DE60214513T2 - Verfahren zur oberflächenmodifizierung - Google Patents

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    • C23C16/0227Pretreatment of the material to be coated by cleaning or etching
    • C23C16/0245Pretreatment of the material to be coated by cleaning or etching by etching with a plasma

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Oberflächenmodifikation. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Oberflächenmodifikation von medizinischen Materialien wie beispielsweise Biomaterialien.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Für Vorrichtungen, die in vielen Gebieten verwendet werden, ist es wünschenswert, Materialien zu verwenden, die spezielle Oberflächeneigenschaften aufweisen, die geeignet für einen gegebenen Zweck sind, so dass die Vorrichtung optimal funktioniert, ohne negative Effekte zu bewirken. Ein solches Gebiet, wo es wünschenswert ist, über spezifische Eigenschaften für das Oberflächenmaterial der Vorrichtungen zu verfügen, ist das Gebiet der Medizin, wo die Oberflächencharakteristiken von Biomaterialien besonders wichtig sind.
  • Biomaterialien werden typischerweise aus inerten Metallen, Polymeren oder Keramiken hergestellten, um eine Dauerhaftigkeit sicherzustellen. Ferner sind Biomaterialien häufig wünschenswert aus Materialien konstruiert, die nicht negativ mit der physiologischen Umgebung reagieren, mit der sie in Kontakt kommen, wie beispielsweise mit Blut oder Gewebe. Spezieller können viele biomedizinische Vorrichtungen blutkompatible, infektionsresistente und/oder gewebekompatible Oberflächen erfordern oder nicht. Beispielsweise ist es häufig wünschenswert, medizinische Vorrichtungen wie beispielsweise Katheter herzustellen, die über Eigenschaften verfügen, die das Anhaften von Blut oder Gewebeelementen an die Vorrichtung hemmen. Umgekehrt ist es ferner wünschenswert für gewisse Biomaterialien wie beispielsweise jene für Implantate, stabil in die Gewebeumgebung verankert zu werden, in welche sie implantiert werden. Beispielsweise kann es für spezifische Implantate wie beispielsweise gewisse Typen von Kathetern und Stents wünschenswert sein, nicht entzündlich und an die umgebenden Gewebe verankert zu sein. Darüber hinaus kann es für gewisse Biomaterialien wünschenswert sein, dass sie Bakterienwachstum während eines Verlaufs eines Verfahrens oder als ein permanentes Implantat verhindern, um eine Infektion eines Patienten in Kontakt mit dem Biomaterial zu verhindern. Beispielsweise können Einwegoperationswerkzeuge mit Bakterien während eines Verlaufs einer langen Operation infiziert werden und eine Wiederverwendung des Werkzeugs während der Operation kann eine bakterielle Infektion im Patienten fördern. Für gewisse in bestimmten Anwendungen verwendete Werkzeuge kann es deshalb wünschenswert sein, jegliches Bakterienwachstum auf den Oberflächen dieser Werkzeuge während des Verlaufs einer Operation bzw. eines Arbeitsvorgangs zu verhindern. Zusätzlich wäre es für permanent implantierte Materialien wünschenswert, Bakterienwachstum zu verhindern, das zu einer biomaterial- oder vorrichtungszentrierten Infektion führen würde. Im Letzteren ist die einzige Abhilfe die letztendliche Entfernung des Implantats. Folglich ist in Abhängigkeit von der letztendlichen Verwendung einer biomedizinischen Vorrichtung häufig wünschenswert, dass die Materialoberflächeneigenschaft einer Vorrichtung gemäß einer speziellen Verwendung variiert.
  • Um weitere Fortschritte im biomedizinischen Gebiet zu bewirken, sollte die Verwendung von verschiedenen Materialien erweitert und deren Leistungsfähigkeit durch Variieren der Oberflächeneigenschaften des Materials erhöht werden, ohne dessen mechanische, optische oder andere Eigenschaften zu verändern. Beispielsweise kann ein Typ von Biomaterial, Polyolefin, in Vorrichtungen resultieren, die nichtpolare Eigenschaften aufweisen und deshalb in einer schlechten Adhäsion, Bedruckbarkeit und Adaptierbarkeit ihrer Oberfläche für Beschichtungen resultieren. Verschiedene Arten von Oberflächenbehandlungen wurden verwendet, um zu versuchen, diese Probleme zu lösen, wie beispielsweise Koronaentladungsbehandlung, Oxidation, Flammenbehandlung, Oberflächenpfropfung, Bestrahlung und Direktplasmabehandlung. Für diese Verfahren hat sich herausgestellt, dass sie einen beschränkten Erfolg aufweisen aufgrund ihrer allgemeinen Unwirksamkeit und Kosten.
