DE602004010206T2 - Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren. - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen, die verwendet werden können, um Dipeptidyl-Peptidasen zu inhibieren, ebenso wie Stoffzusammensetzungen und Kits, die diese Verbindungen enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verfahren zum Inhibieren von Dipeptidyl-Peptidasen ebenso wie Behandlungsverfahren unter Verwendung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Beschreibung der verwandten Technik
  • Dipeptidyl-Peptidase IV (IUBMB Enzym-Nomenklatur EC.3.4.14.5) ist ein Typ II-Membranprotein, das in der Literatur mit einer Vielzahl von Namen bezeichnet wurde, einschließlich DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ, Adenosin-Deaminase-komplexierendes Protein 2, Adenosin-Deaminase-bindendes Protein (ADAbp), Dipeptidyl-Aminopeptidase IV; Xaa-Pro-Dipeptidyl-Aminopeptidase; Gly-Pro-Naphthylamidase; Postprolin-Dipeptidyl-Aminopeptidase IV; Lymphozyten-Antigen CD26; Glykoprotein GP110; Dipeptidyl-Peptidase IV; Glycylprolin-Aminopeptidase; Glycylprolin-Aminopeptidase; X-Prolyl-Dipeptidyl-Aminopeptidase; pep X; Leukozyten-Antigen CD26; Glycylprolyl-Dipeptidyl-Aminopeptidase; Dipeptidyl-Peptidhydrolase; Glycylprolyl-Aminopeptidase; Dipeptidyl-Aminopeptidase IV; DPP IV/CD26; Aminoacyl-Prolyl-Dipeptidyl-Aminopeptidase; T-Zell-auslösendes („triggering") Molekül Tp103; X-PDAP. Dipeptidyl-Peptidase IV wird hier als "DPP-IV" bezeichnet.
  • DPP-IV ist eine nicht-klassische Serin-Aminodipeptidase, die Xaa-Pro-Dipeptide vom Amino-Terminus (N-Terminus) von Polypeptiden und Proteinen entfernt. Eine von DPP-IV abhängige, langsame Freisetzung von Dipeptiden des Typs X-Gly oder X-Ser ist auch für einige natürlich vorkommende Peptide beschrieben worden.
  • DPP-IV wird auf epithelialen und endothelialen Zellen einer Vielzahl verschiedener Gewebe (Darm, Leber, Lunge, Niere und Plazenta) konstitutiv exprimiert, und sie ist auch in Körperflüssigkeiten zu finden. DPP-IV wird außerdem auf zirkulierenden T-Lymphozyten exprimiert, und es ist gezeigt worden, dass sie synonym mit dem Zelloberflächen-Antigen CD-26 ist. DPP-IV ist eine Beteiligung bei einer Reihe von Krankheitszuständen zugesprochen worden, von denen unten einige diskutiert werden.
  • DPP-IV ist für die metabolische Spaltung bestimmter endogener Peptide (GLP-1 (7-36), Glucagon) in vivo verantwortlich, und sie hat in vitro proteolytische Aktivität gegenüber einer Vielzahl anderer Peptide (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) gezeigt.
  • GLP-1 (7-36) ist ein 29-Aminosäuren-Peptid, das sich aus der posttranslationalen Prozessierung von Proglucagon im Dünndarm ableitet. GLP-1 (7-36) besitzt zahlreiche Wirkungen in vivo, einschließlich der Stimulierung der Insulinsekretion, der Inhibition der Glucagon-Sekretion, der Förderung der Sättigung und der Verlangsamung der Magenentleerung. Basierend auf seinem physiologischen Profil, nimmt man an, dass die Wirkungen von GLP-1 (7-36) günstig für die Verhinderung und Behandlung von Typ II-Diabetes und potentieller Fettsucht sind. Beispielsweise ist für die exogene Verabreichung von GLP-1 (7-36) (kontinuierliche Infusion) bei Diabetespatienten herausgefunden worden, dass sie wirksam bei dieser Patientenpopulation ist. Unglücklicherweise wird GLP-1 (7-36) in vivo rasch abgebaut, und es ist gezeigt worden, dass es eine kurze Halbwertszeit in vivo besitzt (t1/2 = 1,5 Minuten).
  • Basierend auf einer Studie gentechnisch erzeugter DPP-IV Knock-out-Mäuse und auf in vivo/in vitro-Studien mit selektiven DPP-IV Inhibitoren, ist für DPP-IV gezeigt worden, dass es das primäre Abbauenzym von GLP-1 (7-36) in vivo ist. GLP-1 (7-36) wird durch DPP-IV effizient zu GLP-1 (9-36) abgebaut, für das spekuliert wurde, dass es als ein physiologischer Antagonist gegenüber GLP-1 (7-36) wirkt. Man nimmt daher an, dass die Inhibition von DPP-IV in vivo nützlich ist, um die endogenen Niveaus von GLP-1 (7-36) zu potenzieren und die Bildung von dessen Antagonisten GLP-1 (9-36) abzuschwächen. Daher nimmt man an, dass DPP-IV-Inhibitoren nützliche Mittel für die Verhinderung, Verlangsamung des Voranschreitens und/oder die Behandlung von Zuständen sind, die durch DPP-IV vermittelt werden, insbesondere Diabetes, und, noch spezifischer, Typ-2-Diabetes mellitus, diabetische Dislipidämie, Zustände mit beeinträchtigter Glukosetoleranz, (IGT), Zustände mit beeinträchtigter Nüchternplasma-Glukose (IFG), metabolische Azidose, Ketose, Appetitregulation und Fettsucht.
  • Die Expression von DPP-IV wird in T-Zellen bei mitogener oder antigener Stimulation gesteigert (Mattem, T., et al., Scand. J. Immunol., 1991, 33, 737). Es ist berichtet worden, dass Inhibitoren von DPP-IV und Antikörper gegen DPP-IV die Proliferation Mitogen-stimulierter und Antigen-stimulierter T-Zellen in einer dosisabhängigen Weise supprimieren (Schon, E., et al., Biol. Chem., 1991, 372, 305). Es ist für verschiedene andere Funktionen von T-Lymphozyten, wie etwa Zytokin-Produktion, für IL-2 vermittelte Zellproliferation und B-Helferzell-Aktivität, gezeigt worden, dass sie von DPP-IV Aktivität abhängig sind (Schon, E., et al., Scand. J. Immunol., 1989, 29, 127). DPP-IV-Inhibitoren, basierend auf Boro-Prolin (Flentke, G. R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556), waren, obwohl instabil, wirksam beim Inhibieren der Antigen-induzierten Lymphozyten-Proliferation und der IL-2-Produktion in murinen CD4+ T-Helferzellen. Für solche Boronsäure-Inhibitoren ist gezeigt worden, dass sie bei Mäusen eine Wirkung in vivo besitzen, was die Unterdrückung der Antikörperproduktion, die durch Immunangriffe induziert wird, bewirkt (Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192). Die Rolle von DPP-IV beim Regulieren der T-Lymphozytenaktivierung kann teilweise auch dessen Zelloberflächenassoziation mit der Transmembranphosphatase CD45 zugeschrieben werden. DPP-IV-Inhibitoren oder Liganden nicht für die aktive Stelle können möglicherweise die CD45-DPP-IV-Assoziation aufbrechen. Es ist für CD45 bekannt, dass es ein integraler Bestandteil des T-Zell-Signalapparates ist. Es ist berichtet worden, dass DPP-IV essentiell für die Penetration und Infektivität von HIV-1 und HIV-2-Viren in CD4+ T-Zellen ist (Wakselman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J.-P., Callebaut, C., Krust, B., Hovanessian, A. G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Abstract S. 44 des 24. sup.th European Peptide Symposium 1996). Zusätzlich ist für DPP-IV gezeigt worden, dass es mit dem Enzym Adenosin-Deaminase (ADA) auf der Oberfläche von T-Zellen assoziiert (Kameoka, J., et al., Science, 193, 26 466). ADA-Defizienz verursacht die schwere kombinierte Immundefizienz-Erkrankung (SCID) bei Menschen. Diese ADA-CD26-Interaktion könnte Hinweise für die Pathophysiologie von SCID liefern. Es folgt daraus, dass Inhibitoren von DPP-IV nützliche immunsuppressive Mittel (oder Arzneistoffe, die die Zytokin-Freisetzung unterdrücken) für die Behandlung unter anderem von folgendem sind: Organtransplantat-Abstoßung, Autoimmunerkrankungen, wie etwa entzündliche Darmerkrankung, multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis, und die Behandlung von AIDS.
  • Es ist gezeigt worden, dass das DPP-IV von Lungenendothelzellen ein Adhäsionsmolekül für Lungen-metastasierende Brust- und Prostatakarzinom-Zellen der Ratte ist (Johnson, R. C., et al., J. Cell. Biol., 1993, 121, 1423). Von DPP-IV ist bekannt, dass es an Fibronectin bindet, und es sind einige metastatische Tumorzellen bekannt, die große Mengen an Fibronectin auf ihrer Oberfläche tragen. Wirksame DPP-IV-Inhibitoren könnten nützlich als Arzneistoffe sein, um die Metastasierung von z. B. Brust- und Prostatatumoren auf die Lunge zu verhindern.
  • Hohe Niveaus der DPP-IV-Expression sind auch in humanen Hautfibroblastenzellen von Patienten mit Psoriasis, rheumatoider Arthritis (RA) und Lichen planus gefunden worden (Raynaud, F., et al., J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378). Daher können DPP-IV-Inhibitoren nützlich als Mittel für die Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, wie etwa Psoriasis und Lichen planus, sein.
  • Hohe DPP-IV-Aktivität ist in Gewebehomogenisaten von Patienten mit gutartiger Prostatahypertrophie und bei Prostatosomen gefunden worden. Dies sind aus der Prostata stammende Organellen, die wichtig für die Verstärkung der vorwärts gerichteten Bewegung der Spermien sind (Vanhoof, G., et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333). DPP-IV-Inhibitoren können auch die Wirkung haben, die Spermienbeweglichkeit zu unterdrücken und daher als ein Verhütungsmittel für den Mann wirken. Dem entgegengesetzt, sind DPP-IV-Inhibitoren als neu für die Behandlung von Unfruchtbarkeit impliziert worden, insbesondere bei menschlicher Unfruchtbarkeit bei der Frau aufgrund des Polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS, Stein-Leventhal-Syndrom), welches ein Zustand ist, der durch die Verdickung der Ovarialkapsel und die Bildung multipler follikulärer Zysten gekennzeichnet ist. Dies resultiert in Unfruchtbarkeit und Amenorrhö.
  • Man nimmt an, dass DPP-IV eine Rolle bei der Spaltung von verschiedenen Zytokinen (stimulierende hämatopoetische Zellen), Wachstumsfaktoren und Neuropeptiden besitzt.
  • Stimulierte hämatopoetische Zellen sind nützlich für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine verringerte Anzahl hämatopoetischer Zellen oder ihrer Vorläufer in vivo gekennzeichnet sind. Solche Zustände treten häufig bei Patienten auf, die immunsupprimiert sind, z. B. als Folge einer Chemotherapie und/oder Bestrahlungstherapie bei Krebs. Es wurde entdeckt, dass Inhibitoren von Dipeptidyl-Peptidase Typ IV nützlich zum Stimulieren des Wachstums und der Differenzierung hämatopoetischer Zellen in Abwesenheit exogen zugegebener Zytokine oder anderer Wachstumsfaktoren oder von Stromazellen sind. Diese Entdeckung widerspricht dem Dogma auf dem Gebiet der hämatopoetischen Zellstimulierung, das besagt, dass die Zugabe von Zytokinen oder Zellen, die Zytokine produzieren (Stromazellen), ein wesentliches Element zur Aufrechterhaltung und Stimulierung des Wachstums und der Differenzierung von hämatopoetischen Zellen in der Kultur ist (siehe z. B. internationale PCT-Anmeldung Nr. PCT/US93/017173, veröffentlicht als WO 94/03055 ).
  • Für DPP-IV in humanem Plasma ist gezeigt worden, dass es das N-terminale Tyr-Ala von Wachstumshormon-Releasing-Faktor abspaltet und die Inaktivierung dieses Hormons bewirkt. Daher können Inhibitoren von DPP-IV nützlich sein für die Behandlung von Minderwuchs aufgrund von Wachstumshormondefizienz (Zwergenwuchs), sowie zur Unterstützung des Wachstums und erneuten Wachstums von GH-abhängigem Gewebe.
  • DPP-IV kann auch Neuropeptide spalten, und es ist gezeigt worden, dass es die Aktivität der neuroaktiven Peptide Substanz P, Neuropeptid Y und CLIP moduliert (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and Peptide YY by dipeptidyl Peptidase IV, Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 an the duration of REM sleep episodes, Neuropeptides, 31, 41, 1997). Somit können DPP-IV-Inhibitoren auch nützliche Mittel für die Regulation oder Normalisierung neurologischer Erkrankungen sein.
  • Es ist für verschiedene Verbindungen gezeigt worden, dass sie DPP-IV inhibieren. Nichtsdestoweniger besteht nach wie vor ein Bedarf für neue DPP-IV-Inhibitoren, die eine vorteilhafte Wirkungsstärke, Stabilität, Selektivität, Toxizität und/oder vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. In diesem Zusammenhang wird hier eine neue Klasse von DPP-IV-Inhibitoren bereitgestellt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Aktivität zum Inhibieren von DPP-IV besitzen. Es wird angemerkt, dass diese Verbindungen auch Aktivität zum Inhibieren anderer S9-Proteasen besitzen können und somit, ebenso wie gegen DPP-IV, auch gegen diese anderen S9-Proteasen verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen, Herstellungsartikel und Kits, die diese Verbindungen umfassen, bereit.
  • Bei einer Ausführungsform wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen DPP-IV-Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung als einen Wirkbestandteil umfasst. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können optional 0,001%–100% von einem oder mehreren DPP-IV-Inhibitoren dieser Erfindung umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können über eine breite Vielzahl von Routen verabreicht oder co-verabreicht werden, wie beispielsweise oral, parenteral, intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, transdermal, sublingual, intramuskulär, rektal, transbuccal, intranasal, mittels Liposomen, über Inhalation, vaginal, intraoccular, über lokale Auslieferung (z. B. einen Katheter oder Stent), subkutan, intraadiposal, intraartikulär oder intrathecal. Die Zusammensetzungen können auch in Dosierungsformen mit langsamer Freisetzung verabreicht oder co-verabreicht werden.
  • Die Erfindung richtet sich auch auf Kits und andere Herstellungsartikel zur Behandlung von mit DPP-IV assoziierten Krankheitszuständen.
  • Bei einer Ausführungsform wird ein Kit bereitgestellt, das eine Zusammensetzung umfasst, die wenigstens einen DPP-IV-Inhibitor der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Anleitungen umfasst. Die Anleitungen können anzeigen, für welchen Krankheitszustand die Zusammensetzung zu verabreichen ist, Lagerungshinweise, Dosierungsinformationen und/oder Anleitungen dazu, wie die Zusammensetzung zu verabreichen ist. Das Kit kann auch Verpackungsmaterialien umfassen. Das Verpackungsmaterial kann einen Behälter zur Unterbringung der Zusammensetzung umfassen. Das Kit kann optional auch zusätzliche Komponenten umfassen, wie etwa Spritzen zur Verabreichung der Zusammensetzung. Das Kit kann die Zusammensetzung in einer einzelnen oder mehreren Dosierungsformen enthalten.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Herstellungsartikel bereitgestellt, der eine Zusammensetzung umfasst, die wenigstens einen DPP-IV-Inhibitor der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Verpackungsmaterialien beinhaltet. Das Verpackungsmaterial kann einen Behälter zur Unterbringung der Zusammensetzung umfassen. Der Behälter kann optional eine Markierung umfassen, die den Krankheitszustand anzeigt, für den die Zusammensetzung zu verabreichen ist, Lagerungsinformationen, Dosierungsinformationen und/oder Anweisungen, wie die Zusammensetzung zu verabreichen ist. Das Kit kann optional auch zusätzliche Komponenten umfassen, wie etwa Spritzen zur Verabreichung der Zusammensetzung. Das Kit kann die Zusammensetzung in einzelnen oder mehrfachen Dosierungsformen umfassen.
  • Ebenfalls bereitgestellt werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, Zusammensetzungen und Kits gemäß der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise werden hier mehrere Syntheseschemata bereitgestellt, um Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren.
  • Ebenfalls bereitgestellt werden Verfahren zur Verwendung von Verbindungen, Zusammensetzungen, Kits und Herstellungsartikeln gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen, Zusammensetzungen, Kits und Herstellungsartikel verwendet, um DPP-IV zu inhibieren.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen, Zusammensetzungen, Kits und Herstellungsartikel verwendet, um einen Krankheitszustand zu behandeln, bei dem DPP-IV Aktivität besitzt, die zur Pathologie und/oder Symptomatik des Krankheitszustands beiträgt.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird einem Subjekt eine Verbindung verabreicht, wobei die DPP-IV-Aktivität in dem Subjekt verändert, bevorzugt reduziert wird.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird einem Subjekt ein Prowirkstoff einer Verbindung verabreicht, der in vivo zu der Verbindung umgesetzt wird, die dann DPP-IV in vivo inhibiert.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zum Inhibieren von DPP-IV bereitgestellt, das es umfasst, DPP-IV mit einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Kontakt zu bringen.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zum Inhibieren von DPP-IV bereitgestellt, das es umfasst, zu bewirken, dass eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Subjekt vorliegt, um DPP-IV in vivo zu inhibieren.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zum Inhibieren von DPP-IV bereitgestellt, das das Verabreichen einer ersten Verbindung an ein Subjekt umfasst, die dann in vivo zu einer zweiten Verbindung umgesetzt wird, wobei die zweite Verbindung DPP-IV in vivo inhibiert. Es wird angemerkt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die erste oder die zweite Verbindung darstellen können.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein therapeutisches Verfahren bereitgestellt, das die Verabreichung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zum Inhibieren der Zellproliferation bereitgestellt, das das Inkontaktbringen einer Zelle mit einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zum Inhibieren der Zellproliferation bei einem Patienten bereitgestellt, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an den Patienten umfasst.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren bereitgestellt, um einen Zustand bei einem Patienten zu behandeln, von dem bekannt ist, dass er von DPP-IV vermittelt wird, oder von dem bekannt ist, dass er durch DPP-IV-Inhibitoren behandelbar ist, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an den Patienten.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Krankheitszustands bereitgestellt, von dem bekannt ist, dass er von DPP-IV vermittelt wird, oder von dem bekannt ist, dass er durch DPP-IV-Inhibitoren behandelbar ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren bereitgestellt, um einen Krankheitszustand zu behandeln, bei dem DPP-IV Aktivität besitzt, die zur Pathologie und/oder Symptomatik des Krankheitszustands beiträgt, wobei das Verfahren folgendes umfasst: Bewirken, dass eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Subjekt in einer therapeutisch wirksamen Menge für den Krankheitszustand vorliegt.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zum Behandeln eines Krankheitszustands bereitgestellt, bei dem DPP-IV Aktivität besitzt, die zur Pathologie und/oder Symptomatik des Krankheitszustands beiträgt, wobei das Verfahren folgendes umfasst: Verabreichen einer ersten Verbindung an ein Subjekt, die in vivo zu einer zweiten Verbindung umgesetzt wird, sodass die zweite Verbindung in dem Subjekt in einer therapeutisch wirksamen Menge für den Krankheitszustand vorliegt. Es wird angemerkt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die erste oder die zweite Verbindung darstellen können.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren bereitgestellt, um einen Krankheitszustand zu behandeln, bei dem DPP-IV Aktivität besitzt, die zur Pathologie und/oder zur Symptomatik des Krankheitszustands beiträgt, wobei das Verfahren folgendes umfasst: Verabreichen einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an ein Subjekt, sodass die Verbindung in dem Subjekt in einer therapeutisch wirksamen Menge für den Krankheitszustand vorhanden ist.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren bereitgestellt, um den Zustand einer Zellproliferationserkrankung zu behandeln, umfassend das Behandeln der Zellen mit einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel, wobei das Behandeln der Zellen mit der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung vor, gleichzeitig mit und/oder nach dem Behandeln der Zellen mit dem antiproliferativen Mittel erfolgt, was hier als Kombinationstherapie bezeichnet wird. Es wird angemerkt, dass die Behandlung mit einem Mittel vor der Behandlung mit einem anderen Mittel hier als sequenzielle Therapie bezeichnet wird, auch wenn die Mittel dabei sogar zusammen verabreicht werden. Es wird angemerkt, dass es die Kombinationstherapie abdecken soll, wenn Mittel vor- oder nacheinander verabreicht werden (sequenzielle Therapie), und ebenso, wenn die Mittel zur selben Zeit verabreicht werden.
  • Beispiele von Erkrankungen, die durch die Verabreichung von Verbindungen und Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, durch DPP-IV vermittelte Zustände, insbesondere Diabetes, spezifischer Typ 2-Diabetes mellitus, diabetische Dislipidämie, Zustände der beeinträchtigten Glukosetoleranz (IGT), Zustände der beeinträchtigten Nüchternplasma-Glukose (IFG), metabolische Azidose, Ketose, Appetitregulation, Fettsucht, Regulierung der Freisetzung von Immunsuppressionssubstanzen oder Zytokinen, Autoimmunerkrankungen, wie etwa entzündliche Darmerkrankung, Multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis, AIDS, Krebs (Verhindern von Metastasen, z. B. von Brust- und Prostatatumoren in der Lunge), dermatologische Erkrankungen, wie etwa Psoriasis und Lichen planus, Behandlung der weiblichen Infertilität, Osteoporose, männliche Empfängnisverhütung und neurologische Erkrankungen.
  • Es wird im Hinblick auf alle obigen Ausführungsformen angemerkt, dass die vorliegende Erfindung so gedacht ist, dass sie auch alle pharmazeutisch verträglichen ionisierten Formen (z. B. Salze) und alle Solvate (z. B. Hydrate) der Verbindungen abdeckt, unabhängig davon, ob solche ionisierten Formen und Solvate spezifiziert werden, da es in der Technik wohlbekannt ist, pharmazeutische Mittel in einer ionisierten oder solvatisierten Form zu verabreichen. Es wird außerdem angemerkt, dass, solange nicht eine spezielle Stereochemie spezifiziert wird, die Benennung einer Verbindung so gedacht ist, dass sie alle möglichen Stereoisomere abdeckt (z. B. Enantiomere oder Diastereomere in Abhängigkeit von der Anzahl chiraler Zentren), unabhängig davon, ob die Verbindung als ein einzelnes Isomer oder als ein Gemisch von Isomeren vorliegt.
  • Weiterhin, solange nicht anders spezifiziert, soll die Benennung einer Verbindung alle möglichen Resonanzformen und Tautomere umfassen. Im Hinblick auf die Ansprüche soll der Ausdruck „Verbindung, umfassend die Formel" die Verbindung und alle pharmazeutisch verträglichen ionisierten Formen und Solvate, alle möglichen Stereoisomere und alle möglichen Resonanzformen und Tautomere umfassen, solange in den jeweiligen Ansprüchen nicht anders spezifiziert.
  • Es wird weiterhin angemerkt, dass auch Prowirkstoffe verabreicht werden können, die in vivo verändert werden und zu einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung werden. Es ist für die verschiedenen Verfahren der Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beabsichtigt, unabhängig davon, ob die Zuführung eines Prowirkstoffs spezifiziert wird, die Verabreichung eines Prowirkstoffs zu umfassen, der in vivo zu einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung umgesetzt wird. Es wird außerdem angemerkt, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung vor dem Inhibieren von DPP-IV in vivo verändert werden können und somit selber Prowirkstoffe für eine weitere Verbindung sein können. Solche Prowirkstoffe einer weiteren Verbindung können ihrerseits unabhängig DPP-IV-inhibierende Aktivität aufweisen oder nicht.
