DE602004006892T2

DE602004006892T2 - Anionenbindende polymere und ihre verwendungen

Info

Publication number: DE602004006892T2
Application number: DE602004006892T
Authority: DE
Inventors: Eric Los Gatos Connor; Dominique Campbell Charmot; Han Ting Livermore Chang; Florence Mountain View ROGER; Gerrit San Jose Klaerner; Son Hoai San Jose Nguyen
Original assignee: Ilypsa Inc
Current assignee: Ilypsa Inc
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-11-03
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2024-11-04
Also published as: EP1687349A4; PL1682606T3; US7459502B2; ATE546482T1; PT1682606E; CA2542730A1; ATE364057T1; SI1854826T1; DE112004002099T5; EP1834976A1; US20050131138A1; DK1854826T3; SI2009042T1; ES2318823T3; JP4902864B2; AU2004285609A1; JP2007510783A; DK1682606T3; EP1854826B1; KR101052581B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ionenselektive Sorbentien sind in der Therapie von Menschen verwendet worden, um Fehlfunktionen im Elektrolytgleichgewicht zu korrigieren, bei Zuständen wie beispielsweise Hyperphosphatämie, Hyperoxalurie, Hyperkalzämie und Hyperkalämie. Hyperphosphatämie tritt bei Patienten mit Nierenversagen auf, deren Nieren nicht mehr genügend Phosphationen ausscheiden, um die exogene Phosphataufnahme aus der Nahrung zu kompensieren. Dieser Zustand führt zu hohen Serum-Phosphatkonzentrationen und einem hohen Kalzium-x-Phosphat-Produkt. Obwohl die Ätiologie nicht voll gezeigt werden konnte, ist ein hohes Kalzium-x-Phosphat-Produkt für die Kalkablagerung in Weichgewebe und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verantwortlich gemacht worden. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die Todesursache bei etwa der Hälfte aller Dialysepatienten.
Aluminium-, Kalzium- und, in jüngerer Zeit, Lanthan-Salze sind verschrieben worden, um die Phosphationen-Absorption im Magendarm(MD)-Trakt zu kontrollieren und die systemischen Phosphattiter wieder in den Normalzustand zurück zu versetzen. Diese Salze setzen jedoch Aluminium- und Kalzium-Kationen in den MD-Trakt frei, die dann teilweise in den Blutstrom aufgenommen werden. Die Aufnahme von Aluminium kann schwere Nebenwirkungen verursachen, wie beispielsweise Aluminium-bedingte Knochenerkrankung und Demenz; Kalziumaufnahme führte zu Hyperkalzämie und setzt die Patienten dem Risiko einer Koronarverkalkung aus.
Metallfreie Phosphatbindemittel wie stark basische Ionenaustauschmaterialien, Dowex- und Cholestyramin-Harze, sind zur Verwendung als Phosphatbindemittel vorgeschlagen worden. Ihre geringe Bindungskapazität erfordert jedoch eine hohe Dosierung, die von Patienten nicht gut vertragen wird.
Polymere mit Aminfunktion sind als Phosphat- oder Oxalat-Bindemittel beschrieben worden. Siehe zum Beispiel 5.985.938; 5.980.881; 6.180.094; 6.423.754; und die PCT-Publikation WO 95/05184 . Renagel, ein quervernetztes Polyallylaminharz, ist ein Phosphat bindendes Material, das als metallfreies Phosphat-Bindemittel in den Markt eingeführt wurde. Die In-vitro-Phosphatbindung von Renagel beträgt ungefähr 6 mmol/g in Wasser und 2,5 mmol/g bei Messung in 100 mM Natriumchlorid und 20 mM Phosphat bei neutralem pH. Die empfohlene Dosierung für die ins Ziel genommene Patientenpopulation beträgt typischerweise zwischen 5 g/Tag bis 15 g/Tag, um die Phosphatkonzentration unter 6 mg/dL zu halten. An gesunden Freiwilligen durchgeführte veröffentlichte Phase-I-Klinikstudien zu Renagel zeigen, dass 15 g Renagel die Phosphatexkretion im Urin von einer Grundlinie von 25 mmol auf 17 mmol reduzieren, wobei die Differenz als freies und polymergebundenes Phosphat in den Fäzes ausgeschieden wird. Aus diesen Daten kann der In-vivo-Kapazitätsbereich bei 0,5-1 mmol/g festgestellt werden, was sehr viel weniger ist als die in Salzlösung gemessene Invitro-Kapazität von 6 mmol/g. Wenn man nur die in Salzlösung gemessenen Invitro-Bindungskapazität von Renagel berücksichtigt, würde eine Dosierung von 15 g Phosphatbindemittel mehr als den vollständigen Phosphorgehalt der durchschnittlichen amerikanischen Nahrung, d.h. 37 mmol/Tag, binden. Die Diskrepanz zwischen der In-vitro-Bindungskapazität und der dokumentierten niedrigen In-vivo-Bindungskapazität hat einen negativen Einfluss auf den therapeutischen Nutzen des Arzneimittels, da mehr Harz erforderlich ist, um das Serum-Phosphat in einen sicheren Bereich zu bringen.
Dieser Verlust in der Kapazität von Ionenaustauschharzen ist bei Einsatz in der komplexen Umgebung der MD-Trakt-Umgebung nicht auf Renagel beschränkt. Obwohl sie aus toxikologischer Sicht grundsätzlich sicher sind, sprechen die hohe Dosis und die Unbequemlichkeit, die mit der Aufnahme des Harzes in Mengen von mehreren Gramm verbunden sind, für den Bedarf, die Harzkapazität zu verbessern. Patienten haben beispielsweise selbst in beschriebenen Sicherheitsstudien zu dem Renagel-Bindemittel Unwohlsein im Magendarmtrakt bei so geringen Dosen wie 1,2-2,0 g/Tag für eine Behandlungsdauer von 8 Wochen angegeben. Bei Patienten, die 5,4 g Renagel/Tag erhielten, wurde die Behandlung in 8,9% der Fälle aufgrund nachteiliger Ereignisse wie beispielsweise MD-Unwohlsein abgebrochen (Slatapolsky et al., Kidney Int. 55:299-307, 1999; Cher tow et al., Nephrol Dial Transplant 14:2907-2914, 1999). Eine Verbesserung der In-vivo-Bindungskapazität, die zu einer niedrigeren, besser tolerierten Dosierung führt, würde daher eine willkommene Verbesserung bei Harz-gestützten Therapien darstellen.
Als ein Ergebnis dieser Überlegungen besteht weiterhin ein großer Bedarf an sicheren, hochkapazitiven Bindemitteln, die Ionen selektiv mit einer niedrigeren Arzneimitteldosierung und einem besseren Patienten-Compliance-Profil aus dem Körper entfernen.
Die Patienten-Compliance wird heutzutage als einer der wichtigsten limitierenden Faktoren dafür betrachtet, dass Patienten die K/DOQI-Empfehlungen erfüllen: die Dosiseskalation impliziert, dass Patienten zehn 800-mg-Pillen pro Tag und mehr zu nehmen haben. Renagel-Pillen haben die Form von schluckbaren Tabletten und werden mit einem Minimum an Flüssigkeit verabreicht, was die Belastung von ESRD-Patienten, die unter Flüssigkeitsbeschränkung stehen, noch erhöht. Eine leichter einzunehmende pharmazeutische Formulierung wäre wünschenswert: insbesondere werden kaubare Tabletten bei der geriatrischen und pädiatrischen Bevölkerung immer beliebter, und bei Behandlungen, die eine hohe Pillenlast erfordern: kaubare Tabletten ermöglichen Pillen mit größerer Stärke und reduzieren schließlich die Zahl von Tabletten pro Mahlzeit. Da der in der kaubaren Tablette enthaltene wirksame vor dem Herunterschlucken zunächst unter der Wirkung des Kauvorgangs und Speichels fein verteilt wird, sind die Anforderungen sowohl an die Form als auch das Gewicht der Tablette nicht so streng wie die, die an schluckbare Tabletten gestellt werden: bis heute war es jedoch aufgrund der starken Quellungseigenschaften des Polymers nicht möglich, ein Hydrogel wie Renagel in eine kaubare Tablette zu formulieren: Renagel quillt in einer isotonischen Lösung üblicherweise sehr schnell bis zum etwa Zehnfachen seines Gewichts an. Dies hat zwei unerwünschte Folgen: erstens, quillt das Polymer, während es sich im Mund befindet, an und ergibt ein sehr unangenehmes Gefühl (trockener Mund, Würgegefühl); zweitens, selbst wenn die Patienten das Gefühl im Mund überwinden, kann die Verabreichung eines gequollenen Gels in die Speiseröhre gefährlich sein. Daneben ist es auch gut bekannt, dass stark quellende Gele bei Verabreichung im Bereich von mehreren Gramm Nebenwirkungen wie Blähungen, Obstipation oder Diarrhoe hervorrufen.
Die US 5.338.532 offenbart ein verzweigtes dendritisches Makromolekül umfassende "Starburst"-Konjugate.
Die JP 2003 155429 A offenbart Tintenstrahlzusammensetzungen, die eine "mizellenbildende Komponente" mit Aminfunktionalität umfassen.
Die US 5.532.092 offenbart dendritische Makromoleküle, die einen Kern und vom Kern ausgehende Verzweigungen umfassen, wobei das dendritische Makromolekül Amingruppen umfasst.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDERISCHEN IDEE
In einem Aspekt stellt die erfinderische Idee Anionen bindende Polymere bereit. In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Anionen bindendes Polymer bereit, wobei das Polymer ein Zielanion bindet (z. B. Phosphat oder Oxalat) und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen beträgt das Quellungsverhältnis weniger als etwa 4, oder weniger als etwa 3, oder weniger als etwa 2,8, oder weniger als etwa 2,7, oder weniger als etwa 2,6, oder weniger als etwa 2,5. In einigen Ausführungsformen bindet das Polymer Gallensäuren oder Citrat mit einer Kapazität von weniger als etwa 2 mmol/g oder weniger als etwa 1 mmol/g oder weniger als etwa 0,5 mmol/g oder weniger als etwa 0,3 mm/g oder weniger als etwa 0,1 mm/g. In einigen Ausführungsformen wird das Quellungsverhältnis in isotonischer Lösung und neutralem pH gemessen. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer Aminmonomere. In einigen Ausführungsformen sind die Aminmonomere ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Allylamin, Vinylamin, Ethylenimin, 1,3-Diaminopropan und N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)- 1,4-diaminobutan, 1,2,3,4-Tetraaminobutan, Formel 1 und Formel 2, wobei Formel 1 und Formel 2 die folgenden Strukturen sind:
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Anionen bindendes Polymer bereit, dass quervernetzte Polyamine enthält, wobei das Polymer durch inverse Suspension erhalten wird, und wobei das Quellungsverhältnis des Polymers weniger als 5 beträgt.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Phosphat bindendes Polymer bereit, wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens eines der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5, vorzugsweise weniger als etwa 2,5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von größer als etwa 200 zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für Phosphat von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, bezogen auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen beträgt das Quellungsverhältnis weniger als etwa 2,8, oder weniger als etwa 2,7, oder weniger als etwa 2,6. In einigen Ausführungsformen bindet das Polymer Gallensäuren oder Citrat mit einer Kapazität von weniger als etwa 2 mmol/g oder weniger als etwa 1 mmol/g oder weniger als etwa 0,5 mmol/g oder weniger als etwa 0,3 mm/g oder weniger als etwa 0,1 mm/g. In einigen Ausführungsformen wird das Quellungsverhältnis in isotonischer Lösung und neutralem pH gemessen.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Phosphat bindendes Polymer bereit, wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch ein Quellungs verhältnis von weniger als etwa 5, vorzugsweise weniger als etwa 2,8 oder weniger als etwa 2,7 oder weniger als etwa 2,6, am meisten bevorzugt weniger als etwa 2,5, wobei dieses Verhältnis in isotonischer Lösung und neutralem pH gemessen wird. In Ausführungsformen weist das Polymer eine mittlere In-vivo-Phosphatbindungskapazität von mehr als etwa 0,5 mol/g auf. In Ausführungsformen ist das Polymer ein Polyamin-Polymer und der Chloridgehalt des Polymers beträgt weniger als etwa 35 mol% des Gehalts an Aminogruppen.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Anionen bindendes Polymer bereit, wobei das Polymer ein Zielanion (z. B. Phosphat oder Oxalat) bindet, und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht-wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer, wobei das Polymer ein oder mehrere Aminmonomere und ein oder mehrere Quervernetzer enthält, und wobei das Polymer durch ein Verfahren hergestellt ist, bei dem das Amin vor der Quervernetzung in Lösungsmittel anwesend ist in einem Verhältnis von Amin:Lösungsmittel von etwa 3:1 bis etwa 1:3, und der Gesamtgehalt des zur Reaktionsmischung zugegebenen Quervernetzers so ist, dass die durchschnittliche Zahl von Verbindungen zu den Aminmonomeren (ZV) zwischen etwa 2,05 und etwa 6 oder zwischen etwa 2,2 und etwa 4,5 liegt. In einigen Ausführungsformen wird das Polymer ferner durch ein Verfahren hergestellt, bei dem das Zielanion während der Quervernetzungsreaktion anwesend ist, zum Beispiel durch: a) Zugeben des Aminmonomers als freie Base und Zugeben des Zielanions in seiner Säureform; b) Zugeben eines Quervernetzers; c) Durchführen der Quervernetzungsreaktion; und d) Austragen des Zielanions.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Anionen bindendes Polymer bereit, wobei das Polymer ein Zielanion (z. B. Phosphat oder Oxalat) bindet, und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht-wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer, wobei das Polymer ein oder mehrere Aminmonomere und ein oder mehrere Quervernetzer enthält, und wobei das Polymer durch ein Verfahren hergestellt ist, beinhaltend das: a) Bilden von löslichem Vorpolymer durch Zugegeben der gesamten Aminmonomer-Komponente und anschließendes kontinuierliches Zugeben eines Anteils des Quervernetzers zur Bildung eines Sirups; b) Emulgieren des Sirups in Öl; und c) Zugeben des restlichen Anteils des Quervernetzers zur Bildung quervernetzter Perlen.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Anionen bindendes Polymer bereit, wobei das Polymer ein Zielanion (z. B. Phosphat oder Oxalat) bindet, und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht-wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer, wobei das Polymer ein oder mehrere Aminmonomere und ein oder mehrere Quervernetzer enthält, und wobei das Polymer durch ein Verfahren hergestellt ist, beinhaltend: a) das Ausführen einer ersten Reaktion zwischen einem Aminmonomer und einem Quervernetzer zur Bildung eines Gels; dann b) das Inreaktionbringen des Gels mit einem Aminoalkylhalogenid, wobei die Aminoalkylgruppen durch Halogensubstitution durch die Gele mit Aminfunktion chemisch an das Gel angeheftet werden.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Phosphat bindendes Polymer bereit, dass ein oder mehrere Aminmonomere und ein oder mehrere Quervernetzer enthält, wobei das Polymer hergestellt ist durch ein Verfahren, bei dem der Gesamtgehalt des zur Reaktionsmischung zugegebenen Quervernetzers so ist, dass die durchschnittliche Zahl von Verbindungen zu den Aminmonomeren zwischen 2,2 und 4,5 beträgt.
In einigen dieser Ausführungsformen ist das Aminmonomer ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,3-Diaminopropan und N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan, und wobei der Quervernetzer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1,3-Dichlorpropan und Epichlorhydrin. In Ausführungsformen stellt die Erfindung ein Ionen bindendes Polymer bereit, umfassend N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan, quervernetzt durch Epichlorhydrin, wobei das Polymer hergestellt ist durch ein Verfahren, bei dem das Verhältnis der Anfangskonzentration von N,N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan zu Wasser etwa 1:3 bis etwa 4:1 oder etwa 1,5:1 bis etwa 4:1 beträgt.
In einigen Ausführungsformen stellt die Erfindung ein Phosphat bindendes Polymer bereit, enthaltend N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan-monomere und Epichlorhydrin-Quervernetzer, wobei das Polymer hergestellt ist durch ein Verfahren, bei dem der gesamte zur Reaktionsmischung zugegebene Epichlorhydrin-Quervernetzer etwa 200% bis etwa 300 mol% oder etwa 230 bis etwa 270 mol% oder etwa 250 mol% des Gesamtgehaltes an N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan beträgt. In einigen dieser Ausführungsformen ist das Polymer hergestellt durch ein Verfahren, bei dem das Verhältnis von Monomeren zu Wasser in der anfänglichen Reaktionsmischung etwa 3:1 bis etwa 1:1 oder etwa 1,73 beträgt. In einigen Ausführungsformen liegt das Polymer in Form von kugelförmigen Perlen vor.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Phosphat bindendes Polymer bereit, umfassend Polyallylaminmonomere und Epichlorhydrin-Quervernetzer, wobei das Polymer hergestellt ist, indem die Polyallylaminmonomere zunächst bei einem Verhältnis von Monomer:Wasser von etwa 3:1 bis etwa 1:3 in Wasser gelöst werden. In einigen dieser Ausführungsformen beträgt der gesamte zu der Reaktionsmischung zugegebene Epichlorhydrin-Quervernetzer 10 mol% des gesamten Polyallylamin-Gehalts.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Phosphat bindendes Polymer bereit, umfassend ein Vorpolymer, umfassend 1,3-Diaminopropan und 1,3-Dichlorpropan-Quervernetzer in einem molaren Verhältnis von 1:1, wobei das Vorpolymer weiter durch Epichlorhydrin-Quervernetzer quervernetzt ist, und wobei der gesamte zur Reaktionsmischung zugegebene Epichlorhydrin-Quervernetzer etwa 200 mol% des gesamten Vorpolymers ausmacht, und wobei das Verhältnis von Vorpolymer:Wasser in der Reaktionsmischung etwa 1,1:1 bis etwa 1,7:1 beträgt.
Die erfinderische Idee stellt ferner Zusammensetzungen bereit, die eines der obigen Polymere enthalten, wobei das Polymer in der Form von Partikeln vorliegt, und wobei die Polymerpartikel in einer äußeren Schale eingeschlossen sind.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit. In einer Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung ein erfindungsgemäßes Polymer und ein pharmazeutisch annehmbareres Exzipiens. In einigen Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Formulierung, in der das Polymer in einem flüssigen Vehikel aus Wasser und geeignetem Exzipiens dispergiert ist. In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein ein Zielanion bindendes Anionen bindendes Polymer und ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Exzipientien umfasst, wobei die Zusammensetzung in Form einer kaubaren oder im Mund zerfallenden Tablette vorliegt, und wobei das Polymer bei Passage der Mundhöhle und in der Speiseröhre ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5 oder weniger als etwa 2,8 oder weniger als etwa 2,7 oder weniger als etwa 2,6 oder vorzugsweise weniger als etwa 2,5 aufweist. In einigen Ausführungsformen enthält die kaubare Tablette Polymer, wobei das Polymer eine Übergangstemperatur von etwa 50 °C aufweist.
In einigen Ausführungsformen enthält die kaubare Tablette ein pharmazeutisches Exzipiens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Mannit, Xylit, Maltodextrin, Fruktose, Sorbit und Kombinationen davon, und ist hergestellt durch ein Verfahren, bei dem das Polymer mit dem Exzipiens vorformuliert wird, um eine feste Lösung zu ergeben. In einigen Ausführungsformen ist das Zielani an des Polymers Phosphat. In einigen Ausführungsformen bindet das Polymer ein Zielion in vivo mit einer Bindungskapazität von größer 0,5 mmol/g. In einigen Ausführungsformen macht das Anionen bindende Polymer mehr als etwa 50% des Gewichts der Tablette aus. in einigen Ausführungsformen weist die Tablette eine zylindrische Form mit einem Durchmesser von etwa 22 mm und einer Höhe von etwa 4 mm auf, und das Anionen bindende Polymer umfasst mehr als etwa 1,6 g des Gesamtgewichts der Tablette. Bei einigen kaubaren Tabletten gemäß der erfinderischen Idee sind die Exzipientien ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln und Sprengmitteln. Optional liegt das Polymer als Partikel mit einem mittleren Durchmesser von weniger als etwa 40 μm vor. In einigen dieser Ausführungsformen ist das Süßungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Mannit, Xylit, Maltodextrin, Fruktose und Sorbit und Kombinationen davon.
In einem weiteren Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Verfahren zur Messung der Zielionen-Bindungsstörung für ein ein Zielion bindendes Ionen bindendes Polymer bereit durch: a) Zugeben des Ionen bindenden Polymers zu einem das Zielion enthaltenden nicht störenden Puffer und Messen der Zielionen-Bindungskapazität des Polymers; b) künstliches Verdauen einer standardisierten Mahlzeit mit Säugetier-MD-Enzymen und/oder Aspirieren von Speisebrei aus dem oberen Magendarmtrakt eines Säugetiers, das die standardisierte Mahlzeit eingenommen hat; wobei die standardisierte Mahlzeit das Zielion enthält; c) Zugeben des Ionen bindenden Polymers und Messen der Zielionenbindungskapazität aus der Abnahme der Zielionenkonzentration vor und nach der Zugabe des Zielions; d) Ermitteln des als Prozent ausgedrückten Maßes an Bindungsstörung als anteilige Abnahme der zwischen der Bindungsmessung in einem nicht störenden Puffer und in der verdauten Mahlzeit oder den Ex-vivo-Aspiraten bei derselben Ionenkonzentration im Gleichgewicht beobachteten Bindungskapazität für das Zielion.
In noch einem weiteren Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Verfahren zur Auswahl eines Ionen bindenden Polymers bereit, wobei das Polymer Monomer und Quervernetzer umfasst, wobei das Polymer mindestens eines der folgenden Merkmale besitzt: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, ge kennzeichnet durch einen Anteil des für nicht-wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer, das die Schritte beinhaltet des: i) Variierens der folgenden Zusammensetzungs- und Verfahrensvariablen: 1) das Verhältnis von Quervernetzer zu Monomer; 2) das Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer) zu Lösungsmittel im Reaktionsmedium; 3) die Nettoladung des Polymers bei physiologischem(r) pH und Tonizität; und/oder 4) die Hydrophil/Hydrophob-Bilanz des Rückgratpolymers; ii) Evaluieren der Quellfähigkeit, Porosität und Ionenbindungsstörung des erhaltenen Polymers; und iii) Auswählens eines Polymers, das mindestens eines der Merkmale aufweist. In einem anderen Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Verfahren zur Verbesserung der therapeutischen Eigenschaften und/oder Verabreichungseignung und/oder pharmazeutischen Eigenschaften eines Polyaminpolymers bereit, umfassend mindestens einen der folgenden Schritte: a) Quervernetzen des Polymers mit einem Quervernetzer, so dass die durchschnittliche Zahl von Verbindungen zu dem Polyaminmonomer zwischen etwa 2,05 und etwa 6 beträgt; und/oder b) Herstellen des Polymers durch ein Verfahren, bei dem das Polyamin anfänglich in Wasser in einem Verhältnis von Polyamin:Wasser von etwa 3:1 bis etwa 1:3 vorliegt.
In einem weiteren Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Verfahren zur Herstellung eines Anionen bindenden Polymers bereit, das ein Zielion bindet, umfassend das Kombinieren eines Aminmonomers mit einem Quervernetzer durch ein heterogenes Verfahren, wobei das Phosphat bindende Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) weniger als etwa 20% des Gewichts des Polymers, die zugänglich sind für nicht wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions, wobei der Prozentsatz in einem physiologischen Medium gemessen wird, und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen ist das Aminmonomer ein Polyallylamin. In einigen Ausführungsformen ist der Quervernetzer Epichlorhydrin.
In einem weiteren Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Anionen bindendes Polymer, das ein Zielion bindet, bereit, wobei das Polymer hergestellt ist durch ein Verfahren, umfassend das Quervernetzen eines Polyallylamins durch ein heterogenes Verfahren, und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) weniger als etwa 20% des Gewichts des Polymers, die zugänglich sind für nicht wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions, wobei der Prozentsatz in einem physiologischen Medium gemessen wird, und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einer Ausführungsform ist das Polyallylamin durch Epichlorhydrin quervernetzt.
In einem weiteren Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Verfahren zur Entfernung eines Anions aus einem Lebewesen durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines Polymers gemäß der erfinderischen Idee an das Lebewesen bereit. In einigen Ausführungsformen ist das Polymer ein Anionen bindendes Polymer, wobei das Polymer ein Zielanion bindet (z. B. Phosphat oder Oxalat) und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht-wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen ist das Zielanion des Polymers Phosphat; in einigen Ausführungsformen wird das Phosphat aus dem Magendarmtrakt entfernt; in einigen Ausführungsformen ist das Verabreichungsverfahren oral. In einigen Ausführungsformen leidet das Lebewesen unter mindestens einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Hyperthyreoidismus, verminderter renaler Synthese von Calcitriol, Tetanie aufgrund von Hypokalzämie, Niereninsuffizienz, ektopischer Kalkablagerung in Weichgeweben und ESRD. In einigen Ausführungsformen ist das Lebewesen ein Mensch.
In einigen Ausführungsformen wird das Polymer zusammen mit mindestens einem vom Folgenden verabreicht: Protonenpumpenhemmer, Kalzimimetikum, Vitamin und Analoga davon, oder Phosphatbinder, z. B. ein Phosphatbinder, der Aluminiumkarbonat, Kalziumkarbonat, Kalziumacetat, Lanthankarbonat oder SEVELAMER-Hydrochlorid.
AUFNAHME DURCH INBEZUGNAHME
Sämtliche in dieser Beschreibung erwähnten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen werden hier durch Inbezugnahme im selben Umfang aufgenommen, als ob jede einzelne Veröffentlichung oder Patentanmeldung ausdrücklich und einzeln durch Inbezugnahme aufgenommen wurde.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Diagramm, das die Bestimmung der Bindungsstörung durch Vergleich einer Isotherme der Bindung von Zielion durch ein Polymer in einem nicht störenden Puffer mit der Bindung von Zielion durch das Polymer in einem störenden Medium (z. B. Magendarmtrakt-Simulanzium oder Ex-vivo-Aspirat) zeigt.
2 ist ein Diagramm, welches das nicht zugängliche Gelvolumen gegen den Probensolut-Radius zeigt.
3 ist ein Diagramm, das die Bestimmung der Bindungsstörung für ein Phosphat bindendes Polymer (EC172A.) zeigt.
4 ist ein Diagramm, das die Bestimmung der Bindungsstörung für ein Phosphat bindendes Polymer (RENAGEL) zeigt.
5 ist eine grafische Darstellung des nicht zugänglichen Volumens gegen das Sonden-Molekulargewicht für nicht wechselwirkende Sonden, die den Unterschied zwischen einem erfindungsgemäßen Phosphat bindenden Polymer (EC172A) und einem kommerziell erhältlichen Phosphatbinder (RENAGEL) veranschaulicht.
6 ist eine grafische Darstellung des nicht zugänglichen Volumens gegen den Sondenradius für nicht wechselwirkende Sonden, welche den Unterschied zwischen einem erfindungsgemäßen Phosphat bindenden Polymer (EC172A) und einem kommerziell erhältlichen Phosphatbinder (RENAGEL) veranschaulicht.
7 ist ein Diagramm, das die Änderung der Bindungskapazität bei Modifikation von FR-005-144 mit Chlorpropylamin-Hydrochlorid zeigt.
Die neuen Merkmale der Erfindung sind insbesondere in den angeführten Ansprüchen dargelegt. Ein besseres Verständnis der Merkmale und Vorteile der vorliegenden erfinderischen Idee wird erhalten unter Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung, die veranschaulichende Ausführungsformen darlegt, bei, denen die Prinzipien der erfinderischen Idee verwendet werden, sowie die begleitenden Figuren, von denen:
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDERISCHEN IDEE
I. Einführung
Ein Aspekt der erfinderischen Idee stellt Anionen bindende polymere Materialien bereit, die eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweisen: geringe Quellung, hohe Ionenbindung in vivo, geringe Störung durch störende Ionen und/oder spezifische Porosität. Ein weiterer Aspekt der erfinderischen Idee stellt pharmazeutische Zusammensetzung der Anionen bindenden Polymere bereit, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine kaubare Tablette oder eine flüssige Formulierung ist. Ein weiterer Aspekt der erfinderischen Idee stellt Verfahren zur Herstellung oder Verbesserung Anionen bindender Polymere bereit, so dass sie eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufweisen: geringe Quellung, hohe Ionenbindung in vivo, geringe Störung durch störende Ionen und/oder spezifische Porosität. Ein noch weiterer Aspekt der erfinderischen Idee sind Verfahren zur Verwendung von Anionen bindenden Polymeren gemäß der erfinderischen Idee zur Behandlung von Zuständen, bei denen ein Ion im Überschuss vorhanden ist. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Anionen bindenden Polymere verwendet, um Zielanionen aus dem MD-Trakt zu ent fernen. Beispiele für Zielanionen, die aus dem MD-Trakt entfernt werden können, beinhalten Phosphat und Oxalat, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen bei der Behandlung von Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Hyperthyreoidismus, verminderter renaler Synthese von Calcitriol, Tetanie aufgrund von Hypokalzämie, Niereninsuffizienz, ektopischer Kalkablagerung von Weichgewebe, chronischer Niereninsuffizienz und einem anabolen Stoffwechsel eingesetzt.
II. Polymere
Die Polymere gemäß der erfinderischen Idee sind gekennzeichnet durch ihre Fähigkeit, Ionen zu binden. Vorzugsweise binden die Polymere gemäß der erfinderischen Idee Anionen, besonders bevorzugt binden sie Phosphat und/oder Oxalat, und am meisten bevorzugt binden sie Phosphationen. Zur Veranschaulichung werden Anionen bindende Polymere und insbesondere Phosphat bindende Polymere beschrieben; es versteht sich von jedoch von selbst, dass diese Beschreibung mit entsprechenden Modifikationen, die für den Fachmann ersichtlich sein werden, gleichermaßen auf alle Ionen und Solute anwendbar ist. So wie hier verwendet, "bindet" ein Polymer ein Ion, zum Beispiel ein Anion, oder ist ein "Ionen bindendes" Polymer (zum Beispiel ein "Phosphat bindendes" Polymer), wenn es sich mit einem Ion, im allgemeinen, wenn auch nicht notwendigerweise, in einer nichtkovalenten Weise, mit ausreichender Bindungsstärke verbindet, so dass mindestens ein Teil des Ions unter den In-vitro- oder in-vivo-Bedingungen, unter denen das Polymer eingesetzt wird, für eine ausreichende Zeit gebunden bleibt, um eine Entfernung des Ions aus der Lösung oder aus dem Körper zu bewirken. Ein "Zielion" ist ein Ion, an welches das Polymer bindet, und bezieht sich üblicherweise auf das hauptsächlich durch das Polymer gebundene Ion oder auf das Ion, dessen Bindung zu dem Polymer die therapeutische Wirkung des Polymers hervorbringen soll. Ein Polymer kann mehr als ein Zielion haben. "Bindung" eines Anions ist mehr als minimale Bindung, d. h. mindestens etwa 0,01 mmol Anion/g Polymer, besonders bevorzugt mindestens etwa 0,05 mmol Anion/g Polymer, noch weiter bevorzugt mindestens etwa 0,1 mmol Anion/g Polymer und am meisten bevorzugt mindestens etwa 0,5 mmol Anion/g Polymer. Die erfinderische Idee stellt Polymere bereit, die gekennzeichnet sind durch ihre selek tive Bindung von Anionen; zum Beispiel binden Polymere gemäß der erfinderischen Idee in einigen Ausführungsformen Gallensäuren mit einer Bindungskapazität von weniger als etwa 2 mmol/g, bevorzugt weniger als etwa 1 mmol/g, weiter bevorzugt weniger als etwa 0,5 mmol/g, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 0,3 mmol/g und am meisten bevorzugt weniger als etwa 0,1 mmol/g. In einigen Ausführungsformen binden Polymere gemäß der erfinderischen Idee Citrat mit einer Bindungskapazität von weniger als etwa 2 mmol/g, bevorzugt weniger als etwa 1 mmol/g, weiter bevorzugt weniger als etwa 0,5 mmol/g, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 0,3 mmol/g und am meisten bevorzugt weniger als etwa 0,1 mmol/g.
A. Eigenschaften
Die Polymere gemäß der erfinderischen Idee sind gekennzeichnet durch ein oder mehrere der folgenden Merkmale: 1) geringes Quellungsverhältnis; 2) geringe Bindungsstörung unter physiologischen Bedingungen; 3) eine Porosität, die geeignet ist, das Zielanion zu binden und störende Solute auszuschließen; 4) eine In-vivo-Bindungskapazität für das Zielanion, die ausreicht, um in therapeutischen Anwendungen wirksam zu sein. In einigen Ausführungsformen ist das Polymer ein Anionen bindendes Polymer (z. B. ein Polymer, das Phosphat und/oder Oxalat bindet), wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: 1) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; 2) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, die dadurch gekennzeichnet ist, das weniger als etwa 20% des Porenvolumens für nicht-wechselwirkende wasserlösliche Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglich sind; und 3) eine Ionenbindungsstörung für Phosphat von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, bezogen auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen ist das Polymer ein Phosphat bindendes Polymer, das gekennzeichnet ist durch mindestens eines der folgenden Merkmale: 1) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5, bevorzugt weniger als etwa 2,5; 2) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, die dadurch gekennzeichnet ist, das weniger als etwa 20% des Porenvolumens für nicht-wechselwirkende Solute von einem Molekulargewicht von mehr als etwa 200 zugänglich sind; und 3) eine Ionenbindungsstörung für Phosphat von weni ger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, bezogen auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen weist das Phosphat bindende Polymere ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 2,8 oder weniger als etwa 2,7 oder weniger als etwa 2,6 auf. Ein "physiologisches Medium" ist ein Medium, das isotonisch ist und einen neutralen pH aufweist. In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee ein Phosphat bindendes Polymer bereit, das gekennzeichnet ist durch ein in isotonischem Medium bei neutralem pH gemessenes Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5, bevorzugt weniger als etwa 2,5, optional mit einer mittleren In-vivo-Bindungskapazität für Phosphat von mehr als etwa 0,5 mol/g. In einigen Ausführungsformen weist das Phosphat bindende Polymer ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 2,8 oder weniger als etwa 2,7 oder weniger als etwa 2,6 auf. In einigen Ausführungsformen binden Polymere gemäß der erfinderischen Idee Gallensäuren mit einer Bindungskapazität von weniger als etwa 2 mmol/g, bevorzugt weniger als etwa 1 mmol/g, weiter bevorzugt weniger als etwa 0,5 mmol/g, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 0,3 mmol/g und am meisten bevorzugt weniger als etwa 0,1 mmol/g. In einigen Ausführungsformen binden Polymere gemäß der erfinderischen Idee Citrat mit einer Bindungskapazität von weniger als etwa 2 mmol/g, bevorzugt weniger als etwa 1 mmol/g, weiter bevorzugt weniger als etwa 0,5 mmol/g, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 0,3 mmol/g und am meisten bevorzugt weniger als etwa 0,1 mmol/g. Bevorzugt sind die Polymere aus Aminmonomeren zusammengesetzt.
Im Allgemeinen werden diese Merkmale durch Manipulation von einem oder mehreren Faktoren bei der Produktion des Polymers erreicht.
1) Quellungsverhältnis.
Polymere gemäß der erfinderischen Idee sind quervernetzte Materialien, was bedeutet, dass sie sich in Lösungsmitteln nicht lösen, und allenfalls in Lösungsmitteln quellen.
Das Verhältnis der Quellung in physiologischem isotonischem Puffer, repräsentativ für das verwendete Milieu, d.h. den Magendarmtrakt, liegt typischerweise im Bereich von etwa 1,2 bis etwa 100, bevorzugt 2 bis 20. In einigen Ausführungsformen weisen Polymere gemäß der erfinderischen Idee ein Quellungsverhältnis von weniger als 5 oder weniger als etwa 4 oder weniger als etwa 3 oder weniger als etwa 2,8 oder weniger als etwa 2,7 oder weniger als etwa 2,6 oder weniger als etwa 2,5 auf. Wie hier verwendet, bezieht sich "Quellungsverhältnis" auf die Anzahl Gramm von Lösungsmittel, das durch ein Gramm getrocknetes quervernetztes Polymer aufgenommen wird, wenn es in einer wässrigen Umgebung äquilibriert wird. Wenn für ein gegebenes Polymer mehr als eine Messung der Quellung vorgenommen wird, wird der Mittelwert dieser Messungen als Quellungsverhältnis genommen.
Quellungsverhältnisse sind unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren messbar: das am meisten bevorzugte ist das gravimetrische Verfahren, bei dem das getrocknete Polymer gewogen wird und zu einem Überschuss Flüssigkeit gegeben wird. In einigen Fällen kann die Flüssigkeit destilliertes Wasser sein; bevorzugt ist die Flüssigkeit eine wässrige Lösung, die isotonisch zu Plasma ist; am meisten bevorzugt ist die Flüssigkeit eine wässrige Lösung, die isotonisch zu Plasma ist und die auf einen neutralen pH gepuffert ist. Zum Beispiel kann 0,9% NaCl-Lösung verwendet werden. Phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) kann ebenfalls verwendet werden. Das am meisten bevorzugte physiologische Medium für Quellungsmessungen ist 0,9% NaCl, gepuffert mit 30 mM MES auf einen pH zwischen etwa 6,5 und 7,5. Das trockene Polymer (zum Beispiel ein Phosphat bindendes Polymer) wird im Allgemeinen in vollständig protonierter Form mit Gegenion, z.B. Chlorid, eingesetzt. Das Polymer wird in der Flüssigkeit bis zur Gleichgewichtseinstellung eingetaucht. Das durchtränkte Gel wird dann zentrifugiert, der Überstand dekantiert und das feuchte Gel gewogen. Es sollte darauf geachtet werden, nicht bei zu hohen g-Zahlen zu zentrifugieren, um ein Zusammenbrechen des Gels zu vermeiden. Das Quellungsverhältnis (QV) wird ermittelt als das Gewicht des feuchten Gels minus dem Gewicht des trockenen Polymers, geteilt durch das Gewicht des trockenen Polymers.
Ein anderes Verfahren ist das Farbstoffverfahren, bei dem ein Farbstoff von sehr hohem Molekulargewicht, von dem bekannt ist, dass er mit dem Gel nicht wechselwirkt, als wässrige Lösung hergestellt wird, und eine Teilmenge des trockenen Polymers wird zu der Lösung zugegeben. Das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von Lösung zu Polymer wird dahingehend angepasst, nahe an dem und leicht höher als das erwartete Quellungsverhältnis zu sein. Da der Farbstoff von sehr hohem Molekulargewicht ist (z. B. größer als 200.000 g/mol), dringt er nicht in das Gel ein, während das Wasser dies tut, was zu einem Anstieg der resultierenden Farbstoffkonzentration führt, woraus das Quellungsverhältnis bestimmt wird. Ein Beispiel für einen geeigneten Farbstoff ist Dextran modifiziert mit Fluoreszeinisothiocyanat (FITC).
Das Quellungsverhältnis eines Polymers hängt von einer Anzahl von Variablen, wie beispielsweise Temperatur, Ionenstärke, Ladungsdichte des Polymers, Polymer-Lösungsmittel-Flory-Huggins-Koeffizient und Quervernetzungsmittel ab. Da die Ionen bindenden Polymere gemäß der erfinderischen Idee meistens geladene Polymere sind (zum Beispiel sind Phosphationen bindende Polyamine beim Darm-pH protoniert), ist ihr Quellungsverhalten typisch für Polyelektrolytgele. Obwohl Quellungsverhältnis und Porengröße etwas miteinander zusammenhängen, d.h. ein großes Quellungsverhältnis ist üblicherweise von großen Poren begleitet, existiert keine theoretische Basis, um die Ausschlussgrenze von Polyelektrolytgelen genau vorherzusagen.
2) Bindungsstörung.
In einigen Ausführungsformen haben Polymere gemäß der erfinderischen Idee bei Messung in einem Magendarm(MD)-Simulanzium eine Bindungsstörung von weniger als etwa 70%, weiter bevorzugt weniger als etwa 60%, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 50%, weiter bevorzugt weniger als etwa 40%, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 30% und am meisten bevorzugt weniger als etwa 20%. Phosphat bindende Polymere gemäß der erfinderischen Idee zeigen bei Messung in einem MD-Simulanzium eine Bindungsstörung von weniger als etwa 70%, weiter bevorzugt weniger als etwa 60%, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 50%, weiter bevorzugt weniger als etwa 40%, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 30% und am meisten bevorzugt weniger als etwa 20%.
Das "Maß der Störung der Bindung" oder die "Bindungsstörung", wie hier verwendet, bezieht sich auf die anteilige Abnahme in der Bindungskapazität für das Zielion, ausgedrückt als Prozent, die zwischen einem Bindungsexperiment in einem nicht störenden Puffer und in einem Magendarm(MD)-Simulanzium bei derselben Konzentration des Zielanions im Gleichgewicht beobachtet wird. Ein "nicht störender Puffer", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Puffer, der nicht ein oder mehrere Solute enthält, welche die Bindung des Zielions stören, und der auf denselben pH wie das MD-Simulanzium gepuffert ist. Ein nicht störender Puffer ist nicht notwendigerweise frei von allen störenden Soluten, beispielsweise kann ein nicht störender Puffer ein oder beide der ubiqitären gastrointestinalen Ionen Chlorid und Bikarbonat enthalten; falls vorhanden, können diese in ihren physiologischen Konzentrationen vorliegen. Ein Beispiel für einen nicht störenden Puffer ist in Beispiel 1 wiedergegeben. Ein "MD-Simulanzium" bezieht sich hier auf eine Zubereitung, die dahingehend ausgelegt ist, das Milieu eines Bereichs des Magendarmtraktes nach Aufnahme einer Mahlzeit nachzuahmen, vorzugsweise den Bereich des MD-Traktes, in dem das Polymer den Großteil des Zielions binden wird. Das MD-Simulanzium wird typischerweise hergestellt durch das Verfahren, das in Beispiel 1 dargestellt ist. Das Zielion sollte in dem MD-Simulanzium in der(den)selben Konzentration(en) vorhanden sein wie sie in den Studien mit dem nicht störenden Puffer verwendet wird(werden). Das Maß der Störung wird auf einfache Weise dargestellt durch Auftragen der zwei entsprechenden Bindungsisothermen, d.h. MD-Simulanzium und in einem nicht störenden Puffer, wie in 1 dargestellt. Ein Beispiel für die Bestimmung der Bindungsstörung unter Verwendung eines MD-Simulanziums ist in Beispiel 1 wiedergegeben.
Es ist auch möglich, die Bindungsstörung zu messen, indem die Bindung von Zielion in digestivem Aspirat von Probanden, vorzugsweise menschlichen Probanden, mit der Bindung von Zielion in nicht störendem Puffer verglichen wird. Wenn die Messung durchgeführt wird, sollten Aspirate von einer Anzahl Probanden erhalten werden und die mittlere Störung als Bindungsstörung genommen werden.
Es ist gefunden worden, das durch sorgfältiges Auswählen des Quellungsverhältnisses und/oder Anpassen der Molekulargewichts-Ausschlussgrenze des Gels die in einem kompetitiven Modus (das heißt in vivo oder in einem MD-Simulanzium) gemessene Bindungskapazität im Vergleich zu anderen Gelen mit derselben Polymerzusammensetzung, die aber in der Gelporosität ansonsten nicht optimiert sind, beträchtlich erhöht werden kann.
Auffallenderweise wurde gefunden, dass Polymere, bei denen die Quervernetzung und/oder Verschlaufung erhöht war, eine geringere Quellung als solche mit geringerer Quervernetzung und/oder Verschlaufung aufweisen, jedoch ebenfalls eine Bindungskapazität für ein Zielion (zum Beispiel Phosphat) aufwiesen, die so groß oder größer war als die der Polymere mit der geringeren Quervernetzung und/oder Verschlaufung. Obwohl eine Bindung an eine Theorie nicht beabsichtigt ist, wird angenommen, dass Polymere gemäß der erfinderischen Idee eine Siebungswirkung entfalten und nur Solute einer spezifischen Größe in Lösung binden und andere größere Spezies ausschließen, die ansonsten mit den Bindungsstellen innerhalb des Polymers konkurrieren würden. Spezies mit größerem Molekulargewicht beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf anorganische und organische Anionen, Oligopeptide, Kohlenhydrate, Bilirubine, Lipidmizellen und Lipidvesikel.
3) Porosität.
Es ist gefunden worden, dass es möglich ist, das Verfahren zur Herstellung eines Polymers so zu manipulieren, dass das Polymer optimaler eine Porosität zeigt, die geeignet ist, das Zielion (zum Beispiel Anion), für das das Polymer vorgesehen ist, zu binden und störende Substanzen auszuschließen.
Die Porengrößenverteilung von polymeren Gelen wird erhalten durch verschiedene Verfahren wie zum Beispiel Quecksilberporosimetrie, Stickstoffadsorption, differentielle Rasterkalorimetrie oder Solut-Permeations-Partitionierungstechnik. Die letztere Technik, Solut-Permeations-Partitionierungstechnik, ist am meisten bevorzugt, da sie das Gel in einem vollständig hydratisierten Zustand sondiert, der identisch zu einem im Einsatzmilieu vorherrschenden ist. Die Solutpermeationstechnik ist ein indirektes Verfahren, das durch Kuga (Kuga S.J., J. of Chromatography, 1986, 206:449-461) eingeführt wurde und aus der Messung der Verteilung von Soluten bekannten Molekulargewichts im Gel besteht. Dieses Verfahren besteht aus drei Hauptschritten (Kremer et al., Macromolecules, 1994, 27, 2965-73):