  • Konventionelle Techniken für die Beschichtung einer biomedizinischen Vorrichtung mit einer gewünschten Oberflächenschicht sind typischerweise teuer, zeitaufwändig, inkonsistent in den Ergebnissen und stellen entweder nicht sicher, dass eine gleichmäßige Schicht eines Oberflächenmaterials auf der medizinischen Vorrichtung vorliegt, oder dass die Beschichtung sich nicht mit der Zeit abnutzt. Folglich können die Eigenschaften der Oberflächenschicht der Vorrichtung zwischen Bereichen variieren und deshalb die Gesamtoberflächeneigenschaft der Vorrichtung beeinflussen. Ferner können verschiedene Vorrichtungen, die derselben Beschichtungstechnik unterworfen werden, in verschiedenen Eigenschaften resultieren. Es besteht daher ein Bedarf an einem Verfahren, das in konsistent reproduzierbaren und gleichmäßig steuerbaren Oberflächeneigenschaften resultiert.
  • Ein weiterer Nachteil von typischen Verfahren zum Aufbringen einer Beschichtung auf eine biomedizinische Vorrichtung ist, dass jedes Material eine unterschiedliche Technik benötigt, um dessen Oberfläche zu modifizieren. Beispielsweise weisen Metalle, Keramiken und Polymere unterschiedliche Oberflächeneigenschaften auf und eignen sich nicht für ein gemeinsames Beschichtungsverfahren. Polymere sind typischerweise hydrophob oder weisen bestenfalls eine relativ schlechte Benetzung auf und sind daher schwierig von Lösungen zu beschichten. Ferner ist die Mehrzahl der für medizinische Vorrichtungen verwendeten Polymere auch relativ inert und besitzt keine funktionellen Gruppen, die leicht in direkte chemische Kopplungsreaktionen eintreten, die ihre Oberflächen modifizieren könnten. Um diese Beschränkungen in Polymeren zu überwinden, werden Oberflächenbehandlungen wie beispielsweise Korona, Plasma, Bestrahlung und chemische Oxidation verwendet, um die Oberflächen nässer zu machen, oder um eine funktionelle Gruppe wie beispielsweise Carbonyl (-COOH) oder Hydroxyl (-OH) zu der Oberfläche hinzuzufügen.
  • Eine weitere wichtige funktionelle oder reaktive Gruppe, die in die Oberfläche eingeführt werden kann, ist ein freies Radikal. Diese Gruppe kann mit Vinyl-funktionellen Monomeren reagieren, um eine Kettenreaktionspolymerisation zu initiieren, die in einer gepfropften Oberfläche resultiert. In noch einem weiteren Beispiel kann ein Polymer einer Plasmabehandlung ausgesetzt werden, um freie Radikale an der Oberfläche zu erzeugen. Diese freien Radikale jedoch sind kurzlebig und es mangelt ihnen an Oberflächendichte. Versuche, eine Kettenreaktionspolymerisation auf solchen Oberflächen (Pfropf) mit Monomeren wie beispielsweise Acrylamid zu bewirken, funktionieren nur auf wenigen Materialien und schlecht auf diesen wenigen Materialien. Beispielsweise kann ein Polyolefinmaterial wie beispielsweise Polypropylen einer Luftplasmaaktivierung ausgesetzt werden und dann einer Acrylmonomerlösung mit Katalysatoren ausgesetzt werden. Die Ergebnisse sind eine schwache und fleckige Pfropfung mit signifikanten Bereichen ohne Pfropfung. Die Gründe für diese schlechten Ergebnisse wurden durch Sichten von zwei Gründen erklärt. Zuerst ist das Plasma selbst ein hochreaktiver Zustand und es werden so viele Radikale erzeugt, dass sie letztendlich miteinander reagieren, was in einer Beendigung und/oder Neutralisierung der freien Radikale resultiert. Ein zweiter Mechanismus ist die Reaktion der Oberfläche mit Sauerstoff von der Luft. Diese Reaktion führt zu vielen zusätzlichen Abbaureaktionen, die an der Oberfläche gebildete Vinylgruppen attackieren, die auch für eine wirksame Pfropfung verwendet werden können.