  • Kurze Beschreibung der Figur
  • 1 zeigt ein übersichtsartiges Schleifendiagramm der Struktur von DPP-IV, was die Sekundärstrukturelemente des Proteins hervorhebt.
  • Definitionen
  • Solange nicht anders angegeben, sollen die folgenden Begriffe, die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, für die Zwecke dieser Anmeldung die folgenden Bedeutungen haben.
  • „Alicyclisch" bezeichnet eine Gruppierung, die eine nicht-aromatische Ringstruktur umfasst. Alicyclische Gruppierungen können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein, mit einer, zwei oder mehr Doppel- oder Dreifachbindungen. Alicyclische Gruppierungen können optional auch Heteroatome umfassen, wie etwa Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die Stickstoffatome können optional quaternisiert oder oxidiert werden, und die Schwefelatome können optional oxidiert werden. Beispiele alicyclischer Gruppierungen beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Gruppierungen mit C3-C8-Ringen, wie etwa Cyclopropyl, Cyclohexan, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclopentadien, Cyclohexan, Cyclohexen, Cyclohexadien, Cycloheptan, Cyclohepten, Cycloheptadien, Cyclooctan, Cycloocten und Cyclooctadien.
  • „Aliphatisch” bezeichnet eine Gruppierung, die durch eine geradkettige oder verzweigte Kettenanordnung der sie aufbauenden Kohlenstoffatome gekennzeichnet ist, und die gesättigt oder teilweise ungesättigt, mit einer, zwei oder mehr Doppel- oder Dreifachbindungen, sein kann.
  • „Alkenyl", dargestellt durch sich selbst, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, ungesättigten aliphatischen Rest, mit einer Kette von Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Doppelbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen aufweist. Typischerweise werden Cx-Alkenyl und CX-Y-Alkenyl verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette anzeigen. Beispielsweise beinhaltet C2-6-Alkenyl Alkenyle, die eine Kette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen besitzen.
  • "Alkoxy" bezeichnet eine Sauerstoffgruppierung, die einen weiteren Alkylsubstituenten aufweist. Die Alkoxygruppen der vorliegenden Erfindung können optional substituiert sein.
  • „Alkyl", dargestellt durch sich selbst, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit einer Kette von Kohlenstoffatomen, optional mit Sauerstoff- (siehe „Oxaalkyl") oder Stickstoffatomen (siehe „Aminoalkyl") zwischen den Kohlenstoffatomen. Typischerweise werden CX-Alkyl und CX-Y-Alkyl verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette anzeigen. Beispielsweise beinhaltet C1-6-Alkyl Alkyle, die eine Kette mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen besitzen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylallyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und dergleichen). Alkyl, das zusammen mit einem anderen Rest dargestellt ist (z. B. wie in Arylalkyl, Heteroarylalkyl), bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen zweiwertigen Rest, der die angezeigte Anzahl an Atomen besitzt, oder, wenn keine Atome angezeigt sind, der eine Bindung bedeutet (z. B. beinhaltet (C6-10)-Aryl-(C1-3)-Alkyl Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Thienylmethyl, 2-Pyridinylmethyl, und dergleichen).
  • "Alkylen", solange nicht anders angegeben, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen zweiwertigen Rest. CX-Alkylen und CX-Y-Alkylen werden typischerweise verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette anzeigen. Beispielsweise beinhaltet C1-6-Alkylen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-), Trimethylen (-CH2CH2CH2-), Tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-) 2-Butenylen (-CH2CH=CHCH2-), 2-Methyltetramethylen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), Pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), und dergleichen).
  • "Alkyliden" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest, der mit dem Elternmolekül über eine Doppelbindung verbunden ist. CX-Alkyliden und CX-Y-Alkyliden werden typischerweise verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette anzeigen. Beispielsweise beinhaltet C1-6-Alkyliden Methylen (=CH2), Ethyliden (=CHCH3), Isopropyliden (=C(CH3)2), Propyliden (=CHCH2CH3), Allyliden (=CH-CH=CH2), und dergleichen.
  • „Alkinyl", dargestellt durch sich selbst, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, ungesättigten aliphatischen Rest mit einer Kette von Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Dreifachbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen. CX-Alkinyl und CX-Y-Alkinyl werden typischerweise verwendet, wobei X und Y die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Kette anzeigen. Beispielsweise beinhaltet C2-6-Alkinyl Alkinyle, die eine Kette mit zwischen 2 und 6 Kohlenstoffatomen besitzen.
  • „Amino" bezeichnet eine Stickstoffgruppierung mit zwei weiteren Substituenten, wobei ein Wasserstoff- oder Kohlenstoffatom an den Stickstoff angeheftet ist. Beispielsweise beinhalten repräsentative Aminogruppen -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-Alkyl, -N(C1-3-Alkyl)2 und dergleichen. Optional können die beiden Substituenten zusammen mit dem Stickstoff auch einen Ring bilden. Solange nicht anders angezeigt, können die Verbindungen der Erfindung, die Aminogruppierungen enthalten, auch geschützte Derivate hiervon enthalten. Geeignete Schutzgruppen für Aminogruppierungen beinhalten Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, und dergleichen.
  • "Aminoalkyl" bezeichnet ein Alkyl, wie oben definiert, mit dem Unterschied, dass ein oder mehrere substituierte oder unsubstituierte Stickstoffatome (-N-) zwischen den Kohlenstoffatomen des Alkyls angeordnet sind. Beispielsweise bezieht sich ein (C2-6)-Aminoalkyl auf eine Kette mit zwischen 2 und 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Stickstoffatomen, die zwischen den Kohlenstoffatomen angeordnet sind.
  • "Tier" beinhaltet Menschen, nicht-menschliche Säuger (z. B. Hunde, Katzen, Kaninchen, Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen, Schweine, Rotwild und dergleichen) sowie Nicht-Säuger (z. B. Vögel und dergleichen).
  • „Aromatisch" bezeichnet eine Gruppierung, bei der die zusammensetzenden Atome ein ungesättigtes Ringsystem aufbauen, bei der alle Atome in dem Ringsystem sp2-hybridisiert sind und die Gesamtzahl der pi-Elektronen 4n + 2 entspricht. Ein aromatischer Ring kann derart sein, dass die Ringatome nur Kohlenstoffatome sind oder Kohlenstoff- und Nicht-Kohlenstoffatome einbeziehen können (siehe Heteroaryl).
  • "Aryl" bezeichnet einen monocyclischen oder polycyclischen Ringaufbau, bei dem jeder Ring aromatisch ist, oder, wenn eine Fusion mit einem oder mehreren Ringen vorliegt, ein aromatischer Ringaufbau gebildet wird. Wenn ein oder mehrere Ringatome nicht Kohlenstoff sind (z. B. N, S), so ist das Aryl Heteroaryl. Cx-Aryl und CX-Y-Aryl werden typischerweise verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Atome im Ring anzeigen.
  • „Aryloxy" bezeichnet eine Sauerstoffgruppierung mit einem weiteren Aryl-Substituenten. Die Aryloxygruppen der vorliegenden Erfindung können optional substituiert sein.
  • "Bicycloalkyl" bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, fusionierten bicyclischen oder überbrückten polycyclischen Ringaufbau.
  • "Bicycloaryl" bezeichnet einen bicyclischen Ringaufbau, bei dem die Ringe durch eine einzelne Bindung verbunden sind oder fusioniert sind, und bei dem wenigstens einer der Ringe in der Anordnung aromatisch ist. CX-Bicycloaryl und CX-Y-Bicycloaryl werden typischerweise verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Kohlenstoffatome in dem bicyclischen Ringaufbau und in direkter Anheftung an den Ring anzeigen.
  • „Überbrückter Ring", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Ring, der mit einem anderen Ring verbunden ist, um eine Verbindung mit einer bicyclischen Struktur auszubilden, wobei die zwei Ringatome, die beiden Ringen zugehörig sind, nicht direkt miteinander verbunden sind. Nicht ausschließliche Beispiele gebräuchlicher Verbindungen mit einem überbrückten Ring beinhalten Borneol, Norbornan, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan, und dergleichen. Einer oder beide Ringe des bicyclischen Systems kann/können auch Heteroatome beinhalten.
  • "Carbamoyl" bezeichnet den Rest -OC(O)NRaRb, wobei Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander zwei weitere Substituenten sind, wobei ein Wasserstoff- oder Kohlenstoffatom an den Stickstoff angeheftet ist.
  • "Carbocyclus" bezeichnet einen Ring, der aus Kohlenstoffatomen besteht.
  • „Carbocyclisches Ketonderivat" bezeichnet ein carbocyclisches Derivat, wobei der Ring eine -CO-Gruppierung enthält.
  • "Carbonyl" bezeichnet den Rest -CO-. Es wird angemerkt, dass der Carbonylrest mit einer Vielzahl von Substituenten weiter substituiert werden kann, um verschiedene Carbonylgruppen auszubilden, dies einschließlich Säuren, Säurehalogeniden, Aldehyden, Amiden, Estern und Ketonen.
  • "Carboxy" bezeichnet den Rest -CO2-. Es wird angemerkt, dass Verbindungen der Erfindung, die Carboxygruppierungen enthalten, geschützte Derivate hiervon beinhalten können, d. h. solche, bei denen der Sauerstoff mit einer Schutzgruppe substituiert ist. Geeignete Schutzgruppen für Carboxygruppierungen beinhalten Benzyl, tert-Butyl, und dergleichen.
  • "Cyano" bezeichnet den Rest -CN.
  • "Cycloalkyl" bezeichnet einen nicht-aromatischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, fusionierten bicyclischen oder überbrückten polycyclischen Ringaufbau. CX-Cycloalkyl und CX-Y-Cycloalkyl werden typischerweise verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ringaufbau anzeigen. Beispielsweise beinhaltet C3-10-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 2,5-Cyclohexadienyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Adamantan-1-yl, Decahydronaphthyl, Oxocyclohexyl, Dioxocyclohexyl, Thiocyclohexyl, 2-Oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl, und dergleichen.
  • "Cycloalkylen" bezeichnet einen zweiwertigen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen Ringaufbau. CX-Cycloalkylen und CX-Y-Cycloalkylen werden typischerweise verwendet, wobei X und Y die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ringaufbau anzeigen.
  • "Krankheit" beinhaltet spezifisch jedweden ungesunden Zustand eines Tieres oder eines Teils hiervon, und sie beinhaltet auch einen ungesunden Zustand, der verursacht werden kann durch oder verbunden ist mit einer medizinischen oder veterinärmedizinischen Behandlung, die diesem Tier verabreicht wird, d. h. den „Nebenwirkungen" einer solchen Therapie.
  • "Fusionierter Ring", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Ring, der an einen anderen Ring gebunden ist, um eine Verbindung mit einer bicyclischen Struktur auszubilden, bei der die Ringatome, die den beiden Ringen gemeinsam sind, direkt aneinander gebunden sind. Nicht-ausschließliche Beispiele eines gebräuchlichen fusionierten Ringsystems beinhalten Decalin, Naphthalin, Anthracen, Phenanthren, Idol, Furan, Benzofuran, Chinolin und dergleichen. Verbindungen mit fusionierten Ringsystemen können gesättigt, teilweise gesättigt, Carbocyclen, Heterocyclen, Aromaten, Heteroaromaten, und dergleichen sein.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Halogen-substituiertes Alkyl", als eine isolierte Gruppe oder ein Teil einer größeren Gruppe, bedeutet "Alkyl", das substituiert ist mit einem oder mehreren "Halogen"-Atomen, wie solche Begriffe in dieser Anmeldung definiert sind. Halogen-substituiertes Alkyl beinhaltet Halogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl, Perhalogenalkyl und dergleichen (z. B. beinhaltet Halogen-substituiertes (C1-3)-Alkyl Chlormethyl, Dichlormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Perfluorethyl, 2,2,2-Trifluor-1,1-dichlorethyl, und dergleichen).
  • "Heteroaryl" bezeichnet eine cyclische aromatische Gruppe mit fünf oder sechs Ringatomen, wobei wenigstens ein Ringatom ein Heteroatom ist, und wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind. Die Stickstoffatome können optional quaternisiert sein, und die Schwefelatome können optional oxidiert sein. Die Heteroarylgruppen dieser Erfindung beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, solche, die abgeleitet sind von Furan, Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Oxazol, 1,2,3-Oxadiazol, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrolin, Thiazol, 1,3,4-Thiadiazol, Triazol und Tetrazol. "Heteroaryl" beinhaltet außerdem, ohne hierauf beschränkt zu sein, bicyclische oder tricyclische Ringe, wobei der Heteroarylring mit ein oder zwei Ringen fusioniert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Arylring, einem Cycloalkylring, einem Cycloalkenylring und einem anderen monocyclischen Heteroarylring oder Heterocycloalkylring. Diese bicyclischen oder tricyclischen Heteroaryle beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, solche, die abgeleitet sind von Benzo[b]furan, Benzo[b]thiophen, Benzimidazol, Imidazo[4,5-c]pyridin, Chinazolin, Thieno[2,3-c]pyridin, Thieno[3,2-b]pyridin, Thieno[2,3-b]pyridin, Indolizin, Imidazo[1,2a]pyridin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Chinoxalin, Naphthyridin, Chinolizin, Indol, Isoindol, Indazol, Indolin, Benzoxazol, Benzopyrazol, Benzothiazol, Imidazo[1,5-a]pyridin, Pyrazolo[1,5-a]pyridin, Imidazo[1,2-a]pyrimidin, Imidazo[1,2-c]pyrimidin, Imidazo[1,5-a]pyrimidin, Imidazo[1,5-c]pyrimidin, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Pyrrolo[2,3-c]pyridin, Pyrrolo[3,2-c]pyridin, Pyrrolo[3,2-b]pyridin, Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, Pyrrolo[2,3-b]pyrazin, Pyrazolo[1,5-a]pyridin, Pyrrolo[1,2-b]pyridazin, Pyrrolo[1,2-c]pyrimidin, Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, Pyrrolo[1,2-a]pyrazin, Triazo[1,5-a]pyridin, Pteridin, Purin, Carbazol, Acridin, Phenazin, Phenothiazen, Phenoxazin, 1,2-Dihydropyrrolo[3,2,1-hi]indol, Indolizin, Pyrido[1,2-a]indol und 2(1H)-Pyridinon. Die bicyclischen oder tricyclischen Heteroarylringe können entweder durch die Heteroarylgruppe selbst oder über die Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkylgruppe, mit der sie fusioniert sind, an das Elternmolekül angeheftet werden. Die Heteroarylgruppen dieser Erfindung können substituiert oder unsubstituiert sein.
  • "Heteroaryloxy" bezeichnet eine Sauerstoffgruppierung mit einem zusätzlichen Heteroarylsubstituenten. Die Heteroaryloxygruppen der vorliegenden Erfindung können optional substituiert sein.
  • "Heteroatom" bezieht sich auf ein Atom, das kein Kohlenstoffatom ist. Spezielle Beispiele von Heteroatomen beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
  • "Heteroatomgruppierung" beinhaltet eine Gruppierung, bei der das Atom, über das die Gruppierung angeheftet ist, kein Kohlenstoffatom ist. Beispiele von Heteroatomgruppierungen beinhalten -N=, -NRc-, -N+(O–)=, -O-, -S- oder -S(O)2-, wobei Rc ein weiterer Substituent ist.
  • "Heterobicycloalkyl" bedeutet Bicycloalkyl, wie in dieser Anmeldung definiert, mit der Maßgabe, dass ein oder mehrere der Atome in dem Ring ein Heteroatom sind. Beispielsweise beinhaltet Hetero-(C9-12)-Bicycloalkyl, wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, ohne hierauf beschränkt zu sein, 3-Aza-bicyclo[4.1.0]hept-3-yl, 2-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-2-yl, 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl, und dergleichen.
  • "Heterobicycloaryl" bedeutet Bicycloaryl, wie in dieser Anmeldung definiert, mit der Maßgabe, dass ein oder mehrere der Atome in dem Ring ein Heteroatom sind. Beispielsweise beinhaltet Hetero(C4-10)Bicycloaryl, wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, ohne hierauf beschränkt zu sein, 2-Amino-4-oxo-3,4-dihydropteridin-6-yl, Tetrahydroisochinolinyl, und dergleichen.
  • "Heterocycloalkyl" bedeutet Cycloalkyl, wie in dieser Anmeldung definiert, mit der Maßgabe, dass ein oder mehrere der Atome, die den Ring ausbilden, ein Heteroatom sind, unabhängig ausgewählt unter N, O, oder S. Nicht-ausschließliche Beispiele von Heterocycloalkyl beinhalten Piperidyl, 4-Morpholyl, 4-Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Perhydropyrrolizinyl, 1,4-Diazaperhydroepinyl, 1,3-Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl und dergleichen.
  • "Heterocycloalkylen" bedeutet Cycloalkylen, wie in dieser Anmeldung definiert, mit der Maßgabe, dass ein oder mehrere der Ringglieder-Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom ersetzt sind.
  • "Hydroxy" bezeichnet den Rest -OH.
  • "Iminoketonderivat" bezeichnet ein Derivat, das die Gruppierung -C(NR)- umfasst, wobei R ein Wasserstoff- oder Kohlenstoffatom umfasst, das an den Stickstoff angeheftet ist.
  • "Isomere" bezeichnen jedwede Verbindung mit einer identischen Molekülformel, jedoch mit Unterschieden in der Art oder Abfolge der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum. Isomere, die sich hinsichtlich der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Diastereomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die nicht-aufeinanderlegbare Spiegelbilder darstellen, werden als „Enantiomere" oder manchmal als „optische Isomere" bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht-identische Substituenten gebunden wird, wird als ein „chirales Zentrum" bezeichnet. Eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum besitzt zwei enantiomere Formen entgegengesetzter Chiralität. Ein Gemisch der beiden enantiomeren Formen wird als ein „racemisches Gemisch” bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum aufweist, besitzt 2n–1 Enantiomerenpaare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als ein einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch von Diastereomeren vorliegen, wobei letzteres als ein „Diastereomerengemisch" bezeichnet wird. Wenn ein chirales Zentrum vorliegt, so kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration dieses chiralen Zentrums charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die räumliche Anordnung der Substituenten, die an dem chiralen Zentrum angeheftet sind. Enantiomere sind durch die absolute Konfiguration ihrer chiralen Zentren charakterisiert und werden durch die R- und S-Abfolgeregeln von Cahn, Ingold und Prelog beschrieben. Konventionen für die stereochemische Nomenklatur, Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und zur Auftrennung von Stereoisomeren sind in der Technik wohlbekannt (siehe z. B. "Advanced Organic Chemistry", 4. Auflage, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).
  • "Abgangsgruppe" bezeichnet eine Gruppierung, die durch nukleophile Substitution ersetzt werden kann. Beispiele für nukleophil ersetzbare Abgangsgruppen beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Thio, Hydroxyl, Nitro, Azido, Phenylsulfoxido, Aryloxy, Alkoxy, Alkylsulfonat (insbesondere Methylsulphonyloxy), und Arylsulfonat (insbesondere p-Tolylsulphonyloxy). Fachleuten ist eine Unzahl geeigneter Abgangsgruppen bekannt, die hier verwendet werden können.
  • "Nitro" bezeichnet den Rest -NO2.
  • "Oxaalkyl" bezeichnet ein Alkyl, wie oben definiert, mit dem Unterschied, dass ein oder mehrere Sauerstoffatome (-O-) zwischen Kohlenstoffatomen des Alkyls angeordnet sind. Beispielsweise bezieht sich ein (C2-6)-Oxaalkyl auf eine Kette mit zwischen 2 und 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Sauerstoffatomen, die zwischen den Kohlenstoffatomen angeordnet sind.
  • "Oxoalkyl" bezeichnet ein Alkyl, das mit einer Carbonylgruppe weiter substituiert ist. Die Carbonylgruppe kann ein Aldehyd, Keton, Ester, Amid, eine Säure oder ein Säurechlorid sein.
  • "Pharmazeutisch verträglich" meint, dass das, was nutzbar bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung ist, allgemein sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und das einbezieht, was für den veterinärmedizinischen Gebrauch und ebenso für die pharmazeutische Verwendung beim Menschen verträglich ist.
  • "Pharmazeutisch verträgliche Salze" bezeichnen Salze von Inhibitoren der vorliegenden Erfindung, die pharmazeutisch verträglich sind, wie oben definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Solche Salze beinhalten Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie etwa mit Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure), Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, und dergleichen; oder mit organischen Säuren, wie etwa mit Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Heptansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiäre Butylessigsäure, Lauryl-Schwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure, und dergleichen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten außerdem basische Additionssalze, die gebildet werden können, wenn anwesende saure Protonen in der Lage sind, mit anorganischen oder organischen Basen zu reagieren. Verträgliche anorganische Basen beinhalten Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Aluminiumhydroxid und Calciumhydroxid. Verträgliche organische Basen beinhalten Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • "Prowirkstoff" bezeichnet eine Verbindung, die in vivo metabolisch in einen Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung umsetzbar ist. Der Prowirkstoff selbst kann auch DPP-IV-inhibierende Aktivität besitzen oder nicht besitzen. Beispielsweise kann ein Inhibitor, der eine Hydroxygruppe umfasst, als ein Ester verabreicht werden, der durch die Hydrolyse in vivo zu der Hydroxyverbindung umgesetzt wird. Geeignete Ester, die in vivo zu Hydroxyverbindungen umgesetzt werden können, beinhalten Acetate, Citrate, Laktate, Tartrate, Malonate, Oxalate, Salicylate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-b-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-Toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate, Chinate, Ester von Aminosäuren, und dergleichen. Entsprechend kann ein Inhibitor, der eine Amingruppe umfasst, als ein Amid verabreicht werden, das durch die Hydrolyse in vivo zu der Aminverbindung umgesetzt wird.
  • "Geschützte Derivate" bezeichnen Derivate von Inhibitoren, bei denen eine reaktive Stelle oder Stellen mit Schutzgruppen geblockt werden. Geschützte Derivate sind nützlich bei der Herstellung von Inhibitoren oder können selber als Inhibitoren aktiv sein. Eine umfangreiche Liste geeignetere Schutzgruppen ist zu finden in T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
  • "Substituiert oder unsubstituiert" bedeutet, dass eine gegebene Gruppierung nur aus Wasserstoffsubstituenten über die verfügbaren Valenzen bestehen kann (unsubstituiert), oder dass sie außerdem einen oder mehrere Nicht-Wasserstoff-Substituenten über die verfügbaren Valenzen umfassen kann (substituiert), wobei dies über den Namen der gegebenen Gruppierung ansonsten nicht spezifiziert sein muss. Beispielsweise ist Isopropyl ein Beispiel für eine Ethylengruppierung, die mit -CH3 substituiert ist. Im Allgemeinen kann ein Nicht-Wasserstoff-Substituent jedweder Substituent sein, der an ein Atom der gegebenen Gruppierung gebunden sein kann, für die spezifiziert wird, dass sie substituiert ist. Beispiele solcher Substituenten beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine Aldehyd-, alicyclische, aliphatische, Alkyl-, Alkylen-, Alkyliden-, Amid-, Amino-, Aminoalkyl-, aromatische, Aryl-, Bicycloalkyl-, Bicycloaryl-, Carbamoyl-, Carbocyclyl-, Carboxyl-, und Carbonylgruppe, Cycloalkyl-, Cycloalkylen-, Ester-, Halogen-, Heterobicycloalkyl-, Heterocycloalkylen-, Heteroaryl-, Heterobicycloaryl-, Heterocycloalkyl-, Oxo-, Hydroxy-, Iminoketon-, Keton-, Nitro-, Oxaalkyl- und Oxoalkylgruppierungen, von denen jede optional ebenfalls substituiert oder unsubstituiert sein kann.
