DE602004010787T2 - 3-substitutierte-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkane und methoden zu deren verwendung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen einschließen, welche in der Lage sind, acetylcholinergische Nikotinrezeptoren (nicotinic acetylcholinergic receptors = nAChRs), zum Beispiel als Modulatoren für bestimmte Nikotinrezeptoruntertypen (speziell den α7-nAChR-Untertyp), zu beeinflussen. Auch beschrieben werden Verfahren zum Behandeln einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen, insbesondere jenen, die mit Fehlfunktionen des zentralen und autonomen Nervensystems verbunden sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist vorgeschlagen worden, dass Nikotin eine Anzahl von pharmakologischen Wirkungen hat. Siehe zum Beispiel Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330: 811 (1994). Bestimmte dieser Wirkungen können sich auf Auswirkungen auf Neurotransmitterfreisetzung beziehen. Siehe zum Beispiel Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993), wo neuroprotektive Effekte von Nikotin angenommen werden. Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen infolge von Verabreichung von Nikotin ist durch Rowell et al., J. Neurochem. 43: 1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50: 1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567: 313 (1991) und Vizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765 (1973) berichtet worden. Freisetzung von Norepinephrin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist durch Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21: 1829 (1972) berichtet worden. Freisetzung von Serotonin durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist durch Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977) berichtet worden. Freisetzung von Glutamat durch Neuronen nach Verabreichung von Nikotin ist durch Toth et al., Neurochem Res. 17: 265 (1992) berichtet worden. Bestätigende Berichte und zusätzliche neuere Studien haben die Modulation von Glutamat, Salpetersäure, GABA, Tachykininen, Cytokinen und Peptiden im zentralen Nervensystem (ZNS) umfasst (Übersicht in Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37: 153 (1997)). Zusätzlich potenziert Nikotin, wie berichtet wird, das pharmakologische Verhalten von bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung von bestimmten Störungen verwendet werden. Siehe zum Beispiel Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behaviour 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40(1994). Weiterhin sind verschiedene andere nützliche pharmakologische Effekte von Nikotin angenommen worden. Siehe zum Beispiel Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21: 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3): 193 (1994); Tripathi et al., JPET 221: 91 (1982) und Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36 (1994).
  • Verschiedene Verbindungen, die auf nAChRs abzielen, sind als nützlich zur Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen und Störungen berichtet worden. Siehe zum Beispiel Williams et al., DN&P 7(4): 205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79 (1996); Bencherif et al., JPET 279: 1413 (1996); Lippiello et al., JPET 279: 1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999); Lavand'homme und Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77(1998); PCT WO94/08992 , PCT WO 96/31475 , PCT WO 96/40682 und US-Patente Nr. 5,583,140 für Bencherif et al., 5,597,919 für Dull et al., 5,604,231 für Smith et al. und 5,852,041 für Cosford et al. Von nikotinischen Verbindungen ist berichtet worden, dass sie insbesondere für die Behandlung einer großen Vielzahl von ZNS-Störungen nützlich sind. Tatsächlich ist von einer großen Vielzahl von Verbindungen berichtet worden, dass sie therapeutische Eigenschaften haben. Siehe zum Beispiel Bencherif und Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 349 (2002), Levin und Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002), O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002), US-Patente Nr. 5,1871,166 für Kikuchi et al., 5,672,601 für Cignarella, PCT WO 99/21834 und PCT WO 97/40049 , UK-Patentanmeldung GB 2295387 und Europäische Patentanmeldung 297,858 .
  • ZNS-Störungen sind ein Typ von neurologischen Störungen. ZNS-Störungen können durch Drogen induziert sein; sie können auf genetische Prädisposition, Infektion oder Trauma zurückgeführt werden; oder sie können von unbekannter Ätiologie sein. ZNS-Störungen setzen sich aus neuropsychiatrischen Störungen, neurologischen Krankheiten und Geisteskrankheiten zusammen und umfassen neurodegenerative Krankheiten, Verhaltensstörungen, kognitive Störungen und kognitiv-affektive Störungen. Es gibt verschiedene ZNS-Störungen, deren klinische Erscheinungsformen auf ZNS-Fehlfunktion zurückgeführt wurden (d. h. Störungen, die aus unangemessenen Niveaus an Neurotransmitterfreisetzung, unangemessenen Eigenschaften von Neurotransmitterrezeptoren und/oder unangemessener Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitterrezeptoren resultieren). Verschiedene ZNS-Störungen können auf einen Mangel an Cholin, Dopamin, Norepinephrin und/oder Serotonin zurückgeführt werden. Relativ häufige ZNS-Störungen umfassen präsenile Demenz (früh einsetzende Alzheimerkrankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimertyp), Mikroinfarktdemenz, mit AIDS in Beziehung stehende Demenz, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Pick-Syndrom, Parkinsonismus einschließlich Parkinsonkrankheit, Lewy-Körperchen-Demenz, progressive supranukleare Blickparese, Huntington Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsdefizit, Angst, Dyslexie, Schizophrenie, Depression, obsessiv-kompulsive Störungen und Tourette-Syndrom.
  • Von den nAChRs, die für das ZNS charakteristisch sind, ist gezeigt worden, dass sie in verschiedenen Untertypen auftreten, von denen die häufigsten die α4β2- und α7-Untertypen sind. Siehe zum Beispiel Schmitt, Current Med. Chem. 7: 749 (2000). Liganden, die mit dem α7-nAChR-Untertyp Wechselwirken, sind als nützlich bei der Behandlung von Schizophrenie angenommen worden. Es gibt eine reduzierte Anzahl von Hippocampus-nAChRs im postmortalen Hirngewebe von schizophrenen Patienten. Es gibt auch eine verbesserte psychologische Wirkung bei rauchenden verglichen mit nicht rauchenden schizophrenen Patienten. Nikotin verbessert die sensorischen Steuerdefizite bei Tieren und Schizophrenen. Blockade des α7-nAChR-Untertyps induziert ein Steuerungsdefizit ähnlich demjenigen, das bei Schizophrenie beobachtet wird. Siehe zum Beispiel Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996). Biochemische, molekulare und genetische Studien der sensorischen Verarbeitung bei Patienten mit dem über das Gehör hervorgerufenen potentiellen Steuerungsdefizit P50 weisen darauf hin, dass der α7-nAChR-Untertyp über einen inhibitorischen neuronalen Signalübertragungsweg funktioniert. Siehe zum Beispiel Freedman et al., Biological Psychiatry 38(1): 22 (1995).
  • Kürzlich sind α7-nAChRs als Vermittler von Angiogenese vorgeschlagen worden, wie durch Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100: 527 (2002) beschrieben wurde. In diesen Studien wurde gezeigt, dass Inhibierung des α7-Untertyps entzündliche Angiogenese abschwächte. α7-nAChRs sind auch als Ziele für die Steuerung von Neurogenese und Tumorwachstum vorgeschlagen worden (Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106(1–2): 88 (2002) und US-Patentanmeldung 2002/0016371). Letztlich ist die Rolle des α7-Untertyps bei der Wahrnehmung (Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002)), Nervenschutz (O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002) und Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002)) und neuropathischem Schmerz (Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (US) 99(12): 8360 (2002)) kürzlich erkannt worden.
  • Von verschiedenen Verbindungen ist berichtet worden, dass sie mit α7-nAChRs Wechselwirken, und sie sind auf dieser Basis als Therapien vorgeschlagen worden. Siehe zum Beispiel PCT WO 99/62505 , PCT WO 99/03859 , PCT WO 97/30998 , PCT WO01/36417 , PCT WO 02/15662 , PCT WO 02/16355 , PCT WO 02/16356 , PCT WO 02/16357 , PCT WO 02/16358 , PCT WO 02/17358 , Stevens et al., Psychopharm. 136: 320 (1998), Dolle et al., J. Labelled Corp. Radiopharm. 44: 785 (2001) und Macor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001) und die darin zitierten Literaturstellen. Unter diesen Verbindungen ist ein gemeinsames Strukturthema dasjenige des substituierten tertiären bizyklischen Amins (z. B. Quinuclidin). Von ähnlichen substituierten Quinuclidinverbindungen ist auch berichtet worden, dass sie an Muskarinrezeptoren anbinden. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,712,270 für Sabb sowie PCT WO 02/00652 und WO 02/051841 .
  • Es wäre wünschenswert, ein nützliches Verfahren für die Prävention und Behandlung eines Zustands oder einer Störung durch Verabreichen einer nikotinischen Verbindung an einen Patienten bereitzustellen, der an solch einem Zustand oder einer solchen Störung leidet oder dazu neigt. Es wäre hochgradig vorteilhaft, Individuen, die an bestimmten Störungen (z. B. ZNS-Krankheiten) leiden, mit einer Unterbrechung der Symptome dieser Störungen durch die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu helfen, die einen aktiven Inhaltsstoff mit nikotinischer Pharmakologie enthält, welcher eine vorteilhafte Wirkung (z. B. auf das Funktionieren des ZNS) hat, aber keine signifikanten damit verbundenen Nebenwirkungen hervorruft. Es wäre hochgradig wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung einschließt, welche mit nAChRs wechselwirkt, so wie jene, die das Potential haben, das Funktionieren des ZNS zu beeinflussen. Es wäre hochgradig wünschenswert, dass solch eine Verbindung, wenn sie in einer ausreichenden Menge verwendet wird, um das Funktionieren des ZNS zu beeinflussen, nicht signifikant jene nAChR-Untertypen beeinflussen würde, die das Potential haben, unerwünschte Nebenwirkungen zu induzieren (z. B. merkliche Aktivität an kardiovaskulären und Skelettmuskelrezeptorplätzen). Zusätzlich wäre es hochgradig wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung einschließt, welche mit nikotinischen Rezeptoren wechselwirkt, aber nicht mit Muskarinrezeptoren, da die Letzteren mit Nebenwirkungen verbunden sind, wie beispielsweise übermäßigem Speichelfluss, Schwitzen, Tremor, kardiovaskulären und Magen-Darm-Störungen, die mit der Funktion des parasympathischen Nervensystems verbunden sind (siehe Caulfield, Pharmacol. Cher. 58: 319 (1993) und Broadley und Kelly, Molecules 6: 142 (2001)). Weiterhin wäre es hochgradig wünschenswert, pharmazeutische Zusammensetzungen, die selektiv für den α7-nAChR-Untertyp sind, für die Behandlung von bestimmten Zuständen oder Störungen (z. B. Schizophrenie, kognitiven Störungen und neuropathischem Schmerz) und für die Prävention von Gewebeschäden und die Beschleunigung von Heilung (z. B. für Nervenschutz und die Steuerung von Angiogenese) bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10, eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 11 und 30, eine Verbindung oder Zusammensetzung nach den Ansprüchen 33 bis 35 und eine Verwendung oder Verbindung nach den Ansprüchen 12 bis 32 und 36 bis 38 bereit.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 3-substituierte 2-(Arylalkyl)-1-azabicycloalkane und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Behandlungsmethoden, die die Verbindungen verwenden, werden ebenfalls beschrieben. Genauer beziehen die Behandlungsmethoden das Modulieren der Aktivität des α7-nAChR-Untertyps durch Verabreichen einer oder mehrerer der Verbindungen ein, um Störungen zu behandeln oder zu verhindern, die durch den α7-nAChR-Untertyp vermittelt werden.
  • Die Azabicycloalkane sind allgemein Azabicycloheptane, Azabicyclooctane oder Azabicyclononane. Die Arylgruppe bei dem Arylakylrest ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, vorzugsweise 3-Pyridinyl- und 5-Pyrimidinylreste, und die Alkylgruppe ist typischerweise ein C1-4-Alkyl. Der Substituent an der 3-Position des 1-Azabicycloalkans ist eine Carbonyl-enthaltende funktionelle Gruppe, wie beispielsweise eine Amid-, Carbamat-, Harnstoff-, Thioamid-, Thiocarbamat-, Thioharnstoff- oder ähnliche Funktionalität.
  • Die Verbindungen sind nützlich in therapeutischen Anwendungen, die eine selektive Wechselwirkung mit bestimmten nAChR-Untertypen erfordern. Das heißt, die Verbindungen modulieren die Aktivität von bestimmten nAChR-Untertypen, insbesondere des α7-nAChR-Untertyps, und haben keine nennenswerte Aktivität gegenüber Muskarinrezeptoren. Die Verbindungen können in Mengen verabreicht werden, die ausreichend sind, um das Funktionieren des zentralen Nervensystems (ZNS) zu beeinflussen, ohne signifikant jene Rezeptor-Untertypen zu beeinflussen, die das Potential haben, unerwünschte Nebenwirkungen zu induzieren (z. B. ohne nennenswerte Aktivität an Ganglien- und Skelettmuskel-nAChR-Plätzen und an Muskarinrezeptoren). Die Verbindungen sind deshalb nützlich in Hinblick auf die modulierende Freisetzung von Liganden, die in Nervenleitung verwickelt sind, ohne merkliche Nebenwirkungen.
  • Die Verbindungen können als therapeutische Mittel verwendet werden, um Störungen zu behandeln und/oder zu verhindern, die durch eine Veränderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung charakterisiert sind. Beispiele für solche Störungen umfassen bestimmte ZNS-Zustände und -Störungen. Die Verbindungen können Nervenschutz bereitstellen, Patienten behandeln, die zu Konvulsionen neigen, Depression, Autismus und bestimmte neuroendokrine Störungen behandeln und helfen, Schlaganfallpatienten zu versorgen. Die Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Hypertonie, Diabetes Typ II und Gewebsneubildung und bewirken Gewichtsverlust. Da die Verbindungen selektiv für den α7-nAChR-Untertyp sind, können sie verwendet werden, um bestimmte Zustände und Störungen (z. B. Schizophrenie, kognitive Störungen und neuropathischen Schmerz) zu behandeln, um Gewebeschäden zu verhindern und Heilung zu fördern (z. B. um Nervenschutz und Steuerung von Angiogenese bereitzustellen).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen therapeutischen Nutzen für Individuen bereit, die an solchen Zuständen und Störung leiden und klinische Erscheinungsformen solcher Zustände und Störungen entwickeln. Die Verbindungen, die mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, können in effektiven Mengen eingesetzt werden, um (i) Nikotinpharmakologie zu entwickeln und relevante nAChR-Plätze zu beeinflussen (z. B. um an Nikotinrezeptoren als pharmakologische Agonisten zu wirken), und (ii) Neurotransmittersekretion zu modulieren und dadurch die mit diesen Erkrankungen verbundenen Symptome zu verhindern und zu unterdrücken. Zusätzlich haben die Verbindungen das Potential, (i) die Anzahl an nAChRs des Hirns des Patienten zu erhöhen, (ii) neuroprotektive Effekte zu entwickeln und (iii), wenn sie in effektiven Mengen verwendet werden, keine merklichen nachteiligen Nebenwirkungen zu verursachen (z. B. signifikante Anstiege beim Blutdruck und der Pulsrate, signifikante negative Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und signifikante Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden bezüglich der Prävention und Behandlung von verschiedenen Zuständen und Störungen als sicher und als wirksam angesehen.
  • Die vorangehenden und anderen Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im Detail in der detaillierten Beschreibung und den unten dargelegten Beispielen beschrieben.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die hier beschriebenen Verbindungen haben Strukturen, die durch die Formeln 1 und 2 wiedergegeben werden.
  • Figure 00070001
  • In den Formeln 1 und 2 können m und n unabhängig voneinander einen Wert von 1 oder 2 haben, und p kann einen Wert von 1, 2, 3 oder 4 haben. In den Formeln ist X entweder Sauerstoff oder Stickstoff (d. h. NR'), Y ist entweder Sauerstoff oder Schwefel, und Z ist entweder Stickstoff (d. h. NR'), eine kovalente Bindung oder eine Linkerspezies A. A ist aus der Gruppe -CR'R''-, -CR'R''-CR'R''-, -CR'=CR'- und -C2- ausgewählt, wobei R' und R'' so wie im Folgenden definiert sind. Wenn Z eine kovalente Bindung oder A ist, muss Y Stickstoff sein. Ar ist eine entweder carbozyklische oder heterozyklische, entweder monozyklische oder fusioniert polyzyklische, unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe; und Cy ist ein 5- oder 6-gliedriger, unsubstituierter oder substituierter heteroaromatischer Ring. Die Wellenlinie zeigt an, dass sowohl relative als auch absolute Stereochemie an beiden Seiten variabel sind (z. B. cis oder trans, R oder S). Die Erfindung umfasst weiterhin pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Die Verbindungen weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe auf und können deshalb in der Form von razemischen Mischungen, Enantiomeren und Diasteriomeren existieren. Zusätzlich existieren einige der Verbindungen als E- und Z-Isomere um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Von all diese individuellen Isomerenverbindungen und deren Mischungen ist vorgesehen, dass sie auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • So umfasst die Erfindung Verbindungen, bei denen Ar über eine Carbonylgruppen-enthaltene Funktionalität, wie beispielsweise eine Amid-, Carbamat-, Harnstoff-, Thioamid-, Thiocarbamat- oder Thioharnstoff-Funktionalität, an den Aza-Doppelring gebunden ist. Zusätzlich kann Ar im Falle der Amid- und Thioamid-Funktionalitäten direkt an die Carbonyl-(oder Thiocarbonyl-)Gruppe gebunden sein oder über den Linker A an die Carbonyl-(oder Thiocarbonyl-)Gruppe angebunden sein. Weiterhin umfasst die Erfindung Verbindungen, die einen 1-Aza-Doppelring umfassen, der einen entweder 5-, 6-, oder 7-gliedrigen Ring enthält und eine Gesamtzahl von 7, 8 oder 9 Ringatomen aufweist (z. B. 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 1-Azabicyclo[3.2.1]octan, 1-Azabicyclo[2.2.2]octan und 1-Azabicyclo[3.2.2]nonan).
  • So wie hier verwendet umfasst "Alkoxy" Alkylgruppen von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette, ebenso C3-8-Cycloalkyl, gebunden an ein Sauerstoffatom.
  • So wie hier verwendet umfasst "Alkyl" geradkettiges oder verzweigtes C1-8-Alkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl. "Substituiertes Alkyl" definiert Alkyl substituiert mit 1–3 Substituenten wie unten definiert in Verbindung mit Ar und Cy.
  • So wie hier verwendet bezieht sich "Arylalkyl" auf Reste, wie beispielsweise Benzyl, wobei ein aromatischer Rest an eine Alkylgruppe angebunden ist, die bei der Verbindung der Formel 1 oder 2 an der angegebenen Position angebunden ist. "Substituiertes Arylalkyl" definiert Arylalkyl substituiert mit 1–3 Substituenten wie unten in Verbindung mit Ar und Cy definiert.
  • So wie hier verwendet bezieht sich "aromatisch" auf 3- bis 10-gliedrige, vorzugsweise 5- und 6-gliedrige, aromatische und heteroaromatische Ringe und polyzyklische aromatische Reste, die 5- und/oder 6-gliedrige aromatische und/oder heteroaromatische Ringe umfassen.
  • So wie hier verwendet umfasst "Aryl" sowohl carbozyklische als auch heterozyklische aromatische Ringe, sowohl monozyklisch als auch fusioniert polyzyklisch, wobei die aromatischen Ringe 5- oder 6-gliedrige Ringe sein können. Repräsentative monozyklische Arylgruppen umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Phenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl und dergleichen. Fusionierte polyzyklische Arylgruppen sind jene aromatische Gruppen, die einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring als einen oder mehrere Ringe in einem fusionierten Ringsystem umfassen. Repräsentative fusionierte polyzyklische Arylgruppen umfassen Naphthalen, Anthrazen, Indolizin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol, Benzthiazol, Purin, Quinolin, Isoquinolin, Cinnolin, Phthalazin, Quinazolin, Quinoxalin, 1,8-Naphthyridin, Pteridin, Carbazol, Acridin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin und Azulen.
  • So wie hier verwendet ist ein "Carbonylgruppen-enthaltender Rest" ein Rest der Formel -X-C(=Y)-Z-Ar, wobei X, C, Y, Z und Ar so wie hier definiert sind.
  • So wie hier verwendet sind "Cy"-Gruppen 5- und 6-gliedrige heteroaromatische Ringgruppen. Beispielhafte Cy-Gruppen umfassen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl und dergleichen.
  • Unabhängig voneinander könne Ar und Cy unsubstituiert sein, oder sie können mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, wie beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Heterocyclyl, Cycloalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, oder I), -OR', -NR'R'', -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R'', -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R'')rC(=O)R', -O(CR'R'')rNR''C(=O)R', -O(CR'R'')rNR''SO2R', -OC(=O)NR'R'', -NR'C(=O)OR'', -SO2R', -SO2NR'R'' und -NR'SO2R'', wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, niedriges Alkyl (z. B. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, einschließlich C1-C8, vorzugsweise C1-C5, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl), Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Arylalkyl (zum Beispiel Benzyl) sind und r eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. R' und R'' können miteinander kombiniert sein, um eine zyklische Funktionalität auszubilden.
  • So wie hier verwendet enthalten Cycloalkylradikale 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Cycloalkylradikale umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. So wie hier verwendet werden Polycycloalkylradikale aus Adamantyl, Bornanyl, Norbornanyl, Bornenyl und Norbornenyl ausgewählt.
  • So wie hier verwendet ist Halogen Chlor, Iod, Fluor oder Brom.
  • So wie hier verwendet sind Heteroarylradikale Ringe, die von 3 bis 10 Gliedern, vorzugsweise 5 oder 6 Glieder, enthalten, einschließlich eines oder mehrerer Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind. Beispiele für geeignete 5-gliedrige Heteroarylringreste umfassen Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Tetrazolyl und Pyrazolyl.
  • Beispiel für geeignete 6-gliedrige Heteroarylringreste umfassen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, von denen Pyridinyl und Pyrimidinyl bevorzugt sind.
  • So wie hier verwendet umfassen "heterozyklische" oder "Heterocyclyl"-Radikale Ringe mit 3 bis 10 Gliedern, einschließlich eines oder mehrerer Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind. Beispiele für geeignete hetereozyklische Reste umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Tetrahydrofuranyl.