– 1. Lösungen mit gelösten Soluten bekannter Konzentrationen und Molekülgrößen werden mit dem gequollenen Gel in Kontakt gebracht. Die Molekülgrößen der Solute müssen einen wesentlichen Bereich abdecken.
– 2. Diffusion von Soluten in das Gel wird erlangt. Die Verteilung eines bestimmten Soluten hängt sowohl von der Größe des Soluts als auch der Größenverteilung der Gelporen ab.
– 3. Das Gel wird aus seiner umgebenden Lösung entfernt und anschließend werden Konzentrationsmessungen von Soluten in der umgebenden Lösung vorgenommen. Die Abnahme jeder Solut-Konzentration im Verhältnis zur Stamm-Solutkonzentration wird zur Berechnung der Gel-Porengrößenverteilung verwendet.

Um die Größenausschlusswirkungen von molekularen Anziehungs-/Abstoßungswirkungen zu trennen, werden die Solute aus Polymeren oder Oligomeren ausgewählt, die nur wenig oder gar keine Wechselwirkung mit dem Gelpolymer aufweisen; neutrale hydrophile Polymere mit enger Molekulargewichtsverteilung wie beispielsweise Polyethylenglykol, Polyethylenoxid oder Dextran sind am besten geeignet. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich Volumina für den Ausschluss bestimmter Größen von Soluten (hier auch als "kritisches Permeationsvolumen" bezeichnet) auf Volumina, die unter Verwendung von Soluten mit im Wesentlichen keiner Wechselwirkung mit dem Polymer, für das die Messungen vorgenommen wurde, gemessen wurden.
Gemäß dem Versuchsprotokoll und der Datenbehandlung, die in Kremer et al., Macromolecules, 1994, 27, 2965-73, angegeben sind, kann die Porengrößenverteilung wie in 2 dargestellt werden. In 2 repräsentiert die y-Achse das Volumen des für ein Solut vorgegebener Molekülgröße nicht zugänglichen gequollen Gels. In dem in der Figur gezeigten Beispiel können kleine Moleküle mit einer Größe kleiner als 5 Ångström das gesamte Gel durchdringen. Das Extrem auf der anderen Seite sind Polymere mit einem hydrodynamischen Radius von größer als 1000 Ångstrom, die vollständig von dem Gel ausgeschlossen sind. In diesem Fall sind das nicht zugängliche Volumen und das Volumen des Gels im Gleichgewicht dasselbe.
Größe und Molekulargewicht von Polymeren stehen durch Mark-Houvink-Gleichungen in Beziehung, die für die als molekulare Sonden verwendeten Polymersolute tabelliert sind. Zum Beispiel:
Radius (Ångström) = 0, 217M^0,498 Dextran
Radius (Ångström) = 0,271M^0,517 Polyethylenglykol
Radius (Ångström) = 0,166M^0,573 Polyethylenoxid
Sonden mit kleinem Molekulargewicht können ebenfalls verwendet werden:
Harnstoff: Molekülradius 2,5 Ångström
Ethylenglykol: Molekülradios 2,8 Ångström
Glycerin: Molekülradius 3,1 Ångström
Glukose: Molekülradius 4,4 Ångström
Saccharose: Molekülradius 5,3 Ångström
Somit kann die Größe für das Solut in das Molekulargewicht umgewandelt werden und umgekehrt.
Die Größe der Solute ist nicht gleich der Größe der Poren; andernfalls würde dies bedeuten, dass alle Flüssigkeit in Poren, die größer als die Molekülgröße des Soluten sind, als zugängliches Volumen verfügbar ist: dies ist aufgrund des Ausschlussvolumeneffekts, auch bekannt als Wandeffekt, unrichtig.
Eine unkomplizierte Art der Charakterisierung der molekularen Ausschlussgrenze ist: (i) quantifiziere die Verteilung von molekularen Sonden, (ii) berechne das zugängliche Volumen (oder Gewicht) wie oben beschrieben und (iii) normalisiere es auf das Gesamtgelvolumen (oder -gewicht).
Die gewünschte molekulare Ausschlussgrenze wird erreicht durch Manipulation von Herstellungsvariablen wie zum Beispiel die Verschlaufung von Polymersträngen und die Konzentration von Quervernetzer (siehe unten). Im allgemeinen werden Polymere dahingehend hergestellt, eine molekulare Ausschlussgrenze zu besitzen, die auf dem zu bindenden Ion (zum Beispiel Anion) und der möglichen Identität der störenden Substanzen, die ausgeschlossen werden sollen, sowie des tolerierbaren Ausmaßes an Quellung für die beabsichtigte Verwen dung des Polymers beruht. In einigen Ausführungsformen der erfinderischen Idee zeigt das Ionen bindende Polymer eine gemäß dem oben beschriebenen Protokoll definierte und in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung (kritisches Permeationsvolumen) von weniger als etwa 60%, weniger als etwa 40%, oder weniger als etwa 20% des Polymer-Porenvolumens, das für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglich ist. In einigen Ausführungsformen der erfinderischen Idee zeigt das Ionen bindende Polymer eine Gel-Porenvolumenverteilung (kritisches Permeationsvolumen) von weniger als etwa 60%, weniger als etwa 40% oder weniger als etwa 20% des Porenvolumens des Polymer-Porenvolumens, das für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem 1,8-fachen des MG des Zielanions zugänglich ist. In einigen Ausführungsformen der erfinderischen Idee zeigt das Ionen bindende Polymer eine Gel-Porenvolumenverteilung (kritisches Permeationsvolumen) von weniger als etwa 60%, weniger als etwa 40% oder weniger als etwa 20% des Porenvolumens des Polymer-Porenvolumens, das für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem 1,6-fachen des MG des Zielanions zugänglich ist. In einigen Ausführungsformen der erfinderischen Idee zeigt das Ionen bindende Polymer eine Gel-Porenvolumenverteilung (kritisches Permeationsvolumen) von weniger als etwa 60%, weniger als etwa 40% oder weniger als etwa 20% des Porenvolumens des Polymer-Porenvolumens, das für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem 1,4-fachen des MG des Zielanions zugänglich ist. In einigen Ausführungsformen der erfinderischen Idee zeigt das Ionen bindende Polymer eine Gel-Porenvolumenverteilung (kritisches Permeationsvolumen) von weniger als etwa 60%, weniger als etwa 40% oder weniger als etwa 20% des Porenvolumens des Polymer-Porenvolumens, das für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem 1,2-fachen des MG des Zielanions zugänglich ist. In Ausführungsformen der erfinderischen Idee stellt die Erfindung ein Phosphat bindendes Polymer bereit, dass eine gemäß dem oben beschriebenen Protokoll definierte und in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung (kritisches Permeationsvolumen) von weniger als etwa 60%, weniger als etwa 40% oder weniger als etwa 20% des Porenvolumens des Polymer-Porenvolumens zeigt, das für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa 200, weiter bevor zugt mehr als etwa 180, weiter bevorzugt mehr als etwa 160, weiter bevorzugt mehr als etwa 140 und am meisten bevorzugt mehr als etwa 120 zugänglich ist.
4) Bindungskapazität.
Die hier beschriebenen Polymere zeigen Ionen bindende Eigenschaften, im Allgemeinen Anionen bindende Eigenschaften. In bevorzugten Ausführungsformen zeigen die Polymere Phosphat bindende Eigenschaften. Die Ionen (z.B. Phosphat) bindende Kapazität ist ein Maß für die Menge eines bestimmten Ions, die ein Ionenbinder in einer gegebenen Lösung binden kann. Zum Beispiel können die Bindungskapazitäten von Ionen bindenden Polymeren in vitro, zum Beispiel in Wasser oder in Salzlösung, oder in vivo, z. B. von Harnausscheidungen von Ionen (z.B. Phosphat), oder ex vivo, zum Beispiel unter Verwendung von Aspirat-Flüssigkeiten, zum Beispiel Speisebrei, der von Labortieren, Patienten oder Probanden erhalten wurde, gemessen werden. Messungen können in Lösung vorgenommen werden, die nur das Zielion oder zumindest keinen anderen konkurrierenden Soluten, der mit dem Zielion um die Bindung an das Polymer konkurriert, enthalten. In diesen Fällen würde ein nicht störender Puffer verwendet. Alternativ können Messungen auch in Gegenwart anderer konkurrierender Solute, zum Beispiel anderer Ionen oder Metabolite, die mit Zielionen um die Bindung an das Harz konkurrieren, vorgenommen werden.
Die Ionenbindungskapazität für ein Polymer kann berechnet werden als V·(C_Start – C_Eq)/P, ausgedrückt in mmol/g, wobei V das festgelegte Volumen der verwendeten Lösung, in L, ist; C_Start die anfängliche Zielionenkonzentration in der Lösung in mM ist; C_Eq die Gleichgewichtskonzentration des Zielions in der Lösung in mM ist, nachdem eine Einwage P, in Gramm, von Polymer zugegeben und die Gleichgewichtseinstellung ermöglicht wurde.
In einigen Ausführungsformen bindet das Polymer Phosphat. Für die Verwendung in vivo, zum Beispiel bei der Behandlung von Hyperphosphatämie, ist es wünschenswert, dass das Polymer eine hohe Phosphatbindungskapazität besitzt. In-vitro-Messungen der Bindungskapazität sind nicht unbedingt In-vivo-Bindungskapazitäten übersetzbar. Es ist daher nützlich, die Bindungskapazität sowohl hinsichtlich der In-vitro- als auch der In-vivo-Kapazität zu definieren.
Die In-vitro-Phosphatbindungskapazität des Polymers gemäß der erfinderischen Idee in einem nicht störenden Puffer kann größer sein als etwa 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0 oder 10,0 mmol/g. In einigen Ausführungsformen ist die In-vitro-Phosphatbindungskapazität des Polymers gemäß der erfinderischen Idee für das Zielion größer als etwa 0,5 mmol/g, bevorzugt größer als etwa 2,5 mmol/g, noch weiter bevorzugt größer als etwa 3 mmol/g, noch weiter bevorzugt größer als etwa 4 mmol/g und noch weiter bevorzugt größer als etwa 6 mmol/g. In einigen Ausführungsformen kann die Phosphatbindungskapazität im Bereich von etwa 0,5 mmol/g bis etwa 10 mmol/g, bevorzugt von etwa 2,5 mmol/g bis etwa 8 mmol/g, und noch weiter bevorzugt von etwa 3 mmol/g bis etwa 6 mmol/g liegen. Im Stand der Technik sind etliche Techniken bekannt, um die Phosphatbindungskapazität zu bestimmen. Die In-vitro-Phosphatbindungskapazität des Polymers gemäß der erfinderischen Idee wird wie in Beispiel 1 für die Messung der Bindungskapazität in einem nicht-störenden Puffer gemessen.
In einigen Ausführungsformen ist die in digestiven Aspiraten von menschlichen Probanden gemessene mittlere Ex-vivo-Phosphatbindungskapazität von Phosphat bindenden Polymeren gemäß der erfinderischen Idee größer als etwa 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0 oder 6,0 mmol/g. Ex-vivo-Aspirate werden wie in Beispiel 1 beschrieben von normalen Probanden erhalten und die Bindung wird wie für einen nicht störenden Puffer gemessen. Mittelwerte werden von etwa 5-15 oder etwa 15-30 oder etwa 30-60 Probanden genommen. In einigen Ausführungsformen werden Messungen von 6-12 Probanden genommen.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der hier verwendete Ausdruck "mittlere In-vivo-Phosphatbindungskapazität" auf die Bindungskapazität eines Polymers, wie sie bei normalen menschlichen Probanden gemessen wird, und wobei die Phosphatbindung des Polymers anhand der Abnahme der Ausscheidung von Phosphat im Harn in Kombination mit der Messung des in den Fäzes als freies und polymergebundenes Phosphat (siehe unten) ausgeschiedenen Phosphats gemessen wird. Mittelwerte werden von etwa 5-15, oder etwa 15-30 oder etwa 30-60 Probanden genommen. In einigen Ausführungsformen werden Messungen von 6-12 Probanden genommen. In einigen Ausführungsformen beträgt die vor zugsweise in menschlichen Probanden gemessene mittlere In-vivo-Phosphatbindungskapazität der erfindungsgemäßen Polymere gemäß der erfinderischen Idee mindestens etwa 0,3 mmol/g, mindestens etwa 0,5 mmol/g, mindestens etwa 0,8 mmol/g, mindestens etwa 1,0 mmol/g, mindestens etwa 1,5 mmol/g, mindestens etwa 2,0 mmol/g, mindestens etwa 3,0 mmol/g, mindestens etwa 4,0 mmol/g, mindestens etwa 5,0 mmol/g oder mindestens etwa 6,0 mmol/g.
Die In-vivo-Bindungskapazität des Polymers kann vorzugsweise durch Messung der Bilanz des Zielions (z. B. Phosphation) bei Säugetieren, bevorzugt bei Menschen, ermittelt werden: Probanden wird eine Mahlzeit mit einem kontrollierten Gehalt an Phosphat und bindendem Polymer verabreicht, und werden auf Phosphataufnahme und Phosphatexkretion in den Fäzes und im Urin überwacht. Die Studie umfasst eine Auswaschperiode, gefolgt von einer Periode, in der die Probanden eine tägliche Dosis Phosphatbinder, vorzugsweise "t.i.d.", einnehmen, gefolgt von mehreren Tagen ohne Behandlung, um die Rückkehr zur Grundlinie zu beobachten. Die Abreicherung von Phosphat im Urin stimmt üblicherweise mit dem Anstieg von Phosphat in den Fäzes überein. Die in den Fäzes ausgeschiedenen Mole Phosphat minus der Grundlinie, geteilt durch das Gewicht des verabreichten Binders stellen ein Maß für die In-vivo-Bindungskapazität dar. Sofern nicht anders angegeben, wird bei den "In-vivo"-Messungen, auf die hier hingewiesen wird, das obige Protokoll verwendet. Ein anderes Verfahren besteht in der Messung der Phosphatbindung in vivo und in situ gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Protokoll, wobei Säugetiere mit einem Doppellumentubus intubiert werden, um den Speisebrei an einer bestimmten Stelle im Dünndarm zu entnehmen. Eine Mahlzeit mit einem vorgegebenen Phosphatgehalt wird zusammen mit einem bekannten Gehalt an Phosphatbinder und einem Marker verabreicht. Der Marker kann ein Farbstoff oder ein nicht absorbierbares Polymer (zum Beispiel Polyethylenglykol) sein, der dann in dem Speisebrei titriert wird, um die Verdünnung zu bestimmen, die während des Verdauungsvorgangs aufgetreten ist. Die tatsächliche Konzentration des Binders wird dann aus der Anfangskonzentration in der Mahlzeit und dem Verdünnungsverhältnis, das aus dem Markerexperiment ermittelt wurde, berechnet. Der Gesamtphosphatgehalt wird bei der Speisebrei-Probe analysiert. Das 'lösliche" Phosphat wird gemessen, indem die Probe abzentrifugiert und der Überstand dekantiert und auf Phosphat getes tet wird. Das "gebundene" Phosphat wird erhalten aus der Differenz zwischen dem gesamten und dem löslichen Phosphat. Zwei Reihen von Experimenten werden bei einer Gruppe von Probanden durchgeführt (6-12), die alternativ ein Plazebo (mikrokristalline Zellulose) oder das Arzneimittel einnehmen: die Bindungskapazität wird erhalten durch Messen des Anstiegs an "gebundenem" Phosphat zwischen den beiden Gruppen von Experimenten, d.h. mit und ohne Arzneimittelverabreichung, und Teilen durch die Konzentration von Binder. Die Berechnung kann entweder auf einer Probandenbasis oder auf einer Gruppenbasis erfolgen.
B Herstellung von Polymeren
Die Polymere gemäß der erfinderischen Idee werden durch Verfahren hergestellt, die dem Fachmann gut bekannt sind; zum Beispiel können Ionen bindende Monomere oder deren Vorläufer in Gegenwart eines Quervernetzers copolymerisiert werden; ein vorgeformtes Ionen bindendes Polymer wird anschließend durch eine chemische Reaktion oder Bestrahlung quervernetzt; oder ein Polymervorläufer wird zunächst quervernetzt und weiter in Reaktion gebracht, um Ionen bindende funktionelle Gruppen auf dem Polymer zu erzeugen.
Die Polymere werden durch direkte oder inverse Suspension, Emulsion, Präzipitationstechniken, Polymerisation in Aerosol oder unter Verwendung von Massenpolymerisations-/quervernetzungsverfahren und Größenreduktionsverfahren wie z. B. Extrusion und Mahlen erhalten. Die Verfahren können als Satz-, halbkontinuierliche und kontinuierliche Verfahren durchgeführt werden.
Das Quellungsverhältnis, die Bindungsstörung, Bindungskapazität und MG-Ausschlussgrenze werden zumindest durch die folgenden Zusammensetzungs- und Verfahrensvariablen beeinflusst:

1 – Konzentration der chemischen Quervernetzungen der Polymerketten.
2 – Das Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer) zu Lösungsmittel bei der Quervernetzungsreaktion.
3 – Die Nettoladung des Polymers (bei dem physiologischen pH und der Tonizität des Milieus, in dem es verwendet wird).
4 – Die Hydrophil/Hydrophob-Bilanz des Rückgratpolymers.
5 – Die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Kern-Schalen-Struktur, wobei die Schalenkomponente den Umfang der Quellung des Kernmaterials beschränkt.

Im Folgenden sind die bevorzugten Arbeitsbereiche für Zusammensetzungs- und Verfahrensvariablen anhand von quervernetzten Polyaminmaterialien mit Phosphat bindenden Eigenschaften beispielhaft angegeben. Es versteht sich, dass dies lediglich beispielhafte Bedingungen sind und das die hier beschriebenen Verfahren zur Auswahl und Herstellung von Polymeren verwendet werden können, die einen großen Bereich von Soluten binden, wie für den Fachmann ersichtlich sein wird.
1) Konzentration der chemischen Quervernetzungen der Polymerketten.
Die Konzentration von chemischen Quervernetzungen ist ein wichtiges Merkmal, das die Quellungseigenschaften und die Porenverteilung des Polymers kontrolliert. Ein einfacher Weg, die Polymere gemäß der erfinderischen Idee zu beschreiben, besteht darin, eine Amin-Wiederholungseinheit und deren durchschnittliche Zahl von Verbindungen zum Rest des Polymers zu definieren. "A" ist definiert als die Amin-Wiederholungseinheit und "ZV" ist die durchschnittliche Zahl von Verbindungen von A; ZV kann 2, 3, 4 und höher sein. Um ein unlösliches Gel zu bilden, sollte ZV im Allgemeinen größer sein als 2.
ZV-Werte können dann durch die folgenden Gleichungen in stöchiometrische Verhältnisse von Amin zu Quervernetzer übersetzt werden:
Für Monomere mit niedrigem Molekulargewicht, z.B. N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan oder 1,3-Diaminopropan, ZV = B·Fb/A, wobei B die Anzahl Mole Quervernetzer, Fb die Anzahl von Gruppen in B ist, die mit A reagieren, um eine kovalente Bindung zu bilden, und A die Anzahl Mole Amin ist.
Wenn das Amin-Material von hohem Molekulargewicht ist und aus der Polymerisation eines Aminmonomers, zum Beispiel Vinylamin, Polyethylenimin, Polyvinylamin oder Polyallylamin stammt, wird der Ausdruck abgeändert, um die 2 Verbindungen zu berücksichtigen, die die Monomer-Wiederholungen innerhalb des Polymer-Rückgrats verknüpfen. ZV wird dann: ZV = (2·A + B/·Fb)/A.
Umgekehrt kann das Mol-Verhältnis von Quervernetzer zu Amin aus dem gewünschten ZV-Wert durch Manipulation der obigen Gleichungen errechnet werden:
Amin mit niedrigem Molekulargewicht: B/A = ZV·Fb
Amin mit hohem Molekulargewicht: B/A = (ZV-2)·Fb

Die Tabelle unten zeigt einige Umwandlungsbeispiele zwischen ZV und dem jeweiligen Verhältnis von Quervernetzer zu Amin, wobei das Amin entweder ein Material von hohem Molekulargewicht oder ein kleines Molekül ist, und wobei das Quervernetzer-Material entweder di- oder trifunktional ist.

Amin-Material	Art von Amin	Quervernetzer	Fb	Gewünschte ZV	Mol-Verhältnis B/A	Verwendete Gleichung
Polyallylamin	Hohes MG	Epichlorhydrin	2	2.2	0,10	b
Polyvinylamin	Hohes MG	1,3-Dichlorpropan	2	2.5	0,25	b
Polyethyleneimin	Hohes MG	N-tris(2-chlorethyl)amin	3	2.2	0,07	b
1.3-Diaminopropan	Amin mit niedrigem MG	1,3-Dichlorpropan	2	2	1,00	a
N,N,N',N'-Tetrakis-3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan	Amin mit niedrigem MG	Epichlorhydrin	2	4	2,00	a
N,N,N'N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4 diaminobutane	Amin mit niedriger MG	N-tris(2-chlorethyl)amin	3	4	1,33	a

(a): qB/A=ZV/Fb
(b): B/A=(ZV-2)/Fb

Überraschend wurde gefunden, dass die Bindungsselektivität, welche die Wirksamkeit in vivo widerspiegelt, hinsichtlich der ZV ein Optimum durchlief: im Bereich niedriger ZV-Werte neigte das Material zu beträchtlicher Quellung und zeigte als logische Folge davon eine hohe Bindungsstörung in einem MD-Simulanzium. Im hohen Bereiche wies das Material jedoch im Wesentlichen geringe intrinsische Bindungskapazität auf, die die Gesamtleistungsfähigkeit in vivo offensichtlich verminderte. Die optimalen ZV Werte lagen in Abhängigkeit von den Amin/Quervernetzer-Systemen zwischen 2,05 und 5.
Der optimale Bereich zur Erlangung der gewünschten Kombination von Eigenschaften in dem endgültigen Polymer hängt jedoch von dem jeweiligen verwendeten Monomer und Quervernetzer sowie anderen Bedingungen ab, die im Herstellungsprozess verwendet werden, wie beispielsweise die Anfangskonzentration des Monomers im Reaktionsmedium, und ist eine Sache von Routineuntersuchungen.
In einigen Ausführungsformen ist das Verhältnis von Quervernetzer zu den gesamten Amingruppen des Monomers in dem Polymer größer als 50 mol%, 60 mol%, 70 mol%, 80 mol% oder 90 mol%.
In einigen Ausführungsformen der erfinderischen Idee, die ein Phosphat bindendes Polymer bereitstellen, das ein oder mehrere Aminmonomere von niedrigem Molekulargewicht und ein oder mehrere Quervernetzer enthält, beträgt ZV mehr als etwa 2 oder mehr als etwa 3 oder mehr als etwa 4. In einigen Ausführungsformen sind Polymere konstruiert aus N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan-Monomeren (Monomere mit niedrigem MG), quervernetzt durch Epichlorhydrin, (Fb=2), wobei B/A etwa 2,0 (mol/mol) bis etwa 3,0 (mol/mol) (d.h. ZV beträgt etwa 4 bis etwa 6) oder etwa 2,3 (mol/mol) bis etwa 2,7 (mol/mol) (d.h. ZV beträgt etwa 4,6 bis etwa 5,4) oder etwa 2,5 (mol/mol) (d.h. ZV ist etwa 5,0) beträgt. in einigen Ausführungsformen sind Polymere hergestellt aus N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan-Monomeren, quervernetzt durch Epichlorhydrin, wobei das anfängliche Verhältnis von Monomer zu Wasser etwa 3:1 Gew./Gew. bis 1:3 Gew./Gew. oder etwa 1,5:1 bis etwa 2:1 Gew./Gew. oder etwa 1:1 oder etwa 3:1 beträgt, wobei B/A etwa 2,0 (mol/mol) bis etwa 3,0 (mol/mol) (d.h. ZV beträgt etwa 4 bis etwa 6) oder etwa 2,3 (mol/mol) bis etwa 2,7 (mol/mol) (d.h. ZV beträgt etwa 4,6 bis etwa 5,4) oder etwa 2,5 (mol/mol) (d.h. ZV ist etwa 5,0) beträgt.
2) Das Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer) zu Lösungsmittel in der Quervernetzungsreaktion.
Hohe Verhältnisse von (Monomer + Quervernetzer) zu Lösungsmittel favorisieren dicht quervernetzte Materialien, wenn alle anderen Bedingungen konstant gehalten werden. Wenn ein Amin mit hohem Molekulargewicht verwendet wird und wenn die Kettenlänge und die Polymerkonzentration groß genug sind, werden zum Beispiel Kettenverschlaufungen hergestellt, die viele quervernetzende Knoten erzeugen, sobald die Struktur chemisch quervernetzt wird. Allgemeiner gesagt, ergibt ein hohes Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer) zu Lösungsmittel sowohl für Amine mit niedrigem als auch mit hohem Molekulargewicht eine Tendenz, dass der Umfang von Nebenreaktionen, die zu Geldefekten führen (z.B. zu zyklischen Strukturen führende intramolekulare Quervernetzung, zu baumelnden Enden führende unvollständige Quervernetzungsreaktion) vermindert wird.
Diese Bedingung wird primär durch die Konzentrationen sowohl des Monomers (z.B. Amin) als auch des Quervernetzers im Reaktionsmedium bestimmt. In einigen Ausführungsformen der erfinderischen Idee ist die Konzentration von Monomer und Quervernetzer im Reaktionsmedium größer als etwa 20 Gew.-%, bevorzugt größer als 40 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 60% Gew.-%. in einigen Ausführungsformen wird ein Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer):Lösungsmittel (z.B. Wasser) von zwischen etwa 3:1 bis etwa 1:3 (Gew./Gew.) verwendet. In einigen Ausführungsformen wird ein Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer):Lösungsmittel (z. B. Wasser) zwischen etwa 3:1 bis etwa 1:1 (Gew./Gew.) verwendet. In einigen Ausführungsformen wird ein Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer):Lösungsmittel (z. B. Wasser) von etwa: 3:1 oder etwa 2,5:1 oder etwa 2,0:1 oder 1,5:1 oder etwa 1:1 (Gew./Gew.) verwendet. Der Quervernetzer kann in Abhängigkeit von dem Polymerisationsverfahren zu verschiedenen Zeiten zugegeben werden. In einigen Ausführungsformen beträgt das anfängliche Verhältnis von Monomer:Lösungsmittel (vor Zugabe von Quervernetzer) zwischen etwa 4:1 bis etwa 1:1 oder zwischen etwa 3:1 bis etwa 1:1; Quervernetzer wird anschließend zugegeben, um zwischen etwa 100 mol% bis etwa 400 mol% des anfänglichen Monomergehalts oder zwischen etwa 200 mol% bis etwa 300 mol% des anfänglichen Monomergehalts auszumachen. In einigen Ausführungsformen ist das Monomer N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan-Monomer und der Quervernetzer ist Epichlorhydrin, und das anfängliche Verhältnis von Monomer:Wasser beträgt zwischen etwa 4:1 bis 1:1 oder zwischen etwa 3:1 bis etwa 1:1 oder etwa 1,7 oder etwa 1,73; und der Quervernetzer wird zu zwischen etwa 200 mol% bis etwa 300 mol% des Monomergehalts oder etwa 230 mol% bis etwa 270 mol% oder etwa 250 mol% zugegeben.
In einigen Ausführungsformen, z.B. Ausführungsformen, bei denen das Monomer ein Polyallylamin ist, ist die Monomermenge viel größer als die Menge von Quervernetzer (z.B. zehnfach zum Quervernetzer auf molarer Basis und noch größer auf Gewichtsbasis) und die obigen Verhältnisse können als Monomer:Lösungsmittel-Verhältnisse angegeben werden, wobei der Quervernetzer ignoriert wird. In einigen Ausführungsformen ist das Monomer (z.B. Polyallylamin) in einem Monomer:Lösungsmittel-Verhältnis von etwa 3:1 bis etwa 1:3 vorhanden. In einigen Ausführungsformen ist das Monomer Polyallylamin und der Quervernetzer ist Epichlorhydrin, wobei das Polyallylamin in einem Monomer:Wasser-Verhältnis von etwa drei: 3:1 bis etwa 1:3 vorliegt und Epichlorhydrin zu etwa 10 mol% des Gesamt-Polyallylamin-Gehalts zu der Reaktionsmischung zugegeben wird.
Wenn mögliche lösungsmittelfreie Verfahren noch mehr bevorzugt sind: in einer Ausführungsform werden das Amin und der Quervernetzer schnell gemischt und anschließend in einer kontinuierlichen Phase, z.B. Wasser, dispergiert. Die Quervernetzungsreaktion findet innerhalb der dispergierten Tröpfchen statt und Perlen werden geworden.
3) Die Nettoladung des Polymers (bei physiologischem pH und physiologischer Tonizität).
Die Nettoladung des Polymers ist gegeben durch den Molgehalt der Ionenbindung, seine intrinsische Ladung und das Maß der Ionisierung bei physiologischem pH. Die Ladungsdichte liegt bevorzugt im Bereich von 3 bis 20 mmol/g, bevorzugt 6 bis 15 mmol/g.
4) Die Hydrophil/Hydrophob-Bilanz des Rückgrat-Polymers.
Die Hydrophil/Hydrophob-Bilanz des Polymers ermöglicht es, die chemische Quervernetzungsdichte und das Quellungsverhältnis einigermaßen unabhängig zu kontrollieren. Das Quellungsverhältnis reagiert sehr empfindlich auf den Polymer-Losungsmittel-Wechselwirkungsparameter xij, wie er im Flory-Huggins-Formalismus beschrieben ist (Flory P.J. "Principles of Polymer Chemistry, Cornell Ithaca Pub. 1953). Die Erhöhung von xij-Werten auf bis zu 0,4 und darüber erzeugt schlechte Lösungsmittelbedingungen für das Polymer, welches dann versucht, die Wechselwirkung zwischen Monomer und Lösungsmittel (Wasser) zu vermindern und in der Folge weniger stark quillt. Dies kann durch Einbau hydrophober Reste, wie beispielsweise langkettiger hydrophober, (poly)aromatischer Substituenten oder fluorierter Gruppen in das Gel erreicht werden. Wenn diese Strategie gewählt wird, um den Umfang der Quellung und in der Folge die Ausschlussgrenze des Gels zu kontrollieren, liegt das Niveau von hydrophoben Monomeren und Quervernetzern zwischen etwa 0,5 mol% bis etwa 50 mol%, vorzugsweise zwischen etwa 20% und 50%.
In bevorzugten Verfahren wird die absolute Hydrophobizität durch die absolute Differenz im log P der Monomere quantifiziert. Die hydrophobe/hydrophile Natur der Monomere kann gemäß dem log P des jeweiligen Monomers, der manchmal als Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient bezeichnet wird, quantitativ bestimmt werden. Log-P-Werte sind gut bekannt und werden nach einem Standardtest bestimmt, der die Konzentration von Monomeren in einer separierten Wasser/1-Oktanol-Mischung bestimmt. Insbesondere sind Computerprogramme sowohl kommerziell als auch im Internet erhältlich, die die Log-P-Werte für bestimmte Monomere schätzen. Einige der Log-P-Werte in dieser Anmeldung wurden von der Internetseite http://esc.syrres.com/intekow/kowdemo.htm geschätzt, die einen geschätzten Log-P-Wert für Moleküle bereitstellt, indem einfach die CAS-Registrierungsnummer oder eine chemische Bezeichnung eingegeben wird. Hydrophobe Monomere haben typischerweise einen Log-P-Wert oberhalb von null und hydrophile Monomere haben typischerweise einen Log-P-Wert nahe oder unter null. Im Allgemeinen sollte der log P der hydrophoben Monomere für die Zwecke der vorliegenden erfinderischen Idee mindestens etwa 0,5, bevorzugt etwa mindestens etwa 0,75, weiter bevorzugt mindestens etwa 1,0, noch weiter bevorzugt mindestens etwa 1,5 und am meisten bevorzugt mindestens etwa 2 betragen.
5) Die Anwesenheit einer Kern-Schalen-Struktur, wobei die Schalenkomponente das Ausmaß der Quellung des Kernmaterials begrenzt.
Gelpartikel mit einer Kern-Schalen-Morphologie sind in Zusammenhang mit der erfinderischen Idee nützlich: das Schalenmaterial kann die Quellung begrenzen und folglich die Ausschlussgrenze begrenzen, indem ein mechanischer Widerstand gegen den Quellungsdruck ausgeübt wird, der vom Kernmaterial stammt, das andernfalls in stärkerem Umfang quellen würde. Das Schalenmaterial kann aus derselben Zusammensetzung bestehen wie der Kern, jedoch mit einer höheren Quervernetzungsdichte. Die Ausgestaltung solcher Kern-Schalen-Materialien und Verfahren zu deren Herstellung können in der US-Patentanmeldung Nr. 10/814.789 gefunden werden.
Das Schalenmaterial kann chemisch an dem Kernmaterial verankert oder physikalisch aufgeschichtet werden. Im ersteren Fall kann man die Schale durch chemische Mittel auf der Kernkomponente aufwachsen lassen, zum Beispiel durch: chemisches Verpflanzen von Schalenpolymer auf den Kern unter Verwendung lebender Polymerisation von aktiven Stellen, die auf dem Kernpolymer verankert sind; Grenzflächenreaktion, d.h. eine an der Kernpartikeloberfläche lokalisierte chemische Reaktion, wie beispielsweise Grenzflächenpolykondensation; und unter Verwendung von Block-Copolymeren als Suspendierungsmittel während der Kernpartikelsynthese.
Die Grenzflächenreaktion und Verwendung von Blockpolymeren sind bevorzugte Techniken, wenn chemische Verfahren verwendet werden. Bei dem Grenzflächen-Reaktionsweg wird typischerweise die Peripherie der Kernpartikel chemisch modifiziert, indem kleine Moleküle oder Makromoleküle auf der Kerngrenzfläche in Reaktion gebracht werden. Zum Beispiel kann ein Amin-haltiges Ionen bindendes Kernpartikel mit einem Polymer in Reaktion gebracht werden, das reaktive Amin-Gruppen wie beispielsweise Epoxy-, Isocyanat-, aktivierte Ester-, Halogenid-Gruppen enthält, um eine quervernetzte Schale um den Kern herum zu bilden.
In einer weiteren Ausführungsform wird unter Verwendung einer Grenzflächenpolykondensation oder Lösungsmittel-Koazervation zunächst die Schale hergestellt, um Kapseln herzustellen. Das Innere der Kapsel wird dann mit den kernbildenden Vorläufern aufgefüllt, um den Kern innerhalb der Schalenkapsel aufzubauen.
Bei Verwendung des Block-Copolymer-Ansatzes kann in einigen Ausführungsformen ein amphiphiles Block-Copolymer als Suspendierungsmittel verwendet werden, um das Kernpartikel in einem inversen oder direkten Suspensions-Partikelbildungsverfahren zu bilden. Wenn ein inverses Wasser-in-Öl-Suspensionsverfahren verwendet wird, umfasst das Block-Copolymer einen ersten in einer kontinuierlichen Ölphase löslichen Block, und ein anderer hydrophiler Block enthält funktionelle Gruppen, die mit dem Kernpolymer reagieren können. Bei Zugabe zur wässrigen Phase, zusammen mit kernbildendem Vorläufer, und der Ölphase ordnet sich das Block-Copolymer an der Wasser-in-Öl-Grenzfläche an und agiert als Suspendierungsmittel. Der hydrophile Block reagiert mit dem Kernmaterial oder reagiert zusammen mit den kernbildenden Vorläufern. Nachdem die Partikel aus der Ölphase isoliert wurden, bilden die Block-Copolymere eine dünne Schale, die kovalent an die Kernoberfläche angeheftet ist. Die chemische Natur und Länge des Blocks kann variiert werden, um die Permeationseigenschaften der Schale gegenüber interessierenden Soluten zu variieren.
Wenn das Schalenmaterial physikalisch auf dem Kernmaterial adsorbiert wird, können gut bekannte Techniken der Mikroverkapselung wie beispielsweise Lösungsmittel-Koazervation, Fließbettsprühbeschichter oder Mehrfachemulsionsverfahren verwendet werden. Ein bevorzugtes Verfahren der Mikroverkapselung ist der Fließbettsprühbeschichter in der Wurster-Konfiguration. In einer noch weiteren Ausführungsform agiert das Schalenmaterial nur zeitweise durch Verzögerung der Quellung des Kernpartikels im Mund und in der Speiseröhre, und zerfällt optional im Magen oder Zwölffingerdarm. Die Schale wird dann dahingehend ausgewählt, den Transport von Wasser in das Kernpartikel zu behindern, indem eine Schicht von hoher Hydrophobizität und sehr geringer Durchlässigkeit für flüssiges Wasser zu erzeugen.
In einem Aspekt stellt die erfinderische Idee daher ein Verfahren zur Auswahl eines Ionen bindenden Polymers bereit, wobei das Polymer ein Monomer und einen Quervernetzer beinhaltet, und wobei das Polymer mindestens eines der folgenden Merkmale aufweist: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer, durch:

i) Variieren der folgenden Zusammensetzungs- und Verfahrensvariablen 1) das Verhältnis von Quervernetzer zu Monomer; 2) das Verhältnis von (Monomer + Quervernetzer) zu Lösungsmittel im Reaktionsmedium; 3) die Nettoladung des Polymers bei physiologischem pH und physiologischer Tonizität; und/oder 4) die Hydrophil/Hydrophob-Bilanz des Rückgrat-Polymers
ii) Ermitteln der Quellbarkeit, Porosität und Ionenbindungsstörung des erhaltenen Polymers; und
iii) Auswählen eines Polymers, das mindestens eines der obigen Merkmale aufweist.