  • "Sulfinyl" bezeichnet den Rest -SO-. Es wird angemerkt, dass der Sulfinylrest mit einer Vielzahl von Substituenten weiter substituiert sein kann, um verschiedene Sulfinylgruppen auszubilden, einschließlich Sulfinsäuren, Sulfinamiden, Sulfinylestern und Sulfoxiden.
  • "Sulfonyl" bezeichnet den Rest -SO2-. Es wird angemerkt, dass der Sulfonylrest mit einer Vielzahl von Substituenten weiter substituiert werden kann, um verschiedene Sulfonylgruppen, einschließlich Sulfonsäuren, Sulfonamiden, Sulfonatestern und Sulfonen, auszubilden.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet die Menge, die, wenn sie einem Tier zum Behandeln einer Krankheit verabreicht wird, hinreichend ist, um eine solche Behandlung der Erkrankung zu bewirken.
  • "Thiocarbonyl" bezeichnet den Rest -CS-. Es wird angemerkt, dass der Thiocarbonylrest mit einer Vielzahl von Substituenten weiter substituiert werden kann, um verschiedene Thiocarbonylgruppen, einschließlich Thiosäuren, Thioamiden, Thioestern und Thioketonen, auszubilden.
  • "Behandlung" oder "behandeln" bedeutet jedwede Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und beinhaltet:
    • 1. Verhindern des Auftretens der Erkrankung bei einem Tier, das eine Prädisposition für die Erkrankung haben kann, jedoch noch nicht die Pathologie oder Symptomatik der Erkrankung erlebt oder zeigt,
    • 2. Inhibieren der Erkrankung bei einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatik der Erkrankung erlebt oder zeigt (d. h. Anhalten der weiteren Entwicklung der Pathologie und/oder Symptomatik) oder
    • 3. Bessern der Erkrankung bei einem Tier, das die Pathologie oder Symptomatik der Erkrankung erlebt oder zeigt (d. h. Umkehren der Pathologie und/oder Symptomatik).
  • Es wird im Hinblick auf alle hierin bereitgestellten Definitionen angemerkt, dass die Definitionen in dem Sinne als offen bzw. als nicht abschließend verstanden werden sollen, dass weitere Substituenten jenseits der spezifizierten einbezogen sein können. Somit zeigt ein C1-Alkyl an, dass ein Kohlenstoffatom vorliegt, zeigt jedoch nicht an, wie die Substituenten an dem Kohlenstoffatom aussehen. Somit umfasst ein C1-Alkyl Methyl (d. h. -CH3) ebenso wie -CRaRbRc, wobei Ra, Rb, und Rc jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein beliebiger anderer Substituent sein können, wobei das an den Kohlenstoff angeheftete Atom ein Heteroatom sein kann oder zu Cyano gehören kann. Daher sind beispielsweise CF3, CH2OH und CH2CN alle C1-Alkyle.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Zusammensetzungen, Kits und Herstellungsartikel, die verwendet werden können, um Dipeptidyl-Peptidasen IV (hier bezeichnet als DPP-IV) zu inhibieren.
  • DPP-IV (EC.3.4.14.5, auch bekannt als DPP4, DP4, DAP-IV, Adenosin-Deaminase-komplexierendes Protein 2, Adenosin-Deaminase-Bindeprotein (ADAbp) oder CD26) ist ein 766 Reste großes 240kDa-Protein, das eine hochspezifische membrangebundene nicht-klassische Serin-Aminodipeptidase ist. DPP-IV besitzt einen Serintyp-Mechanismus der Proteaseaktivität, die Abspaltung von Dipeptiden vom Amino-Terminus der Peptide mit Prolin oder Alanin an der vorletzten Position. Zusätzlich wird die langsame Freisetzung von Dipeptiden des Typs X-Gly oder X-Ser für einige natürlich vorkommende Peptide beschrieben. DPP-IV wird auf epithelialen und endothelialen Zellen einer Vielzahl verschiedener Gewebe (Darm, Leber, Lunge, Niere und Plazenta) konstitutiv exprimiert, und es findet sich auch in Körperflüssigkeiten. DPP-IV wird auch auf zirkulierenden T-Lymphozyten exprimiert, und es ist gezeigt worden, dass es synonym mit dem Zelloberflächenantigen CD-26 ist. Die wildtypische Form von DPP-IV voller Länge wird beschrieben unter der GenBank-Zugangsnummer NM_001935 ("Oipeptidyl peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2. Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levels during cell differentiation", Darmoul, D., Lacasa, M., Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C., Trotot, P., Barbat, A. und Trugnan, G., J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833, 1992).
  • DPP-IV ist ein Mitglied der S9-Familie der Serinproteasen, insbesondere der S9B-Familie. Andere Mitglieder der S9-Familie beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein:
    Unterfamilie S9A: Dipeptidyl-Peptidase; Oligopeptidase B (EC 3.4.21.83);
    Oligopeptidase B; Prolyl-Oligopeptidase (EC 3.4.21.26);
    Unterfamilie S9B: Dipeptidyl-Aminopeptidase A; Dipeptidyl-Aminopeptidase B
    Dipeptidyl-Peptidase IV (EC 3.4.14.5); Dipeptidyl-Peptidase V
    Fibroblasten-Aktivierungsprotein alpha-Untereinheit; Seprase
    Unterfamilie S9C: Acylaminoacyl-Peptidase (EC 3.4.19.1)
  • Es wird angemerkt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch inhibitorische Aktivität gegenüber anderen S9-Familienmitgliedern aufweisen können und somit verwendet werden können, um Krankheitszustände anzugehen, die mit diesen anderen Familienmitgliedern assoziiert sind.
  • 1. Kristallstruktur von DPP-IV
  • Syrrx, Inc. (San Diego, Kalifornien) klärten jüngst die Kristallstruktur von DPP-IV auf. Die Kenntnis über die Kristallstruktur wurde verwendet, um als Leitfaden für die Erstellung der hier bereitgestellten DPP-IV-Inhibitoren zu dienen.
  • 1 zeigt ein übersichtsartiges Schleifendiagramm der Struktur von DPP-IV, das die Sekundärstrukturelemente des Proteins hervorhebt. DPP-IV ist ein zylindrisch geformtes Molekül mit einer ungefähren Höhe von 70 Å und einem Durchmesser von 60 Å. Die katalytische Triade von DPP-IV (Ser642, Asp720 und His752) wird im Zentrum der Figur durch eine „Kugel-Stab-Darstellung" veranschaulicht. Diese Triade von Aminosäuren befindet sich in der Peptidasedomäne oder katalytischen Domäne von DPP-IV. Die katalytische Domäne ist kovalent mit der β-Propeller-Domäne verbunden. Die katalytische Domäne von DPP-IV enthält die Reste 1-67 und 511-778. Die katalytische Domäne von DPP-IV nimmt eine charakteristische α/β-Hydrolasefaltung an. Der Kern dieser Domäne enthält ein 8-strängiges β-Faltblatt, bei dem alle Stränge bis auf einen parallel sind. Das α-Faltblatt ist signifikant geschraubt und wird auf einer Seite von drei α-Helizes und auf der anderen Seite von fünf α-Helizes flankiert. Die Topologie der β-Stränge ist 1, 2, –1x, 2x und (1x) (J. S. Richardson: The anatomy and taxonomy of Protein structure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084.). Es wurde eine Anzahl von Resten identifiziert, die zu den Form- und Ladungseigenschaften der aktiven Stelle beitragen. Die Kenntnis dieser Reste war ein wichtiger Beitrag zur Erstellung der DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung.
  • 2. DPP-IV-Inhibitoren
  • Bei einer weiteren Ausführungsform umfassen die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel III:
    Figure 00210001
    wobei
    Q CO ist;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-10)-Alkyl, (C3-12)-Cycloalkyl, (C3-12)-Cycloalkyl-(C1-5)-Alkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl-(C1-5)-Alkyl, Aryl-(C1-10)-Alkyl, Heteroaryl-(C1-5)-Alkyl, (C9-12)-Bicycloaryl, (C9-12)-Bicycloaryl-(C1-5)-Alkyl, Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl-(C1-5)-Alkyl, Carbonyl-(C1-3)-Alkyl, Thiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfinyl-(C1-3)-Alkyl, Imino-(C1-3)-Alkyl, Amino, Cyano, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Alkenyl, Alkinyl, Carbonylgruppe, Iminogruppe, Sulfonylgruppe und Sulfinylgruppe, jeweils substituiert oder unsubstituiert;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Perhalogen-(C1-10)-Alkyl, Amino, Cyano, Nitro, Thio, (C1-10)-Alkyl, Alken, Alkin, (C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Aryl-(C1-10)-Alkyl, Heteroaryl-(C1-5)-Alkyl, (C9-12)-Bicycloaryl, Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, Carbonyl-(C1-3)-Alkyl, Thiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfinyl-(C1-3)-Alkyl, Imino-(C1-3)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Alkenyl, Alkinyl, Carbonylgruppe, Imingruppe, Sulfonylgruppe und Sulfinylgruppe, jeweils substituiert oder unsubstituiert; und
    R5 und R6 Wasserstoff sind, n 1 ist, und R7 2-Cyano ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform umfassen die synthetischen Zwischenprodukte die Formel XVII:
    Figure 00210002
    wobei
    Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CO;
    Z' eine Abgangsgruppe ist;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Perhalogen-(C1-10)-Alkyl, Amino, Cyano, Nitro, Thio, (C1-10)-Alkyl, Alken, Alkin, (C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Aryl-(C1-10)-Alkyl, Heteroaryl-(C1-5)-Alkyl, (C9-12)-Bicycloaryl, Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, Carbonyl-(C1-3)-Alkyl, Thiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfinyl-(C1-3)-Alkyl, Imino-(C1-3)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Alkenyl, Alkinyl, Carbonylgruppe, Imingruppe, Sulfonylgruppe und Sulfinylgruppe, jeweils substituiert oder unsubstituiert.
  • Substituent Z:
  • Bei einer Variation ist Z ausgewählt aus 3-Amino-piperidinyl-1-yl, 3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl und R-3-Aminopiperidin-1-yl.
  • Bei einer weiteren Variation ist Z 3-Amino-piperidinyl-1-yl oder R-3-Aminopiperidin-1-yl.
  • Substituenten R2 und R3:
  • Bei einer weiteren Variation sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-10)-Alkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkenyl und Alkinyl.
  • Bei einer weiteren Variation ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-10)-Alkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkenyl und Alkinyl, und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-10)-Alkyl und Aryl.
  • Bei einer weiteren Variation ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethinyl, 3,3-Dimethyl-butin-1-yl, Propin-1-yl, 3-Hydroxy-propin-1-yl, Vinyl, Styryl, Phenyl, 2-Fluor-phenyl, 4-Fluor-phenyl-vinyl, 2-Methoxy-phenyl, 1-Pyrrolidinyl, 3-Furanyl, 1H-Pyrrol-3-yl, 2-Pyridin-3-yl-vinyl, und R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, t-Butyl und Phenyl.
  • Bei einer weiteren Variation umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen, bei denen Q CO ist; und Z ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Amino-piperidinyl-1-yl, 3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl, 2-Aminoazetidin-1-yl, 3-Aminoazetidin-1-yl, 3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl, 3-Aminocyclopentyl, 3-Aminomethylcyclopentyl, 3-Aminomethylcyclohexyl, 3-Aminohexahydroazepin-1-yl, 3-Amino-cyclohexyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 3-Amino-pyrrolidin-1-yl und R-3-Aminopiperidin-1-yl, jeweils unsubstituiert oder substituiert.
  • Bei einer Variation sind R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Perhalogen-(C1-10)-Alkyl, Amino, Cyano, Nitro, Thio, (C1-10)-Alkyl, Alken, Alkin, (C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Aryl-(C1-10)-Alkyl, Heteroaryl-(C15)-Alkyl, (C9-12)-Bicycloaryl, Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, Carbonyl-(C1-3)-Alkyl, Thiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfinyl-(C1-3)-Alkyl, Imino-(C1-3)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Alkenyl, Alkinyl, Carbonylgruppe, Imingruppe, Sulfonylgruppe und Sulfinylgruppe, jeweils substituiert oder unsubstituiert. Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 Wasserstoff. Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-Alkyl und -N(C1-3-Alkyl)2, jeweils substituiert oder unsubstituiert. Bei wiederum einer anderen Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Perhalogen-(C1-10)-Alkyl, Amino, Cyano, Nitro, Thio, (C1-10)-Alkyl, (C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Aryl-(C1-10)-Alkyl, Heteroaryl-(C1-5)-Alkyl, (C9-12)-Bicycloaryl, Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, Carbonyl-(C1-3)-Alkyl, Thiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfonyl-(C1-)-Alkyl, Sulfinyl-(C1-3)-Alkyl, Imino-(C1-3)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Alkenyl, Alkinyl, Carbonylgruppe, Imingruppe, Sulfonylgruppe und Sulfinylgruppe, jeweils substituiert oder unsubstituiert.
  • Bei einer weiteren speziellen Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem (C2-10)-Alkenyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxycarbonyl-(C1-3)-Alkenyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxythiocarbonyl-(C1-3)-Alkenyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxysulfonyl-(C1-3)-Alkenyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxysulfinyl-(C1-3)-Alkenyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxyimino-(C1-3)-Alkenyl; einem Aryl-(C1-5)-Alkenyl und einem Heteroaryl-(C1-5)-Alkenyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert. Bei wiederum einer anderen speziellen Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem (C2-10)-Alkinyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxycarbonyl-(C1-3)-Alkinyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxythiocarbonyl-(C1-3)-Alkinyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxysulfonyl-(C1-3)-Alkinyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxysulfinyl-(C1-3)-Alkinyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl oder Alkoxyimino-(C1-3)-Alkinyl; einem Aryl-(C1-5)-Alkinyl und Heteroaryl-(C1-5)-Alkinyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert. Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 substituiertes oder unsubstituiertes (C3-7)-Cycloalkyl. Bei wiederum einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 substituiertes oder unsubstituiertes (C3-7)-Heterocycloalkyl.
  • Bei einer weiteren speziellen Variation ist R2 und/oder R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Bei wiederum einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl. Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Fluorphenyl, 4-Fluorstyryl, 2-Methoxyphenyl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazolyl und 3-Furanyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert.
  • Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl. Bei wiederum einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Cyano, -CF3, oder Hydroxy. Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus I, Br, Cl, und F. Bei wiederum einer weiteren speziellen Variation ist R2 und/oder R3 -OR13, wobei R13 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Bicycloaryl, und Heterobicycloaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert.
  • Bei einer Variation ist R2 und/oder R3 eine Carbonylgruppe. Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Aldehyd, einer Säure, einem Amid und einem Ester. Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl und Morpholin-4-ylcarbonyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert. Bei wiederum einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -SH, -SCH3, und -S(C1-3)-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert. Bei wiederum einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 -NR14R15 wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, (C6-12)-Aryl, Hetero-(C5-12)-Aryl, (C9-12)-Bicycloaryl und Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, und R15 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und einem substituierten oder unsubstituierten (C1-8)-Alkyl, und wobei R14 und R15 zusammen -(CH2)4-5-ausbilden, optional unterbrochen durch ein(en) O, S, NH, oder eine -N(C1-3)-Alkylgruppe, unsubstituiert oder substituiert.
  • Bei einer weiteren Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem (C1-3)-Alkyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl, oder Alkoxycarbonyl-(C1-3)-Alkyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl, oder einem Alkoxythiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl, oder Alkoxysulfonyl-(C1-3)-Alkyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl, oder Alkoxysulfinyl-(C1-3)-Alkyl; einem Amino, (C1-10)-Alkyl, oder Alkoxyimino-(C1-3)-Alkyl; einem Aryl-(C1-5)-Alkyl; und einem Heteroaryl-(C1-5)-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder substituiert.
  • Bei einer weiteren speziellen Variation ist R2 und/oder R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-iso-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinoxalinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl-, und 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-, jeweils unsubstituiert oder substituiert.
  • Bei einer Variation ist wenigstens einer von R2 und R3 nicht Wasserstoff. Bei einer weiteren Variation, sind R2 und R3 beide nicht Wasserstoff.
  • Bei wiederum einer weiteren Variation ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Fluorphenyl, Styryl, 4-Fluorstyryl, 2-Methoxyphenyl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazolyl, und 3-Furanyl, jeweils unsubstituiert oder substituiert, und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-10)-Alkyl, und Aryl, jeweils unsubstituiert oder substituiert.
  • Bei einer bestimmten Variation ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Nitro, Brom, Fluor, Chlor, Iod, -CF3, -CH3 und Hydroxy, und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-10)-Alkyl und Aryl, jeweils unsubstituiert oder substituiert. Bei einer weiteren speziellen Variation ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Nitro, Brom, Fluor, Chlor, Iod, -CF3, -CH3 und Hydroxy, und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C3-7)-Cycloalkyl und Aryl, jeweils unsubstituiert oder substituiert.
  • Bei einer Variation umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen, bei denen R2 oder R3 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-Alkyl, und -N-(C1-3-Alkyl)2, jeweils unsubstituiert oder substituiert; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Amino-piperidinyl-1-yl, 3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl, 2-Aminoazetidin-1-yl, 3-Aminoazetidin-1-yl, 3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl, 3-Aminocyclopentyl, 3-Aminomethylcyclopentyl, 3-Aminomethylcyclohexyl, 3-Aminohexahydroazepin-1-yl, 3-Amino-cyclohexyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 3-Amino-pyrrolidin-1-yl und R-3-Aminopiperidin-1-yl, jeweils unsubstituiert oder substituiert.
  • Spezielle Beispiele für synthetische Zwischenprodukte
  • Bei einer Ausführungsform beinhalten spezifische Beispiele synthetischer Zwischenprodukte, die nützlich für die Herstellung von DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden:
    5-Brom-2-chlor-3H-pyrimidin-4-on;
    5-Brom-2-chlor-6-methyl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-Chlor-5-ethyl-3H-pyrimidin-4-on;
    2,5-Dichlor-3H-pyrimidin-4-on;
    2-Chlor-5-methoxy-3H-pyrimidin-4-on; und
    2-Chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform beinhalten spezifische Beispiele synthetischer Zwischenprodukte, die nützlich für die Herstellung von DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden:
    2-(5-Brom-2-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril;
    2-[2-(3-Amino-piperidin-1-yl)-5-trimethylsilylethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-(5-Brom-2-chlor-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril;
    2-(2-Chlor-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1ylmethyl)-benzonitril;
    2-(2-Chlor-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril;
    2-(2,5-Dichlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril;
    2-((5-Fluor-2-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-5-fluorbenzonitril;
    2-((5-Fluor-2-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    2-((5-Brom-2-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    2-(5-Brom-2-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1ylmethyl)-thiophen-3-carbonitril;
    2-(2-Chlor-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril;
    2-(2-Chlor-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril;
    3-(2-Brom-benzyl)-2-chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on; und
    2-(2-Chlor-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril.
  • Spezifische Beispiele für DPP-IV-Inhibitoren
  • Spezifische Beispiele für DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein:
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-{2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-[2-trans-(4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl}benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)4-methyl-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-trans-styryl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-iod-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethyyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-6-oxo-5-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)benzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-5-fluorbenzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-pyrimidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-thiophen-3-carbonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-prop-1-inyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-vinyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-(1H-pyrrol-3-yl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-brom-benzyl)-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-((E)-2-pyridin-3-yl-vinyl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril; und
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-4-tert-butyl-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)benzonitril.
  • Bei einer Variation beinhalten spezifische Beispiele der DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung, ohne hierauf beschränkt zu sein, folgendes:
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-prop-1-inyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril; und
    2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes bereit. Bei einer Variation liegt die Verbindung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vor, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem TFA-Salz, einem Weinsäure-Salz und einem HCl-Salz. Bei einer weiteren Variation beinhalten die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung, ohne hierauf beschränkt zu sein, folgendes:
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-{2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-[2-trans-(4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl}-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-trans-styryl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-iod-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-6-oxo-5-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)benzonitril, TFA-Salz;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-5-fluorbenzonitril, TFA-Salz;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril, TFA-Salz;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril, TFA-Salz;
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril, TFA-Salz;
    (R)-2-((2-(3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)4-fluorbenzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-pyrimidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-thiophen-3-carbonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-prop-1-inyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-vinyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-(1H-pyrrol-3-yl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, Weinsäure-Salz;
    2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-brom-benzyl)-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on, HCl-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-((E)-2-pyridin-3-yl-vinyl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz;
    2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz; und
    (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-4-tert-butyl-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)benzonitril, TFA-Salz.
  • Bei wiederum einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen bereit, die in einem Gemisch von Stereoisomeren vorliegen. Bei wiederum einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen als jeweils einzelnes Stereoisomer bereit.
  • Bei wiederum einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die Verbindung als einen Wirkbestandteil enthalten. Bei wiederum einer anderen Variation stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, wobei die Zusammensetzung eine feste Formulierung ist, die für die orale Verabreichung konzipiert ist. Bei wiederum einer anderen speziellen Variation stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung eine Tablette darstellt. Bei einer weiteren speziellen Variation stellt die vorliegende Erfindung die pharmazeutische Zusammensetzung derart bereit, dass die Zusammensetzung in einer Flüssigformulierung vorliegt, die für die orale Verabreichung konzipiert ist. Bei wiederum einer weiteren speziellen Variation stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung als Flüssigformulierung vorliegt, die für die parenterale Verabreichung konzipiert ist.
  • Bei wiederum einer anderen speziellen Variation stellt die vorliegende Erfindung die pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die die Verbindung der Erfindung umfasst, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung über eine Route konzipiert ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus oral, parenteral, intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, transdermal, sublingual, intramuskulär, rektal, transbuccal, intranasal, liposomal, über Inhalation, vaginal, intraokular, über lokale Auslieferung (beispielsweise durch Katheter oder Stent), subkutan, intraadiposal, intraartikulär und intrathekal.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Kit bereit, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, sowie Anleitungen, die eine oder mehrere Formen der Information enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus dem Anzeigen eines Krankheitszustands, für den die Verbindung verabreicht werden soll, Lagerungsinformationen für die Verbindung, Dosierungsinformationen und Anleitungen im Bezug darauf, wie die Verbindung zu verabreichen ist. Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung das Kit bereit, das die Verbindung in einer mehrfachen Dosierungsform umfasst.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung einen Herstellungsartikel bereit, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, sowie Verpackungsmaterialien. Bei einer anderen Variation umfasst das Verpackungsmaterial einen Behälter zum Unterbringen der Verbindung. Bei einer weiteren Variation stellt die Erfindung den Herstellungsartikel bereit, wobei der Behälter eine Markierung umfasst, die ein oder mehrere Mitglieder der Gruppe anzeigt, die besteht aus einem Krankheitszustand, für den die Verbindung zu verabreichen ist, Lagerungsinformationen, Dosierungsinformationen und/oder Anleitungen dazu, wie die Zusammensetzung zu verabreichen ist.
  • Bei einer weiteren Variation stellt die vorliegende Erfindung den Herstellungsartikel bereit, wobei der Herstellungsartikel die Verbindung in einer mehrfachen Dosierungsform umfasst.
  • Bei einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um DPP-IV zu inhibieren, umfassend das Inkontaktbringen von DPP-IV mit einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um DPP-IV zu inhibieren, umfassend, dass veranlasst wird, dass eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Subjekt vorhanden ist, um DPP-IV in vivo zu inhibieren.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um DPP-IV zu inhibieren, umfassend: Verabreichen einer ersten Verbindung an ein Subjekt, die in vivo zu einer zweiten Verbindung umgesetzt wird, wobei die zweite Verbindung DPP-IV in vivo inhibiert, wobei die zweite Verbindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein therapeutisches Verfahren bereit, umfassend: Verabreichen einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an ein Subjekt.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um einen Krankheitszustand zu behandeln, für den DPP-IV Aktivität besitzt, die zur Pathologie und/oder Symptomatik des Krankheitszustands beiträgt, wobei es das Verfahren umfasst, zu veranlassen, dass eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Subjekt in einer therapeutisch wirksamen Menge für den Krankheitszustand vorhanden ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um eine Krankheit zu behandeln, wobei die Krankheit Typ I oder Typ II-Diabetes ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um Krebs bei einem Patienten zu behandeln, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an den Patienten.
