DE60133323T2

DE60133323T2 - Cardioprotektive Phosphonate

Info

Publication number: DE60133323T2
Application number: DE60133323T
Authority: DE
Inventors: Wasimul Edmonton Alberta Haque
Original assignee: Medicure International Inc
Current assignee: Medicure International Inc
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2009-03-05
Anticipated expiration: 2021-03-01
Also published as: US20020010158A1; ES2240419T3; JP2003525303A; US20030114677A1; DE60110054T2; US6780997B2; AU2001237185B2; EP1268498B1; DE60110054D1; ATE293119T1; ATE389662T1; US20030114678A1; ES2305994T3; WO2001064692A1; CA2401655C; AU3718501A; DE60133323D1; US6605612B2; EP1268498A1; US6867215B2

Description

TECHNISCHER BEREICH
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridoxinphosphonatanaloga, pharmazeutische Zusammensetzungen daraus und Behandlungen von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen, z. B. Hypertrophie, Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Arrhythmie, Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarkts, Myokardinfarkt, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Erkrankungen, die aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen entstehen, in denen die Koagulationskaskade aktiviert ist; sowie Behandlungen von Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen, zum Beispiel Hyperinsulinämie, durch Diabetes hervorgerufenem Bluthochdruck, Fettsucht, Insulinresistenz und Schädigungen von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe oder Immunsystem.
HINTERGRUND
Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), ein Endprodukt des Vitamin B6-Metabolismus, spielt eine grundlegende Rolle bei der Gesundheit der Säugetiere. In früheren Patenten ( US 6,051,587 und US 6,043,259 ) wird die Rolle von Pyridoxal-5'-phosphat und seinen Vorläufern Pyridoxal und Pyridoxin (Vitamin B₆) bei der Vermittlung der kardiovaskulären Gesundheit und der Behandlung von kardiovaskulär bedingten Erkrankungen beschrieben.
Der Hauptabbauweg für Pyridoxal-5'-phosphat, in vivo ist die Umwandlung in Pyridoxal, die durch alkalische Phosphatase katalysiert wird. Daher besteht ein Bedarf, Wirkstoffe zu identifizieren und zu verabreichen, die funktional ähnlich wie Pyridoxal-5'-phosphat sind, wie z. B. Pyridoxinphosphonatanaloga oder Pyridoxinmalonatanaloga, die einen ähnlichen oder verstärkten Nutzen für das Herz-Kreislaufsystem hervorrufen und die sich auf durch PLP bedingte Zustände nutzbringend auswirken, aber gegenüber dem Abbau durch Phosphatase stabil sind.
Die Internationale Patentanmeldung WO 98/28310 A berichtet, dass Aminophosphonsäurederivate eine Lipoprotein absenkende Aktivität besitzen.
Die Zusammenfassung des Japanischen Patents JP 10 158544A berichtet die Synthese eines Pyridoxaminderivats mit einer die Maillardreaktion inhibierenden Aktivität.
Arbuzov. S. J.. „Synthesis and pharmacological investigation of some new compounds related structurally to some natural metabolites". Conf. Hung. Ther. Invest. Pharmacol. Soc. Pharmacol. Hung., 4^th (1996) Seiten 489–502, berichten über die Synthese von neuen Alkylderivaten von Phenamin, von denen einige eine blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
Die Zusammenfassung von Arbuzov. S. YA, „Pharmocological properties of the products of the condensation of phenamine with metabolites". Farmakol. Tokslkol (1968). Vol 31. Nr. 3, Seiten 373–6, berichtet, dass der Einbau von Benzoesäure, Pyridoxin, Alanin und anderen Metaboliten in ein Phenaminmolekül Verbindungen erzeugen kann, deren sympathomimetische Eigenschaften entweder abgeschwächt oder vollkommen abwesend sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft Pyridoxinphosphonatanaloga.
In einem Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel II:
in der:
R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist;
R₂ -CHO, -CH₂OH, -CH₃ oder -CO₂R₅, ist, wobei R₅ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist; oder
R₂ -CH₂O-Akyl- ist, in welchem anstelle von R₁ Alkyl kovalent an den Sauerstoff in der 3-Position gebunden ist;
R₃ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist;
R₄ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder -CO₂R₆ ist, wobei R₆ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist; und
n 1 bis 6 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel II enthalten.
In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen z. B. Hypertrophie, Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Arrhythmie, Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarkts, Myokardinfarkt, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Erkrankungen, die aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen entstehen, in denen die Koagulationskaskade aktiviert ist, wobei das Arzneimittel therapeutisch wirksame Mengen von mindestens einer Verbindung der Formel II in einer Einheitsdosisform umfasst. Für eine derartige Behandlung kann die Verbindung der Formel II allein oder gleichzeitig mit einem bekannten, therapeutischen kardiovaskulären Mittel, z. B. einem Angiotensin-Converting-Enzymhemmer, einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einem Vasodilatator, einem Diuretikum, einem Antagonisten des α-adrenergen Rezeptors einem Antagonisten des β-adrenergen Rezeptors, einem Antioxidans oder Mischungen daraus verabreicht werden.
In noch einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen, zum Beispiel Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Fettsucht, durch Diabetes bedingten Bluthochdruck und Schädigungen von Augen, Nieren, Blutgefäßen, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe oder Immunsystem gerichtet, wobei das Arzneimittel eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel II in einer Einheitsdosisform umfasst. Für eine derartige Behandlung kann die Verbindung der Formel II allein oder gleichzeitig mit bekannten Arzneimitteln, die für die Behandlung von Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen geeignet sind, z. B. Insulin, hypoglykämische Wirkstoffe oder eine Mischung davon verabreicht werden.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft Pyridoxinphosphonatanaloga wie zum Beispiel (2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridyl)azaalkylphosphonate), pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen und Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen.
