwendung zweimal täglich
auf Gesicht bzw. Körper)
in der Patienten/Verbraucher-Zielgruppe mit trockener und empfindlicher Haut.
Die sekundären
Ziele dieser Studie waren die Untersuchung des Reizpotenzials der
Testformulierungen A und B bei Anwendung um die Augen, die Untersuchung
der hydratisierenden Wirkung aller Testformulierungen bei Messung
mittels Korneometrie, die Untersuchung der allgemeinen kosmetischen
Akzeptanz aller Testformulierungen durch den Probanden und schließlich die
Bewertung der kosmetischen Akzeptanz der Testformulierungen A und
B als Makeup-Grundlage.
-
Die
Studie war eine monozentrische randomisierte Studie; das Design
war doppelblind mit interindividuellem Vergleich der Behandlungen
zwischen Testformulierungen A, B und handelsüblichen Vergleichsprodukten
für die
Anwendung auf dem Gesicht zwischen Testformulierung C und handelsüblichen
Vergleichsprodukten für
die Anwendung auf dem Körper.
Die Studiendauer betrug 28 aufeinanderfolgende Tage.
-
Gesunde
männliche
und weibliche Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die spezielle
Kriterien für den
Ein- und Ausschluss in die Studie erfüllten und an trockener Haut
litten, bestätigt
durch niedrige Korneometer-Werte (≤ 70),
wurden in die Studie aufgenommen. Darüber hinaus waren 50% der Probanden
gesunde Personen mit atopischer Diathese gemäß dem Atopie-Score von Diepgen
ohne atopische Dermatitis in der Anamnese. Die anderen 50% der Probanden
hatten keine atopische Diathese. Alle Probanden in allen Behandlungsgruppen
behandelten Gesicht und Körper
zweimal täglich
zuhause über
einen Zeitraum von 28 aufeinanderfolgenden Tagen mit den jeweiligen
Testformulierungen.
-
Für die Messung
der hydratisierenden Wirkungen der Testformulierungen für die Anwendung
auf dem Gesicht wurde eine Korneometrie beider Wangenknochen an
Tag 1 und 29 durchgeführt.
Für die
zur Anwendung auf dem Körper
bestimmte Testformulierung erfolgte die Korneometrie an beiden vorderen
Unterschenkeln bei der Ausgangswerterhebung und am Tag 1 und 29.
-
Eine
klinische Beurteilung erfolgte bei der Ausgangswerterhebung und
an den Tagen 1, 8, 15 und 29 anhand einer visuellen 5-Punkte-Skala
(keine/zweifelhafte/leichte/mäßige/schwere
Zeichen einer Reizung, Erythem und/oder Schuppenbildung). Aus den
Ergebnissen der visuellen 5-Punkte-Skala wurde ein Reizproduktprofil
mit vier Reizgruppen als Hauptvariable dieser Studie erstellt. Die
Patienten wurden an den Tagen 8, 15 und 29 um eine subjektive Beurteilung
der Symptome auf einer 5-Punkte-Skala gebeten (kein/zweifelhaftes/leichtes/mäßiges/starkes
Gefühl
von Stechen/Brennen/Pruritus unter genauer Angabe bei positiven
Antworten). Ferner wurde am Tag 1 und 29 eine ophthalmologische
Untersuchung des Vorder- und
Hintergrunds der Augen sowie der Bindehaut durchgeführt und
es erfolgte eine subjektive ophthalmologische Beurteilung der Symptome
auf einer 5-Punkte-Skala
für subjektive
ophthalmologische Symptome.
-
Darüber hinaus
füllten
die Probanden an Tag 29 einen Fragebogen mit Fragen zum sensorischen
Profil und der kosmetischen Akzeptanz insgesamt (Parameter: Verteilung/Ausbreitung,
Absorption, Gefühl
auf der Haut, Klebrigkeit, Fettigkeit, öliger Glanz, Geruch und Farbe;
Beurteilung auf einer 5-Punkte-Skala) aus.