  • Bei wiederum einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um Krebs zu behandeln, wobei der behandelte Krebs colo-rektaler Krebs, Prostata-, Brust-, Schilddrüsen-, Haut-, Lungen- oder im Kopf oder Hals befindlicher Krebs ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um Autoimmunerkrankungen zu behandeln, wie etwa, ohne hierauf beschränkt zu sein, rheumatoide Arthritis, Psoriasis und multiple Sklerose bei einem Patienten, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an den Patienten.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um einen Zustand zu behandeln, der gekennzeichnet ist durch eine nicht angemessene Lymphozyten- Aktivierung oder Aktivierung hämatopoetischer Zellen oder eine nicht angemessene Konzentration dieser Zellen, bei einem Patienten, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an den Patienten.
  • Bei wiederum einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um einen Zustand zu behandeln, der gekennzeichnet ist durch eine nicht angemessene Lymphozyten-Aktivierung oder Aktivierung hämatopoetischer Zellen oder eine nicht angemessene Konzentration dieser Zellen, bei einem Patienten, der dies benötigt, wobei der Zustand eine Nebenwirkung der Chemotherapie oder der Bestrahlungstherapie ist.
  • Bei wiederum einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um einen Zustand zu behandeln, der gekennzeichnet ist durch eine nicht angemessene Lymphozyten-Aktivierung oder Aktivierung hämatopoetischer Zellen oder eine nicht angemessene Konzentration dieser Zellen, bei einem Patienten, der dies benötigt, wobei der Zustand ein Ergebnis von Nierenversagen ist.
  • Bei wiederum einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um einen Zustand zu behandeln, der gekennzeichnet ist durch eine nicht angemessene Lymphozyten-Aktivierung oder Aktivierung hämatopoetischer Zellen oder eine nicht angemessene Konzentration dieser Zellen, bei einem Patienten, der dies benötigt, wobei der Zustand ein Ergebnis einer Knochenmarkserkrankung ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um eine HIV-Infektion bei einem Patienten, der dies benötigt, zu behandeln, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an den Patienten.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, um bei einem Patienten, der dies benötigt, einen Zustand zu behandeln, der durch Immundefizienzsymptome gekennzeichnet ist, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung an den Patienten.
  • Es wird im Hinblick auf alle Ausführungsformen und auf alle weiteren Ausführungsformen, Variationen oder einzelnen Verbindungen, die hier beschrieben oder beansprucht sind, angemerkt, dass alle derartigen Ausführungsformen, Variationen und/oder individuellen Verbindungen so beabsichtigt sind, dass sie alle pharmazeutisch verträglichen Salzformen mit einschließen, ob nun in Form eines einzelnen Stereoisomers oder eines Gemischs von Stereoisomeren, solange es nicht spezifisch anders angegeben ist. Entsprechend, wenn ein oder mehrere potentielle chirale Zentren bei einer der Ausführungsformen, Variationen und/oder einzelnen Verbindungen, die hier spezifiziert oder beansprucht sind, vorliegen, so sollen beide möglichen chiralen Zentren umfasst sein, solange es nicht anders spezifiziert wird.
  • A. Salze, Hydrate und Prowirkstoffe von DPP-IV-Inhibitoren
  • Es sollte angemerkt werden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung optional in Form von Salzen, Hydraten und Prowirkstoffen vorliegen können und verabreicht werden können, welche in vivo in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgesetzt werden. Beispielsweise liegt es im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umzusetzen zu bzw. sie zu verwenden in der Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen abgeleitet sind, wobei dies in Übereinstimmung mit in der Technik wohlbekannten Prozeduren erfolgt.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine freie Basenform besitzen, so können die Verbindungen als ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hergestellt werden, indem man die freie Basenform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure umsetzt, z. B. zu Hydrohalogeniden, wie etwa Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid; anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen, wie etwa Sulfat, Nitrat, Phosphat, etc.; und Alkyl- und Monoarylsulfonaten, wie etwa Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat; und andere organische Säuren und ihre entsprechenden Salze, wie etwa Acetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat und Ascorbat. Weitere Säureadditionssalze der vorliegenden Erfindung beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein: Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampforat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Fumarat, Galacterat (von Mucinsäure), Galacturonat, Glucoheptaoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Laktat, Lactobionat, Malst, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nikotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat und Phthalat. Es sollte angemerkt werden, dass sich die freien Basenformen typischerweise etwas von ihren entsprechenden Salzformen im Hinblick auf die physikalischen Eigenschaften unterscheiden werden, wie etwa im Bezug auf die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch sind die Salze ansonsten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gleichwertig gegenüber ihren entsprechenden freien Basenformen.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine freie Säureform besitzen, so kann ein pharmazeutisch verträgliches Baseadditionssalz hergestellt werden, indem man die freie Säureform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base umsetzt. Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhydroxide, einschließlich Kalium-, Natrium- und Lithiumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, wie etwa Barium- und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, z. B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; und verschiedene organische Basen, wie etwa Ammoniumhydroxid, Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Ebenfalls einbezogen sind die Aluminiumsalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Weitere Basesalze der vorliegenden Erfindung beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein: Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze. Salze organischer Basen beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierte Amine, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauschharze, z. B. Arginin, Betain, Coffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Tris(Hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin). Es sollte angemerkt werden, dass sich die freien Säureformen typischerweise etwas von ihren entsprechenden Salzformen im Hinblick auf die physikalischen Eigenschaften unterscheiden werden, wie etwa im Bezug auf die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch sind die Salze ansonsten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gleichwertig gegenüber ihren entsprechenden freien Säureformen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische Stickstoff-enthaltende Gruppen umfassen, können mit Mitteln wie (C1-4)-Alkylhalogeniden quaternisiert werden, z. B. mit Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert-Butylchloriden, -Bromiden und Iodiden; Di-(C1-4)-Alkylsulfaten, z. B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfaten; (C10-18)-Alkylhalogeniden, z. B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, Bromiden und Iodiden; und Aryl-(C1-4)-Alkylhalogeniden, z. B. Benzylchlorid und Phenethylbromid. Solche Salze erlauben die Herstellung sowohl wasserlöslicher als auch öllöslicher Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • N-Oxide von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die Durchschnittsfachleuten bekannt sind. Beispielsweise können N-Oxide hergestellt werden, indem man eine unoxidierte Form der Verbindung mit einem Oxidationsmittel behandelt (z. B. mit Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, meta-Chlorperoxybenzoesäure oder dergleichen), dies in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Dichlormethan) bei etwa 0°C.
  • Alternativ können die N-Oxide der Verbindungen aus dem N-Oxid eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt werden.
  • Prowirkstoff-Derivate von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Modifizieren von Substituenten von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die dann in vivo in einen anderen Substituenten umgewandelt werden. Es wird angemerkt, dass es in vielen Fällen so ist, dass die Prowirkstoffe selber ebenfalls in den Schutzumfang der Reihe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung fallen. Beispielsweise können Prowirkstoffe hergestellt werden, indem man eine Verbindung mit einem Carbamylierungsmittel (z. B. 1,1-Acyloxyalkylcarbonochloridat, para-Nitrophenylcarbonat und dergleichen) oder mit einem Acylierungsmittel umsetzt. Weitere Beispiele von Verfahren zur Herstellung von Prowirkstoffen sind in Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Band 4, S. 1985, beschrieben.
  • Geschützte Derivate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden. Beispiele von Techniken, die für die Erzeugung von Schutzgruppen und ihre Entfernung anwendbar sind, sind zu finden in T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können praktischerweise auch hergestellt werden bzw. während des Verfahrens der Erfindung hergestellt werden als Solvate (z. B. Hydrate). Hydrate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können praktischerweise durch Umkristallisieren aus einem wässrigen/organischen Lösungsmittelgemisch hergestellt werden, wobei organische Lösungsmittel, wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, verwendet werden.
  • Ein „pharmazeutisch verträgliches Salz", wie es hier verwendet wird, soll jedwede Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen, die in Form eines Salzes hiervon verwendet wird, insbesondere dort, wo das Salz der Verbindung im Vergleich zur freien Form der Verbindung oder einer anderen Salzform der Verbindung verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch verträgliche Salzform kann der Verbindung auch erstmalig erstrebenswerte pharmakokinetische Eigenschaften verleihen, die diese vorher nicht besaß, und sie kann sogar die Pharmakodynamik der Verbindung im Hinblick auf deren therapeutische Aktivität im Körper positiv beeinflussen. Ein Beispiel für eine pharmakokinetische Eigenschaft, die in günstiger Weise beeinflusst werden kann, ist die Art und Weise, mit der die Verbindung über Zellmembranen transportiert wird, was wiederum direkt und positiv die Absorption, Verteilung, Biotransformation und Exkretion der Verbindung beeinflussen kann. Obwohl die Verabreichungsroute der pharmazeutischen Zusammensetzung wichtig ist und verschiedene anatomische, physiologische und pathologische Faktoren die Bioverfügbarkeit kritisch beeinflussen können, so ist die Löslichkeit der Verbindung für gewöhnlich abhängig vom Charakter der spezifischen Salzform hiervon, die verwendet wird. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass eine wässrige Lösung der Verbindung die raschste Absorption der Verbindung in den Körper eines behandelten Subjekts bereitstellen wird, während Lipid-Lösungen und Suspensionen, ebenso wie feste Dosierungsformen, in einer weniger schnellen Absorption der Verbindung resultieren werden.
  • 3. Indikationen zur Verwendung von DPP-IV-Inhibitoren
  • Man nimmt an, dass DPP-IV zur Pathologie und/oder Symptomatik mehrerer unterschiedlicher Erkrankungen beiträgt, sodass die Reduzierung der Aktivität von DPP-IV bei einem Subjekt durch Inhibition verwendet werden kann, um diese Krankheitszustände therapeutisch anzugehen. Beispiele verschiedener Erkrankungen, die unter Verwendung von DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind hierin beschrieben. Es wird angemerkt, dass zusätzliche Erkrankungen jenseits der hier offenbarten später identifiziert werden mögen, wenn die biologische Rolle, die DPP-IV bei verschiedenen Signalwegen spielt, vollständiger verstanden sein wird.
  • Eine Gruppe von Indikationen, bei denen DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung zur Behandlung verwendet werden können, sind diejenigen, die die Verhinderung und Behandlung von Diabetes und Fettsucht beinhalten, insbesondere Typ 2-Diabetes mellitus, diabetische Dislipidämie, Zustände beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT), Zustände beeinträchtigter Nüchternplasma-Glukose (IFG), metabolische Azidose, Ketose, Appetitregulation und Fettsucht.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch als Mittel zur Immunsuppression verwendet werden (oder als Arzneistoff zur Unterdrückung der Zytokin-Freisetzung), zur Behandlung von unter anderern: Organtransplantatabstoßung, Autoimmunerkrankungen, wie etwa entzündliche Darmerkrankung, Multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis, sowie die Behandlung von AIDS.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um verschiedene Krebsarten zu behandeln, einschließlich Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um dermatologische Erkrankungen, wie etwa Psoriasis, rheumatoide Arthritis (RA) und Lichen planus zu behandeln.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können außerdem verwendet werden, um Infertilität und Amenorrhö zu behandeln.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um die Spaltung verschiedener Zytokine (Stimulierung hämatopoetischer Zellen), Wachstumsfaktoren und Neuropeptide zu modulieren. Beispielsweise treten solche Zustände häufig bei Patienten auf, die immunsupprimiert sind, z. B. als Konsequenz der Chemotherapie und/oder der Bestrahlungstherapie für Krebs.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können außerdem verwendet werden, um die Abspaltung von N-terminalem Tyr-Ala von Wachstumshormon-Releasing-Faktor zu verhindern oder zu reduzieren. Entsprechend können diese Inhibitoren bei der Behandlung von Minderwuchs aufgrund von Wachstumshormon-(GH)-Mangel (Zwergenwuchs) und zur Unterstützung des Wachstums oder erneuten Wachstums von GH-abhängigem Gewebe verwendet werden.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um Krankheitszustände anzugehen, die mit der Spaltung von Neuropeptiden assoziiert sind, und sie können daher nützlich für die Regulierung oder Normalisierung neurologischer Erkrankungen sein.
  • Für onkologische Indikationen können die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung zusammen mit anderen Mitteln verwendet werden, um unerwünschte und unkontrollierte Zellproliferation zu inhibieren. Beispiele für andere Antizellproliferationsmittel, die zusammen mit den DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Retinsäure und Derivate hiervon, 2-Methoxyöstradiol, ANGIOSTATINTM-Protein, ENDOSTATINTM-Protein, Suramin, Squalamin, Gewebeinhibitor von Metalloproteinase-1, Gewebeinhibitor von Metalloproteinase-2, Plasminogenaktivator-Inhibitor-1, Plasminogenaktivator-Inhibitor-2, Knorpel-abgeleiteten Inhibitor, Paclitaxel, Blutplättchenfaktor 4, Protaminsulfat (Clupein), sulfatierte Chitin-Derivate (hergestellt aus Krabbenschalen (Arktische Seespinne)), sulfatierten Polysaccharid-Peptidoglycankomplex (sp-pg), Staurosporin, Modulatoren des Matrixstoffwechsels, einschließlich beispielsweise Prolinanalogen ((1-Azetidin-2-carbonsäure (LACH)), cis-Hydroxyprolin, d,1-3,4-Dehydroprolin, Thiaprolin, beta-Aminopropionitrilfumarat, 4-Propyl-5-(4-pyridinyl)-2(3H)-Oxazolon, Methotrexat, Mitoxantron, Heparin, Interferone, 2-Macroglobulin-Serum, chimp-3, Chymostatin, beta-Cyclodextrin-Tetradecasulfat, Eponemycin; Fumagillin, Gold-Natrium-Thiomalat, d-Penicillamin (CDPT), beta-1-Anticollagenase-Serum, alpha-2-Antiplasmin, Bisantren, Lobenzarit-Dinatrium, N-2-Carboxyphenyl-4-chloranthronilsäure-Dinatrium oder "CCA", Thalidomid; angiostatisches Steroid, Carboxyaminoimidazol; Metalloproteinase-Inhibitoren, wie etwa BB94. Andere Anti-Angiogenesemittel, die verwendet werden können, beinhalten Antikörper, bevorzugt monoklonale Antikörper gegen die folgenden angiogenetischen Wachstumsfaktoren: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF-Isoformen, VEGF-C, HGF/SF und Ang-1/Ang-2. (Ferrara N. und Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364).
  • 4. Zusammensetzung, die DPP-IV-Inhibitoren umfasst
  • Es kann eine breite Vielfalt von Zusammensetzungen und Verabreichungsverfahren in Verbindung mit den DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Solche Zusammensetzungen können zusätzlich zu den DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung konventionelle pharmazeutische Hilfsstoffe und andere konventionelle, pharmazeutisch inaktive Mittel umfassen. Zusätzlich können die Zusammensetzungen Wirkstoffe zusätzlich zu den DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung beinhalten. Diese zusätzlichen Wirkstoffe können zusätzliche Verbindungen gemäß der Erfindung und/oder ein oder mehrere andere pharmazeutisch aktive Mittel beinhalten.
  • Die Zusammensetzungen können in gasförmiger, flüssiger, halbflüssiger oder fester Form vorliegen, in einer Weise formuliert, die für die verwendete Verabreichungsroute geeignet ist. Für die orale Verabreichung werden typischerweise Kapseln und Tabletten verwendet. Für die parenterale Verabreichung wird typischerweise die wiederhergestellte Form eines lyophilisierten Pulvers, hergestellt wie hier beschrieben, verwendet.
  • Zusammensetzungen, die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung umfassen, können auf folgende Weise verabreicht oder co-verabreicht werden: oral, parenteral, intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, transdermal, sublingual, intramuskulär, rektal, transbuccal, intranasal, über Liposomen, über Inhalation, vaginal, intraoccular, über lokale Auslieferung (beispielsweise über einen Katheter oder Stent) subkutan, intraadiposal, intraartikulär oder intrathecal. Die Verbindungen und/oder Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch in Dosierungsformen mit langsamer Freisetzung verabreicht oder co-verabreicht werden.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren und Zusammensetzungen, die diese umfassen, können in jeder beliebigen konventionellen Dosierungsform verabreicht oder co-verabreicht werden. Die Co-Verabreichung im Kontext dieser Erfindung soll die Verabreichung mehr als eines therapeutischen Mittels, von denen eines einen DPP-IV-Inhibitor beinhaltet, im Verlauf einer koordinierten Behandlung bezeichnen, um ein verbessertes klinisches Ergebnis zu erzielen. Eine solche gemeinsame Verabreichung kann auch „co-extensiv" sein, d. h. während überlappender Zeitspannen stattfinden.
  • Lösungen oder Suspensionen, die für die parenterale, intradermale, subkutane oder topische Anwendung verwendet werden, können optional eine oder mehrere der folgenden Komponenten beinhalten: ein steriles Verdünnungsmittel, wie etwa Wasser für die Injektion, Salinelösung, nichtflüchtiges Öl, Polyethylenglykol, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antimikrobielle Mittel, wie etwa Benzylalkohol und Methylparabene; Antioxidantien, wie etwa Ascorbinsäure und Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie etwa Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); Puffer, wie etwa Acetate, Citrate und Phosphate; Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie etwa Natriumchlorid oder Dextrose, und Mittel zur Einstellung der sauren Eigenschaften (Azidität) oder der alkalischen Eigenschaften der Zusammensetzung, wie etwa Alkalisierungs- oder Ansäuerungsmittel, oder Puffer, wie etwa Carbonate, Bicarbonate, Phosphate, Salzsäure und organische Säuren, wie etwa Essigsäure und Citronensäure. Parenterale Präparationen können optional in Ampullen, Einwegspritzen oder Einfach- oder Mehrfachdosen enthaltenden Phiolen, bestehend aus Glas, Kunststoff oder einem anderen geeigneten Material, eingeschlossen werden.
  • Wenn die DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung eine unzureichende Löslichkeit zeigen, so können Verfahren zum Löslichmachen der Verbindungen verwendet werden. Solche Verfahren sind Fachleuten auf dem Gebiet bekannt, und beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Verwendung von Co-Lösungsmitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid (DMSO), die Verwendung von Tensiden, wie etwa TWEEN, oder das Lösen in wässrigem Natriumbicarbonat. Die Derivative der Verbindungen, wie etwa Prowirkstoffe der Verbindungen, können ebenfalls verwendet werden, um wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen zu formulieren.
  • Beim Mischen oder Zugeben von DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung zu einer Zusammensetzung kann eine Lösung, Suspension, Emulsion oder dergleichen gebildet werden. Die Form der resultierenden Zusammensetzung wird von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der beabsichtigten Verabreichungsweise und der Löslichkeit der Verbindung in dem ausgewählten Träger oder Vehikel. Die wirksame Konzentration, die benötigt wird, um die behandelte Erkrankung zu bessern, kann empirisch bestimmt werden.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden optional für die Verabreichung an Menschen und Tiere in Einheitsdosisformen, wie etwa Tabletten, Kapseln, Pillen, in Pulvern, Trockenpulvern für Inhalatoren, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen und oralen Lösungen oder Suspensionen, sowie Öl-in-Wasser-Emulsionen bereitgestellt, enthaltend geeignete Mengen der Verbindungen, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze, bevorzugt der Natriumsalze, hiervon. Die pharmazeutischen, therapeutisch aktiven Verbindungen und Derivate hiervon werden typischerweise in Einheitsdosisformen oder Mehrfachdosisformen formuliert und verabreicht. Einheitsdosis-Formen, wie hier verwendet, bezieht sich auf physikalisch abgegrenzte Einheiten, die für humane und tierische Subjekte geeignet sind und einzeln verpackt werden, wie es in der Technik bekannt ist. Jede Einheitsdosis enthält eine vorab festgelegte Menge der therapeutisch wirksamen Verbindung, die hinreichend ist, um den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, dies in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel. Beispiele von Einheitsdosisformen beinhalten Ampullen und Spritzen und einzeln verpackte Tabletten oder Kapseln. Einheitsdosisformen können in Teilen oder als Vielfache hiervon verabreicht werden. Eine Mehrfachdosisform ist eine Mehrzahl identischer Einheitsdosisformen, die in einem einzelnen Behälter verpackt sind, um in aufeinander folgender Einheitsdosisform verabreicht zu werden. Beispiele von Mehrfachdosisformen beinhalten Phiolen, Flaschen von Tabletten oder Kapseln oder Flaschen mit bestimmten Volumina (Pints oder Gallons). Somit sind Mehrfachdosisformen ein Vielfaches von Einheitsdosen, die bei der Verpackung nicht aufgetrennt werden.
  • Zusätzlich zu einem oder mehreren DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung folgendes umfassen: ein Verdünnungsmittel, wie etwa Laktose, Sucrose, Dicalciumphosphat oder Carboxymethylcellulose; ein Gleitmittel, wie etwa Magnesiumstearat, Calciumstearat und Talkum; und ein Bindemittel, wie etwa Stärke, natürliches Gummi, wie etwa Akaziengummi, Gelatine, Glukose, Zuckersirup bzw. Melasse, Polyvinylpyrrolidin, Cellulosen und Derivate hiervon, Povidon, Crospovidone und andere derartige Bindemittel, die Fachleuten bekannt sind. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können z. B. hergestellt werden durch Lösen, Dispergieren oder anderweitiges Mischen eines Wirkstoffs gemäß obiger Definition und optionaler pharmazeutischer Hilfsstoffe in einem Träger, wie z. B. Wasser, Saline, wässrige Dextroselösung, Glycerol, Glykole, Ethanol und dergleichen, um eine Lösung oder Suspension herzustellen. Wenn gewünscht kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch geringere Mengen an Hilfssubstanzen enthalten, wie etwa Netzmittel, Emulgatoren oder Lösungsvermittler, pH-Puffermittel und dergleichen, z. B. Acetat, Natriumcitrat, Cyclodextrinderivate, Sorbitan-Monolaurat, Triethanolamin-Natriumacetat, Triethanolamin-Oleat und andere solche Mittel. Tatsächliche Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind in der Technik bekannt, oder werden Fachleuten ersichtlich sein, z. B. aus Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Esston, Pa., 15. Auflage, 1975. Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung wird auf jeden Fall eine hinreichende Menge an DPP-IV-Inhibitor der vorliegenden Erfindung zur Reduzierung der DPP-IV-Aktivität in vivo enthalten, wodurch der Krankheitszustand des Subjekts behandelt wird.
  • Die Dosierungsformen oder Zusammensetzungen können optional einen oder mehrere DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Bereich von 0,005% bis 100% (Gewicht/Gewicht) umfassen, wobei die Restmenge zusätzliche Substanzen, wie etwa die hier beschriebenen umfasst. Für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung optional ein beliebiges oder mehrere von gebräuchlich verwendeten Hilfsstoffen umfassen, wie z. B. pharmazeutische Qualitäten von Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Cellulosederivate, Natrium-„Crosscarmellose", Glukose, Sucrose, Magnesiumcarbonat, Natrium-Saccharin, Talkum. Solche Zusammensetzungen beinhalten Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Trockenpulver für Inhalatoren und Formulierungen mit verlangsamter Freisetzung, wie etwa, ohne hierauf beschränkt zu sein, Implantate und mikroverkapselte Auslieferungssysteme, sowie biologisch abbaubare, biokompatible Polymere, wie etwa Collagen, Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglykolsäure, Polyorthoester, Polymilchsäure und andere. Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen sind Fachleuten bekannt. Die Zusammensetzungen können optional 0,01%–100% (Gewicht/Gewicht) eines oder mehrerer der DPP-IV-Inhibitoren, optional 0,1–95%, und optional 1–95% hiervon, enthalten.