In einem anderen Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Verfahren zur Verbesserung der therapeutischen Eigenschaften und/oder Verabreichungseignung und/oder pharmazeutischen Eigenschaften eines Polyamin-Polymers bereit, umfassend mindestens einen der folgenden Schritte:

a) Quervernetzen des Polymers mit einem Quervernetzer, so dass die durchschnittliche Zahl von Verbindungen zu dem Polyamin-Monomer zwischen etwa 2,05 und etwa 6 beträgt; und/oder
b) Herstellen des Polymers durch ein Verfahren, wobei das Polyamin anfänglich in Wasser in einem Verhältnis von Polyamin:Wasser von etwa 3:1 bis etwa 1:3 vorliegt.

C. Monomere
Beliebige geeignete Monomere und Quervernetzer können in den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee eingesetzt werden. Wenn das Polymer Phosphat und Oxalat bindet, umfasst das Polymer üblicherweise ein Polyamin und einen Quervernetzer. Die Polyamine beinhalten Monomere mit Aminfunktion so wie die, die in den US-Patenten Nr. 5.496.545 ; 5.667.775 ; 6.509.013 ; 6.132.706 ; und 5.968.499 ; und den US-Patentanmeldungen Nr. 10/806.495 und 10/701.385 beschrieben sind. Diese Patente und Patentanmeldungen sind hier durch Inbezugnahme in ihrer Gänze aufgenommen.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee Ionen bindende Polymere bereit, die quervernetzte Aminreste enthalten. In einigen dieser Ausführungsformen sind die Polymere gekennzeichnet durch ein oder mehrere der folgenden Eigenschaften: geringe Quellung, hohe Ionenbindung in vivo, geringe Störung durch störende Ionen und/oder spezifische Porosität. Polymere, einschließlich Homopolymere und Copolymere, mit sich wiederholenden quervernetzten Amineinheiten werden hier als quervernetzte Aminpolymere bezeichnet. Die sich wiederholenden Amineinheiten in dem Polymer können durch dieselben oder variierende Längen von sich wiederholenden Verknüfungs- (oder zwischengeschalteten) Einheiten getrennt sein. In einigen Ausführungsformen bestehen die Polymere aus Wiederholungseinheiten eines Amins plus zwischengeschalteten Verknüpfungseinheiten. In anderen Ausführungsformen sind mehrere Amineinheiten durch ein oder mehrere Verknüpfungseinheiten getrennt.
Ein Monomer, das bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee nützlich ist, umfasst ein Amin der Formel I
wobei jedes n, unabhängig, gleich oder größer als 3 ist; m gleich oder größer ist als 1; und jedes R₁, unabhängig, H oder optional substituiertes Alkyl oder Aryl ist oder mit einem benachbarten R₁ verknüpft ist, um eine optional substituierte ali zyklische, aromatische oder heterozyklische Gruppe zu bilden. In einer Ausführungsform ist die erfinderische Idee ein quervernetztes Aminpolymer, das ein Amin der Formel I, wie beschrieben, umfasst, wobei das Amin mit einem Quervernetzungsmittel quervernetzt ist.
Bevorzugte Amine der Formel I beinhalten:
In einem Aspekt stellt die erfinderische Idee Verfahren zur Behandlung eines Lebewesens, einschließlich eines Menschen, unter Verwendung des Polymers gemäß der erfinderischen Idee bereit. Eine Ausführungsform dieses Aspektes ist ein Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus dem Magendarmtrakt eines Lebewesens durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines quervernetzten Aminpolymers, wobei das Polymer ein Amin der Formel I umfasst.
Ein zweites bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee nützliches Monomer umfasst ein Amin der Formel II
wobei p 1, 2, 3 oder 4 ist; jedes R₁, unabhängig, H oder optional substituiertes Alkyl oder Aryl ist oder mit einem benachbarten R₁ verknüpft ist, um eine optional substituierte alizyklische, aromatische oder heterozyklische Gruppe zu bilden; R₂ und R₃, jeweils unabhängig, H oder optional substituiertes Alkyl oder Aryl sind, mit der Maßgabe, dass, wenn p=1, sowohl R₂ als auch R₃ nicht H sind, und wenn p=2, 3 oder 4 sind, R₂ und R₃ H, Alkyl oder –C(R₁)₂-R₄-N(R₁)₂ sind, wobei R₄ entweder eine Bindung oder Methylen ist; darüber hinaus beinhalten die Amine der Formel II in einigen der Ausführungsformen Amine, wobei p größer als 4 ist. In verschiedenen Ausführungsformen kann p mehr als 8, mehr als 12, mehr als 16 oder mehr als 20 sein. In anderen Ausführungsformen kann p weniger als 25, weniger als 20, weniger als 15 oder weniger als 10 sein. In einer Ausführungsform ist die erfinderischen Idee ein quervernetztes Aminpolymer, das ein Amin der Formel II, wie beschrieben, umfasst, wobei das Amin mit einem Quervernetzungsmittel quervernetzt ist. Bevorzugte Amine der Formel II beinhalten:
Eine Ausführungsform der erfinderischen Idee ist ein Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus dem Magendarmtrakt eines Lebewesens durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines quervernetzten Aminpolymers, wobei das Polymer ein Amin der Formel II umfasst.
Ein drittes bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee nützliches Monomer umfasst ein Amin der Formel III
wobei q 0, 1 oder 2 ist; und jedes R₁, unabhängig, H oder optional substituiertes Alkyl oder Aryl ist oder mit einem benachbarten R₁ verknüpft ist, um eine optional substituierte alizyklische, aromatische oder heterozyklische Gruppe zu bilden. In einer Ausführungsform ist die erfinderische Idee ein quervernetztes Aminpolymer, das ein Amin der Formel III, wie beschrieben, umfasst, wobei das Amin mit einem Quervernetzungsmittel quervernetzt ist.
Bevorzugte Amine der Formel III beinhalten:
Eine Ausführungsform der erfinderischen Idee ist ein Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus dem Magendarmtrakt eines Lebewesens durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines quervernetzten Aminpolymers, wobei das Polymer ein Amin der Formel III umfasst.
Ein viertes bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee nützliches Monomer umfasst ein Amin der Formel IV
wobei jedes n, unabhängig, gleich oder größer als 3 ist; jedes r, unabhängig, 0, 1 oder 2 ist; und jedes R₁, unabhängig, H oder optional substituiertes Alkyl oder Aryl ist oder mit einem benachbarten R₁ verknüpft ist, um eine optional substituierte alizyklische, aromatische oder heterozyklische Gruppe zu bilden. In einer Ausführungsform ist die erfinderische Idee ein quervernetztes Aminpolymer, das ein Amin der Formel IV, wie beschrieben, umfasst, wobei das Amin mit einem Quervernetzungsmittel quervernetzt ist. Ein bevorzugtes Amin der Formel IV beinhaltet:
Eine Ausführungsform der erfinderischen Idee ist ein Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus dem Magendarmtrakt eines Lebewesens durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines quervernetzten Aminpolymers, wobei das Polymer ein Amin der Formel IV umfasst.
Ein fünftes bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee nützliches Monomer umfasst ein Amin der Formel V
wobei jedes n, unabhängig, gleich oder größer als 3 ist; jedes r, unabhängig, 0, 1 oder 2 ist; und jedes R₁, unabhängig, H oder optional substituiertes Alkyl oder Aryl ist oder mit einem benachbarten R₁ verknüpft ist, um eine optional substitu ierte alizyklische, aromatische oder heterozyklische Gruppe zu bilden. In einer Ausführungsform ist die erfinderische Idee ein quervernetztes Aminpolymer, das ein Amin der Formel V, wie beschrieben, umfasst, wobei das Amin mit einem Quervernetzungsmittel quervernetzt ist.
Bevorzugte Amine der Formel V, wie sie gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind:
Eine Ausführungsform der erfinderischen Idee ist ein Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus dem Magendarmtrakt eines Lebewesens durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines quervernetzten Aminpolymers, wobei das Polymer ein Amin der Formel V umfasst.
Ein sechstes bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee nützliches Monomer umfasst ein Amin der Formel VI
wobei jedes m, unabhängig, gleich oder größer als 3 ist. In einer Ausführungsform ist die erfinderische Idee ein quervernetztes Aminpolymer, das ein Amin der Formel VI, wie beschrieben, umfasst, wobei das Amin mit einem Quervernetzungsmittel quervernetzt ist.
Eine Ausführungsform der erfinderischen Idee ist ein Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus dem Magendarmtrakt eines Lebewesens durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines quervernetzten Aminpolymers, wobei das Polymer ein Amin der Formel VI umfasst.
Die durch die allgemeinen Formeln I-VI repräsentierten Amine können durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren synthetisiert werden. Diese Synthesetechniken beinhalten die katalytische Umwandlung aus Alkoholen, reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen, Michael-Additionen und die Hydrogenierung von Nitrilen (siehe zum Beispiel Karsten Eller et al., Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002 von Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA). Etliche kleine Aminmonomere und/oder Amine plus zwischengeschalteter Einheiten sind auch kommerziell erhältlich.
In einer Ausführungsform wird ein bei der vorliegenden erfinderischen Idee nützliches Amin, Tetramethylentetramin, unten dargestellt, durch katalytische Hydrogenierung des kommerziell erhältlichen Diaminomaleonitrils (DAMN) synthetisiert:
Amine, die bei der vorliegenden erfinderischen Idee verwendet werden können, beinhalten typischerweise kleine Amine, die als Monomere oder Teile von monomeren Einheiten für die Polymerisationsreaktionen dienen, sind aber nicht hierauf beschränkt. In einigen Ausführungsformen sind die Monomere Monomere von niedrigem Molekulargewicht, d.h. Monomere mit einem Molekulargewicht von weniger als 200 g/mol.
In Ausführungsformen gemäß der erfinderischen Idee sind die Monomere nicht-polymer, z.B. nicht-polymere Amine. So wie hier verwendet, umfasst ein "Polymer" ein Molekül von hoher relativer Molekülmasse, dessen Struktur im Wesentlichen die mehrfache Wiederholung von Einheiten umfasst, die, tatsächlich oder gedanklich, von Molekülen mit niedriger relativer Molekülmasse abgeleitet sind.
Beispiele von Aminen, die für die Synthese von Polymeren gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee geeignet sind, beinhalten die in Tabelle 1 dargestellten Amine, sind aber nicht hierauf beschränkt. Tabelle 1
Weitere Aminmonomere, die in Polymeren gemäß der erfinderischen Idee verwendet werden können, beinhalten vizinale Aminreste. Das Polymer kann ein Wiederholungseinheiten von vizinalen Aminresten enthaltendes Homopolymer sein, oder ist ein Copolymer, das ein oder mehrere Wiederholungseinheiten von vizinalen Aminresten oder anderen Monomeren beinhaltet wie Acrylat, Methacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, Vinylester, Vinylamid, Olefin, Styrol etc.. Die Größe des Polymers kann zwischen zum Beispiel etwa 500 bis etwa 1.000.000 Dalton variieren.
Ein bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee nützliches vizinales Aminmonomer ist das in Formel VII dargestelltes Monomer:
wobei n null, eins oder größer als 1 ist, jedes R unabhängig eine geeignete chemische Gruppe ist, die die Valenz von Stickstoff komplementiert, und jedes R' unabhängig H, Alkyl oder Amino ist.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Polymer gekennzeichnet durch eine Wiederholungseinheit mit der folgenden Formel
oder ein Copolymer davon, wobei n null, eins oder größer als 1 ist, jedes R unabhängig eine geeignete chemische Gruppe ist, die die Valenz von Stickstoff komplementiert, jedes R' unabhängig H, Alkyl oder Amino ist und X^– ein negativ geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist.
Bevorzugte Polymere der Formel VIII beinhalten:
Die Polymere gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee beinhalten auch Polymere, die gekennzeichnet sind durch eine Wiederholungseinheit, die die folgende Formel aufweist
wobei n null, eins oder größer als 1 ist, jedes R unabhängig eine geeignete chemische Gruppe ist, die die Valenz von Stickstoff komplementiert, jedes R' unabhängig H, Alkyl oder Amino ist und X^– ein negativ geladenes organisches oder anorganisches Gegenion ist.
In einer Ausführungsform sind die R-Gruppen benachbarter Stickstoffatome miteinander verbunden, so dass sie eine Struktur aufweisen, die in Formel X dargestellt ist
wobei Q eine Bindung, Alkyl, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkenyl, Aryl oder Heterocyclyl ist.
Bei den hier beschriebenen Polymeren ist n null, eins oder größer als 1. In bevorzugten Ausführungsformen ist n 0-5, noch weiter bevorzugt ist n null oder 1.
Der Wert von n' hängt von den gewünschten Eigenschaften des Polymers, der potentiellen Verwendung des Polymers und den verwendeten Synthesetechniken ab.
Die angehängten Stickstoffatome der Formeln VII, VIII, IX und X können an Atome wie C, H, O, S, P und N gebunden sein, so dass die Seitengruppen Nitroso, Nitro, Nitroxidradikal, Nitron, Nitren, Isocyanat, Carbazid, Hydrazino, Diazogruppen, Imin, Amidin, Guanidin, Sulfamat, Phosphoramidat und Hetrozyklus sind.
Beispiele für geeignete R-Gruppen beinhalten H, Halogen, R'', CO₂H, CO₂R'', COR'', C(=NR'')(NR''), CN, CONH₂, CONR''₂, OR'', SO₃R'', Si(R'')₃ und P(O)(OR'')2. Geeignete R''-Gruppen beinhalten H, optional substituierte Alkyl-, Acyl-, Alkylamino, Alkenyl-, Heterocyclyl und Aryl-Gruppen. Bevorzugt ist R'H, Methyl oder Amino.
Die Substituenten der R''-Gruppen können ionische Einheiten mit Sauerstoff, Stickstoff, Phosphor oder Schwefel sein. Beispiele für Substituenten sind Carboxylat, Sulfonat, Sulfamat, Sulfongruppe, Phosphonat, Phosphazen, Phosphoramidatgruppe, quartäre Ammoniumgruppen oder Amingruppen, z.B. primäre und sekundäre Alkyl- oder Arylamine. Beispiele von anderen geeigneten Substituenten beinhalten Hydroxy, Alkoxy, Carboxamid, Sulfonamid, Halogen, Alkyl, Aryl, Hydrazin, Guanadin, Harnstoff und Carbonsäureester.
Bevorzugte R-Gruppen beinhalten H und die folgenden Gruppen:
Die negativ geladenen Gegenionen, X^–, können organische Ionen, anorganische Ionen oder Kombinationen davon sein. Die zur Verwendung bei dieser erfinderischen Idee geeigneten Ionen beinhalten Halogenid (insbesondere Chlorid), Karbonat, Bikarbonat, Sulfat, Eisulfat, Hydroxid, Nitrat, Persulfat und Sulfit. Geeignete organische Ionen beinhalten Acetat, Ascorbat, Benzoat, Citrat, Dihydrogencitrat, Hydrogencitrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Taurocholat, Glykocholat und Cholat. Bevorzugt ist X^– Chlorid oder Karbonat.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat das Gegenion keine schädliche Nebenwirkung auf den Patienten und ist danach ausgewählt, einen therapeutischen oder Ernährungsvorteil für den Patienten zu besitzen.
Ein anderes Monomer von Nutzen bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee ist die unten dargestellte Formel XI
wobei R'''H oder CH₃ ist und R dieselbe Bedeutung wie oben hat. Bevorzugte Strukturen der Formel XI sind solche, bei denen R=H ist.
In einer Ausführungsform ist das Polymer ein Copolymer, wobei eine der Wiederholungseinheiten ein Monomer ist, wie es hier beschrieben ist.
Die Copolymere gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee können alternierende oder Random-Copolymere sein. Im allgemeinen beinhalten Monomere, die mit den Aminvorläufern copolymerisiert werden können, ein oder mehrere Monomere, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Styrol, substituiertem Styrol, Alkylacrylat, substituiertem Alkylacrylat, Alkylmethacrylat, substituiertem Alkylmethacrylat, Acrylnitril, Methacrylnitril, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkylacrylamid, N-Alkylmethacrylamid, N,N-Dialkylacrylamid, N,N-Dialkylmethacrylamid, Isopren, Butadien, Ethylen, Vinylacetat, N-Vinylamid, Maleinsäurederivate, Vinylether, Allyl, Methallylmonomere und Kombinationen davon. Funktionalisierte Versionen dieser Monomere können ebenfalls verwendet werden. Spezielle Monomere oder Comonomere, die bei dieser erfinderischen Idee verwendet werden können, beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Propylmethacrylat (alle Isomere), Butylmethacrylat (alle Isomere), 2-Ethylhexylmethacrylat, Isobornylmethacrylat, Methacrylsäure, Benzylmethacrylat, Phenylmethacrylat, Methacrylnitril, α-Methylstyrol, Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat (alle Isomere), Butylacrylat (alle Isomere), 2-Ethylhexylacrylat, Isobornylacrylat, Acrylsäure, Benzylacrylat, Phenylacrylat, Acrylnitril, Styrol, Glycidylmethacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat (alle Isomere), Hydroxybutylmethacrylat (alle Isomere), N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, N,N-Diethylaminoethylmethacrylat, Triethylenglykolmethacrylat, Itaconsäureanhydrid, Itaconsäure, Glycidylacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat (alle Isomere), Hydroxybutylacrylat (alle Isomere), N,N-dimethylaminoethylacrylat, N,N-diethylaminoethylacrylat, Triethylenglykolacrylat, Methacrylamid, N-Methylacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, N-tert-Butylmethacrylamid, N-n-Butylmethacrylamid, N-Methylolmethacrylamid, N-Ethylolmethacrylamid, N-tert-Butylacrylamid, N-n-Butylacrylamid, N-Methylolacrylamid, N-Ethylolacrylamid, 4-Acryloylmorpholin, Vinylbenzoesäure (alle Isomere), Diethylaminostyrol (alle Isomere), α-Methylvinylbenzoesäure (alle Isomere), Diethylamino-α-methylstyrol (alle Isomere), p-Vinylbenzolsulfonsäure, p-Vinylbenzolsulfonsäure Natriumsalz, Trimethoxysilylpropylmethacrylat, Triethoxysilylpropylmethacrylat, Tributoxysilylpropylmethacrylat, Dimethoxymethylsilylpropylmethacrylat, Diethoxymethylsilylpropylmethacrylat, Dibutoxymethylsilylpropylmethacrylat, Diisopropoxymethylsilylpropylmethacrylat, Dimethoxysilylpropylmethacrylat, Diethoxysilylpropylmethacrylat, Dibutoxysilylpropylmethacrylat, Diisopropoxysilylpropylmethacrylat, Trimethoxysilylpropylacrylat, Triethoxysilylpropylacrylat, Tributoxysilylpropylacrylat, Dimethoxymethylsilylpropylacrylat, Diethoxymethylsilylpropylacrylat, Dibutoxymethylsilylpropylacrylat, Diisopropoxymethylsilylpropylacrylat, Dimethoxysilylpropylacrylat, Diethoxysilylpropylacrylat, Dibutoxysilylpropylacrylat, Diisopropoxysilylpropylacrylat, Maleinsäureanhydrid, N-Phenylmaleimid, N-Butylmaleimid, N-Vinylformamid, N-Vinylacetamid, Allylamin, Methallylamin, Allylalkohol, Methylvinylether, Ethylvinylether, Butylvinylether, Butadien, Isopren, Chloropren, Ethylen, Vinylacetat und Kombinationen davon. Die bevorzugten Monomere oder Comonomere sind Acrylamid, Dimethylacrylamid, N-Vinylformamid, N-Vinylacetamid, Vinylacetat, Methylacrylat und Butylacrylat.
Weitere Monomere, die bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee verwendet werden können, beinhalten:
wobei jedes R, unabhängig, H oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, beispielsweise eine (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende), Niederalkyl-, eine (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkylamino- (beispielsweise Ethylamino-) oder Aryl- (z.B. Phenyl-)Gruppe ist;
wobei jedes R, unabhängig, H oder eine substituierte oder unsubstituierte (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkyl-, eine (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkylamino- (beispielsweise Ethylamino-) oder Aryl- (z.B. Phenyl-)Gruppe ist, und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist.
Ein weiteres geeignetes Monomer ist eine Struktur der Formel
wobei R H oder eine substituierte oder unsubstituierte (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkyl-, eine (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkylamino- (beispielsweise Ethylamino-) oder Aryl-Gruppe (z.B. Phenyl) ist.
Ein weiteres geeignetes Monomer ist eine Struktur der Formel
wobei jedes R₁ und R₂, unabhängig, H oder eine substituierte oder unsubstituierte (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkyl-, und eine (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkylamino- (beispielsweise Ethylamino-) oder Aryl-Gruppe (z.B. Phenyl) ist, und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist. In einer Ausführungsform ist mindestens eine der R-Gruppen ein Wasserstoffatom.
Ein weiteres geeignetes Monomer ist eine Struktur der Formel
wobei jedes R₁ und R₂, unabhängig, H oder eine substituierte oder unsubstituierte 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppe, eine (z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweisende) Alkylamino-, beispielsweise Ethylamino-Gruppe, oder eine 6 bis 12 Atome enthaltende Aryl-Gruppe (z.B. Phenyl) ist.
Ein weiteres geeignetes Monomer ist eine Struktur der Formel
wobei jedes R₁ und R₂ und R₃, unabhängig, H oder eine substituierte oder unsubstituierte 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppe, eine Alkylamino-Gruppe (die z.B. zwischen 1 und 5, einschließlich, Kohlenstoffatome aufweist, wie beispielsweise Ethylamino) oder eine 6 bis 12 Atome enthaltende Aryl-Gruppe (z.B. Phenyl) ist, und jedes X^– ein austauschbares negativ geladenes Gegenion ist.
In jedem Falle können bei diesen Monomeren die R-Gruppen einen oder mehrere Substituenten tragen. Geeignete Substituenten beinhalten therapeutische anionische Gruppen, z.B. quartäre Ammoniumgruppen, oder Amingruppen, z.B. primäre und sekundäre Alkyl- oder Arylamine. Beispiele für andere geeignete Substituenten beinhalten zum Beispiel Hydroxy, Alkoxy, Carboxamid, Sulfonamid, Halogen, Alkyl, Aryl, Hydrazin, Guanadin, Harnstoff und Carbonsäureester.
Die negativ geladenen Gegenionen, X^–, können organische Ionen, anorganische Ionen oder eine Kombination davon sein. Die zur Verwendung bei dieser erfinderischen Idee geeigneten anorganischen Ionen beinhalten Halogenid (insbesondere Chlorid), Karbonat, Bikarbonat, Sulfat, Eisulfat, Hydroxid, Nitrat, Persulfat und Sulfit. Geeignete organische Ionen beinhalten Acetat, Ascorbat, Benzoat, Citrat, Dihydrogencitrat, Hydrogencitrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Taurocholat, Glykocholat und Cholat.
Polymere, die Guanidino-Gruppen beinhalten, sind ebenfalls als Zusammensetzungen geeignet, die durch die hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, so dass sie die gewünschten Eigenschaften aufweisen, und die Anionen wie Phosphat und Oxalat binden. Solche Polymere sind in den US-Patenten Nr. 6.132.706 und 5.968.499 beschrieben, die durch Inbezugnahme vollständig hier aufgenommen sind. Kurz gesagt, sind Guanidino-Gruppen an eine polymere Struktur gebunden. Die Natur des Polymer-Rückgrats hat keine vornehmliche Bedeutung, da die Bindungswirkung auf die Guanidino-Gruppen zurückgeht. Bevorzugte Polymere, bei denen die Quervernetzung und andere Faktoren kontrolliert werden können, beinhalten Polymere, die ein mit Divinylbenzol quervernetztes Polyethylen-Rückgrat aufweisen. Polymere, die ein anorganisches Rückgrat aufweisen, zum Beispiel die Polyphosphazen-Polymere, können ebenfalls verwendet werden. Die Polymere können Copolymere sein, die von ein oder mehreren verschiedenen Arten von Monomeren abgeleitet sind. Weitere Beispiele für nützlich Polymere sind Kohlenhydratpolymere einschließlich Zellulose und Agarose. Die Guanidino-Gruppen sind mittels chemischer Bindung durch die terminale NH-Gruppe der Guanidino-Gruppe (NH₂--C(=NH)--NH)--) an dem Polymer-Rückgrat angeheftet. Die chemische Bindung der Guanidino-Gruppen an das Polymer-Rückgrat kann direkt oder über eine Art von Gruppierung, die als "Abstandhalter" fungiert, durch die sie an das Polymer-Rückgrat angeheftet ist, realisiert sein. Verschiedene Formen der Anheftung können verwendet werden, wobei bevorzugte Formen in Abhängigkeit vom zugrunde liegenden Polymertyp variieren. Zum Beispiel können Alkylengruppen von 1-4 Kohlenstoffatomen, Amidgruppen, Ethergruppen oder eine Kombination davon verwendet werden. Die bevorzugte Art der Anheftung von Guanidino-Gruppen an das Polymer-Rückgrat hängt offensichtlich von der Natur des Rückgrats ab, aus Einfachheitsgründen ist jedoch eine direkte Bindung zwischen Atomen des Rückgrats und der NH-Gruppe der Guanidino-Gruppe, wenn möglich, bevorzugt.
Verfahren zur Herstellung der Guanidino-haltigen Polymere werden für den Fachmann ersichtlich sein, sie können jedoch zum Beispiel gemäß den Lehren von Schnaar, R.L. und Lee, Y.C., 1975, Biochemistry 14, 1535-1541, hier durch Inbezugnahme vollständig aufgenommen, hergestellt werden, die ein Verfahren zum Binden von biologisch aktiven Liganden an eine Polymermatrix beschreiben, oder die Polymere können auf einfache Weise auch durch die Reaktion mit einem Polymer hergestellt werden, das Aminogruppen enthält, die an das Polymer-Rückgrat von (a) 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat, (b) S-Methylthiouroniumsulfat oder (c) O-Methylpseudoharnstoff-Hydrogensulfat angeheftet sind.
Bevorzugte Monomere gemäß der erfinderischen Idee sind Amine. Die am meisten bevorzugten Monomere zur Verwendung bei den Polymeren gemäß der erfinderischen Idee beinhalten Allylamin, Vinylamin, Ethylenimin, Methylen-1,3-diaminopropan und N,N,N',N'-Tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan, 1,2,3,4-Tetraaminobutan, Formel 1 und Formel 2, wobei Formel 1 und Formel 2 die folgenden Strukturen sind:
In einigen Ausführungsformen sind Polymere gemäß der erfinderischen Idee aus ein oder mehreren Aminmonomeren und ein oder mehreren Quervernetzern zusammgesetzt, wobei das Polymer durch ein Verfahren hergestellt ist, bei dem das Amin vor der Quervernetzung in Lösungsmittel in einem Verhältnis von Amin:Lösungsmittel von etwa 3:1 bis etwa 1:3 anwesend ist und der Gesamtgehalt an zur Reaktionsmischung zugegebenen Quervernetzern so ist, dass die durchschnittliche Zahl von Verbindungen zu den Aminmonomeren zwischen etwa 2,05 und etwa 6 oder zwischen etwa 2,2 und etwa 4,5 beträgt. In einigen Ausführungsformen sind Polymere gemäß der erfinderischen Idee ein aus ein oder mehreren Aminmonomeren und ein oder mehreren Quervernetzern zusammengesetztes Phosphat bindendes Polymer, wobei das Polymer durch ein Verfahren hergestellt ist, bei dem der Gesamtgehalt an zur Reaktionsmischung zugegebenen Quervernetzern so ist, dass die durchschnittliche Zahl von Verbindungen zu den Aminmonomeren zwischen etwa 2,2 und etwa 4,5 beträgt. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Aminmonomer ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,3-Diaminopropan und N,N,N',N'-tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan und Epichlorhydrin. In einigen Ausführungsformen sind Polymere gemäß der erfinderischen Idee zusammengesetzt aus ein oder mehreren Aminmonomeren und ein oder mehreren Quervernetzern, wobei die Aminmonomere keine Polyallylaminmonomere sind und/oder die Quervernetzer nicht Epichlorhydrin sind.
In einigen Ausführungsformen, z.B. in Phosphat bindenden Polymeren, ist es wünschenswert, das Chlorid-zu-Amin-Verhältnis des endgültigen Polymers unterhalb bestimmter Niveaus zu halten. In einigen Ausführungsformen ist dies etwa 0 bis etwa 35 mol%, bevorzugt etwa 0 bis etwa 15 mol%. Monomere können anhand dieses Kriteriums ausgewählt sein.
D. Quervernetzer
Der Quervernetzer beinhaltet die, die in den US-Patenten Nr. 5.496.545 , 5.667.775 , 6.509.013 , 6.132.706 und 5.968.499 und den US-Patentanmeldungen Nr. 10/806.495 und 10/701.385 beschrieben sind.
Quervernetzungsmittel sind typischerweise Verbindungen, die mindestens zwei funktionelle Gruppen aufweisen, die ausgewählt sind aus einer Halogen-Gruppe, Carbonyl-Gruppe, Epoxy-Gruppe, Ester-Gruppe, Säureanhydrid-Gruppe, Säurehalogenid-Gruppe, Isocyanat-Gruppe, Vinyl-Gruppe und Chloroformiat-Gruppe. Das Quervernetzungsmittel kann an dem Kohlenstoff-Rückgrat oder den angehängten Stickstoff des Aminpolymers angefügt sein. Beispiele für Quervernetzer, die zur Synthese der Polymere gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee geeignet sind, beinhalten die in Tabelle 2 dargestellten Quervernetzer, sind aber nicht hierauf beschränkt. Tabelle 2
Beispiele für geeignete Quervernetzungsmittel sind Diacrylate und Dimethacrylate (z.B. Ethylenglykoldiacrylat, Propylenglykoldiacrylat, Butylenglykoldiacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat, Propylenglykoldimethacrylat, Butylenglykoldimethacrylat, Polyethylenglykoldimethacrylat, Polyethylenglykoldiacrylat), Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid, Ethylenbisacrylamid, Ethylenbismethacrylamid, Ethylenidenbisacrylamid, Divinylbenzol, Bisphenol-A-dimethacrylat, Bisphenol-A-diacrylat, Diepoxide, Dihalogenide, Diisocyanate, Diacylchloride, Dianhydride und Dimethylester.
Beispiele für bevorzugte Quervernetzungsmittel beinhalten Epichlorhydrin, 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocyanat, Acryloylchlorid, Methylacrylat, Ethylenbisacrylamid und Pyromellitsäuredianhydrid.
E. Polymerisation
Die Polymerisation kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren erreicht werden, von denen Beispiele in den hier offenbarten Beispielen im Detail dargestellt sind. Wie oben beschrieben, können die Polymerisationsbedingungen manipuliert werden, um Polymere mit den gewünschten Eigenschaften herzustellen.
Die Quervernetzungsreaktion wird entweder in Bulk-Lösung (d.h. unter Verwendung des unvermischten Amins und der unvermischten Quervernetzer-Verbindungen) oder in dispergierten Medien durchgeführt. Die zur Gelbildung führende Quervernetzungsreaktion kann unter Anwendung verschiedener Verfahren durchgeführt werden; diese Verfahren fallen in zwei Kategorien:

i) homogene Verfahren, bei denen der Vorläufer mit Aminfunktion (Kleinmolekül-Amin oder Polyamin mit hohem Molekulargewicht) in der kontinuierlichen Phase löslich ist, und bei denen das durch eine Quervernetzungsreaktion erhaltene Gel als Bulk-Gel oder als Gel-Aufschlämmung in der kontinuierlichen Phase gewonnen und wird. Bulk-Gel-Verfahren beschreibt eine Situation, in der das Lösungsmittel zur Gänze in dem Gelnetzwerk eingeschlossen ist und eine Masse bildet, die dann durch Extrusion, Mahlen oder verwandte Verfahren zu kleineren Partikeln verkleinert wird. Wenn ein Bulk-Verfahren verwendet wird, werden die Lösungsmittel so ausgewählt, dass sie die Recktanten mitlösen und die Amin-Quervernetzungsreaktion nicht stören. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Wasser, niedrig siedende Alkohole (Methanol, Ethanol, Butanol), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon und dergleichen. Eine Gel-Aufschlämmung wird typischerweise erhalten, wenn die Viskosität des Reaktionsmediums sich im niedrigen Bereich befindet und die Scherrate hoch ist, so dass Gelstücke hergestellt werden, die in Form einer Aufschlämmung in Suspension bleiben.
ii) heterogene Verfahren, bei denen der Vorläufer mit Aminfunktion (Kleinmolekül-Amin oder Polyamin mit hohem Molekulargewicht) in der kontinuierlichen Phase unlöslich gemacht wird, um dispergierte Tröpfchen oder Partikel zu bilden, die dann eine Quervernetzungsreaktion durchmachen, wobei perlenförmige oder unregelmäßig geformte Partikel gebildet werden, die in der kontinuierlichen Phase in Suspension gehalten werden.

Homogene Verfahren können für quervernetztes Material mit begrenztem Quellungsverhältnis wie jenes, das in dieser erfinderischen Idee vorgesehen ist, unpraktisch sein: das Niveau der Quervernetzung, das für den gewünschten Bereich von Quellungsverhältnis und Porengrößenverteilung typisch ist, induziert üblicherweise eine sehr kurze Gelzeit und hohe lokale Viskosität, was beides für die Herstellung in großem Maßstab unpraktisch ist.
Eine bevorzugte Art der Synthese für die vorliegende erfinderische Idee besteht darin, heterogene Verfahren zu verwenden. Solche Verfahren werden auch als Polymerisation in dispergierten Medien bezeichnet und beinhalten inverse Suspension, direkte Suspension, Fällungspolymerisation, Emulsionspolymerisation und Mikroemulsionspolymerisation, Reaktion in Aerosolen und dergleichen. Die kontinuierliche Phase kann ausgewählt sein aus unpolaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol, Benzol, Kohlenwasserstoff, halogenierten Lösungsmitteln, superkritischem Kohlendioxid und dergleichen. Bei einem direkten Suspensions- oder Emulsionsverfahren kann Wasser verwendet werden, obwohl Salzlösungen auch nützlich sind, um die Amin- und Quervernetzer-Reagenzien in einer separaten Tröpfchenphase "auszusalzen", wie im US-Patent 5.414.068 beschrieben. Die Monomer-Vorläufer können entweder unvermischt oder als Lösung in der kontinuierlichen Phase dispergiert sein. Amin und Quervernetzer werden bevorzugt in zwei getrennten Schritten eingeführt, wobei das Amin zunächst als Tröpfchen dispergiert wird und der Quervernetzer anschließend zu dem Reaktionsmedium zugegeben wird und zu der dispergierten Phase wandert. Die Quervernetzungsreaktion tritt innerhalb der Tröpfchenphase auf, ohne irgendeinen wesentlichen Anstieg der Viskosität in der Dispersion zu bewirken. Dies weist den Vorteil auf, dass die durch die exotherme Reaktion erzeugte Hitze abgeführt wird, während eine gute Gelhomogenität innerhalb der Perlen sichergestellt wird. Eine bevorzugte Syntheseart umfasst die Schritte des:

i) Solubilisierens des Aminmonomers oder Aminpolymers in Wasser
ii) Neutralisierens eines Anteils des Amins mit einer Säure, wie beispielsweise HCl
iii) Dispergierens der Amin-Lösung in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, um eine Emulsion zu bilden
iv) Zugebens des Quervernetzers zu der Emulsion in einer gestaffelten Zugabe
v) Voranschreitenlassens der Reaktion bis zur Beendigung
vi) Entfernens des Wassers durch Destillation
vii) Isolierens der Perlen durch Filtration
viii) Waschens und Trocknens.