  • Beispiele für geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen anorganische Säurezusatzsalze, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat; organische Säurezusatzsalze, wie beispielsweise Azetat, Galaktarat, Propionat, Sukzinat, Laktat, Glykolat, Malst, Tartrat, Zitrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, p-Toluensulfonat und Ascorbat; Salze mit azidischen Aminosäuren, wie beispielsweise Aspartat und Glutamat; Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natriumsalz und Kaliumsalz; Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesiumsalz und Kalziumsalz; Ammoniumsalz; organische basische Salze, wie beispielsweise Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz; und Salze mit basischen Aminosäuren, wie beispielsweise Lysinsalz und Argininsalz. Die Salze können in einigen Fällen Hydrate oder Ethanolsolvate sein. Repräsentative Salze werden bereitgestellt, wie in den US-Patenten Nr. 5,597,919 für Dull et al., 5,616,716 für Dull et al. und 5,663,356 für Ruecroft et al. beschrieben ist.
  • So wie hier verwendet umfassen Neurotransmitter, deren Freisetzung durch die hier beschriebene Verbindung moduliert wird (d. h. erhöht oder erniedrigt, abhängig davon, ob die Verbindungen als Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten wirken), aber sind nicht beschränkt auf Azetylcholin, Dopamin, Norepinephrin, Serotonin und Glutamat, und die hier beschriebenen Verbindungen funktionieren als Modulatoren eines oder mehrerer Nikotinrezeptoren.
  • So wie hier verwendet ist ein "Agonist" eine Substanz, die ihren bindenden Partner, typischerweise einen Rezeptor, stimuliert. Stimulation ist im Zusammenhang mit dem speziellen Test definiert oder kann in der Literatur aus einer dortigen Diskussion deutlich werden, die einen Vergleich mit einem Faktor oder einer Substanz anstellt, die als "Agonist" oder als "Antagonist" des speziellen Bindungspartners unter im Wesentlichen ähnlichen Umständen akzeptiert ist, wie von den Fachleuten erkannt werden wird. Stimulation kann in Hinblick auf einen Anstieg bei einem speziellen Effekt oder einer speziellen Funktion definiert werden, der/die durch Wechselwirkung des Agonisten oder des partiellen Agonisten mit einem Bindungspartner induziert wird und allosterische Effekte umfassen kann.
  • Wie hier verwendet ist ein "Antagonist" eine Substanz, die ihren Bindungspartner, typischerweise einen Rezeptor, inhibiert. Inhibierung ist im Kontext des speziellen Tests definiert oder kann aus der Literatur aus einer dortigen Diskussion aufscheinen, die einen Vergleich mit einem Faktor oder einer Substanz anstellt, der/die als "Agonist" oder als "Antagonist" des speziellen Bindungspartners unter im Wesentlichen ähnlichen Umständen akzeptiert ist, wie durch die Fachleute erkannt werden wird. Inhibierung kann in Hinblick auf eine Abnahme bei einem bestimmten Effekt oder einer bestimmten Funktion definiert werden, die durch Wechselwirkung des Antagonisten mit einem Bindungspartner induziert wird und allosterische Effekte umfassen kann.
  • So wie hier verwendet ist ein "partieller Agonist" eine Substanz, die ein Niveau an Stimulierung ihres Bindungspartners bereitstellt, das zwischen demjenigen eines vollen oder vollständigen Antagonisten und einem Agonisten liegt, wie durch irgendeinen akzeptierten Standard für Agonistenaktivität definiert wird. Es wird erkannt werden, dass Stimulierung und entsprechend Inhibierung intrinsisch für jede Substanz oder Kategorie von Substanzen definiert ist, die als Agonisten, Antagonisten oder partielle Agonisten zu definieren sind. So wie hier verwendet bezieht sich "intrinsische Aktivität" oder "Wirksamkeit" auf bestimmte Maße der biologischen Wirksamkeit des Bindungspartnerkomplexes. Bezüglich der Rezeptorpharmakologie wird der Kontext, in welchem die intrinsische Aktivität oder Wirksamkeit definiert werden sollte, von dem Kontext des Bindungspartner-(z. B. Rezeptor/Liganden-)Komplexes und der Berücksichtigung der Aktivität abhängen, die für ein bestimmtes biologisches Ergebnis relevant ist. Zum Beispiel kann die intrinsische Aktivität unter Umständen abhängig von dem speziellen beteiligten sekundären Messengersystem variieren. Siehe Hoyer, D. und Boddeke, H., Trends Pharmacol Sci. 14(7): 270–5 (1993). Wo solche kontextabhängigen spezifischen Auswertungen relevant sind und wie sie in dem Kontext der vorliegenden Erfindung relevant sein mögen, wird dem Durchschnittsfachmann klar sein.
  • In einigen Ausführungsformen ist der Wert von p 1, Cy ist 3-Pyridinyl oder 5-Pyrimidinyl, X und Y sind Sauerstoff, Z ist Stickstoff und die relative Stereochemie der Substituenten in den 2- und 3-Positionen des Aza-Doppelrings ist cis. In einer anderen Ausführungsform ist der Wert von p 1, Cy ist 3-Pyridinyl oder 5-Pyrimidinyl, X und Z sind Stickstoff, Y ist Sauerstoff, und die relative Stereochemie der Substituenten in den 2- und 3-Positionen des Aza-Doppelrings ist cis. In einer dritten Ausführungsform ist der Wert von p 1, Cy ist 3-Pyridinyl oder 5-Pyrimidinyl, X ist Stickstoff, Y ist Sauerstoff, Z ist eine kovalente Bindung (zwischen dem Carbonyl und Ar) und die relative Stereochemie der Substituenten in den 2- und 3-Positionen des Azabikyclus ist cis. In einer vierten Ausführungsform ist der Wert von p 1, Cy ist 3-Pyridinyl oder 5-Pyrimidinyl, X ist Stickstoff, Y ist Sauerstoff, Z ist A (eine Linkerspezies zwischen dem Carbonyl und Ar) und die relative Stereochemie der Substituenten in den 2- und 3-Positionen des Aza-Doppelrings ist cis.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-phenylcarbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-fluorphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-chlorphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-bromphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-fluorphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-chlorphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-bromphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-fluorphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-chlorphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-bromphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3,4-dichlorphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-methylphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-biphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-methylphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-biphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methylphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-biphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-cyanophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-cyanophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-cyanophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-trifluormethylphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-dimethylaminophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-methoxyphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-phenoxyphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-methylthiophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-phenylthiophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-methoxyphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-phenoxyphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-methylthiophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-phenylthiophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methoxyphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-phenoxyphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methylthiophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-phenylthiophenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-thienyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-thienyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-benzothienyl)carbamat,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(1-naphthyl)carbamat und
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-naphthyl)carbamat.
  • Andere Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind, umfassen:
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-Phenyl-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Fluorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Chlorphenyl)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Bromphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Fluorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Chlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Bromphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Fluorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Chlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Bromphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Biphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Biphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Methylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Biphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Cyanophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Cyanophenyl)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Cyanophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Dimethylaminophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Methoxyphenyl)-N-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Phenoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Methylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Phenylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Methoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Phenoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Phenylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyI)methyI)-1-azabicyclo[2.2 2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Phenoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Methylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Phenylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinynmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Thienyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Thienyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Benzothienyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff,
    (R,R; R,S; S,R; and S,S)-N-(1-Naphthyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff und
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Naphthyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methy)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff.
  • Andere Verbindungen, die repräsentativ für die vorliegende Erfindung sind, umfassen:
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-fluorbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-fluorbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-fluorbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-chlorbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-chlorbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-chlorbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-brombenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-brombenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-brombenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,4-dichlorbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methylbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-methylbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenylbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenylbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-phenylbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyanobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-cyanobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-cyanobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-trifluormethylbenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-dimethylaminobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxybenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methoxybenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-methoxybenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenoxybenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenoxybenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-phenoxybenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methylthiobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylthiobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-methylthiobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenylthiobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenylthiobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-phenylthiobenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-bromnikotinamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-chlornikotinamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-phenylnikotinamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)furan-2-carbox amid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)furan-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)thiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-bromthiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-phenylthiothiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-methylthiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylthiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-bromthiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-chlorthiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-(2-pyridinyl) thiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-acetylthiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-ethoxythiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methoxythiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-acetyl-3-methyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)thiophen-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-methylpyrrol-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)pyrrol-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)indol-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)indol-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-methylindol-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-benzylindol-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benzimidazol-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-isopropyl-1H-benzotriazol-5-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzo[b]thiophen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzo[b]thiophen-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-3-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylbenzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-nitrobenzo furan-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-methoxybenzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-7-methoxybenzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-7-ethoxybenzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methyl-5-chlorbenzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-brombenzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-acetyl-7-methoxybenzofuran-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methylbenzofuran-4-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)naphtho[2,1-b] furan-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)naphthalen-1-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)naphthalene-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-aminonaphthalen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methoxynaphthalen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-methoxynaphthalen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-hydroxylnaphthalen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-hydroxynaphthalen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-acetoxynaphthalen-2-carboxamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenylprop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-fluorphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methyl-3-phenylprop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-fluorphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-methylphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-fluorphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-methylphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-furyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-methoxyphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-bromphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-bromphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-chlorphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-thienyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-pyridinyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-biphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(1-naphthyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-thienyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-isopropylphenyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methyl-3-phenylprop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-furyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-ethyl-3-phenylprop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-pyridinyl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiophen-2-yl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-enamid,
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-naphthyl)prop-2-enamid und
    (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-methylthiophenyl)prop-2-enamid.
  • Verbindungen, die aus der Substitution von NCH3 für NH bei jeglichen der Carbonylgruppen-enthaltenden Reste bei den vorangehenden repräsentativen Verbindungen resultieren, sind ebenfalls Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind. Verbindungen, die aus der Substitution von 1-Azabicyclo[2.2.2]octan bei jeder der vorangehenden repräsentativen Verbindungen mit entweder 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 1-Azabicyclo[3.2.1]octane oder 1-Azabicyclo[3.2.2]nonan resultieren, sind ebenfalls Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind.
  • Genauer umfassen die Verbindungen der Formel 2 Verbindungen der folgenden Grundformeln:
    Figure 00240001
  • Bei jeder dieser Verbindungen sind individuelle Isomere davon, Mischungen davon, einschließlich razemischer Mischungen, Enantiomere, Diastereomere und Tautomere davon und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon vorgesehen, von der vorliegenden Erfindung umfasst zu sein.
  • I. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen
  • Herstellung von 2-(Arylalkyl)-1-azabicycloalkanen
  • Verbindungen der Formel 1 und 2 sind 3-substituierte 2-(Arylalkyl)-1-azabicycloalkane. Während die Weise, auf welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, variieren kann, werden sie bequemerweise unter Verwendung von Zwischenprodukten (Ketonen und Alkoholen) hergestellt, die während der Synthese von 2-(Arylalkyl)-1-Azabicycloalkanen erzeugt werden, welche jetzt beschrieben wird. Während andere synthetische Strategien den Fachleuten aufscheinen werden, können 2-(Arylalkyl)-1- azabicycloalkane durch Reduktion von Aldolkondensationsprodukten hergestellt werden, die aus Aldehyden und bestimmten azabizyklischen Ketonen ausgebildet werden. So resultiert, wenn 3-Quinuclidinonhydrochlorid mit Pyridin-3-carboxaldehyd (erhältlich von Aldrich Chemical Company) in der Gegenwart von methanolischem Kaliumhydroxid reagiert wird, 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on. Schrittweise Reduktion der konjugierten Enon-Funktionalität kann durch mehrere unterschiedliche Sequenzen bewirkt werden, um 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan bereitzustellen. Zum Beispiel produziert die katalytische Hydrierung (Palladiumkatalysator) des Enon-Produkts das gesättigte Keton, 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on, ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung (siehe den "Substituierte 2-(Arylalkyl)-1-azabicycloalkane" überschriebenen Abschnitt). Reduktion des Ketons zu dem Alkohol kann zum Beispiel unter Verwendung von Natriumborhydrid, Aluminumisopropoxid oder anderen Reagenzien bewirkt werden, die im Stand der Technik der chemischen Synthese für das Durchführen ähnlicher Reduktionen bekannt sind. Der Alkohol 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol ist eine Mischung von cis- und trans-Diastereomeren (wobei das Erstere vorherrscht) und auch ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung (siehe den "Substituierte 2-(Arylalkyl)-1-azabicycloalkane" überschriebenen Abschnitt). Die Wahl des reduzierenden Mittels beeinflusst das cis/trans-Verhältnis. Der Alkohol kann dann unter Verwendung von Thionylchlorid oder ähnlichen Reagenzien in das entsprechende Chlorid, 3-Chlor-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, umgewandelt werden. Das Chlorid kann dann unter Verwendung von zum Beispiel Raney-Nickel zu 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan reduziert werden. Das Chlorzwischenprodukt kann auch in das Alken, 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en, umgewandelt werden, das dann durch katalytische Hydrierung zu dem Alkan reduziert werden kann. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en kann für die Dehydrohalogenisierungsreaktion nach dem Verfahren von Wolkoff, J. Org. Chem. 47: 1944 (1982) verwendet werden. Alternativ kann das 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on zuerst durch Reduzieren der Ketonfunktionalität unter Verwendung von Natriumborhydrid in 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan umgewandelt werden. Der resultierende ungesättigte Alkohol, 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, wird mit Thionylchlorid (um die Chlorverbindung auszubilden), gefolgt von Raney-Nickel (um den Chlorrest reduktiv zu entfernen) behandelt und dann zum Beispiel über einen Palladiumkatalysator hydriert (um die Doppelbindung zu reduzieren), um das Alkan zu ergeben. Es ist bemerkenswert, dass dann, wenn diese letztere Route eingeschlagen wird, allylische Umordnungen beobachtet werden.
  • Zum Beispiel ist das Material, das aus der Raney-Nickel-Reduktion der Chlorverbindung resultiert, eine Mischung von exozyklischen und endozyklischen Alkenen, wobei die Letzteren vorherrschen. Diese Route stellt Zugang sowohl zu 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan als auch 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en bereit.
  • In einem alternativen Ansatz können 2-(Arylalkyl)-1-azabicycloalkene durch Reagieren von Arylenthaltenen metallorganischen Verbindungen mit azabizyklischen Carbonylverbindungen und nachfolgendes Reduzieren des resultierenden Alkohols unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens zu dem Alkan hergestellt werden. Zum Beispiel kann 2-((3-Pyridinyl)hydroxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan durch Reagieren von 3-Pyridinyllithium mit Quinuclidin-2-carboxaldehyd produziert werden. Reaktion des Alkohols mit Thionylchlorid, um das entsprechende Chlorid zu produzieren, und nachfolgende Reduktion mit Raney-Nickel wird 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan ergeben. Synthese des erforderlichen Quinuclidin-2-carboxaldehyds wird durch Ricciardi und Doukas, Heterocycles 24: 971 (1986), beschrieben, und das 3-Pyridinyllithium kann aus 3-Brompyridin durch Behandlung mit n-Butyllithium in Ether oder Toluol bei niedriger Temperatur erzeugt werden (Cai et al., Tetrahedron Lett. 43: 4285 (2002)).
  • Die Weise, auf die 2-((4-, 5- und 6-substituierte 3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane synthetisiert werden können, kann variieren. Zum Beispiel können 5-Brompyridin-3-carboxaldehyd und 3-Quinuclidinonhydrochlorid (kommerziell erhältlich von Aldrich) in der Anwesenheit von methanolischem Kaliumhydroxid miteinander reagiert werden, wie bei Neilsen und Houlihan, Org. React. 16: 1 (1968) beschrieben ist. Das Aldol-Kondensationsprodukt 2-((5-Brom-3-pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on kann dann mit Natriumborhydrid behandelt werden, um den Alkohol, 2-((5-Brom-3-pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, als kristallinen Feststoff zu ergeben. Dieses Zwischenprodukt wird mit unverdünntem Thionylchlorid bei Raumtemperatur reagiert, um 3-Chlor-2-((5-brom-3-pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octandihydrochlorid als puren kristallinen Feststoff zu ergeben. Reduktive Entfernung des Chlors kann unter Verwendung von Lithiumtrimethoxyaluminumhydrid und Kupferiodid bewirkt werden, wie von Masamune et al., J. Am. Chem. Soc. 95: 6452 (1973) beschrieben ist, um das gewünschte Produkt, 2-((5-Brom-3-pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, als kristallinen Feststoff zu ergeben. Dieses Methylenzwischenprodukt kann dann durch Hydrieren in der Anwesenheit von Palladiumkatalysator in das gewünschte Produkt, 2-((5-Brom-3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, umgewandelt werden. Die isomeren Verbindungen 2-((4-Brom-3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 2-((6- Brom-3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan können in einer ähnlichen Weise durch Ersetzen von 5-Brompyridin-3-carboxaldehyd bei dem oben angegebenen Syntheseansatz durch 4-Brompyridin-3-carboxaldehyd bzw. 6-Brompyridin-3-carboxaldehyd hergestellt werden.
  • Das benötige Aldehyd, 5-Brompyridin-3-carboxaldehyd, kann aus 5-Bromnikotinsäure (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc.) hergestellt werden. Die 5-Bromnikotinsäure kann mit Ethylchlorformat behandelt werden, um ein gemischtes Anhydrid auszubilden, dass dann zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (THF) bei –78°C reduziert werden kann, um 5-Brom-3-(hydroxymethyl)pyridin zu ergeben, wie von Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38(9): 2446 (1990) berichtet wird. Alternativ kann die 5-Bromnikotinsäure zum Beispiel in der Anwesenheit von Schwefelsäure und Ethanol verestert werden, und das Ethylesterzwischenprodukt kann mit einem Überschuss an Natriumborhydrid reduziert werden, um 5-Brom-3-(hydroxymethyl)pyridin zu ergeben, gemäß den Techniken die bei Nutaitis et al., Org. Prep. and Proc. Int. 24: 143 (1992) berichtet werden. Das resultierende 5-Brom-3-(hydroxymethyl)pyridin kann dann durch Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid gemäß den Methoden von Stocks et al., Tetrahedron Lett. 36(36): 6555 (1995) und Mancuso et al., J. Org. Chem. 44(23): 4148 (1979) zu 5-Brom-3-pyridincarboxaldehyd umgewandelt werden. Das Aldehyd, 4-Brompyridin-3-carboxaldehyd, kann gemäß der Methodik synthetisiert werden, die in der PCT WO 94/29893 von Chin et al. beschrieben ist, oder durch die Methodik, die von Ojea et al., Synlett. 6: 622 (1995) beschrieben ist. 6-Brompyridin-3-carboxaldehyd kann gemäß den Prozeduren hergestellt werden, die bei Windschief und Voegtle, Synthesis 1: 87 (1994) oder in dem deutschen Patent Nr. 93/4320432 für Fey et al. beschrieben sind.
  • Die oben beschriebenen Methoden sind durch Variation der Aldehydkompentene der Aldol-Kondensation auf die Herstellung einer Vielzahl von 2-(Arylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octanen, 2-(Arylmethylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octanen und 2-(Arylmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-enen anwendbar, wobei nicht mehr als Routinexperimentieren aufzuwenden ist. Sowohl substituierte als auch unsubstituierte, carbozyklische als auch heterozyklische aromatische Aldehyde können verwendet werden.
  • Die Fachleute auf dem Gebiet der organischen Synthese werden erkennen, dass die Reaktivität des Substituenten, der von dem Aldehyd getragen wird, sorgfältig ausgewertet werden muss, da einige Substituenten durch die angewandten Reaktionsbedingungen umgewandelt werden können. Beispiele für Gruppen, die unter den Reaktionsbedingungen potentiell reaktiv sind, sind -OH, -SH, -NH2 und -CO2H. Geeignete Schutzgruppen oder Synthone, wie sie den Fachleuten gut bekannt sind, können für solche Substituenten verwendet werden, die anderenfalls während der Aldol-Kondensation oder nachfolgenden Reaktionsschritten transformiert werden könnten. Diese "schützenden" Gruppen können gemäß Methoden, die von Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 2. Ausgabe, Wiley – Interscience Pub. (1991) beschrieben werden, ausgewählt, eingeführt und gespalten werden. Beispiele für geeignete Synthone sind zum Beispiel in Hase, Umpoled Synthons: A Survey of Sources and Uses in Synthesis, Wiley, Europe (1987) beschrieben. Die Inhalte dieser Publikationen werden hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme eingschlossen.
  • Variation bei der Länge des Linkers
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung könne mehr als einen Kohlenstoff in dem Linker zwischen dem heteroaromatischen Ring und den azabizyklischen Ringfunktionalitäten enthalten. Die Weise, auf die solche Verbindungen wie 2-(2-(3-Pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, 2-(3-(3-Pyridinyl)propyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 2-(4-(3-Pyridinyl)butyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan hergestellt werden können, kann variieren. Zum Beispiel kann 2-(2-(3-Pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan durch unterschiedliche Verfahren hergestellt werden. In einem Ansatz kann 3-Pyridinacetaldehyd (auch bekannt als 2-(3-Pyridinyl)ethanal) mit 3-Quinuclidinonhydrochlorid (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company) bei einer direkten Aldol-Reaktion unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in Methanol oder Natriumethoxid in Ethanol, kondensiert werden. Direkte Aldol-Kondensationen zwischen einem Aldehyd und einem Keton mit begleitenden Reaktionsmodifikationen, einschließlich Prozeduren, die verschiedene Enolether verwenden, sind bei Smith und March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 5. Auflage, Wiley-Interscience Pubs., S. 1220–1221 (2001) beschrieben. Abhängig von den Reaktionsbedingungen können die Kondensationsprodukte spontan dehydrieren oder nicht, um Enone zu ergeben. So kann es notwendig sein, die Kondensationszwischenprodukte, wie beispielsweise 2-(1-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on nach einem der verschiedenen Dehydrierungsprotokolle, die den Fachleuten bekannt sind, zu behandeln, um, in diesem Fall, 2-(2-(3-Pyridinyl)ethyliden)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on zu erzeugen. Die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung dieses ungesättigten Ketons kann durch Hydrieren reduziert werden, um das Keton, 2-(2-(3-Pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on, zu ergeben, das unter Wolff-Kishner-Bedingungen weiter reduziert werden kann, um 2-(2-(3- Pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan zu ergeben. Verfahren ähnlich denjenigen, die von Yanina et al., Khim. -Farm. Zh. 21(7): 808 (1987) beschrieben werden, können für die letzteren Reduktionen verwendet werden. Alternativ kann das Keton unter Verwendung von Natriumborhydrid zu dem Alkohol reduziert werden, und der Alkohol kann nachfolgend durch Umwandlung des Chlorzwischenprodukts (unter Verwendung von Thionylchlorid) gefolgt von Raney-Nickel-Reduktion zu dem Alkan reduziert werden. Austausch von 2-(3-Pyridinyl)ethanal bei dem obigen synthetischen Ansatz durch 3-(3-Pyridinyl)propanal führt zu 2-(3-(3-Pyridinyl)propyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und den entsprechenden Synthesezwischenprodukten. Austausch von 2-(3-Pyridinyl)ethanal bei dem obigen synthetischen Ansatz durch 4-(3-Pyridinyl)butanal führt zu 2-(4-(3-Pyridinyl)butyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und den entsprechenden Synthesezwischenprodukten. In allen Fällen stellen die gesättigten Keton- und Alkoholzwischenprodukte einen synthetischen Ansatz für Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit (siehe den "Substituierte 2-(Arylalkyl)-1-azabicycloalkane" überschriebenen Abschnitt).