-
Ergebnisse:
-
Tabelle
1 enthält
eine Zusammenfassung der hydratisierenden Wirkung, gemessen anhand
von Korneometrie, von drei erfindungsgemäßen Ausführungsformen (Formulierungen
A, B und C) im Vergleich mit einem Vergleichsprodukt. Tabelle 1: Messung der hydratisierenden
Wirkung mittels Korneometrie
| Hydratisierende
Wirkung (Korneometrie) | Verbesserung
der Hydratisierung an Tag 29 (in %) Untergruppe I (atopische Probanden) | Verbesserung
der Hydratisierung an Tag 29 (in %) Untergruppe II (nicht-atopische Probanden) | Verbesserung
der Hydratisierung an Tag 29 (in %) Untergruppen I + II |
| Formulierung
A (Creme) | 43,1 | 21,0 | 32,1 |
| Formulierung
B (Creme) | 31,2 | 39,1 | 35,1 |
| Formulierung
C (Milch) | 38,6 | 45,7 | 42,2 |
| Vergleichsprodukt§ | 37,1 | 22,2 | 29,7 |
-
Gemessen
mit Korneometrie an beiden Wangenknochen (Formulierungen A und B)
bzw. beiden vorderen Unterschenkeln (Formulierung C).
§ handelsübliche W/Ö-Emulsion.
-
Zusammenfassend
führte
die Anwendung der Testformulierungen A, B und C über 28 Tage zu einer signifikanten
Verbesserung der Hydratisierung zwischen 32% und 42% im Mittel über beide
Untergruppen (atopische und nicht-atopische Probanden).
-
Die
Ergebnisse der Hautverträglichkeitsstudie
mit Formulierungen A, B und C sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2(a) und (b) zeigen die Ergebnisse der dermatologischen
bzw. ophthalmologischen Untersuchung.
-
Tabelle 2: Ergebnisse der Verträglichkeitsstudie
(Reizpotenzial)
-
Tabelle 2(a): Dermatologische Untersuchung:
| Dermatologische Untersuchung (ITT) | Gesichtsformulierungen | Körperformulierung |
| Formulierung
A | Formulierung
B | Formulierung
C |
| (1)
Reizprofil: objektive Zeichen | 1/20 Patienten: mäßige Reizung und Behandlungsabbruch
an Tag 14 | 1/20 Patienten: leichte Reizung; Verringerung der
Behandlungsdosis | - |
| (2)
Teilweises oder vorübergehendes
Absetzen der Behandlung mit sicherem oder möglichem Zusammenhang mit der Testformulierung | - |
| Objektive
Zeichen einer Reizung: (1) + (2) | 5% | 5% | - |
| (3)
Reizprofil: subjektive Symptome | 1/20
Patienten: leichter Pruritus | 2/20
Patienten: leichtes Stechen
1/20 Patienten: leichter Pruritus | 2/19
Patienten: leichtes Stechen |
| Subjektive
Zeichen einer Reizung: (3) mäßige oder
schwere Reaktionen | - | - | - |
| Mittlere
Summe des Reizwerts | 0,10 ± 0,10 | 0,10 ± 0,10 | 0,00 ± 0,00 |
| Schlussfolgerung | Sehr
gutes Reizprofil | Hervorragendes
Reizprofil | Hervorragendes
Reizprofil |
Tabelle 2 (b): Ophthalmologische Untersuchung:
| Ophthalmologische Untersuchung | Gesichtsformulierungen | Körperformulierung |
| Formulierung
A | Formulierung
B | Formulierung
C |
| Objektive
ophthalmologische Symptome: | 1/20
Patienten: mäßige Bindehautallergie
am linken Auge und leichte Bindehautallergie am rechten Auge* | - | Körperformulierung
um die Augen herum nicht getestet |
| Subjektive
ophthalmologische Symptome: | 1/20
Patienten: mäßige subjektive
Symptome* | 1/20
Patienten: leichter Juckreiz am linken Auge* | |
| Anwendung
unterbrochen oder abgesetzt aufgrund von ophthalmologischen Symptomen | - | - | |
| Schlussfolgerung | Hervorragende
Verträglichkeit
der Formulierungen bei Anwendung um die Augen | |
- * Nachfolgende Studien zeigten, dass die
obigen Symptome nicht durch die Formulierugnen A und B versursacht
wurden.
-
Die
in der Tabelle aufgeführten
Ergebnisse zeigen, dass alle erfindungsgemäßen dermatologischen Testformulierungen
ein sehr gutes oder sogar hervorragendes Reizprofil aufwiesen.
