DE60210539T2

DE60210539T2 - Zusammensetzungen und medizinische Vorrichtungen, beinhaltend bioabsorbierbare polymerische Alkyd-Typ Wachse

Info

Publication number: DE60210539T2
Application number: DE60210539T
Authority: DE
Inventors: Aruna Bridgewater Nathan; Joel Watchung Rosenblatt; Steven C. Sparta Arnold
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-28
Publication date: 2007-04-05
Anticipated expiration: 2022-06-29
Also published as: CN1394652A; ATE322917T1; AU4894302A; DE60210539D1; TWI309574B; DK1270024T3; US20060141004A1; US7030127B2; CN1212865C; PT1270024E; US20060210747A1; ES2261601T3; CA2391898C; AU784171B2; CA2391898A1; EP1270024B1; EP1270024A1; KR20030003095A; US20060141005A1; US20030003125A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft bioabsorbierbare und biokompatible polymere Wachse zur Verwendung in pharmazeutischen, landwirtschaftlichen und medizinischen Anwendungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sowohl natürliche als auch synthetische Polymere, einschließlich Homopolymeren und Copolymeren, die in vivo sowohl biokompatibel als auch absorbierbar sind, sind zur Verwendung bei der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen bekannt, die in Körpergewebe implantiert werden und über die Zeit absorbieren. Beispiele für solche medizinischen Vorrichtungen schließen Nahtmaterialverankerungsvorrichtungen, Nahtmaterialien, Klammern, chirurgische Stifte, Clips, Platten und Schrauben, Arzneistoffabgabevorrichtungen, Adhäsionsverhinderungsfilme und -schäume und Gewebekleber ein.
Natürliche Polymere können Katgut, Cellulose-Derivate und Collagen einschließen. Natürliche Polymere absorbieren typischerweise durch einen enzymatischen Abbauprozeß im Körper.
Synthetische Polymere können aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) einschließen. Synthetische absorbierbare Polymere zersetzen sich typischerweise durch einen hydrolytischen Mechanismus. Solche synthetischen absorbierbaren Polymere schließen Homopolymere, wie etwa Poly(glykolid), Poly(lactid), Poly(ε-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat) und Poly(p-dioxanon), und Copolymere, wie etwa Poly(lactid-co-glykolid), Poly(ε-caprolacton-co-glykolid) und Poly(glykolid-co-trimethylencarbonat), ein. Die Polymere können statistisch regellose Copolymere, segmentierte Copolymere, Blockcopolymere oder Pfropfcopolymere sein.
Polyester vom Alkyd-Typ, hergestellt durch die Polykondensation eines Polyols, einer Polysäure und einer Fettsäure, werden in der Beschichtungsindustrie in einer Vielzahl von Produkten eingesetzt, einschließlich chemischer Harze, Emaillelacken, Lacken und Anstrichfarben. Diese Polyester werden auch in der Lebensmittelindustrie verwendet, um texturierte Öle und Emulsionen zur Verwendung als Fettersatzstoffe herzustellen.
Es besteht ein großes Bedürfnis nach Polymeren zur Verwendung in Arzneistoffabgabe- und medizinischen Vorrichtungen, wo die Polymere sowohl niedrige Schmelztemperaturen als auch niedrige Viskositäten beim Schmelzen besitzen, wodurch lösemittelfreie Verarbeitungstechniken bei der Herstellung medizinischer Vorrichtungen und Zusammensetzungen ermöglicht werden, schnell kristallisieren können und die biologisch innerhalb von 6 Monaten abgebaut werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden medizinische Vorrichtungen, pharmazeutische und landwirtschaftliche Zusammensetzungen und Samen zur Verfügung gestellt, die jeweils ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles polymeres Wachs, wie definiert in den angefügten Ansprüchen, umfassen.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Diagramm der verzögerten Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro.
2 ist ein Diagramm der verzögerten Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro.
3 ist ein Diagramm der verzögerten Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vivo.
4 ist ein Diagramm der verzögerten Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Filmen in vitro.
5 ist ein Diagramm der verzögerten Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Zylindern in vitro.
6 ist ein Diagramm der verzögerten Freisetzung von Albumin aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) in vitro.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Alkyd-Polymere sind mit mehreren bekannten Verfahren hergestellt worden. Polymere vom Alkyd-Typ wurden zum Beispiel von Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856) 84) durch Kondensation von Bernsteinsäureanhydrid mit Glycerol hergestellt. Bei der „Fettsäure"-Methode (siehe Parkyn, et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Vol. 2 und Patton, in: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)) werden eine Fettsäure, ein Polyol und ein Anhydrid miteinander vermischt und reagieren gelassen. Die „Fettsäure-Monoglycerid"-Methode schließt einen ersten Schritt der Veresterung der Fettsäure mit Glycerol und, wenn die erste Reaktion abgeschlossen ist, Zugabe eines Säureanhydrids ein. Die Reaktionsmischung wird dann erhitzt und die Polymerisationsreaktion läuft ab. Bei der „Öl-Monoglycerid"-Methode wird ein Öl mit Glycerol umgesetzt, um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden zu bilden. Diese Mischung wird dann durch Umsetzen mit einem Säureanhydrid polymerisiert.
Die synthetischen, bioabsorbierbaren, biokompatiblen polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivates derselben, einer Fettsäure und eines Polyols und können als Alkyd-Polyesterwachse klassifiziert werden. Wie hierin verwendet, ist ein Wachs eine feste, niedrigschmelzende Substanz, die plastisch ist, wenn sie warm ist, und aufgrund ihres relativ niedrigen Molekulargewichts fluid ist, wenn sie geschmolzen ist. Vorzugsweise werden die polymeren Wachse der vorliegenden Erfindung durch die Polykondensation einer mehrbasigen Säure oder eines Derivates derselben und eines Monoglycerids hergestellt, wobei das Monoglycerid reaktive Hydroxygruppen und Fettsäuregruppen umfaßt. Die erwarteten Hydrolyse-Nebenprodukte sind Glycerol, Dicarbonsäure(n) und Fettsäure(n), die alle biokompatibel sind. Vorzugsweise werden die polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, ein zahlengemitteltes Molekulargewicht zwischen 1000 g/mol und 100.000 g/mol besitzen, wie bestimmt durch Gelpermeationschromatographie. Die polymeren Wachse umfassen eine aliphatische Polyester-Hauptkette mit Fettsäureester-Seitengruppen, die schnell kristallisieren, in Abhängigkeit von der Fettsäure-Kettenlänge, und relativ niedrige Schmelzpunkte von weniger als etwa 70°C zeigen. Bevorzugter wird der Schmelzpunkt des polymeren Wachses zwischen 25°C und 70°C liegen. Typischerweise werden die polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bei Raumtemperatur ein Feststoff sein.