Es versteht sich, dass die Aufzählung von numerischen Bereichen durch Endpunkte alle Zahlen und Anteile umfasst, die innerhalb des Bereichs subsumiert sind (z. B. umfasst 1 bis 5 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4 und 5).
Es versteht sich, dass alle Zahlen und Teile davon durch den Begriff „etwa" modifiziert werden sollen.
Es versteht sich, dass „ein", „eine" und „der, die, das" Pluralbezeichnungen umfasst, sofern der Zusammenhang nichts anderes diktiert. Daher umfasst, zum Beispiel, der Bezug auf eine Zusammensetzung, die „eine Verbindung" enthält, eine Mischung aus zwei oder mehreren Verbindungen.
Es versteht sich, dass einige der hierin beschriebenen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und daher Enantiomere, Diastereomere und andere stereoisomere Formen zur Folge haben können, die im Hinblick auf die absolute Stereochemie als (R)- oder (S)- definiert werden können. Die vorliegende Erfindung soll alle solcher möglichen Diastereomere und Enantiomere sowie ihre racemischen und optisch reinen Formen umfassen. Optisch aktive (R)- und (S)-Isomere können unter Verwendung von chiralen Synthons oder chiralen Reagenzien hergestellt werden oder unter Verwendung von herkömmlichen Techniken getrennt werden. Wenn die hierin beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren für geometrische Asymmetrie enthalten, sollen, wenn nicht anders angegeben, die Verbindungen sowohl geometrische E- als auch A-Isomere umfassen. Ebenso sollen alle tautomeren Formen eingeschlossen sein.
Die allgemeinen, hierin verwendeten Definitionen haben innerhalb des Anwendungsbereichs der vorliegenden Erfindung die folgenden Bedeutungen.
Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkyl" lineare oder verzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl (1-Methylethyl),
Butyl, tert.-Butyl (1,1-Dimethylethyl) und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkoxy" auf -O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Alkoxygruppen umfassen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in einer linearen oder verzweigten Kette, wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy (1-Methylethoxy), Butoxy, tert.-Butoxy (1,1-Dimethylethoxy) und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Aryl" auf ungesättigte, aromatische carbocyclische Radikale mit einem einzelnen Ring, wie zum Beispiel Phenyl oder mehreren kondensierten Ringen wie z. B. Naphthyl oder Anthryl. Der Begriff „Aryl" umfasst auch substituiertes Aryl, das ein Aryl umfasst, das am Ring, zum Beispiel durch C₁₄-Alkyl, C₁₄-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Phenyl, Nitro, Halogen, Carboxyalkyl oder Alkanoyloxy substituiert ist. Arylgruppen umfassen zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Biphenyl, Methoxyphenyl, Halogenphenyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkylamino" auf -N-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Alkylaminogruppen umfassen solche mit 1–6 Kohlenstoffatomen in einer linearen oder verzweigten Kette wie z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Arylamino" auf -N-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist. Arylamino umfasst -NH-Phenyl, -NH-Biphenyl, -NH-4-Methoxyphenyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Aralkyl" einen Arylrest wie oben definiert, der mit einem Alkylrest wie oben definiert substituiert ist (z. B. Aryl-Alkyl-). Aralkylgruppen umfassen zum Beispiel Phenethyl, Benzyl und Naphthylmethyl.
Wie hierin verwendet umfasst der Begriff „Halogen" Brom, Chlor und Fluor. Vorzugsweise ist Halogen Fluor.
Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Alkylcarbonyloxy" Alkyl wie oben definiert, das an Carbonyl gebunden ist, das an Sauerstoff gebunden ist, wie zum Beispiel Acetat, Propionat und tert-Butylcarbonyloxy.
Kardiovaskuläre und verwandte Erkrankungen umfassen zum Beispiel Bluthochdruck, Hypertrophie, kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarkts„ Arrhythmie Myokardischämie, Myokardinfarkt, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Erkrankungen, die aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen entstehen, in denen die Koagulationskaskade aktiviert ist.
Herzinsuffizienz ist ein pathophysiologischer Zustand, in welchem das Herz Blut nicht mehr mit einer Geschwindigkeit pumpen kann, die mit den Anforderungen der stoffwechselnden Gewebe übereinstimmt, oder dies nur von einem erhöhten Füllungsdruck (erhöhte Belastung) aus kann. Daher hat das Herz eine verminderte Fähigkeit, mit seiner Arbeitsbelastung Schritt zu halten. Mit der Zeit führt dieser Zustand zu einer Ansammlung von überschüssiger Flüssigkeit, wie z. B. einem peripheren Ödem, und wird als kongestive Herzinsuffizienz bezeichnet.
Wenn auf eine Herzkammer ein übermäßiger Druck oder eine übermäßige Volumenbelastung ausgeübt wird, entwickelt sich als kompensierender Mechanismus eine Myokardhypertrophie (d. h. eine Vergrößerung des Herzmuskels). Hypertrophie ermöglicht der Herzkammer, eine erhöhte Belastung auszuhalten, da der Herzmuskel mit größerer Kraft kontrahieren kann. Eine Herzkammer, die einer anormal erhöhten Belastung über einen längeren Zeitraum ausgesetzt ist, kann schließlich trotz des Vorhandenseins einer Herzkammerhypertrophie eine erhöhte Belastung nicht mehr aushalten und schließlich kann ein Versagen des Pumpens auftreten.