-
Darüber hinaus
sind die Ergebnisse des Fragebogens zur kosmetischen Akzeptanz von
Formulierungen A, B und C in Tabelle 3(a)–(i) gezeigt. Die folgenden
Parameter wurden untersucht: kosmetische Qualität insgesamt (Tabelle 3(a));
Verteilung/Ausbreitung (Tabelle 3(b)); Absorption (Tabelle 3(c));
Gefühl
auf der Haut (Tabelle 3(d)); Klebrigkeit (Tabelle 3(e)); Fettigkeit
(Tabelle 3(f)); öliger
Glanz (Tabelle 3(g)); Geruch (Tabelle 3(h)); Farbe (Tabelle 3(i)).
-
Tabelle 3: Ergebnisse der sensorischen
Untersuchungen
-
Alle
Werte sind in % Probanden angegeben. Tabelle 3(a): Meinung insgesamt zu den
kosmetischen Qualitäten
von Formulierungen A–C
| Meinung
insgesamt | Hervorragend | Sehr
gut | Gut | Akzeptabel | Schlecht | Kein
Kommentar |
| Formulierung
A (Creme) | 16 | 42 | 32 | 5 | 5 | 0 |
| Formulierung
B (Creme) | 15 | 10 | 45 | 5 | 10 | 15 |
| Formulierung
C (Lotion) | 26 | 16 | 37 | 5 | 11 | 5 |
Tabelle 3(b): Verteilung/Ausbreitung
| Verteilung/Ausbreitung | Sehr
leicht | Leicht | Ziemlich
leicht | Schwierig | Sehr
schwierig |
| Formulierung
A (Creme) | 16 | 26 | 26 | 5 | 26 |
| Formulierung
B (Creme) | 30 | 0 | 30 | 20 | 20 |
| Formulierung
C (Lotion) | 11 | 5 | 16 | 11 | 58 |
Tabelle 3(c): Absorption
| Absorption | Sehr
schnell | Schnell | Ziemlich schnell | Langsam | Sehr
langsam | Kein
Kommentar |
| Formulierung
A (Creme) | 26 | 11 | 26 | 11 | 26 | 0 |
| Formulierung
B (Creme) | 30 | 15 | 10 | 15 | 25 | 5 |
| Formulierung
C (Lotion) | 21 | 0 | 11 | 21 | 47 | 0 |
Tabelle 3(d): Gefühl auf der Haut
| Gefühl auf der Haut | Zu
leicht | Leicht | Gerade
richtig | Schwer | Zu
schwer |
| Formulierung
A (Creme) | 11 | 5 | 26 | 21 | 37 |
| Formulierung
B (Creme) | 10 | 5 | 30 | 25 | 30 |
| Formulierung
C (Lotion) | 5 | 5 | 11 | 21 | 58 |
Tabelle 3(e): Klebrigkeit
| Klebrigkeit | Überhaupt nicht
klebrig | Nur
wenig klebrig | Etwas
klebrig | Ziemlich
klebrig | Klebrig |
| Formulierung
A (Creme) | 26 | 5 | 37 | 11 | 21 |
| Formulierung
B (Creme) | 15 | 10 | 45 | 15 | 15 |
| Formulierung
C (Lotion) | 0 | 0 | 26 | 32 | 42 |
Tabelle 3(f): Fettigkeit
| Fettigkeit | Überhaupt nicht
fettig | Nur
wenig fettig | Etwas
fettig | Ziemlich
fettig | Sehr
fettig |
| Formulierung
A (Creme) | 11 | 5 | 32 | 42 | 11 |
| Formulierung
B (Creme) | 15 | 0 | 20 | 55 | 10 |
| Formulierung
C (Lotion) | 5 | 5 | 26 | 63 | 0 |
Tabelle 3(g) Öliger Glanz
| Öliger Glanz | Hinterlässt keinen öligen Glanz | Hinterlässt einen
sehr leichten öligen
Glanz | Hinterlässt einen
leichten öligen Glanz | Hinterlässt einen öligen Glanz | Hinterlässt einen
sehr starken öligen
Glanz | Kein
Kommentar |
| Formulierung
A (Creme) | 21 | 5 | 21 | 37 | 16 | |
| Formulierung
B (Creme) | 15 | 0 | 25 | 20 | 40 | |
| Formulierung
C (Lotion) | 16 | 0 | 11 | 37 | 32 | 5 |
Tabelle 3(h): Geruch
| Geruch | Keiner | Ja,
sehr leicht | Ja,
leicht | Ja,
mäßig | Ja,
stark | Ja,
sehr stark |
| Formulierung
A (Creme) | 53 | 16 | 21 | 0 | 5 | 5 |
| Formulierung
B (Creme) | 40 | 35 | 15 | 5 | 5 | 0 |
| Formulierung
C (Lotion) | 58 | 21 | 16 | 5 | 0 | 0 |