Fettsäuren, die verwendet werden, um polymere Wachse herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können gesättigt oder ungesättigt sein und können in der Länge von C₁₄ bis C₃₀ variieren. Beispiele für solche Fettsäuren schließen, ohne Beschränkung, Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Capronsäure, Decansäure, Laurinsäure, Linolsäure und Ölsäure ein.
Polyole, die verwendet werden können, um die polymeren Wachse herzustellen, schließen, ohne Beschränkung, Glykole, Polyglycerole, Polyglycerolester, Glycerol, Zucker und Zuckeralkohole ein. Glycerol ist ein bevorzugter mehrwertiger Alkohol aufgrund seiner Häufigkeit und seiner Kosten.
Monoglyceride, die verwendet werden können, um polymere Wachse herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, schließen, ohne Beschränkung, Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol, Monooleoylglycerol und Kombinationen derselben. Bevorzugte Monoglyceride schließen Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol und Monomyristoylglycerol ein.
Mehrbasige Säuren, die verwendet werden können, schließen natürliche multifunktionelle Carbonsäuren, wie etwa Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Kork- und Sebacinsäure; Hydroxysäuren, wie etwa Diglykol-, Äpfel-, Wein- und Zitronensäure; und ungesättigte Säuren, wie etwa Fumar- und Maleinsäure, ein. Mehrbasige Säurederivate schließen Anhydride, wie etwa Bernsteinsäureanhydrid, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid, gemischte Anhydride, Ester, aktivierte Ester und Säurehalogenide ein. Die multifunktionellen Carbonsäuren, die oben aufgelistet sind, sind bevorzugt.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann das polymere Wachs hergestellt werden aus der mehrbasigen Säure oder dem Derivat derselben, dem Monoglycerid und zusätzlich wenigstens einem zusätzlichen Polyol, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propandiol, Bis-2-hydroxyethylether, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecandiol, anderen Diolen, linearem Poly(ethylenglykol), verzweigtem Poly(ethylenglykol), linearem Poly(propylenglykol), verzweigtem Poly(propylenglykol), linearem Poly(ethylen-co-propylenglykol)en und verzweigten Poly(ethylen-co-propylenglykol)en.
Bei der Herstellung der polymeren Wachse, die in der vorliegenden, Erfindung eingesetzt werden, müssen die besonderen chemischen und mechanischen Eigenschaften, die für das polymere Wachs für eine bestimmte Verwendung erforderlich sind, berücksichtigt werden. Veränderung der chemischen Zusammensetzung kann zum Beispiel die physikalischen und mechanischen Eigenschaften, einschließlich Absorptionszeiten, variieren. Copolymere können hergestellt werden durch Verwenden von Mischungen aus Diolen, Triol, Polyolen, Disäuren, Trisäuren und unterschiedlichen Monoalkanoylglyceriden, um einen bestimmten Satz von Eigenschaften zu erreichen. In ähnlicher Weise können Gemische von zwei oder mehr Alkyd-Polyestern hergestellt werden, um Eigenschaften für verschiedene Anwendungen maßzuschneidern.
Alkyd-Polyesterwachse der vorliegenden Erfindung können hydrophober gemacht werden, indem die Länge der Fettsäure-Seitenkette oder die Länge der Disäure in der Hauptkette erhöht wird oder indem ein langkettiges Diol eingebaut wird. Alternativ können Alkyd-Polyesterwachse der vorliegenden Erfindung hydrophiler oder amphiphiler gemacht werden, indem Hydroxysäuren, wie etwa Äpfel-, Wein- und Zitronensäure, oder einige Oxadisäuren in der Zusammensetzug eingesetzt werden oder indem Poly(ethylenglykol)e oder Copolymere von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, üblicherweise bekannt als Pluronics, bei der Bildung segmentierter Blockcopolymere eingesetzt werden.
Copolymere, die andere Verknüpfungen zusätzlich zu einer Esterverknüpfung enthalten, können ebenfalls synthetisiert werden; zum Beispiel Esteramide, Estercarbonate, Esteranyhdride und Esterurethane, um nur einige zu nennen.
Multifunktionelle Monomere können verwendet werden, um quervernetzte polymere Wachs-Netzwerke herzustellen. Alternativ können Doppelbindungen durch Verwendung von Polyolen, Polysäuren oder Fettsäuren eingebracht werden, die wenigstens eine Doppelbindung enthalten, um Photovernetzung zu ermöglichen. Hydrogele können unter Verwendung dieses Ansatzes hergestellt werden, vorausgesetzt, daß das Polymer ausreichend wasserlöslich oder quellbar ist.
Funktionalisierte polymere Wachse können durch geeignete Auswahl von Monomeren hergestellt werden. Polymere mit Seiten-Hydroxylen können unter Verwendung einer Hydroxysäure, wie etwa Äpfel- oder Weinsäure in der Synthese synthetisiert werden. Polymere mit Seiten-Aminen, -Carboxylen oder anderen funktionellen Gruppen können ebenfalls synthetisiert werden. Eine Vielzahl biologisch aktiver Substanzen, hierin im weiteren als bioaktive Mittel bezeichnet, können kovalent an diese funktionellen polymeren Wachse mit bekannter Kopplungschemie gebunden werden, um verzögerte Freisetzung des bioaktiven Mittels zu ergeben. Wie hierin verwendet, ist bioaktives Mittel so gemeint, daß es diejenigen Substanzen oder Materialien einschließt, die eine therapeutische Wirkung auf Säuger haben, d.h. pharmazeutische Verbindungen, oder eine nachteilige Wirkung auf z.B. Insekten und Pilze, d.h. Pestizide, Insektizide, Fungizide und Herbizide, sowie Substanzen oder Materialien, die verwendet werden, um das Wachstum von Pflanzen zu verstärken, z.B. Dünger.
Ein Fachmann wird, wenn er erst einmal den Vorteil der Offenbarung hierin besitzt, in der Lage sein, bestimmte Eigenschaften der polymeren Wachse festzustellen, die für bestimmte Zwecke erforderlich sind, und leicht polymere Wachse herzustellen, die solche Eigenschaften bereitstellen.
Die Polymerisation des Alkyd-Polyesters wird vorzugsweise unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in Gegenwart eines metallorganischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Der metallorganische Katalysator ist vorzugsweise ein Katalysator auf Zinn-Basis, z.B. Zinn(II)-octoat. Der Katalysator wird vorzugsweise in der Mischung mit einem molaren Verhältnis von Polyol und Polycarbonsäure zu Katalysator im Bereich von etwa 15.000/1 bis 80.000/1 vorhanden sein. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht weniger als etwa 120°C durchgeführt. Höhere Polymerisationstemperaturen können zu weiteren Anstiegen im Molekulargewicht des Copolymers führen, was für zahlreiche Anwendungen wünschenswert sein könnte. Die genauen ausgewählten Reaktionsbedingungen werden von zahlreichen Faktoren abhängen, einschließlich der Eigenschaften des gewünschten Polymers, der Viskosität der Reaktionsmischung und der Schmelztemperatur des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen von Temperatur, Zeit und Druck können leicht durch Testen dieser und anderer Faktoren bestimmt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei 180°C gehalten werden. Die Polymerisationsreaktion kann man bei dieser Temperatur ablaufen lassen, bis das gewünschte Molekulargewicht und der gewünschte prozentuale Umsatz für das Copolymer erreicht ist, was typischerweise von etwa 15 Minuten bis 24 Stunden dauern wird. Erhöhung der Reaktionstemperatur senkt im allgemeinen die Reaktionszeit, die benötigt wird, um ein bestimmtes Molekulargewicht zu erreichen.