Herzinsuffizienz kann bei jeder Krankheit vorkommen, die sich auf das Herz auswirkt und den Kreislauf stört. Zum Beispiel wird eine Erkrankung, welche die Arbeitslast des Herzmuskels erhöht, wie z. B. Bluthochdruck schließlich die Kraft der Herzkontraktion schwächen. Bluthochdruck ist ein Zustand, bei dem es zu einem erhöhten Widerstand gegen den Blutstrom durch das Gefäßsystem kommt. Dieser Widerstand führt zu Erhöhungen des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks. Bluthochdruck legt eine erhöhte Spannung am linken ventrikulären Myokard an, was seine Versteifung und Hypertrophie verursacht und die Entwicklung von Atherosklerose in den Koronararterien beschleunigt. Die Kombination aus erhöhter Nachfrage und verminderter Versorgung erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Myokardischämie, was zu einem Myokardinfarkt, plötzlichem Tod, Arrhythmien und kongestiver Herzinsuffizienz führt.
Ischämie ist ein Zustand, in dem ein Organ oder ein Körperteil keine ausreichende Blutversorgung mehr bekommt. Wenn ein Organ von seiner Blutversorgung abgeschnitten wird, nennt man diesen Zustand hypoxisch. Ein Organ wird auch dann hypoxisch, wenn die Blutversorgung nur vorübergehend aufhört, wie während eines chirurgischen Verfahrens oder während einer vorübergehenden Arterienblockierung. Ischämie führt anfangs zu einer Verminderung oder dem Verlust von kontraktiler Aktivität. Wenn das betroffene Organ das Herz ist, wird dieser Zustand als Myokardischämie bezeichnet und Myokardischämie führt anfänglich zu einer anormalen elektrischen Aktivität. Dies kann eine Arrhythmie erzeugen. Wenn eine Myokardischämie ausreichend schwer ist und lange andauert, kann die Zellverletzung bis zum Zelltod voranschreiten – d. h., Myokardinfarkt – und anschließend zu Herzinsuffizienz, Hypertrophie oder kongestiver Herzinsuffizienz.
Wenn der Blutstrom nach einem vorübergehenden Stop das Organ wieder erreicht, wird dies als ischämische Reperfusion des Organs bezeichnet. Zum Beispiel kann eine Reperfusion eines ischämischen Myokards den Wirkungen des Koronarverschlusses, einem Zustand, der zu Myokardischämie führt, entgegenwirken. Ischämische Reperfusion des Myokards kann zu einer Reperfusionsarrhythmie oder einer Reperfusionsverletzung führen. Die Schwere der Reperfusionsverletzung wird durch eine Vielzahl an Faktoren beeinflusst, zum Beispiel der Dauer der Ischämie, der Schwere der Ischämie und der Geschwindigkeit der Reperfusion. Bei ischämischen Reperfusionsverletzungen beobachtete Zustande umfassen Neutrophileninfiltration, Nekrose und Apoptose.
Wirkstofftherapien unter Verwendung von bekannten Wirkstoffen wie z. B. Vasodilatatoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Angiotensin-Converting-Enzymhemmern, Diuretika, antithrombolytischen Mittel, Antagonisten der α- oder β-adrenergenen Rezeptoren, Antagonisten der α-adrenergenen Rezeptoren, Calciumkanalblocker und der gleichen, sind zur Behandlung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen verfügbar.
Diabetes mellitus und verwandte Erkrankungen umfassen Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Fettsucht, durch Diabetes hervorgerufenen Bluthochdruck und Schädigungen von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe und Immunsystem. Diabetes mellitus ist ein Zustand, bei dem die Blutzuckerspiegel anormal hoch sind, da der Körper nicht ausreichend Insulin erzeugen kann, um normale Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten, oder nicht angemessen auf das erzeugte Insulin reagieren kann. Insulinabhängiger Diabetes mellitus (der oft als Typ I-Diabetes bezeichnet wird) tritt auf, wenn der Körper wenig oder kein Insulin erzeugt. Etwa 10% aller Diabetiker leiden an Typ I-Diabetes. Insulinunabhängiger Diabetes mellitus (der oft als Typ II-Diabetes bezeichnet wird) tritt auf, wenn der Körper nicht angemessen auf das als Reaktion auf Blutzuckerspiegel produzierte Insulin reagieren kann.
Verfügbare Behandlungen umfassen Gewichtskontrolle, körperliche Bewegung, Diät und Wirkstofftherapie. Eine Wirkstofftherapie für Typ I Diabetes mellitus erfordert die Verabreichung von Insulin; die Wirkstofftherapie für Typ II Diabetes mellitus umfasst jedoch üblicherweise die Verabreichung von Insulin und/oder oralen hypoglykämischen Wirkstoffen, um die Blutzuckerspiegel zu senken. Wenn die oralen hypoglykämischen Wirkstoffe bei der Blutzuckerkontrolle versagen, dann wird üblicherweise Insulin entweder allein oder gleichzeitig mit den hypoglykämischen Wirkstoffen verabreicht.
Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf Pyridoxinphosphonatanaloga wie zum Beispiel (2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridyl)azaalkylphosphonate), auf diese Analoga umfassende Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Analoga für die Herstellung eines Arzneimittels gerichtet, das eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem dieser Analoga enthält, um kardiovaskuläre und verwandte Erkrankungen oder Diabetes und verwandte Erkrankungen zu behandeln.
Um die Absorption aus dem Verdauungstrakt und durch biologische Membranen hindurch zu erhöhen, können polare Gruppen an einem Wirkstoffmolekül mit lipophilen Funktionen blockiert werden, die nach der Absorption in das Kreislaufsystem enzymatisch vom Wirkstoff abgespalten werden. Lipophile Einheiten können auch die Ortsspezifizität und Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs verbessern. Die Geschwindigkeit, mit der die blockierenden Gruppen entfernt werden, kann genutzt werden, um die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung zu kontrollieren. Das Blockieren der polaren Gruppen am Wirkstoff kann auch den First-Pass-Metabolismus und die Ausscheidung verlangsamen. Ein Ester ist eine übliche Blockierungsgruppe, die ohne Weiteres mittels endogener Esterasen vom Wirkstoff abgespalten werden. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs in A Textbook of Drug Design and Development (Krogsgaard-Larson & Bundgaard, Hrsg., Hardwood Academic Publishers, Reading, United Kingdom 1991).