  • Die für die obigen Aldol-Kondensationen erforderlichen Aldehyde können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Bei einem Ansatz kann 3-Pyridineacetaldehyd (auch bekannt als 2-(3-Pyridinyl)ethanal) aus 3-Pyridinylessigsäurehydrochlorid (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc.) über den Zwischenschritt des Esters hergestellt werden. So erzeugt die Behandlung mit Trimethylsilylchlorid und Triethylamin den Trimethylsilylester, der dann mit Diisobutylaluminumhydrid gemäß dem Verfahren von Chandrasekhar et al., Tet. Lett. 39: 909 (1998) reduziert werden kann. Alternativ kann 3-Pyridineacetaldehyd unter Anwendung der Methode von Hey et al., J. Chem. Soc. Part II: 1678 (1950) aus 3-(3-Pyridinyl)acrylsäure (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc.) hergestellt werden. Bei dieser Methode kann 3-(3-Pyridinyl)acrylsäure durch Behandlung mit Thionylchlorid in ihr Säurechlorid umgewandelt werden. Nachfolgende Behandlung des Säurechlorids mit Ammonium gemäß der Methode von Panizza, Helv. Chim. Acta 24: 24E (1941) ergibt β-(3-Pyridinyl)acrylamid. Hofmann-Umordnung des letzteren Amids durch Behandlung mit Natriumhypochlorit bringt Methyl-2-(3-Pyridinyl)vinylcarbamat hervor, das durch Refluxieren von 3 M Schwefelsäure in Ethanol hydrolysiert werden kann, um 3-Pyridinacetaldehyd zu ergeben, das als sein 2,4-Dinitrophenylhydrazonsulfat isoliert werden kann.
  • Das Aldehyd 3-(3-Pyridinyl)propanal, das verwendet werden kann, um 2-(3-(3-Pyridinyl)propyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und verwandte Verbindungen herzustellen, kann aus 3-(3- Pyridinyl)propanol (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc.) hergestellt werden. Oxidation der letzteren Alkohole mit zum Beispiel Bleiazetat in Pyridin gemäß dem Verfahren von Ratcliffe et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 8: 1767 (1985) ergibt 3-(3-Pyridinyl)propanal. Alternativ kann 3-(3-Pyridinyl)propanal durch Swern-Oxidation von 3-(3-Pridinyl)propanol unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid und Dichlormethan gemäß den Verfahren von Stocks et al., Tet. Lett. 36(36): 6555 (1995) und Mancuso et al., J. Org. Chem. 44(23): 4148 (1979) hergestellt werden.
  • Das Aldehyd 4-(3-Pyridinyl)butanal, das für die Herstellung von 2-(4-(3-Pyridinyl)butyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und verwandte Verbindungen erforderlich ist, kann durch einen homologativen Prozess gemäß dem Verfahren von Solladié et al., Tetrahedron: Asymmetry 8(5): 801 (1997) aus 3-(3-Pyridinyl)propanol (kommerziell erhält von Aldrich Chemical Company und Lancaster Synthesis, Inc.) hergestellt werden. Behandlung von 3-(3-Pyridinyl)propanol mit Tribromimidazol und Triphenylphosphin ergibt 1-Brom-3-(3-pyridinyl)propan, das mit dem Lithiumsalz von 1,3-Dithian kondensiert werden kann. Hydrolyse der Dithianylgruppe der resultierenden Verbindung mit wässrigem Quecksilberchlorid und Quecksilberoxid ergibt 4-(3-Pyridinyl)butanal.
  • In noch einem anderen Ansatz für die Synthese von 2-(2-(3-Pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan kann 3-Picolin in sein Lithiumderivat, 3-(Lithiummethyl)pyridin, umgewandelt werden, wie von Fraser et al., J. Org. Chem. 50: 3232 (1985), beschrieben ist, und mit Quinuclidin-2-carboxaldehyd reagiert werden. Der resultierende Alkohol, 2-(1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, kann dann durch die zuvor beschriebene Sequenz (d. h. Dehydration, katalytische Hydrierung, Umwandlung zu dem Chlorid, Dehydrohalogenierung, katalytische Hydrierung; Umwandlung zu dem Chlorid, Raney-Nickel-Reduktion) in 2-(2-(3-Pyridinyl)ethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan umgewandelt werden. Die Synthese von Quinuclidin-2-carboxaldehyd wird durch Ricciardi und Doukas, Heterocycles 24: 971 (1986) beschrieben.
  • Variation bei dem Aza-Doppelring
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen jene ein, bei denen der Aza-Doppelring 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan ist. Die Weise, auf die 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptane synthesiert werden können, kann variieren. Bei einem Ansatz kann Pyridin-3-carboxaldehyd mit 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on in einer Aldol-Kondensation reagiert werden.
  • Das Aldol-Kondensationsprodukt, 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on, kann dann unter Verwendung von zuvor für den 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-Fall beschriebenen Reaktionssequenzen in 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan umgewandelt werden. Eine Vielzahl von unsubstituierten oder substituierten, carbozyklischen oder heterozyklischen aromatischen Aldehyden kann bei dieser Sequenz eingesetzt werden. Das erforderliche 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on kann zum Beispiel gemäß den Verfahren von Wadsworth et al., US-Patent Nr. 5,217,975 und Street et al., J. Med. Chem. 33: 2690 (1990) synthetisiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen, bei denen der Aza-Doppelring ein 1-Azabicyclo[3.2.1]octan, wie beispielsweise 2-((3-Ppyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan, ist. Ein Ansatz ähnlich demjenigen, der für den 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-Fall beschrieben wurde, kann verwendet werden, um 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan zu synthetisieren. So wird die Aldol-Kondensation von Pyridin-3-carboxaldehyd und 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (siehe Sternbach et al. J. Am. Chem. Soc. 74: 2215 (1952)) isomere Produkte, 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on und 4-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on, erzeugen. Diese können dann chromatographisch getrennt werden, und das 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on kann wie zuvor beschrieben behandelt werden, um 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan zu produzieren. Eine Vielzahl von unsubstituierten oder substituierten, carbozyklischen oder heterozyklischen aromatischen Aldehyden kann bei dieser Sequenz eingesetzt werden. Das erforderliche 1-Azabicyclo[3.2.1]octan-3-on kann zum Beispiel gemäß dem Verfahren von Thill und Aaron, J. Org. Chem. 33: 4376 (1969) synthetisiert werden. In allen Fällen stellen die gesättigten Keton- und Alkoholzwischenprodukte einen synthetischen Ansatz zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit.
  • Substituierte 2-(Arylakyl)-1-azabicycloalkane
  • Von Fachleuten wird unmittelbar erkannt werden, das die während der beschriebenen Synthesen von 2-(Aralalkyl)-1-aza-doppelringen erzeugten Zwischenprodukte viele Möglichkeiten zum Subsynthetisieren substituierter Derivate bieten. Zum Beispiel ist von konjugierten Enonen, wie beispielsweise 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on bekannt, dass sie 1,4-Additinsreaktionen durchlaufen, wenn sie lithiumorganischen und magnesiumorganischen Reagenzien in der Anwesenheit von Kupfer(I)-Salzen ausgesetzt werden. Eine Übersicht über derartige Chemie gibt Posner, Org. React. 19: 1 (1972) und House, Acc. Chem. Res. 9: 59 (1976). In einigen Fällen wird konjugierte 1,4-Addition in der Anwesenheit nur von Kuper(I)-Salzen beobachtet. So ergibt die Behandlung von 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on mit Phenylmagnesiumbromid in Ether bei –10°C 2-(1-Phenyl-1-(3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on als vorherrschendes Produkt. Dieses Keton kann dann mit Natriumborhydrid behandelt werden, um den Alkohol, 2-(1-Phenyl-1-(3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, zu ergeben. Dieser Alkohol kann dann mit reinem Thionylchlorid bei Raumtemperatur reagiert werden, um 3-Chlor-2-(1-phenyl-1-(3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan als kristallinen Feststoff zu ergeben. Das Chlor kann durch Hydrierung in der Anwesenheit von Raney-Nickel entfernt werden, wie von de Koning, Org. Prep. Proced. Int. 7: 31 (1975) beschrieben ist, um 2-(1-Phenyl-1-(3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan zu ergeben. Unter Anwendung von Variationen dieses Ansatzes kann eine Anzahl von Alkyl- und Arylsubstituenten an dem Linkerrest zwischen den heteroaromatischen (z. B. Pyridin) und azabizyklischen (z. B. Quinuclidin) Ringen installiert werden.
  • Die gesättigten Ketonzwischenprodukte, wie beispielsweise 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on, stellen auch Möglichkeiten zur Derivatisierung bereit. Ein Beispiel ist die Reaktion mit Phosphoryliden (Wittig und Horner-Emmons-Reagenzien), um Alkene zu ergeben. Diese Alkene können nachfolgend durch katalytische Hydrierung zu Alkanen reduziert werden, was ein Mittel zum Produzieren von 2-((Heteroaryl)alkyl)-1-azabicycloverbindungen mit Alkyl- und substituierten Alkylsubstituenten an der 3-Position des Aza-Doppelrings bereitstellt. So reagiert beispielsweise 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on mit Methylentriphenylphosphoran, um 3-Methylen-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan zu ergeben. Hydrierung dieses Alkens zum Beispiel über Palladium auf Kohlenstoffkatalysator ergibt 3-Methyl-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan prädominant als cis-Diastereomer.
  • Eine andere Illustration der Derivatisierung von gesättigten Ketonzwischenprodukten ist reduktive Aminierung, um Amine zu ergeben. So reagiert 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on mit Ammoniumformat, Zinkchlorid und Natriumcyanoborhydrid, um 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan vornehmlich als cis-Diastereomer zu ergeben. In gleicher Weise stellt die Reaktion von 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on mit Methylamin und Natriumcyanoborhydrid 3-(Methylamino)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan bereit. Diese Aminderivate können durch Reagieren derselben mit einer Vielzahl von azylierenden Mitteln (z. B. Säurechloriden, Säureanhydriden, aktiven Estern und carbozyklischen Säuren in der Anwesenheit von Kupplungsreagenzien) und Isocyanaten als Matrizen zur Bibliothekbildung verwendet werden, um 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1- azabicyclo[2.2.2]octan mit Amid- und Harnstoffsubstituenten in der 3-Position des 1-Azabicyclo[2.2.2]octans herzustellen, von denen beide Klassen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind. Kommerziell nicht erhältliche Isocyanate können in situ aus entsprechenden Aminen und Triphosgenen in der Anwesenheit von Triethylamin hergestellt werden. Solche Derivate können unter Verwendung der einzelnen Enantiomere von 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan und 3-(Methylamino)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan als Ausgangsmaterialien als einzelne Enantiomere hergestellt werden. Zum Beispiel können die (2R,3R)- und (2S,3S)-3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane durch Auflösung des cis-3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octans unter Verwendung von zum Beispiel diastereomeren Amiden hergestellt werden. So wird, wenn das cis-Amin mit einer chiralen Säure, wie beispielsweise (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)prolin unter Verwendung eines geeigneten Kopplungsmittels, wie beispielsweise Diphenylchlorphosphat, reagiert wird, ein Paar von diastereomeren Amiden produziert, die durch Umkehrphasenchromatographie trennbar sind. Die getrennten Prolinamide können dann zum Beispiel durch Behandlung mit Trifluoressigsäure (um die Tert-Butoxycarbonylschutzgruppe zu entfernen) entschützt werden, und dann kann das Prolin zum Beispiel unter Verwendung von Edman-Abbaubedingungen (d. h. Phenylisothiocyanat gefolgt von Trifluoressigsäure) von dem gewünschten Amin abgespalten werden.
  • Alternativ können razemische reduktive Aminierungsprodukte, wie beispielsweise 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan durch fraktionierte Kristallisierung des di-O-p-Toluoylweinsäuresalzes in ihre Enantiomere getrennt werden. Sowohl die D-(S,S-) als auch die L-(R,R-)Isomere dieser Säure sind kommerziell erhältlich (Aldrich Chemical Company). So ergibt die Kombination des razemischen cis-3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octans mit 0,5 molaren Äquivalenten von jedem Enantiomer von di-O-p-Toluoylweinsäure eine diastereomere Salzmischung, von der ein einzelnes Diastereomer aus Methanollösung ausfällt.
  • Die gesättigten Alkoholzwischenprodukte, wie beispielsweise 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, können auch als Matrizen für Verbindungsbibliotheken dienen. So können beispielsweise Ether von diesen Alkoholen erzeugt werden, zum Beispiel unter Anwendung von entweder Mitsunobu- oder Williamson-Bedingungen. So resultiert beispielsweise, wenn 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol mit Phenol über Mitsunobu-Kopplung mit Diethylazidocarboxylat und Triphenylphosphin reagiert wird (Guthrie et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans I 45: 2328 (1981)), 3-Phenoxy-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan. In gleicher Weise wird, wenn 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo [2.2.2]octan-3-ol mit Natriumhydrid und Methyliodid behandelt wird, der ungesättigte Ether 3-Methoxy-2-((3-pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan gebildet. Dies ergibt nach katalytischer Hydrierung den gesättigten Ether 3-Methoxy-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (vornehmlich cis).
  • Die gesättigten Alkoholzwischenprodukte können auch mit azylierenden Mitteln (z. B. Säurechloriden und -anhydriden) und Isocyanaten reagiert werden, um Ester bzw. Carbamat zu produzieren. So reagiert beispielsweise 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol mit Phenylisocyanat, um 3-(N-Phenylcarbamoyloxy)-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan zu ergeben. Solche Carbamatverbindungen sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Solche Derivate können unter Verwendung der Einzelenantiomer von 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol als Ausgangsmaterialien als Einzelenantiomere hergestellt werden. Zum Beispiel könne die (2R,3R)- und (2S,3S)-2-((3-Ppyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ole durch Auflösung des cis-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ols unter Verwendung von diastereomeren Estern hergestellt werden. So wird, wenn der cis-Alkohol mit (S)-2-Methoxy-2-phenylessigsäure und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid reagiert wird, ein Paar von diastereomeren Estern produziert, das durch Umkehrphasenchromatographie trennbar ist. Die getrennten Ester können dann zu den enantiomerreinen Alkoholen hydrolisiert werden, zum Beispiel unter Verwendung von Kaliumhydroxid in Methanol. Alternativ kann (1S)-(-)-Kamphansäurechlorid verwendet werden, um diastereomere Kamphanatester von cis-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol herzustellen. Die Ester können dann unter Verwendung der von Swaim, et al., J. Med. Chem. 38: 4793 (1995), beschriebenen Prozedur fraktioniert kristallisiert werden.
  • Eine Anzahl von Verbindungen, die die Substituenten an der 5-Position des Pyridinrings aufweisen, können aus 2-((5-Brom-3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan hergestellt werden, wobei deren Synthese bereits beschrieben wurde. Zum Beispiel kann die 5-Amino-substituierte Verbindung aus der entsprechenden 5-Brom-Verbindung unter Verwendung von Ammoniak in der Anwesenheit von Kupferkatalysator gemäß dem allgemeinen Verfahren von Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1062 (1955), hergestellt werden. 5-Alkylamino-substituierte Verbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden. 5-Alkoxy-substituierte Analoge können aus den entsprechenden 5-Brom-Verbindungen durch Erhitzen mit Natriumalkoxid in N,N-Dimethylformamid oder durch Verwendung eines Kupferkatalysators gemäß den Grundtechniken, die von Comins et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990) und den Hertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171 (1955) beschrieben werden, hergestellt werden. 5-Ethynyl-substituierte Verbindungen können aus den geeigneten 5-Brom-Verbindungen durch Palladium-katalysierte Kopplung unter Verwendung von 2-Methyl-3-butyn-2-ol gefolgt von Base-(Natriumhydrid-)katalysierter Schutzentfernung gemäß den Grundtechniken hergestellt werden, die von Cosford et al., J. Med. Chem. 39: 3235 (1996) beschrieben werden. Die 5-Ethynyl-Analoge können durch aufeinanderfolgende katalytische Hydrierungsreaktionen in die entsprechenden 5-Ethenyl- und nachfolgend in die entsprechenden 5-Ethyl-Analoge umgewandelt werden. Die 5-Phenyl-Analoge können durch Suzuki-Kopplung mit Phenylborsäure aus den 5-Brom-Verbindungen hergestellt werden. Substituierte Phenylborsäuren können ebenfalls verwendet werden. Die 5-Azido-substituierten Analoge können aus den entsprechenden 5-Brom-Verbindungen durch Reaktion mit Natriumazid in N,N-Dimethylformamid hergestellt werden. 5-Alkylthio-substituierte Analoge können aus den entsprechenden 5-Brom-Verbindungen durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylmercaptan in der Anwesenheit von Natrium unter Verwendung von Techniken, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, hergestellt werden.
  • Eine Anzahl von 5-substituierten Analogen der vorgenannten Verbindungen kann aus den entsprechenden 5-Amino-Verbindungen über die 5-Diazonium-Salz-Zwischenprodukte synthetisiert werden. Zu den anderen 5-substituierten Analogen, die aus 5-Diazonium-Salz-Zwischenprodukten hergestellt werden können, zählen: 5-Hydroxy-Aanaloge, 5-Fluor-Analoge, 5-Chlor-Analoge, 5-Brom-Analoge, 5-Iod-Analoge, 5-Cyano-Analoge und 5-Mercapto-Analoge. Diese Verbindungen können unter Anwendung der Grundtechniken synthetisiert werden, die bei Zwart et al., Recueil Trav. Claim. Pays-Bas 74: 1062 (1955) dargelegt sind. Zum Beispiel können 5-Hydroxy-substituierte Analoge durch Reaktion der entsprechenden 5-Diazonium-Salzzwischenprodukte mit Wasser hergestellt werden. 5-Fluor-substituierte Analoge können durch die Reaktion der 5-Diazonium-Salzzwischenprodukte mit Borfluorwasserstoffsäure hergestellt werden. 5-Chlor-substituierte Analoge können durch die Reaktion der 5-Amino-Verbindungen mit Natriumnitrit und Salzsäure in der Anwesenheit von Kupferchlorid hergestellt werden. 5-Cyano-substituierte Analoge können durch Reaktion der entsprechenden 5-Diazonium-Salz-Zwischenprodukte mit Kaliumkupfercyanid hergestellt werden. 5-Amino-substituierte Analoge können durch Reaktion mit rauchender Schwefelsäure und Peroxid gemäß den Grundtechniken, die bei Morisawa, J. Med. Chem. 20: 129 (1977) für das Umwandeln eines Aminopyridins in ein Nitropyridin beschrieben sind, auch in die entsprechenden 5-Nitro-Analoge umgewandelt werden. Geeignete 5-Diazonium-Salzzwischenprodukte können auch für die Synthese von Mercapto-substituierten Analogen unter Anwendung der Grundtechniken verwendet werden, die bei Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953 (1993) beschrieben sind. Die 5-Mercapto-substituierten Analoge können umgekehrt Analoge durch Reaktion mit Natriumhydrid und einem geeigneten Alkylbromid in die 5-Alkylthio-substituierten umgewandelt werden. 5-Acylamido-Analoge der vorgenannten Verbindungen können durch Reaktion der entsprechenden 5-Amino-Verbindungen mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid unter Anwendung der Techniken hergestellt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
  • 5-Hydroxy-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können verwendet werden, um entsprechende 5-Alkanoyloxy-substituierte Verbindungen durch Reaktion mit der geeigneten Säure, dem geeigneten Säurechlorid oder dem geeigneten Säureanhydrid herzustellen. In gleicher Weise sind die 5-Hydroxy-Verbindungen über nukleophile aromatische Substitution bei elektronendefizienten aromatischen Ringen (z. B. 4-Fluorbenzonitril und 2,4-Dichlorpyrimidin) Vorformen sowohl der 5-Aryloxy- als auch der 5-Heteroaryloxy-Analoge. Derartige Chemie ist den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese gut bekannt. Etherderivate können ebenfalls aus den 5-Hydroxy-Verbindungen durch Alkylierung mit Alkylhaliden und einer geeigneten Base oder über Mitsunobu-Chemie hergestellt werden, bei der typischerweise ein Trialkyl- oder Triarylphosphin und Diethylazodicarboxylat verwendet werden. Siehe Hughes, Org. React. (N. Y.) 42: 335 (1992) und Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28: 127 (1996) für typische Mitsunobu-Bedingungen.