  • Bezüglich der Plasmareaktionen existieren typischerweise zwei Typen. Zuerst gibt es die Plasmaaktivierung oder Plasmabehandlung mit einem Gas, das nicht in einer Abscheidung von neuem Material auf die Oberfläche resultiert. Diese Reaktion kann der Oberfläche eine Anzahl von Dingen zufügen, einschließlich der Erzeugung von neuen funktionellen Gruppen, Abtragung und/oder Reinigung von Verunreinigungen und Quervernetzung. Die zweite Plasmareaktion wird Plasmapolymerisation oder -abscheidung genannt. Diese wird bewerkstelligt durch die Einführung eines reaktiven Gases, das direkt auf die Oberfläche des Materials polymerisieren und/oder reagieren kann. In der Reaktion der Plasmapolymerisation oder -abscheidung ist die resultierende Oberfläche, die auf dem behandelten Material erhalten wird, abhängig von dem verwendeten reaktiven Gas. Beispielsweise kann ein Polyethylenkatheter mit Tetrafluorethylen (TFE)-Gas behandelt werden, was in einer neuen Oberfläche mit einer Polytetrafluorethylen-Zusammensetzung resultiert. Diese letztere Verfahren wird am häufigsten als eine "plasmapolymerisierte" Oberfläche bezeichnet. Die Oberfläche ist meist eine dünne und konforme Schicht und ist hoch quervernetzt. Die Oberfläche weicht beträchtlich von einer Fläche ab, die eine Schicht aufweist, die durch eine durch freie Radikale initiierte Pfropfung erzeugt wurde. Pfropfung durch freie Radikale findet statt in der Abwesenheit der Glimmentladung des Plasmareaktors und resultiert in einer nicht quervernetzten Schicht. Diese Eigenschaft ist vorteilhaft, wenn es zum Koppeln von zusätzlichen Molekülen und insbesonderen biologischen Molekülen kommt. Der Grund dafür ist, dass die gepfropfte Oberfläche ein dreidimensionaleres Netzwerk für das Stattfinden dieser Kopplungsreaktionen gestattet, verglichen mit der hoch geordneten und eher zweidimensionalen Natur von plasmapolymerisierten Schichten. Dies resultiert effektiv in der Fähigkeit, eine höhere Beladung der gekoppelten Moleküle auf die Oberfläche sowie einen höheren Grad der Mobilität und Konformationsintegrität der gekoppelten Moleküle zu erhalten, was hilft, deren natürliche Bioaktivität aufrechtzuerhalten. Biomoleküle erfordern zum Reagieren eine mobile dreidimensionale Umgebung und eine einfache Adsorption, basierend auf einer Ladungsanziehung, resultiert in einer auf viele Punkte ausgedehnten Bindung, die die Konformationsintegrität des Moleküls gefährden. Die praktischste Anwendung dieses Prinzip liegt in der Affinitätschromatographie.
  • Die einfache Plasmaaktivierung von Polymeroberflächen, um anschließend eine durch freie Radikale initiierte kettenpolymerisierte Pfropfung zu erzeugen, weist mehrere Probleme auf. Die primäre Beschränkung ist, dass die geläufigsten Biomaterialien wie beispielsweise PTFE (Polytetrafluorethylen), Silikon, PVK (Polyvinylchlorid), Metalle und Keramiken nicht effektiv freie Radikale auf ihren Oberflächen erzeugen. Mit den verbleibenden Polymeren wie beispielsweise Urethanen, Acrylaten, Polyolefinen und anderen resultiert die Plasmaaktivierung in sehr unterschiedlichen Oberflächen bezüglich der Reaktivität. Ein zusätzlicher Nachteil für kommerzielle Polymere sind die vorhandenen Additive, die die Oberflächen kontaminieren und eine direkte Kopplung an das native Polymer unstabil und unvorhersehbar machen. Zuletzt sind die freien Radikale, die auf einer Polymeroberfläche durch Plasmabehandlung erzeugt wurden, kurzlebig, und dies macht es sehr schwierig, optimale durch freie Radikale gepfropfte Oberflächen zu erlangen.
  • Plasmapolymerisierte Filme können gleichmäßig die Oberfläche eines Polymers mit einer neuen Zusammensetzung bedecken, jedoch sind diese Oberflächen wie zuvor erwähnt hochgradig geordnet, und Versuche, Moleküle bei hohen Beladungen weiter direkt zu koppeln, sind schwierig. Versuche, einen plasmapolymerisierten Film mit Plasma zu aktivieren und anschließendes Pfropfen durch freie Radikale dieser Oberfläche entfernen manche der Nachteile, jedoch leiden sie immer noch unter den Problemen der kurzlebigen freien Radikale und der Schwierigkeit bei der Einstellung der Plasmabedingungen, um optimale Pfropfungsdichten zu erzielen.
  • Das US Patent 5,455,040 und das US Patent 6,159,531 beschreiben Verfahren für die Oberflächenmodifizierung eines Substrats. Die vorgeschlagenen Verfahren jedoch benötigen ein kompliziertes Verfahren zum Entfernen von möglichen Resten, die von den Plasmapolymerisationsreaktionen resultieren.