In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Analoga des Pyridoxalphosphonats.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen (2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridyl)azaalkylphosphonatanaloga. Derartige Verbindungen werden durch die Formel II dargestellt:
in der:
R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist;
R₂ -CHO, -CH₂OH, -CH₃ oder -CO₂R₅, ist, wobei R₅ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist; oder
R₂ -CH₂O-Alkyl- ist, in welchem anstelle von R₁ Alkyl kovalent an den Sauerstoff in der 3-Position gebunden ist;
R₃ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist;
R₄ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder -CO₂R₆ ist, in der R₆ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist; und
n 1 bis 6 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Beispiele für Verbindungen der Formel II umfassen solche, bei denen R₁ Wasserstoff ist, oder solche, bei denen R₂ -CH₂OH oder -CH₂O-Alkyl- ist, in denen Alky anstelle von R₁ kovalent an den Sauerstoff in Position 3 gebunden ist, oder solche, bei denen R₃ Wasserstoff ist, oder solche, bei denen R₄ Alkyl oder Wasserstoff ist. Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel II umfassen solche, bei denen R₄ Ethyl ist.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II umfassen Salze, die sich von nichttoxischen anorganischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromsäure, Iodsäure, Flusssäure, Phosphonsäure usw. ableiten, sowie die Salze, die sich von nichttoxischen organischen Säuren, wie z. B. aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Alkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren usw. ableiten. Solche Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malest, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Malest, Tartrat, Methansulfonat usw. Ebenso sind Salze von Aminosäuren wie Arginat usw. sowie Gluconat, Galacturonat, N-Methylglutamin usw. in Betracht zu ziehen (siehe, z. B., Berge et al., J. Pharmaceutical Science, 66: 1–19 (1977)).
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt gebracht wird, um das Salz auf herkömmliche Weise zu erzeugen. Die freie Basenform kann wiederhergestellt werden, indem die Salzform mit einer Base in Kontakt gebracht und die freie Base auf herkömmliche Weise isoliert wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften wie z. B. Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln geringfügig von ihren entsprechenden Salzformen, aber ansonsten sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die Salze zu den jeweiligen freien Basen gleichwertig.
Synthesen
Um eine Verbindung der Formel II herzustellen, wird 3,4-Isopropylidenpyridoxin-5-amin als Ausgangsmaterial verwendet. Das Amin wird mit einem Halogenalkylphosphonatdiester wie z. B. Brommethylphosphonsäurediethylester behandelt, um 5'-Phosphonoazaalkylpyridindiester zu ergeben. Die Reaktion der 3,4-Isopropyliden-5'-phosphonoazaalkylpyridoxindiester mit einem Trialkylsilylhalogenid wie z. B. Trimethylsilylbromid in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril entfernt die Estergruppen der Phosphonatdiester, um die entsprechenden freine 3,4-Isopropyliden-5'-phosphonoazaalkylpyridoxindicarbonsäuren zu liefern. Die Acetonid-Schutzgruppe an Position 3 und 4 des Pyridoxinrings an der 3,4-Isopropyliden-5'-phosphonoazaalkylpyridoxindicarbonsäure kann durch Reaktion mit Säure und Wasser, wie z. B. 20% Wasser in Essigsäure entfernt werden, wie dem folgenden Schema zu entnehmen ist.
Ein Fachmann würde Variationen in der Abfolge der Schritte erkennen und würde Variationen der geeigneten Reaktionsbedingungen aus den gezeigten oder anderweitig bekannten analogen Reaktionen erkennen, die auf geeignete Weise in den oben beschriebenen Verfahren verwendet werden können, um die Verbindungen der Formel II herzustellen.
Die hierin beschriebenen Reaktionsprodukte werden mittels herkömmlicher Mittel wie z. B. Extraktion, Destillation, Chromatographie und dergleichen isoliert.
Verfahren zur Anwendung
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Analoga bei der Behandlung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen sowie bei der Behandlung von Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen verwendet werden.
Kardiovaskuläre und verwandte Erkrankungen umfassen zum Beispiel Hypertrophie, Bluthochdruck, kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarkts, Arrhythmie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Ischämie-Reperfusionsverletzung und Erkrankungen, die aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen entstehen, in denen die Koagulationskaskade aktiviert ist.
Diabetes mellitus und verwandte Erkrankungen umfassen zum Beispiel Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Fettsucht, durch Diabetes hervorgerufenen Bluthochdruck und Schädigungen von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe und Immunsystem.
„Behandlung" und „behandeln" wie hierin verwendet, umfasst die Vorbeugung, Inhibierung, Linderung und Heilung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen, Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen oder Symptomen davon. Die Behandlung kann durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung durchgeführt werden. Eine „therapeutisch wirksame Menge" wie hierin verwendet, umfasst eine prophylaktische Menge, zum Beispiel eine Menge, die für die Vorbeugung oder den Schutz gegen kardiovaskuläre und verwandte Erkrankungen, Diabetes mellitus und verwandte Erkrankungen oder Symptome davon wirksam sind, und Mengen, die bei der Linderung und Heilung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen, Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen oder Symptomen davon wirksam sind.