  • 5-Cyano-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können hydrolysiert werden, um die entsprechenden 5-Carboxamido-substituierten Verbindungen hervorzubringen. Weitere Hydrolyse resultiert in die Ausbildung der entsprechenden 5-Carbonsäure-substituierten Analoge. Reduktion der 5-Cyano-substituierten Analoge mit Lithiumaluminumhydrid ergibt die entsprechenden 5-Aminomethyl-Analoge. 5-Acyl-substituierte Analoge können aus entsprechenden 5-Carbonsäure-substituierten Analogen durch Reaktion mit einem geeigneten Alkyllithiumreagenz unter Anwendung von Techniken hergestellt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
  • 5-Carbonsäure-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol und Säurekatalysator in die entsprechenden Ester umgewandelt werden. Verbindungen mit einer Estergruppe an der 5-Pyridinyl-Position können zum Beispiel mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminumhydrid reduziert werden, um die entsprechenden 5-Hydroxymethyl-substituierten Analoge herzustellen. Diese Analoge können umgekehrt durch Reaktion mit zum Beispiel Natriumhydrid und einem geeigneten Alkylhalid unter Anwendung von konventionellen Techniken in Verbindungen umgewandelt werden, die einen Alkoxymethylrest an der 5-Pyridinyl-Position tragen. Alternativ können die 5-Hydroxymethyl-substituierten Analoge mit Tosylchlorid reagiert werden, um die entsprechenden 5-Tosyloxymethyl-Anlage zu ergeben. Die 5-Carbonsäure-substituierten Analoge können durch sequenzielle Behandlung mit Thionylchlorid und einem geeigneten Alkylamin auch in die entsprechenden 5-Alkylaminoacyl-Analoge umgewandelt werden. Bestimmte dieser Amide sind dafür bekannt, dass sie leicht eine nukleophile Acylsubstitution durchlaufen, um Ketone zu produzieren. So reagieren die sogenannten Weinreb-Amide (N-Methoxy-N-methylamide) mit Aryllithiumreagenzien, um die entsprechenden Diarylketone zu produzieren. Siehe zum Beispiel Selnick et al., Tet. Lett. 34: 2043 (1993).
  • 5-Tosyloxymethyl-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können durch Reduktion mit Lithiumaluminumhydrid in die entsprechenden 5-Methyl-substituierten Verbindungen umgewandelt werden. 5-Tosyloxymethyl-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können auch verwendet werden, um 5-Alkyl-substituierte Verbindungen über Reaktion mit Alkyllithiumsalz herzustellen. 5-Hydroxy-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können verwendet werden, um 5-N-Alkylcarbamoyloxy-substituierte Verbindungen durch Reaktion mit N-Alkylisocyanaten herzustellen. 5-Amino-substituierte Analoge der vorgenannten Verbindungen können verwendet werden, um 5-N-Alkoxycarboxamido-substituierte Verbindungen durch Reaktion mit Alkylchlorformatestern unter Anwendung von Techniken herzustellen, die den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind.
  • Zu der oben für die Herstellung der 5-substituierten Analoge von Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschriebenen analoge Chemie kann für die Synthese von of 2-, 4- und 6-substituierten Analogen verwendet werden. Ausgangsmaterialien für diese Umwandlungen umfassen die vorgenannten 2-((4- und 6-Brom-3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane sowie die 2((2-, 4- und 6-Amino-3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane, die ausgehend von 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan über die Chichibabin-Reaktion (Lahti et al., J. Med. Chem. 42: 2227 (1999) zugänglich sind.
  • Die Verbindungen können unter Anwendung von Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, einschließlich zum Beispiel Kristallisierung, Chromatographie und/oder Extraktion, isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln 1 und 2 können optional in durch Trennen deren Razemate gemäß den üblichen Verfahren oder durch Verwendung von optisch reinen Ausgangsmaterialien optisch reiner Form erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formeln 1 und 2 können optional in Säurezusatzsalze mit mineralischen oder organischen Säuren durch die Wirkung solch einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, umgewandelt werden. Diese Salze bilden gleichermaßen einen Teil der Erfindung.
  • Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Benzensulphonat-, Bromid-, Chlorid-, Zitrat-, Ethansulphonat-, Fumarat-, Gluconat-, Iodat-, Maleat-, Isethionat-, Methansulphonat-, Methylenbis(β-Oxynaphthoat)-, Nitrat-, Oxalat-, Palmoat-, Phosphat-, Salicylat-, Sukzinat-, Sulphat-, Tartrat-, Theophyllinazetat-, p-Toluolsulphonat-, Hemigalaktarat- und Galaktaratsalze.
  • Abbildende Mittel
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z. B. die Amidderivate von 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan) können in einer solchen Weise synthetisiert werden, dass sie ein Radionuklid einschließen, das beim diagnostischen Abbilden nützlich ist. Von besonderem Interesse sind jene Verbindungen, die radioaktive Isotope umfassen, wie beispielsweise 11C, 18F, 76Br, 123I, 125I und dergleichen. Die Verbindungen können an jeder einer Vielzahl von Positionen radiomarkiert werden. Zum Beispiel kann ein Radionuklid der Halogenreihe innerhalb eines Alkylhalid- oder Arylhalidrests oder einer entsprechenden Funktionalität verwendet werden; während ein Radionuklid, wie beispielsweise 11C in einem Alkyl- (z. B. Methyl-) Rest oder einer entsprechenden Funktionalität verwendet werden kann.
  • Zum Beispiel wird kommerziell erhältliche p-(Dimethylamino)benzoesäure (Aldrich) durch Behandlung mit Iodmethan in Methanol in p-(Trimethylammonium)benzoat umgewandelt, wie von Willstaetter und Kahn, Chem. Ber. 37: 406 (1904) beschrieben ist. Die Verschiebung der Trimethylammoniumgruppe durch Fluorid ist bei ähnlichen Verbindungen durch mehrere Forscher berichtet worden (siehe zum Beispiel Mach et al., J. Med. Chem. 36: 3707 (1993) und Jalalian et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 43: 545 (2000)). Diese nukleophilen aromatischen Substitutionsreaktionen werden typischerweise in Dimethylsulfoxid (mit oder ohne Wasserverschnittmittel) unter Verwendung von KF oder CsF als Quelle für Fluoridionen durchgeführt (wenn KF verwendet wird, wird oft Kryptofix® 222 zugegeben). Wenn 18F bei einer solchen Verschiebung verwendet wird, resultiert p-18Fluorbenzoesäure. Diese Carbonsäure kann unter Anwendung einer Vielzahl von Techniken, die den Fachleuten bekannt sind (und von denen einige zuvor beschrieben wurden) schnell an 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan angekoppelt werden, um N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-18fluorbenzamid herzustellen, das dann verwendet werden kann, um spezifisch α7-nAChRs abzubilden.
  • Jene Verbindungen, die eine Amid- oder Harnstofffunktionalität umfassen (z. B. X und/oder Z = NR', R'=H) können durch Alkylieren der Amid- oder Harnstoffgruppe mit einem radiomarkierten Haloalkan in der Anwesenheit eine Base einfach radiomarkiert werden (d. h., um substituierte Verbindungen auszubilden, bei denen R' ein radiomarkierter niedriger Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylrest ist). Ein Beispiel für solch ein radiomarkiertes Haloalkan ist 11C-markiertes Methyliodid. Verfahren ähnlich denjenigen, die von A. G. Horti et al., J. Med. Chem. 41: 4199–4206 (1998), beschrieben werden, können verwendet werden. Die resultierenden N-[11C]Methyl enthaltenden Verbindungen können durch semipräparative oder präparative HPLC gereinigt werden und vorübergehend für die Wiederverdünnung isoliert werden. Das 11C-markierte Methyliodid kann gemäß dem grundsätzlichen Verfahren hergestellt werden, das von B. Långström et al. J. Nucl. Med. 28(6): 1037–1040 (1987) beschrieben wird. So wird Stickstoffgas mit 10 MeV-Protonen zum Produzieren von 11C-Kohlenstoffdioxid bestrahlt. Das 11C-Kohlenstoffdioxid wird unter Verwendung von 4Å Molekularsieben gefangen, die nachfolgend in einer Bleiabschirmung gelagert werden. Das 11C-Kohlendioxid wird von den 4Å Molekularsieben durch Erwärmen auf ungefähr 250°C freigesetzt. Das 11C-Kohlendioxid wird dann in einem Strom von Stickstoff gefördert und in einem Behälter gefangen, der Lithiumaluminumhydrid in Tetrahydrofuran enthält. Das Tetrahydrofuran wird durch Erhitzen und einen Stickstoffstrom entfernt, und der Lithiumaluminumhydridkomplex wird dann durch Behandlung mit Iodwasserstoffsäure hydrolysiert, was 11C-markiertes Methyliodid ergibt. Das 11C-markierte Methyliodid kann mit Trägergas in den Reaktionsbehälter überführt werden, der das zu methylierende Material enthält. Die erforderlichen Amid und Harnstoff enthaltenden Vorformverbindungen sind oben im Detail beschrieben, und die resultierenden radiomarkierten Verbindungen können ebenfalls verwendet werden, um α7-nAChRs spezifisch abzubilden.
  • II. Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können in pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen und verwendet werden, um einen Zustand oder eine Störung bei einem Subjekt zu verhindern, das für solch einen Zustand oder solch eine Störung empfänglich ist, und/oder um ein Subjekt zu behandeln, das unter dem Zustand oder der Störung leidet. Die hier beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formeln 1 und 2 und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Chirale Verbindungen können als razemische Mischungen oder als reine Enantiomere eingesetzt werden.
  • Die Weise, auf die die Verbindungen verabreicht werden, kann variieren. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral verabreicht (z. B. in flüssiger Form mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder innerhalb eines festen Trägers). Bevorzugte Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Pillen, Tabletten, Kapseln, Filmtabletten, Sirupe und Lösungen, einschließlich Hartgelatinekapseln und Kapseln mit Langzeitfreisetzung. Zusammensetzungen können in Einheitsdosisform oder in Mehrfach- oder Teildosen formuliert werden. Bevorzugte Zusammensetzungen weisen flüssige oder halbfeste Form auf. Zusammensetzungen, die einen flüssigen pharmazeutisch inerten Träger, wie beispielsweise Wasser oder andere pharmazeutisch kompatible Flüssigkeiten oder Halbfeststoffe, umfassen, können verwendet werden. Die Verwendung solcher Flüssigkeiten und Halbfeststoffe ist den Fachleuten gut bekannt.
  • Die Zusammensetzungen können auch durch Injektion verabreicht werden, d. h. intravenös, intramuskulär, subkutan, intraperitoneal, intraarteriell, intrathekal und intracerebroventrikulär. Intravenöse Verabreichung ist die bevorzugte Form der Injektion. Geeignete Träger für die Injektion sind den Fachleuten gut bekannt und schließen 5% Dextroselösungen, Salzlösungen und phosphatgepufferte Salzlösungen ein. Die Verbindungen könne auch als Infusion oder Injektion (z. B. als Suspension oder als Emulsion in pharmazeutisch akzeptabler Flüssigkeit oder Mischung von Flüssigkeiten) verabreicht werden.
  • Die Formulierungen können auch unter Verwendung anderer Mittel verabreicht werden, zum Beispiel durch rektale Verabreichung. Formulierungen, die für rektale Verabreichung nützlich sind, wie beispielsweise Suppositorien, sind den Fachleuten gut bekannt. Die Verbindungen können auch durch Inhalation (z. B. in Form eines Aerosols entweder nasal oder unter Verwendung von Austragsartikeln des Typs, der in dem US-Patent Nr. 4,922,901 für Brooks et al., dessen Offenbarung hier in ihrer Gesamtheit einbezogen wird, dargelegt ist); topisch (z. B: in Lotionsform) oder transdermal (z. B. unter Verwendung von Transdermalkissen unter Anwendung von Technologie, die kommerziell von Novartis und Alza Corporation erhältlich ist) verabreicht werden. Obwohl es möglich ist, die Verbindungen in Form einer aktiven Chemikalie als solche zu verabreichen, ist es für die effiziente und effektive Verabreichung bevorzugt, jede Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung darzubieten.
  • Beispielhafte Verfahren zum Verabreichen solcher Verbindungen werden dem Fachmann aufscheinen. Die Nützlichkeit dieser Formulierungen kann von der speziell verwendeten Zusammensetzung und dem speziellen Subjekt abhängen, das die Behandlung erhält. Diese Formulierungen können einen flüssigen Träger enthalten, der ölig, wässrig, emulgiert sein kann oder bestimmte Lösungsmittel, die für die Verabreichungsweise geeignet sind, enthalten kann.
  • Die Zusammensetzungen können intermittierend oder mit einer graduellen, kontinuierlichen, konstanten oder gesteuerten Rate an ein warmblütiges Tier (z. B. ein Säugetier, wie beispielsweise eine Maus, eine Ratte, eine Katze, ein Kaninchen, einen Hund, ein Schwein, eine Kuh oder einen Affe) verabreicht werden, aber vorzugsweise werden sie an einen Menschen verabreicht. Zusätzlich kann die Tageszeit und die Anzahl der Male am Tag, an denen die pharmazeutische Formulierung verabreicht wird, variieren.
  • Vorzugsweise Wechselwirken die aktiven Inhaltsstoffe nach der Verabreichung mit Rezeptorplätzen innerhalb des Körpers des Subjekts, welche das Funktionieren des ZNS beeinträchtigen. Genauer ist die bevorzugte Verabreichung beim Behandeln einer ZNS-Störung dazu vorgesehen, den Effekt auf jene relevanten Nikotinacethylcholinrezeptor-(nAChR-)Untertypen zu optimieren, die einen Effekt auf das Funktionieren des ZNS haben, während die Effekte auf Rezeptoruntertypen vom Muskeltyp minimiert werden. Andere geeignete Verfahren zum Verabreichen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in dem US-Patent Nr. 5,604,231 für Smith et al. beschrieben, dessen Inhalte hier durch Bezugnahme eingeschlossen werden.
  • Unter bestimmten Umständen können die hier beschriebenen Verbindungen als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen verwendet werden, die vorgesehen sind, eine bestimmte Störung zu verhindern oder zu behandeln. Zusätzlich zu effektiven Mengen der hier beschriebenen Verbindungen kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch verschiedene andere Komponenten als Additive oder Adjuvanzien einschließen. Beispielhafte pharmazeutisch akzeptable Komponenten oder Adjuvanzien, die unter relevanten Umständen eingesetzt werden können, um fassen Antioxidationsmittel, freie Radikale fangende Mittel, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, Bakteriostatika, Immunsuppressionsmittel, Antikoagulationsmittel, Puffermittel, antientzündliche Mittel, fiebersenkende Mittel, Bindemittel mit verzögerter Freisetzung, Anästhetika, Steroide, Vitamine, Mineralien und Kortikosteroide. Solche Komponenten können zusätzliche therapeutische Nutzen bereitstellen, wirken, indem sie die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflussen, oder auf ein Verhindern jeglicher potentieller Nebenwirken hinwirken, die infolge einer Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung auftreten können.
  • Die geeignete Dosis der Verbindung ist die Menge, die darin wirksam ist, das Auftreten der Symptome der Störung zu verhindern oder einige Symptome der Störung zu behandeln, an der der Patient leidet. Mit "effektiver Menge", "therapeutischer Menge" oder "effektiver Dosis" ist die Menge gemeint, die ausreichend ist, die gewünschten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen hervorzurufen, so dass sie in die wirksame Prävention oder Behandlung der Störung resultiert.
  • Wenn eine ZNS-Störung behandelt wird, ist eine effektive Menge der Verbindung eine Menge, die ausreichend ist, um über die Blut-Hirn-Schranke des Objekts hinwegzutreten, die relevanten Rezeptorplätze im Hirn des Objekts zu binden und die Aktivität von relevanten nAChR-Untertypen zu modulieren (z. B: Neurotransmittersekretion bereitzustellen, was in effektive Prävention oder Behandlung der Störung resultiert). Prävention der Störung manifestiert sich durch Verzögerung des Einsetzens der Symptome der Störung. Behandlung der Störung manifestiert sich durch eine Abnahme bei den Symptomen, die mit der Störung verbunden sind, oder einer Verbesserung beim Auftreten der Symptome der Störung. Vorzugsweise ist die effektive Menge ausreichend, um die gewünschten Resultate zu erreichen, aber unzureichend, um merkliche Nebenwirkungen zu verursachen.
  • Die effektive Dosis kann abhängig von Faktoren, wie beispielsweise dem Zustand des Patienten, der Ernsthaftigkeit der Symptome der Störung und der Weise, auf die die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Für menschliche Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen gemeinhin das Verabreichen der Verbindung in einer ausreichenden Menge, um die Aktivität von relevanten nAChRs zu modulieren, um Neurotransmitter-(z. B. Dopamin-)Freisetzung zu bewirken, aber die Menge sollte unzureichend sein, um in jedwedem signifikanten Ausmaß Effekte an Skelettmuskeln und Ganglien zu induzieren. Die effektive Dosis von Verbindungen wird selbstverständlich von Patient zu Patient variieren, aber allgemein umfasst sie Mengen, die beginnen, wo ZNS-Effekte oder andere gewünschte therapeutische Effekte auftreten, aber unterhalb der Menge, bei der Muskeleffekte beobachtet werden.
  • Die Verbindungen sind, wenn sie in effektiven Mengen gemäß dem hier beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, für bestimmte relevante nAChRs selektiv, aber aktivieren Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen verknüpft sind, nicht signifikant bei Konzentrationen mindestens größer als jene, die für das Hervorrufen der Freisetzung von Dopamin oder anderen Neurotransmittern erforderlich sind. Damit ist gemeint, dass eine bestimmte Dosis einer Verbindung, die beim Verhindern und/oder Behandeln einer ZNS-Störung wirksam ist, beim Hervorrufen von Aktivierung von bestimmen nAChRs vom Ganglientyp bei Konzentration höher als das 5-fache, vorzugsweise höher als das 100-fache und mehr bevorzugt höher als das 1000-fache als jene, die für die Modulation von Neurotransmitterfreisetzung erforderlich sind, im Wesentlichen unwirksam ist. Diese Selektivität bestimmter hier beschriebener Verbindungen gegenüber jenen Rezeptoren vom Ganglientyp, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch ein Fehlen der Fähigkeit dieser Verbindungen demonstriert, Nikotinfunktion von Adrenalchromaffingewebe bei Konzentrationen zu aktivieren, die größer sind als jene, die für die Aktivierung von Dopaminfreisetzung erforderlich sind.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können, wenn sie in effektiven Mengen gemäß den hier beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, ein gewisses Maß an Prävention des Fortschreitens von ZNS-Störungen bereitstellen, Symptome von ZNS-Störungen verbessern und das Wiederauftreten von ZNS-Störungen zu einem gewissen Grad verbessern. Die effektiven Mengen dieser Verbindungen liegen typischerweise unterhalb den Grenzwertkonzentrationen, die erforderlich sind, um jedwede merkliche Nebenwirkungen hervorzurufen, wie zum Beispiel jene Effekte, die sich auf die Skelettmuskulatur beziehen. Die Verbindungen können in einem therapeutischen Fenster verabreicht werden, in dem bestimmte ZNS-Störungen behandelt werden und bestimmte Nebenwirkungen vermieden werden. Idealerweise ist die effektive Dosis der hier beschriebenen Verbindungen ausreichend, um die gewünschten Effekte auf das ZNS bereitzustellen, aber unzureichend (d. h. nicht auf einem ausreichend hohen Niveau), um unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Vorzugsweise werden die Verbindungen in einer Dosierung verabreicht, die wirksam ist, um die ZNS-Störungen zu behandeln, aber weniger als 1/5 und oft weniger als 1/10 der Menge beträgt, die erforderlich ist, um bestimmte Nebenwirkungen in jedwedem signifikanten Ausmaß hervorzurufen.
  • Am meisten bevorzugt liegen die effektiven Dosen bei sehr niedrigen Konzentrationen, wo das Auftreten maximaler Effekte bei einem Minimum an Nebenwirkungen beobachtet wird. Typischerweise erfordert die effektive Dosis solcher Verbindungen allgemein das Verabreichen der Verbindung in einer Menge von weniger als 5 mg/kg Patientengewicht. Oft werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge von weniger als ungefähr 1 mg/kg Patientengewicht verabreicht und üblicherweise von ungefähr 100 μg/kg Patientengewicht, aber häufig zwischen ungefähr 10 μg bis weniger als 100 μg/kg Patientengewicht. Für Verbindungen, die bei niedrigen Konzentrationen keine Effekte auf Nikotinrezeptoren vom Muskeltyp induzieren, beträgt die effektive Dosis weniger als 5 mg/kg Patientengewicht; und oft werden solche Verbindungen in einer Menge von 50 μg bis weniger als 5 mg/kg Patientengewicht verabreicht. Die vorangehenden effektiven Dosen repräsentieren typischerweise die Menge, die als Einzeldosis verabreicht wird oder als eine oder mehrere Dosen, die über einen 24 Stunden Zeitraum verabreicht werden.
  • Für menschliche Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen allgemein das Verabreichen der Verbindung in einer Menge von mindestens ungefähr 1, oft mindestens ungefähr 10 und häufig von mindestens etwa 100 mg/24 h/Patient. Für menschliche Patienten erfordert die effektive Dosis von typischen Verbindungen das Verabreichen der Verbindung, welches allgemein nicht ungefähr 500, oft nicht ungefähr 400 und häufig nicht ungefähr 300 mg/24 h/Patient überschreitet. Zusätzlich werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in einer effektiven Dosis so verabreicht, dass die Konzentration der Verbindung innerhalb des Plasmas des Patienten normalerweise 50 ng/ml, oft 30 ng/ml und häufig 10 ng/ml nicht überschreitet.
  • III. Verfahren des Verwendens der Verbindungen und/oder pharmazeutischen Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen können verwendet werden, um jene Typen von Zuständen und Störungen zu behandeln, für die andere Typen von Nikotinverbindungen als Therapeutika vorgeschlagen wurden. Siehe zum Beispiel Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999); Lavand'homme und Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999); Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), PCT WO 94/08992 , PCT WO 96/31475 und die US-Patente Nr. 5,583,140 für Bencherif et al., 5,597,919 für Dull et al. und 5,604,231 für Smith et al.