  • Salze, bevorzugt Natriumsalze, der DPP-IV-Inhibitoren können mit Trägern hergestellt werden, die die Verbindung gegen rasche Eliminierung aus dem Körper schützen, wie etwa zeitverzögerte Formulierungen oder Beschichtungen. Die Formulierungen können weiterhin jedwede andere Wirksubstanz enthalten, um eine gewünschte Kombination von Eigenschaften zu erlangen.
  • A. Formulierungen für die orale Verabreichung
  • Orale pharmazeutische Dosierungsformen können fest, als Gel oder flüssig vorliegen. Beispiele fester Dosierungsformen beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Tabletten, Kapseln, Granulate und Massenpulver. Spezifischere Beispiele oraler Tabletten beinhalten komprimierte kaubare Lutschtabletten und Tabletten, die eine enterische Beschichtung, eine Zuckerbeschichtung oder Filmbeschichtung haben können. Beispiele von Kapseln beinhalten harte oder weiche Gelatinekapseln. Es können Granulate und Pulver in Brauseform oder nicht in Brauseform bereitgestellt werden. Dies kann jeweils mit anderen Inhaltsstoffen kombiniert werden, die Fachleuten bekannt sind.
  • Bei bestimmten Ausführungsformen werden die DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung als feste Dosierungsformen bereitgestellt, bevorzugt als Kapseln oder Tabletten. Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Troches (kleine lösliche Lutschtabletten) und dergleichen können optional einen oder mehrere der folgenden Bestandteile oder Verbindungen einer ähnlichen Art enthalten: ein Bindemittel, ein Verdünnungsmittel, ein Desintegrationsmittel, ein Gleitmittel, ein Antiklebmittel, ein Süßmittel und einen Geschmacksstoff.
  • Beispiele von Bindemitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, mikrokristalline Cellulose, Tragacanth, Glukoselösung, Akazien-Schleim, Gelatinelösung, Sucrose und Stärkepaste.
  • Beispiele von Gleitmitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Talkum, Stärke, Magnesium- oder Calciumstearat, Lycopodium und Stearinsäure.
  • Beispiele von Verdünnungsmitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Laktose, Sucrose, Stärke, Kaolin, Salz, Mannitol und Dicalciumphosphat.
  • Beispiele von Antiklebmitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, kolloidales Siliciumdioxid.
  • Beispiele von Desintegrationsmitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Crosscarmellose-Natrium, Natrium-Stärkeglykolat, Alginsäure, Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar und Carboxymethylcellulose.
  • Beispiele von Färbemitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, einen beliebigen der zugelassenen zertifizierten wasserlöslichen FD- und C-Farbstoffe, Gemische davon, und wasserunlösliche FD- und C-Farbstoffe, die auf Tonerdehydrat suspendiert werden.
  • Beispiele von Süßmitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Sucrose, Laktose, Mannitol und künstliche Süßmittel, wie etwa Natriumcyclamat und Saccharin, sowie eine beliebige Anzahl sprühgetrockneter Geschmacksstoffe.
  • Beispiele von Geschmacksstoffen, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, natürliche Geschmacksstoffe, die aus Pflanzen extrahiert wurden, wie etwa aus Früchten, und synthetische Gemische von Verbindungen, die einen angenehmen Sinneseindruck erzeugen, wie etwa, ohne hierauf beschränkt zu sein, Pfefferminze und Methylsalicylat.
  • Beispiele von Netzmitteln, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Propylenglykol-Monostearat, Sorbitan-Monooleat, Diethylenglykol-Monolaurat und Polyoxyethylen-Laurylether.
  • Beispiele anti-emetischer Beschichtungen, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Fettsäuren, Fette, Wachse, Schellack, mit Ammoniak verbundenen Schellack und Celluloseacetat-Phthalate.
  • Beispiele von Filmbeschichtungen, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Hydroxyethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol 4000 und Celluloseacetat-Phthalat.
  • Wenn die orale Verabreichung erwünscht ist, so kann das Salz der Verbindung optional in einer Zusammensetzung bereitgestellt werden, die diese vor der sauren Umgebung des Magens schützt. Beispielsweise kann die Zusammensetzung in einer enterischen Beschichtung formuliert werden, die deren Integrität im Magen aufrecht erhält und den Wirkstoff in den Darm freisetzt. Die Verbindung kann auch in Kombination mit einem Antacidum oder einem anderen solchen Bestandteil formuliert werden.
  • Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, so kann diese optional zusätzlich einen flüssigen Träger, wie etwa ein fettes Öl, umfassen. Zusätzlich können Dosiseinheitsformen optional zusätzlich verschiedene andere Materialien umfassen, die die physikalische Form der Dosiseinheit modifizieren, z. B. Beschichtungen aus Zucker und anderen enterischen Mitteln.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als Komponente eines Elixiers, einer Suspension, eines Sirups, einer Waffel, einer Sprüh-/Spritzlösung, eines Kaugummis oder dergleichen verabreicht werden. Ein Sirup kann optional und zusätzlich zu den Wirkstoffen Sucrose als ein Süßmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel sowie Geschmacksstoffe umfassen.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch mit anderen aktiven Materialien gemischt werden, die die gewünschte Wirkung nicht beeinträchtigen, oder mit Materialien, die die gewünschte Wirkung ergänzen, wie etwa Antacida, H2-Blocker und Diuretika. Wenn beispielsweise eine Verbindung verwendet wird, um Asthma oder Bluthochdruck zu behandeln, so kann sie mit anderen Bronchodilatoren bzw. Mitteln gegen Bluthochdruck verwendet werden.
  • Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger, die in Tabletten einbezogen werden können, die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung umfassen, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Desintegrationsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Enterisch beschichtete Tabletten widerstehen aufgrund ihrer enterischen Beschichtung der Wirkung der Magensäure und lösen sich im neutralen oder alkalischen Darmbereich auf bzw. zerfallen dort. Mit Zucker beschichtete Tabletten können komprimierte Tabletten sein, auf denen verschiedene Schichten pharmazeutisch verträglicher Substanzen appliziert werden. Mit Film beschichtete Tabletten können komprimierte Tabletten sein, die mit Polymeren oder einer anderen geeigneten Beschichtung beschichtet wurden. Multiple komprimierte Tabletten können komprimierte Tabletten sein, die durch mehr als einen Kompressionszyklus hergestellt werden, wobei die zuvor genannten pharmazeutisch verträglichen Substanzen verwendet werden. Es können auch Färbemittel in den Tabletten verwendet werden. Es können Geschmacksstoffe und Süßmittel in den Tabletten verwendet werden, und diese sind besonders nützlich bei der Herstellung von Kautabletten und Lutschtabletten.
  • Beispiele flüssiger oraler Dosierungsformen, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht-sprudelnden Granulaten und sprudelnden Präparationen, die aus brauseartigen Granulaten erstellt werden, (wieder) hergestellt werden können.
  • Beispiele wässriger Lösungen, die verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Elixiere und Sirupe. Wie hier verwendet, beziehen sich Elixiere auf klare, gesüßte, wässrig-alkoholische Präparationen. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger, die in Elixieren verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Lösungsmittel. Spezielle Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet werden können, beinhalten Glycerin, Sorbitol, Ethylalkohol und Sirup. Wie hier verwendet, bezieht sich „Sirupe" auf konzentrierte wässrige Lösungen eines Zuckers, z. B. Sucrose. Sirupe können optional weiterhin ein Konservierungsmittel beinhalten.
  • „Emulsionen" bezieht sich auf Zwei-Phasen-Systeme, bei denen eine Flüssigkeit in Form kleiner Kügelchen in einer anderen Flüssigkeit dispergiert ist. Emulsionen können optional Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen sein. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger, die in Emulsionen verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, nicht-wässrige Flüssigkeiten, Emulgatoren und Konservierungsstoffe.
  • Beispiele pharmazeutisch verträglicher Substanzen, die in nicht-sprudelnden Granulaten zur Wiederherstellung einer flüssigen oralen Dosierungsform verwendet werden können, beinhalten Verdünnungsmittel, Süßmittel und Netzmittel.
  • Beispiele pharmazeutisch-verträglicher Substanzen, die in sprudelnden Granulaten verwendet werden können, um zu einer flüssigen oralen Dosierungsform wiederhergestellt zu werden, beinhalten organische Säuren und eine Quelle für Kohlendioxid.
  • Färbemittel und Geschmacksstoffe können optional in allen obigen Dosierungsformen verwendet werden.
  • Spezielle Beispiele von Konservierungsstoffen, die verwendet werden können, beinhalten Glycerin, Methyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Natriumbenzoat und Alkohol.
  • Spezifische Beispiele nicht-wässriger Flüssigkeiten, die in Emulsionen verwendet werden können, beinhalten Mineralöl und Baumwollsamenöl.
  • Spezifische Beispiele von Emulgatoren, die verwendet werden können, beinhalten Gelatine, Akaziengummi, Tragacanth, Bentonit und Tenside, wie etwa Polyoxyethylensorbitan-Monooleat.
  • Spezifische Beispiele von Suspendiermitteln, die verwendet werden können, beinhalten Natrium-Carboxymethylcellulose, Pektin, Tragacanth, Veegum und Akaziengummi. Verdünnungsmittel beinhalten Laktose und Sucrose. Süßmittel beinhalten Sucrose, Sirupe, Glycerin und künstliche Süßmittel, wie etwa Natrium-Cyclamat und Saccharin.
  • Spezielle Beispiele von Netzmitteln, die verwendet werden können, beinhalten Propylenglykol-Monostearat, Sorbitan-Monooleat, Diethylenglykol-Monolaurat und Polyoxyethylen-Laurylether.
  • Spezielle Beispiele organischer Säuren, die verwendet werden können, beinhalten Zitronen- und Weinsäure.
  • Quellen von Kohlendioxid, die in sprudelnden Zusammensetzungen verwendet werden können, beinhalten Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Färbemittel beinhalten jedweden der zugelassenen zertifizierten wasserlöslichen FD- und C-Farbstoffe, sowie Gemische hiervon.
  • Spezielle Beispiele von Geschmacksstoffen, die verwendet werden können, beinhalten natürliche Geschmacksstoffe, die aus Pflanzen bzw. Früchten extrahiert wurden, sowie synthetische Gemische von Verbindungen, die einen angenehmen Geschmackseindruck erzeugen.
  • Für eine feste Dosierungsform wird die Lösung oder Suspension, vorliegend z. B. in Propylencarbonat, Pflanzenölen oder Triglyceriden, bevorzugt in einer Gelatinekapsel eingekapselt. Solche Lösungen und die Herstellung und Einkapselung davon sind in den US-Patenten Nr. 4,328,245 ; 4,409,239 ; und 4,410,545 offenbart. Für eine flüssige Dosierungsform kann die Lösung, z. B. in Polyethylenglykol, mit einer hinreichenden Menge eines pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägers, z. B. Wasser, verdünnt werden, um leicht für die Verabreichung bemessen zu werden.
  • Alternativ können die flüssigen oder halbfesten oralen Formulierungen durch Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffs oder Salzes in Pflanzenölen, Glykolen, Triglyceriden, Propylenglykolestern (z. B. Propylencarbonat) und anderen solchen Trägern und Einkapseln dieser Lösungen oder Suspensionen in Hart- oder Weich-Gelatine-Kapselschalen hergestellt werden. Andere nützliche Formulierungen beinhalten diejenigen, die in den US-Patenten der Nummern Re 28,819 und 4,358,603 dargestellt sind.
  • B. Injizierbare Darreichungsformen, Lösungen und Emulsionen
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf Zusammensetzungen, die konzipiert sind, um die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung durch parenterale Verabreichung zu verabreichen, im allgemeinen gekennzeichnet durch Injektion, entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös. Injizierbare Darreichungsformen können in jeder konventionellen Form hergestellt werden, z. B. als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, die geeignet sind für das Lösen oder die Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion, oder als Emulsionen.
  • Beispiele von Hilfsstoffen, die zusammen mit injizierbaren Darreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, Wasser, Saline, Dextrose, Glycerol oder Ethanol. Die injizierbaren Zusammensetzungen können optional auch geringere Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen umfassen, wie etwa Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel, Stabilisatoren, Lösungsvermittler und andere derartige Mittel, wie z. B. Natriumacetat, Sorbitan-Monolaurat, Triethanolaminoleat und Cyclodextrine. Die Implantation eines Systems mit langsamer oder verzögerter Freisetzung, derart, dass ein konstantes Mengenniveau der Dosierung aufrecht erhalten wird (siehe z. B. US-Patent Nr. 3,710,795 ) wird hier ebenfalls ins Auge gefasst. Der Prozentsatz an Wirkstoff, der in solchen parenteralen Zusammensetzungen enthalten ist, ist hochgradig abhängig von deren spezieller Natur, ebenso wie von der Aktivität der Verbindung und dem Bedarf des Subjekts.
  • Die parenterale Verabreichung der Formulierungen beinhaltet die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichung. Präparationen für die parenterale Verabreichung beinhalten sterile, Injektions-fertige Lösungen, sterile trockene, lösliche Produkte, wie etwa die hier beschriebenen lyophilisierten Pulver, die sich leicht unmittelbar vor der Benutzung mit einem Lösungsmittel verbinden lassen, einschließlich hypodermischer Tabletten, steriler Injektions-fertiger Suspensionen, steriler trockener unlöslicher Produkte, die sich leicht unmittelbar vor der Benutzung mit einem Vehikel vereinen lassen, sowie sterile Emulsionen. Die Lösungen können entweder wässrig oder nicht-wässrig sein.
  • Bei intravenöser Verabreichung beinhalten Beispiele geeigneter Träger, ohne hierauf beschränkt zu sein, physiologische Saline oder Phosphat-gepufferte Saline (PBS), sowie Lösungen, die Verdickungsmittel und Lösungsvermittler enthalten, wie etwa Glukose, Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Gemische hiervon.
  • Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger, die optional bei parenteralen Präparationen verwendet werden können, beinhalten, ohne hierauf beschränkt zu sein, wässrige Vehikel, nichtwässrige Vehikel, antimikrobielle Mittel, isotonische Mittel, Puffer, Antioxidantien, Lokalanästhetika, Suspendier- und Dispergiermittel, Emulgatoren, Einfangmittel oder Komplexbildende Mittel und andere pharmazeutisch verträgliche Substanzen.
  • Beispiele wässriger Vehikel, die optional verwendet werden können, beinhalten Natriumchlorid-Injektion, Ringer-Injektion, isotonische Dextrose-Injektion, sterile Wasserinjektion, Dextrose- und Laktat-haltige Ringer-Injektion.
  • Beispiele nicht-wässriger parenteraler Vehikel, die optional verwendet werden können, beinhalten nichtflüchtige Öle pflanzlichen Ursprungs, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sesamöl und Erdnussöl.
  • Antimikrobielle Mittel in bakteriostatischen oder fungistatischen Konzentrationen können zu den parenteralen Präparationen hinzugefügt werden, insbesondere wenn die Präparationen in Mehrfachdosisbehältern verpackt werden und so konzipiert sind, dass sie gelagert und mehrfache Aliquots entnommen werden können. Beispiele antimikrobieller Mittel, die verwendet werden können, beinhalten Phenole oder Cresole, Quecksilber-haltige Substanzen oder Verbindungen, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Methyl- und Propyl-p-Hydroxybenzoesäureester, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid.
  • Beispiele isotonischer Mittel, die verwendet werden können, beinhalten Natriumchlorid und Dextrose. Beispiele von Puffern, die verwendet werden können, beinhalten Phosphat und Citrat. Beispiele von Antioxidantien, die verwendet werden können, beinhalten Natriumbisulfat. Beispiele von Lokalanästhetika, die verwendet werden können, beinhalten Procainhydrochlorid. Beispiele von Suspendier- und Dispergiermitteln, die verwendet werden können, beinhalten Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose und Polyvinylpyrrolidon. Beispiele von Emulgiermitteln, die verwendet werden können, beinhalten Polysorbat 80 (TWEEN 80). Ein Einfangmittel oder chelatbildendes Mittel für Metallionen beinhaltet EDTA.
  • Pharmazeutische Träger können optional auch Ethylalkohol, Polyethylenglykol und Propylenglykol für mit Wasser mischbare Vehikel, sowie Natriumhydroxid, Salzsäure, Citronensäure oder Milchsäure für die pH-Einstellung beinhalten.
  • Die Konzentration eines DPP-IV-Inhibitors in der parenteralen Formulierung kann so eingestellt werden, dass eine Injektion eine pharmazeutisch wirksame Menge zuführt, die hinreichend ist, um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu produzieren. Die exakte Konzentration eines DPP-IV-Inhibitors und/oder die zu verwendende Dosierung werden schließlich vom Alter, Gewicht, der Kondition des Patienten oder Tiers abhängen, wie es in der Technik bekannt ist.
  • Parenterale Einheitsdosispräparationen können in einer Ampulle, einer Phiole oder einer Spritze mit einer Nadel verpackt werden. Alle Präparationen für die parenterale Verabreichung sollten steril sein, wie dies in der Technik bekannt ist und praktiziert wird.
  • Injizierbare Darreichungsformen können für die lokale und systemische Verabreichung konzipiert sein. Typischerweise wird eine therapeutisch wirksame Dosis formuliert, um eine Konzentration von wenigstens etwa 0,1% w/w bis zu etwa 90% w/w oder mehr zu enthalten, bevorzugt von mehr als 1% w/w des DPP-IV-Inhibitors gegenüber dem/den behandelten Gewebe(n). Der DPP-IV-Inhibitor kann auf einmal verabreicht werden, oder er kann in eine Anzahl kleinerer Dosen unterteilt werden, um in Zeitintervallen verabreicht zu werden. Es versteht sich, dass die präzise Dosierung und die Dauer der Behandlung eine Funktion der Stelle sein wird, an der die Zusammensetzung parenteral verabreicht wird, sowie des Trägers und anderer Variablen, die empirisch unter Verwendung bekannter Testprotokolle oder durch Extrapolation ausgehend von in vivo- oder in vitro-Testdaten bestimmt werden können. Es ist anzumerken, dass Konzentrations- und Dosierungswerte auch mit dem Alter des behandelten Individuums variieren können. Es versteht sich weiterhin, dass es für jedes spezielle Subjekt nötig sein kann, spezifische Dosierungsschemata über den Zeitverlauf anzupassen, und zwar im Hinblick auf den individuellen Bedarf und gemäß der professionellen Beurteilung der Person, die die Verabreichung der Formulierungen durchführt oder überwacht. Somit sollen die hier dargestellten Konzentrationsbereiche als beispielhaft verstanden werden und sollen den Schutzumfang oder die Praxis der beanspruchten Formulierungen nicht einschränken.
  • Der DPP-IV-Inhibitor kann optional in auf Mikronbereiche zerkleinerter Form oder in anderer geeigneter Form suspendiert werden, oder er kann derivatisiert werden, um ein besser lösliches aktives Produkt oder einen Prowirkstoff herzustellen. Die Form des resultierenden Gemischs hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich der beabsichtigten Verabreichungsweise und der Löslichkeit der Verbindung in dem gewählten Träger oder Vehikel. Die wirksame Konzentration ist hinreichend, um die Symptome des Krankheitszustands zu bessern und kann empirisch bestimmt werden.
  • C. Lyophilisierte Pulver
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch als lyophilisierte Pulver hergestellt werden, die zur Verabreichung als Lösungen, Emulsionen und andere Gemische wiederhergestellt werden können. Die lyophilisierten Pulver können auch als Feststoffe oder Gele formuliert werden.
  • Steriles, lyophilisiertes Pulver kann hergestellt werden, indem man die Verbindung in einer Natrium-Phosphatpuffer-Lösung löst, die Dextrose oder einen anderen geeigneten Hilfsstoff enthält. Das nachfolgende Sterilfiltrieren der Lösung, gefolgt vom Lyophilisieren unter Standardbedingungen, die Fachleuten bekannt sind, liefert die erwünschte Formulierung. Kurz dargestellt, kann das lyophilisierte Pulver optional hergestellt werden, indem man Dextrose, Sorbitol, Fruktose, Maissirup, Xylitol, Glycerin, Glukose, Sucrose oder ein anderes geeignetes Mittel mit etwa 1–20%, bevorzugt etwa 5 bis 15%, in einem geeigneten Puffer, wie etwa Citrat, Natrium- oder Kalium-Phosphat oder einem anderen solchen Puffer, der Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, bei typischerweise etwa neutralem pH löst. Dann wird ein DPP-IV-Inhibitor zu dem resultierenden Gemisch hinzugegeben, bevorzugt oberhalb von Raumtemperatur, bevorzugter bei etwa 30–35°C, und es wird bis zur Auflösung gerührt. Das resultierende Gemisch wird verdünnt, indem man mehr Puffer bis zu einer gewünschten Konzentration hinzu gibt. Das resultierende Gemisch wird sterilfiltriert oder behandelt, um partikuläres Material zu entfernen und um Sterilität sicherzustellen, und es wird für die Lyophilisierung portionsweise in Phiolen gefüllt. Jede Phiole kann eine einzelne Dosierung oder mehrere Dosierungen des DPP-IV-Inhibitors enthalten.
  • D. Topische Verabreichung
  • Die DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können auch als topische Gemische verabreicht werden. Topische Gemische können für die lokale und systemische Verabreichung verwendet werden. Das resultierende Gemisch kann eine Lösung, Suspension, Emulsion oder dergleichen sein und in Form von Cremes, Gelen, Salben, Emulsionen, Lösungen, Elixieren, Lotionen, Suspensionen, Tinkturen, Pasten, Schäumen, Aerosolen, Spülungen, Sprays, Zäpfchen, Bandagen, Hautpflastern oder einer beliebigen anderen Formulierung, die für die topische Verabreichung geeignet ist, formuliert werden.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren können als Aerosole für die topische Verabreichung formuliert werden, wie die Verabreichung durch Inhalation (siehe U.S.-Patente Nr. 4,044,126 , 4,414,209 , und 4,364,923 ), die Aerosole für die Auslieferung eines Steroids beschreiben, das nützlich für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen ist, insbesondere bei Asthma). Diese Formulierungen für die Verabreichung an den Atemwegstrakt können in Form eines Aerosols oder einer Lösung für einen Zerstäuber oder als ein mikrofeines Pulver für die Insufflation vorliegen, alleine oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie etwa Laktose. In einem solchen Fall werden die Partikel der Formulierung typischerweise Durchmesser von weniger als 50 Mikron aufweisen, bevorzugt von weniger als 10 Mikron.
  • Die DPP-IV-Inhibitoren können auch für die lokale oder topische Verabreichung formuliert werden, wie etwa für die topische Verabreichung an der Haut oder an Schleimhautmembranen, wie etwa im Auge, in Form von Gelen, Cremes und Lotionen, und für die Anwendung am Auge oder für die intracisternale oder intraspinale Applikation. Die topische Verabreichung wird für die transdermale Auslieferung und auch für die Verabreichung am Auge oder an der Schleimhaut oder für Inhalationstherapien ins Auge gefasst. Es können auch nasale Lösungen des DPP-IV-Inhibitors alleine oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen appliziert werden.