Ein durchschnittlicher Arzt oder Tierarzt stellt ohne Weiteres ein Subjekt fest, das Symptome von einer oder mehreren der oben beschriebenen Erkrankungen zeigt. Unabhängig vom gewählten Verabreichungsweg können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel II oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon mittels auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannter herkömmlicher Verfahren zu pharmazeutisch zulässigen Einheitsdosisformen formuliert werden. Es wird eine wirksame, aber nichttoxische Menge der Verbindung bei der Behandlung eingesetzt. Die Verbindungen können in enteralen Einheitsdosisformen wie zum Beispiel Tabletten, Tabletten für verlängerte Freisetzung, magensaftresistent überzogene Tabletten, Kapseln, Kapseln mit verlängerter Freisetzung, magensaftresistent überzogene Kapseln, Pilulae, Pulver, Granulate, Lösungen und dergleichen verabreicht werden. Sie können auch parenteral verabreicht werden, wie zum Beispiel subkutan, intramuskulär, intradermal, intramammär, intravenös und durch andere auf dem Fachgebiet bekannte Verabreichungsverfahren.
Obwohl es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung allein in einer Einheitsdosisform zu verabreichen, wird die Verbindung vorzugsweise in einer Beimengung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst einen pharmazeutisch zulässigen Träger und mindestens eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon. Ein pharmazeutisch zulässiger Träger umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, physiologische Kochsalzlösung, Ringerlösung, phosphatgepufferte Kochsalzlösung und andere auf dem Fachgebiet bekannte Träger. Pharmazeutische Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe umfassen, z. B. Stabilisierungsmittel, Antioxidantien, Pigmente, Hilfsstoffe, Bindemittel, Verdickungsmittel, Dispersionsmittel, Resorptionsbeschleuniger, Puffer, Tenside, Konservierungsmittel, Emulgatoren, isoton machende Mittel und Verdünnungsmittel. Pharmazeutisch zulässige Träger und Zusatzstoffe werden so ausgewählt, dass Nebenwirkungen für die pharmazeutische Verbindung minimiert sind und die Leistung der Verbindung nicht in einem solchen Maße aufgehoben oder inhibiert wird, dass die Behandlung unwirksam ist.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch zulässigen Träger und mindestens eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon umfassen, sind Fachleuten bekannt. Alle Verfahren können den Schritt beinhalten, die erfindungsgemäße Verbindung mit dem Träger und den Zusatzstoffen zusammenzubringen. Die Formulierungen werden im Allgemeinen hergestellt, indem die erfindungsgemäße Verbindung mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden gleichmäßig und eng zusammengebracht und dann, falls erforderlich, das Produkt in die gewünschte Einheitsdosisform geformt wird.
Der durchschnittliche Arzt oder Tierarzt wird die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung zur Behandlung der Erkrankung, für die eine Behandlung verabreicht wird, ohne Weiteres bestimmen und verschreiben. Bei einem solchen Vorgehen, könnte der Arzt oder Tierarzt zunächst relativ geringe Dosierungen einsetzen und dann die Dosis schrittweise erhöhen, bis eine maximale Reaktion erhalten wird. Typischerweise werden bei der Bestimmung der zu verabreichenden wirksamen Menge die Art der Erkrankung, die Schwere der Erkrankung, die zu verabreichende Verbindung, der Verabreichungsweg und Eigenschaften des zu behandelnden Säugetiers, z. B. Alter, Geschlecht und Gewicht, berücksichtigt. Die Verabreichung einer therapeutischen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen, Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen oder Symptomen davon liegt in einem Bereich von 0,1–100 mg/kg Körpergewicht des Patienten, mehr bevorzugt im Bereich von 0,5–50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tagesdosis. Die Verbindung kann über kurz- und langfristige Zeiträume verabreicht werden. Obwohl einige individuelle Situationen das Gegenteil erfordern können, ist eine kurzfristige Verabreichung über, zum Beispiel, 30 Tage oder weniger von Dosen von mehr als 25 mg/kg Körpergewicht des Patienten gegenüber einer langfristigen Verabreichung bevorzugt. Wenn eine langfristige Verabreichung, zum Beispiel über Monate oder Jahre erforderlich ist, sollte die vorgeschlagenen Dosis 25 mg/kg Körpergewicht des Patienten nicht übersteigen.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung zur Behandlung der oben identifizierten Erkrankungen oder Symptome davon kann vor, gleichzeitig mit oder nach dem Beginn der Erkrankung oder dem Symptom verabreicht werden.
Die Verbindung kann auch zur Behandlung von kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen, zum Beispiel Hypertrophie, Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz in Folge eines Myokardinfarkts, Myokardischämie, Ischämie-Reperfusionsverletzung, Arrhythmie oder Myokardinfarkt verabreicht werden. Vorzugsweise handelt es sich bei der behandelten kardiovaskulären Erkrankung um Hypertrophie oder kongestive Herzinsuffizienz. Noch mehr bevorzugt handelt es sich bei der kardiovaskulären Erkrankung um Arrhythmie. Ebenfalls bevorzugt handelt es sich bei der behandelten kardiovaskulären Erkrankung um eine Ischämie-Reperfusionsverletzung.
Die Verbindung kann auch verabreicht werden, um kardiovaskuläre Erkrankungen und andere Erkrankungen zu behandeln, die aus thrombotischen und prothrombotischen Zuständen entstehen, in denen die Koagulationskaskade aktiviert ist, wie zum Beispiel Phlebothrombose (Thrombose der tiefen Venen), disseminierte intravasale Koagulopathie, Kasabach-Merritt-Syndrom, Lungenembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, thromboembolische Komplikationen nach chirurgischen Eingriffen und periphere Arterienverschlüsse. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch bei der Behandlung von akutem progressivem Lungenversagen, septischem Schock, Sepsis oder entzündlichen Reaktionen, wie z. B. einem Ödem und akuter oder chronischer Atherosklerose verwendet werden, da nachgewiesen wurde, dass Thrombin eine große Anzahl an Zellen außerhalb des Koagulationsprozesses aktiviert, wie zum Beispiel Neutrophile, Fibroblasten, Endothelzellen und glatte Muskelzellen.