  • Genauer können die Verbindungen verwendet werden, um jene Typen von Zuständen und Störungen zu behandeln, für die Nikotinverbindungen mit Selektivität für den α7-nAChR-Untertyp als Therapeutika vorgeschlagen wurden. Siehe zum Beispiel Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996), Freedman et al., Biological Psychiatry 38(1): 22 (1995), Heeschen et al., J. Clin. Invest. 100: 527 (2002), Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106(1–2): 88 (2002), US-Patentanmeldung 2002/0016371, Levin und Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423(2002), O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002), Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002), Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (US) 99(12): 8360 (2002), PCT WO 99/62505 , PCT WO 99/03859 , PCT WO97/30998 , PCT WO 01/36417 , PCT WO 02/15662 , PCT WO 02/16355 , PCT WO 02/16356 , PCT WO 02/16357 , PCT WO 02/16358 , PCT WO 02/17358 , Stevens et al., Psychopharm. 136: 320 (1998), Dolle et al., J. Labelled Corp. Radiopharm. 44: 785 (2001) und Macor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 319 (2001) und die Literaturquellen darin.
  • Die Verbindungen können als Zusatztherapie in Kombination mit bestehenden Therapien beim Versorgen der vorerwähnten Typen von Krankheiten und Störungen verwendet werden. In solchen Situationen ist es bevorzugt, die aktiven Inhaltsstoffe in einer Weise zu verabreichen, die Auswirkungen auf nAChR-Untertypen, wie jene, die mit Muskeln und Ganglien verbunden sind, minimiert. Dies kann durch zielgerichteten Arzneimittelaustrag und/oder durch Einstellen der Dosierung in solcher Weise bewirkt werden, dass ein gewünschter Effekt erhalten wird, ohne dass die Dosierungsgrenzwert erreicht wird, der erforderlich ist, um signifikante Nebenwirkungen zu auszulösen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können verwendet werden, um jegliche Symptome zu mildern, die mit jenen Zuständen, Krankheiten und Störungen verbunden sind. Repräsentative Klassen von Störungen, die behandelt werden können, werden unten detailliert diskutiert.
  • Behandlung von ZNS-Störungen
  • Beispiele für Zustände und Störungen, die behandelt werden können, umfassen neurologische Störungen und neurodegenerative Störungen und insbesondere ZNS-Störungen. ZNS-Störungen können durch Drogen hervorgerufen sein; sie können einer genetischen Prädisposition, Infektion oder Trauma zugeordnet werden; oder sie können von unbekannter Ätiologie sein. ZNS-Störungen weisen neuropsychiatrische Störungen, neurologische Störungen und mentale Erkrankungen auf und umfassen neurodegenerative Krankheiten, Verhaltensstörungen, kognitive Störungen und kognitiv-affektive Störungen. Es gibt verschiedene ZNS-Störungen, deren klinische Erscheinungsformen auf ZNS-Fehlfunktionen zurückgeführt wurden (d. h. Störungen, die aus unzureichenden Niveaus an Neurotransmitterfreisetzung, unzureichenden Eigenschaften von Neurotransmitterrezeptoren und/oder unzureichender Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitterrezeptoren resultieren). Verschiedene ZNS-Störungen können auf einen Mangel an Cholin, Dopamin, Norepinephrin und/oder Serotonin zurückgeführt werden.
  • Beispiele für ZNS-Störungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen präsenile Demenz (früh einsetzende Alzheimerkrankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimertyp), Lewy-Körperchen-Demenz, Mikroinfarktdemenz, mit AIDS verbundene Demenz, HIV-Demenz, multiple zerebrale Infarkte, Parkinsonismus einschließlich Parkinsonkrankheit, Pick-Syndrom, progressive supranukleare Blickparese, Huntington Chorea, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsdefizit, Angst, Depression, Dyslexie, schizophrene Depression, obsessiv-kompulsive Störungen, Tourette-Syndrom, milde kognitive Beeinträchtigung (mild cognitive impairment = MCI), altersbezogene Merkschwäche (ageassociated memory impairment = AAMI), frühzeitige amnestische und kognitive Störungen, die mit dem Alter zusammenhängen oder eine Konsequenz von Alkoholismus oder Immundefizienzsyndrom sind oder mit vaskulären Störungen verbunden sind, mit genetischen Veränderungen (wie zum Beispiel Trisomie 21) oder mit Aufmerksamkeitsdefizienz oder Lerndefizienz, akute oder chronische neurodegenerative Zustände, wie beispielsweise amyotrophe laterale Sklerose, multiple Sklerose, peripherale Neurotrophien und zerebrale oder spinale Traumas. Zusätzlich können die Verbindungen verwendet werden, um Nikotinabhängigkeit und/oder andere Verhaltensstörungen zu behandeln, die sich auf Substanzen beziehen, welche zu Abhängigkeit führen (z. B. Alkohol, Kokain, Heroin und Opiate, Psychostimulanzien, Benzodiazepine und Barbiturate).
  • Schizophrenie ist ein Beispiel einer ZNS-Störung, die der Behandlung durch Modulieren des α7-nAChR-Untertyps besonders zugänglich ist. Die Verbindungen können auch verabreicht werden, um die Wahrnehmung zu verbessern und/oder Nervenschutz bereitzustellen, und diese Verwendungen sind ebenfalls der Behandlung mit Verbindungen, wie beispielsweise den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die für den α7-nAChR-Untertyp spezifisch sind, besonders zugänglich.
  • Die Störungen können durch Verabreichen einer effektiven Behandlungs- oder präventiven Menge einer Verbindung an einen Patienten, der einer Behandlung oder Prävention derselben bedarf behandelt und/oder verhindert werden, wobei diese ein gewisses Maß an Prävention des Fortschreitens einer ZNS-Störung (d. h. protektive Wirkungen), Milderung der Symptome der Störung und Verbesserung des Wiederauftretens der Störung bereitstellt.
  • Entzündungshemmende Verwendungen
  • Exzessive Entzündung und Tumornekrosefaktorsynthese verursachen Morbidität und selbst Mortalität bei einer Vielzahl von Erkrankungen. Diese Erkrankungen umfassen, aber sind nicht beschränkt auf Endotoxemie, Sepsis, rheumatische Arthritis und Reizdarmerkrankung. Das Nervensystem, primär durch den Vagusnerv, ist dafür bekannt, die Größe der immanenten Immunantwort durch Inhibieren der Freisetzung von Makrophagen-Tumornekrosefaktor(TNF) zu regulieren. Dieser physiologische Mechanismus ist als der "cholinergische entzündungshemmende Signalübertragungsweg" (cholinergic anti-inflammatory pathway) bekannt (siehe zum Beispiel Tracey, "The inflammatory reflex," Nature. 420: 853–9 (2002)).
  • Die Nikotinacetylcholinrezeptoruntereinheit α7 ist für die Acetylcholininhibierung von Makrophage-TNF-Freisetzung erforderlich und inhibiert auch die Freisetzung anderer Cytokine. Agonisten (oder bei erhöhten Dosierungen partielle Agonisten) des α7-spezifischen Rezeptoruntertyps können die TNF-modulierte Entzündungdantwort inhibieren. Dementsprechend können jene hier beschriebenen Verbindungen, die α7-Agonisten sind, verwendet werden, um entzündliche Störungen zu behandeln, die durch übermäßige Synthese von TNF charakterisiert sind (siehe auch Wang et al., "Nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential regulator of inflammation", Nature, 421: 384–8 (2003)).
  • Entzündungszustände, die durch Verabreichen der hier beschriebenen Verbindungen behandelt oder verhindert werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf chronische und akute Entzündung, Psoriasis, Gicht, akute Pseudogicht, akute gichtische Arthritis, Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Allotransplantatabstoßung, chronische Transplantatabstoßung, Asthma, Atherosklerose, von mononukleären Phagozyten abhängige Lungenverletzung, idiopathische pulmonare Fibrose, atopische Dermatitis, chronische obstruktive pulmonare Erkrankung, adultes Atemnotsyndrom, akutes Brustsyndrom bei Sichelzellenkrankheit, entzündliche Darmkrankheit, Crohn-Krankheit, ulcerative Kolitis, akute Cholangitis, aphtöse Stomatitis, Glomerulonephritis, Lupusnephritis, Thrombose und Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion.
  • Minimierung der entzündlichen Antwort, die mit Bakterien- und/oder Virusinfektion verbunden ist
  • Viele Bakterien und/oder Virusinfektionen sind mit Nebenwirkungen verbunden, die durch die Bildung von Toxinen und die natürliche Antwort des Körpers auf das Bakterium, den Virus und/oder die Toxine hervorgerufen werden. Beispiele für solche Bakterieninfektionen umfassen Anthrax, Botulismus und Sepsis. Wie oben diskutiert wurde, schließt die Antwort des Körpers auf Infektion oft das Erzeugen einer signifikanten Menge an TNF und/oder anderen Cytokinen ein. Die Überexpression dieser Cytokine kann in signifikanten Insult, wie beispielsweise einen septischen Schock (wenn das Bakterium Sepsis ist), endotoxischen Schock, Urosepsis und toxisches Schocksyndrom resultieren.
  • Cytokinexpression wird durch α7-nAChR vermittelt und kann durch Verabreichen von Agonisten oder partiellen Agonisten dieser Rezeptoren inhibiert werden. Jene hier beschriebenen Verbindungen, die Agonisten oder partielle Agonisten dieser Rezeptoren sind, können deshalb verwendet werden, um die Entzündungsantwort zu minimieren, die mit Bakterieninfektion sowie Virus- und Pilzinfektionen verbunden ist. Bestimmte dieser Verbindungen können auch selbst antimikrobielle Eigenschaften haben.
  • Diese Verbindungen können auch als Zusatztherapie in Verbindung mit bestehenden Therapien verwendet werden, um Bakterien-, Virus- und Pilzinfektionen zu versorgen, wie beispielsweise Antibiotika, Viruzide und Fungizide. Antitoxine können ebenfalls verwendet werden, um Toxine zu binden, die durch die infektiösen Wirkstoffe produziert werden, und erlauben es den gebundenen Toxinen, durch den Körper hindurchzutreten, ohne eine Entzündungsantwort hervorzurufen. Beispiele für Antitoxine sind zum Beispiel in dem US-Patent Nr. 6,310,043 für Bundle et al. offenbart, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird. Andere Mittel, die gegen bakterielle und andere Toxine wirksam sind, können wirksam sein, und ihr therapeutischer Effekt kann durch gemeinsame Verabreichung mit den hier beschriebenen Verbindungen ergänzt werden.
  • Analgetische Verwendungen
  • Die Verbindungen können verabreicht werden, um Schmerz zu behandeln und/oder zu verhindern, einschließlich neurologischen, neuropathischen und chronischen Schmerz. Die analgetische Aktivität von hier beschriebenen Verbindungen kann in Modellen für anhaltenden entzündlichen Schmerz und neuropathischen Schmerz demonstriert werden, die durchgeführt werden, wie in der veröffentlichten US-Patentanmeldung Nr. 20010056084 A1 (Allgeier et al.) beschrieben ist (z. B: mechanische Schmerzüberempfindlichkeit bei dem vollständigen Freund-Adjuvans-Rattenmodell für entzündlichen Schmerz und mechanische Schmerzüberempfindlichkeit bei dem partiellen Ischiasnervligaturmausmodell für neuropathischen Schmerz).
  • Der analgetische Effekt ist nützlich zum Behandeln von Schmerz von unterschiedlicher Genese oder Ätiologie, insbesondere bei Behandlung von Entzündungsschmerz und zugehöriger Schmerzüberempfindlichkeit, neuropathischem Schmerz und zugehöriger Schmerzüberempfindlichkeit, chronischem Schmerz (z. B: ernstem chronischem Schmerz, postoperativem Schmerz und Schmerz verbunden mit verschiedenen Zuständen, einschließlich Krebs, Angina, Nieren- oder Gallenkolik, Menstruation, Migräne und Gicht). Entzündungsschmerz kann von unterschiedlicher Genese sein, einschließlich Arthritis und Rheumaerkrankung, Teno-Synovitis und Vasculitis. Neuropathischer Schmerz umfasst trigeminale oder herpetische Neuralgie, diabetischen neuropathischen Schmerz, Kausalgie, Schmerz im unteren Rücken und Deafferentierungssyndrome, wie beispielsweise Brachialplexusabriss.
  • Inhibierung von Gefäßneubildung
  • Der α7-nAChR ist auch mit Gefäßneubildung verbunden. Inhibierung von Gefäßneubildung zum Beispiel durch Verabreichen von Antagonisten (oder in bestimmten Dosierungen partiellen Agonisten) des α7-nAChR kann Zustände behandeln oder verhindern, die durch unerwünschte Gefäßneubildung oder Gefäßbildung charakterisiert sind. Solche Zustände können jene umfassen, die durch entzündliche Gefäßbildung und/oder durch Ischämie induzierte Gefäßbildung charakterisiert sind. Gefäßneubildung verbunden mit Tumorwachstum kann auch durch Verabreichen jener hier beschriebener Verbindungen inhibiert werden, die als Antagonisten oder partielle Antagonisten von α7-nAChR wirken.
  • Spezifische Antagonisten von α7-nAChR-spezifischer Aktivität reduzieren die gefäßbildende Antwort auf Entzündung, Ischämie und Gewebeneubildung. Anleitungen bezüglich geeigneter Tiermodellsysteme zum Evaluieren der hier beschriebenen Verbindungen können zum Beispiel in Heeschen, C. et al., "A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors," J. Clin. Invest. 110(4): 527–36 (2002) gefunden werden, bezüglich der Offenbarung von α7-spezifischer Inhibierung von Angiogenese und zellulärer (in vitro) und Tiermodellierung von Gefäßbildungsaktivität relevant für Krankheit beim Menschen, insbesondere des Lewis-Lungentumormodells (in vivo, in Mäusen – siehe insbesondere Seiten 529 und 532–533).
  • Repräsentative Tumortypen, die unter Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen behandelt werden können, umfassen NSCLC, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkarzinome, Kolonkrebs, Rektumkarzinome, Lungenkarzinome, Oropharynxkarzinome, Hypopharynxkarzinome, Esophaguskarzinome, Magenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkarzinome, Leberkarzinome, Gallenblasenkarzinome, Gallengangkarzinome, Dünndarmkarzinome, Harntraktkarzinome, Nierenkarzinome, Blasenkarzinome, Urothelkarzinome, Karzinome des weiblichen Genitaltrakts, Zervixkarzinome, Uteruskarzinome, Eierstockkarzinome, Choriokarzinome, trophoblastische Erkrankungen in der Schwangerschaft, Karzinome des männlichen Genitaltrakts, Prostatakarzinome, Samenblasenkarzinome, Hodenkarzinome, Keimzellentumor, Karzinome endokriner Drüsen, Schilddrüsenkarzinome, Nebennierenkarzinome, Hypophysenkarzinome, Hautkarzinome, Hämangiome, Melanome, Sarkome, Knochen-Weichgewebesarkome, Kaposi-Sarkome, Hirntumore, Nerventumore, Augentumore, Hirnhauttumore, Astrozytome, Gliome, Glioblastome, Retinoblastome, Neurome, Neuroblastome, Schwannome, Meningiome, harte Tumore, die aus hämatopoietischen Malignitäten hervorgehen (wie beispielsweise Leukämien, Chlorome, Plasmazytome und die Plaques und Tumore von Mycosis fungoides und kutanen T-Zellen-Lymphomen/Leukämie) und feste Tumore, die aus Lymphomen hervorgehen.
  • Die Verbindungen können auch im Zusammenhang mit anderen Formen von Behandlung gegen Krebs verabreicht werden, einschließlich gemeinsamer Verabreichung mit antineoplastischen Antitumormitteln, wie beispielsweise cis-Platin, Adriamyzin, Daunomyzin und dergleichen, und/oder Mittel gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor), die als solche im Stand der Technik bekannt sind.
  • Die Verbindungen können in einer solchen Weise verabreicht werden, dass sie auf den Tumorort zielgerichtet sind. Zum Beispiel können die Verbindungen in Mikrokügelchen, Mikropartikeln oder Liposomen verabreicht werden, die mit verschiedenen Antikörpern verknüpft werden, welche die Mikropartikel auf den Tumor richten. Zusätzlich können die Verbindungen in Mikrosphären, Mikropartikeln oder Liposomen dargeboten werden, die von der Größe her passend abgestimmt sind, um durch die Arterien und Venen hindurchzutreten, sich aber in den Kapillarbetten festsetzen, die Tumore umgeben, und die Verbindungen lokal an den Tumor verabreichen. Solche Arzneimittelaustragssysteme sind im Stand der Technik bekannt.
  • Andere Störungen
  • Zusätzlich zur Behandlung von ZNS-Störungen, entzündlichen Störungen und Gefäßneubildungsstörungen und dem Inhibieren der Schmerzantwort können die Verbindungen auch verwendet werden, um bestimmte andere Zustände, Krankheiten und Störungen zu verhindern oder zu behandeln. Beispiele umfassen Autoimmunstörungen, wie beispielsweise Lupus, Störungen, die mit Cytokinfreisetzung verbunden sind, Cachexie sekundär zu Infektion (wie sie z. B. bei AIDS, AIDS-verwandten Komplexen und Neoplasie auftritt) sowie jenen Indikationen, die in der PCT WO98/25619 dargelegt sind. Die Verbindungen können auch verabreicht werden, um Konvulsionen wie jene zu behandeln, die symptomatisch für Epilepsie sind, und um Zustände so wie Syphillis und Creutzfeld-Jakob-Krankheit zu behandeln.
  • Diagnostische Verwendung
  • Die Verbindungen können in diagnostischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie beispielsweise als Sonden, insbesondere wenn sie modifiziert sind, um geeignete Markierungen zu umfassen. Die Sonden können zum Beispiel verwendet werden, um die relative Anzahl und/oder Funktion von spezifischen Rezeptoren zu bestimmen, insbesondere des α7-Rezeptoruntertps. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind am meisten bevorzugt mit einer radioaktiven isotopischen Einheit, wie beispielsweise 11C, 18F, 76Br, 123I oder 125I markiert, wie oben diskutiert ist.
  • Die verabreichten Verbindungen können unter Verwendung von bekannten Detektionsverfahren, die für die verwendete Markierung geeignet sind, detektiert werden. Beispiele für Detektionsverfahren umfassen Positionsemissionstopographie (PET) und aus Einzelphotonenemission berechnete Tomographie (single-photon emission computed tomography = SPECT). Die oben beschriebenen Radiomarkierungen sind nutzbar bei PET-Abbildung (z. B. 11C, 18F oder 76Br) und SPECT-Abbildung (z. B. 123I) mit Halbwertszeiten von ungefähr 20,4 Minuten für 11C, ungefähr 109 Minuten für 18F, ungefähr 13 Stunden für 123I und ungefähr 16 Stunden für 76Br. Eine hohe spezifische Aktivität ist erwünscht, um die ausgewählten Rezeptoruntertypen bei nicht sättigenden Konzentrationen zu visualisieren. Die verabreichten Dosen liegen typischerweise unterhalb des toxischen Bereichs und stellen Bilder mit hohem Kontrast bereit. Von den Verbindungen wir erwartet, dass sie in der Lage sind, auf nicht-toxischen Niveaus verabreicht zu werden. Die Festlegung der Dosis wird in einer Weise durchgeführt, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Radiomarkierungsabbildung bekannt ist. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,969,144 für London et al.
  • Die Verbindungen können unter Verwendung von bekannten Techniken verabreicht werden. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,969,144 für London et al. Die Verbindungen können in Formulierungszusammensetzungen verabreicht werden, die andere Inhaltsstoffe einschließen, wie beispielsweise jene Typen von Inhaltsstoffen, die beim Formulieren einer diagnostischen Zusammensetzung nützlich sind. Verbindungen, die gemäß der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden am meisten bevorzugt in Form hoher Reinheit eingesetzt. Siehe US-Patent Nr. 5,853,696 für Elmalch et al.
  • Nachdem die Verbindungen an ein Subjekt (z. B. ein menschliches Subjekt) verabreicht sind, kann die Anwesenheit der Verbindung innerhalb des Subjekts durch geeignete Techniken abgebildet und quantifiziert werden, um die Anwesenheit, Quantität und Funktionalität der ausgewählten cholinergischen Nikotinrezeptoruntertypen anzuzeigen. Zusätzlich zu Menschen können die Verbindung auch an Tiere, wie beispielsweise Mäuse, Ratten, Hunde und Affen verabreicht werden. SPECT- und PET-Abbildung kann unter Verwendung jeglicher geeigneter Techniken und Apparate durchgeführt werden. Siehe Villemagne et al., In: Arneric et al. (Hrsg.) Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235–250 (1998) und US-Patent Nr. 5,853,696 für Elmalch et al. für eine Offenbarung von repräsentativen Abbildungstechniken.
  • Die radiomarkierten Verbindungen binden mit hoher Affinität an ausgewählte nAChR-Untertypen (z. B. α7) und entwickeln vorzugsweise eine vernachlässigbare nicht-spezifische Bindung an andere cholinergische Nikotinrezeptoruntertypen (z. B. jene Rezeptoruntertypen, die mit Muskeln und Ganglien verbunden sind). Als solche können die Verbindungen als Mittel zur nicht-invasiven Abbildung von cholinergischen Nikotinrezeptoruntertypen innerhalb des Körpers eines Subjekts verwendet werden, insbesondere innerhalb des Gehirns für Diagnosen, die mit einer Vielzahl von ZNS-Krankheiten und -Störungen verbunden sind.