Tabelle 3(i): Farbe
| Farbe | Sehr
angenehm | Angenehm | Unangenehm | Ist
egal mir | Kein
Kommentar |
| Formulierung
A (Creme) | 16 | 53 | 16 | 16 | 0 |
| Formulierung
B (Creme) | 20 | 45 | 15 | 20 | 0 |
| Formulierung
C (Lotion) | 16 | 53 | 26 | 5 | 0 |
-
Beispiel 7: Lichttoxizität
-
Zur
Beurteilung des lichttoxischen Potenzials der erfindungsgemäßen dermatologischen
Hautpflegemittel wurden die halbfesten Formulierungen aus Beispiel
1 und 2 in einer Lichttoxizitätsstudie über 5 aufeinanderfolgende
Tage untersucht. Die Studie war eine monozentrische, randomisierte
Doppelblindstudie mit intraindividuellem Vergleich der Behandlung
und interindividuellem Vergleich der Behandlungen für Testformulierungen
A und B. 12 gesunde weibliche und männliche Probanden zwischen
18 und 50 Jahren, die spezielle Kriterien für den Ein- und Ausschluss erfüllten, wurden
in die Studie aufgenommen. 50 μl
jeder Testformulierung wurde am Tag 1 unter okklusiven Bedingungen
zweifach auf den Rücken
der Probanden für
24 Stunden aufgetragen. Ein doppeltes Testfeld, auf dem keine Formulierung
aufgetragen wurde (leere Testkammer mit/ohne UV-Bestrahlung) diente
als Kontrolle.
-
Am
Tag 1 und 2 wurde die minimale Erythemdosis (MED) durch Bestrahlung
von sechs kleinen Testfeldern mit UVA/B im oberen Bereich des Rückens des
Probanden bestimmt. Die Testkammern mit den Testformulierungen (zweifach)
wurden am Tag 1 auf die festgelegten Testfelder auf beiden Seiten
des mittleren Rückenbereichs
der Probanden aufgebracht. Am Tag 2 wurden die Testkammern nach
24 Stunden entfernt und die Testfelder (20 J/cm
2 UVA
+ 0,75 × MED
UVA + UVB) wurden auf der linken Seite des mittleren Rückenbereichs
bestrahlt. Die Hautreaktionen wurden nach einer Stunde (Tag 2),
nach 24 Stunden (Tag 3), nach 48 Stunden (Tag 4) und nach 72 Stunden
(Tag 5) auf einer visuellen 5-Punkte-Skala
beurteilt:
| Visuelle
5-Punkte-Skala | |
| 0 | Kein
Erythem |
| 0,5 | Undeutliches
Erythem (kaum wahrnehmbares Erythem ohne klar definierte Grenze) |
| 1 | Leichtes,
aber definitives Erythem mit klar definierter Grenze (MED) |
| 2 | Mäßiges klar
definiertes Erythem |
| 3 | Starkes
Erythem, mit oder ohne Infiltration |
| 4 | Starkes
Erythem mit Bläschen
oder bullöser
Reaktion |
-
Die
Anzahl Probanden mit einer lichttoxischen Reaktion im Studienverlauf
bestimmte das lichttoxische Potenzial der Testformulierungen.
-
Ergebnisse:
Mit den dermatologischen Formulierungen A und B konnte im Studienverlauf
an dem Testkollektiv kein Fall von Lichttoxizität beobachtet werden.
-
Beispiel 8: Lichtsensibilisierungsrisiko
-
Hauptziel
dieser Studie war die Beurteilung des lichtsensibilisierenden Potenzials
der erfindungsgemäßen dermatologischen
Formulierungen an einer Gruppe von n = 25 gesunden männlichen
und weiblichen Probanden zwischen 18 und 65 Jahre mit Fitzpatrick
Hauttyp I, II oder III, die spezielle Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten, anhand
der modifizierten Methode von Kaidbey & Kligman (Kaidbey & Kligman, 1980,
Contact Dermatitis 6, 161–169).