  • Das US Patent 5,597,456 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von medizinischen Materialien umfassend das Aussetzen des Materials einer Mischung eines Glimmentladungs-stabilisierenden Gases und eines Behandlungsgases.
  • Das US Patent 5,034,265 beschreibt ein Verfahren für die Behandlung von Substratmaterialien durch Aussetzen einer Plasmagasentladung in der Anwesenheit eines fluorierten Kohlenwasserstoffgases wie beispielsweise Tetrafluorethylen. Das US Patent 5,643,580 beschreibt verschiedene Verfahren für das Funktionalisieren einer Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung mit kovalent gebundenen thermochemisch reaktiven Gruppen.
  • Keines der oben zitierten Dokumente des Standes der Technik schlägt vor oder lehrt, wie überschüssige Freie-Radikal-Reaktionen verbraucht werden können und wie die Oberfläche mehr und länger reaktiv für weitere Pfropfungsreaktionen gemacht werden kann.
  • Folglich besteht ein Bedarf an einem relativ schnellen, ökonomischen und universellen Verfahren der Behandlung einer Vielzahl von Typen von Oberflächenmaterialien, um in einer stabilen Beschichtung zu resultieren, die wünschenswerte biokompatible Eigenschaften aufweist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf Verfahren für die Behandlung der Oberfläche von Materialien gerichtet, die für Vorrichtungen in jedem beliebigen Gebiet verwendet werden, sowie auf die diesbezüglichen durch derartige Verfahren behandelte Vorrichtungen. Vorzugsweise betrifft das Verfahren die Behandlung der Oberfläche von Biomaterialien wie beispielsweise jenen, die in medizinischen Vorrichtungen verwendet werden. Die Behandlungsverfahren, wie in dieser Erfindung offenbart, sind sowohl geeignet für medizinische Vorrichtungen, die für eine ausgedehnte Zeitdauer verwendet werden, wie beispielsweise Stents oder andere ähnliche Leitungen und Vorrichtungen, als auch geeignet für medizinische Vorrichtungen, die für kürzere Zeitdauern verwendet werden, wie beispielsweise Katheter.
  • Folglich ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf Verfahren, die eines oder mehrere der Probleme aufgrund von Beschränkungen und Nachteilen des diesbezüglichen Standes der Technik im Wesentlichen beseitigen. Um diese und andere Vorteile zu erreichen, und gemäß dem Zweck der Erfindung, wie verkörpert und allgemein beschrieben, ist ein Aspekt der Erfindung auf ein Verfahren des Modifizierens einer Oberfläche einer Vorrichtung bezogen. Das Verfahren beinhaltet die Schritte des Bereitstellens der Vorrichtung, Aussetzen der Vorrichtung einem reaktiven Gas und Plasmaenergie, um eine plasmaabgeschiedene Oberfläche auf der Vorrichtung zu erzeugen, und Abschrecken der Vorrichtung mit dem reaktiven Gas.
  • Das Verfahren kann den Schritt des Platzierens der Vorrichtung in einer Plasmakammer, sowie das Einleiten von Luft in die Plasmakammer beinhalten, wobei die Schritte des Platzierens und des Einleitens vor dem Aussetzen der Vorrichtung der Plasmaenergie stattfinden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Erfindung auf ein Verfahren des Modifizierens einer Oberfläche einer Vorrichtung bezogen. Das Verfahren beinhaltet das Bereitstellen der Vorrichtung, Platzieren der Vorrichtung in einer Plasmakammer, Einleiten von Luft in die Plasmakammer, Aussetzen der Vorrichtung Luft und Plasmaenergie, um die Oberfläche zu reinigen, Aussetzen der Vorrichtung einem reaktiven Gas und Plasmaenergie, um eine plasmaabgeschiedene Oberfläche auf der Vorrichtung zu erzeugen, Abschrecken der Vorrichtung mit dem reaktiven Gas durch Einleiten des reaktiven Gases in die Plasmakammer, Entfernen der Vorrichtung von der Plasmakammer und Aussetzen der Vorrichtung einer Oberflächenpfropflösung für vorzugsweise eine relativ kurze Zeitdauer, wie beispielsweise weniger als eine Stunde, um eine kovalent gebundene Oberflächenpfropfung zu erzielen. Eine Oberflächenreaktantspezies, wie beispielsweise ein Biomolekül, kann dann an die gepfropfte Oberfläche gekoppelt werden.