  • E. Formulierungen für andere Verabreichungsrouten
  • In Abhängigkeit von dem behandelten Erkrankungszustand können auch andere Verabreichungsrouten, wie etwa die topische Verabreichung, transdermale Pflaster und die rektale Verabreichung ebenfalls verwendet werden. Beispiele für pharmakologische Dosierungsformen für die rektale Verabreichung sind rektale Zäpfchen, und für eine systemische Wirkung Kapseln und Tabletten. Rektale Zäpfchen, wie sie hier verwendet werden, bedeuten feste Körper für die Einführung in das Rektum, die bei Körpertemperatur schmelzen oder weich werden und einen oder mehrere pharmakologisch oder therapeutisch aktive Inhaltsstoffe freisetzen. Pharmazeutisch verträgliche Substanzen, die in rektalen Zäpfchen verwendet werden, sind Basen (Basismaterialien) oder Vehikel und Mittel, um den Schmelzpunkt zu erhöhen. Beispiele für Basen beinhalten Kakaobutter (Theobroma-Öl), Glycerin-Gelatine, Carbowachs (Polyoxyethylenglykol) und geeignete Gemische von Mono-, Di- und Tri-Glyceriden von Fettsäuren. Es können Kombinationen der verschiedenen Basen verwendet werden. Mittel zur Anhebung des Schmelzpunkts von Zäpfchen beinhalten Spermaceti (Walrat) und Wachs. Rektale Zäpfchen können entweder durch das Kompressionsverfahren oder durch Formgebung hergestellt werden. Das typische Gewicht eines rektalen Zäpfchens beträgt etwa 2 bis 3 Gramm. Tabletten und Kapseln für die rektale Verabreichung können unter Verwendung derselben pharmazeutisch verträglichen Substanz und durch dieselben Verfahren hergestellt werden wie bei Formulierungen für die orale Verabreichung.
  • F. Beispiele für Formulierungen
  • Das Folgende sind spezielle Beispiele oraler, intravenöser und Tablettenformulierungen, die optional mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Es wird angemerkt, dass diese Formulierungen in Abhängigkeit von der speziellen verwendeten Verbindung und der Indikation, für die die Formulierung verwendet werden soll, variiert werden können. ORALE FORMULIERUNG
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 10–100 mg
    Citronensäure-Monohydrat 105 mg
    Natriumhydroxid 18 mg
    Geschmacksstoff
    Wasser q.s. auf 100 ml
    INTRAVENÖSE FORMULIERUNG
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 0,1–10 mg
    Dextrose-Monohydrat q.s. zum Isotonisch-Machen
    Citronensäure-Monohydrat 1,05 mg
    Natriumhydroxid 0,18 mg
    Wasser für die Injektion q.s. auf 1,0 ml
    TABLETTEN-FORMULIERUNG
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 1%
    Mikrokristalline Cellulose 73%
    Stearinsäure 25%
    Kolloidales Siliciumdioxid 1%
  • 5. KITS, DIE DPP-IV INHIBITOREN UMFASSEN
  • Die Erfindung richtet sich auch auf Kits und andere Herstellungsartikel zur Behandlung von Erkrankungen, die mit DPP-IV assoziiert sind. Es wird angemerkt, dass „Erkrankungen" so gemeint sind, dass sie alle Zustände abdecken, bei denen DPP-IV Aktivität besitzt, die zur Pathologie und/oder Symptomatik des Zustands beiträgt.
  • Bei einer Ausführungsform wird ein Kit bereitgestellt, das eine Zusammensetzung umfasst, die wenigstens einen DPP-IV-Inhibitor der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Anleitungen enthält. Die Anleitungen können den Krankheitszustand anzeigen, für den die Zusammensetzung zu verabreichen ist, sowie Lagerungsinformationen, Dosierungsinformationen und/oder Anweisungen hinsichtlich der Art und Weise der Verabreichung der Zusammensetzung. Das Kit kann auch Verpackungsmaterialien umfassen. Die Verpackungsmaterialien können einen Behälter zur Unterbringung der Zusammensetzung umfassen. Das Kit kann optional auch zusätzliche Komponenten umfassen, so etwa Spritzen zur Verabreichung der Zusammensetzung. Das Kit kann die Zusammensetzung in einfacher oder in mehrfachen Dosierungsformen umfassen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Herstellungsartikel bereitgestellt, der eine Zusammensetzung umfasst, die wenigstens einen DPP-IV-Inhibitor der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Verpackungsmaterialien umfasst. Das Verpackungsmaterial kann einen Behälter umfassen, um die Zusammensetzung unterzubringen. Der Behälter kann optional eine Markierung umfassen, die den Krankheitszustand anzeigt, für den die Zusammensetzung zu verabreichen ist, Lagerungsinformationen, Dosierungsinformationen und/oder Anweisungen dazu, wie die Zusammensetzung zu verabreichen ist. Das Kit kann optional auch zusätzliche Komponenten umfassen, wie etwa Spritzen zur Verabreichung der Zusammensetzung. Das Kit kann die Zusammensetzung in einfachen oder multiplen Dosierungsformen umfassen.
  • Es wird angemerkt, dass das Verpackungsmaterial, das in den Kits und Herstellungsartikeln gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, eine Vielzahl von unterteilten Behältern ausbilden kann, wie etwa eine unterteilte Flasche oder ein unterteiltes Folienpaket. Der Behälter kann in jeder konventionellen, in der Technik bekannten Gestalt oder Form vorliegen, die aus einem pharmazeutisch verträglichen Material hergestellt ist, z. B. als eine Papier- oder Pappbox, eine Glas- oder Kunststoffflasche oder als ein solches Gefäß, als ein wieder verschließbarer Beutel (z. B. zum Halten einer Nachfüllmenge von Tabletten zum Einbringen in einen anderen Behälter), oder es kann eine Blasenverpackung mit Einzeldosen sein, die aus der Verpackung gemäß einem therapeutischen Plan herausgedrückt werden. Der Behälter, der verwendet wird, wird von der beteiligten genauen Dosierungsform abhängen; beispielsweise wird eine konventionelle Pappbox allgemein nicht verwendet werden, um eine flüssige Suspension zu halten. Es ist machbar, dass mehr als ein Behälter zusammen in einer einzelnen Verpackung verwendet werden kann, um eine Einzeldosisform zu vermarkten. Beispielsweise können Tabletten in einer Flasche enthalten sein, die wiederum in einer Box enthalten ist. Typischerweise beinhaltet das Kit Anweisungen für die Verabreichung der einzelnen Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten bevorzugt in unterschiedlichen Dosierungsformen (z. B. oral, topisch, transdermal und parenteral) verabreicht werden, wenn sie in unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden, oder wenn die einzelnen Komponenten der Kombination vom verschreibenden Arzt titriert werden sollen.
  • Ein spezielles Beispiel eines Kits gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine sogenannte Blasenverpackung. Blasenverpackungen sind in der Verpackungsindustrie wohlbekannt, und sie werden in breitem Umfang verwendet, um pharmazeutische Einheitsdosisformen zu verpacken (z. B. Tabletten, Kapseln und dergleichen). Blasenverpackungen bestehen allgemein aus einem Bogen aus relativ steifem Material, der mit einer Folie aus bevorzugt transparentem Kunststoffmaterial bedeckt wird. Während des Verpackungsprozesses werden Aussparungen in der Kunststofffolie ausgebildet. Die Aussparungen besitzen die Größe und Form einzelner Tabletten oder Kapseln, die zu verpacken sind, oder sie können die Größe und Form haben, um mehrere zu verpackende Tabletten und/oder Kapseln unterzubringen. Danach werden die Tabletten oder Kapseln entsprechend in die Aussparungen eingebracht, und der Bogen aus relativ steifem Material wird der Plastikfolie gegenüber versiegelt, und zwar an der Seite der Folie, die der Richtung entgegengesetzt ist, an der die Aussparungen ausgebildet wurden. Als Ergebnis werden die Tabletten oder Kapseln einzeln oder gemeinsam, wie es gewünscht ist, in den Aussparungen zwischen der Kunststofffolie und dem Bogen versiegelt. Bevorzugt ist die Stärke des Bogens so, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blasenverpackung entnommen werden können, indem man manuell Druck auf die Aussparungen appliziert, wobei an der Stelle der Aussparung eine Öffnung in dem Bogen gebildet wird. Die Tablette oder Kapsel kann dann über diese Öffnung entnommen werden.
  • Eine weitere spezifische Ausführungsform eines Kits ist ein Spender, der dafür konzipiert ist, die täglichen Dosen, und zwar jeweils eine, in der Reihenfolge ihrer beabsichtigten Verwendung abzugeben. Bevorzugt ist der Spender mit einer Gedächtnisstütze ausgestattet, um so das Einhalten des Schemas weiter zu erleichtern. Ein Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein mechanisches Zählwerk, das die Anzahl der täglichen Dosen anzeigt, die abgegeben wurden. Ein anderes Beispiel einer solchen Gedächtnisstütze ist ein batteriebetriebener Mikrochip-Speicher, der mit einer Flüssigkristallanzeige gekoppelt ist, oder ein akustisches Erinnerungssignal, das z. B. das Datum abliest, an dem die letzte tägliche Dosis genommen wurde, und/oder das einen daran erinnert, wann die nächste Dosis zu nehmen ist.
  • BEISPIELE
  • 1. Herstellung von DPP-IV-Inhibitoren
  • Es können verschiedene Verfahren entwickelt werden, um die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren. Repräsentative Verfahren zum Synthetisieren dieser Verbindungen werden in den Beispielen bereitgestellt. Es wird jedoch angemerkt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch durch andere Synthesewege synthetisiert werden können, wie sie von anderen erdacht wurden.
  • Es wird leicht erkennbar sein, dass bestimmte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung Atome mit Verbindungen zu anderen Atomen besitzen, die der Verbindung eine bestimmte Stereochemie verleihen (z. B. chirale Zentren). Es wird angemerkt, dass die Synthese von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in der Erzeugung eines Gemisches verschiedener Stereoisomere (Enantiomere, Diastereomere) resultieren kann. Solange nicht eine spezielle Stereochemie spezifisch benannt ist, soll die Benennung einer Verbindung alle verschiedenen möglichen Stereoisomere abdecken.
  • Es sind verschiedene Verfahren zur Auftrennung von Gemischen verschiedener Stereoisomere in der Technik bekannt. Beispielsweise kann ein racemisches Gemisch einer Verbindung mit einem optisch aktiven Auftrennungsmittel umgesetzt werden, um ein Paar diastereomerer Verbindungen auszubilden. Die Diastereomere können dann aufgetrennt werden, um die optisch reinen Enantiomere zurück zu gewinnen. Es können auch dissoziierbare Komplexe verwendet werden, um Enantiomere aufzutrennen (z. B. kristalline diastereomere Salze). Diastereomere besitzen typischerweise hinreichend verschiedene physikalische Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkt, Siedepunkt, Löslichkeit, Reaktivität, etc.), und können leicht getrennt werden, indem man diese Verschiedenheiten nutzt. Beispielsweise können Diastereomere typischerweise durch Chromatographie oder durch Auftrennungs-/Auflösungstechniken, die auf Unterschieden bei der Löslichkeit basieren, aufgetrennt werden. Eine detailliertere Beschreibung der Techniken, die verwendet werden können, um Stereoisomere von Verbindungen aus ihren racemischen Gemischen abzutrennen, ist zu finden in Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hergestellt werden, indem man die freie Basenform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure umsetzt. Alternativ kann ein pharmazeutisch verträgliches Baseadditionssalz einer Verbindung hergestellt werden, indem man die freie Säureform der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base umsetzt. Die anorganischen und organischen Säuren und Basen, die für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen geeignet sind, werden im Definitionsabschnitt dieser Anmeldung dargestellt. Alternativ können die Salzformen der Verbindungen unter Verwendung von Salzen der Ausgangsmaterialien oder unter Verwendung von Zwischenprodukten hergestellt werden.
  • Die freien Säure- oder freien Baseformen der Verbindungen können aus dem entsprechenden Baseadditionssalz oder aus der Säureadditionssalzform hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung in einer Säureadditionssalzform zu der entsprechenden freien Base umgesetzt werden, indem man mit einer geeigneten Base behandelt (z. B. mit Ammoniumhydroxid-Lösung, Natriumhydroxid und dergleichen). Eine Verbindung in einer Baseadditionssalzform kann in die entsprechende freie Säure umgesetzt werden, indem man mit einer geeigneten Säure (z. B. Salzsäure, etc.) behandelt.
  • Die N-Oxide der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Beispielsweise können N-Oxide hergestellt werden, indem man eine unoxidierte Form der Verbindung mit einem Oxidationsmittel (z. B. Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, meta-Chlorperoxybenzoesäure oder dergleichen) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie etwa Dichlormethan) bei etwa 0°C behandelt. Alternativ können die N-Oxide der Verbindungen aus dem N-Oxid des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt werden.
  • Verbindungen in einer unoxidierten Form können aus den N-Oxiden der Verbindungen durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel (z. B. Schwefel, Schwefeldioxid, Triphenylphosphin, Lithium-Borhydrid, Natrium-Borhydrid, Phosphortrichlorid, -Tribromid oder dergleichen) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Ethanol, wässriges Dioxan oder dergleichen) bei 0 bis 80°C hergestellt werden.
  • Prowirkstoffderivate der Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die Durchschnittsfachleuten bekannt sind (z. B. für weitere Details siehe Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Band 4, S. 1985). Beispielsweise können geeignete Prowirkstoffe hergestellt werden, indem man eine nicht-derivatisierte Verbindung mit einem geeigneten Carbamylierungsmittel (z. B. 1,1-Acyloxyalkylcarbonochloridat, para-Nitrophenylcarbonat oder dergleichen) umsetzt.
  • Geschützte Derivate der Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die Durchschnittsfachleuten bekannt sind. Eine detaillierte Beschreibung der Techniken, die auf die Erzeugung der Schutzgruppen und ihre Entfernung anwendbar sind, ist zu finden in T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in günstiger Weise hergestellt werden oder während des Verfahrens der Erfindung als Solvate (z. B. Hydrate) ausgebildet werden. Die Hydrate von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in günstiger Weise durch Umkristallisieren aus einem wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, präpariert werden.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als ihre individuellen Stereoisomere hergestellt werden, indem man ein racemisches Gemisch der Verbindung mit einem optisch aktiven Auftrennmittel umsetzt, um ein Paar diastereoisomerer Verbindungen auszubilden, die Diastereomere auftrennt und das optisch reine Enantiomer gewinnt. Obwohl die Auftrennung von Enantiomeren unter Verwendung kovalenter diastereomerer Derivate von Verbindungen durchgeführt werden kann, sind dissoziierbare Komplexe bevorzugt (z. B. kristalline diastereoisomere Salze). Diastereomere besitzen voneinander abgegrenzte physikalische Eigenschaften (z. B. beim Schmelzpunkt, Siedepunkt, den Löslichkeiten, der Reaktivität, etc.), und sie können leicht voneinander getrennt werden, indem man diese Unterschiede nutzt. Die Diastereomere können durch Chromatographie getrennt werden, oder, bevorzugt, durch Auftrennungs-/Auflösungstechniken, die auf Unterschieden bei der Löslichkeit basieren. Das optisch reine Enantiomer wird dann gewonnen, zusammen mit dem Auftrennungsmittel („Auflösungsmittel"), durch ein beliebiges praktisches Mittel, das nicht in Racemisierung resultiert. Eine detailliertere Beschreibung der Techniken, die auf die Auftrennung von Stereoisomeren von Verbindungen aus ihrem racemischen Gemisch anwendbar sind, ist zu finden in Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
  • Wie hier verwendet, sind die Symbole und Konventionen, die bei diesen Verfahren, Schemata und Beispielen verwendet werden, konsistent mit denjenigen, die in der derzeitigen wissenschaftlichen Literatur verwendet werden, z. B. dem Journal of the American Chemical Society oder dem Journal of Biological Chemistry. Allgemein werden die Standard-Einbuchstaben- oder Dreibuchstaben-Abkürzungen verwendet, um Aminosäurereste zu bezeichnen, wobei angenommen wird, dass diese in der L-Konfiguration vorliegen, solange nicht anders angegeben. Solange nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsmaterialien von kommerziellen Händlern bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Spezifisch können die folgenden Abkürzungen in den Beispielen und im Verlauf der Beschreibung verwendet werden.
    g (Gramm); mg (Milligramm);
    l (Liter); ml (Milliliter);
    μl (Mikroliter); psi (Pounds pro Inch-Quadrat);
    M (molar); mM (millimolar);
    i.v. (intravenös); Hz (Hertz);
    MHz (Megahertz); mol (Mole);
    mmol (Millimol); RT (Umgebungstemperatur, Raumtemperatur);
    min (Minuten); h (Stunden);
    SP (Schmelzpunkt); TLC (Dünnschichtchromatographie);
    Tr (Retentionszeit); RP (Reversphase);
    MeOH (Methanol); i-PrOH (Isopropanol);
    TEA (Triethylamin); TFA (Trifluoressigsäure);
    TFAA (Trifluoressigsäure-Anhydrid); THF (Tetrahydrofuran);
    DMSO (Dimethylsulfoxid); EtOAc (Ethylacetat);
    DME (1,2-Dimethoxyethan); DCM (Dichlormethan);
    DCE (Dichlorethan); DMF (N,N-Dimethylformamid);
    DMPU (N,N'-Dimethylpropylen-Harnstoff); CDI (1,1-Carbonyldiimidazol);
    IBCF (Isobutylchloroformat); HOAc (Essigsäure);
    HOSu (N-Hydroxysuccinimino); HOBT (1-Hydroxybenzotriazol);
    Et2O (Diethylether);
    EDCl (Ethylcarbodiiminohydrochlorid);
    BOC (tert-Butyloxycarbonyl); FMOC (9-Fluorenylmethoxycarbonyl);
    DCC (Dicyclohexylcarbodiimino); CBZ (Benzyloxycarbonyl);
    Ac (Acetyl); atm (Atmosphäre);
    TMSE (2-(Trimethylsilyl)ethyl); TMS (Trimethylsilyl);
    TIPS (Triisopropylsilyl); TBS (t-Butyldimethylsilyl);
    DMAP (4-Dimethylaminopyridin); Me (Methyl);
    OMe (Methoxy); Et (Ethyl);
    Et (Ethyl); tBu (tert-Butyl);
    HPLC (Hochdruckflüssigchromatographie);
    BOP (Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid);
    TRAF (Tetra-n-butylammoniumfluorid);
    mCPBA (meta-Chlorperbenzoesäure)
  • Alle Bezugnahmen auf Ether oder Et2O beziehen sich auf Diethylether; "Salzsole" bezieht sich auf eine gesättigte wässrige Lösung von NaCl. Solange nicht anders angegeben, werden alle Temperaturen in °C (Grad Celsius) ausgedrückt. Solange nicht anders angegeben, werden alle Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre bei RT durchgeführt.
  • Die 1H-NMR-Spektren wurden auf einem Bruker Avance 400 aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen werden in Anteilen pro Million (parts per million (ppm)) ausgedrückt. Die Kopplungskonstanten sind in Einheiten von Hertz (Hz). Die Aufspaltungsmuster beschreiben ersichtliche Multiplizitäten und werden bezeichnet als s (Singulett), d (Doublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), br (breit).
  • Niedrig-auflösende Massenspektren (MS) und Reinheitsdaten der Verbindungen wurden auf einem Waters ZQ LC/MS Einzel-Quadrupel-System, ausgestattet mit einer Elektrospray-Ionisationsquelle (ESI), einem UV-Detektor (220 und 254 nm) und einem Verdampfungs-Licht-Streudetektor (ELSD), aufgenommen. Dünnschichtchromatographie wurde auf 0,25 mm E. Merck Kieselgelplatten (60F-254) durchgeführt und dann unter UV-Licht mit 5% ethanolischer Phosphomolybdänsäure, Ninhydrin oder p-Anisaldehydlösung sichtbar gemacht. Blitzsäulenchromatographie wurde auf Kieselgel (230–400 mesh, Merck) durchgeführt.
  • 2. Syntheseschemata für DPP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung
  • DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung können gemäß einer Vielzahl von Reaktionsschemata synthetisiert werden. Einige veranschaulichende Schemata werden hier in den Beispielen bereitgestellt. Andere Reaktionsschemata können leicht von Fachleuten erdacht werden.
  • Bei den hier im Folgenden beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen zu schützen, z. B. bei Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, wo diese im Endprodukt erwünscht sind, um ihre unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Es können konventionelle Schutzgruppen gemäß der Standardpraxis verwendet werden, z. B. siehe T.W. Greene und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können optional gemäß den folgenden Reaktionsschemata synthetisiert werden:
  • Repräsentatives Schema für die Synthese von Verbindungen gemäß Formel I, wobei Q = CO:
  • Scheme 1:
    Figure 00580001
    • (Scheme: Schema; urea: Harnstoff)
  • Durch Variieren der oben gezeigten Gruppen R2, R3, R22X und R23 in diesem Beispiel kann eine breite Vielfalt verschiedener DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden.
  • Repräsentatives Schema für die Synthese von Verbindungen gemäß Formel I, wobei Q = SO2:
  • Scheme 2:
    Figure 00580002
    • (Scheme: Schema)
  • Durch Variieren der oben gezeigten Gruppen R2, R3, R22NH2 und R23 in diesem Beispiel, kann eine breite Vielfalt verschiedener DPP-IV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden.
  • Bei jedem der obigen Reaktionsschemata können die verschiedenen Substituenten unter den verschiedenen Substituenten ausgewählt werden, die hier an anderer Stelle genannt sind.
  • Beschreibungen der Synthesen bestimmter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, basierend auf den obigen Reaktionsschemata, sind hier dargestellt.
  • 3. Beispiele von DPP-IV-Inhibitoren
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele beispielhaft weiter dargestellt, jedoch nicht eingeschränkt, wobei diese Beispiele die Synthese bestimmter Verbindungen gemäß der Erfindung beschreiben. Beispiel 1: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00590001
    Beispiel 1A: 5-Brom-2-chlor-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00590002
  • 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin (5,0 g, 22 mmol) wurde in THF (10 ml) mit 1N NaOH (30 ml) bei RT für 3h gerührt. Die Lösung wurde mit 1N HCl leicht angesäuert und wurde mit CHCl3 extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das Präzipitieren aus 20% CHCl3/Hexanen und das Sammeln durch Filtration erbrachte 2,92 g (64%) an 5-Brom-2-chlor-3H-pyrimidin-4-on als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,33 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H). MS (ES) [m+H] berechnet für C4H2N2OBrCl, 209, 211, 213; gefunden 209, 211, 213.
  • Beispiel 1B: 2-(5-Brom-2-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00600001
  • 5-Brom-2-chlor-3H-pyrimidin-4-on (1,88 g, 9,0 mmol) wurde in DME (25 ml)/DMF (5 ml) unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Natriumhydrid (95%, 238 mg, 9,4 mmol) wurde portionsweise hinzugegeben. Nach 10 min wurde Lithiumbromid (1,56 g, 17,9 mmol) hinzugegeben und der Reaktionsansatz wurde für 15 min bei RT gerührt. a-Brom-o-tolunitril (3,5 g, 17,9 mmol) wurde hinzugegeben, und der Reaktionsansatz wurde bei 65°C für 8 h gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (1:1:1 EtOAc/Hexane/CHCl3) erbrachte 997 mg (34%) an 2-(5-Brom-2-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 68,11 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,58 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,69 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C12H7N3OBrCl, 324, 326, 328; gefunden: 324, 326, 328.