Bei diesem Verfahren werden die Polymerpartikel als kugelförmige Perlen erhalten, deren Durchmesser bevorzugt im Bereich von 5 bis 500 Mikrometer, bevorzugt 25 bis 250 Mikrometer, kontrolliert wird. In einigen Ausführungsformen haben die Perlen einen mittleren Durchmesser von weniger als 40 Mikrometer.
In einem Aspekt stellt die erfinderische Idee daher ein Verfahren zur Herstellung eines Anionen bindenden Polymers bereit, das ein Zielanion bindet, umfassend das Zusammenbringen eines Aminmonomers mit einem Quervernetzer durch ein heterogenes Verfahren, wobei das Phosphat bindende Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5 oder weniger als etwa 4,5 oder weniger als etwa 4 oder weniger als etwa 3; b) weniger als etwa 20% des Gewichts des Polymers, die zugänglich sind für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions, wobei der Prozentanteil in einem physiologischen Medium gemessen wird; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magen darm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen ist das Aminmonomer ein Polyallylamin. In einigen Ausführungsformen ist der Quervernetzer Epichlorhydrin.
In einem anderen Aspekt stellt die erfinderische Idee ein Anionen bindendes Polymer bereit, das ein Zielion bindet, wobei das Polymer hergestellt ist durch ein Verfahren, umfassend das Quervernetzen eines Polyallylamins durch ein heterogenes Verfahren, und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5 oder weniger als etwa 4,5 oder weniger als etwa 4 oder weniger als etwa 3; b) weniger als etwa 20% des Gewichts des Polymers, die zugänglich sind für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions, wobei der Prozentanteil in einem physiologischen Medium gemessen wird; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einer Ausführungsform wird das Polyallylamin durch Epichlorhydrin quervernetzt.
Wie oben beschrieben, kontrollieren die Molverhältnisse des Quervernetzers zum Amin den Umfang des gebildeten Gelmaterials sowie dessen Quervernetzungsdichte. Ein zu niedriges Verhältnis kann zu unvollständiger Quervernetzung und Bildung löslicher Oligomere führen, während ein zu hohes Verhältnis ein extrem dichtes Netzwerk mit geringen Bindungseigenschaften erzeugt. Die Amin-Komponente kann entweder ein oder eine Kombination aus mehreren Aminen sein, und dasselbe trifft auch auf die Quervernetzer-Komponente zu. Optimierung kann für jede neue Kombination aus Aminen und Quervernetzern erforderlich sein, da die Funktionalität von beiden den Umfang der Gelbildung und die Quellungseigenschaften beeinflussen kann. In einigen Ausführungsformen, zum Beispiel Ausführungsformen von Monomeren mit niedrigem Molekulargewicht, die durch Quervernetzer mit einem Fb von 2 quervernetzt sind, umfassen Molverhältnisse von Quervernetzer zu Amin (B/A) zwischen etwa 0,2 bis etwa 10, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 5 und am meisten bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 2. Diese Verhältnisse können danach angepasst werden, ob das Aminmonomer ein Monomer von hohem Molekulargewicht oder niedrigem Molekulargewicht ist und/oder der Fb-Zahl des Quervernetzers (siehe Diskussion und Tabelle oben).
In einigen Fällen werden die Polymere nach der Polymerisation quervernetzt. Ein Verfahren zur Erreichung solch einer Quervernetzung beinhaltet die Reaktion des Polymers mit bifunktionalen Quervernetzern, wie beispielsweise Epichlorhydrin, Succinyldichlorid, dem Diglycidylether von Bisphenol A, Pyromellitsäuredianhydrid, Toluoldiisocyanat und Ethylendiamin. Ein typisches Beispiel ist die Reaktion von Poly(ethylenimin) mit Epichlorhydrin. In diesem Beispiel wird das Epichlorhydrin (1 bis 100 Teile) zu einer Polyethylenimin (100 Teile) enthaltenden Lösung zugegeben und erhitzt, um die Reaktion zu befördern. Ein typisches Beispiel ist die Reaktion von Polyvizinalamin mit Epichlorhydrin. In diesem Beispiel wird das Epichlorhydrin (1 zu 200 Teile) zu einer Polyvizinalamin (100 Teile) enthaltenden Lösung zugegeben und erhitzt, um die Reaktion zu befördern. Andere Verfahren zur Induzierung der Quervernetzung bei bereits polymerisierten Materialien beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, ultravioletter Strahlung, Elektronenstrahlen, Radikalen und Pyrolyse.
Die Quervernetzungsreaktion wird im Satz- oder halbkontinuierlichen Betrieb durchgeführt. Im letzteren Betrieb wird entweder das Amin oder der Quervernetzer als anfänglicher Einsatzstoff zugegeben und der Co-Reaktant wird dann über eine vorgegebene Zeitdauer zudosiert. In einer Ausführungsform wird zunächst ein lösliches Vorpolymer hergestellt, indem die vollständige Aminmonomer-Komponente zugegeben und anschließend kontinuierlich ein Anteil des Quervernetzers zugeben wird, wodurch ein Sirup gebildet wird. Der Sirup wird dann als Tröpfchen in einer kontinuierlichen Ölphase emulgiert und der verbleibende Anteil des Quervernetzers wird zugegeben, um quervernetzte Perlen zu bilden. Wenn der Quervernetzer eine Alkalihalogenidverbindung ist, kann eine Base verwendet werden, um die bei dieser Reaktion gebildete Säure abzufangen. Anorganische und organische Basen sind geeignet. NaOH ist bevorzugt. Das Verhältnis von Base zu Quervernetzer beträgt vorzugsweise zwischen etwa 0,5 bis etwa 2.
In einigen Ausführungsformen werden die Polymere einer Nachaminierung unterzogen (Folgereaktion mit 3-Chlorpropylamin). In dieser Ausführungsform wird eine erste Reaktion zwischen einem Aminmonomer und einem Quervernetzer ausgeführt, um ein Gel zu bilden, dann wird das Gel mit einem Aminalkylhaloge nid in Folgereaktion gebracht, wobei die Aminalkylgruppen mittels Halogenidsubstitution durch die Gele mit Aminfunktion chemisch an das Gel angeheftet werden.
Alle hier beschriebenen Polymere können weiter quervernetzt und mit Anion, z.B. Phosphat, geprägt werden. In einer Ausführungsform ist das Zielanion (z.B. Phosphat oder Oxalat) während der Polymerisation anwesend und wird dann ausgewaschen, wenn die Quervernetzungsreaktion beendet ist. Das Verfahren wird als "Prägung" bezeichnet und zielt darauf ab, die chemische Affinität des Gels gegenüber dem Anionensolut durch Erzeugung "geformter" Taschen innerhalb des Gels, die eine hohe Bindungserkennung für ein gegebenes Anion aufweisen, zu erhöhen. Beispiele für Phosphat-geprägte Gele sind z.B. in Fujiwara et al., Analytical Sciences April 2000, Bd. 16, 407, und in ACS Symposium-Reihe 703, "Molecular and Ionic Recognition with Imprinted Polymers", Bartsch, RA und Maeda M., Hrsg., 1998, Kap. 22, 315, beschrieben. Typischerweise ist das Anion in einem Molverhältniss zum Amin (ausgedrückt als Stickstoffatom) von zwischen etwa 10% bis etwa 100%, besonders bevorzugt etwa 10% bis etwa 60%, am meisten bevorzugt etwa 30% bis etwa 50% anwesend. Am meisten bevorzugt wird das Anion in der Säureform (z. B. Phosphorsäure, Oxalsäure) und das Amin als freie Base eingeführt, um das Ammonium-/Anionensalz in situ zu bilden. Die Quervernetzung wird dann wie vorher beschrieben unter Verwendung der richtigen Menge Quervernetzer-zu-Amin-Verhältnis ausgeführt, um die gewünschten Geleigenschaften hinsichtlich Quellungsverhältnis, kritischem Permeationsvolumen und Bindungsstörung zu erhalten. Das sofort nach der Quervernetzung gebildete Gel wird dann gründlich entweder in stark saurem (z.B. pH <2) oder stark basischem (z. B. pH >12) Medium gewaschen, um das eingeprägte Anion zu entfernen, anschließend in mit neutralem Medium weiter gewaschen. Wenn alle Parameter gleich sind (z.B. das Verhältnis Amin zu Quervernetzer, Verhältnis Monomer zu Lösungsmittel) erhöht das hier beschriebene Prägungsverfahren die Bindungskapazität um einen Faktor von 1,1, 1,3 oder sogar 1,5.
III. Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem Aspekt stellt die erfinderische Idee pharmazeutische Zusammensetzungen bereit. In einer Ausführungsform sind die pharmazeutischen Zusammenset zungen kaubare Tabletten. In einer weiteren Ausführungsform sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen Flüssigformulierungen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee beinhalten Zusammensetzungen, in denen das Polymer gemäß der erfinderischen Idee, z.B. quervernetzte Aminpolymere, in einer wirksamen Menge vorhanden sind, d.h. in einer Menge, die wirksam ist, um einen therapeutischen und/oder prophylaktischen Nutzen zu bewirken. Die tatsächliche für eine bestimmte Anwendung wirksame Menge hängt von dem Patienten (z.B. Alter, Gewicht), dem zu behandelnden Zustand und der Verabreichungsart ab. Die Feststellung einer wirksamen Menge liegt, insbesondere im Lichte der hier gegebenen Offenbarung, innerhalb des Fachkönnens des Fachmanns.
Die zur Anwendung beim Menschen wirksame Menge kann an Hand von Tiermodellen bestimmt werden. Beispielsweise kann eine Dosis für Menschen formuliert werden, um Konzentrationen im Blutkreislauf und/oder Magendarmtrakt zu erreichen, die sich bei Tieren als wirksam erwiesen haben.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen das Polymer, z.B. quervernetzte Aminpolymere, ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Diluentien, Exzipientien und optional weitere therapeutische Mittel.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee können in konventioneller Art und Weise formuliert werden unter Verwendung einer oder mehrerer physiologisch annehmbarer Träger, umfassend Exzipientien und Hilfsstoffe, die die Verarbeitung der wirksamen Verbindung zu Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern. Die richtige Formulierung hängt von der gewählten Verabreichungsart ab. Geeignete Techniken zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen der Amine sind im Stand der Technik gut bekannt, z.B. Gennarao AR (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage, Lippincott, Williams und Wilkins, Baltimore MD (2001), die hier vollständig aufgenommen ist.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden im Allgemeinen durch bekannte Verfahren unter Verwendung gut bekannter und leicht erhält licher Bestandteile hergestellt. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee kann das Ionen bindende Polymer, z.B. ein Phosphat bindendes Polymer, allein zugegen sein, kann mit einem Träger beigemischt sein, durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen sein, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Diluens dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipiens oder Medium für das Polymer fungiert. Die Zusammensetzungen können daher in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lutschtabletten, Sachets, Kacheten, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Aerosolen, (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- oder Hartgelatinekapseln, steril verpackten Pulvern und dergleichen vorliegen. Bevorzugte Formulierungen sind kaubare Tabletten und Flüssigformulierungen. Beispiele für Träger, Exzipientien und Diluentien, die in diesen sowie anderen Formulierungen verwendet werden können, beinhalten Nahrungsmittel, Getränke, Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummi acacia, Alginate, Traganth, Gelatine, Kalziumsilikat, mikrokristalline Zellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zellulose, Methylzellulose, Methylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate und Talkum.
In einem weiteren Aspekt der erfinderischen Idee ist das Anionen (z.B. Phosphat) bindende Polymer als freies Amin, frei von Gegenionen, formuliert. Kurzzeit- und Langzeitstudien haben gezeigt, dass Dauerhämodialysepatienten, die mit Renagel (Polyallylamin-Hydrochlorid) behandelt wurden, signifikant niedrigere Serum-Bikarbonattiter aufweisen als Patienten, die mit Kalzium-haltigen (d.h. kein Chlorid enthaltenden) Phosphatbindern behandelt wurden. Es ist gezeigt worden (Brezina B. et al., Kidney International, Bd. 66, Ergänzungsbd. 90 (2004), 39-45), dass SEVELAMER-Hydrochlorid (Handelsname des wirksamen pharmazeutischen Bestandteils von Renagel) eine Säurelast hervorruft, die Azidose verursacht. Azidose kann schwere Nebenwirkungen für diese Kategorie von Patienten haben. In einer anderen Ausführungsform ist das quervernetzte Aminpolymer ein Polyaminpolymer, wobei der Chloridgehalt des Polymeres geringer ist als etwa 40 mol% des Amingruppengehalts, besonders bevorzugt weniger als etwa 20 mol% des Amingruppengehalts und noch weiter bevorzugt weniger als etwa 5% des Amingruppengehalts. Am meisten bevorzugt ist das Polymer im Wesentlichen chloridfrei.
A. Kaubare Tabletten
In einigen Ausführungsformen werden die Polymere gemäß der erfinderischen Idee als pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von kaubaren Tabletten bereitgestellt.
Die Patienten-Compliance wird heutzutage als einer der wichtigsten limitierenden Faktoren dafür betrachtet, dass Patienten Empfehlungen zur Behandlung von Ionenungleichgewichtsstörungen, wie beispielsweise Hyperphosphatämie, befolgen. Bei der Behandlung von Hyperphosphatämie unter Einsatz gegenwärtiger Phosphat bindender Polymere wie beispielsweise Renagel beinhalten kürzliche Studien beispielsweise, dass Patienten im Durchschnitt neun bis zehn 800-mg-Pillen pro Tag zu nehmen haben, wobei 25% der Patientenpopulation sogar höhere tägliche Dosen von zwölf bis fünfzehn Pillen nehmen. Renagel liegt in Form von schluckbaren Tabletten vor und wird mit Flüssigkeitsmengen verabreicht, die erforderlich sind, um die Tabletten einzunehmen, was die Beschwerden von ESRD-Patienten, die unter Flüssigkeitsbeschränkung stehen, erhöht. Die geringe Patienten-Compliance aufgrund der hohen täglichen Dosen ist ein wesentlicher Faktor, der die Akzeptanz dieser Arzneimittelklasse klar beeinträchtigt.
Leichter einnehmbare pharmazeutische Formulierungen wären wünschenswert. Obwohl die Arzneimittelzufuhr durch kaubare Tabletten in vielen Fällen sehr vorteilhaft wäre, ist die Verwendung beschränkt gewesen, da Formulierer auf Schwierigkeiten gestoßen sind, zufrieden stellende sensorische Eigenschaften zu erreichen. Beim Kauen einer Tablette sind die folgenden sensorischen Parameter wichtig: Sandigkeit, Zahnanhaftung, Kreidigkeit, Mundgefühl und allgemeine Schmackhaftigkeit.
Gegenwärtige kaubare Tabletten werden hauptsächlich in Gebieten eingesetzt, wo wesentliche Mengen wirksamer Bestandteile verabreicht werden müssen, und beinhalten frei verkäufliche Produkte wie beispielsweise Vitamine, Antazida, Laxativa und Schmerzmittel. Rezeptpflichtige kaubare Produkte beinhalten vorgeburtliche Vitamine und kaubare Antibiotika und Antivirenprodukte, die hohe Dosen erfordern, um oral verabreicht zu werden. Trotz der Größe muss die Geometrie optimiert werden, um die Kaufreundlichkeit und die für den Kauvorgang geeignete "Härte" zu fördern. Runde abgekantete Formen sind üblich mit Höhe/Durchmesser-Verhältnissen um 0,3 bis 0,4.
Zusätzlich zu dem wirksamen Bestandteil werden die folgenden Arten von Exzipientien allgemein verwendet: ein Süßungsmittel, um die erforderliche Schmackhaftigkeit bereitzustellen, plus ein Bindemittel, wenn ersteres unzureichend ist, um eine ausreichende Tablettenhärte bereitzustellen; ein Schmiermittel, um Reibungseffekte an der Matrizenwand zu minimieren und das Ausstoßen der Tablette zu erleichtern; und, in einigen Formulierungen, wird eine kleine Menge von Sprengmittel zugegeben, um den Kauvorgang zu erleichtern. Im Allgemeinen liegen die Exzipientien-Niveaus in gegenwärtig erhältlichen kaubaren Tabletten in der Größenordnung vom 3-5-fachen des(der) wirksamen Bestandteil(s)e, wohingegen Süßungsmittel den Großteil der unwirksamen Bestandteile ausmachen.
Eine wichtige Überlegung bei der Ausgestaltung einer kaubaren Tablette, die ein Ionen bindendes Polymer beinhaltet, ist das Quellungsverhältnis des Polymers. Da die erfinderische Idee Polymere bereitstellt, die wenig quellen, können sie in kaubaren Formulierungen ohne die unangenehmen und manchmal gefährlichen Nebenwirkungen, die kaubare Tabletten aus stärker quellenden Polymeren begleiten, verwendet werden. Ein Beispiel für ein stark quellendes Material, das bei der oralen Verabreichung Schwierigkeiten hervorruft, die möglicherweise zu Würgen und zur Blockade der Speiseröhre führen, ist Psyllium. Psyllium stammt aus den zerstoßenen Samen der Plantago-ovata-Pflanze, ein Kraut, das in Teilen Asiens, den Mittelmeer-Regionen von Europa und Nordafrika heimisch ist, und in den USA allgemein als Laxitivum verwendet wird. Psyllium quillt typischerweise 35-50-fach an und muss mit viel Flüssigkeit eingenommen werden. Eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme bei der Verabreichung kann dazu führen, dass die Faser quillt, und führt zu Würgen oder sogar zum Reißen der Speiseröhre. Psyllium ist bei Patienten kontraindiziert, die Dysphagie und/oder eine verengte Speiseröhre haben.
Die vorliegende erfinderische Idee stellt kaubare Tabletten bereit, die ein Polymer oder Polymere gemäß der erfinderischen Idee und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipientien beinhalten, die zur Formulierung einer kaubaren Tablette geeignet sind. Das in kaubaren Tabletten gemäß der erfinderischen Idee verwendete Polymer weist bei Passage der Mundhöhle und in der Speiseröhre bevorzugt ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5, bevorzugt weniger als etwa 4, weiter bevorzugt weniger als etwa 3, weiter bevorzugt weniger als etwa 2,5 und am meisten bevorzugt weniger als etwa 2 auf. In einigen Ausführungsformen ist das Polymer ein Anionen bindendes Polymer, wie beispielsweise ein Phosphat oder Oxalat bindendes Polymer; in einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polymer ein Phosphat bindendes Polymer. Die das Polymer umfassende Tablette, kombiniert mit geeigneten Exzipientien, stellt akzeptable organoleptische Eigenschaften wie beispielsweise Mundgefühl, Geschmack und Zahnanhaftung bereit, und bildet zur selben Zeit kein Risiko, die Speiseröhre nach dem Kauen und dem Kontakt mit Speichel zu verengen.
In einigen Aspekten der erfinderischen Idee stellt(stellen) das(die) Polymer(e) mechanische und thermische Eigenschaften bereit, die üblicherweise durch Exzipientien ausgeübt werden, wodurch die Menge solcher Exzipientien, die für die Formulierung benötigt wird, vermindert wird. In einigen Ausführungsformen macht der wirksame Bestandteil (z. B. Polymer, bevorzugt ein Anionen bindendes Polymer) über etwa 30%, weiter bevorzugt über etwa 40%, noch weiter bevorzugt über etwa 50% und am meisten bevorzugt mehr als etwa 60% des Gewichts der kaubaren Tablette aus, wobei der Rest geeignete(s) Exzipientien(Exzipiens) umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer, zum Beispiel ein Anionen bindendes Polymer, etwa 0,6 g bis etwa 2,0 g des Gesamtgewichts der Tablette, bevorzugt etwa 0,8 g bis etwa 1,6 g. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer, zum Beispiel ein Anionen bindendes Polymer, mehr als etwa 0,8 g der Tablette, bevorzugt mehr als etwa 1,2 g der Tablette und am meisten bevorzugt mehr als etwa 1,6 g der Tablette. Das Polymer wird dahingehend hergestellt, eine angemessene Festigkeit/Friabilität und Partikelgröße aufzuweisen, um dieselben Qualitäten bereitzustellen, für die Exzipientien oftmals verwendet werden, z.B. richtige Härte, gutes Mundgefühl, Kompressibilität und dergleichen. Die Partikelgröße für Polymere, die in den kaubaren Tabletten gemäß der erfinderischen Idee verwendet werden, beträgt weniger als etwa 80, 70, 60, 50, 40, 30 oder 20 Mikrometer im mittleren Durchmesser. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Partikelgröße weniger als etwa 80, besonders bevorzugt weniger als etwa 60 und am meisten bevorzugt weniger als etwa 40 Mikrometer.
In den kaubaren Tabletten gemäß der erfinderischen Idee nützliche pharmazeutische Exzipientien beinhalten ein Bindemittel, wie beispielsweise mikrokristalline Zellulose, kolloidale Kieselerde und Kombinationen davon (Prosolv 90), Carbopol, Providon und Xanthangummi; ein Aromastoff, wie beispielsweise Saccharose, Mannit, Xylit, Maltodextrin, Fruktose oder Sorbit; ein Schmiermittel wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und Fettsäuren auf pflanzlicher Basis; und, optional, ein Sprengmittel, wie beispielsweise Croscarmellose-Natrium, Gellangummi, niedrig substituierte Hydroxypropylether der Zellulose, Natriumstärkeglykolat. Andere Zusätze können Weichmacher, Pigmente, Talkum und dergleichen einschließen. Solche Zusätze und andere geeignete Bestandteile sind im Stand der Technik gut bekannt; siehe z.B. Gennaro AR (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage.
In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee eine als kaubare Tablette formulierte pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend ein Phosphat bindendes Polymer und ein geeignetes Exzipiens. In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee eine als kaubare Tablette formulierte pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend ein Phosphat bindendes Polymer, ein Füllmittel und ein Schmiermittel. In einigen Ausführungsformen stellt die erfinderische Idee eine als kaubare Tablette formulierte pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend ein Phosphat bindendes Polymer, ein Füllmittel und ein Schmiermittel, wobei das Füllmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Saccharose, Mannit, Xylit, Maltodextrin, Fruktose und Sorbit, und wobei das Schmiermittel ein Magnesiumfettsäuresalz, wie beispielsweise Magnesiumstearat, ist.
Die Tablette kann jede mit der Kaubarkeit und dem Zerfall im Mund vereinbare Größe und Form aufweisen, vorzugsweise eine zylindrische Form, mit einem Durchmesser von etwa 10 mm bis etwa 40 mm und einer Höhe von etwa 2 mm bis etwa 10 mm, am meisten bevorzugt einem Durchmesser von etwa 22 mm und einer Höhe von etwa 6 mm.
In einer Ausführungsform weist das Polymer eine Übergangstemperatur von höher als etwa 30 °C, bevorzugt höher als etwa 50 °C auf.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Polymer mit einem Exzipiens von niedrigem Molekulargewicht mit einer hohen Tg/einem hohen Schmelzpunkt wie beispielsweise Mannit, Sorbose, Saccharose, vorformuliert, um eine feste Lösung zu bilden, wobei das Polymer und das Exzipiens gründlich gemischt werden. Verfahren zur Mischung wie beispielsweise Extrusion, Sprühtrocknung, "Chill-drying", Lyophylisieren oder Feuchtgranulierung sind dienlich. Eine Angabe für den Mischungsgrad wird durch bekannte physikalische Verfahren wie beispielsweise die differentielle Rasterkalorimetrie oder dynamische mechanische Analyse gegeben.
Verfahren zur Herstellung kaubarer Tabletten, die pharmazeutische Bestandteile, einschließlich Polymeren, enthalten, sind im Stand der Technik bekannt. Siehe z.B. die europäische Patentanmeldung Nummer EP373852A2 und das US-Patent 6.475.510 und Remington's Pharmaceutical Sciences, die hier durch Inbezugnahme vollständig aufgenommen sind.
B. Flüssigformulierungen
In einigen Ausführungsformen werden die Polymere gemäß der erfinderischen Idee als pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Flüssigformulierungen bereitgestellt. In einigen Ausführungsformen enthält die pharmazeutische Zusammensetzung ein in einem geeigneten flüssigen Exzipiens dispergiertes Ionen bindendes Polymer. Geeignete flüssige Exzipientien sind im Stand der Technik bekannt; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences.
IV. Behandlungsverfahren
In einem weiteren Aspekt stellt die erfinderische Idee Verfahren zur Behandlung von Ionenungleichgewichtsstörungen bereit. Der hier verwendete Begriff "Ionenungleichgewichtsstörungen" bezieht sich auf Zustände, in denen das Niveau eines in einem Körper vorhandenen Ions abnormal ist. In einer Ausführungsform stellt die erfinderische Idee Verfahren zur Behandlung einer Phosphat-Ungleichgewichtsstörung bereit. Der hier verwendete Ausdruck "Phosphat-Ungleichgewichtsstörung" bezieht sich auf Zustände, in denen der Titer von im Körper vorhandenem Phosphor abnormal ist. Ein Beispiel für eine Phosphat- Ungleichgewichtsstörung beinhaltet Hyperphosphatämie. Der hier verwendete Begriff "Hyperphosphatämie" bezieht sich auf einen Zustand, bei dem das Element Phosphor im Körper in einem erhöhten Niveau vorhanden ist. Typischerweise wird bei einem Patienten Hyperphosphatämie diagnostiziert, wenn der Blut-Phosphattiter zum Beispiel oberhalb von etwa 4,5 Milligramm pro Deziliter Blut liegt und/oder die Nierenfiltrationsrate zu beispielsweise mehr als etwa 20% reduziert ist.
Daher stellt die erfinderische Idee zum Beispiel Verfahren zur Entfernung eines Anions aus einem Lebewesen durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines Polymers gemäß der erfinderischen Idee an das Lebewesen bereit. In einigen Ausführungsformen ist das Polymer ein Anionen bindendes Polymer, wobei das Polymer ein Zielanion (z. B. Phosphat oder Oxalat) bindet, und wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens zwei der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa dem zweifachen MG des Zielanions zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für das Zielanion von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen ist das Zielanion des Polymers Phosphat; in einigen Ausführungsformen wird das Phosphat aus dem Magendarmtrakt entfernt; in einigen Ausführungsformen ist das Verabreichungsverfahren oral. In einigen Ausführungsformen leidet das Lebewesen unter mindestens einer Krankheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Hyperthyreoidismus, verminderter renaler Synthese von Calcitriol, Tetanie aufgrund von Hypokalzämie, Niereninsuffizienz, ektopischer Kalkablagerung in Weichgeweben und ESRD. In einigen Ausführungsformen ist das Lebewesen ein Mensch. Es ist ersichtlich, dass jedes hier beschriebene Polymer bei der Bindung eines Anions in einem Lebewesen und/oder bei der Behandlung von Zuständen, die durch ein Ionenungleichgewicht in einem Lebewesen verursacht sind, nützlich sein kann. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Polymer ein Phosphat bindendes Polymer, wobei das Polymer gekennzeichnet ist durch mindestens eines der folgenden Merkmale: a) ein Quellungsverhältnis von weniger als etwa 5, bevorzugt weniger als etwa 2,5; b) eine in einem physiologischen Medium gemessene Gel-Porenvolumenverteilung, gekennzeichnet durch einen Anteil des für nicht wechselwirkende Solute mit einem Molekulargewicht von mehr als etwa 200 zugänglichen Porenvolumens von weniger als etwa 20% des Gewichts des Gels; und c) eine Ionenbindungsstörung für Phosphat von weniger als etwa 60% bei Messung in einem Magendarm-Simulanzium, in Bezug auf einen nicht störenden Puffer. In einigen Ausführungsformen beträgt das Quellungsverhältnis weniger als etwa 2,8 oder weniger als etwa 2,7 oder weniger als etwa 2,6.
Andere Krankheiten, die mit den Verfahren, Zusammensetzungen und Kits gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee behandelt werden können, beinhalten Hypokalzämie, Hyperparathyreoidismus, "Hungry-bone"-Syndrom, verminderte renale Synthese von Calcitriol, Tetanie aufgrund von Hypokalzämie, Niereninsuffizienz und ektopische Kalkablagerung in Weichgeweben einschließlich Kalkablagerungen in Gelenken, Lungen, Niere, Bindehaut und Herzmuskelgeweben. Die vorliegende erfinderische Idee kann auch verwendet werden, um ESRD- und Dialysepatienten zu behandeln, einschließlich der prophylaktischen Behandlung jeder der obigen Krankheiten.
Die hier beschriebenen Polymere können auch begleitend zu anderen Therapien, z.B. solchen, die eine diätetische Kontrolle der Phosphoraufnahme, Dialyse anorganischer Metallsalze und/oder andere Polymerharze einsetzen, verwendet werden.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee sind nützlich zur Entfernung von Chlorid, Bikarbonat, Eisenionen, Oxalat und Gallensäuren aus dem Magendarmtrakt. Polymere, die Oxalationen entfernen, finden Verwendung bei der Behandlung von Oxalat-Ungleichgewichtsstörungen wie Oxalose oder Hyperoxalurie, die das Risiko einer Nierensteinbildung erhöhen. Polymere, die Chloridionen entfernen, finden zum Beispiel Verwendung bei der Behandlung von Azidose, Sodbrennen, Säurerefluxkrankheit, saurem Magen oder Gastritis. In einigen Ausführungsformen sind die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee nützlich zur Entfernung von Fettsäuren, Bilirubin und verwandten Verbindungen. Einige Ausführungsformen können auch Mo leküle von hohem Molekulargewicht wie Proteine, Nukleinsäuren, Vitamine oder Zelltrümmer binden und entfernen.
Die vorliegende erfinderische Idee stellt Verfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung von Lebewesen bereit. Der hier verwendete Begriff "Lebewesen" oder "Lebewesenproband" schließt Menschen sowie andere Säugetiere ein. Eine Ausführungsform der erfinderischen Idee ist ein Verfahren zur Entfernung von Phosphat aus dem Magendarmtrakt eines Lebewesens durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einem der hier beschriebenen quervernetzten Aminpolymere.
Der hier verwendete Begriff "Behandeln" und seine grammatikalischen Äquivalente beinhaltet das Erreichen eines therapeutischen Nutzens und/oder eines prophylaktischen Nutzens. Unter therapeutischem Nutzen ist die Ausmerzung, die Linderung oder Verhütung der behandelten zu Grunde liegenden Störung zu verstehen. Zum Beispiel schließt ein therapeutischer Nutzen bei einem Hyperphosphatämie-Patienten die Ausmerzung oder die Linderung der zu Grunde liegenden Hyperphosphatämie ein. Ein therapeutischer Nutzen wird auch erreicht mit der Ausmerzung, Linderung oder Verhütung von einem oder mehreren der physiologischen Symptome, die mit der zu Grunde liegenden Störung verbunden sind, so dass beim Patienten eine Verbesserung beobachtet wird, ungeachtet der Tatsache, dass der Patient nach wie vor unter der zu Grunde liegenden Störung leidet. Zum Beispiel stellt die Verabreichung eines hier beschriebenen quervernetzten Aminpolymers an einen Patienten, der an Niereninsuffizienz und/oder Hyperphosphatämie leidet, nicht nur dann einen therapeutischen Nutzen bereit, wenn der Serum-Phosphattiter des Patienten vermindert ist, sondern auch dann, wenn beim Patienten eine Verbesserung hinsichtlich anderer Störungen beobachtet wird, die Nierenversagen und/oder Hyperphosphatämie begleiten, wie beispielsweise ektopische Kalkablagerung und renale Osteodystrophie. Für einen prophylaktischen Nutzen können die quervernetzten Aminpolymere zum Beispiel an einen Patienten verabreicht werden, der einem Risiko ausgesetzt ist, Hyperphosphatämie zu entwickeln, oder an einen Patienten, der eines oder mehrere der physiologischen Symptome der Hyperphosphatämie beschreibt, obwohl eine Diagnose der Hyperphosphatämie noch nicht vorgenommen worden sein mag. Zum Beispiel können die Polymere gemäß der erfinderischen Idee an einen Patienten mit chronischem Nierenleiden, bei dem Hyperphosphatämie nicht diagnostiziert worden ist, verabreicht werden.
Die Dosierungen des Polymers, zum Beispiel quervernetzter Aminpolymere, bei Lebewesen hängen von der zu behandelnden Krankheit, der Verabreichungsart und den körperlichen Eigenschaften des behandelten Lebewesens ab. In einigen Ausführungsformen, bei denen vernetzte Aminpolymere verwendet werden, können die Dosierungsniveaus der quervernetzten Aminpolymere für therapeutische und/oder prophylaktische Verwendungen von etwa 1 g/Tag bis etwa 30 g/Tag betragen. Es ist bevorzugt, dass diese Polymere zusammen mit Mahlzeiten verabreicht werden. Die Polymere können einmal täglich, zweimal täglich oder dreimal täglich verabreicht werden. Der bevorzugte Dosierbereich beträgt etwa 2 g/Tag bis etwa 20 g/Tag und ein besonders bevorzugter Dosierbereich beträgt etwa 3 g/Tag bis etwa 7 g/Tag. Die Dosis der hier beschriebenen Polymere kann weniger als etwa 50 g/Tag, bevorzugt weniger als etwa 40 g/Tag, weiter bevorzugt weniger als etwa 30 g/Tag, noch weiter bevorzugt weniger als etwa 20 g/Tag und am meisten bevorzugt weniger als etwa 10 g/Tag betragen.
Bevorzugt können die für therapeutische und oder/oder prophylaktische Nutzen verwendeten Ionen bindenden Polymere, z.B. quervernetzten Aminpolymere, allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie hier beschrieben, verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem behandelten Zustand können quervernetzte Aminpolymere gemäß der vorliegenden erfinderischen Idee zum Beispiel mit anderen wirksamen pharmazeutischen Mitteln zusammen verabreicht werden. Beispiele für pharmazeutische Mittel, die begleitend verabreicht werden können, beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Protonenpumpenhemmer, Kalzimimetika (z. B. Cinacalcet), Vitamin D und Analoga davon und Phosphatbinder. Beispiele für geeignete Phosphatbinder beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Aluminiumkarbonat, Kalziumkarbonat, Kalziumacetat (PhosLo), Lanthankarbonat (Fosrenol) und Renagel. Diese gemeinsame Verabreichung kann die gleichzeitige Verabreichung von zwei Mitteln in derselben Dosierform, die gleichzeitige Verabreichung in getrennten Dosierformen und die getrennte Verabreichung beinhalten. Zum Beispiel können die quervernetzten Aminpolymere für die Behandlung von Hyperphosphatämie mit Kalziumsalzen zusammen verabreicht werden, die zur Behandlung von aus Hyperphosphatämie resultierender Hypokalzämie verwendet werden. Das Kalziumsalz und das Polymer können zusammen in derselben Dosierform formuliert und gleichzeitig verabreicht werden. Alternativ können das Kalziumsalz und das Polymer gleichzeitig verabreicht werden, wobei beide Mittel eine separate Formulierung bilden. In einer weiteren Alternative kann das Kalziumsalz kurz vor dem Polymer verabreicht werden, oder umgekehrt. Bei dem getrennten Verabreichungsprotokoll können das Polymer und das Kalziumsalz mit einem Abstand von wenigen Minuten, oder einem Abstand von wenigen Stunden oder einem Abstand von wenigen Tagen verabreicht werden.
Das Polymer kann durch Injektion, topisch, oral, transdermal oder rektal verabreicht werden. Vorzugsweise wird das Polymer oder die das Polymer umfassende pharmazeutische Zusammensetzung oral verabreicht. Die orale Form, in der das Polymer verabreicht wird, kann Pulver, Tabletten, Kapseln, eine Lösung oder Emulsion beinhalten. Die wirksame Menge kann in einer Einzeldosis oder in einer Reihe von Dosen, die durch geeignete Zeitintervalle, beispielsweise Stunden, getrennt sind, verabreicht werden.
Die erfinderische Idee stellt auch Verfahren zur Entfernung anionischer Verunreinigungen aus Abwasser durch Inkontaktbringen des Abwassers mit einem Anionen bindenden Polymer gemäß der erfinderischen Idee bereit, wobei anionische Verunreinigungen, zum Beispiel Phosphat, an das Polymer adsorbiert werden.
V. Kits In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende erfinderische Idee Kits zur Behandlung von Anionen-Ungleichgewichtsstörungen bereit, z.B. zur Behandlung von Phosphat-Ungleichgewichtsstörungen. Diese Kits umfassen ein Polymer oder Polymere, wie sie hier beschrieben sind, und Anweisungen, die die Verwendung des Kits gemäß den verschiedenen hier beschriebenen Verfahren und Ansätzen lehren. Solche Kits können auch Informationen beinhalten, beispielsweise wissenschaftliche Literaturhinweise, Beipackzettel-Materialien, Ergebnisse klinischer Versuche und/oder Zusammenfassungen von diesen und dergleichen, die die Wirkungen und/oder Vorteile der Zusammensetzung zeigen oder begründen. Solche Information kann auf den Ergebnissen verschiedener Studien beru hen, zum Beispiel Studien, die Versuchstiere einsetzen, In-vivo-Modelle beinhalten, und Studien, die auf klinischen Versuchen an Menschen basieren. Die beschriebenen Kits können Gesundheitsanbietern, einschließlich Ärzten, Krankenschwestern, Apothekern, den amtlicherseits für Arzneibücher Verantwortlichen bereitgestellt, verkauft und/oder werbend angeboten werden. Kits für die kosmetische Verwendung können Konsumenten direkt bereitgestellt, verkauft und/oder werbend angeboten werden.
Alle Publikationen und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung erwähnt sind, sind hier durch Inbezugnahme im selben Umfang aufgenommen, als ob jede einzelne Publikation oder Patentanmeldung ausdrücklich und einzeln als durch Inbezugnahme aufgenommen angegeben wurde.
Es wird für den Durchschnittsfachmann ersichtlich sein, dass viele Änderungen und Modifikationen an den hier präsentierten Offenbarungen vorgenommen werden können, ohne vom Geist oder Bereich der angefügten Ansprüche abzuweichen.
BEISPIELE
Beispiel 1: Phosphatbindungsmessprotokolle
In diesem Beispiel werden verschiedene Protokolle zur Messung der Kapazität eines Polymers für die Bindung eines Anions (in diesem Fell Phosphat) beschrieben.
Phosphatbindungskapazitätsmessungen in einem nicht störenden Puffer.
Eine Teilmenge von getrocknetem Polymer mit dem Gewicht P (g) wurde unter leichter Umwälzung mit einem festgelegten Volumen, V (L) des folgenden Puffers gemischt: 20 mM H₃PO₄, 80 mM NaCl, 100 mM MES-Natriumsalz (Morpholinethansulfonsäure) und ein pH von 6,5. Wenn einzelne Bindungsmessungen vorgenommen wurden, wurde der letztere Puffer verwendet. Wenn mehrere Messungen vorgenommen wurden, zum Beispiel zur Aufzeichnung einer Bindungsisotherme, wurde die Phosphatkonzentration des Puffers variiert. Die an fängliche Phosphationenkonzentrationen wird als P_Start (mM) bezeichnet. Die Lösung kann als nicht störender Puffer bezeichnet werden, da sie keine anderen konkurrierenden Solute enthält, die mit den Phosphationen um die Bindung an das Polymerharz konkurrieren. Nach der Gleichgewichtseinstellung des Harzes wurde die Lösung durch Zentrifugation dekantiert und der Überstand mittels Ionenchromatographie auf die verbliebene Phosphatkonzentrationen analysiert, P_eq (mM). Die Bindungskapazität wurde berechnet als V·(P_Start – P_eq)/P, ausgedrückt in mmol/g, wie in den Tabellen für die entsprechenden Polymere angegeben.
Bindungskapazität in einem Magendarmtrakt-Simulanzium
Dieses Verfahren wurde entwickelt, um die Einsatzbedingungen eines Phosphat bindenden Polymers im MD-Trakt zu simulieren und die Bindungseigenschaften des Polymers für Phosphat (Zielsolut) in Gegenwart anderer Metaboliten (konkurrierender Solute) zu messen. Eine flüssige Mahlzeit wurde künstlich in Gegenwart von Pepsin und Pankreassaft verdaut, um Magendarm(MD)-Simulanzium herzustellen. Die Reihenfolge der Zugabe von Enzymen und das pH-Profil wurden kontrolliert, so dass der Verdauungsprozess bis zum Niveau des Jejunum simuliert wurde.
Die folgenden Komponenten wurden eine nach der anderen in der folgenden Reihenfolge zugegeben:
Milchpulver 291 g, Beneprotein 72,8 g, Dextrose 152 g, Polycose 156 g, NaCl 17,6 g zu ~2,5 L ddH₂O bis sie sich auflösten (sie wurden kräftig gerührt, aber Schaumbildung wurde vermieden). Nachdem das NaCl gelöst war, wurden 240 g Maiskeimöl zugegeben. Dann wurde das Volumen mit ddH₂O auf 4 L gebracht. Die Mischung wurde kräftig für 2 Stunden gerührt. Zu dieser Zeit betrug der pH ~6,4. Dann wurden tropfenweise 153 ml 3M HCl zu einem endgültigen pH von 2,0 (~150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt, wonach der pH auf ~2,1 anstieg. Dann wurden 800 ml Pepsin in 10 mM HCl zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Die Mischung wurde bei RT für 30 Minuten gerührt, wonach der pH ~2,3 betrug. Dann wurden 5 L einer Stammlösung aus Pankreatin und Gallensalzen in 100 mM NaHCO₃, pH 8,4, zu einer endgültigen Konzentration von 0,3 mg/ml Pankreatin und 2 mg/ml Gallensalzen zugegeben. Die Mischung wurde für 120 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach der pH ~6,5 betrug. Das Mahlzeitmimetikum wurde für bis zu einen Monat vor dem Einsatz bei –80°C aufbewahrt.
Eine Teilmenge des MD-Simulanziums wurde zentrifugiert und der Überstand auf Phosphat untersucht. Der Phosphatbindungstest entsprach dem oben mit nicht störendem Puffer beschriebenen, mit der Ausnahme, dass Flüssigkeit von dem MD-Simulanzium verwendet wurde.
Bindungskapazität in Ex-vivo-Aspiraten
Unter Verwendung einer im Dünndarmlumen platzierten Sonde wurde gesunden Patienten eine Mahlzeit mit derselben Zusammensetzung wie diejenige, die für das oben beschriebene MD-Simulanzium hergestellt wurde, verabreicht, und Teilmengen von Speisebrei wurden dann gesammelt.
Probanden wurden mit einer Doppellumen-Polymersonde mit einem am Ende der Sonde zur Erleichterung der Bewegung der Sonde in den Dünndarm angebrachten Quecksilber-beschwerten Beutel intubiert. Unter Verwendung von Fluoroskopie zur direkten Platzierung wurde eine Aspirationsöffnung der Doppellumensonde im Magen angeordnet und die andere Öffnung befand sich am Treitz-Ligament (im oberen Jejunum).
Nach der korrekten Platzierung der Sonde wurden 550 mL der verflüssigter Testmahlzeit (versetzt mit einem Marker, Polyethylenglykol (PEG) – 2 g/550 mL) in einer Geschwindigkeit von 22 mL pro Minute durch die im Magen befindliche Öffnung in den Magen infundiert. Es erforderte ungefähr 25 Minuten, bis die Mahlzeit den Magen vollständig erreichte, was die Zeitdauer simulierte, die zum Essen normaler Mahlzeiten erforderlich ist.
Speisebrei aus dem Jejunum wurde aus der Sonde, deren Lumen am Treitz-Ligament angeordnet war, aspiriert. Diese Flüssigkeit wurde kontinuierlich während 30-minütiger Intervalle für eine Zeitdauer von zwei und einer halben Stunde gesammelt. Dies führte zu fünf Proben, die gemischt, auf ihr Volumen vermessen und lyophylisiert wurden.
An den Ex-vivo-Aspiraten wurde ein Phosphatbindungstest durchgeführt. Das Phosphatbindungsverfahren war dem oben für nicht störenden Puffer beschriebenen ähnlich, mit der Ausnahme, dass die Ex-vivo-Aspirat-Flüssigkeit verwendet wurde (nach Wiederherstellung des gefriergetrockneten Materials in der richtigen Menge von entionisiertem Wasser). Die Phosphatbindungskapazitäten in dem Ex-vivo-Aspirat wurden auf dieselbe Weise wie in den MD-Simulanzium-Experimenten ermittelt.
Beispiel 2: Bibliotheken von in einem Bulk-Lösungs-Verfahren gebildeten quervernetzten Polymeren und Messung der Phosphatbindungskapazität
Erzeugung von Polymer-Bibliotheken
Die folgenden fünf Beispiele umfassen jeweils eine Bibliothek, die bis zu 24 quervernetzte Polymere umfasst. Polymere wurden in Satz-Reaktoren hergestellt, die in einem 4×6-Array-Format angeordnet waren. Jeder Reaktor besaß entweder ein Volumen von 350 Mikroliter oder 3 mL, wurde magnetisch gerührt und temperaturgesteuert. In einem typischen Verfahren wurden Amin, Quervernetzer, Lösungsmittel und optional Base mit Hilfe eines Roboters in jeden Reaktor gegeben, optional unter Umwälzung. Die Reaktoren wurden dann verschlossen und für 15 Stunden auf die angegebene Temperatur erhitzt. Die Reaktoranordnung wurde dann abgebaut und Stopfen von quervernetzten Polymeren in Glasröhrchen transferiert, gemahlen, wiederholt mit entionisiertem Wasser gewaschen und lyophylisiert. Die fünf Bibliotheken sind zusammen mit den entsprechenden Reaktionsbedingungen, die bei ihrer Herstellung eingesetzt wurden, unten in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3

Beispiel Bibliotheks-Kennzeichnung Reaktionstemperatur (°C) Reaktorvolumen (Mikroliter)

1 100275 85 350

2 100277 60 350

3 100279 80 350

4 100353 80 350

5 100384 80 3000
Phosphatbindungskapazitätsmessungen in nicht störendem Puffer
Die Bindungskapazitäten für Phosphationen wurden auch für jedes der Polymere der Bibliotheken bestimmt. Siehe Beispiel 1 für das Verfahren.
Ergebnisse

Die Tabellen 4-8 stellen die verwendeten Materialien und Mengen zur Bildung der Polymere für jede der 5 Bibliotheken bereit, zusammen mit den gemessenen Phosphatbindungskapazitäten in einem nicht störenden Puffer für die gebildeten Polymere. Die Einträge entsprechen dem Gewicht der in jedem Reaktionsnapf verwendeten Chemikalien, zusammen mit den Phosphatbindungskapazitäten des erhaltenen Polymergels (Leerstellen zeigen an, dass in der jeweiligen Reaktion kein vernetztes Gel erzeugt wurde.). Tabelle 4 Bibliothek: Platte 3 (ID: 100275) Einheit: mg

Reihe	Spalte	Wasser	B-SM-22-DA	X-CI-3	NaOH	DMSO	Phosphatbindung (mmol/g)
1	1	128,51	67,74	51,63	9,14	0,00
1	2	130,70	57,94	61,82	10,94	0,00
1	3	132,33	50,61	69,43	12,29	0,00
1	4	133,59	44,93	75,33	13,33	0,00	3,042
1	5	134,60	40,39	80,04	14,17	0,00	0
1	6	135,43	36,69	83,89	14,85	0,00	0
2	1	136,42	32,26	88,50	15,66	0,00	3,703
2	2	137,05	29,41	91,45	16,19	0,00	3,624
2	3	137,58	27,03	93,93	16,63	0,00	2,858
2	4	138,03	25,00	96,03	17,00	0,00	2,566
2	5	138,42	23,26	97,84	17,32	0,00	2,761
2	6	138,76	21,74	99,42	17,60	0,00	2,82
3	1	132,04	64,98	49,52	17,53	34,60
3	2	134,77	55,13	58,82	20,82	47,26
3	3	136,79	47,87	65,67	23,25	57,22
3	4	138,34	42,30	70,93	25,11	65,27	3,087
3	5	139,57	37,90	75,09	26,58	71,91	2,946
3	6	140,56	34,32	78,47	27,78	77,48	2,535
4	1	141,75	30,06	82,48	29,20	79,73	2,674
4	2	142,50	27,35	85,04	30,11	90,45	3,038
4	3	143,13	25,09	87,18	30,86	97,98	2,895
4	4	143,66	23,17	88,99	31,50	103,56	2,571
4	5	144,12	21,52	90,54	32,05	107,86	2,636
4	6	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	5,374