  • In noch einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf eine Vorrichtung bezogen, die für medizinische Verfahren verwendet wird. Die medizinische Vorrichtung weist eine durch ein Oberflächenbehandlungsverfahren modifizierte Oberfläche auf. Das Verfahren beinhaltet die Schritte des Bereitstellens der Vorrichtung, Aussetzen der Vorrichtung einem reaktiven Gas und Plasmaenergie, um eine plasmaabgeschiedene Oberfläche auf der Vorrichtung zu erzeugen, sowie Abschrecken der Vorrichtung mit dem reaktiven Gas.
  • Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung werden in der Beschreibung ausgeführt werden, die folgt, und werden teilweise aus der Beschreibung ersichtlich sein oder können durch Anwendung der Erfindung gelernt werden. Die Gegenstände und andere Vorteile der Erfindung werden durch die Verfahren und Vorrichtungen realisiert und erreicht werden, die insbesondere in der schriftlichen Beschreibung und den Ansprüchen hierin sowie in den angehängten Zeichnungen dargelegt sind. Es versteht sich, dass sowohl die vorangehende allgemeine Beschreibung als auch die folgende detaillierte Beschreibung exemplarisch und erklärend sind und nicht dazu gedacht sind, eine weitergehende Erklärung der Erfindung wie beansprucht bereitzustellen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die beigefügten Zeichnungen, welche in diese Beschreibung eingearbeitet sind und einen Teil davon darstellen, veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung und dienen gemeinsam mit der Beschreibung dazu, die Gegenstände, Vorteile und Prinzipien der Erfindung zu erklären. In den Zeichnungen gilt:
  • 1 ist ein Flussdiagramm, das eine bevorzugte Ausführungsform eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung beschreibt.
  • 2 ist eine Seitenansicht einer Plasmakammer für die Plasmabehandlung/-abscheidung, wie in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung betrifft im Allgemeinen das Modifizieren der Oberfläche eines Materials. Das Verfahren beinhaltet im Allgemeinen einen anfänglichen Schritt des Aussetzens des Materials gegenüber Plasmaenergie, um die Oberfläche zu reinigen und zu behandeln, so dass eine weitere Schicht plasmapolymerisiert werden kann, unter exakten Bedingungen, so dass eine noch weitere Schicht in einer optimalen Art und Weise gepfropft werden kann. Als Nächstes wird das Freie-Radikal-Pfropfen auf die plasmapolymerisierte Oberfläche durch Aussetzen, außerhalb des Reaktors, einer Lösung von reaktiven Monomeren und Katalysatoren bewirkt. Dieses Ergebnis von erfolgreichem Pfropfen direkt auf die plasmapolymerisierte Oberfläche ist bezüglich des Standes der Technik nicht eingängig und ist in der bevorzugten Ausführungsform von dem Befolgen der in 1 angegebenen Schritte bis einschließlich des Freie-Radikale-Pfropfschritts abhängig. Als ein weiterer Schritt können zusätzliche Moleküle und insbesondere Biomoleküle an die gepfropfte Oberfläche über viele beispielsweise auf dem Gebiet der Affinitätschromatographie bekannte Verfahren gekoppelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist ausgelegt, die Flexibilität in Oberflächeneigenschaften in medizinischen Vorrichtung zu steigern, insbesondere jenen, die in Kontakt mit einem Patientenkörper sind, einschließlich insbesondere jener, die in den Körper implantiert werden, wie beispielsweise Stents. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Behandlung von Vorrichtungen beschränkt, die implantiert werden, und betrifft breiter Verfahren der Behandlung von medizinischen Vorrichtungsoberflächen, um gewünschte Oberflächeneigenschaften zu erzielen, die eine funktionale Integrität für längere Zeitdauern aufrechterhalten, ohne negative Effekte in deren umgebender Umgebung zu bewirken.
  • Das Oberflächenbehandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung weist einen Vorteil gegenüber konventionellen Beschichtungsverfahren derart auf, dass eine behandelte Materialoberfläche, die dem Verfahren der vorliegenden Erfindung unterworfen wurde, stabil ist und ihre veränderte Oberflächenbedingung nicht aufgibt oder verbraucht.
  • Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber konventionellen Beschichtungstechniken ist, dass die vorliegende Erfindung universell ist. Konventionelle Beschichtungstechniken sind durch die zu beschichtende Vorrichtung beschränkt, d. h., die Techniken müssen zwingend unterschiedlich für jedes Material oder jede Vorrichtung sein, um seine bzw. ihre Oberflächeneigenschaften zu modifizieren. Die vorliegende Erfindung jedoch ist auf alle Typen von Materialien und Vorrichtungen anwendbar und macht es folglich möglich, eine breite Vielfalt von Materialien und Vorrichtungen mit demselben Verfahren zu behandeln.