  • Die diagnostischen Zusammensetzungen können in einem Verfahren verwendet werden, um eine Krankheit bei einem Subjekt, wie beispielsweise einem menschlichen Patienten, zu diagnostizieren. Das Verfahren bezieht das Verabreichen einer detektierbar markierten Verbindung, wie sie hier beschrieben ist, an den Patienten und das Detektieren der Bindung der Verbindung an ausgewählte Nikotinrezeptoruntertypen (z. B. den α7-Rezeptoruntertyp) ein. Die Fachleute auf dem Gebiet des Verwendens diagnostischer Werkzeuge, wie beispielsweise PET und SPECT, können die hier beschriebenen radiomarkierten Verbindungen verwenden, um eine große Vielzahl von Zuständen und Störungen zu diagnostizieren, einschließlich Zuständen und Störungen, die mit Fehlfunktionen des zentralen und autonomen Nervensystems verbunden sind. Solche Störungen umfassen eine große Vielzahl von ZNS-Erkrankungen und -Störungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Schizophrenie. Diese und andere repräsentative Krankheiten und Störungen, die ausgewertet werden können, umfassen jene, die in dem US-Patent Nr. 5,952,339 für Bencherif et al. dargelegt sind.
  • In einem anderen Aspekt kann die diagnostische Zusammensetzung bei einem Verfahren verwendet werden, um selektive Nikotinrezeptoruntertypen eines Subjekts, wie beispielsweise eines menschlichen Patienten, zu überwachen. Das Verfahren bezieht das Verabreichen einer detektierbar markierten Verbindung, wie sie hier beschrieben ist, an den Patienten und das Detektieren der Bindung der Verbindung an ausgewählte Nikotinrezeptoruntertypen (z. B. den α7-Rezeptoruntertyp) ein.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu illustrieren, und sollten nicht zur Beschränkung derselben ausgelegt werden.
  • IV. Synthesebeispiele
  • Die folgenden Synthesebeispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung zu illustrieren, und sollten nicht als ihren Umfang beschränkend ausgelegt werden. In diesen Beispielen beziehen sich alle Anteile und Prozentsätze auf das Gewicht, soweit nichts anderes angegeben ist. Reaktionsausbeuten werden in Molprozent berichtet.
  • Der erste Schritt beim Synthetisieren der interessierenden Verbindungen ist es, 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on zu synthetisieren, wie unten beschrieben ist:
  • 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on
  • Kaliumhydroxid (56 g, 0,54 mol) wurde in Methanol (420 ml) aufgelöst. 3-Quinuclidinonhydrochlorid (75 g, 0,49 mol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 3-Pyridincarboxaldehyd (58 g, 0,54 mol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde während dieses Zeitraums gelb, wobei Feststoffe an den Wänden des Kolbens anhafteten. Die Feststoffe wurden von Wänden abgekratzt, und die größeren Stücke aufgebrochen. Unter schnellem Rühren wurde Wasser (390 ml) zugegeben. Als sich die Feststoffe aufgelöst hatten, wurde die Mischung bei 4°C über Nacht abgekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um 80 g gelben Feststoff zu erhalten. Ein zweiter Ertrag (8 g) wurde durch Konzentration des Filtrats auf ungefähr 10% seines Ausgangsvolumens und Kühlen auf 4°C über Nacht erhalten. Beide Erträge waren ausreichend rein (88 g, 82%) für weitere Umwandlung.
  • 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on
  • 2-((3-Pyridinyl)methylen)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (20 g, 93 mmol) wurde in Methanol (200 ml) suspendiert und mit 46 ml 6N HCl behandelt. 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,6 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit 25 psi Wasserstoff für 16 h geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite gefiltert, und Lösungsmittel wurde von dem Filtrat durch Rotationsverdampfung entfernt, um rohes 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on-hydrochlorid als weißes Gummi (20 g) zu ergeben. Dieses wurde mit 2N NaOH (50 ml) und Chloroform (50 ml) behandelt und für eine Stunde gerührt. Die Chloroformschicht wurde separiert, und die wässrige Phase wurde mit ausreichend 2N NaOH, um den pH-Wert auf 10 zu erhöhen, (ungefähr 5 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (25 ml) behandelt. Dann wurde mit Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand (18 g) wurde in warmem Ether (320 ml) aufgelöst und auf 4°C abgekühlt. Der weiße Feststoff wurde abgefiltert, mit einer kleinen Portion kaltem Ether gewaschen und luftgetrocknet. Die Konzentration des Filtrats auf ungefähr 10% seines Ausgangsvolumens und Abkühlen auf 4°C produzierten einen zweiten Ertrag. Eine kombinierte Ausbeute von 16 g (79%) wurde erhalten.
  • Das 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on kann dann verwendet werden, um die Grundgerüste herzustellen, von denen die verbleibenden Beispiele synthetisiert wurden. Die Synthese der drei Grundgerüste und ihre Trennung in einzelne Enantiomere wurden durch die folgenden Prozeduren bewirkt.
  • Grundgerüst 1: 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol
  • Gemäß der Prozedur, die von Warawa et al., J. Med. Chem. 17(5): 497 (1974) berichtet wurde, wurde ein dreihalsiger 250 ml Rundbodenkolben mit einer Vigreux-Säule und einem Destillationskopf ausgestattet. 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (3,00 g, 13,9 mmol), Isopropanol (165 ml), Aluminumisopropoxid (10,4 g, 50,9 mmol) und vier Siedesteine wurden in den Kolben gegeben. Die Mischung wurde langsam unter Stickstoff destilliert, wobei das Destillat über einen 3 h Zeitraum aufgefangen wurde. Als das Destillat keine Anwesenheit von Azeton (durch 2,4-Dinitrophenylhydrazonbildung) mehr zeigte, wurde die Destillation gestoppt, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der gelatineförmige Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigen NaCl (50 ml) und 50% wässrigem NaOH (10 ml) verdünnt. Die Mischung wurde dann mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Infolge von Hochvakuumbehandlung wurde das resultierende bernsteinfarbene Öl ein cremefarbener Festkörper (3,02 g, 99,7% Ausbeute). GCMS-Analyse zeigte an, dass das Produkt eine 93:7 Mischung von Diastereomeren ist. Dass die relative cis-Konfiguration von 2-[(Pyridin-3-yl)methyl]quinuclidin-3-ol das Hauptdiastereomer war, wurde durch Vergleich der chemischen 3-H-Verschiebung mit entsprechenden chemischen Verschiebungen von cis- und trans-2-(Arylmethyl)quinuclidin-3-olen ermittelt (Warawa und Campbell, J. Org. Chem. 39(24): 3511 (1974)).
  • (R,R)- und (S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol
  • Eine Mischung von (cis)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol (1,97 g, 9,04 mmol), N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (3,73 g, 18,1 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (55 mg, 0,40 mmol), (S)-2-Methoxy-2-phenylessigsäure (3,00 g, 18,1 mmol) und wasserfreiem Dichlormethan (125 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 24 h gerührt. Der ausgefallene N,N-Dicyclohexylharnstoff wurde von der Reaktionsmischung abgefiltert, und das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser (200 ml), gesättigtem wässrigen NaHCO3 (200 ml) und gesättigtem wässrigen NaCl (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um ein dunkeloranges Öl (4,45 g) zu ergeben. Ein Anteil (4,2 g) dieser diastereomeren Mischung wurde in Acetonitril (8,4 ml) aufgelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung von 90:10:0,1 Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure als Elutionsmittel in Portionen aufgetrennt. Die Diastereomere zeigten Retentionszeiten von 3,8 min und 4,5 min. Die entsprechenden Fraktionen von den verschiedenen Injektionen wurden kombiniert und konzentriert, um 1,1 g (56% Ausbeute) bzw. 0,70 g (36% Ausbeute) als klare farblose Öle zu ergeben. LCMS-Analyse der lösungsmittelfreien Ester bestätigte die Effizienz ihrer Trennung, wobei Diastereomerreinheiten von 92% (für die 3,8 min Fraktion) und 95% (für die 4,5 min Fraktion) angezeigt wurden.
  • In separaten Kolben wurden Portionen (0,175 g, 0,477 mmol) von jedem der Diastereomere in Methanol (2,5 ml) aufgelöst und mit Lösungen von KOH (0,20 g, 3,6 mmol) in Methanol (3 ml) behandelt. Diese Mischungen wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus gesättigtem wässrigen NaCl (2 ml) und 50% NaOH (1 ml) verdünnt und dann mit Chloroform (3 × 5 ml) extrahiert. Für jede der Hydrolysen wurden die organischen Schichten kombiniert, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert. Dies ergab 0,061 g (59% Ausbeute) des Enantiomers, das von dem 3,8 min Peak abgeleitet wurden, und 0,056 g (54 Ausbeute) des Enantiomers, das von dem 4,5 min Peak abgeleitet wurde. Beide waren klare, farblose Öle.
  • Grundgerüst 2: 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (3,00 g, 13,9 mmol) in trockenem Methanol (20 ml) wurde unter Stickstoff eine 1 M Lösung von ZnCl2 in Ether (2,78 ml, 2,78 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wurde diese Mischung mit festem Ammoniumformat (10,4 g, 167 mmol) behandelt. Nach Rühren für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur wurde festes Natriumcyanoborhydrid (1,75 g, 27,8 mmol) in Portionen zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und durch Zugabe von Wasser (ungefähr 5 ml) beendet. Die abgeschreckte Reaktion wurde zwischen 5 M NaOH (10 ml) und Chloroform (20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (20 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert. Dies ließ 2,97 g gelbes Gummi zurück. GC/MS-Analyse zeigte an, dass das Produkt eine 90:10 Mischung der cis- und trans-Amine zusammen mit einer Spur des entsprechenden Alkohols war (98% Massenwiedergewinnung).
  • (R,R)- und (S,S)-3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
  • Di-p-Toluoyl-D-weinsäure (5,33 g, 13,8 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von rohem 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (6,00 g, 27,6 mmol von of 9:1 cis/trans) in Methanol (20 ml) zugegeben. Nach vollständiger Auflösung wurde die klare Lösung dann durch Rotationsverdampfung zu einer festen Masse konzentriert. Der Feststoff wurde in einer Minimalmenge an siedendem Methanol (ungefähr 5 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde langsam abgekühlt, zuerst auf Raumtemperatur (1 h), dann für ungefähr 4 h auf 5°C und letztlich über Nacht auf –5°C. Das ausgefallene Salz wurde durch Saugfiltration gesammelt und aus 5 ml Methanol rekristallisiert. Trocknen ließ 1,4 g weißen Feststoff zurück, der zwischen Chloroform (5 ml) und 2 M NaOH (5 ml) aufgeteilt wurde. Die Chloroformschicht und ein 5 ml Chloroformextrakt der wässrigen Schicht wurden kombiniert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um ein farbloses Öl (0,434 g) zu ergeben. Die Enantiomerreinheit dieser freien Base wurde durch Umwandlung eines Anteils in ihr N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-prolinamid bestimmt, das dann unter Verwendung von LCMS auf Diastereomerreinheit (98%) analysiert wurde.
  • Die Stammlösung von der anfänglichen Kristallisation wurde mit 2 M NaOH basisch gemacht (ungefähr pH 11) und zweimal mit Chloroform (10 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Dieses Amin (3,00 g, 13,8 mmol) wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und mit di-p-Toluoyl-L-weinsäure (2,76 g, 6,90 mmol) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt, um die Auflösung zu unterstürzen, und dann langsam auf –5°C abgekühlt, wo sie über Nacht verblieb. Das Präzipitat wurde durch Saugfiltration gesammelt, rekristallisiert und getrocknet. Dies ließ 1,05 g weißen Feststoff zurück. Das Salz wurde wie oben für das andere Isomer beschrieben in die freie Base umgewandet (Ausbeute = 0,364 g), und die Enantiomerrreinheit (97%) wurde unter Anwendung des oben beschriebenen Prolinamindverfahrens getestet.
  • Grundgerüst 3: 3-Aminomethyl-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan
  • 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (2,16 g, 0,01 mol), Methylamin (25 ml, 0,05 mol) und Zinkchlorid (5 ml, 0,005 mol) wurden zu trockenem Methanol (30 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (30 ml, 1,0 M in THF) vorsichtig zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt. Die Mischung wurde unter Verwendung von 2N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), gefiltert und durch Rotationsverdampfung konzentriert, um das gewünschte Rohamin als hellgelbes Öl (2,40 g, 83% Ausbeute) zu ergeben. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthese von verschiedenen 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-arylcarbamaten die auf Grundgerüst 1 aufbauen. Tabelle 1 zeigt eine Liste von verschiedenen Verbindungen innerhalb dieses Beispiels, die synthetisiert wurden.
  • Beispiel 1: 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-arylcarbamate
  • Verschiedene Arylisocyanate (0,2 mmol) wurden mit 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol (0,2 mmol) in wasserfreiem Toluol (1 ml) kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h auf 100°C erhitzt und durch Zentrifugalverdampfung konzentriert. Die Rückstände wurden in DMF (0,5 ml) aufgelöst und durch HPLC auf einer C18 Silicagelsäule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser-Gradienten, die 0,05% Trifluoressigsäure enthielten, als Elutionsmittel gereinigt. Verbindungen wurden als Trifluoracetatsalze isoliert und durch LCMS charakterisiert. Alle Verbindungen entwickelten angemessene Molekülionen und Fragmentierungsmuster. Jene von 90% oder größerer Reinheit wurden biologischen Tests unterworfen. Ausgewählte Verbindungen wurden durch NMR-Spektroskopie analysiert, die ihre strukturellen Zuordnungen bestätigte. Tabelle 1
    Verbindung # Verbindungsname Berechnete FB-Masse LCMS-Masse (MH+)
    1 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-bromphenyl)carbamat 416.321 418.17 (81Br)
    2 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-phenylcarbamat 337.425 338.34
    3 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-fluorphenyl)carbamat 355.416 356.30
    4 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methoxyphenyl)carbamat 367.452 368.4
    5 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methylthiophenyl)carbamat 383.516 384.29
    6 linksdrehendes 2-((3-Pyridinyl)-methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-phenylcarbamat 337.425 338.36
    7 rechtsdrehendes 2-((3-Pyridinyl)-methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-phenylcarbamat 337.425 338.37
  • Scale-up von 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (N-(4-bromphenyl) carbamathydrochlorid (Verbindung 1)
  • 2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol (0,218 g, 1,00 mmol) und p-Bromphenylisocyanat (0,198 g, 1,00 mmol) wurden in wasserfreiem Toluol (2 ml) suspendiert und für 5 min auf 180°C erhitzt (Mikrowellenreaktor). Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde durch (Silicagel-) Säulenflashchromatographie unter Verwendung von zuerst Chloroform/Hexan/Methanol/Ammoniak (68:25:7:1) und dann Chloroform/Methanol/Ammoniak (90:10:1) als Elutionsmittel gereinigt. Aufkonzentration von ausgewählten Fraktionen ergab 0,260 g (62,5% Ausbeute) von farblosem Öl, das nach Stehen bei Raumtemperatur einen wachsig weißen Feststoff ausbildete. NMR-Analyse bestätigte, dass das Material vornehmlich das cis-Diastereomer war. Dieses Material wurde in 4 M HCl in Dioxan aufgelöst und bis auf Trockenheit konzentriert, wobei ein hygroskopischer weißer Feststoff zurückblieb.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthese von verschiedenen N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)arylcarboxamiden, die auf Grundgerüst 2 aufbauen. Tabelle 2 zeigt eine Liste von verschiedenen Verbindungen innerhalb dieses Beispiels, die synthetisiert wurden.
  • Beispiel 2: N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)arylcarboxamide
  • Diphenylchlorphosphat (0,3 mmol) wurde tropfenweise zu Lösungen von verschiedenen Arylcarbonsäuren (0,3 mmol) und Triethylamin (0,3 mmol) in trockenem Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wurde eine Lösung von 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (0,3 mmol) und Triethylamin (0,6 mmol) in trockenem Dichlormethan (0,5 m) zu jeder der gemischten wasserfreien Lösungen hinzugegeben. Die Reaktionsmischungen wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Chloroform (2 ml) verdünnt und mit 5 M NaOH (2 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden unter reduziertem Druck konzentriert, und die Rückstände wurden in Methanol (0,5 ml) aufgelöst und durch HPLC auf einer C18 Silicagelsäule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser-Gradienten, die 0,05% Trifluoressigsäure enthielten, als Elutionsmittel gereinigt. Die Verbindungen wurden als Trifluoracetatsalze isoliert und durch LCMS charakterisiert. Alle Verbindungen zeigten angemessene Molekülionen und Fragmentierungsmuster. Jene von 90% oder größerer Reinheit wurden dann biologischen Tests unterworfen. Ausgewählte Verbindungen wurden durch NMR-Spektroskopie analysiert, die ihre strukturelle Zuordnung bestätigte. Tabelle 2
    Verbindung # Verbindungsname Berechnete FB-Masse LCMS-Masse (MH+)
    8 N-2-(3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-fluorbenzamid 339.416 340.31
    9 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamid 361.448 362.33
    10 N-(2-(3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-brombenzamid 400.322 402.25 (81Br)
    11 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-phenylthiobenzamid 429.589 430.30
    12 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamid 373.543 374.32
    13 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid 321.426 322.35
    14 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methoxybenzamid 351.452 352.37
    15 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-brombenzamid 400.322 402.24 (81Br)
  • Scale-up von N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)benzofuran-2-carboxamid (Verbindung 9)
  • Diphenylchlorphosphat (0,35 ml, 0,46 g, 1,69 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung der Arylcarbonsäure (0,280 g, 1,73 mmol) und Triethylamin (0,24 ml, 0,17 g, 1,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wurde eine Lösung von 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (0,337 g, 1,55 mmol) und Triethylamin (0,24 ml, 0,17 g, 1,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10% NaOH (1 ml) behandelt. Die zweiphasige Mischung wurde durch Phasenfiltration aufgetrennt, und die organische Schicht wurde auf einem Genevac-Zentrifugalverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (6 ml) aufgelöst und durch HPLC auf einer C18 Silicagelsäule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser-Gradient, der 0,05 Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Konzentration von ausgewählten Fraktionen ergab 0,310 g (42% Ausbeute) eines weißen Pulvers (95% rein bei GCMS).
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthese von verschiedenen N-Aryl-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoffen, die auf Grundgerüst 2 und 3 aufbauen. Tabelle 3 zeigt eine Liste von verschiedenen Verbindungen innerhalb dieses Beispiels, die synthetisiert wurden.
  • Beispiel 3: N-Aryl-N'-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoffe
  • Verschiedene Arylisocyanate (0,3 mmol) wurden mit 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (0,3 mmol) in Chloroformlösung (1 ml) für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, und die Rückstände wurden in Methanol (0,5 ml) aufgelöst und durch HPLC auf einer C18 Silicagelsäule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser-Gradienten, die 0,05% Trifluoressigsäure enthielten, als Elutionsmittel gereinigt. Die Verbindungen wurden als Trifluoracetatsalze isoliert und durch LCMS charakterisiert. Alle Verbindungen entwickelten angemessene Molekülionen und Fragmentierungsmuster. Jene von 90% oder größerer Reinheit wurden biologischen Tests unterworfen. Ausgewählte Verbindungen wurden durch NMR-Spektroskopie analysiert, die ihre strukturellen Zuordnungen bestätigte.
  • Verbindungen, die eine Methylgruppe an dem Stickstoff benachbart dem Quinuclidinring besitzen, wurden durch dasselbe Verfahren wie oben für nichtsubstituierte Harnstoffe beschrieben unter Verwendung von Grundgerüst 3 hergestellt. Tabelle 3
    Verbindung # Verbindungsname Berechnete FB-Masse LCMS-Masse (MH+)
    16 N-Phenyl-N'-(2-((3-pyridinyl) methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 336.440 337.39
    17 N-(4-Phenoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 428.539 429.36
    18 N-(4-Methylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 382.532 383.34
    19 N-(3-Fluorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 354.431 355.35
    20 N-(4-Bromphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 415.337 417.22 (81Br)
    21 N-(2-Methoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 366.467 367.34
    22 N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 396.493 397.37
    23 N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 405.331 405.23 (35Cl)
    24 N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 366.467 367.34
    25 N-(4-Dinzethylaminophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 379.509 380.40
    26 N-Phenyl-N'-methyl-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 350.468 351.42
    27 N-(4-Bromphenyl)-N'-methyl-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff 429.364 431.26 (81Br)
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthese von verschiedenen N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)cinnamamiden, die auf Grundgerüst 2 aufbauen. Tabelle 4 zeigt eine Liste verschiedener Verbindungen innerhalb dieses Beispiels, die synthetisiert wurden.