Darüber hinaus kann die Verbindung gleichzeitig mit Verbindungen verabreicht werden, von denen bereits bekannt ist, dass sie für die Behandlung der oben identifizierten Erkrankungen geeignet sind. Zum Beispiel umfassen Behandlungen die gleichzeitige Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel II, eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon oder eine Mischung davon mit einer therapeutischen kardiovaskulären Verbindung zur Behandlung von Hypertrophie, Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz infolge eines Mykordinfarkts, Myokardischämie, Ischämie-Reperfusionsverletzung, Arrhythmie oder Myokardinfarkt. Vorzugsweise handelt es sich bei der behandelten Herz-Kreislauferkrankung um Hypertrophie oder kongestive Herzinsuffizienz. Noch mehr bevorzugt handelt es sich bei der kardiovaskulären Erkrankung um Arrhythmie. Ebenfalls bevorzugt handelt es sich bei der behandelten kardiovaskulären Erkrankung um eine Ischämie-Reperfusionsverletzung.
Therapeutische kardiovaskuläre Verbindungen, die gleichzeitig mit mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden können, umfassen einen Angiotensin-Converting-Enzymhemmer, einen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einen Calciumkanalblocker, ein antithrombolytisches Mittel, einen Antagonisten des β-adrenergenen Rezeptors, einen Vasodilatator, ein Diuretikum, einen Antagonisten des α-adrenergenen Rezeptors, ein Antioxidans oder eine Mischung daraus. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann auch gleichzeitig mit PPADS (Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2',4'-disulfonsäure) verabreicht werden, das auch eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung ist, oder mit PPADS und einer weiteren bekannten therapeutischen kardiovaskulären Verbindung, wie bereits beschrieben.
Vorzugsweise ist eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung, die gemeinsam mit mindestens einer Verbindung der Formel II, einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz davon oder einer Mischung davon verabreicht wird, ein Angiotensin-Converting-Enzymhemmer, ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist oder ein Diuretikum. Noch mehr bevorzugt ist die therapeutische kardiovaskuläre Verbindung ein Antagonist des α-adrenergenen Rezeptors. Ebenso bevorzugt ist die therapeutische kardiovaskuläre Verbindung ein Calciumkanalblocker.
Diese therapeutischen kardiovaskulären Verbindungen werden im Allgemeinen verwendet, um kardiovaskuläre und verwandte Erkrankungen sowie deren Symptome zu behandeln. Ein fachkundiger Arzt oder Tierarzt stellt ohne weiteres ein Subjekt fest, das Symptome von einer oder mehreren der oben beschriebenen Erkrankungen zeigt, und bestimmt, welche Verbindung im Allgemeinen für die Behandlung der spezifischen kardiovaskulären Zustände und Symptome geeignet ist.
Zum Beispiel kann eine Myokardischämie durch die Verabreichung von zum Beispiel Angiotensin-Converting-Enzymhemmer, eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, eines Calciumkanalblockers, eines antithrombolytischen Mittels, eines β-adrenergenen Rezeptorantagonisten, eines Diuretikums, eines α-adrenergenen Rezeptorantagonisten oder einer Mischung davon behandelt werden. In einigen Fällen kann kongestive Herzinsuffizienz mittels Verabreichung von zum Beispiel Angiotensin-Converting-Enzymhemmer, einem Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, einem Calciumkanalblocker, einem Vasodilatator, einem Diuretikum oder einer Mischung daraus behandelt werden.
Ein Myokardinfarkt kann durch Verabreichung zum Beispiel eines Angiotensin-Converting-Enzymhemmers, eines Calciumkanalblockers, eines antithrombolytischen Mittels, eines β-adrenergenen Rezeptorantagonisten, eines Diuretikums, eines α-adrenergenen Rezeptorantagonisten oder einer Mischung davon behandelt werden.
Bluthochdruck kann durch Verabreichung zum Beispiel eines Angiotensin-Converting-Enzymhemmers, eines Calciumkanalblockers, eines β-adrenergenen Rezeptorantagonisten, eines Vasodilatators, eines Diuretikums, eines α-adrenergenen Rezeptorantagonisten oder einer Mischung davon behandelt werden.
Darüber hinaus kann Arrhythmie mittels Verabreichung zum Beispiel eines Calicumkanalblockers, eines β-adrenergenen Rezeptorantagonisten oder Mischungen davon behandelt werden.
Antithrombolytische Mittel können für die Verminderung oder Entfernung von Blutgerinnseln aus Arterien verwendet werden.
Hpyertrophie kann mittels Verabreichung zum Beispiel eines Angiotensin-Converting-Enzymhemmers, eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, eines Calciumkanalblockers oder einer Mischung daraus behandelt werden.
Eine Ischämie-Reperfusionsverletzung kann mittels Verabreichung zum Beispiel eines Angiotensin-Converting-Enzymhemmers, eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, eines Calciumkanalblockers oder einer Mischung daraus behandelt werden.
Bekannte Angiontensin-Converting-Enzymhemmer umfassen zum Beispiel Captopril, Analapril, Lisinopril, Benazapril, Fosinopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Imidapril und Moexipril.
Beispiele für bekannte Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten umfassen sowohl Antagonisten des Angiotensin-I-Rezeptorsubtyps als auch des Angiotensin-II-Rezeptorsubstyps. Geeignete Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten umfassen Losartan und Valsartan.
Geeignete Calciumkanalblocker umfassen zum Beispiel Verapamil, Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Amlodipin, Felodipin, Nimodipin und Bepridil.
Auf dem Fachgebiet bekannte antithrombolytische Mittel umfassen Thrombozytenaggregationshemmer, Aspirin und Heparin.