Tabelle 5 Bibliothek: Platte 1 (ID: 100277) Einheit: mg

Reihe	Spalte	Wasser	B-SM-20-TeA	X-EP-1	X-EP-4		Phosphatbindung (mmol/g)
1	1	123,69	110,75	12,95	0,00	DMF
1	2	124,02	107,66	16,36	0,00	0,00
1	3	124,33	104,74	19,59	0,00	0,00
1	4	124,63	101,98	22,65	0,00	0,00
1	5	124,91	99,35	25,55	0,00	0,00	4,183
1	6	125,17	96,86	28,31	0,00	0,00	4,237
2	1	125,59	92,98	32,61	0,00	0,00	4,631
2	2	125,89	90,08	35,81	0,00	0,00	4,594
2	3	126,18	87,37	38,81	0,00	0,00	4,667
2	4	126,45	84,81	41,64	0,00	0,00	4,586
2	5	126,71	82,40	44,31	0,00	0,00	4,535
2	6	126,95	80,12	46,83	0,00	0,00	4,311
3	1	0,00	181,12	0,00	34,60	0,00
3	2	0,00	159,58	0,00	47,26	104,77
3	3	0,00	142,63	0,00	57,22	118,23	3,112
3	4	0,00	128,93	0,00	65,27	128,56	2,991
3	5	0,00	117,63	0,00	71,91	136,73	2,798
3	6	0,00	108,15	0,00	77,48	143,35	3,271
4	1	0,00	104,33	0,00	79,73	148,83	3,258
4	2	0,00	86,08	0,00	90,45	156,12	3,062
4	3	0,00	73,27	0,00	97,98	160,76	2,176
4	4	0,00	63,77	0,00	103,56	164,62	2,228
4	5	0,00	56,46	0,00	107,86	167,88	2,407
4	6	0,00	0,00	0,00	0,00	170,67	5,224
4	6	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00

Tabelle 6 Bibliothek: Platte 3 (ID: 100279) Einheit: mg

Reihe	Spalte	Wasser	B-SM-20-TeA	X-CI-3	X-CI-2	Phosphatbindung (mmol/g)
1	1	123,95	108,47	15,49	0,00
1	2	124,34	104,88	19,47	0,00
1	3	124,70	101,51	23,19	0,00
1	4	125,04	98,36	26,68	0,00
1	5	125,36	95,40	29,97	0,00	3,958
1	6	125,66	92,61	33,06	0,00	4,309
2	1	126,13	88,30	37,82	0,00	4,417
2	2	126,47	85,14	41,33	0,00	4,424
2	3	126,78	82,19	44,59	0,00	4,392
2	4	127,08	79,44	47,64	0,00	4,407
2	5	127,36	76,87	50,49	0,00	4,14
2	6	127,62	74,46	53,16	0,00	4,314
3	1	0,00	118,41	0,00	26,19
3	2	0,00	102,78	0,00	29,56
3	3	0,00	90,80	0,00	32,14
3	4	0,00	81,32	0,00	34,18
3	5	0,00	73,64	0,00	35,84
3	6	0,00	67,28	0,00	37,21	2,237
4	1	0,00	58,81	0,00	39,03	2,403
4	2	0,00	53,43	0,00	40,19	2,704
4	3	0,00	48,96	0,00	41,15	2,614
4	4	0,00	45,17	0,00	41,97	1,714
4	5	0,00	41,93	0,00	42,67	2,294
4	6	0,00	0,00	0,00	0,00	5,295

Tabelle 7 Bibliothek: Platte 1 (ID: 100353) Einheit: mg

Reihe	Spalte	B-SM-20-TeA	B-SM-22-DA	X-CI-3	NaOH	Phosphatbindung (mmol/g)
1	1	142,77	11,14	33,97	24,05
1	2	117,71	9,19	44,82	31,73
1	3	100,13	7,82	52,42	37,12	5,838
1	4	87,12	6,80	58,05	41,10	5,38
1	5	77,10	6,02	62,39	44,17	5,549
1	6	69,15	5,40	65,83	46,61	5,826
2	1	64,71	5,05	67,75	47,97	5,452
2	2	57,99	4,53	70,66	50,03	3,358
2	3	52,54	4,10	73,01	51,70	3,45
2	4	48,02	3,75	74,97	53,08	4,27
2	5	44,22	3,45	76,61	54,24	3,469
2	6	40,98	3,20	78,02	55,24	4,058
3	1	111,71	26,16	39,87	28,23
3	2	89,37	20,93	51,04	36,14
3	3	74,48	17,44	58,49	41,41	5,154
3	4	63,85	14,95	63,81	45,18	5,784
3	5	55,87	13,08	67,80	48,01	5,596
3	6	49,66	11,63	70,91	50,20	5,287
4	1	46,24	10,83	72,62	51,42	5,261
4	2	41,13	9,63	75,17	53,23	4,743
4	3	37,04	8,67	77,22	54,67	4,076
4	4	33,69	7,89	78,90	55,86	3,924
4	5	30,90	7,24	80,29	56,85	2,896
4	6	0,00	0,00	0,00	0,00	5,287

Tabelle 8 Bibliothek: Platte 1 (ID: 100384) Einheit: mg

Reihe	Spalte	X-CI-3	B-SM-22-DA	Wasser	NaOH	Phosphatbindung (mmol/g)
1	1	643,88	422,44	1752,36	227,94
1	2	692,40	378,56	1743,80	245,12	4,362
1	3	731,79	342,94	1736,85	259,06	4,09
1	4	764,40	313,44	1731,10	270,61	3,198
1	5	791,85	288,62	1726,26	280,33	2,951
1	6	815,27	267,44	1722,12	288,62	2,005
2	1	643,88	422,44	1752,36	227,94
2	2	692,40	378,56	1743,80	245,12
2	3	731,79	342,94	1736,85	259,06
2	4	764,40	313,44	1731,10	270,61	4,794
2	5	791,85	288,62	1726,26	280,33
2	6	815,27	267,44	1722,12	288,62	4,332
3	1	643,88	422,44	1752,36	227,94
3	2	692,40	378,56	1743,80	245,12
3	3	731,79	342,94	1736,85	259,06
3	4	764,40	313,44	1731,10	270,61	4,511
3	5	791,85	288,62	1726,26	280,33	5,086
3	6	815,27	267,44	1722,12	288,62	4,61
4	1	643,88	422,44	1752,36	227,94
4	2	692,40	378,56	1743,80	245,12
4	3	731,79	342,94	1736,85	259,06
4	4	764,40	313,44	1731,10	270,61
4	5	791,85	288,62	1726,26	280,33	4,816
4	6	0,00	0,00	0,00	0,00	5,17

Beispiel 3: Synthese von 1,3-Diaminopropan/Epichlorhydrin-quervernetzter Perlen, gebildet in einem Suspensionsverfahren
Ein 3-Liter-Reaktionsgefäß wurde verwendet, umfassend einen Dreihalsrundkolben mit vier Seitenschikanen. Der Reaktionskolben war mit einem Öl-Heizbad, Kaltwasser-Rückflusskühler und einem mechanischen Rührer mit einem 3-Zoll-Propeller ausgestattet. In dieses Reaktionsgefäß wurde eine Lösung aus 1,3-Diaminopropan (90,2 g, 1,21 mol), gelöst in 90,2 g Wasser, Tensid (verzweigtes Dodecylbenzolsulfonsäure-Natriumsalz, 6,4 g gelöst in 100 g Wasser) und 1 kg Toluol eingeführt. Diese anfängliche Charge wurde für 2 Minuten zu 600 UPM umgewälzt und dann für 10 Minuten auf 300 UPM herabgesetzt, bevor das Epichlorhydrin zugegeben wurde. Die Geschwindigkeit von 300 UPM wurde über den Rest des Experiments beibehalten. Die Lösung wurde auf 80 °C erhitzt und während des Experimentes auf dieser Temperatur gehalten.
In einem separaten Gefäß wurde eine Lösung von 40 Massen-% Epichlorhydrin in Toluol hergestellt. Unter Verwendung einer Spritzenpumpe wurden über eine Zeitdauer von 3 Stunden 1,2 Äquivalente Epichlorhydrin (134,7 g (1,45 mol)) zu dem Reaktionsgefäß mit der anfänglichen Charge zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt, bevor 0,75 Äquivalente Natriumhydroxid (36,5 g (0,91 mol)) in einer Lösung von 40 Gewichts-% zugegeben wurden. Die Natriumhydroxid-Lösung wurde über eine Zeitdauer von 2,5 Stunden über eine Spritzenpumpe zu der Reaktion zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 8 Stunden bei 80 °Celsius gehalten.
Nach dieser Zeit wurden Perlen, die sich gebildet hatten, gereinigt durch Entfernen des Toluols, Waschen mit 1000 ml Aceton, gefolgt von Methanol, einer 20 % Lösung NaOH (zur Entfernung des Tensids) und dann zweimal mit entionisiertem Wasser. Die Perlen wurden für 3 Tage gefriergetrocknet, um ein feines weißes Pulver zu ergeben, dass 160 g (92% Ertrag) wog und einen mittleren Durchmesser von 93 μm aufwies.
Beispiel 4: Synthese von 1,3-Diaminopropan/1,3-Dichlorpropan-quervernetztem Polymer
Unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel wurden 1000 mg B-SM-22-DA mit 1524 mg X-CI-3 und 2524 mg Wasser in einem 20-mL-Szintillationsröhrchen gemischt. Die Reaktion wurde mittels Magnetrührer gerührt und über Nacht auf einer Temperatur von 80 °C gehalten, gefolgt von einer Temperatur von 90 °C für zwei weitere Stunden. 34 Gew.-% Reaktionsmischung (1716 mg) wurden durch 3 Waschungen in Wasser/Zentrifugationsschritten gereinigt und ergaben 144,7 mg Pulver des Polymers gemäß dem vorliegenden Beispiel.
Beispiel 5: Synthese von 1,3-Diaminopropan/1,3-Dichlorpropan-quervernetztem Polymer
Unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel wurden 2000 mg B-SM-22-DA mit 3048 mg X-CI-3 und 5048 mg Wasser in einem 20-mL-Szintillationsröhrchen gemischt. Die Reaktion wurde mittels Magnetrührer gerührt und über Nacht auf einer Temperatur von 80 °C gehalten.
3597 mg NaOH-Lösung zu 30 Gew.-% in Wasser wurden nach 3 Stunden Reaktion zugegeben, um die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure abzufangen, da der verwendete Quervernetzer ein Alkylhalogenid war. 30,3 Gew.-% Reaktionsmischung (2773,5 mg) wurden durch 3 Waschungen in Wasser/Zentrifugationsschritten gereinigt und ergaben 591,3 mg Pulver des Polymers gemäß dem vorliegenden Beispiel.
Beispiel 6: Synthese von quervernetzten Perlen, hergestellt mit 1,3-Diaminopropan-1,3-Dichlorpropan unter Verwendung eines Vorpolymer-Ansatzes
Herstellung von Vorpolymer
Das verwendete Reaktionsgefäß war ein 250-mL-Zweihalsrundkolben, der mit einem Kaltwasser-Magnetrührer ausgestattet war und über eine Argonatmosphäre lief. In dieses Reaktionsgefäß wird eine Lösung aus 1,3-Diaminopropan (31,15 g, 0,42 mol), gelöst in 30,15 g Wasser, eingeführt. Diese anfängliche Charge wird bei 300 UPM umgewälzt. Die Lösung wurde auf 80 °C erhitzt und während des Experiments auf dieser Temperatur gehalten. Unter Verwendung einer Spritzenpumpe wurde über eine Dauer von 2 Stunden 1 Äquivalent (47,47 g, 40,0 mL, 0,42 mol) 1,3-Dichlorpropan (Aldrich 99%) zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt, bevor 10 mol-% (bezogen auf 1,3-Diaminopropan) Natriumhydroxid (1,68 g (0,042 mol) NaOH und aufgefüllt zu einer 40 Gewichts-% Lösung mit Wasser) zugegeben wurden. Die Natriumhydroxidlösung wurde mittels einer Pipette über eine Zeitdauer von 2 Minuten zu der Reaktion zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 4 Stunden bei 80 °C gehalten. Die Lösung ist bei 80 °C viskos und wird bei Kühlung auf 25 °C ein fester Stopfen, der in Wasser leicht löslich ist.
Aufreinigung
Zu dem festen Stopfen wird Wasser zugegeben, Waschen mit 200 ml Wasser und 200 ml MeOH. Dies wird dann zu einem 1-Liter-Becher zugegeben, der eine 50/50-Lösung aus MeOH/Isopropylalkohol enthält. Das weiße Polymer fällt aus. Nach Platzierung der Suspension in einer Zentrifuge wird die überstehende Flüssigkeit entfernt. Dieser Prozess wird unter Verwendung von Isopropylalkohol für weitere 2 Male wiederholt. Der weiße Niederschlag wird dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, um den Isopropylalkohol zu entfernen. Gewicht des isolierten Polymers: Mn (GPC relativ zum Polyethylenimin-Standard) ~600.
Synthese quervernetzter Partikel
Das weiße Vorpolymer (8,7 g) wurde in einen Kolben mit 1,3 g verzweigtem Dodecylbenzolsulfonsäure-Natriumsalz (30 Gew.-% Lösung in Wasser) und 34,8 g Toluol gegeben. Dies ergab eine 20-Gewichts-% Lösung von Polymer, suspendiert in Toluol. Das Polymer wurde mit einer mechanischen Mühle (Marke: IKA, Modell: Ultra-Turax T8) zu mikrometergroßen Partikeln zermahlen. 2,2 g der erhaltenen Suspension wurden in einen 10-mL-Reaktionskolben gegeben, der mit einer Heizung, einem mechanischen Rührer und einer Spritzenpumpe ausgestattet war. Der Reaktionskolben wurde mit weiteren 3779 mg Toluol beladen. Der Kolben wurde auf 80 °Celsius erhitzt und der Rührer wurde angeschaltet (500 UPM). Nach 3 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wurden über eine Zeitdauer von 1,5 Stunden 112,2 mg (0,0012 mol) Epichlorhydrin zugegeben. Die Reaktion wurde vor der Zugabe von 242,4 mg (0,0056 mol) Natriumhydroxid (in einer 40 Gewichts-% Lösung von Wasser), die über eine Zeitdauer von 2 Stunden zugeführt wurde, für weitere 2 Stunden fortgeführt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Rühren wurde gestoppt. Die Perlen wurden durch Entfernen des Toluols, Waschen mit Methanol und dann einer 20% NaOH-Lösung (zur Entfernung des Tensids) und zweimal mehr mit entionisiertem Wasser gereinigt. Die Perlen wurden für 3 Tage gefriergetrocknet, was ein feines weißes Pulver ergab. Die in einem nicht störenden Puffer gemessene Bindungskapazität betrug 3,85 mmol/g.
Beispiel 7: Synthese und Isolierung von Polymer (Vorpolymer) mit niedrigem Molekulargewicht, hergestellt mit 1,3-Diaminopropan/1,3-Dichlorpropan 1
Abkürzungen, die in den folgenden Beispielen verwendet werden:
Epichlorhydrin: ECH
N,N,N',N'-tetrakis-(3-aminopropyl)-1,4- Diaminobutan: BTA
BK: Bindungskapazität
In diesem Beispiel wurde die Wirkung unterschiedlicher Verhältnisse von Monomer (in diesem Fall ein Vorpolymer) zu Lösungsmittel in der Reaktionsmischung auf die Bindungskapazität und das Quellungsverhältnis gezeigt. Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren, das zwei Teile beinhaltet: erstens, die Synthese eines löslichen Vorpolymer-Addukts von 1,3-Diaminopropan und 1,3-Dichlorpropan, und zweitens, die Herstellung von unlöslichen Perlen durch weiteres Quervernetzen des Vorpolymers durch ECH. Die zweite Reaktion besteht aus einem inversen Suspensionsverfahren, wobei das Verhältnis von Wasser zu Vorpolymer variiert wurde. Der Einfluss dieser Variation auf die Bindungsleistung und Quellung wurde ermittelt.
Synthese des Vorpolymers
Schritt 1 (Herstellung des Vorpolymers): Das verwendete Reaktionsgefäß war ein 250-mL-Zweihalsrundkolben, der mit einem Kaltwasser-Magnetrührer ausgestattet war und über eine Argonatmosphäre lief. In dieses Reaktionsgefäß wurde eine Lösung aus 1,3-Diaminopropan (31,15 g, 0,42 mol), gelöst in 30,15 g Wasser, eingeführt. Diese anfängliche Charge wird bei 300 UPM umgewälzt. Die Lösung wurde auf 80 °C erhitzt und während des Experiments auf dieser Temperatur gehalten. Unter Verwendung einer Spritzenpumpe wurde über eine Dauer von 2 Stunden 1 Äquivalent (47,47 g, 40,0 mL, 0,42 mol) 1,3-Dichlorpropan (Aldrich 99%) zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt, bevor 10 mol-% (bezogen auf 1,3-Diaminopropan) Natriumhydroxid (1,68 g (0,042 mol) NaOH und mit Wasser aufgefüllt zu einer 40 Gewichts-% Lösung) zugegeben wurden. Die Natriumhydroxidlösung wurde mittels einer Pipette über eine Zeitdauer von 2 Minuten zu der Reaktion zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 4 Stunden bei 80 °C gehalten. Die Lösung ist bei 80 °C viskos und wird bei Kühlung auf 25 °C ein fester Stopfen, der in Wasser leicht löslich ist.
Schritt 2 (Aufreinigung): Zu dem festen Stopfen wurde Wasser zugegeben, Waschen mit 200 ml Wasser und 200 ml MeOH. Dies wurde dann zu einem 1-Liter-Becher zugegeben, der eine 50/50-Lösung aus MeOH/Isopropylalkohol enthält. Das weiße Polymer fällt aus. Nach Platzierung der Suspension in einer Zentrifuge wurde die überstehende Flüssigkeit entfernt. Dieser Prozess wurde unter Verwendung von Isopropylalkohol für weitere 2 Male wiederholt. Der weiße Niederschlag wird dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, um den Isopropylalkohol zu entfernen. Gewicht des isolierten Polymers: Mn (GPC relativ zum Polyethylenimin-Standard) ~600.
Synthese von quervernetzten Partikeln in Mikrometergröße, hergestellt mit 1,3-Diaminopropan/1,3-Dichlorpropan-Vorpolymer in einem halbkontinuierlichen 24-Napf-Parallel-Polymerisationsreaktor.
Das weiße Vorpolymer 1 (8,7 g) wurde in einen Kolben mit 1,3 g verzweigtem Dodecylbenzolsulfonsäure-Natriumsalz (30 Gew.-% Lösung in Wasser) und 34,8 g Toluol gegeben. Dies ergab eine 20-Gewichts-% Lösung von Polymer, sus pendiert in Toluol. Die Emulsion wurde mit einem Hochscherhomogenisator (Marke: IKA, Modell: Ultra-Turax T8) zu mikrometergroßen Tröpfchen zermahlen. 2,2 g der erhaltenen Suspension wurden in 24 der 10-mL-Reaktionskolben des Reaktors gegeben, der mit einer Heizung, einem mechanischen Rührer und einer Spritzenpumpe ausgestattet war. Jeder Reaktionskolben wurde mit weiteren 3779 mg Toluol beladen. Die Kolben wurden auf 80 °Celsius erhitzt und der Rührer wurde angeschaltet (500 UPM). Wasser wurde in einer Menge in die Röhrchen gegeben, die erforderlich war, um die verschiedenen Verhältnisse von Vorpolymer zu Wasser zu erzeugen. Nach 3 Stunden Rühren bei dieser Temperatur wurde über eine Zeitdauer von 1,5 Stunden die gewünschte Menge Epichlorhydrin zugegeben (in diesem Beispiel wurde Epichlorhydrin in einer Menge zugegeben, die 20% des Trockengewichts des Vorpolymers entsprach). Die Reaktion wurde vor der Zugabe von 242,4 mg (0,0056 mol) Natriumhydroxid (in einer 40 Gewichts-% Lösung von Wasser), die über eine Zeitdauer von 2 Stunden zugeführt wurde, für weitere 2 Stunden fortgeführt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Rühren wurde gestoppt. Die Perlen wurden durch Entfernen des Toluols, Waschen mit Methanol und dann einer 20% NaOH-Lösung (zur Entfernung des Tensids) und dann zur Protonierung der Perle mit HCl gereinigt. Die Perlen wurden für 3 Tage gefriergetrocknet, was ein feines weißes Pulver ergab.

Die auf diese Weise synthetisierten Polymerperlen wurden auf ihre Bindungskapazität (BK) in nicht störendem Puffer und in einem MD-Simulanzium und auf ihr Quellungsverhältnis analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9 1,3-Diaminopropan/1,3-Dichlorpropan/ECH-Gel-Perlen. Einfluß des Verhältnisses von Monomer zu Wasser auf die Bindungskapazität und Quellung.

Verhältnis Monomer zu Wasser	BK (mmol/g) nicht-störend	BK (mmol/g) MD-Simulanzium	Quellung (g H₂O/g Polymer)
1,67	3,85	1,54	2,92
1,42	3,68	1,43	3,34
1,25	3,61	1,34	3,50
1,11	3,55	1,34	3,70
0,83	3,31	1,16	5,22
0,55	2,90	0,91	14,00

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Bindungskapazitäten sowohl in nicht störendem Puffer als auch in MD-Simulanzium mit steigendem Verhältnis von Monomer zu Wasser ansteigen, während das Quellungsverhältnis abnimmt und den gewünschten Bereich erreicht.
Beispiel 8: Synthese von mikrometergroßen, quervernetzten Partikeln aus gemahlen BTA/ECH-Bulk-Gelen unter Verwendung eines 24-Napf-Parallel-Polymerisationsreaktor
In diesem Beispiel wird der Einfluss verschiedener Mengen von Quervernetzer im Verhältnis zum Monomer auf die Bindungskapazität und das Quellungsverhältnis gezeigt.
Die folgende Stammlösung wurde hergestellt: 2 Moläquivalente konzentrierter HCl wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden zu 1 Moläquivalent BTA zugegeben. Wasser wurde dann so zu der Lösung zugegeben, dass die erhaltene Lösung die folgende Gewichts-%-Zusammensetzung erreichte: BTA 45 Gewichts-%, HCl 10 Gewichts-%, Wasser 45 Gewichts-%. In jeden Kolben eines 5-mL-Kolben verwendenden 24-Napf-Reaktors wurden 0,6 g der hergestellten Stammlösung gegeben. Die zur Erreichung des zu testenden Monomer:Quervernetzer-Verhältnisses gewünschte Menge Epichlorhydrin wurde zu jedem Reaktionsgefäß zugegeben. Der Reaktor wurde für 9 Stunden auf 80 °C erhitzt. Dem Reaktor wurde gestattet, abzukühlen. Zu jedem Reaktionsgefäß wurde Wasser zugegeben, um das resultierende Gel zu quellen. Das Gel wurde dann mit einem Hochscherhomogenisator (Marke: IKA, Modell: Ultra-Turax T8) zu mikrometergroßen Partikeln zermahlen. Die Partikel wurden gereinigt durch Entfernen des Wassers, Waschen mit Methanol und dann einer 20% NaOH-Lösung und dann mit HCl, um die aminfunktionalisierten Partikel zu protonieren. Die Partikel wurden dann zweimal mit entionisiertem Wasser gewaschen, um überschüssige HCl zu entfernen. Die Partikel wurden für 3 Tage gefriergetrocknet, was ein feines weißes Pulver ergab.

Die Ergebnisse der Bindungskapazitäts- und Quellungsstudien sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Tabelle 10 BTA/ECH-Gel: Daten zu Quellung und Bindungskapazitäten gegen Quervernetzergehalt. Bulk-Gele (Verhältnis Monomer zu Wasser beträgt 75 Gew.-% Bow-Tie (2 HCl) in Wasser). Die Verhältnisse von Monomer zu Wasser liegen im Bereich von 3,5 (ECH:BTA = 0,85) bis 4,8 (ECH:BTA = 6,4)

Molverhältnis ECH:BTA	BK (mmol/g) Nicht-störend	BK (mmol/g) MD-Simulanzium	Quellungsverhältnis (g Wasser/g Polymer)
0,70	0,00	0,00
0,85	2,23	0,35
1,00	2,46	0,49	16,68
1,15	2,57	0,49	10,98
1,30	2,84	0,58	6,15
1,45	2,91	0,65	4,69
1,60	2,91	0,77	3,85
1,79	2,88	0,85	3,13
1,98	0,00	0,98	2,77
2,00	2,46	1,00	2,55
2,00	2,46	1,00	2,55
2,16	2,73	0,99	2,46
2,35	2,67	0,96	2,20
2,40	2,17	0,93	1,97
2,40	2,17	0,93	1,97
2,80	1,86	0,82	1,81
2,80	1,86	0,82	1,81
3,20	1,63	0,73	1,84

Molverhältnis ECH:BTA	BK (mmol/g) Nicht-störend	BK (mmol/g) MD-Simulanzium	Quellungsverhältnis (g Wasser/g Polymer)
3,20	1,63	0,73	1,84
3,60	1,28	0,64	1,57
3,60	1,28	0,64	1,57
4,00	1,09	0,58	1,57
4,00	1,09	0,58	1,57
4,40	0,88	0,45	2,03
4,40	0,88	0,45	2,03
4,90	0,42	0,35	1,47
4,90	0,42	0,35	1,47
5,40	0,42	0,28	1,50
5,40	0,42	0,28	1,50
5,90	0,07	0,27	1,55
5,90	0,07	0,27	1,55
6,40	0,06	0,22	1,55
6,40	0,06	0,22	1,55

Diese Daten zeigen, dass die Bindungskapazität in dem MD-Simulanzium ein Maximum durchläuft, wenn das Quervernetzer-zu-Amin-Verhältnis variiert wird. In diesem besonderen System wird das Optimum der Bindungskapazität in dem MD-Simulanzium bei einem Quervernetzerverhältnis von 1,8 bis 2,8 beobachtet, entsprechend einem ZV-Wert von 3,6 bis 5,6. Innerhalb dieses Bereichs der Quervernetzung ist das Quellungsverhältnis minimal. Ähnliche Tests können routinemäßig unter Verwendung dieses Polymerisationsprotokolls für andere Monomere und Quervernetzer durchgeführt werden, um das Verhältnis zu ermitteln, das für die jeweils für das Polymer vorgesehene Verwendung das gewünschte Ergebnis ergibt.
Beispiel 9: Synthese von mikrometergroßen quervernetzten BTA/ECH-Perlen via inverse Suspension
Die folgende Stammlösung wurde hergestellt: 2 Moläquivalente konzentrierter HCl wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden zu 1 Moläquivalent BTA zugegeben. Wasser und Tensid (verzweigtes Dodecylbenzolsulfonsäure-Natriumsalz, 30 Gewichts-% in Wasser) wurden dann zu der Lösung zugegeben, so dass die erhaltene Lösung die folgende Gewichts-%-Zusammensetzung erreichte: BTA 41,8 Gewichts-%, HCl 9,4 Gewichts-%, Wasser 41,4 Gewichts-%, Tensid (30 Gewichts-% in Wasser) 7,7 Gewichts-%.
Das verwendete Reaktionsgefäß war ein 0,25-Liter-Dreihalsrundkolben mit vier Seitenschikanen, ausgestattet mit einem Öl-Heizbad, Kaltwasser-Rückflusskühler und mechanischen Rührer mit einem 1-Zoll-Propeller. in dieses Reaktionsgefäß wurden 25 g der vorbereiteten Stammlösung und 75 g Toluol eingeführt.
In einem separaten Gefäß wurde eine 40 Massen-% Lösung Epichlorhydrin in Toluol hergestellt. Unter Verwendung einer Spritzenpumpe wurde die gewünschte Menge ECH über einen Zeitraum von 90 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 2 Stunden fortgeführt, bevor eine Dehydratation unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung begonnen wurde. Der Endpunkt der Reaktion wurde erreicht, wenn alles Wasser aus dem System entfernt worden war. Die Perlen wurden gereinigt durch Entfernen des Toluols, Waschen mit Methanol und dann einer 20% NaOH-Lösung (zur Entfernung des Tensids) und dann mit HCl, um die Perlen zu protonieren. Die Perlen wurden dann zweimal mit entionisiertem Wasser gewaschen, um überschüssige HCl zu entfernen. Die Perlen wurden für 3 Tage gefriergetrocknet, was ein feines weißes Pulver ergab.