  • Beispiel 4: N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)cinnamamide
  • Zu einer gerührten Lösung von Triethylamin (25 ml) in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) wurde 3-Amino-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (0,040 g, 0,18 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und für 30 min gerührt. Dann wurden verschiedene Cinnamoylchloride (0,18 mmol) zugegeben, und es wurde der Mischung erlaubt, für 30 min bei 0°C gerührt zu werden, dann auf Raumtemperatur aufzuwärmen und über Nacht gerührt zu werden. Die Mischungen wurden zwischen gesättigter NaHCO3-Lösung (25 ml) und Chloroform (25 ml) aufgeteilt. Die organischen Schichten wurden mit Sole (3 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Die Rückstände wurden in Methanol (0,5 ml) aufgelöst und durch HPLC auf einer C18 Silicagelsäule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser-Gradienten, die 0,05% Trifluoressigsäure enthielten, als Elutionsmittel gereinigt. Die Verbindungen wurden als Trifluoracetatsalze isoliert und durch LCMS charakterisiert. Alle Verbindungen entwickelten angemessene Molekülionen und Fragmentierungsmuster. Jene von 90% oder größerer Reinheit wurden biologischen Tests unterworfen. Ausgewählte Verbindungen wurden durch NMR-Spektroskopie analysiert, die ihre strukturellen Zuordnungen bestätigte. Tabelle 4
    Verbindung # Verbindungsname Berechnete FB-Masse LCMS-Masse (MH+)
    28 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)3-phenylprop-2-enamid 347.464 348.16
    29 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-chlorphenyl)prop-2-enamid 381.909 382.26
    30 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-bromphenyl)prop-2-enamid 426.369 428.20 (81Br)
    31 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)prop-2-enamid 363.463 364.35
    32 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enamid 377.491 378.32
    33 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-fluorphenyl)prop-2-enamid 365,454 366.33
    34 N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enamid 363.463 364.35
  • V. Biologische Tests
  • Beispiel 5: Radioligandenbindung an CNS-nAChRs
  • α4β2-nAChR-Untertyp
  • 150–250 g wiegende (weibliche Sprague-Dawley-)Ratten wurden in einem 12 h Licht/Dunkelheit-Zyklus gehalten und hatten freien Zugang zu Wasser und von PMI Nutrition International, Inc. gelieferter Nahrung. Die Tiere wurden mit 70% CO2 anästhetisiert, dann enthauptet. Hirne wurden entfernt und auf eiskalte Unterlagen abgelegt. Die Großhirnrinde wurde entfernt und in 20 Volumen (Gewicht:Volumen) eiskalten Präparationspuffer (137 mM NaCl, 10,7 mM KCl, 5,8 mM KH2PO4, 8 mM Na2HPO4, 20 mM HEPES (säurefrei), 5 mM Iodacetamid, 1,6 mM EDTA, pH 7,4) gegeben; PMSF aufgelöst in Methanol auf eine Endkonzentration von 100 μM wurde zugegeben, und die Suspension wurde durch Polytron homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 18.000 × g für 20 min bei 4°C zentrifugiert, und das resultierende Pellet wurde erneut in 20 Volumen eiskaltem Wasser suspendiert. Nach 60 min Inkubation auf Eis wurde ein neues Pellet durch Zentrifugation mit 18.000 × g für 20 min bei 4°C gesammelt. Das letztendliche Pellet wurde erneut in 10 Volumen Puffer suspendiert und bei –20°C gelagert. Am Tag des Tests wurde Gewebe aufgetaut, mit 18.000 × g für 20 min zentrifugiert und dann erneut in eiskalter PBS (phosphatgepufferte Dulbecco-Salzlösung, 138 mM NaCl, 2,67 mM KCl, 1,47 mM KH2PO4, 8,1 mM Na2HPO4, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) auf eine Endkonzentration von ungefähr 4 mg Protein/ml suspendiert. Protein wurde durch das Verfahren von Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265(1951), unter Verwendung von bovinem Serumalbumin als Standard bestimmt.
  • Die Bindung von [3H]Nikotin wurde unter Verwendung einer Modifikation der Verfahren von Romano et al., Science 210: 647 (1980) und Marks et al., Mol. Pharmacol. 30: 427 (1986), gemessen. Das [3H]Nikotin (spezifische Aktivität = 81,5 Ci/mmol) wurde von NEN Research Products erhalten. Die Bindung von [3H]Nikotin wurde unter Anwendung einer 3 h Inkubation bei 4°C gemessen. Inkubationen wurden in 48 Loch Mikrotiterplatten durchgeführt und enthielten ungefähr 400 μg Protein pro Loch in einem Inkubationsendvolumen von 300 μl. Der Inkubationspuffer war PBS, und die Endkonzentration an [3H]Nikotin betrug 5 nM. Die Bindungsreaktion wurde durch Filtration des proteinenthaltenden gebundenen Liganden auf Glasfaserfiltern (GF/B, Brandel) unter Verwendung eines Brandel Tissue Harvester bei 4°C beendet. Die Filter wurden mit entionisiertem Wasser, das 0,33% Polyethylenimin enthielt, getränkt, um nichtspezifische Bindung zu reduzieren. Jeder Filter wurde mit eiskaltem Puffer (3 × 1 ml) gewaschen. Nichtspezifische Bindung wurde durch Einschluss von 10 μM nicht radioaktivem L-Nikotin (Acros Organics) in ausgewählte Löcher bestimmt.
  • Die Inhibierung von [3H]Nikotinbindung durch Testverbindungen wurde durch Einschließen von sieben unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung in ausgewählte Löcher bestimmt. Jede Konzentration wurde auf drei Male wiederholt. IC50-Werte wurden als die Konzentration der Verbindung abgeschätzt, die 50 Prozent an spezifischer [3H]Nikotinbindung inhibierte.
  • Inhibitionskonstanten (Ki-Werte), berichtet in nM, wurden unter Verwendung des Verfahrens von Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973) aus den IC50-Werten berechnet.
  • Für das anfängliche Screenen wurde eine einzige Konzentration der Testverbindungen in dem obigen Testformat mit den folgenden Modifikationen getestet. Die Bindung von [3H]Epibatidin wurde gemessen. Das [3H]Epibatidin (spezifische Aktivität = 48 Ci/mmol) wurde von NEN Research Products erhalten. Die Bindung von [3H]Epibatidin wurde unter Anwendung einer 2 h Inkubation bei 21°C (Raumtemperatur) gemessen. Inkubationen wurden in 96 Loch Millipore Multiscreen (MAFB) Platten durchgeführt, die ungefähr 200 μg Protein pro Loch in einem Inkubationsendvolumen von 150 μl enthielten. Der Inkubationspuffer war PBS, und die Endkonzentration an [3H]Epibatidin betrug 0,3 nM. Die Bindungsreaktion wurde durch Filtration der proteinenthaltenden gebundenen Liganden auf die Glasfaserfilterbasis der Multiscreen-Platten beendet. Die Filter wurden mit entionisiertem Wasser, das 0,33% Polyethylenimin enthielt, getränkt, um nichtspezifische Bindung zu reduzieren. Jeder Filter wurde mit eiskaltem Puffer (3 × 0,25 ml) gewaschen. Nichtspezifische Bindung wurde durch Einschluss von 10 μM nicht radioaktiven L-Nikotin (Acros Organics) in ausgewählte Löcher bestimmt. Die einzelne Konzentration der Testverbindung war 5 μM, und das Testen wurde dreifach durchgeführt. "Aktive" Verbindungen wurden als Verbindungen definiert, die die Bindung von [3H]Epibatidin an den Rezeptor um mindestens 50% verglichen mit der Bindung von [3H]Epibatidin in der Abwesenheit eines Konkurrenten inhibierte. Von jenen Verbindungen, die bei dem Einzelpunktscreening als aktiv befunden wurden, wurden die Inhibierungskonstanten (Ki-Werte) bestimmt, wie in den vorangehenden Paragraphen dieses Abschnitts beschrieben ist.
  • α7-nAChR-Untertyp
  • 150–250 g wiegende (weibliche Sprague-Dawley-)Ratten wurden in einem 12 h Licht/Dunkelheit-Zyklus gehalten, und es wurde ihnen freier Zugang zu Wasser und von PMI Nutrition International, Inc. gelieferter Nahrung gewährt. Die Tiere wurden mit 70% CO2 anästhetisiert, dann enthauptet. Hirne wurden entfernt und auf eiskalte Unterlagen gegeben. Der Hippokampus wurde entfernt und in 10 Volumen (Gewicht:Volumen) eiskalten Präparationspuffer (137 mM NaCl, 10,7 mM KCl, 5,8 mM KH2PO4, 8 mM Na2HPO4, 20 mM HEPES (säurefrei), 5 mM Iodacetamid, 1,6 mM EDTA, pH 7,4) gegeben; PMSF aufgelöst in Methanol auf eine Endkonzentration von 100 μM wurde zugegeben, und die Gewebesuspension wurde durch Polytron homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 18.000 × g für 20 min bei 4°C zentrifugiert, und das resultierende Pellet wurde erneut in 10 Volumen eiskaltem Wasser suspendiert. Nach 60 min Inkubation auf Eis wurde ein neues Pellet durch Zentrifugation mit 18.000 × g für 20 min bei 4°C gesammelt. Das letztere Pellet wurde erneut in 10 Volumen Puffer suspendiert und bei –20°C gelagert. Am Tag des Tests wurde Gewebe aufgetaut, mit 18.000 × g für 20 min zentrifugiert und dann erneut in eiskalter PBS (phosphatgepufferte Dulbecco-Salzlösung, 138 mM NaCl, 2,67 mM KCl, 1,47 mM KH2PO4, 8,1 mM Na2HPO4, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) auf eine Endkonzentration von ungefähr 2 mg Protein/ml suspendiert. Protein wurde durch das Verfahren von Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265(1951) unter Verwendung von bovinem Serumalbumin als Standard bestimmt.
  • Die Bindung von [3H]MLA wurde unter Anwendung einer Modifikation der Verfahren von Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999) gemessen. [3H]MLA (spezifische Aktivität = 25–35 Ci/mmol) wurde von Tocris erhalten. Die Bindung von [3H]MLA wurde unter Anwendung einer 2 h Inkubation bei 21°C bestimmt. Die Inkubationen wurden in 48 Loch Mikrotiterplatten durchgeführt und enthielten ungefähr 200 μg Protein pro Loch bei einem Inkubationsendvolumen von 300 μl. Der Inkubationspuffer war PBS, und die Endkonzentration an [3H]MLA betrug 5 nM. Die Bindungsreaktion wurde durch Filtration der Protein enthaltenden gebundenen Liganden auf Glasfaserfilter (GF/B, Brandel) unter Verwendung eines Brandel Tissue Harvester bei Raumtemperatur beendet. Die Filter wurden mit entionisiertem Wasser, das 0,33 Polyethylenimin enthielt, getränkt, um nichtspezifische Bindung zu reduzieren. Jeder Filter wurde mit PBS (3 × 1 ml) bei Raumtemperatur gewaschen. Nichtspezifische Bindung wurde durch Einschluss von 50 μM nichtradioaktivem MLA in ausgewählte Löcher bestimmt.
  • Die Inhibierung von [3H]MLA-Bindung durch Testverbindungen wurde durch Einschluss von sieben unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung in ausgewählte Löcher bestimmt. Jede Konzentration wurde auf drei Male wiederholt. IC50-Werte wurden als Konzentration der Verbindung abgeschätzt, die 50% an spezifischer [3H]MLA-Bindung inhibiert. Inhibitionskonstanten (Ki-Werte), berichtet in nM, wurden aus den IC50-Werten unter Verwendung des Verfahrens von Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099–3108 (1973) berechnet.
  • Für das anfängliche Screenen wurde eine einzelne Konzentration der Testverbindungen in dem obigen Testformat mit den folgenden Modifikationen getestet. Inkubationen wurden in 96 Loch Platten in einem Inkubationsendvolumen von 150 μl durchgeführt. Nachdem die Bindungsreaktion durch Filtration auf Glasfaserfilter beendet worden war, wurden die Filter viermal mit ungefähr 250 μl PBS bei Raumtemperatur gewaschen. Nichtspezifische Bindung wurde durch Einschluss von 10 μM nicht radioaktivem MLA ausgewählte Löcher bestimmt. Die einzelne Konzentration der Testverbindung war 5 μM, und das Testen wurde dreifach durchgeführt. "Aktive" Verbindungen wurden als Verbindungen definiert, die die Bindung von [3H]MLA an den Rezeptor um mindestens 50% verglichen mit der Bindung von [3H]MLA in der Abwesenheit eines Konkurrentten inhibierten. Für jene Verbindungen, die bei dem Einzelpunktscreening als aktiv befunden wurden, wurden die Inhibierungskonstanten ((Ki-Werte) wie in den vorangehenden Absätzen dieses Abschnitts beschrieben bestimmt.
  • Bestimmung von Dopaminfreisetzung
  • Dopaminfreisetzung wurde unter Verwendung von Striatumsynaptosomen, die von Rattenhirn erhalten wurden, gemäß den Prozeduren, die von Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990) dargelegt werden, gemessen. 150–250 g wiegende (weibliche Sprague-Dawley-)Ratten in einem 12 h Licht/Dunkelheit-Zyklus gehalten, und ihnen wurde freier Zugang zu Wasser und von PMI Nutrition International, Inc. gelieferter Nahrung gewährt. Die Tiere wurden mit 70% CO2 anästhetisiert, dann enthauptet. Die Hirne wurden schnell entfernt, und die Striata seziert. Striäres Gewebe von jeder von 2 Ratten wurde zusammengefasst und in eiskaltem, 0,32 M Sucrose (5 ml) enthaltendem 5 mM HEPES, pH 7,4, unter Verwendung eines Glas/Glashomegenisators homogenisiert. Das Gewebe wurde dann mit 1.000 × g für 10 min zentrifugiert. Das Pellet wurde verworfen, und der Überstand wurde mit 12.000 × g für 20 min zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde erneut in Perfusionspuffer, der Monoaminoxidaseinhibitoren enthielt (128 mM NaCl, 1,2 mM KH2PO4, 2,4 mM KCl, 3,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 25 mM HEPES, 1 mM Askorbinsäure, 0,02 mM Pargylin HCl und 10 mM Glukose, pH 7,4), suspendiert und für 15 min mit 25.000 × g zentrifugiert. Das letztendliche Pellet wurde zur sofortigen Verwendung erneut in Perfusionspuffer (1,4 ml) suspendiert.
  • Die synaptosomale Suspension wurde für 10 min bei 37°C inkubiert, um die Stoffwechselaktivität wieder herzustellen. [3H]Dopamin ([3H]DA, spezifische Aktivität = 28,0 Ci/mmol, NEN Research Products) wurde auf eine Endkonzentration von 0,1 μM zugegeben, und die Suspension wurde bei 37°C für weitere 10 min inkubiert. Aliquots von Gewebe (50 μl) und Perfusionspuffer (100 μl) wurden in die Suprafusionskammern eines Brandel Suprafusion System (Reihe 2500, Gaithersburg, MD) geladen. Perfusionspuffer (Raumtemperatur) wurde mit einer Rate von 3 ml/min für einen Waschzeitraum von 8 min in die Kammern gepumpt. Testverbindung (10 μM) oder Nikotin (10 μM) wurde dann für 40 s in den Perfusionsstrom eingetragen. Fraktionen (jeweils 12 s) wurden über das Experiment hinweg kontinuierlich aus den Kammern gesammelt, um die Basisfreisetzung und die Agonisten-induzierte Peakfreisetzung aufzuzeichnen und um die Basislinie nach der Agonistenanwendung wieder herzustellen. Das Perfusat wurde direkt in Szintillationsröhrchen gesammelt, zu denen Szintillationsfluid hinzu gegeben wurde. Freigesetztes [3H]DA wurde durch Szintillationszählung quantifiziert. Für jede Kammer wurde die integrierte Fläche des Peaks bezüglich ihrer Basislinie normalisiert.
  • Freisetzung wurde als Prozentsatz der Freisetzung ausgedrückt, die mit einer gleichen Konzentration an L-Nikotin erhalten wurde. Innerhalb jedes Tests wurde jede Testverbindung unter Verwendung von 2–3 Kammern wiederholt; die Wiederholungsergebnisse wurden gemittelt. Wenn angemessen wurden Dosis-Antwort-Kurven der Testverbindung bestimmt. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der maximalen Aktivierung induziert durch L-Nikotin bestimmt. Die Verbindungskonzentration, die in die halbe maximale Aktivierung (EC50) des spezifischen Ionenflusses resultierte, wurde ebenfalls definiert.
  • Beispiel 6: Selektivität gegenüber peripheralen nAChRs
  • Wechselwirkung mit dem nAChR vom menschlichen Muskeluntertyp
  • Aktivierung von nAChRs vom Muskeltyp wurde an der klonalen Menschenzelllinie TE671/RD festgestellt, die von einem embryonalen Rhabdomyosarcom abgeleitet ist (Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)). Diese Zellen expressivieren Rezeptoren, die pharmakologische (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)), elektrophysiologische (Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)) und molekularbiologische Profile (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)) ähnlich dem nAChR vom Muskeltyp aufweisen.
  • TE671/RD-Zellen werden gemäß Routineprotokollen (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) und Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)) in der proliferativen Wachstumsphase gehalten. Die Zellen wurden in nach Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium (Gibco/BRL) mit 10% Pferdeserum (Gibco/BRL), 5% fötalem bovinen Serum (HyClone, Logan UT), 1 mM Natriumpyruvat, 4 mM L-Glutamin und 50.000 Einheiten Penicillin-Streptomycin (Irvine Scientific) kultiviert. Als die Zellen zu 80% konfluent waren, wurden sie auf 6 Loch Polysterolplatten (Costar) platiert. Die Experimente wurden durchgeführt, als die Zellen 100% Konfluenz erreichten.
  • Nikotinacetylcholinreceptor-(nAChR-)Funktion wurde unter Verwendung von 86RB+-Ausfluss gemäß dem Verfahren getestet, das von Lukas et al., Anal. Biochesta. 175: 212 (1988) beschrieben wird. An dem Tag des Experiments wurde das Wachstumsmedium sanft von den Löchern entfernt, und Wachstumsmedium, das 86Rubidiumchlorid (106 μCi/ml) enthielt, wurde zu jedem Loch hinzugegeben. Die Zellen wurden bei 37°C für ein Minimum von 3 h inkubiert. Nach der Beladungsphase wurde überschüssiges 86R6+ entfernt, und die Zellen wurden zweimal mit markierungsfreier phosphatgepufferter Dulbecco-Salzlösung (138 mM NaCl, 2,67 mM KCl, 1,47 mM KH2PO4, 8,1 mM Na2HPO4, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) gewaschen, wobei darauf geachtet wurde, die Zellen nicht zu beunruhigen. Als nächstes wurden die Zellen entweder gegenüber 100 μM Testverbindung, 100 μM L-Nikotin ((Acros Organics) oder nur Puffer für 4 min ausgesetzt. Nach der Aussetzungszeit wurde der das freigesetzte 86RB+ enthaltende Überstand entfernt und in Szintillationsröhrchen überführt. Szintillationsflüssigkeit wurde zugegeben, und die freigesetzte Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
  • Innerhalb jedes Tests hatte jeder Punkt 2 Wiederholungen, deren Ergebnisse gemittelt wurden. Die Menge an 86RB+-Freisetzung wurde sowohl mit einer positiven Kontrolle (100 μM K-Nikotin) als auch einer negativen Kontrolle (nur Puffer) verglichen, um die prozentuale Freisetzung relativ zu derjenigen von L-Nikotin zu bestimmen.
  • Soweit sinnvoll wurden Dosis-Antwort-Kurven der Testverbindungen bestimmt, Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der maximalen durch L-Nikotin induzierten Aktivierung bestimmt. Die Verbindungskonzentration, die in halbe maximale Aktivierung (EC50) von spezifischem Ionenfluss resultierte, wurde ebenfalls bestimmt.
  • Wechselwirkung an dem nAChR vom Rattenganglienuntertyp
  • Aktivierung von Rattenganglien-nAChRs wurde an der Pheochromocytomklonlinie PC12 festgestellt, die eine kontinuierliche klonale Zelllinie mit Ursprung aus der Neuralleiste ist, die aus einem Tumor des Rattennebennierenmarks erhalten wurde. Diese Zelllinie expressiviert Ganglien-artige nAChRs (siehe Whiting et al., Nature 327: 515 (1987); Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989); Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)).
  • PC12-Rattenzellen wurden gemäß Routineprotokollen in der proliferativen Wachstumsphase gehalten (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 2 (1991) und Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)). Die Zellen wurden in nach Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium (Gibco/BRL) mit 10% Pferdeserum (Gibco/BRL), 5% fötalem Rinderserum (HyClone, Logan UT), 1 mM Natriumpyruvat, 4 mM L-Glutamin und 50.000 Einheiten Penicillin-Streptomycin (Irvine Scientific) kultiviert. Als die Zellen zu 80% konfluent waren, wurden sie auf 6 Loch Nunc-Platten (Nunclon) platiert und mit 0,03% Poly-L-lysin (Sigma, aufgelöst in 100 M Borsäure) beschichtet. Die Experimente wurden durchgeführt, als die Zellen 80% Konfluenz erreichten.
  • Nikotinacetylcholinreceptor-(nAChR-)Funktion wurde unter Verwendung von 86RB+-Ausfluss gemäß einem Verfahren getestet, das von Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988), beschrieben ist. Am dem Tag des Experiments wurde das Wachstumsmedium sanft von den Löchern entfernt, und Wachstumsmedium, das 86Rubidiumchlorid (106 μCi/ml) enthielt, wurde in jedes Loch gegeben. Die Zellen wurden bei 37°C für ein Minimum von 3 h inkubiert. Nach dem Beladungszeitraum wurde überschüssiges 86RB+ entfernt, und die Zellen wurden zweimal mit markierungsfreier phosphatgepufferter Dulbecco-Salzlösung (138 mM NaCl, 2,67 mM KCl, 1,47 mM KH2PO4, 8,1 mM Na2HPO4, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH. 7,4) gewaschen, wobei darauf geachtet wurde, die Zellen nicht zu beunruhigen. Als nächstes wurden die Zellen entweder 100 μM Testverbindung, 100 μM Nikotin oder nur Puffer für 4 min ausgesetzt. Nach dem Aussetzungszeitraum wurde der das freigesetzte 86RB+ enthaltende Überstand entfernt und in Szintillationsröhrchen überführt. Szintillationsfluid wurde zugegeben, und freigesetzte Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
  • Innerhalb jedes Tests hatte jeder Punkt 2 Wiederholungen, deren Ergebnisse gemittelt wurden. Die Menge an 86RB+-Freisetzung wurde sowohl mit einer positiven Kontrolle (100 μM Nikotin) als auch einer negativen Kontrolle (nur Puffer) verglichen, um die prozentuale Freisetzung relativ zu derjenigen von L-Nikotin zu bestimmen.
  • Soweit angemessen wurden Dosis-Antwort-Kurven der Testverbindung bestimmt. Die maximale Aktivierung für individuelle Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der maximalen durch L-Nikotin induzierten Aktivierung bestimmt. Die Verbindungskonzentration, die in die halbe maximale Aktivierung (EC50) an spezifischem Ionenfluss resultierte, wurde ebenfalls bestimmt.
  • Wechselwirkung an dem nAChR vom menschlichen Ganglienuntertyp
  • Die Zelllinie SH-SY5Y ist eine kontinuierliche Linie, die durch sequenzielles Unterklonieren der Ausgangszelllinie SK-N-SH abgeleitet wurde, welche originär von einem menschlichen peripheren Neuroblastom erhalten wurde. SH-SY5Y-Zellen expressivieren einen Ganglienartigen nAChR (Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993).