Beispiele von bekannten β-adrenergenen Rezeptorantagonisten umfassen Atenolol, Propranolol, Timolol und Metoprolol.
Geeignete Vasodilatatoren umfassen zum Beispiel Hydralazin, Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat.
Geeignete Diurektika umfassen zum Beispiel Furosemid, Diuril, Amilorid und Hydrodiuril.
Geeignete α-adrenergen Rezeptorantagonisten umfassen zum Beispiel Prazosin, Doxazosin und Labetalol.
Geeignete Antioxidantien umfassen Vitamin E, Vitamin C und Isoflavone.
Mindestens eine Verbindung der Formel II, ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon oder eine Mischung davon sowie eine therapeutische kardiovaskuläre Verbindung können gleichzeitig verabreicht werden. „Gleichzeitige Verabreichung" und „gleichzeitig verabreicht" wie hierin verwendet umfasst die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer therapeutischen kardiovaskulären Verbindung in einer Beimengung, wie zum Beispiel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder in Lösung, oder als getrennte Verbindungen wie zum Beispiel getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen oder Lösungen, die nacheinander, gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeiten, aber doch nicht so weit voneinander entfernt verabreicht werden, dass die erfindungsgemäße Verbindung und die therapeutische kardiovaskuläre Verbindung nicht miteinander Wechselwirken können und keine geringere Dosismenge des Wirkstoffs verabreicht werden kann.
Mindestens eine Verbindung der Formel II, ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon oder eine Mischung davon kann auch zur Behandlung von Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen verwendet werden. Vorzugsweise ist die behandelte Erkrankung Typ I-Diabetes, Typ-II-Diabetes oder Fettsucht. Ebenfalls bevorzugt handelt es sich bei der behandelten Erkrankung um Schädigungen von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe oder Immunsystem. Noch mehr bevorzugt handelt es sich bei der behandelten Erkrankung um Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie. Und bevorzugt handelt es sich bei der behandelten Erkrankung um durch Diabetes hervorgerufenen Bluthochdruck.
Die Verwendung der Erfindung umfasst auch die gleichzeitige Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel II, einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz davon oder einer Mischung davon mit Insulin und/oder einer hypoglykämischen Verbindung zur Behandlung von Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen. Die Verbindung kann gleichzeitig mit Insulin und/oder der hypoglykämischen Verbindung zur Behandlung von Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes oder Fettsucht verwendet werden. Vorzugsweise kann die Verbindung gleichzeitig mit Insulin und/oder einer hypoglykämischen Verbindung zur Behandlung von Schädigungen von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe oder Immunsystem verwendet werden. Noch mehr bevorzugt kann die Verbindung gleichzeitig mit Insulin und/oder einer hypoglykämischen Verbindung zur Behandlung von Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie verwendet werden. Ebenfalls bevorzugt ist die Verabreichung der Verbindung gleichzeitig mit Insulin und/oder einer hypoglykämischen Verbindung zur Behandlung von durch Diabetes hervorgerufenem Bluthochdruck.
Eine Verbindung kann typischerweise gemeinsam mit Insulin verabreicht werden, um Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes und verwandte Zustände und Symptome zu behandeln. Bei Typ II-Diabetes, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, durch Diabetes hervorgerufenen Bluthochdruck, Fettsucht oder Schädigungen von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe und Immunsystem kann eine Verbindung gemeinsam mit einer hypoglykämischen Verbindung anstelle von Insulin verabreicht werden. Alternativ kann eine Verbindung gleichzeitig mit Insulin und einer hypoglykämischen Verbindung verabreicht werden, um Typ II-Diabetes, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, durch Diabetes hervorgerufenen Bluthochdruck, Fettsucht oder Schädigungen von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, dem autonomen Nervensystem, Haut, Bindegewebe und Immunsystem zu behandeln.
„Gleichzeitige Verabreichung” und „gleichzeitig verabreicht" wie hierin verwendet umfasst die Verabreichung einer Verbindung der Formel II, eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon oder einer Mischung davon und Insulin und/oder einer hypoglykämischen Verbindung in einer Beimengung, wie zum Beispiel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, oder als getrennte Verbindungen wie zum Beispiel getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen, die nacheinander, gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden. Wenn die Verbindung und Insulin und/oder die hypoglykämische Verbindung getrennt voneinander verabreicht werden, werden sie vorzugsweise zeitlich nicht so weit voneinander entfernt verabreicht, dass die Verbindung und Insulin und/oder die hypoglykämische Verbindung nicht miteinander Wechselwirken können und keine geringere Dosismenge von Insulin und/oder der hypoglykämischen Verbindung verabreicht werden kann.
Geeignete hypoglykämische Verbindungen umfassen zum Beispiel Metformin, Acarbose, Acetohexamid, Glimepirid, Tolazamid, Glipizid, Glyburid, Tolbutamid, Chlorpropamid und eine Mischung davon. Vorzugsweise ist die hypoglykämische Verbindung Tolbutamid.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele charakterisiert. Diese Beispiele sollen den Anwendungsbereich der Erfindung, der in der vorangegangenen Beschreibung vollständig dargelegt wurde, nicht einschränken. Abweichungen innerhalb des Anwendungsbereichs der Erfindung werden für einen Fachmann offensichtlich sein.
BEISPIELE
Alle in den folgenden Beispielen verwendeten Reagenzien können bei Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI oder Allentown, PA) käuflich erworben werden.
Beispiel 1: Synthese von (α⁴,3-O-Isopropyliden-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridyl)-3-azabutylphosp honsäure-di-tert.-butylester
(α⁴,3-O-Isopropyliden-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridyl)methylbromid (Imperalli et al, J. Org. Chem., 60, 1891–1894 (1995)) (1,08 g, 4,0 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde mit Natriumazid (260 mg, 4,0 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Diethylether extrahiert (5 × 20 ml). Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylether:Hexan (2:1) als Eluierungsmittel gereinigt, um das Azid als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben (552 mg, 60%).