In einer weiteren Ausführungsform können Copolymere von Alkyd-Polyestern hergestellt werden, indem ein Alkyd-Polyester-Präpolymer gebildet wird, das unter Schmelzpolykondensationsbedingungen polymerisiert wird, dann wenigstens ein Lacton-Monomer oder Lacton-Präpolymer zugegeben wird. Die Mischung würde dann den geeigneten Bedingungen von Temperatur und Zeit unterworfen werden, um das Präpolymer mit dem Lacton-Monomeren zu copolymerisieren.
Das Molekulargewicht des Präpolymers sowie seine Zusammensetzung können in Abhängigkeit von der gewünschten Eigenschaft, die das Präpolymer dem Copolymer verleihen soll, variiert werden. Fachleute werden anerkennen, daß die Alkyd-Polyester- Präpolymere, die hierin beschrieben sind, auch aus Mischungen von mehr als einem Diol oder einer Dioxycarbonsäure hergestellt werden können.
Die Polymere, Copolymere und Gemische der vorliegenden Erfindung können quervernetzt werden, um die mechanischen Eigenschaften zu beeinflussen. Quervernetzung kann erreicht werden durch die Zugabe von Vernetzungsverstärkern, Bestrahlung, z.B. Gamma-Bestrahlung, oder eine Kombination von beiden. Insbesondere kann Quervernetzung verwendet werden, um das Ausmaß der Quellung zu steuern, das die Materialien dieser Erfindung in Wasser erfahren.
Eine der günstigen Eigenschaften des Alkyd-Polyesters dieser Erfindung ist, daß die Esterverknüpfungen hydrolytisch instabil sind und das Polymer daher bioabsorbierbar ist, weil es leicht in kleine Segmente zerbricht, wenn es feuchtem Körpergewebe ausgesetzt wird. In dieser Hinsicht ist es bevorzugt, obgleich es ins Auge gefaßt worden ist, daß Coreactanten in die Reaktionsmischung der mehrbasigen Säure und des Diols zur Bildung des Alkyd-Polyesters einbezogen werden können, daß die Reaktionsmischung keine Konzentration irgendeines Coreaktanten enthält, die das anschließend hergestellte Polymer nicht-absorbierbar machen würde. Vorzugsweise ist die Reaktionsmischung im wesentlichen frei von jeglichen solchen Coreaktanten, wenn das resultierende Polymer nicht-absorbierbar gemacht wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung können die Alkyd-Polyesterwachse der vorliegenden Erfindung als ein pharmazeutischer Trägerstoff in einer Arzneistoffabgabematrix verwendet werden. Um die Matrix zu bilden, würde das polymere Wachs mit einer wirksamen Menge des therapeutischen Mittels vermischt werden, um die Matrix zu bilden. Die Vielfalt an therapeutischen Mitteln, die im Zusammenhang mit dem polymeren Wachs der Erfindung verwendet werden können, ist gewaltig. Im allgemeinen schließen therapeutische Mittel, die über pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne Beschränkung, Antiinfektiva, wie etwa Antibiotika und antivirale Mittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Anorektika; Anthelmintika; Antiarthritika; Antiasthmatika; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiuretika; Antidiarrhoika; antiasthmatische Mittel; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiuretika; Antidiarrhoika; Anithistaminika; entzündungshemmende Mittel; Antimigränepräparate; Mittel gegen Übelkeit; Antineoplastika; Antiparkinson-Arzneistoffe; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyretika; Spasmolytika; Anticholinergika; Sympathomimetika; Xanthin-Derivate; kardiovaskuläre Präparate, einschließlich Calciumkanalblockern und Betablockern, wie etwa Pindolol und Antiarrhythmika; Antihypertonika; Diuretika; Vasodilatatoren, einschließlich allgemeiner koronar, peripher und zerebral; Stimulantien für das zentrale Nervensystem; Husten- und Erkältungspräparate, einschließlich Abschwellungsmitteln; Hormone, wie etwa Estradiol und andere Steroide, einschließlich Corticosteroiden; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholytika; Psychostimulantien; Sedativa; Tranquilizer; Polysaccharide, Glykoproteine oder Lipoproteine; Oligonukleotide, Antikörper, Antigene, Cholinergika, Chemotherapeutika, Hämostatika, Gerinnsel auflösende Mittel, radioaktive Mittel und Cytostatika, ein.
Die Arzneistoffabgabematrix kann in jeder geeigneten Dosierungsform verabreicht werden, wie etwa oral, parenteral, subkutan als ein Implantat, vaginal oder als ein Suppositorium. Matrixformulierungen, die den Alkyd-Polyester enthalten, können durch Vermischen eines oder mehrerer therapeutischer Mittel mit dem polymeren Wachs formuliert werden. Das therapeutische Mittel kann als eine Flüssigkeit, ein fein verteilter Feststoff oder irgendeine andere geeignete physikalische Form vorhanden sein. Typischerweise, aber fakultativ, wird die Matrix einen oder mehrere Zusatzstoffe einschließen, wie etwa nicht-toxische Hilfssubstanzen, wie etwa Verdünnungsmittel, Trägerstoffe, Vehikel, Stabilisatoren oder dergleichen, aber nicht hierauf beschränkt. Andere geeignete Zusatzstoffe können mit dem polymeren Wachs und dem pharmazeutisch aktiven Mittel oder der entsprechenden Verbindung formuliert werden.
Die Menge an therapeutischem Mittel wird von dem besonderen eingesetzten Arzneistoff und dem zu behandelnden medizinischen Zustand abhängig sein. Typischerweise stellt die Menge an Arzneistoff 0,001 bis 70 Gew.-%, typischerer 0,001 bis 50 Gew.-%, am typischsten 0,001 bis 20 Gew.-% der Matrix dar.
Die Menge und der Typ an Alkyd-Polyesterwachs, die/der in die parenterale Zusammensetzung eingearbeitet wird, wird in Abhängigkeit vom gewünschten Freisetzungsprofil und der eingesetzten Arzneistoffmenge variieren. Das Produkt kann Gemische von Polyestern enthalten, um einer gegebenen Formulierung das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz zu verleihen.