  • Aus dem Reaktionsansatz wurden außerdem unreine Fraktionen des weniger polaren O-alkylierten Isomers und 1,06 g (36%) des polareren N3-alkylierten Isomers erhalten. Beispiel 1: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00600002
  • 2-(5-Brom-2-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril (189 mg, 0,58 mmol), (R)-3-Amino-piperidin-Dihydrochlorid (128 mg, 0,74 mmol) und Natriumbicarbonat (195 mg, 2,32 mmol) wurden in Ethanol (5 ml) bei 60°C für 90 min gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (5% MeOH/CHCl3) ergab 139 mg (62%) der Titel-Verbindung als ein klares Öl. Dieses wurde zu dem festen TFA-Salz umgesetzt, indem man es TFA in CH2Cl2 aussetzte, gefolgt von Konzentrieren im Vakuum. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1H), 7,98 (br s, 3H), 7,82 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,64 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,29 (AB q, 2H, J = 42,8, 15,2 Hz), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,15-3,24 (m, 1H), 2,88-3,05 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,49-1,63 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C17H18N5OBr, 388, 390; gefunden 388, 390. Beispiel 2: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00610001
  • 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril (70 mg, 0,18 mmol), Phenylboronsäure (33 mg, 0,27 mmol) und Natriumcarbonat (57 mg, 0,54 mmol) wurden in DME (2 ml)/H2O (0,3 ml) in einem Kolben gerührt, der mit Stickstoff gespült worden war. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (31 mg, 0,03 mmol) wurde hinzugegeben, und der Reaktionsansatz wurde bei 88°C für 2 h gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit EtOAc verdünnt, mit Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO4), und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (5% MeOH/CHCl3), gefolgt von der Umsetzung zu dem TFA-Salz mit TFA/CH2Cl2, ergab 76 mg (85%) der Titel-Verbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,08 (s, 1H), 7,93 (br s, 3H), 7,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,63 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24-7,37 (m, 4H), 5,34 (AB q, 2H, J = 40,0, 15,2 Hz), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 1H), 2,80-3,08 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 1H), 1,51-1,67 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C23H23N5O, 386; gefunden: 386. Beispiel 3: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00610002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 64% Ausbeute aus 3-Furanylboronsäure hergestellt, und zwar gemäß dem allgemeinen Verfahren, das für Beispiel 2 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (br s, 3H), 7,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,62 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,01 (s, 1H), 5,36 (AB q, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C21H21N5O2, 376; gefunden: 376. Beispiel 4: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00620001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 48% Ausbeute aus 2-Fluorphenylboronsäure hergestellt, und zwar gemäß dem allgemeinen Verfahren, das für Beispiel 2 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (br s, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,06-7,27 (m, 5H), 5,23 (AB q, 2H, J = 40,4, 15,2 Hz), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 2,93-3,02 (m, 1H), 2,83-2,90 (m, 1H), 1,22-1,90 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,42-1,58 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C23H22N5OF, 404; gefunden: 404. Beispiel 5: 2-{2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-trans-(4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl}-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00620002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 62% Ausbeute aus traps-2-(4-Fluorphenylvinylboronsäure hergestellt, und zwar gemäß dem allgemeinen Verfahren, das für Beispiel 2 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,09 (s, 1H), 8,01 (br s, 3H), 7,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,43-7,54 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 5,33 (AB q, 2H, J = 38,4, 15,2 Hz), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,77-1,84 (m, 1H), 1,51-1,65 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C25H24N5OF, 430; gefunden: 430. Beispiel 6: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00630001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 42% Ausbeute aus 2-Methoxyphenylboronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 2 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (br s, 3H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,66 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,12-7,31 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,33 (AB q, 2H, J = 43,2, 15,2 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,15-3,21 (m, 1H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C24H25N5O2, 416; gefunden 416. Beispiel 7: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00630002
    Beispiel 7A: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-trimethylsilylethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00640001
  • 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril (189 mg, 0,49 mmol), Trimethylsilylacetylen (103 μl, 0,73 mmol), Triphenylphosphin (4 mg, 0,02 mmol) und Triethylamin (102 μl, 0,73 mmol) wurden in THF (4 ml) in einem Kolben gerührt, der mit Stickstoff gespült worden war. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (17 mg, 0,024 mmol) wurde hinzugegeben, und nach 10 min wurde Kupferiodid (2 mg) hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 18 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (5% MeOH/CHCl3) ergab 168 mg (85%) der Titel-Verbindung als ein klares Öl. MS (ES) [m+H], berechnet für C22H27N5OSi, 406; gefunden: 406. Beispiel 7: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00640002
  • Die Entschützung von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-trimethylsilylethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril (168 mg) wurde durch Rühren des Zwischenprodukts in THF (2 ml) mit TRAF (1 N in THF, 0,8 ml, 0,8 mmol) für 1 h durchgeführt. Der Reaktionsansatz wurde durch Kieselgelchromatographie (4 bis 8% MeOH/CHCl3) gereinigt, um 98 mg (71%) der Titel-Verbindung als ein(en) schwach gelbes/gelben Öl/Schaum zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,63 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,22 (AB q, 2H, J = 16,4, 15,2 Hz), 4,13 (s, 1H), 3,25-3,46 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,63-1,71 (m, 1H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,11-1,19 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C19H19N5O, 334; gefunden: 334. Beispiel 8: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00650001
    Beispiel 8A: 5-Brom-2-chlor-6-methyl-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00650002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 63% Ausbeute aus 5-Brom-6-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dion hergestellt, wobei ein Verfahren verwendet wurde, das analog ist zur Herstellung von 2-Chlor-5,6-dimethyl-3H-pyrimidin-4-on (siehe Lee, et al., WO 9605177 ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,38 (s, 3H). MS (ES) [m+H], berechnet für C5H4N2OBrCl, 223, 225, 227; gefunden: 223, 225, 227. Beispiel 86: 2-(5-Brom-2-chlor-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00650003
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 52% Ausbeute aus 5-Brom-2-chlor-6-methyl-3H-pyrimidin-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1B dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,91 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,50 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (ES) [m+H] berechnet für C13H9N3OBrCl, 338, 340, 342; gefunden 338, 340, 342. Beispiel 8: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00660001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 52% Ausbeute aus 2-(5-Brom-2-chlor-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,03 (br s, 3H), 7,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,27 (AB q, 2H, J = 42,0, 15,2 Hz), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,13-3,20 (m, 1H), 3,00-3,06 (s, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,49-1,63 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C18H20N5OBr, 402, 404; gefunden: 402, 404. Beispiel 9: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)4-methyl-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00660002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 64% Ausbeute aus Phenylboronsäure und 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 2 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,09 (br s, 3H), 7,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,64 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14-7,37 (m, 6H), 5,30 (AB q, 2H, J = 43,2, 15,2 Hz), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,12-3,20 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 1H), 1,51-1,67 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C24H25N5O, 400; gefunden: 400. Beispiel 10: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00670001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 64% Ausbeute aus 3-Furanylboronsäure und 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 2 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (br s, 3H), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,29 (AB q, 2H, J = 40,4, 15,2 Hz), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,01-3,17 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C22H23N5O2, 390; gefunden: 390. Beispiel 11: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-trans-styryl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00670002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 64% Ausbeute aus trans-2-Phenylvinylboronsäure und 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 2 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 8,08 (br s, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,31 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 5,30 (AB q, 2H, J = 38,4, 15,2 Hz), 3,51-3,58 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,03-3,19 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C26H27N5O, 426; gefunden: 426. Beispiel 12: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]- benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00680001
    Beispiel 12A: 2-(2-Chlor-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00680002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 64% Ausbeute aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-3H-pyrimidin-4-on (siehe Lee, et al., WO 9605177 ) gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,63 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). MS (ES) [m+H], berechnet für C14H12N3OCl, 274, 276; gefunden: 274, 276.
  • Aus der Reaktion wurde außerdem mit 30% Ausbeute das weniger polare O-alkylierte Isomer erhalten. Beispiel 12: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00680003
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 74% Ausbeute aus 2-(2-Chlor-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1ylmethyl)-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (br s, 3H), 7,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,61 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,26 (AB q, 2H, J = 45,2, 15,2 Hz), 3,29-3,42 (m, 2H), 2,91-3,08 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,19 (m, 3H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,72-1,81 (m, 1H), 1,46-1,61 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C19H23N5O, 338; gefunden: 338. Beispiel 13: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00690001
    Beispiel 13A: 2-Chlor-5-ethyl-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00690002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 67% Ausbeute aus 5-Ethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion hergestellt, wobei ein Verfahren verwendet wird, das analog ist zur Herstellung von 2-Chlor-5,6-dimethyl-3H-pyrimidin-4-on (siehe Lee, et al., WO 9605177 ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (br s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 2,39 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,6 Hz). MS (ES) [m+H], berechnet für C6H7N2OCl, 159, 161; gefunden: 159, 161. Beispiel 13B: 2-(2-Chlor-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00700001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 20% Ausbeute aus 2-Chlor-5-ethyl-3H-pyrimidin-4-on gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,55 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,63 (s, 2H), 2,51 (dq, 2H, J = 7,6, 1,2 Hz), 1,20 (dt, 3H, J = 7,6, 1,2 Hz). MS (ES) [m+H], berechnet für C14H12N3OCl 274, 276; gefunden: 274, 276.
  • Aus der Reaktion wurden außerdem unreine Fraktionen des weniger polaren O-alkylierten Isomers, und, mit 38% Ausbeute, das polarere N3-alkylierte Isomer erhalten. Beispiel 13: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00700002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 54% Ausbeute aus 2-(2-Chlor-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,05 (br s, 3H), 7,81 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,61 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,26 (AB q, 2H, J = 48,0, 15,2 Hz), 3,29-3,42 (m, 2H), 2,91-3,08 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 1H), 1,46-1,61 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ES) [m+H], berechnet für C19H23N5O, 338; gefunden: 338. Beispiel 14: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-iod-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00710001
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 2,4-Dichlor-5-iodpyrimidin [13544-44-0] gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,27 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,34-5,46 (AB q, J = 15,2 Hz, 2H) 3,65-3,72 (m, 1H), 3,49-3,58 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 1H), 2,07-2,17 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 3H). MS (ES) [M+H]: 436. Beispiel 15: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00710002
    Beispiel 15A: 2,5-Dichlor-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00710003
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 76% Ausbeute aus 2,4,5-Trichlorpyrimidin gemäß dem Verfahren für Beispiel 1A hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C4H2N2OCl2, 165, 167; gefunden: 165, 167. Beispiel 156: 2-(2,5-Dichlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00720001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 40% Ausbeute aus 2,5-Dichlor-3H-pyrimidin-4-on gemäß dem Verfahren für Beispiel 16 hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,59 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,69 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C12H7N3OCl2, 280, 282; gefunden: 280, 282.
  • Ebenfalls aus der Reaktion erhalten wurden unreine Fraktionen des weniger polaren O-alkylierten Isomers und 41% Ausbeute des polareren N3-alkylierten Isomers. Beispiel 15: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz
    Figure 00720002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 55% Ausbeute aus 2-(2,5-Dichlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,69 (br s, 3H), 7,64 (dt, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,29 (AB q, 2H, J = 48,0, 15,2 Hz), 3,49-3,58 (m, 1H), 3,16-3,36 (m, 2H), 2,86-3,02 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 1H), 1,43-1,64 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C17H18N5OCl, 344, 346; gefunden 344, 346. Beispiel 16: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-6-oxo-5-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-1(6H)-yl)methyl)benzonitril
    Figure 00730001
  • Die Titel-Verbindung wurde durch Erhitzen von Beispiel 1 mit Pyrrolidin bei 150°C unter Verwendung einer Mikrowelle hergestellt. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC gereinigt und wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0, 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 (AB q, J = 15,6, 24,0 Hz, 2H), 3,71-2,90 (m, 8H), 2,28-1,57 (m, 9H). MS (ES) [m+H], berechnet für C21H26N6O, 379,22; gefunden: 379,22. Beispiel 17: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-5-fluorbenzonitril
    Figure 00730002
    Beispiel 17A: 2-Brommethyl-5-fluor-benzonitril
    Figure 00730003
  • Eine Lösung von 1 (3,4 g, 25,2 mmol), NBS (4,63 g, 26 mmol) und 100 mg AIBN wurde für 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,51-7,59 (m, 1H), 7,26-7,39 (m, 2H), 4,61 (s, 2H). Beispiel 176: 2-((5-Fluor-2-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-5-fluorbenzonitril
    Figure 00740001
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 17A und 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4(3H)-on gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,48 (m, 2H), 5,63 (s, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C12H6ClF2N3O, 282,02; gefunden: 282,02. Beispiel 17: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-5-fluorbenzonitril
    Figure 00740002
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 176 gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,85 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,37-7,59 (m, 3H), 5,40 (AB q, J = 16,0, 28,0 Hz, 2H), 3,47-3,64 (m, 2H), 2,91-3,25 (m, 3H), 1,57-1,91 (m, 4H). MS (ES) [m+H], berechnet für C17H17F2N5O, 346,14; gefunden 346,14 Beispiel 18: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril
    Figure 00750001
    Beispiel 18A: 4-Fluor-2-methyl-benzonitril
    Figure 00750002
  • Ein Gemisch aus 2 (3,5 g, 18,5 mmol) und CuCN (2 g, 22 mmol) in DMF wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz mit Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,60 (d, J = 5,6, 8,8 Hz, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H). Beispiel 18B: 2-Brommethyl-4-fluor-benzonitril
    Figure 00750003
  • Eine Lösung von 18A (4,8 g, 25,4 mmol), NBS (4,5 g, 25,4 mmol) und 100 mg AIBN wurde für 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,68 (d, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,10-7,6 (m, 1H), 4,60 (s, 2H). Beispiel 18C: 2-((5-Fluor-2-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril
    Figure 00760001
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 18B und 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4(3H)-on gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,13-1,20 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C12H6ClF2N3O, 282,02; gefunden: 282,02. Beispiel 18: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril
    Figure 00760002
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 18C gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,75-7,88 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 5,42 (AB q, J = 15,2, 31,6 Hz, 2H), 3,47-3,64 (m, 2H), 2,89-3,23 (m, 3H), 1,57-2,17 (m, 4H). MS (ES) [m+H], berechnet für C17H17F2N5O, 346,14; gefunden: 346,14. Beispiel 19: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)4-fluorbenzonitril
    Figure 00760003
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 15A gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,01 (s, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 5,39 (AB q, J = 14,8, 24,0 Hz, 2H), 3,52-3,73 (m, 2H), 3,0-3,33 (m, 3H), 1,62-2,18 (m, 4H). MS (ES) [m+H] berechnet für C17H17ClFN5O, 362,1; gefunden 362,11 Beispiel 20: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril
    Figure 00770001
    Beispiel 20A: 2-((5-Brom-2-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril
    Figure 00770002
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 1A gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,15 (s, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C12H6BrClFN3O, 341,94, 343,93; gefunden 341,94, 343,93. Beispiel 20: (R)-2-((2-(3-Aminopipendin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril
    Figure 00780001
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 20A gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,13 (s, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 5,39 (AB q, J = 14,2, 26,6 Hz, 2H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,02-3,32 (m, 3H), 1,62-2,17 (m, 4H). MS (ES) [m+H], berechnet für C17H17BrFN5O, 406,06, 408,06; gefunden 406,06, 408,06 Beispiel 21: (R)-2-((2-(3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)-4-fluorbenzonitril
    Figure 00780002
  • Die Titel-Verbindung wurde aus 18A und (R)-3-Amino-3-methylpiperidin gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,17-7,27 (m, 2H), 5,46 (AB q, J = 15,2, 98,4 Hz, 2H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 1H), 1,71-1,94 (m, 4H), 1,57-2,17. MS (ES) [m+H], berechnet für C18H19F2N5O, 360,16; gefunden 360,16. Beispiel 22: 2-(2-(3-(R)-Amino-pyrimidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-thiophen-3-carbonitril
    Figure 00780003
    Beispiel 22A: 2-Brommethyl-thiophen-3-carbonitril
    Figure 00790001
  • 2-Methyl-thiophen-3-carbonitril [siehe Beaton, et al.; Tetrahedron Lett. 39, 10, 1998, 1227-1230] (1,36 g, 11 mmol), N-Bromsuccinimid (2,56 g, 14,4 mmol), und eine katalytische Menge an Benzoylperoxid wurden in Benzol (30 ml) bei 80°C für 2h gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO4), und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (10% EtOAc/Hexane) ergab 1,03 g (46%) der Titel-Verbindung als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,39 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,79 (s, 2H). Beispiel 22B: 2-(5-Brom-2-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-thiophen-3-carbonitril
    Figure 00790002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 58% Ausbeute aus 2-Chlor-5-brom-3H-pyrimidin-4-on (Beispiel 1A) und 2-Brommethyl-thiophen-3-carbonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1B dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,10 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,74 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C10H5N3OSBrCl, 330, 332; gefunden 330, 332. Beispiel 22: 2-[2-(3-(R)-Amino-pyrimidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-thiophen-3-carbonitril
    Figure 00790003
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 66% Ausbeute aus 2-(5-Brom-2-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1ylmethyl)-thiophen-3-carbonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1H), 8,00 (br s, 3H), 7,69 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,45 (AB q, 2H, J = 28,0, 15,2 Hz), 3,26-3,52 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,62-1,81 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C15H16N5OSBr, 394, 396; gefunden 394, 396. Beispiel 23: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00800001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 51% Ausbeute unter Verwendung von 3,3-Dimethyl-1-butin in dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 7a dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, 7,2 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 2H), 2,53-2,59 (m, 1H), 1,46-1,82 (m, 3H), 1,20 (s, 9H), 1,10-1,19 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C23H27N5O, 390; gefunden 390. Beispiel 24: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-prop-1-inyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00800002
  • 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril (Beispiel 1) (120 mg, 0,31 mmol) und Tributyl(1-propinyl)zinn (140 μl, 0,46 mmol) wurden in Dioxan (5 ml) in einem Kolben gerührt, der mit Stickstoff gespült worden war. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (54 mg, 0,046 mmol) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 96°C für 40 h gerührt. Das Konzentrieren im Vakuum und die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (16% MeOH/CHCl3) ergab 82 mg (76%) der Titel-Verbindung als ein klares Öl. 1H-NMR (400 MHz, MeOO-d4): δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, 7,6 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,21-3,30 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 2H), 1,18-1,27 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C20H21N5O, 348; gefunden: 348. Beispiel 25: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00810001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 66% Ausbeute unter Verwendung von Propargylalkohol in dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 7a dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, 7,6 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,31-3,38 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 2H), 2,61-2,69 (m, 1H), 1,85-1,93 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 2H), 1,19-1,28 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C20H21N5O2, 364; gefunden 364. Beispiel 26: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00810002
  • 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril (Beispiel 1) (80 mg, 0,21 mmol) und Tributylzinnhydrid (83 μl, 0,31 mmol) wurden in trockenem Toluol (5 ml) unter Stickstoff gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (36 mg, 0,013 mmol) und eine katalytische Menge von AIBN wurden hinzugegeben, und der Reaktionsansatz wurde bei 108°C für 24 h gerührt. Das Konzentrieren im Vakuum und die Reinigung durch präg. HPLC ergaben 51,8 mg (59%) der Titel-Verbindung als das TFA-Salz. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,40 (br s, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,63 (d, 1H, 7,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,36 (AB q, 2H, J = 113,2, 15,2 Hz), 3,47-3,59 (m, 3H), 3,21-3,28 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C17H19N5O, 310; gefunden 310. Beispiel 27: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-vinyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00820001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 56% Ausbeute unter Verwendung von Tributylvinylzinn in dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 24 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (br s, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, 7,6 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 30,4, 11,6 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,37 (AB q, 2H, J = 100,8, 14,8 Hz), 5,33 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,47-3,59 (m, 3H), 3,16-3,26 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C19H21N5O, 336; gefunden 336. Beispiel 28: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00820002
    Beispiel 28A: 2-Chlor-5-methoxy-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00830001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 8% Ausbeute aus 2,4-Dichlor-5-methoxy-pyrimidin [siehe Chesterfield et al., J. Chem. Soc., 1950, 4590-4594] gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1A dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (s, 1H), 3,74 (s, 3H). MS (ES) [m+H], berechnet für C5H5N2O2Cl, 161, 163; gefunden 161, 163. Beispiel 28B: 2-(2-Chlor-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00830002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 33% Ausbeute aus 2-Chlor-5-methoxy-3H-pyrimidin-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1B dargestellt ist. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,66 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). MS (ES) [m+H], berechnet für C13H10N3O2Cl, 276, 278; gefunden 276, 278. Beispiel 28: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00830003
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 49% Ausbeute aus 2-(2-Chlor-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,46 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,02-3,21 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,61-1,82 (m, 2H), 1,38-1,48 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C18H21N5O2, 340; gefunden: 340. Beispiel 29: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-(1H-pyrrol-3-yl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00840001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 71% Ausbeute unter Verwendung von 1-(Triisopropylsilyl)pyrrol-3-boronsäure in dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 2 dargestellt ist, gefolgt von TBAF-Entschützung gemäß dem Verfahren für Beispiel 7. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,00-3,18 (m, 2H), 2,72-2,88 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,61-1,82 (m, 2H), 1,29-1,39 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C21H22N6O, 375; gefunden: 375 Beispiel 30: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00840002
    Beispiel 30A: 2-Chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00840003
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 56% Ausbeute aus 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin gemäß dem Verfahren für Beispiel 1A hergestellt. 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 13,98 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 3,2 Hz).
  • Beispiel 30A wurde außerdem wie folgt hergestellt. Dimethylanilin (195 ml, 1,54 mol) wurde zu einer Aufschlämmung von 5-Fluoruracil (99,73 g, 0,77 mol) in Phosphoroxychlorid (215 ml, 2,31 mol) bei 95°C unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 3,5 h gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam zu einem gerührten Gemisch aus Eis (200 g) und 6 M HCl (200 ml) hinzugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Dichlormethan (2 × 400 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit DI-Wasser (4 × 275 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 111,77 g (87%, 98,1% AUC gemäß HPLC) an 5-Fluor-2,4-dichlor-pyrimidin als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. Eine molare Lösung von Natriumhydroxid (1,34 l) wurde langsam zu einer Lösung von 5-Fluor-2,4-dichlor-pyrimidin (111,77 g, 0,67 mol) in THF (377 ml) bei 0°C hinzugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für etwa 30 min bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde der pH auf 6 eingestellt, indem man langsam 1,0 M HCl hinzugab. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (440 ml) extrahiert, um Verunreingungen zu entfernen, wonach der pH mit 1,0 M HCl auf 1 eingestellt wurde. Die saure wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (4 × 555 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzsole gewaschen (111 ml), über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 88,35 g (89%, 99,2% AUC gemäß HPLC) an 2-Chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on als ein gebrochen weißes Pulver zu ergeben. Beispiel 30B: 2-(2-Chlor-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00850001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 44% Ausbeute aus 2-Chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,81 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,59 (td, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,67 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C12H7N3OFCl, 264, 266; gefunden: 264, 266.
  • Ebenfalls aus der Reaktion erhalten wurden unreine Fraktionen des weniger polaren O-alkylierten Isomers, und des polareren N3-alkylierten Isomers.
  • Beispiel 30B wurde außerdem wie folgt aus 5-Fluor-2-chlor-3H-pyrimidin-4-on hergestellt. Zu einer Lösung von 5-Fluor-2-chlor-3H-pyrimidin-4-on (100,00 g, 0,67 mol) in 1:1 DMF/DME (440 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumiodid (10 g, 67 mmol) hinzugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt. Während die interne Temperatur auf ≤ 12°C gehalten wurde, wurde tropfenweise über 45 Minuten 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (94 ml, 0,74 mol) hinzugegeben, um eine homogene Lösung auszubilden. Das Eisbad wurde entfernt, und es wurde eine Lösung von 2-(Brommethyl)benzonitril (145 g, 0,74 mol) in 1:1 DMF/DME (600 ml) auf einmal hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 70°C erhitzt. Die Prozesskontrolle (durch HPLC-Analyse) zeigte den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30°C abgekühlt, und es wurden dann MTBE (1,14 l) und DI-Wasser (2,29 l) hinzugegeben, um eine Aufschlämmung auszubilden, die bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit MTBE (1,14 l) gewaschen. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit dem Filterkuchen vereint und zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert, die dann nachfolgend mit DME (1,00 l) aufgeschlämmt wurde. Unlösliche Verunreinigungen wurden durch Vakuumfiltration entfernt, und es wurde mit DME (500 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde bis auf einen feuchten Rückstand konzentriert, der mit 2-Propanol (365 ml) erneut aufgeschlämmt wurde, und das feste Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Nach Entfernen des verbleibenden IPA wurde das Produkt in Ethylacetat (6 Vol.) bei 70°C erneut aufgeschlämmt, und Heptan (6 Vol) wurde langsam hinzugegeben, während man die innere Temperatur bei 68–70°C hielt. Am Ende der Zugabe von Heptan waren nach wie vor unlösliche Materialien sichtbar. Das Gemisch wurde für weitere 10 min gerührt, wonach die unlöslichen Verunreinigungen durch Heiß-Vakuumfiltration entfernt wurden. Das Filtrat wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mittels eines Salz-Eisbads weiter auf etwa 0°C abgekühlt. Das kristallisierte Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und dann in Ethanol (6 Vol.) bei 50°C erneut aufgeschlämmt, auf 40°C abgekühlt, und das Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, um 80,62 g (45%, 95,6% AUC gemäß HPLC) an 2-(2-Chlor-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril als einen gebrochen weißen Feststoff zu erhalten. Beispiele 30: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00860001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 68% Ausbeute aus 2-(2-Chlor-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7,99 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,33 (s, 2H), 3,49-3,58 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 1H), 1,10-1,19 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C17H18N5OF, 328; gefunden: 328.