  • Die Beschichtungsverfahren der vorliegenden Erfindung resultieren ferner in einer gleichmäßigen Anwendung bzw. Aufbringung einer veränderten Oberflächeneigenschaft. Konventionelle Oberflächenbeschichtungsverfahren leiden an Oberflächenabnormitäten und Inkonsistenzen als ein Ergebnis von einer unebenen Verteilung von Oberflächenbeschichtung während des Beschichtungsverfahrens. Diese Oberflächenabnormitäten beeinflussen die Funktion der Materialien und verhindern gleichförmige Eigenschaftscharakteristiken. Im Gegensatz zu konventionellen Techniken erzeugt das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine hochgradig gesteuerte und reine Oberfläche, frei von Verunreinigungen.
  • Die erfinderischen Verfahren erlauben ferner der behandelten Oberfläche eines Materials, wie beispielsweise einer medizinischen Vorrichtung, mit einem speziellem Substrat beschichtet zu werden, um der gesamten Vorrichtungsoberfläche die Eigenschaft des Substrats zu geben. Beispielhalber erwähnt, ermöglicht es das Verfahren der vorliegenden Erfindung, dass eine medizinische Vorrichtung einen Oberflächenbereich aufweist, der durch ein spezielles Substrat bedeckt ist, das alternativ an eine biologisch aktive Spezies gebunden sein kann. Ferner, wie zuvor erwähnt, kann ein bioaktives Molekül an die gepfropfte Oberfläche in einer optimalen Art und Weise durch mehrere gut bekannte Affinitätschromatographieschemata angebunden werden, um in einem hohen Grad an Konformationsintegrität und folglich biologischer Aktivität zu resultieren.
  • Die Verfahren der vorliegenden Erfindung verwenden die einzigartigen Eigenschaften von plasmapolymerisierten Oberflächen und ihre Fähigkeit, wenn sie durch das in dieser Erfindung beschriebene Verfahren erzeugt sind, optimale freie-radikale-gepfropfte Oberflächen zu fördern, und ein solches Pfropfen durchzuführen, ohne zuerst die plasmapolymerisierte Oberfläche für eine zusätzliche Plasmaaktivierung zu behandeln, was vom Stand der Technik vorgeschlagen wird. Diese Verfahren erzeugen ferner konforme Beschichtungen, die die Oberflächenmodifikation nicht aufgeben, wie dies mit üblichen Beschichtungstechniken der Fall ist. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt eine plasamaabgeschiedene Oberfläche, auf die unter Verwendung von Katalysatoren und Vinylmonomeren direkt gepfropft werden kann. Biomedizinische Vorrichtungen können folglich behandelt werden, um blutkompatibel, infektionsresistent und gewebekompatibel zu sein.
  • Ein weiterer Vorteil des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist, dass das Abscheiden eines Plasmafilms mittels eines Propylengases auf eine Oberfläche eine behandelte Oberfläche ergibt, die für ein direktes und hoch dichtes Pfropfen geeignet ist, das lange nach der Abscheidung angewendet werden kann, beispielsweise so lange wie eine Woche nach der Abscheidung oder darüber hinaus. Die Tatsache, dass eine hoch dichte Pfropfung direkt nach der Plasmaabscheidung und ohne eine Aktivierung angewendet werden kann und dass diese Fähigkeit langlebig ist, ist klar nicht eingängig bezüglich der Lehre des Standes der Technik. Das Beobachten der unerwarteten Leistung von nichtaktivierten Kontrollproben für plasmaabgeschiedene Filme, die anschließend aktiviert wurden, deckte dies auf.
  • Es wird nun im Detail auf die vorliegenden bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung Bezug genommen, von denen Beispiele in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind.
  • Eine exemplarische Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist in 1 gezeigt und ist allgemein durch das Referenzzeichen 10 bezeichnet. Wie hierin verkörpert und unter Bezugnahme auf 1 umfasst das erfinderische Verfahren 10 einen anfänglichen Schritt 11 des Bereitstellens oder Einführens einer Vorrichtung oder eines Materials in eine Plasmakammer und anschließendes Evakuieren der Kammer. In der gesamten Offenbarung werden "Vorrichtung" und "Material" austauschbar verwendet, da das Verfahren der vorliegenden Erfindung sowohl auf Oberflächen von Materialien als auch selbstverständlich auf Oberflächen von aus Materialien hergestellten Vorrichtungen zutrifft. Ferner wird jeder der Schritte 11 bis 17 detaillierter unten, einer anfänglichen kurzen Beschreibung folgend, beschrieben werden.