Das Alkyd-Polyesterwachs durchläuft, bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut oder dergleichen, allmähliche Zersetzung, hauptsächlich durch Hydrolyse, mit gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten Arzneistoffes für einen verzögerten oder verlängerten Zeitraum, verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen physiologischen Kochsalzlösung, Dies kann zu verlängerter Abgabe führen, z.B. über 1 bis 2000 Stunden, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden von wirksamen Mengen (z.B. 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde) des Arzneistoffes. Diese Dosierungsform kann wie benötigt in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten, der Schwere der Beeinträchtigung, der Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen verabreicht werden.
Einzelne Formulierungen von Arzneistoffen und Alkyd-Polyesterwachs können in geeigneten in-vitro- und in-vivo-Modellen getestet werden, um die gewünschten Arzneistofffreisetzungsprofile zu erreichen. Zum Beispiel könnte ein Arzneistoff mit einem Alkyd-Polyesterwachs formuliert und einem Tier oral verabreicht werden. Das Arzneistofffreisetzungsprofil könnte dann mit geeigneten Mitteln überwacht werden, wie etwa durch Abnahme von Blutproben zu spezifischen Zeitpunkten und Untersuchen der Proben auf Arzneistoffkonzentration. Durch Befolgung dieser oder ähnlicher Verfahren werden die Fachleute in der Lage sein, eine Vielzahl von Formulierungen zu formulieren.
Zusätzlich zu Zusammensetzungen, die therapeutische Mittel umfassen, wie oben angegeben, können Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch bioaktive Mittel umfassen, die für bestimmte Lebensformen toxisch sind, z.B. Pestizide, Insektizide, Fungizide, Herbizide und Germizide, sowie Dünger. In einer Ausführungsform der Erfindung können Samen mit Zusammensetzungen beschichtet werden, die die polymeren Wachse umfassen, mit oder ohne solche bioaktiven Mittel, die in der Zusammensetzung vorhanden sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die polymeren Wachse und Gemische derselben in Gewebeengineeringanwendungen verwendet werden, z.B. als Träger für Zellen. Geeignete Gewebegerüststrukturen sind im Stand der Technik bekannt, wie etwa der prothetische Gewebeknorpel, der in U.S.-Pat. Nr. 5,306,311 beschrieben ist, das poröse biologisch abbaubare Gerüst, das in WO94/25079 beschrieben ist, und die vorvaskularisierten Implantate, die in WO93/08850 beschrieben sind. Verfahren zum Einimpfen und/oder Kultivieren von Zellen in Gewebegerüsten sind ebenfalls im Stand der Technik bekannt, wie etwa die Verfahren, die in EP 0 422 209 B1 , WO 88/03785, WO 90/12604 und WO 95/33821 offenbart sind.
Die Polymere dieser Erfindung können mit zahlreichen Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine gewaltige Menge von nützlichen Vorrichtungen herzustellen. Diese Polymere können spritz- oder kompressionsgeformt werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen herzustellen, insbesondere Wundverschlußvorrichtungen. Die bevorzugten Wundverschlußvorrichtungen sind chirurgische Clips, Klammern und Nahtmaterialien.
Alternativ können die Alkyd-Polyesterwachse extrudiert werden, um Filamente herzustellen. Die so hergestellten Filamente können zu Nahtmaterialien oder Ligaturen verarbeitet werden, die an chirurgischen Nadeln befestigt, verpackt und mit bekannten Techniken sterilisiert werden. Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als Multifilamentgarn versponnen oder verwebt oder verstrickt werden, um Schwämme oder Gaze herzustellen (oder Vlieslagen können hergestellt werden) oder zusammen mit anderen ausgeformten kompressiven Strukturen verwendet werden, wie prothetischen Vorrichtungen innerhalb des Körpers des Menschen oder Tieres, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur hohe Zugfestigkeit und erwünschte Niveaus an Nachgiebigkeit und/oder Duktilität besitzt. Nützliche Ausführungsformen schließen Röhren, einschließlich verzweigten Röhren, für Arterien-, Venen- oder Darmreparatur, Nerven-Splicing, Sehnen-Splicing, Schichten zum Hochklassifizieren und Stützen geschädigter Oberflächenabrasionen, insbesondere schwerer Abrasionen, oder Flächen, wo die Haut und die darunterliegenden Gewebe geschädigt oder chirurgisch entfernt sind, ein.
Zusätzlich können die Polymere ausgeformt werden, um Filme zu bilden, die, wenn sterilisiert, als Adhäsionsverhinderungsbarrieren nützlich sind. Eine weitere alternative Verarbeitungstechnik für die Polymere dieser Erfindung schließt Lösemittelguß ein, insbesondere für diejenigen Anwendungen, wo eine Arzneistoffabgabematrix erwünscht ist.
Detaillierter schließen die chirurgischen und medizinischen Verwendungen der Filamente, Filme und Formgegenstände der vorliegenden Erfindung gestrickte Produkte, gewebte oder nicht-gewebte und ausgeformte Produkte ein, einschließlich aber nicht beschränkt auf Verbrennungsabdeckungen, Bruchpflaster, Netze, mit Medikamenten versetzte Abdeckungen, Gesichtsersatzmaterialien, Gaze, Textilstoff, Folie, Filz oder Schwamm für Leberhämostase, Gazeverbände, arterielle Transplantate oder Ersatzmaterialien, Verbände für Hautoberflächen, Nahtknotenclip, orthopädische Stifte, Klammern, Schrauben und Platten, Clips, z.B. für Vena cava, Klammern, Haken, Knöpfe und Schnappverschlüsse, Knochenersatzmaterialien, z.B. Unterkieferprothese, intrauterine Vorrichtungen, z.B. als spermizide Vorrichtungen, Drainage- oder Teströhrchen oder -kapillaren, chirurgische Instrumente, Gefäßimplantate oder -stützen, z.B. Stents oder Transplantate, oder Kombinationen derselben, Bandscheiben, extrakorporale Schläuche für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen, künstliche Haut und Träger für Zellen in Gewebeengineeringanwendungen.
In einer weiteren Ausführungsform wird das polymere Wachs verwendet, um eine Oberfläche eines chirugischen Gegenstandes zu beschichten, um die Gleitfähigkeit der beschichteten Oberfläche zu erhöhen. Das Polymer kann als eine Beschichtung unter Verwendung herkömmlicher Techniken aufgebracht werden. Das Polymer kann zum Beispiel in einer verdünnten Lösung eines flüchtigen organischen Lösemittels, wie etwa Aceton, Methanol, Ethylacetat oder Toluol, löslich gemacht werden, und dann kann der Gegenstand in der Lösung untergetaucht werden, um seine Oberfläche zu beschichten. Nachdem die Oberfläche beschichtet ist, kann der chirurgische Gegenstand aus der Lösung entnommen werden, wo er bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden kann, bis das Lösemittel und alle restlichen Reaktanten entfernt sind.