  • Beispiel 30 wurde außerdem wie folgt aus 2-(2-Chlor-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril hergestellt. Ein Gemisch aus 2-(2-Chlor-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril (80,62 g, 0,31 mol), (R)-3-Aminopiperidindihydrochlorid (58,00 g, 0,34 mol) und Kaliumcarbonat (186 g, 1,35 mol) in 10% Wasser in IPA (807 ml) wurden bei 45°C für 1 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Isopropylacetat (807 ml) und 2 M HCl (807 ml) hinzugegeben. Nach der Phasentrennung wurde die organische Schicht mit 2,0 M HCl (2 × 807 ml) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden vereint, mit Isopropylacetat (807 ml) gewaschen, auf 10°C abgekühlt, und der pH wurde mit Ätzsoda auf 13 eingestellt. Die alkalische Aufschlämmung wurde mit Isopropylacetat (2 × 807 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden konzentriert, um 93,50 g (93%, 98,4% AUC gemäß HPLC) an Beispiel 30 als ein viskoses Öl (93,49 g, 93%) zu ergeben. Das Tartratsalz wurde durch Zugeben einer Lösung von L-Weinsäure in 5% Wasser in IPA (3,00 l) zu einer Lösung von Beispiel 30 (93,00 g, 284 mmol) in Methanol (982 ml) bei 65°C hergestellt. Das Gemisch wurde für 20 min gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit 5% Wasser in IPA (2 × 560 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 75°C getrocknet, um 112,78 g (77%, 100% AUC gemäß HPLC) des Salzes als einen weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel 31: 2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-brom-benzyl)-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00870001
    Beispiel 31A: 3-(2-Brom-benzyl)-2-chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00880001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 11% Ausbeute aus 2-Chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on und 2-brombenzylbromid gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,17-7,30 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,52 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C11H7N2OFClBr, 317, 319; gefunden: 317, 319.
  • Ebenfalls aus der Reaktion erhalten wurden unreine Fraktionen des weniger polaren O-alkylierten Isomers, und des polareren N3-alkylierten Isomers. Beispiel 31: 2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-brom-benzyl)-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on
    Figure 00880002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 75% Ausbeute aus 3-(2-Brom-benzyl)-2-chlor-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das HCl-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (br s, 3H), 8,00 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,14 (AB q, 2H, J = 35,6, 15,6 Hz), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,39-1,59 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C16H18N4OFBr, 381, 383; gefunden: 381, 383. Beispiel 32: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-((E)-2-pyridin-3-yl-vinyl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00890001
    Beispiel 32A: 3-((E)-2-Tributylstannanyl-vinyl)-pyridin
    Figure 00890002
  • 3-Ethinyl-pyridin (1,03 g, 10 mmol) und Tributylzinnhydrid (3,2 ml, 12 mmol) wurden in trockenem THF (10 ml) mit einer katalytischen Menge an AIBN bei 50°C für 18 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und durch Kieselgelchromatographie (10% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 2,09 g (53%) der Titel-Verbindung als ein klares Öl zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,25-7,29 (m, 1H), 6,93 (AB q, 2H, J = 57,2, 19,6 Hz), 1,49-1,59 (m, 6H), 1,28-1,39 (m, 6H), 0,87-1,00 (m, 15H).
  • Ebenfalls aus der Reaktion erhalten wurde 0,91 g (23%) des weniger polaren 3-((2)-2-Tributylstannanyl-vinyl)-pyridins. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,48-8,52 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 1,35-1,45 (m, 6H), 1,20-1,30 (m, 6H), 0,78-0,90 (m, 15H). Beispiel 32: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-((E)-2-pyridin-3-yl-vinyl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00900001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 55% Ausbeute unter Verwendung von 3-((E)-2-Tributylstannanyl-vinyl)-pyridin durch das allgemeine Verfahren, das für Beispiel 24 dargestellt ist, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,31-7,47 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 5,41 (s, 2H), 3,51-3,58 (m, 1H), 3,29-3,37 (m, 1H), 2,81-2,99 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 1,62-1,79 (m, 2H), 1,26-1,36 (m, 1H). MS (ES) [m+H], berechnet für C24H24N6O, 413; gefunden 413. Beispiel 33: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00900002
    Beispiel 33A: 2-(2-Chlor-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril
    Figure 00900003
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 49% Ausbeute aus 2-Chlor-4-phenyl-3H-pyrimidin-4-on [siehe Elmoghayar, et al.; Acta Chem. Scand Ser. B, 37, 2, 1983, 109-114] gemäß dem Verfahren für Beispiel 1B hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41-7,60 (m, 5H), 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,92 (s, 1H), 5,69 (s, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C18H12N3OCl, 322, 324; gefunden: 322, 324.
  • Ebenfalls aus der Reaktion erhalten wurden unreine Fraktionen des weniger polaren O-alkylierten Isomers. Beispiel 33: 2-(2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00910001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 72% Ausbeute aus 2-(2-Chlor-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das HCl-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (s, 3H), 8,06-8,14 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39-7,51 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,69 (s, 1H), 5,33 (AB q, 2H, J = 36,8, 15,2 Hz), 3,67-3,16 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,15-3,26 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,53-1,70 (m, 2H). MS (ES) [m+H], berechnet für C23H23N5O, 386; gefunden: 386. Beispiel 34: 2-(2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00910002
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 87% Ausbeute aus 2-(2-Chlor-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril (Beispiel 30B) und (R)-3-Methyl-piperidin-3-ylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das HCl-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (br s, 3H), 8,01 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,40 (AB q, 2H, J = 107,2, 15,2 Hz), 3,29-3,37 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 2H), 2,76-2,82 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 2H), 1,28 (m, 3H). MS (ES) [m+H], berechnet für C18H20N5OF, 342; gefunden: 342. Beispiel 35: 2-(2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril
    Figure 00920001
  • Die Titel-Verbindung wurde mit 65% Ausbeute aus 2-(2,5-Dichlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl)-benzonitril (Beispiel 15B) und (R)-3-Methyl-piperidin-3-ylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren hergestellt, das für Beispiel 1 dargestellt ist, und sie wurde als das HCl-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (br s, 3H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,39 (AB q, 2H, J = 98,0, 14,8 Hz), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,01-3,15 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 1,81-2,00 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,30 (m, 3H). MS (ES) [m+H], berechnet für C18H20N5OCl, 358, 360; gefunden: 358, 360. Beispiel 36: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-4-tert-butyl-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl)benzonitril
    Figure 00920002
    Figure 00930001
    • (amine: Amin)
  • Zu einem suspendierten Gemisch aus Verbindung 36A (1,0 g, 5,9 mmol), Brom (1,0 g) und CuBr (1,01 g, 7,1 mmol) in CHCl3 (50 ml) wurde langsam Br2 (1,0 g) und 97% Isoamylnitrit (2,9 g ml) in CHCl3 (5 ml) gleichzeitig über 10 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluss für 2 h gerührt, mit DCM verdünnt, mit gesättigter Na2SO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und mittels Chromatographie gereinigt, um Verbindung 36B zu ergeben.
  • Verbindung 36B (200 mg) in DME-DMF (4:1) wurde gemäß den Verfahren für Beispiel 1B und Beispiel 1 in zwei Stufen in Beispiel 36 umgesetzt und wurde als das TFA-Salz isoliert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) δ 7,68-7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,57 (q, J = 13,6 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15-3,26 (m, 1H), 3,02 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H). MS (ES) [m+H], berechnet für C21H27BrN5O, 444; gefunden: 444.
  • 3. Beispiele von In vitro-Assays
  • Die Protease-inhibitorischen Aktivitäten von DPP-IV-Inhibitoren können leicht durch Verfahren bestimmt werden, die Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, da geeignete In vitro-Assays zum Messen der Proteaseaktivität und der Inhibition selbiger durch Testverbindungen bekannt sind. Beispiele von Assays, die verwendet werden können, um die Protease-inhibitorische Aktivität und Selektivität zu messen, sind im Folgenden dargestellt.
  • DPP-IV-Assay
  • Lösungen der Testverbindungen in variierenden Konzentrationen (≤ 10 mM Endkonzentration) wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assay-Puffer verdünnt, der folgendes enthielt: 20 mM Tris, pH 7,4; 20 mM KCl; und 0,1 mg/ml BSA. Es wurde humane DPP-IV (0,1 nM Endkonzentration) zu den Verdünnungen hinzugegeben, und es wurde für 10 Minuten bei Umgebungstemperatur vorinkubiert, bevor die Reaktion mit A-P-7-Amido-4-trifluormethylcumarin (AP-AFC; 10 μM Endkonzentration) gestartet wurde. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemischs betrug 10–100 μl in Abhängigkeit von den verwendeten Assay-Formaten (384- oder 96-Well-Platten). Die Reaktion wurde für 5–10 Minuten kinetisch verfolgt (Anregung λ = 400 nm; Emission λ = 505 nm) oder es wurde nach 10 Minuten ein Endpunkt gemessen. Die Inhibitionskonstanten (IC50) wurden aus den Enzymverlaufskurven unter Verwendung mathematischer Standardmodelle berechnet.
  • FAPα-Assay
  • Lösungen der Testverbindungen in variierenden Konzentrationen (≤ 10 mM Endkonzentration) wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assay-Puffer verdünnt, der folgendes enthielt: 20 mM Tris, pH 7,4; 20 mM KCl; und 0,1 mg/ml BSA. Es wurde humane FAPα (2 nM Endkonzentration) zu den Verdünnungen hinzugegeben und für 10 Minuten bei Umgebungstemperatur vorinkubiert, bevor die Reaktion mit A-P-7-Amido-4-trifluormethylcumarin (AP-AFC; 40 μM Endkonzentration) gestartet wurde. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemischs betrug 10–100 μl in Abhängigkeit von den verwendeten Assay-Formaten (384- oder 96-Well-Platten). Die Reaktion wurde für 5–10 Minuten kinetisch verfolgt (Anregung λ = 400 nm; Emission λ = 505 nm), oder es wurde nach 10 Minuten ein Endpunkt gemessen. Die Inhibitionskonstanten (IC50) wurden aus den Enzymverlaufskurven unter Verwendung mathematischer Standardmodelle berechnet.
  • PREP-Assay
  • Lösungen der Testverbindungen in variierenden Konzentrationen (≤ 10 mM Endkonzentration) wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assay-Puffer verdünnt, der folgendes enthielt: 20 mM Natriumphosphat, pH 7,4; 0,5 mM EDTA; 0,5 mM DTT; und 0,1 mg/mL BSA. PREP (EC3.4.21.26 aus Flavobacterium meningosepticum; 0,2 nM Endkonzentration) wurde zu den Verdünnungen hinzugegeben. Die PREP und die Verbindung wurden für 10 Minuten bei Umgebungstemperatur vorinkubiert, bevor die Reaktion mit Z-G-P-AMC (10 μM Endkonzentration) gestartet wurde. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemischs betrug 10–100 μl in Abhängigkeit von den verwendeten Assay-Formaten (384- oder 96-Well-Platten). Die Reaktion wurde für 10 Minuten kinetisch verfolgt (Anregung λ = 375 nm; Emission λ = 460 nm), oder es wurde nach 10 Minuten ein Endpunkt gemessen. Die Inhibitionskonstanten (IC50) wurden aus den Enzymverlaufskurven unter Verwendung mathematischer Standardmodelle berechnet.
  • Tryptase-Assay
  • Lösungen der Testverbindungen in variierenden Konzentrationen (≤ 10 mM Endkonzentration) wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt und dann in Assay-Puffer verdünnt, der folgendes enthielt: 100 mM Hepes, pH 7,4; 0,01% Brij35; und 10% Glycerol. Es wurde Tryptase (rhLung beta; 0,1 nM Endkonzentration) zu den Verdünnungen hinzugegeben und mit der Verbindung für 10 Minuten bei Umgebungstemperatur vorinkubiert. Die Enzymreaktion wurde mit 25 μM Z-lys-SBzl und 400 μM DTNB gestartet. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemischs betrug 100 μl in Costar A/2 96-Wellplatten. Die Reaktion wurde kalorimetrisch (λ = 405 nm) für 10 Minuten verfolgt. Die Inhibitionskonstanten (IC50) wurden aus den Enzymverlaufskurven unter Verwendung mathematischer Standardmodelle berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß den oben beschriebenen Assays auf Proteaseinhibition hin getestet und darauf hin beobachtet, ob sie selektive DPP-IV-inhibitorische Aktivität zeigen. Es wurde beispielsweise herausgefunden, dass die Verbindungen der Erfindung die DPP-IV-Aktivität bei Konzentrationen hemmen, die wenigstens 50fach geringer sind als diejenigen Konzentrationen, die benötigt werden, um eine gleich aktive Inhibition der Proteaseaktivität von FAPα zu erzeugen. Die scheinbaren Inhibitionskonstanten (Ki) für Verbindungen der Erfindung gegenüber DPP-IV lagen im Bereich von etwa 10–9 M bis etwa 10–5 M.
  • Es wird Fachleuten ersichtlich sein, dass verschiedene Modifikationen und Variationen an den Verbindungen, Zusammensetzungen, Kits und Verfahren der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können, ohne sich vom Geist oder Schutzumfang der Erfindung zu entfernen. Es ist somit beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Modifikationen und Variationen dieser Erfindung abdeckt, vorausgesetzt, diese liegen im Schutzumfang der angehängten Patentansprüche und ihrer Äquivalente.

Claims (57)

  1. Verbindung der Formel III:
    Figure 00960001
    wobei m 1, 2, 3, 4 und 5 ist, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Perhalogen-(C1-10)-Alkyl, Amino, Cyano, Nitro, Thio, (C1-10)-Alkyl, Alken, Alkin, (C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, Aryl-(C1-10)-Alkyl, Heteroaryl-(C1-5)-Alkyl, (C9-12)-Bicycloaryl, Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, Carbonyl-(C1-3)-Alkyl, Thiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfonyl-(C1-3)-Alkyl, Sulfinyl-(C1-3)-Alkyl, Imino-(C1-3)-Alkyl, Hydroxy, Carbonylgruppe, Imingruppe, Sulfonylgruppe und Sulfinylgruppe, wobei R5 und R6 Wasserstoff sind, n 1 ist und R7 2-Cyano ist, Q CO ist und Z aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 3-Amino-piperidinyl-1-yl, 3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl, 2-Aminoazetidin-1-yl, 3-Aminoazetidin-1-yl, 3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl, 3-Aminocyclopentyl, 3-Aminomethylcyclopentyl, 3-Aminomethylcyclohexyl, 3-Aminohexahydroazepin-1-yl, 3-Amino-cyclohexyl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 3-Amino-pyrrolidin-1-yl und R-3-Aminopiperidin-1-yl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei wenigstens einer von R2 und R3 nicht Wasserstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei sowohl R2 als auch R3 nicht Wasserstoff sind.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus I, Br, Cl und F.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-Alkyl und -N(C1-3-Alkyl)2.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem (C2-10)-Alkenyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxycarbonyl-(C1-3)-Alkenyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxythiocarbonyl-(C1-3)-Alkenyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxysulfonyl-(C1-3)-Alkenyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxysulfinyl-(C1-3)-Alkenyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxyimino-(C1-3)-Alkenyl.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem (C2-10)-Alkinyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxycarbonyl-(C1-3)-Alkinyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl oder einem Amino-, (C1-10)-Alkyl.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 (C3-7)-Cycloalkyl ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 (C3-7)-Heterocycloalkyl ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 Phenyl ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 2-Fluorphenyl, 4-Fluorstyryl, 2-Methoxyphenyl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazolyl und 3-Furanyl.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Cyano, -CF3 oder Hydroxy.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 eine Carbonylgruppe ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl und Morpholin-4-ylcarbonyl.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -SH, -SCH3 und -S(C1-3)-Alkyl.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 -NR14R15 ist, wobei R14 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (C3-12)-Cycloalkyl, Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, (C6-12)-Aryl, Hetero-(C5-12)-Aryl, (C9-12)-Bicycloaryl und Hetero-(C8-12)-Bicycloaryl, und R15 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff und einem (C1-8)-Alkyl, und wobei R14 und R15 zusammen -(CH2)4-5 sind, optional unterbrochen durch eine O-, S-, NH- oder -N(C1-3)-Alkylgruppe.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem (C1-3)-Alkyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxycarbonyl-(C1-3)-Alkyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxythiocarbonyl-(C1-3)-Alkyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxysulfonyl-(C1-3)-Alkyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxysulfinyl-(C1-3)-Alkyl, einem Amino-, (C1-10)-Alkyl- oder Alkoxyimino-(C1-3)-Alkyl.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei wenigstens einer von R2 und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-iso-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinoxalinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- und 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 2-Fluorphenyl, Styryl, 4-Fluorstyryl, 2-Methoxyphenyl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazolyl und 3-Furanyl, und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff und (C1-10)-Alkyl.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Nitro, Brom, Fluor, Chlor, Iod, -CF3, -CH3 und Hydroxy, und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff und (C1-10)-Alkyl.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Nitro, Brom, Fluor, Chlor, Iod, -CF3, -CH3 und Hydroxy, und R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, (C3-7)-Cycloalkyl und Aryl.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei Z unter 3-Amino-piperidinyl-1-yl, 3-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl und R-3-Aminopiperidin-1-yl ausgewählt ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei Z 3-Amino-piperidinyl-1-yl oder R-3-Aminopiperidin-1-yl ist.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-10)-Alkyl und Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-10)-Alkyl und Hetero-(C3-12)-Cycloalkyl, und R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff und (C1-10)-Alkyl.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethinyl, 3,3-Dimethylbutin-1-yl, Propin-1-yl, 3-Hydroxy-propin-1-yl, Vinyl, Styryl, Phenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluor-phenyl-vinyl, 2-Methoxy-phenyl, 1-Pyrrolidinyl, 3-Furanyl, 1H-Pyrrol-3-yl, 2-Pyridin-3-yl-vinyl, und R3 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, t-Butyl und Phenyl.
  28. Verbindung nach Anspruch 23 oder 24, wobei R3 Wasserstoff ist.
  29. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-{2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-[2-trans-(4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl}-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-trans-styryl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-iod-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-6-oxo-5-(pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-prop-1-inyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-vinyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-(1H-pyrrol-3-yl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-((E)-2-pyridin-3-yl-vinyl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril und (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-4-tert-butyl-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-benzonitril.
  30. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-prop-1-inyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril und 2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril.
  31. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe: (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-5-fluorbenzonitril, (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl-4-fluorbenzonitril, (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, (R)-2-((2-(3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-pyrimidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-thiophen-3-carbonitril, 2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-brom-benzyl)-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on, TFA-Salz von (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-5-fluorbenzonitril, TFA-Salz von (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, TFA-Salz von (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, TFA-Salz von (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, TFA-Salz von (R)-2-((2-(3-Amino-3-methylpiperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-4-fluorbenzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-pyrimidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-thiophen-3-carbonitril, HCl-Salz von 2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-brom-benzyl)-5-fluor-3H-pyrimidin-4-on.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei die Verbindung in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem TFA-Salz, einem Salz der Weinsäure und einem HCl-Salz.
  34. Verbindung nach Anspruch 32, ausgewählt aus der Gruppe: TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-{2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-[2-trans-(4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl}-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-furan-3-yl-4-methyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4-methyl-6-oxo-5-trans-styryl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-4,5-dimethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-iod-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-brom-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-ethinyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-6-oxo-5-(pyrrolidin-1-yl)-pyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3,3-dimethyl-but-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-prop-1-inyl-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-vinyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-methoxy-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-(1H-pyrrol-3-yl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, TFA-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, Weinsäuresalz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-5-((E)-2-pyridin-3-yl-vinyl)-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-piperidin-1-yl)-6-oxo-4-phenyl-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, HCl-Salz von 2-[2-(3-(R)-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-5-chlor-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitril, und TFA-Salz von (R)-2-((2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-5-brom-4-tert-butyl-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)-methyl)-benzonitril.
  35. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Verbindung in Form eines Gemischs von Stereoisomeren vorliegt.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, wobei die Verbindung ein einzelnes Stereoisomer umfaßt.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 umfaßt.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 37, wobei die Zusammensetzung eine feste Formulierung ist, die für die orale Verabreichung ausgestaltet ist.
  39. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 38, wobei die Zusammensetzung eine Tablette ist.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 37, wobei die Zusammensetzung eine flüssige Formulierung ist, die für die orale Verabreichung ausgestaltet ist.
  41. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 37, wobei die Zusammensetzung eine flüssige Formulierung ist, die für die parenterale Verabreichung ausgestaltet ist.
  42. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 umfaßt, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung über einen Verabreichungsweg ausgestaltet ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus oral, parenteral, intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, transdermal, sublingual, intramuskulär, rektal, transbukkal, intranasal, liposomal, mittels Inhalation, vaginal, intraokular, mittels lokaler Verabreichung, subkutan, intraadiposal, intraartikulär und intrathekal.
  43. Kit, welcher folgendes umfaßt: eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 und Anweisungen, umfassend eine oder mehrere Informationsformen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Angabe eines Erkrankungszustands, für den die Verbindung verabreicht werden soll, Informationen zur Lagerung der Verbindung, Dosierungsinformationen und Anweisungen bezüglich der Verabreichung der Verbindung.
  44. Kit nach Anspruch 43, wobei das Kit die Verbindung in Mehrfachdosisform umfaßt.
  45. Herstellungsgegenstand, welcher folgendes umfaßt: eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 und Verpackungsmaterialien.
  46. Herstellungsgegenstand nach Anspruch 45, wobei das Verpackungsmaterial einen Behälter für die Aufnahme der Verbindung umfaßt.
  47. Herstellungsgegenstand nach Anspruch 46, wobei der Behälter eine Markierung umfaßt, die ein oder mehrere Teile der Gruppe angibt, bestehend aus einem Erkrankungszustand, für den die Verbindung verabreicht werden soll, Lagerungsinformationen, Dosierungsinformationen und/oder Anweisungen bezüglich der Verabreichung der Verbindung.
  48. Herstellungsgegenstand nach Anspruch 44, wobei der Herstellungsgegenstand die Verbindung in Mehrfachdosisform umfaßt.
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 zur Verwendung als ein Medikament.
  50. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibition von DPP-IV.
  51. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Erkrankungszustands, für den DPP-IV Aktivität besitzt, die zur Pathologie und/oder Symptomologie des Erkrankungszustands beiträgt.
  52. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  53. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes Typ I oder Typ II.
  54. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
  55. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, gekennzeichnet durch eine inadäquate Lymphozyten- oder hämatopoetische Zellaktivierung oder -konzentration.
  56. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV-Infektion.
  57. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, gekennzeichnet durch Immunschwächesymptome.
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