Das sekundäre
Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Sensibilisierungspotenzials
der Formulierungen.
-
Die
Studie war eine monozentrische, randomisierte Doppelblindstudie
mit intraindividuellem Vergleich der Behandlungen und interindividuellem
Vergleich der Behandlungen für
die Testformulierungen, einschließlich Formulierungen A und
B (Creme). Sie wurde über
6 aufeinanderfolgende Wochen durchgeführt. Als Kontrolle wurden unbehandelte
Testfelder, auf denen keine Testformulierung aufgebracht wurde,
in die Studie aufgenommen.
-
Während der
Einleitungsphase wurden eine Reihe von Testpflastern mit allen Testformulierungen
und einem leeren Feld auf der linken Seite des Rückens angebracht. Während der
Provokationsphase wurden auf jeder Seite des Rückens zwei Reihen von Testpflastern
angebracht. Nur die rechte Rückenseite
wurde bestrahlt. Die Zuteilung der Testformulierungen auf die Testfelder
war für
jeden Probanden in der Einleitungs- und Provokationsphase gleich.
Bei jeder Applikation wurden 50 μl
Testformulierung unter okklusiven Bedingungen auf den Rücken der
Probanden an Tag 1, 4, 8, 11, 15, 18 und 36 aufgebracht.
-
Die
MED jedes Probanden wurde durch Bestrahlung mit steigenden Dosen
von UVA/UVB mit einem Sonnensimulator auf zuvor ausgewählte Rückenbereiche
der Probanden bestimmt. Die Beurteilung erfolgte 24 Stunden nach
der Bestrahlung. Die MED ist die kleinste Dosis (mJ/cm2),
die benötigt
wird, um ein sichtbares, klar abgegrenztes Erythem zu erzeugen.
-
In
der Einleitungsphase (20 Tage; Tag 1–20) erfolgten sechs okklusive
Applikationen einer Reihe von Testformulierungen über 24 Stunden
auf der linken Rückenseite
der Probanden an Tag 1, 4, 8, 11, 15, 18, Nach 24 h wurden die okklusiven
Behandlungen entfernt und alle Testfelder wurden nacheinander mit
3 × MED UVA/UVB
mit einem Sonnensimulator an Tag 2, 5, 9, 12, 16 und 19 bestrahlt.
Die Ergebnisse wurden 24 h nach der Bestrahlung anhand einer visuellen
6-Punkte-Skala beurteilt.
-
In
der Provokationsphase (5 Tage; Tag 36–40) nach dem behandlungsfreien
Intervall (15 Tage; Tag 21–35)
erfolgte die okklusive Applikation von zwei Reihen von Testformulierungen
auf bisher unbehandelte Areale auf beiden Rückenseiten der Probanden über 24 Stunden
(Provokationsapplikation). Die Testfelder auf der rechten Rückenseite
wurden nacheinander mit 10 J/cm2 UVA plus
0,75 × MED
(UVA/UVB) bestrahlt (Provokationsbestrahlung am Tag 37). Die Ergebnisse
wurden eine Stunde nach der Provokationsbestrahlung und zusätzlich 24
h, 48 h und 72 h nach der Provokationsbestrahlung anhand einer visuellen
6-Punkte-Skala bewertet.
-
Die
folgende visuelle 6-Punkte-Skala wurde in der Einleitungs- und Provokationsphase
verwendet:
| Visuelle
6-Punkte-Skala | |
| 0 | Kein
Erythem |
| 0,5 | Undeutliches
Erythem |
| 1 | Definitives
Erythem mit klar definierter Grenze (MED) |
| 2 | Erythem
mit Infiltration/Papeln |
| 3 | Erythem
mit Bläschen
oder bullöser
Reaktion |
| 4 | Erythem
mit erodierter bullöser
Reaktion und/oder erhabener Ausbreitungsreaktion über die
Grenzen des Pflasters hinaus |
-
Ergebnisse:
Unter den oben beschriebenen Bedingungen konnte mit den dermatologischen
Formulierungen A und B aus Beispiel 1 und 2 (Gesichtsformulierungen)
bei keinem der Probanden eine Lichtsensibilisierung beobachtet werden.