Obgleich es in Betracht gezogen wird, daß mehrere chirurgische Gegenstände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf endoskopische Instrumente, mit den polymeren Wachsen dieser Erfindung beschichtet werden können, um die Oberflächeneigenschaften des Gegenstandes zu verbessern, sind die bevorzugten chirurgischen Gegenstände chirurgische Nahtmaterialien und Nadeln. Der bevorzugteste chirurgische Gegenstand ist ein Nahtmaterial, am bevorzugtesten befestigt an einer Nadel. Vorzugsweise ist das Nahtmaterial ein synthetisches absorbierbares Nahtmaterial. Diese Nahtmaterialien werden zum Beispiel aus Homopolymeren und Copolymeren von Lacton-Monomeren, wie etwa Glykolid, Lactid, einschließlich L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid und rac-Lactid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und Trimethylencarbonat hergestellt. Das bevorzugte Nahtmaterial ist ein geflochtenes Multifilament-Nahtmaterial, das aus Polyglykolid oder Poly(glykolid-co-lactid) besteht.
Die Menge an Beschichtungspolymer, die auf die Oberfläche eines geflochtenen Nahtmaterials aufgebracht wird, kann leicht empirisch bestimmt werden und wird von dem bestimmten Copolymer und ausgewählten Nahtmaterial abhängen. Idealerweise kann die Menge an Beschichtungscopolymer, die auf die Oberfläche des Nahtmaterials aufgebracht wird, von 0,5 bis 30 Prozent des Gewichtes des beschichteten Nahtmaterials reichen, bevorzugter von 1,0 bis 20 Gewichtsprozent, am bevorzugtesten von 1 bis 5 Gewichtsprozent.
Wenn die Menge an Beschichtung auf dem Nahtmaterial größer als etwa 30 Gewichtsprozent wäre, dann könnte sie das Risiko erhöhen, daß die Beschichtung abblättern könnte, wenn das Nahtmaterial durch Gewebe hindurchgeht.
Mit den Polymeren dieser Erfindung beschichteten Nahtmaterialien sind wünschenswert, weil sie ein schlüpfrigeres Gefühl haben, was es einfacher für den Chirurgen macht, einen Knoten des Nahtmaterials herunter zur Stelle eines chirurgischen Traumas zu schieben. Zusätzlich ist das Nahtmaterial faltbarer, und es ist daher für den Chirurgen einfacher, es während des Gebrauchs zu manipulieren. Diese Vorteile werden im Vergleich zum Nahtmaterial gezeigt, deren Oberflächen nicht mit dem Polymer dieser Erfindung beschichtet sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wenn der Gegenstand eine chirurgische Nadel ist, ist die Menge einer auf die Oberfläche des Gegenstandes aufgebrachten Beschichtung eine Menge, die eine Schicht mit einer Dicke schafft, die vorzugsweise zwischen 2 und 20 Mikrons auf der Nadel reicht, bevorzugter 4 bis 8 Mikrons. Wenn die Beschichtungsmenge auf der Nadel so wäre, daß die Dicke der Beschichungsschicht größer wäre als etwa 20 Mikrons oder wenn die Dicke geringer wäre als etwa 2 Mikrons, dann könnte die gewünschte Leistung der Nadel, wenn sie durch Gewebe hindurchgeführt wird, nicht erreicht werden.
In noch einer weiteren Ausführungsform umfaßt die medizinische Vorrichtung ein Knochenersatzmaterial, das das polymere Wachs und einen anorganischen Füllstoff umfaßt. Der organische Füllstoff kann ausgewählt sein ausgewählt sein aus alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Hydroxyapatit und Mischungen derselben. In bestimmten Ausführungsformen umfaßt der anorganische Füllstoff ein Polymorph von Calciumphosphat. Vorzugsweise ist der anorganische Füllstoff Hydroxyapatit. Die Knochenersatzmaterialien können weiter ein therapeutisches Mittel in einer therapeutisch wirksamen Menge umfassen, wie etwa einen Wachstumsfaktor, um das Wachstum von Knochengewebe zu erleichtern. Überdies kann das Knochenersatzmaterial eine biologisch gewonnene Substanz umfassen, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus entmineralisiertem Knochen, an Thrombocyten reichem Plasma, Knochenmarkaspirat und Knochenfragmenten. Die relativen Mengen an polymerem Wachs und anorganischem Füllstoff können von einem Fachmann durch Routineexperimente leicht bestimmt werden, nachdem er den Vorteil dieser Offenbarung hat.
Die unten angegebenen Beispiele sind nur zu Veranschaulichungszwecke und sind nicht dazu gedacht, den Schutzumfang der beanspruchten Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb der Ansprüche der Erfindung werden den Fachleuten leicht deutlich werden.
In den Beispielen unten wurden die synthetisierten polymeren Wachse über Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Gelpermeationschromatographie (GPC) und kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR) charakterisiert. DSC-Messungen wurden durchgeführt auf einem 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter von TA Instruments unter Verwendung von Aluminium-Probenpfannen und Probengewichten von 5–10 mg. Proben wurden von Raumtemperatur auf 100°C mit 10°C/Minute erhitzt, auf –40°C mit 30°C/Minute abgeschreckt, gefolgt von Erhitzen auf 100°C mit 10°C/Minute. Für GPC wurden ein Waters-System mit Millennium 32 Software und einem 410 Refractive Index Detector verwendet. Molekulargewichte wurden relativ zu Polystyrol-Standards unter Verwendung von THF als dem Lösemittel bestimmt. Protonen-NMR wurde erhalten in deuteriertem Chloroform auf einem 400 MHz-NMR-Spektrometer unter Verwendung von Varian-Software.
Beispiel 1: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
8,0 g (22,3 mmol) Monostearoylglycerol wurde zu einem trockenen 50 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffgasdecke wurde gestartet. Der Kolben wurde auf 140°C erhitzt, und 4,46 g (44,6 mmol) Bernsteinsäureanhydrid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde auf 200°C angehoben und für 3 Stunden gehalten. Nach 3 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entnommen, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Nachdem die Lösung auskristallisiert war, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Das Polymer war ein bernsteinfarbener Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 46,84°C und eine spezifische Wärme von 63,57 J/g. GPC-Messung bestimmte ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 2688 und ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 5848. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,61 Multiplett (2H), 2,30 Multiplett (2H), 2,65 Multiplett (4H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplett (2H) und 5,28 Multiplett (2H).
Beispiel 2: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
Dasselbe Verfahren wie Beispiel 1 wurde verwendet, mit der Ausnahme, daß die Reaktion bei 200°C für 22,5 Stunden gehalten wurde.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 48,41°C und eine spezifische Wärme von 73,98 J/g. GPC-Messung bestimmte ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 2546 und ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 43002. Das ¹H-NMR zeigte dieselben Peaks, wie dargestellt in Beispiel 1.