  • Schritt 12 bezieht das Aussetzen der Vorrichtung gegenüber Plasmaenergie für die Reinigung und Präparation für den Schritt ein, der die Plasmapolymerisation und Abscheidung einbezieht. Schritt 13 findet statt nachdem die Energie im Plasmareaktor von Schritt 12 ausgeschalten wurde und beinhaltet die Zuführung von reaktivem Gas in die Kammer.
  • Bei Schritt 14 wird dann, sobald der reaktive Gasfluss ins Gleichgewicht gebracht wurde, die Plasmaenergie angeschalten, um die Vorrichtung einer Plasmapolymerisation und -abscheidung auszusetzen.
  • Bei Schritt 15 wird die Energiezufuhr an den Plasmareaktor ausgeschalten, um eine Polymerisation und Abscheidung zu verhindern, während der Fluss von reaktivem Gas fortfährt. Dieser fortgesetzte Fluss zerstört (schreckt ab) überschüssige und unkontrollierbare Freie-Radikal-Reaktionen und lässt paradoxerweise die Oberfläche reaktiver für weitere Pfropfreaktionen und für eine relativ lange Zeitdauer zurück.
  • Bei Schritt 16 kann das Material/die Vorrichtung von der Plasmareaktionskammer entfernt werden und unmittelbar oder zu Zeiten bis zu beispielsweise einer Woche später gegenüber Lösungen von reaktiven Monomeren und Katalysatoren für freie Radikalpfropfung ausgesetzt werden. Dieser Schritt kann eine rigorose Reinigung selbst bei erhöhten Temperaturen beinhalten, um irgendwelche unreagierten Monomere oder nicht permanent gebundene Spezies zu entfernen. Dies ist noch ein weiterer Vorteil einer gepfropften Oberfläche, der darin liegt, dass sie rigoros von irgendwelchen nicht permanenten oder sich herauslösenden Spezies gereinigt und befreit werden kann. Ferner kann Schritt 16 optional eine beliebige Derivatisierung der gepfropften Oberfläche beinhalten, wie beispielsweise das Koppeln von neuen funktionellen Liganden, die eine Spezifität für bestimmte Proteine, Peptide, Enzyme, zellulär adhäsive Moleküle, Arzneimittel, Collagen, Heparin, Bakterizide wie beispielsweise PHMB (Polyhexamethylenbiguanid) und vielzählige andere bioaktive Moleküle aufweisen.
  • Schritt 17 ist die letztendliche Befestigung bzw. Anbindung des gewünschten bioaktiven Moleküls an die gepfropfte Oberfläche. Dieser robuste Kopplungsmechanismus kann wiederum rigorosen Reinigungsversuchen widerstehen und eine verifizierbar stabile Oberfläche mit stabiler Bioaktivität bieten, was die Vorrichtung geeignet für ein Implantat und den Kontakt mit Körperflüssigkeiten und -geweben macht.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist geeignet für einen weiten Bereich von Materialien und nicht beschränkt auf das Gebiet der Medizin. Die in dieser Beschreibung verwendeten Beispiele werden sich auf die Verwendung dieses Verfahrens im Gebiet der Biomedizin fokussieren, wie beispielsweise in der Behandlung von gewöhnlichen Biomaterialien einschließend Silikon, Polymere einschließlich PE (Polyethylen), PTFE (Polytetrafluorethylen), DACRON (PET oder Polyethylenterephthalat), Polyurethan (wie beispielsweise 80A) und PVC (Polyvinylchlorid), Metalle wie beispielsweise Edelstahl, Nitinol (NiTi), Tantal (Ta) und Titan (Ti), Keramiken und andere einem Durchschnittsfachmann bekannte Biomaterialien. Ferner kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung auf anorganische, metallische, Polymere und keramische Oberflächen mit vergleichbarer Einfachheit und Effektivität angewendet werden.
  • Die Vorrichtungen, die mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf alle medizinischen Vorrichtungen einschließend, ohne Beschränkung, Katheter, Sonden, Stents, Röhren, Schrauben, künstliche Implantate und orthopädische Vorrichtungen.
  • Das allgemeine Schema des Plasmareaktors in 2 dargestellt. Er ist zusammengesetzt aus einer Vakuum-Edelstahlkammer 20, mit einer Innenausstattung 21, die Elektroden beherbergt, einschließend eine obere Elektrode 23 und eine untere Elektrode 24. Die obere Elektrode 23 ist typischerweise mit Radiofrequenz polarisiert (Anode); und die untere Elektrode 24 ist typischerweise geerdet (Katode). Der Elektrodendurchmesser kann beispielsweise ca. 20 cm sein. Die Innenausstattung sollte Vorrichtungen (nicht gezeigt) aufnehmen, die innerhalb dieser für das Aussetzen gegenüber Plasmaenergie platziert werden.