¹H NMR(CDCl₃, TMS) 1,57 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,96 (s, 1H).
Das gereinigte Azid (100 mg, 0,4 mmol) wurde in 95%igem Ethanol gelöst und bei 1 atm Druck in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators (50 mg) eine Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration (Celite) entfernt und das Lösungsmittel entfernt, um das rohe Amin zu ergeben. Reinigung mittels Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂:MeOH (5:1) als Eluierungsmittel ergab das Produkt (80 mg, 82%).
¹H NMR(CD₂Cl₂) 1,53 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,93 (s, 1H).
Das (α⁴,3-O-Isopropyliden-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridyl)methylamin von oben (416 mg, 2 mmol) wurde in einer gesättigtenn wässrigen Natriumbicarbonatlösung (10 ml) auf 95°C erhitzt, dann wurde langsam 2-Bromethylphosphonsäurediethylester (0,09 ml, 0,5 mmol) zugegeben und die Reaktion über Nacht bei 95°C gerührt. Die Lösung wurde unter Verwendung von Toluol zur Codestillation von Wasser eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat verrieben, um das organische Rohprodukt zu lösen. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid:Methanol:Hexan (5:1:5) ergab 76 mg (41%).
¹HNMR(CDCl₃, TMS) 1,27 (t, 6H), 1,51 (s, 6H), 1,91 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,03 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
³¹P NMR(H-entkoppelt, CDCl₃): 31,00 (s)
Diese Struktur kann durch die Formel XIX dargestellt werden:
Beispiel 2: Synthese von (α⁴,3-O-Isopropyliden-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridyl)-3-azabutylphosp honsäure
Das Produkt aus Beispiel 1 der Formel XIX (280 mg, 0,75 mmol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (6 ml) und Trimethylsilylbromid (TMSBr) (574 mg, 3,75 mmol) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:Wasser (65:35:6) gereinigt, um 188 mg (91%) zu ergeben.
¹H NMR(D₂O) 1,65 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,24 (s, H), 5,12 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
³¹P NMR(H-entkoppelt, D₂O): 18,90 (s).
Diese Struktur kann durch die Formel XX dargestellt werden:
Beispiel 3: Synthese von (3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridyl)-3-azabutylphosphonsäure
Das Produkt von Beispiel 2 der Formel XX (168 mg, 0,53 mmol) wurde in Essigsäure (80%ig in Wasser, 10 ml) gelöst und 5 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Verwendung von Toluol zur Codestillation von Wasser mittels Abdampfen entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf C-18-Umkehrphasensilicagel unter Verwendung von Methanol:Wasser (4:1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 57 mg (39%) zu ergeben.
¹H NMR(D₂O) 2,05 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,87 (s, 1H).
³¹P NMR(H-entkoppelt, D₂O): 18,90 (s).
Diese Struktur kann durch die Formel XXI dargestellt werden:
Obwohl Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung oben beschrieben wurden, ist sie nicht darauf beschränkt, und es ist für Fachleute offensichtlich, dass eine Vielzahl an Modifizierungen und Variationen Teil der vorliegenden Erfindung sind, insofern sie nicht vom Anwendungsbereich der beanspruchten und beschriebenen Erfindung abweichen.

Claims

Verbindung der Formel II
worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl ist; R₂ -CHO, -CH₂OH, -CH₃ oder -CO₂R₅ ist, worin R₅ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist; oder R₂ -CH₂-O-Alkyl- ist (wobei anstelle von R₁ Alkyl kovalent an den Sauerstoff in der 3-Postion gebunden ist); R₃ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist; R₄ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder -CO₂R₆ ist, worin R₆ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist; und n 1 bis 6 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Wasserstoff ist; R₂ -CH₂OH oder -CH₂OC(CH₃)₂- ist, das anstelle von R₁ kovalent an den Sauerstoff in der 3-Position gebunden ist, um einen sechsgliedrigen Ring zu bilden; R₃ Wasserstoff ist; und R₄ Wasserstoff oder Ethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kardiovaskulär bedingten Erkrankungen, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an Verbindung in einer Einheitsdosisform an das Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die kardiovaskulären und verwandten Erkrankungen Bluthochdruck, Herzinfarkt, Ischämie-Reperfusionsverletzung, Myocardischämie, kongestives Herzversagen, Arrhythmie, Blutgerinnung, Hypertrophie, Thrombose der tiefen Venen, disseminierte intravaskuläre Koagulopathie oder Lungenembolie umfassen.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 gleichzeitig mit einer therapeutischen kardiovaskulären Verbindung verabreicht wird, die aus der Gruppe bestehend aus einem Angiotensin-Converting-Enzymhemmer, einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einem Kalziumkanalblocker, einem antithrombolytischen Mittel, einem β-adrenergen Rezeptorantagonisten, einem Vasodilatator, einem Diuretikum, einem α-adrenergen Rezeptorantagonisten oder einem Gemisch davon ausgewählt ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes mellitus und verwandten Erkrankungen bei einem Säugetier, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an Verbindung in einer Einheitsdosisform an das Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Diabetes mellitus und die verwandten Erkrankungen insulinabhängigen Diabetes mellitus, nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, durch Diabetes hervorgerufenen Bluthochdruck, Fettsucht oder durch Diabetes bedingte Schädigung von Blutgefäßen, Augen, Nieren, Nerven, autonomem Nervensystem, Haut, Bindegewebe oder Immunsystem umfassen.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 gleichzeitig mit Insulin, einer hypoglykämischen Verbindung oder einem Gemisch davon verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 10, wobei die Verbindung enteral oder parenteral verabreicht wird.