Beispiel 3: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 5% PEG
9,50 g (26,49 mmol) Monostearoyl-rac-glycerol und 247,5 μl (1,39 mmol) Polyethylenglykol (Mw = 200) wurden zu einem trockenen 50 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und ein Stickstoffstrom wurde gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Nachdem sie bei 140°C war, wurden 2,79 g (27,89 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur wurde auf 200°C angehoben. Der obere Teil des Reaktors wurde mit Wärmeband umwickelt. Die Reaktion wurde bei 200°C für 21 Stunden gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entnommen und abkühlen gelassen. Nachdem das Polymer auskristallisiert war, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein hellbrauner Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Glasübergangstemperatur von –33,59°C, eine Schmelztemperatur von 50,42°C und eine spezifische Wärme von 85,18 J/g. GPC-Messung bestimmte ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 2397 und ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 36197. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H); 1,28 Multiplett (28); 1,61 Multiplett (2H); 2,32 Multiplett (2H); 2,66 Multiplett (4H); 4,14 Multiplett (2H); 4,34 Multiplett (2H); 5,27 Multiplett (1H).
Beispiel 4: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 5% PEG
Dasselbe Verfahren wie Beispiel 3 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion bei 200°C für 3 Stunden gehalten wurde.
DSC-Messungen fanden eine Glasübergangstemperatur von 7,52°C, eine Schmelztemperatur von 50,86°C und eine spezifische Wärme von 70,55 J/g. GPC-Messung bestimmte ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 1828 und ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 3855. Das ¹H-NMR zeigte dieselben Peaks, wie dargestellt in Beispiel 4.
Beispiel 5: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-adipat)
20,01 g (56,0 mmol) Monostearoylglycerol, 8,19 g (56,0 mmol) Adipinsäure und 11 μl Zinn(II)-octoat wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und eine Stickstoffdecke wurde aufgebracht. Der Kolben wurde auf 170°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 24 Stunden gehalten. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Polymer war ein brauner Feststoff. Er wurde durch Zerbrechen des Glases und Herausreinigen jeglicher Glasfragmente mit einer Bürste isoliert.
GPC-Messung bestimmte ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 2000 und ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 6000. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,65 Mulitplett (6H), 2,35 Multiplett (6H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplett (1H), 5,28 Multiplett (2H).
Beispiel 6: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-glutarat)
20,0 g (56,0 mmol) Monostearoylglycerol, 7,40 g (56 mmol) Glutarsäure und 11 μl Zinn(II)-octoat wurden zu einem trockenen 100 ml-Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührkern wurde zugegeben und ein Stickstoffadapter wurde angebracht. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad bei Raumtemperatur gesetzt und eine konstante Stickstoffgasdecke wurde aufgebracht. Die Reaktion wurde auf 170°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 24 Stunden gehalten. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entnommen und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nachdem die Lösung auskristallisiert war, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Der Feststoff war dunkelbraun.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 52,41°C und eine spezifische Wärme von 76,14 J/g. GPC-Messung bestimmt ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 2100 und ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 8800. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,61 Multiplett (4H), 1,95 Multiplett (2H), 2,32 Multiplett (2H), 2,45 Multiplett (4H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 (Multiplett (1H), 5,2 Multiplett (2H).
Beispiel 7: Verzögerte Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 2. 10 g des Polymers wurden in ein 50 ml-Becherglas gegeben und auf 110°C erhitzt, um das Polymer zu schmelzen. 3,34 g eines Arzneistoffes in Form eines Pulvers, Risperidon, vertrieben von Janssen Pharmaceutica Inc., Beerse, Belgien, unter dem Markennamen RISPERDAL, wurden unter Verwendung eines Magnetrührers in die Polymerschmelze hinein dispergiert und suspendiert, um ein Gemisch von 25% Arzneistoff im Polymer zu bilden. Ein Gradientenheizmechanismus wurde verwendet, um die Einwirkung der Polymerschmelze auf den Arzneistoff bei erhöhter Temperatur auf wenige Sekunden zu beschränken.
Das Arzneistoff/Polymer-Gemisch wurde in Arzneistoff/Polymer-Mikroteilchen auf einer Drehscheibenvorrichtung umgewandelt. Das Arzneistoff/Polymer-Gemisch wurde zunächst bei 110°C äquilibiriert und dann mit einer kontrollierten Geschwindigkeit von 3,5 g/s vom Zentrum einer 4 Inch großen Drehscheibe zugeführt, die mit 8000 UPM betrieben wurde. Die Scheibenoberfläche wurde unter Verwendung eines Induktionsheizmechanismus auf 130°C erhitzt, um sicherzustellen, daß das Arzneistoff/Polymer-Gemisches auf der Oberfläche der Scheibe in einem flüssigen Zustand vorlag. Die Drehung der Scheibe bewirkte, daß sich ein dünner flüssiger Film des Arzneistoff/Polymers-Gemisches auf der Oberfläche der Scheibe ausbildete. Der flüssige Film wurde von der Oberfläche der Scheibe radial nach außen geworfen und Tröpfchen wurden bei Kontakt mit Stickstoff in der Drehscheibenvorrichtungskammer fest, um Arzneistoff/Polymer-Mikroteilchen zu bilden. Das Verfahren wurde unter einer Stickstoffdecke durchgeführt, um Polymerzersetzung bei erhöhten Temperaturen zu verhindern. Die festen Mikroteilchen wurden dann unter Verwendung einer Zyklontrennvorrichtung gesammelt. Die Mikroteilchen, die unter Verwendung dieses Verfahrens hergestellt wurden, hatten eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 100 μm.
In-vitro-Freisetzungsstudien wurden mit diesen Mikroteilchen in einem Puffermedium unter physiologischen Bedingungen durchgeführt. Ungefähr 20 mg Mikroteilchen wurden in 50 ml-Reagenzgläser gegeben. 30 ml phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung wurden zu den Reagenzgläsern zugegeben. Die Reagenzgläser wurden in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur gesetzt und bei 37°C für die Dauer des Tests gehalten. Um die Arzneistofffreisetzung aus den Mikroteilchen zu jedem Zeitpunkt zu bestimmen, wurden 5 ml Puffer entnommen und durch einen 0,2 μm-Filter filtriert. Die freigesetzte Arzneistoffmenge wurde durch HPLC-Messungen auf einem HP1100-Instrument gegen Risperidon-Standards bestimmt.
In-vitro-Freisetzung aus den Mikroteilchen mit 25% Arzneistoff im Polymer ist in 1 dargestellt. Die Figur zeigt, daß 80% des Arzneistoffes über einen siebentägigen Zeitraum freigesetzt werden.
Beispiel 8: Verzögerte Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(stearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro.