  • SH-SY5Y-Menschenzellen wurden gemäß Routineprotokollen (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) und Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)) in der proliferativen Wachstumsphase gehalten. Die Zellen wurden in nach Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium (Gibco/BRL) mit 10% Pferdeserum (Gibco/BRL), 5% fötalem Rinderserum (HyClone, Logan UT), 1 nM Natriumpyruvat, 4 mM L-Glutamin und 50.000 Einheiten Penicillin-Streptomycin (Irvine Scientific) kultiviert. Als die Zellen zu 80% konfluent waren, wurden sie auf 6 Loch Polystyrolplatten (Costar) platiert. Experimente wurden durchgeführt, als die Zellen 100% Konfluenz erreichten.
  • Nikotinacetylcholinreceptor-(nAChR-)Funktion wurde unter Verwendung von 86RB+-Ausfluss gemäß einem Verfahren getestet, das von Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988) beschrieben wird. Am Tag des Experiments wurde das Wachstumsmedium sanft von den Löchern entfernt, und Wachstumsmedium, das 86Rubidiumchlorid (106 μCi/ml) enthielt, wurde in jedes Loch hinzugegeben. Die Zellen wurden bei 37°C für ein Minimum von 3 h inkubiert. Nach dem Beladungszeitraum wurde überschüssiges 86RB+ entfernt, und die Zellen wurden zweimal mit markierungsfreier phosphatgepufferter Dulbecco-Salzlösung (138 mM NaCl, 2,67 mM KCl, 1,47 mM KH2PO4, 8,1 mM Na2HPO4, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) gewaschen, wobei darauf geachtet wurde, die Zellen nicht zu beunruhigen. Als nächstes wurden die Zellen entweder 100 μM Testverbindung, 100 μM Nikotin oder nur Puffer für 4 min ausgesetzt. Nach dem Aussetzungszeitraum wurde der Überstand, der das freigesetzte 86RB+ enthält, entfernt und in Szintillationsröhrchen überführt. Szintillationsfluid wurde zugegeben, und freigesetzte Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
  • Innerhalb jedes Tests hatte jeder Punkt 2 Wiederholungen, deren Ergebnisse gemittelt wurden. Die Menge an 86RB+-Freisetzung wurde sowohl mit einer positiven Kontrolle (100 μM Nikotin) als auch einer negativen Kontrolle (nur Puffer) verglichen, um die prozentuale Freisetzung relativ zu derjenigen von L-Nikotin zu bestimmen.
  • Wo passend wurden Dosis-Antwort-Kurven der Testverbindung bestimmt. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der maximalen durch L-Nikotin induzierten Aktivierung bestimmt. Die Verbindungskonzentration, die in die halbe maximale Aktivierung (EC50) an spezifischem Ionenfluss resultierte, wurde ebenfalls definiert.
  • Beispiel 7: Bestimmung von Bindung an nicht-nikotinische Rezeptoren vom Muskarinuntertyp M3
  • Die klonale Menschenzelllinie TE671/RD, die von einem embryonalen Rhabdomyosarcom (Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)) erhalten wurde, wurde verwendet, um die Bindung an den Muskarinrezeptoruntertyp M3 zu definieren. Wie durch pharmakologische (Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991) und Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)), elektrophysiologische (Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989) und molekularbiologische Studien (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989) nachgewiesen wurde, expressivieren diese Zellen muskelartige Nikotinrezeptoren.
  • TE671/RD-Zellen wurden gemäß Routineprotokollen (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991) und Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)) in der proliferativen Wachstumsphase gehalten. Sie wurden bis zur Konfluenz auf 20–150 mm Gewebekulturbehandelte Platten gezogen. Das Medium wurde dann entfernt, und die Zellen wurden unter Verwendung von 80 ml PBS (phosphatgepufferte Dulbecco-Salzlösung, 138 mM NaCl, 2,67 mM KCl, 1,47 mM KH2P4, 8,1 mM Na2HPO4, 0,9 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2, Invitrogen/Gibco, pH 7,4) abgeschabt und dann bei 1000 U/min für 10 min zentrifugiert. Der Überstand wurde dann abgesaugt, und das Pellet/die Pellets wurden bis zur Verwendung bei –20°C gelagert.
  • Am Tag des Tests wurden die Pellets aufgetaut, erneut mit PBS suspendiert und mit 18.000 × g für 20 min zentrifugiert, dann erneut in PBS auf eine Endkonzentration von ungefähr 4 mg Protein/ml suspendiert und durch Polytron homogenisiert. Protein wurde durch das Verfahren von Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265(1951) unter Verwendung von bovinem Serumalbumin als Standard bestimmt.
  • Die Bindung von [3H]QNB wurde unter Anwendung einer Modifikation der Verfahren von Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ter. 257: 946 (1991) gemessen. [3H]QNB (spezifische Aktivität = 30–60 Ci/mmol) wurde von NEN Research Products erhalten. Die Bindung von [3H]QNB wurde unter Anwendung einer 3 h Inkubation bei 4°C gemessen. Inkubationen wurden in 48 Loch Mikrotiterplatten durchgeführt und enthielten ungefähr 400 μg Protein pro Loch in einem Inkubationsendvolumen von 300 μl. Der Inkubationspuffer war PBS, und die Endkonzentration an [3H]QNB betrug 1 nM. Die Bindungsreaktion wurde durch Filtration der proteinenthaltenden gebundenen Liganden auf Glasfaserfiltern (GF/B, Brandel) unter Verwendung eines Brandel Tissue Harvester bei 4°C beendet. Die Filter wurden in entionisiertem Wasser, das 0,33% Polyethylenimin enthielt, um nichtspezifische Bindung zu reduzieren, vorgetränkt. Jeder Filter wurde mit eiskaltem Puffer (3 × 1 ml) gewaschen. Nichtspezifische Bindung wurde durch Einschluss von 10 μM nichtradioaktivem Atropin in ausgewählte Löcher bestimmt.
  • Die Inhibierung von [3H]QNB-Bindung durch Testverbindungen wurde durch Einschluss von sieben unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung in ausgewählte Löcher bestimmt. Jede Konzentration wurde auf drei Male wiederholt. IC50-Werte wurden als die Konzentration der Verbindung abgeschätzt, die 50% an spezifischer [3H]QNB-Binding inhibierte. Inhibitionskonstanten (Ki-Werte), berichtet in nM, wurden aus den IC50-Werten unter Verwendung des Verfahrens von Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973) berechnet.
  • Beispiel 8: Bestimmung von Aktivität an dem α7-nAChR-Untertyp
  • Selektive α7-Agonisten können unter Verwendung eines Funktionstests auf FLIPR (siehe zum Beispiel PCT WO 00/73431 A2 , deren Inhalte hier durch Bezugnahme eingeschlossen werden), bei dem es sich um einen kommerziell erhältlichen (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, Kalifornien) Hochdurchsatztest handelt, gefunden werden. FLIPR ist dazu vorgesehen, das Fluoreszenzsignal von jedem Loch einer 96 oder 384 Lochplatte so oft wie zweimal binnen einer Sekunde für bis zu 30 min auszulesen. Dieser Test kann verwendet werden, um die funktionelle Pharmakologie von α7-nAChR- und 5HT3R-Untertypen genau zu messen. Zelllinien, die funktionelle Formen des α7-nAChR-Untertyps unter Verwendung des α7/5-HT3-Kanals als Arzneimittelziel expressivieren, und/oder Zelllinien, die funktionellen 5-HT3-expressivieren, werden verwendet, um den Test durchzuführen. In beiden Fällen werden die Liganden-gesteuerten Ionenkanäle in SH-EP1-Zellen expressiviert. Beide Ionenkanäle können bei dem FLIPR-Test ein robustes Signal produzieren. Unter Verwendung des FLIPR-Tests können die hier beschriebenen Verbindungen auf ihre Fähigkeit ausgewertet werden, als Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten des α7-nAChR-Untertyps zu wirken.
  • Beispiel 9: Zusammenfassung der biologischen Aktivität
  • Die Verbindungen 1–34 inhibierten die Bindung von radiomarkiertem MLA an Rattenhirnhippokampus-α7-nAChR-Untertypen mit Gleichgewichtskonstanten-(Ki-)Werten von 0,5–60 nM vollständig, was darauf hinweist, dass sie eine hohe Affinität für den α7-nAChR-Untertyp aufweisen. Hochdurchsatzscreening wies darauf hin, dass keine der Verbindungen an α4β2-nAChR-Untertypen mit jeglicher signifikanter Affinität anband (Ki-Werte > 10 μM).
  • Die Verbindungen 1–34 entwickelten in Funktionsmodellen, die Rezeptoren vom Muskeltyp (α1β1γδ-Untertyp bei klonalen TE671/RD-Menschenzellen) oder Rezeptoren vom Ganglientyp (α3β4-Untertyp des Shooter-Unterklons von Pheochromocytom-PC12-Rattenzellen und in bei klonalen SHSY-5Y-Menschenzellen) aufweisen, wenig oder keine Agonistenaktivität, wobei sie bei diesen Untertypen nur 1–12% (menschlicher Muskel), 1–19% (Rattenganglion) und 1–15% (menschliches Ganglion) der Nikotinantwort erzeugten. Diese Daten weisen auf die Selektivität für ZNS- gegenüber PNS-nAChRs hin. Weil ähnliche Verbindungen von anderen als eine Muskarinaktivität entwickelnd beschrieben wurden (siehe zum Beispiel US-Patent 5,712,270 für Sabb und PCT WO 02/00652 und WO02/051841 ), wurden repräsentative Verbindungen (# 1, 2, 4, 9 und 11) auf ihre Fähigkeit ausgewertet, bei der klonalen Menschenzelllinie TE671/RD[3H]QNB-Bindung an Muskarin-Plätzen zu inhibieren. Keine der Komponenten war in der Lage, [3H]QNB-Bindung zu inhibieren, was darauf hinweist, dass diese Verbindungen nicht an menschliche M3-Rezeptoren anbinden. Somit unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in ihrer in vitro-Pharmakologie von Referenzverbindungen (siehe zum Beispiel US-Patent 5,712,270 für Sabb und PCT WO 02/00652 und WO02/051841 ) aufgrund des Einschlusses des 3-Pyridinylmethyl-Substituenten in der 2-Position des 1-Azabizyklus in ihre Struktur.
  • Nach diesem verblüffenden Auffinden wurde ein Vergleich der α7-nAChR-bindenden Affinitäten unternommen, um den Effekt des 2-(3-Pyridinyl)methyl-Substituenten zu bestimmen. Die Resultate sind in Tabelle 5 gezeigt. Aus den Daten ist klar, dass der Einschluss des 2-(3-Pyridinyl)-C1-4alkyl-, vorzugsweise 2-(3-Pyridinyl)methyl-Substituenten in die Struktur die Bindungsaffinität subtanziell erhöht. Somit entwickeln die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl größere Affinität als auch größere Selektivität für α7-nAChR-Untertypen als jene Verbindungen, denen der 2-(3-Pyridinyl)alkyl-, vorzugsweise der 2-(3-Pyridinyl)methyl-Substituent fehlt.
  • Tabelle 5
    Figure 00770001
  • Die Daten zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung potente α7-Nikotinliganden sind, die selektiv an α7-nAChR-Untertypen binden. Im Gegensatz dazu binden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht gut an jene Untertypen des nAChR an, die charakteristisch für das periphere Nervensystem sind, oder an M3-Muskarinrezeptoren.
  • Somit besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisches Potential beim Behandeln von Störungen des zentralen Nervensystems, ohne Nebenwirkungen hervorzurufen, die mit der Wechselwirkung mit dem peripheren Nervensystem verbunden sind. Die Affinität dieser Liganden für α7-nAChR-Untertypen ist tolerant bezüglich einer großen Vielzahl von Aryl- (Ar in Formel 1)Gruppen und Substituenten daran. Weiterhin ist die Synthese stringent, effizient und stark parallelgeführten Protokollen zugänglich.
  • Nachdem jetzt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung offenbart wurde, sollte deutlich sein, dass viele Modifikationen, Substitutionen und Variationen der vorliegenden Erfindung in ihrem Licht möglich sind. Es ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung anders durchgeführt werden kann als hier speziell beschrieben. Solche Modifikationen, Substitutionen und Variationen sind vorgesehen, innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung zu liegen.

Claims (38)

  1. Verbindung mit einer Struktur der Formeln:
    Figure 00790001
    , wobei: m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 sind, p 1, 2, 3 oder 4 ist, X Sauerstoff oder NR' ist, Y Sauerstoff oder Schwefel ist, Z NR', eine kovalente Bindung oder eine Bindungsspezies, A, ist, A aus der Gruppe -CR'R''-, -CR'R''-CR'R''-, -CR'=CR'- und -C2- ausgewählt ist, wobei, wenn Z eine kovalente Bindung oder A ist, X Stickstoff sein muss, Ar unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist und eine carbozyklische oder heterozyklische, monozyklische oder fusionierte polyzyklische Arylgruppe ist, die aus Phenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Naphthalen, Anthracen, Indolizin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol, Benzthiazol, Purin, Quinolin, Isoquinolin, Cinnolin, Phthalazin, Quinazolin, Quinoxalin, 1,8-Naphthyridin, Pteridin, Carbazol, Acridin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin und Azulen ausgewählt ist, Cy nichtsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist und ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl und Isothiazolyl ausgewählt ist, die gewellten Linien anzeigen, dass sowohl die relative als auch die absolute Stereochemie an diesen Plätzen variabel ist (z. B. cis oder trans, R oder S), und die Substituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus geradkettigem oder verzweigtem C1-8 Alkyl, Heterocyclyl mit 3 bis 10 Gliedern und einschließlich eines oder mehrerer aus O, S und N ausgewählter Heteroatome, C3-8 Cycloalkyl, Aryl wie oben für Ar definiert, Arylalkyl, wobei eine Arylgruppe wie oben für Ar definiert an eine C1-8 Alkylgruppe gebunden ist, Halo, -OR', -NR'R'', -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R'', -NR'C(=O)R'', -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R'')rC(=O)R', -O(CR'R'')rNR''C(=O)R', -O(CR'R'')rNR'' SO2R', -OC(=O)NR'R'', -NR'C(=O)OR'', -SO2R', -SO2NR'R'' und -NR'SO2R'' besteht, wobei R und R'' unabgängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C8 Alkyl, C3-8 Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Arylalkyl wie oben definiert sind, und R' und R'' kombiniert sein können, um eine zyklische Funktionalität auszubilden, und r eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Cy 3-Pyridinyl oder 5-Pyrimidinyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X und Y O sind und Z NR' ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X N ist und Y O ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der azabizyklische Ring ein 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der azabizyklische Ring ein 1-Azabicyclo[3.2.1]octan ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der azabizyklische Ring ein 1-Azabicyclo[2.2.2]octan ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der azabizyklische Ring ein 1-Azabicyclo[3.2.2]nonan ist.
  9. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-phenylcarbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-fluorphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-chlorphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-bromphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-fluorphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-chlorphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-bromphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-fluorphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-chlorphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-bromphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3,4-dichlorphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-methylphenyl) carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-biphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-methylphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-biphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methylphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-biphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-cyanophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-cyanophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-cyanophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-trifluormethylphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-dimethylaminophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-methoxyphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-phenoxyphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-methylthiophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-phenylthiophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-methoxyphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-phenoxyphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-methylthiophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-phenylthiophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methoxyphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-phenoxyphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-methylthiophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(4-phenylthiophenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2,4-dimethoxyphenyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-thienyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-thienyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(3-benzothienyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(1-naphthyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-N-(2-naphthyl)carbamat, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-Phenyl-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Fluorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Chlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Bromphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Fluorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Chlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Bromphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Fluorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Chlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Bromphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Biphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Methylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Biphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Methylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Biphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Cyanophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Cyanophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Cyanophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Dimethylaminophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Methoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Phenoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinynmethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Methylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Phenylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Methoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Phenoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Phenylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Phenoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Methylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(4-Phenylthiophenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Thienyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Thienyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(3-Benzothienyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R; and S,S)-N-(1-Naphthyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-Naphthyl)-N'-(2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)harnstoff, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-fluorbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-fluorbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-fluorbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-chlorbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-chlorbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-chlorbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-brombenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-brombenzamid, (R,R; R,S; S,R und 5, S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-brombenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,4-dichlorbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methylbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-methylbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenylbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenylbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-phenyl benzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-cyanobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-cyano benzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-cyanobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-trifluormethylbenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-dimethylaminobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxybenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methoxybenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-methoxybenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenoxybenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenoxybenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-phenoxybenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methylthiobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylthiobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-methylthio benzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenylthiobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenylthiobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-phenylthiobenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-bromnikotin amid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-chlornikotinamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-phenylnikotin amid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)furan-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)furan-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)thiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-bromthiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-phenylthiothiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-methylthiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylthiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-bromthiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-chlorthiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-(2-pyridinyl)thiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-acetylthiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-ethoxythiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methoxythiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)4-acetyl-3-methyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)thiophen-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-methylpyrrol-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)pyrrol-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)indol-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)indol-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-methylindol-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-benzylindol-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1H-benzimidazol-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-isopropyl-1H-benzotriazol-5-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzo[b]thiophen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzo[b]thiophen-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-3-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methylbenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-nitrobenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-methoxybenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-7-methoxybenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-7-ethoxybenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methyl-5-chlorbenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-brombenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4-acetyl-7-methoxybenzofuran-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methylbenzofuran-4-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)naphtho[2,1-b]furan-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)naphthalen-1-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)naphthalen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-aminonaphthalen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methoxynaphthalen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-methoxynaphthalen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1-hydroxynaphthalen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-hydroxynaphthalen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-acetoxynaphthalen-2-carboxamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-phenylprop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-fluorphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methyl-3-phenylprop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-fluorphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-methylphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-fluorphenyl) prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-methylphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-furyl)prop-2- enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-methoxyphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-bromphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-hydroxyphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-bromphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-chlorphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-hydroXyphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-thienyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-pyridinyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-biphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(1-naphthyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-thienyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-isopropylphenyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-methyl-3-phenylprop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-furyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-ethyl-3-phenylprop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-pyridinyl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiophen-2-yl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-enamid, (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(2-naphthyl)prop-2-enamid und (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(4-methylthiophenyl)prop-2-enamid.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4, 7 oder 9 ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamid und (R,R; R,S; S,R und S,S)-N-(2-((3-Pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-3-carboxamid.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung beim Behandeln einer Störung des zentralen Nervensystems.
  14. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Störung des zentralen Nervensystems durch eine Veränderung bei der normalen Neurotransmitterfreisetzung gekennzeichnet ist.
  15. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Störung des zentralen Nervensystems mit einem Mangel an Cholin, Dopamin, Norepinpherin und/oder Serotonin verbunden ist.
  16. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Störung des zentralen Nervensystems ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus präseniler Demenz (früh einsetzender Alzheimer-Krankheit), seniler Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ), Miikroinfarktdemenz, mit AIDS in Zusammenhang stehender Demenz, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Pick-Syndrom, Parkinsonismus einschließlich Parkinson-Krankheit, Lewy-Körper-Demenz, progressiver supranuklearer Blickparese, Huntington Chores, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Aufmerksamkeitsdefizit, Angst, Dyslexie, Schizophrenie, Depression, obsessiv-kompulsiver Störungen und Tourette-Syndrom besteht.
  17. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 16, wobei die Störung des zentralen Nervensystems Schizophrenie ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Vorbeugung von Gewebeschädigung, Bereitstellen von Nervenschutz, Beherrschung von Entzündung und/oder Beherrschung von Angiogenese.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerz, Verhinderung von Gewebeschädigung, Bereitstellung von Nervenschutz, Beherrschung von Entzündung und/oder Beherrschung von Angiogenese.
  20. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 18 oder 19, wobei der Schmerz ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus neuropathischem Schmerz, neurologischem Schmerz, chronischem Schmerz und entzündlichem Schmerz.
  21. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 18 oder 19, wobei der Schmerz neurologischer Schmerz ist.
  22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 9 bei der Herstellung eines Medikaments zum Vermitteln der Entzündungsantwort, die mit einer Bakterieninfektion verbunden ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1 oder 9 zur Verwendung beim Vermitteln der Entzündungsantwort, die mit einer Bakterieninfektion verbunden ist.
  24. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Bakterieninfektion eine septische Infektion ist.
  25. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, wobei das Medikament gemeinsam mit einem Antibiotikum und/oder einem Antitoxin verabreicht wird.
  26. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von Angiogenese, die mit Tumorwachstum verbunden ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1 oder 9 zur Verwendung bei der Verhinderung von Angiogenese, die mit Tumorwachstum verbunden ist.
  28. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 26 oder 27, wobei das Medikament gemeinsam mit einem antineoplatischen Mittel und/oder einem VEGF-Inhibitor verabreicht wird.
  29. Verwendung oder Verbindung nach Anspruch 26 oder 27, wobei das Medikament lokal an einen wachsenden Tumor oder ein kapillares Bett, das einen wachsenden Tumor umgibt, verabreicht wird.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung mit: a) einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, b) einem antineoplastischen Mittel und/oder einem VEGF-Inhibitor, und c) einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  31. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von α7-vermittelter Cytokinfreisetzung.
  32. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Verhinderung von α7-vermittelter Cytokinfreisetzung.
  33. Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder 30, wobei die Verbindung radioaktiv markiert ist.
  34. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 33, wobei die Verbindung 11C, 18F, 76Br, 123I oder 125I aufweist.
  35. Diagnostische Zusammensetzung, die eine Verbindung oder Zusammensetzung des Anspruchs 33 oder 34 und einen diagnostisch akzeptablen Träger aufweist.
  36. Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 33 bis 35 bei der Herstellung eines Reagens für das Diagnostizieren einer Störung des zentralen Nervensystems oder für das Überwachen bestimmter Nikotinrezeptoruntertypen eines Patienten.
  37. Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 33 bis 35 zur Verwendung beim Diagnostizieren einer Störung des zentralen Nervensystems oder zum Überwachen von bestimmten Nikotinrezeptoruntertypen eines Patienten.
  38. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Medizin.
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