Die Ergebnisse der Bindungskapazitäts- und Quellungsstudien sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Tabelle 11 BTA/ECH-Gel-Perlen: Quellung und Bindungskapazitäten gegen Quervernetzergehalt

Molverhältnis ECH:BTA	BK (mmol/g) Nicht-störende	BK (mmol/g) Verdaute Mahlzeit	Quellungsverhältnis (g Wasser/g Polymer)
1,00	2,50	0,58	25,29
1,00	2,77	0,55	13,01
1,25	2,97	0,65	7,69
1,25	3,03	0,61	7,07
1,50	3,13	0,71	4,41
1,50	3,14	0,69	3,99
1,75	3,13	0,78	3,06
1,75	3,10	0,87	3,41
2,00	3,07	0,99	3,13
2,00	2,80	1,00	2,82
2,00	2,82	0,73	3,17
2,50	2,76	1,03	2,48
3,00	2,56	0,82	2,40
3,50	0,00	0,71	2,28
3,00	2,32	0,70	2,25
3,00	2,61	0,80	2,03
3,50	2,81	0,59	1,85
4,00	0,00	0,58	1,99
4,00	2,19	0,77	1,93
4,50	2,11	0,30	1,99
5,00	1,96	0,55	1,72

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Bindungskapazität in dem MD-Simulanzium ein Maximum durchläuft, wenn das Quervernetzer-zu-Amin-Verhältnis variiert wird. In diesem besonderen System wird das Optimum der Bindungskapazität in dem MD-Simulanzium bei einem Quervernetzerverhältnis von 1,75 zu 3 beobachtet, entsprechend einem ZV-Wert von 3,5 bis 6. Innerhalb dieses Bereichs der Quervernetzung ist das Quellungsverhältnis minimal. Ähnliche Tests können routinemäßig unter Verwendung dieses Polymerisationsprotokolls für andere Monomere und Quervernetzer durchgeführt werden, um das Verhältnis zu ermitteln, das für die jeweils für das Polymer vorgesehene Verwendung das gewünschte Ergebnis ergibt.
Beispiel 10: Synthese von mikrometergroßen quervernetzten Partikeln aus gemahlenem Polyallylamin/ECH-Gel unter Verwendung eines 24-Napf-Parallel-Polymerisationsreaktors.

Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese eines Polymers unter Verwendung eines Monomers mit hohem Molekulargewicht und verschiedener Verhältnisse von Monomer zu Wasser in der Reaktionsmischung. Die eingesetzten Bedingungen waren identisch zu den in Beispiel 8 beschriebenen, mit der Ausnahme, das Polyallylamin (MG = 60.000 g/mol) an Stelle von BTA verwendet wurde. Das Verhältnis von ECH zu Allylamin-Wiederholungseinheit betrug 1:0,106 (entsprechend einem ZV von 2,2). Das anfängliche Verhältnis von Polyallylamin zu Wasser wurde von 1:1 bis 1,4 variiert. Als Vergleichsbeispiel wurde quervernetztes Polyallylamin verwendet, das aus Renagel-Tabletten isoliert wurde.

Molverhältnis Amin zu Wasser	BK (mmol/g) Nicht-störend	BK (mmol/g) Verdaute Mahlzeit	Quellungsverhältnis (g Wasser/g Polymer)
0,20	3,66	0,92	19,00
0,33	4,12	1,36	6,00
0,50	4,20	1,62	4,00
Renagel	3,85	1,40	9,00

Diese Daten deuten darauf hin, dass ein höheres Verhältnis von Amin zu Wasser zu einem geringeren Quellungsverhältnis führte und von einer höheren Bindungskapazität in dem MD-Simulanzium begleitet war. Ähnliche Tests können routinemäßig unter Verwendung dieses Polymerisationsprotokolls für andere Monomere und Quervernetzer durchgeführt werden, um das Verhältnis zu ermitteln, das für die jeweils für das Polymer vorgesehene Verwendung das gewünschte Ergebnis ergibt.
Beispiel 11: Messung des Bindungsstörungsgrades
Dieses Beispiel veranschaulicht die Messung der Bindungsstörung unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Polymers und, zum Vergleich, eines Polymers gemäß dem Stand der Technik. Ein quervernetztes Polyamin-Material (EC172A) wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Protokoll hergestellt, mit einem BTA:ECH-Molverhältnis von 2,5 und einem Verhältnis von (BTA+ECH) zu Wasser von 1,73. Die Bindungsstörung wurde mit Renagel verglichen.
Der "Bindungsstörungsgrad" oder die "Bindungsstörung", wie hier verwendet, bezieht sich auf die anteilige Abnahme der Bindungskapazität für das Zielion, die zwischen einem Bindungsexperiment in einem nicht störenden Puffer und in einem Magendarm(MD)-Simulanzium bei derselben Konzentration von Zielanion im Gleichgewicht beobachtet wird. Eine Bindungsisotherme in einem nicht störenden Puffer wurde zunächst durch Aufzeichnen der Bindungskapazität gegen die Phosphatkonzentration im Gleichgewicht für verschiedene Phosphatkonzentrationen erhalten. Diese Isotherme wurde dann durch eine Exponentialfunktion angepasst, um die Bindungskapazität bei einer beliebigen Phosphatkonzentration vorherzusagen. Die in einem MD-Simulanzium gemessene Bindungskapazität wurde dann auf derselben Isotherme notiert, wobei der Punkt der Phosphatkonzentration gegen die Phosphatbindung im Gleichgewicht für das MD-Simulanzium aufgetragen und eine senkrechte Linie durch diesen Punkt bis zum Schnittpunkt mit der Nichtstörungs-Isotherme verlängert wurde. Der Störungsgrad wurde dann als (BKNS-BKMD)/BKNS·100 berechnet.
Die Bindungsstörung für EC127A ist in der Tabelle unten und in 3 dargestellt.

P_Start (mM) P_eq (mM) BK (mmol/g) Vorausgesagte BK (mmol/g) Störung (%)

6,25 3,31 1,18 2,17 45,7

6,25 3,28 1,19 2,16 45,0

6,25 3,24 1,21 2,15 44,0
Die Bindungsstörung für RENAGEL ist in der Tabelle unten und in 4 dargestellt.

^PStart (mM) ^Peq (mM) BK (mmol/g) Vorausgesagte BK (mmol/g) Störung

6,25 2,70 1,42 4,53 68.7

6,25 2,54 1,48 4,46 66.7
Die Bindungsstörung EC127A ist um etwa 34% geringer als die von RENAGEL.
Beispiel 12: Ionenbindungseigenschaften in menschlichen Ex-vivo-Aspiraten
Ein quervernetztes Polyamin-Material (EC172A) wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Protokoll hergestellt, mit einem BTA:ECA-Molverhältnis von 2,5 und einem Verhältnis von (BTA+ECH) zu Wasser von 1,73. Das Material wurde dann auf Phosphatbindung in einem menschlichen Aspirat getestet, das wie in Beispiel 1 beschrieben gesammelt wurde.

Die Bindung von Phosphat durch EC172A wurde verglichen mit der von wirksamem quervernetzten Polyallylamin-Pharmazeutikum, das aus Renagel (Genzym) isoliert wurde. EC172A zeigt einen viel geringeren Störungsgrad sowie einen viel geringeren Quellungsindex (2,5 gg. 9 für Renagel)

	Durchschnittl. Peq (mM)	SD (mM)	Durchschnittl. BK (mmol/g)	SD (mmol/g)	Vorhergesagte BK (mmol/g)	% Störung
Renagel API	2,37	0,01	1,32	0,00	4,37	70
EC172A	1,55	0,04	1,64	0,02	1,68	2,5

In einem anderen Experiment wurden beide Materialien, EC172A und Renagel, in einem anderen menschlichen Ex-vivo-Aspirat verwendet, um den Grad der Störung der Phosphatbindung zu quantifizieren, der durch konkurrierende Solute wie beispielsweise Citratanionen und Gallensäuren hervorgerufen wird. Citratanionen und Gallensäuren wurden durch Ionenchromatographie beziehungsweise Enzymtests titriert. Die unten dargestellten Daten (Mittelwerte von sechs Probanden) zeigen, dass das Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung eine viel bessere Selektivität und insgesamt bessere Bindung von Phosphat zeigt.

	[PO4]	BK(PO4)	[Citrat]	BK (Citrat)	(Gallensäure	BK (Galle)
	mM	mmol/g	mM	mmol/g	mM	mmol/g
Kontrolle (kein Polymer)	5,722		1,667		4,928
Renagel	3,019	1,078	0,596	0,429	1,32	1,443
EC172A	1,78	1,573	1,316	0,141	4,65	0,109

Beispiel 13: Gelporositätsmessung unter Verwendung der Solutpartitionierungstechnik
Dieses Beispiel veranschaulicht die Messung der Gelporosität. Diese Messungen wurden an einem erfindungsgemäßen Polymer und zum Vergleich an einem kommerziell erhältlichen Phosphat bindenden Polymer durchgeführt. Als erfindungsgemäßes Polymer wurde ein quervernetztes Polyamin-Material (EC172A) nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Protokoll hergestellt, mit einem BTA:ECH-Molverhältnis von 2,5 und einem Verhältnis von (BTA+ECH) zu Wasser von 1,73. Zum Vergleich wurden dieselben Porositätsmessungen bei Renagel durchgeführt.
Die Sonden waren 8 Polyethylenglykole (PEG) mit einem MG im Bereich von 200 bis 20.000 Da und 4 Polyethylenoxide (PEO) (30.00 bis 230.000 Da).
Alle Sonden wurden in 30 mM Ammoniumacetatpuffer pH 5,5 (Konzentration 5 g/L) gelöst. Die Sondenlösungen wurden zu vorher abgewogener EC172A-HCl-Waschung (5 mL/g) und Renagel-HCl-Waschung (15 mL/g trockenem Gel) zugegeben; dann für 4 Tage auf einem Vortexer geschüttelt.
Die Sondenlösungen wurden vor der LC-Analyse unter Verwendung eines Verdampfungs-Lichtstreudetektors von Polymer Lab 10x verdünnt (um im linearen Bereich des Detektors zu sein, was sicherstellt, dass das Peakflächenverhältnis gleich dem Gewichts-Konzentrations-Verhältnis ist).
Berechnung des nicht zugänglichen Volumens = m_sw + [1 – C_vorher/C_nachher]m_solv; wobei

m_sw: die vom Gel aufgenommene Wassermenge [g/g trockenes Gel]
m_solv: die Wassermenge, in der die Sonde zu Beginn gelöst wurde [g/g trockenes Gel]
C_vorher und C_nachher: Konzentration der Sonde vor und nach der Gleichgewichtseinstellung. Das Verhältnis von C_vorher/C_nachher ist gleich dem Verhältnis der durch die LC-Analyse erhaltenen Peakfläche.

Die Ergebnisse dieses Vergleichsbeispiels sind in den 5 und 6 dargestellt; 5 zeigt stellt die Ergebnisse hinsichtlich des Molekulargewichts dar, während 6 die Ergebnisse hinsichtlich der Größe der Solute zeigt. EC127A zeigt einen konstanten Molekülausschluss für Solute bis herab zu einem MG von 200, im Vergleich zu Renagel, das einen abnehmenden Ausschluss bei einem so hohen MG wie 1000 zeigt.
Beispiel 14: Postmodifikation von Perlen mit Chlorpropylamin-Hydrochlorid
Herstellung der Stammlösung:
Chlorpropylamin-Hydrochlorid (B-SM-34-A) in Wasser bei 50 Gew.-% – d = 1,132 Natriumhydroxid in Wasser bei 30 Gew.-% (durch Verdünnung einer 50 Gew.-%-Lösung) – d = 1,335.
Synthese:
FR-0005-144, ein Phosphatbinderpolymer, das gemäß Beispiel 9 hergestellt wurde, mit einem BTA:ECH-Molverhältnis von 2,5 und einem Verhältnis von (BTA+ECH) zu Wasser von 1,73 wurde als Substrat für die weitere Aminifizierung verwendet: die FR-0005-144-Perlen wurden in 4-ml-Reaktionsgefäße überführt (zwei 4×6-Platten, jeweils 21 Reaktionsgefäße enthaltend), und Wasser, Chlorpropylamin-Hydrochlorid-Stammlösung und Natriumhydroxid-Stammlösung wurden unter Verwendung eines Flüssigkeitsdosierautomaten zugegeben. Die Reaktionsgefäße wurden mit einem Deckel verschlossen und die Platten wurden auf Reaktoren angeordnet, die mit einem Heizsystem und individuellen Rührern ausgestattet waren.
Heizung und Rührer wurden für 12 Stunden angestellt: die Reaktortemperatur wurde auf 85 °C und die Rührgeschwindigkeit auf 1200 UPM gesetzt.
Aufreinigung:
Jedes Material wurde in Einweg-Kulturröhrchen (16 × 100 mm) überführt und einmal mit Methanol, zweimal mit einer Salzsäurelösung in Wasser bei 1 M und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Perlen wurden jedes Mal durch Zentrifugation abgetrennt.

Sie wurden dann in einem Lyophilisator getrocknet und auf Abschirmung durch verdaute Mahlzeit, nicht störenden Puffer und Quellungsverhältnis analysiert. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 12 und in 7 dargestellt. Tabelle 12 Eigenschaften von Polymeren, die durch Postmodifikation von Perlen mit Chlorpropylamin-Hydrochlorid hergestellt wurden

FR-0005-144	Wasser	B-SM-34-A	NaOH	B-SM-34-A Gew.-verh. gg. FR-0005-144	NaOH Molverhältnis (gg. B-SM-34-DA)	BK VM Abschirmung (mmol/g)	BK NS Abschirmung (mmol/g)	Quellungsverhältnis g Wasser/g Gel)
222,1	864,5	22,2	1,71	0,1	0,25	0,94	2,84	2,91
233,3	883,0	46,7	3,59	0,2	0,25	0,91	2,94	2,69
203,7	749,0	61,1	4,70	0,3	0,25	0,95	2,85	2,83
209,1	746,3	83,6	6,43	0,4	0,25	0,97	2,91	2,64
209	723,5	104,5	8,04	0,5	0,25	0,97	2,89	2,58
0	0,0	0,0	0,00
227	761,3	136,2	10,48	0,6	0,25	0,96	2,90	2,60
235	762,8	164,5	12,65	0,7	0,25	1,00	2,97	2,67
231,3	725,9	185,0	14,23	0,8	0,25	0,99	2,88	2,86
278,5	844,1	250,7	19,28	0,9	0,25	0,99	2,90	3,38
236,2	690,4	236,2	18,17	1,0	0,25	1,00	2,96	2,73
0	0,0	0,0	0,00
204,1	792,9	20,4	3,14	0,1	0,5	0,92	2,81	2,85
271	1021,5	54,2	8,34	0,2	0,5	0,95	2,81	2,74
247	902,5	74,1	11,40	0,3	0,5	0,97	2,85	2,85
225,5	797,9	90,2	13,87	0,4	0,5	0,97	2,93	2,61
238,2	815,4	119,1	18,32	0,5	0,5	1,01	2,84	2,68
270,7	0,0	0,0	0,00			0,89	2,73	2,98
199,7	660,5	119,8	18,43	0,6	0,5	0,98	2,91	2,70
230,6	736,1	161,4	24,83	0,7	0,5	1,01	3,03	2,46
221,3	680,9	177,0	27,23	0,8	0,5	0,98	2,92	2,58
212,5	629,3	191,3	29,42	0,9	0,5	1,02	3,04	2,61
200,4	570,4	200,4	30,83	1,0	0,5	1,06	2,93	2,46
0	0	0	0
213,1	826,17	21,3	4,92	0,1	0,75	0,94	2,80	2,92
203,7	764,66	40,7	9,40	0,2	0,75	0,94	2,81	2,82
212,4	771,18	63,7	14,70	0,3	0,75	0,97	2,84	3,04

FR-0005-144	Wasser	B-SM-34-A	NaOH	B-SM-34-A Gew.-verh. gg. FR-0005-144	NaOH Molverhältnis (gg. B-SM-34-DA)	BK VM Abschirmung (mmol/g)	BK NS Abschirmung (mmol/g)	Quellungsverhältnis g Wasser/g Gel)
218,2	765,38	87,3	20,14	0,4	0,75	1,00	2,88	2,99
203,4	688,43	101,7	23,47	0,5	0,75	1,03	2,90	2,64
0	0	0,0	0,00
214,3	698,95	128,6	29,67	0,6	0,75	1,05	2,94	2,50
228,8	718,09	160,2	36,95	0,7	0,75	1,04	2,95	2,60
235,2	709,23	188,2	43,41	0,8	0,75	1,08	3,02	2,55
216,8	627,06	195,1	45,02	0,9	0,75	1,00	2,95	2,65
206,7	572,41	206,7	47,69	1,0	0,75	1,00	3,03	2,48
0	0	0,0	0,00
199,7	772,69	20,0	6,14	0,1	1,0	0,97	2,75	2,85
206,4	771,62	41,3	12,70	0,2	1,0	0,97	2,77	3,30
216	779,26	64,8	19,94	0,3	1,0	0,98	2,83	2,93
213,3	741,63	85,3	26,25	0,4	1,0	1,00	2,85	3,43
212,9	712,4	106,5	32,75	0,5	1,0	1,04	2,95	2,66
193,3	0	0,0	§,00			0,95	2,73	2,95
240,6	773,63	144,4	44,41	0,6	1,0	1,02	2,94	2,88
294,5	908,43	206,2	63,42	0,7	1,0	1,07	2,94	2,58
214,1	632,43	171,3	52,69	0,8	1,0	1,06	3,05	2,60
205,5	580,15	185,0	56,90	0,9	1,0	1,08	3,04	2,66
201,2	541,7	201,20	61,90	1,0	1,0	1,09	3,07	2,91
0	0	0,00	0,00

Beispiel 15: Synthese von Phosphat-"templated" mikrometergroßen, quervernetzten Partikeln aus N,N'-(tetra-3-aminopropyl)-1,4-diaminobutan/Epichlorhydrin

Die folgende Stammlösung wurde hergestellt: 1 Moläquivalent Phosphorsäure (Aldrich, 85 Gewichts-% in Wasser) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden zu 1 Moläquivalent N,N'-(tetra-3-aminopropyl)-1,4-Diaminobutan zugegeben. Wasser wurde dann zu der Lösung zugegeben, so dass die erhaltene Lösung die folgende Gewichts-%-Zusammensetzung erreichte: N,N'-(tetra-3-aminopropyl)-1,4-Diaminobutan 42 Gewichts-%, H₃PO₄ 13 Gewichts-%, Wasser 45 Gewichts-%. Der Reaktor enthielt 24 Näpfe, verwendete 5-mL-Kolben, wobei jeder Kolben einen Magnetrührstab enthielt. In jeden Kolben wurden 0,6-0,7 g der vorbereiteten Stammlösung gegeben. Die Rührer waren angeschaltet. Die gewünschte Menge Epichlorhydrin wurde unverdünnt zu jedem Reaktionsgefäß zugegeben. Der Reaktor wurde dann für 1 Stunde auf 60 °C erhitzt und dann für 8 Stunden auf 80 °C erhitzt. Dem Reaktor wurde gestattet, abzukühlen. In jedes Reaktionsgefäß wurde Wasser zugegeben, um das erhaltene Gel zu quellen. Das Gel wurde in eine 4×6-Platte mit 10-mL-Teströhrchen überführt. Das Gel wurde dann mit einer mechanischen Mühle (Marke: IKA, Modell: Ultra-Turax T8) zu mikrometergroßen Partikeln zermahlen. Die Partikel wurden gereinigt durch Entfernen des Wassers, Waschen mit Methanol und weiteres Waschen mit einer 20% NaOH-Lösung. Die Gelpartikel wurden anschließend mit 1,0 molarer HCl gewaschen, für 30 Minuten gemischt, dann wurde dem Gel gestattet, sich abzusetzen, und die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert. Dieser Vorgang wurde 5 Mal wiederholt, um das aminfunktionalisierte Partikel mit Chlorid zu protonieren und das gebundene H₃PO₄ zu ersetzen. Die Gelpartikel wurden dann mit einer 20% NaOH-Lösung gewaschen, um die aminfunktionalisierten Gelpartikel zu deprotonieren. Die Gelpartikel wurden dann zweimal mit entionisiertem Wasser gewaschen, um überschüssiges NaOH/HCl zu entfernen. Die Gelpartikel wurden für 3 Tage gefriergetrocknet, was ein feines weißes Pulver ergab. Die Synthese ist in Tabelle 13 zusammengefasst. Tabelle 13 Synthese von Gelen, die mit Phosphorsäure molekular geprägt wurden. ID 102776

Reihe	Spalte	B-SM-20-TeA (mg)	B-SM-20-TeA (Mole)	Phosphorsäure (mg)	Wasser (mg)	X-EP-1 (mg)	X-EP-1 (Mole)	B-SM-20-TeA/H₃PO₄	X-EP-1/B-SM-20-TeA	Im Napf vorhandenes Gel
1,0	1,0	347,5	0,0011	107,7	369,8	71,1	0,0008	1,00	0,70	✗
1,0	2,0	339,5	0,0011	105,2	361,4	79,4	0,0009	1,00	0,80	✗
1,0	3,0	337,7	0,0011	104,6	359,4	88,8	0,0010	1,00	0,90	✓
1,0	4,0	352,1	0,0011	109,1	374,8	102,9	0,0011	1,00	1,00	✓
1,0	5,0	355,4	0,0011	110,1	378,2	114,3	0,0012	1,00	1,10	✓
1,0	6,0	366,1	0,0012	113,4	389,6	128,4	0,0014	1,00	1,20	✓
2,0	1,0	355,3	0,0011	110,1	378,1	135,0	0,0015	1,00	1,30	✓
2,0	2,0	338,6	0,0011	104,9	360,4	138,6	0,0015	1,00	1,40	✓
2,0	3,0	356,2	0,0011	110,4	379,1	156,2	0,0017	1,00	1,50	✓
2,0	4,0	349,7	0,0011	108,3	372,2	163,5	0,0018	0,99	1,61	✓
2,0	5,0	342,2	0,0011	106,0	364,2	170,0	0,0018	1,00	1,70	✓
2,0	6,0	351,4	0,0011	108,9	374,1	184,9	0,0020	1,00	1,80	✓
3,0	1,0	364,1	0,0012	112,8	387,5	212,8	0,0023	1,00	2,00	✓
3,0	2,0	351,2	0,0011	108,8	373,8	246,4	0,0027	1,00	2,40	✓
3,0	3,0	358,3	0,0011	111,0	381,4	293,2	0,0032	1,00	2,81	✓
3,0	4,0	340,2	0,0011	105,4	362,1	318,2	0,0034	1,00	3,20	✓
3,0	5,0	368,9	0,0012	114,3	392,6	388,2	0,0042	1,00	3,59	✓
3,0	6,0	360,5	0,0011	111,7	383,7	421,5	0,0046	1,00	4,00	✓
4,0	1,0	345,3	0,0011	107,0	367,5	444,0	0,0048	1,00	4,40	✓
4,0	2,0	364,0	0,0012	112,8	387,4	510,7	0,0055	1,00	4,80	✓
4,0	3,0	351,2	0,0011	108,8	373,7	533,7	0,0058	1,00	5,20	✓
4,0	4,0	365,5	0,0012	113,2	389,0	598,3	0,0065	0,99	5,63	✓
4,0	5,0	358,5	0,0011	111,1	381,6	628,8	0,0068	1,00	6,02	✓

Die wie oben beschrieben synthetisierten Polymere binden Phosphat.
Obwohl hier bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden erfinderischen Idee dargestellt und beschrieben wurden, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass solche Ausführungsformen nur exemplarisch bereitgestellt werden. Zahlreiche Variationen, Änderungen und Ersetzungen werden dem Fachmann einfallen, ohne von der erfinderischen Idee abzuweichen. Es sollte verstanden werden, dass bei der Ausübung der erfinderischen Idee verschiedene Alternativen zu den hier beschriebenen Ausführungsformen gemäß der erfinderischen Idee eingesetzt werden können. Es ist beabsichtigt, dass die folgenden Ansprüche die Erfindung definieren.

Claims

Quervernetztes Aminpolymer, umfassend ein Aminmonomer der Formel:
wobei n 3, 4 oder 5 ist, und das Amin mit einem Quervernetzungsmittel quervernetzt ist.
Quervernetztes Aminpolymer nach Anspruch 1, wobei das Aminpolymer N,N,N'N'-Tetrakis-(3-aminopopyl)-1,4-diaminobutan ist.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Quervernetzungsmittel mindestens zwei funktionelle Gruppen aufweist.
Polymer nach Anspruch 3, wobei das Quervernetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1,3-Dichlorpropan und Epichlorhydrin.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend durch Epichlorhydrin quervernetztes N,N,N'N'-Tetrakis-(3-aminopopyl)-1,4-diaminobutan, wobei das Polymer durch ein Verfahren hergestellt ist, bei dem das Verhältnis der Anfangskonzentration von N,N,N'N'-Tetrakis-(3-aminopopyl)-1,4-diaminobutan zu Wasser etwa 1:3 bis 4:1 beträgt.
Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Polymer ein phosphatbindendes Polymer ist, das das durch Epichlorhydrin quervernetzte Aminpolymer N,N,N'N'-Tetrakis-(3-aminopopyl)-1,4-diaminobutan umfasst, und wobei das Polymer hergestellt ist durch ein Verfahren, bei dem der gesamte zur Reaktionsmischung zugegebene Epichlorhydrin-Quervernetzer etwa 200% bis etwa 300 Mol-% des Gesamtgehalts der Reaktionsmischung am Aminmonomer N,N,N'N'-Tetrakis-(3-aminopopyl)-1,4-diaminobutan ausmacht.
Polymer nach Anspruch 6, wobei das Polymer in Form sphärischer Perlen vorliegt.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Quervernetzungsreaktion entweder in Bulklösung oder in dispergierten Medien durchgeführt wird.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zur Gelbildung führende Quervernetzungsreaktion unter Verwendung eines i) homogenen Verfahrens oder ii) heterogenen Verfahrens durchgeführt wird.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer ein phosphatbindendes Polymer ist, das durch ein in isotonischem Medium bei neutralem pH gemessenes Quellungsverhältnis von weniger als 5 gekennzeichnet ist.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer Phosphationen in vivo mit einer Bindungskapazität von mehr als 0,5 mmol/g bindet.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer als freies Amin, frei von Gegenionen, formuliert ist.
Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer eine Übergangstemperatur von über etwa 30°C aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und ein pharmazeutisch annehmbares Exzipiens.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung als Kautablette oder als Flüssigformulierung formuliert ist.
Verwendung eines Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung eines Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, bei dem ein Ion im Überschuss vorhanden ist.
Verwendung eines Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Entfernung eines Anions aus einem Lebewesen durch Verabreichung einer wirksamen Menge des Polymers an das Lebewesen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei das Polymer zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes verwendet wird, der ausgewählt ist aus Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Hyperparathyreoidismus, verminderter renaler Calcitriolsynthese, Tetanie aufgrund von Hypokalzämie, Niereninsuffizienz, ektopischer Kalzifikation in Weichgeweben, chronischer Niereninsuffizienz und anabolem Stoffwechsel.
Nichttherapeutische Verwendung eines Polymers nach einem der Ansprüche 1 bis 13.