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 2. Geeignete Mengen Polymer wurden geschmolzen, wie beschrieben in Beispiel 7, und mit Mengen eines Arzneistoffes, Risperidonpamoat, vermischt, wie beschrieben in Beispiel 8, um Gemische mit 25% und 32% Arzneistoff im Polymer zu bilden.
Das Arzneistoff/Polymer-Gemisch wurde von der Drehscheibenvorrichtung in Arzneistoff/Polymer-Mikroteilchen überführt und in-vitro-Freisetzungsstudien wurden mit diesen Mikroteilchen in einem Puffermedium bei physiologischen Bedingungen durchgeführt, wie beschrieben in Beispiel 7. Freisetzung aus den Mikroteilchen mit 25% und 32% Arzneistoff im Polymer ist in 2 dargestellt. Die Figur zeigt eine ungefähre Freisetzung von 60 und 25% des Arzneistoffes über einen siebentägigen Zeitraum für Mikroteilchen mit 25% bzw. 32% Arzneistoff im Polymer.
Beispiel 9: Verzögerte Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vivo.
Eine pharmakokinetische Studie mit einer intramuskulären Einzeldosis wurde an Beaglen unter Verwendung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen durchgeführt. Die in dieser Studie eingesetzten Tiere wurden gemäß den gegenwärtigen Anforderungen des Animal Welfare Act behandelt und gehalten. Einhaltung des obigen öffentlichen Rechtes wurde erreicht, indem man sich an die Animal Welfare Regulations (9 CFR) hielt und die gegenwärtigen Standards befolgte, die in dem Guide for the Care and Use of Laboratory Animals veröffentlicht sind.
Mikroteilchen mit 25% und 32% Arzneistoff im Polymer wurden hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 8. Die Mikroteilchen wurden mit einer Dosis von 5 mg/kg unter Verwendung eines wäßrigen Trägers (Hyaluronsäure) für Injektion verabreicht. Die mittleren Plasmakonzentrationswerte als eine Funktion der Zeit wurden über HPLC bestimmt.
Die mittleren Plasmakonzentrationswerte als eine Funktion der Zeit sind in 3 dargestellt. Therapeutische Spiegel werden bei 10 ng/ml erreicht. Die Figur zeigt, daß die Mikroteilchen mit 25% Arzneistoff im Polymer keinen Arzneistoffburst ergaben und 30 Tage verzögerte Freisetzung bei therapeutischen Spiegeln lieferten. Die Mikroteilchen mit 32% Arzneistoff im Polymer schienen einen kleinen Burst zu ergeben, gefolgt von über 21 Tagen verzögerter Freisetzung bei therapeutischen Spiegeln.
Beispiel 10: Verzögerte Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Filmen in vitro.
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 2. 10 g des Polymers wurden in ein 50 ml-Becherglas gegeben und auf 110°C erhitzt, um das Polymer zu schmelzen. 4,25 g Risperidon-Arzneistoff in Form eines Pulvers wurden unter Verwendung eines Magnetrührers in die Polymerschmelze hinein dispergiert und suspendiert, um ein Gemisch mit 30% Arzneistoff im Polymer zu bilden.
Filme wurden durch Schmelzverpressung des Arzneistoff/Polymer-Gemisches unter Verwendung einer Carver-Laborpresse (Model # 2696, Fred S. Carver Inc., Menomonee Falls, WI) hergestellt. Eine Folie 4'' × 4'' × 0,03'' (101 mm × 101 mm × 0,76 mm) aus Poly(tetrafluorethylen), oder PTFE, wurde auf den Bodenpressentisch gelegt. Ungefähr 2 g Polymergemisch wurden auf die PTFE-Folie gegeben. 250 μm-Metallbeilagscheiben wurden um das Gemisch angeordnet, um die Dicke des Polymergemischfilms zu kontrollieren. Das Polymergemisch und die Beilagscheiben wurden mit einer weiteren Folie 4'' × 4'' × 0,03'' (101 mm × 101 mm × 0,76 mm) aus PTFE überdeckt. Die Pressentischtemperatur wurde auf 80°C angehoben, was oberhalb der Schmelztemperatur des Polymers ist. Der Pressdruck lag im Bereich von 1000–2000 psi (6,9 MPa–13,8 MPa) und die Haltezeit betrug 5 Minuten. Nach 5 Minuten wurde das System durch Umwälzen von Wasser um die Pressform herum abgekühlt.
Die pressgeformten Polymergemischfilme wurden dann in Probenstücke von ungefähr 1 cm × 1 cm × 250 μm geschnitten. Freisetzungsstudien wurden mit 20 mg-Filmprobenstücke in einem Puffermedium bei physiologischen Bedingungen durchgeführt, wie beschrieben in Beispiel 7. Freisetzung aus Filmen mit 30% Arzneistoff im Polymer ist in 4 dargestellt. Die Figur zeigt eine ungefähre Freisetzung von 40% des Arzneistoffes über einen vierwöchigen Zeitraum für Filme mit 30% Arzneistoff im Polymer.
Beispiel 11: Verzögerte Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Zylindern in vitro.
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 2. 8,0 g des Polymers wurden in ein 50 ml-Becherglas gegeben und auf 110°C erhitzt, um das Polymer zu schmelzen. 2 g Risperidon-Arzneistoff in Form eines Pulvers wurde unter Verwendung eines Magnetrührers unter einer Stickstoffdecke in die Polymerschmelze hinein dispergiert und suspendiert, um ein Gemisch mit 20% Arzneistoff im Polymer zu bilden.
Die geschmolzene Polymer/Arzneistoff-Mischung wurde in Kapillarröhrchen mit einem Innendurchmesser von 1 mm hinein angesaugt und bei Raumtemperatur fest werden gelassen. Das Kapillarröhrchen wurde dann in flüssigem Stickstoff für 1 bis 2 Minuten abgeschreckt. Im Anschluß an die Abschreckung wurde der verfestigte Zylinder unter Verwendung einer Metallstange aus dem Kapillarröhrchen herausgedrückt. Der Zylinder wurde für 48 Std. unter Vakuum gehalten, um jegliche Restfeuchtigkeit zu entfernen, und dann in zylindrische Probenstücke mit Abmessungen von ungefähr 1 mm Durchmesser auf 1 cm Länge für Arzneistofffreisetzungsstudien geschnitten.
Freisetzungsstudien wurden mit diesen zylindrischen 20 mg-Probenstücke und einem Puffermedium bei physiologischen Bedingungen durchgeführt, wie beschrieben in Beispiel 7. Freisetzung aus Zylindern mit 20% Arzneistoff im Polymer ist in 5 dargestellt. Die Figur zeigt eine ungefähre Freisetzung von 40% des Arzneistoffes über einen vierwöchigen Zeitraum für Zylinder mit 20% Arzneistoff im Polymer.
Beispiel 12: Verzögerte Freisetzung von Albumin aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) in vitro
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 1. 0,5 g des Polymers wurde in eine 5 ml-Phiole gegeben und in einem Ölbad auf 50°C erhitzt, um das Polymer zu schmelzen. Separat wurden 0,05 g Rinderserumalbumin (BSA), erhalten von Sigma, St. Louis, MO, in 1 ml entionisiertem Wasser gelöst, um eine BSA-Lösung zu erhalten. Die geschmolzene Mikrodispersion wurde aus dem Ölbad entnommen und 50 μl der BSA-Lösung wurden zur geschmolzenen Mikrodispersion zugegeben. Die BSA-Lösung/Mikrodispersionsschmelze-Mischung wurde von Hand mit einem Spatel gründlich gerührt, bis die Mischung fest wurde. 3 ml phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung (PBS) wurden zur Phiole zugegeben, die dann in ein Wasserbad überführt wurde, das bei 37°C gehalten wurde.
Zu jedem Zeitpunkt wurde die PBS vollständig entfernt und durch einen 0,2 μm-Filter filtriert. Die Extinktion der Probe bei 280 nm wurden auf einem UV-Spektrophotometer HP8453 gegen Albumin-Standards gemessen.
Freisetzung aus den BSA/Polymer-Probenstücken ist in 6 dargestellt. Die Figur zeigt Freisetzung von ungefähr 80% des BSAs über einen vierwöchigen Zeitraum.

Claims

Medizinische Vorrichtung, die ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles polymeres Wachs umfaßt, das das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivates derselben, einer Fettsäure und eines Polyols umfaßt, wobei besagtes polymere Wachs eine aliphatische Polyester-Hauptkette mit Fettsäureester-Seitengruppen umfaßt, mit einem Schmelzpunkt von weniger als etwa 70°C, bestimmt durch Differentialscanningkalorimetrie.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, die weiter einen aliphatischen Polyester umfaßt, der hergestellt ist aus Glykolid-, L-Lactid-, D-Lactid-, meso-Lactid-, rac-Lactid-, ε-Caprolacton-, Trimethylencarbonat-, p-Dioxanon-, 1,4-Dioxanon-, 1,4-Dioxepan-2-on-, 1,5-Dioxepan-2-on-Monomeren oder substituierten Derivaten derselben.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, die eine Beschichtung aus besagtem polymeren Wachs umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, die ein Knochenersatzmaterial umfaßt, das besagtes polymere Wachs und einen organischen Füllstoff umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß besagter anorganischer Füllstoff alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat oder Hydroxyapatit ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 4, die weiter eine wirksame Menge eines bioaktiven Agens umfaßt, die eine pharmazeutische Verbindung, ein Pestizid, ein Insektizid, ein Fungizid, ein Herbizid oder ein Material, das verwendet wird, um das Wachstum von Pflanzen zu verstärken, ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 6, wenn abhängig von Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes bioaktive Agens ein Wachstumsfaktor ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, die ein Nahtmaterial, ein Stent, ein Gefäßtransplantat, eine Stent-Transplantat-Kombination, ein Netz, ein Gewebeengineeringgerüst, ein Stift, ein Clip, eine Klammer, ein Film, eine Folie, ein Schaum, ein Anker, eine Schraube oder eine Platte ist.
Zusammensetzung, die zur Verwendung als ein Pharmazeutikum, Pestizid, Herbizid oder Pflanzenwachstumsverstärker geeignet ist, die eine wirksame Menge eines bioaktiven Agens und ein Wachs umfaßt, das das Reaktionsprodukt einer mehrwertigen Säure oder eines Derivates derselben, einer Fettsäure und eines Polyols umfaßt, wobei besagtes Wachs eine aliphatische Polyester-Hauptkette mit Fettsäureester-Seitengruppen umfaßt, mit einem Schmelzpunkt von weniger als etwa 70°C, bestimmt durch Differentialscanningkalorimetrie.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes polymere Wachs das Reaktionsprodukt besagter mehrwertigen Säure oder besagten Derivats derselben und eines Monoglycerids umfaßt, wobei besagtes Monoglycerid das Reaktionsprodukt besagter Fettsäure und besagten Polyols umfaßt.
Medizinische Vorrichtung oder Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß besagte mehrwertige Säure oder besagtes Derivat derselben Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglykolsäure, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Sebacinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Ester, ein aktivierter Ester oder ein Säurehalogenid ist.
Medizinische Vorrichtung oder Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Monoglycerid Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyristoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol oder Monooleoylglycerol ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes polymere Wachs verzweigt ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Wachs ein Copolymer umfaßt.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 6 oder Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes bioaktive Agens eine pharmazeutische Verbindung ist, die ein Antiinfektivum, Analgetikum, Anorektikum, Anthelmintikum, Antiarthritikum, Antiasthmatikum, Antikonvulsivum, Antidepressivum, Antidiuretikum, Antidiarrhoikum, Antihistaminikum, entzündungshemmendes Mittel, Antimigränepräparat, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastikum, Antiparkinson-Arzneistoff, Antipruritikum, Antipsychotikum, Antipyretikum, Spasmolytikum, Anticholinergikum, Sympathomimetikum, Xanthin-Derivat, Calciumkanalblocker, Betablocker, Antiarrhythmikum, Antihypertonikum, Diuretikum, Vasodilatator, Stimulans für das zentrale Nervensystem, Abschwellungsmittel, Hormon, Steroid, Hypnotikum, Immunsuppressivum, Muskelrelaxans, Parasympatholytikum, Psychostimulans, Sedativum, Tranquilizer, Polysaccharid, Glykoprotein, Lipoprotein, Oligonukleotid, Antikörper, Antigen, Cholinergikum, Chemotherapeutikum, Hämostatikum, Gerinnsel auflösendes Mittel, radioaktives Mittel oder Cytostatikum ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes bioaktive Agens ein Pestizid, Insektizid, Fungizid oder Dünger ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, die weiter einen aliphatischen Polyester umfaßt, der hergestellt ist aus der Gruppe von Monomeren, bestehend aus Glykolid, L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid, rac-Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und substituierten Derivaten derselben.
Samen, der eine Beschichtung aus einem synthetischen, bioabsorbierbaren, biokompatiblen polymeren Wachs umfaßt, das das Reaktionsprodukt einer mehrwertigen Säure oder eines Derivates derselben, einer Fettsäure und eines Polyols umfaßt, wobei besagtes polymere Wachs eine aliphatische Polyester-Hauptkette mit Fettsäureester-Seitengruppen umfaßt, mit einem Schmelzpunkt von weniger als etwa 70°C, bestimmt durch Differentialscanningkalorimetrie.
Samen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes polymere Wachs weiter eine wirksame Menge eines Pestizids, Insektizids, Fungizids, Germizids oder Düngers umfaßt.