  • Energie wird an das Gas in der Vakuumkammer 20 mittels eines Radiofrequenz-Abgleichsnetzwerks, arbeitend bei beispielsweise 13,56 Megahertz, gekoppelt. Vom Standpunkt allgemeiner Klassifikationen kann ein typischer Reaktor wie dieser als ein kapazitiv gekoppelter RF-Parallelplattenreaktor mit internen Elektroden definiert werden. Ein geeigneter Reaktor wird von Gambetti Kenolgia, Binasco (MI) Italien hergestellt. Dieser Reaktor weist drei unterschiedliche Einlassleitungen für Gase auf. Ein ENI ACG-3 XL-Generator kann verwendet werden, vorzugsweise außerhalb der Plasmakammer, der Strom an die Elektroden innerhalb der Kammer sendet und von 0 bis 300 W Leistung arbeitet. Die elektromagnetische Energie, wie in den Schritten 12 und 14 von 1 verwendet, kann ebenfalls mittels unterschiedlicher Kopplungsverfahren (induktiv oder kapazitiv), Frequenzen (Gleichstrom, Wechselstrom, Radiofrequenz (RF) oder Mikrowelle), und Elektrodenkonfigurationen zugeführt werden.
  • Die in 2 gezeigte Ausführungsform zeigt eine Anodenelektrode 23 nahe der Oberseite der Kammerinnenausstattung 21 und eine Katode 24 nahe des Bodens, jedoch sind andere Positionen für die Elektroden möglich, solange ein ausreichender Raum zwischen den entgegengesetzt geladenen Elektroden vorhanden ist, um geladene Gasspezies zu erzeugen. Die Elektroden können variierende Formen und Größen aufweisen. Eine bevorzugte Ausführungsform beinhaltet Elektroden mit 20 cm Durchmessern. Alternativ können die Elektroden 23 und 24 außerhalb der Kammerwand 20 positioniert werden.
  • Es ist ferner wünschenswert, einen Mechanismus (nicht gezeigt) zum Justieren der relativen Position der zwei Elektroden 23 und 24 mit Bezug zueinander bereitzustellen. Der Abstand zwischen den zwei Elektroden 23 und 24 berücksichtigt eine variierende Steuerung über die erzeugten Ionenspezies in der Kammer 20 und berücksichtigt ferner verschiedene Größen von Vorrichtungen, die innerhalb der Kammerinnenausstattung 21 platziert werden. Solch ein Justiermechanismus kann eine Schraubentechnik, Pneumatik, Hydraulik, Gleiten oder andere derartigen Mechanismen verwenden.
  • In Betrieb und gemäß Schritt 12 in 1 arbeitet die Plasmakammer 20 wie folgt, um eine Oberflächenänderung auf einem darin platzierten Material zu bewirken. Wenn ein Hochfrequenzspannung zwischen die Elektroden 23, 24 angelegt wird, fließt Strom in die Kammer 20, was ein Plasma bildet, das leuchtet. Reaktive chemische Spezies werden in dieser elektrischen Ladung gebildet. Beispielsweise kann die obere Elektrode 23 mit Radiofrequenz (RF)-Energie polarisiert werden und die untere Elektrode 24 ist geerdet. Energie wird an das Gas in der Vakuumkammer durch ein Radiofrequenzabgleichsnetzwerk gekoppelt, das beispielsweise bei ca. 13,56 Megahertz arbeitet und an das System durch geeignete bekannte Mittel verbunden ist.
  • Eine Zufuhrgasquelle 25 stellt einen Strom von Gasen in die Kammer 20 bereit. Gase können variieren und beinhalten beispielsweise Luft oder Propylen. Wenn das eingeleitete Gas Luft ist, wie in Schritt 12, führt die Luftplasmabehandlung Sauerstoff-enthaltende Funktionalitäten auf die Oberfläche der polymeren Vorrichtungen ein, die innerhalb der Kammerinnenausstattung 21 positioniert sind. Beispielsweise werden Hydroxyl, Carboxyl und andere Sauerstoff-enthaltende Funktionalitäten auf die Oberfläche von Polyethylen eingeführt. Als eine Konsequenz wird die Oberfläche polarer und die Benetzbarkeit steigt. Verunreinigungen von niedrigem Molekulargewicht werden effektiv durch den kombinierten Effekt von Plasma und Vakuum entfernt. Eine Luftplasmabehandlung von metallischen Materialien übt meist einen Reinigungseffekt aus, was zur Entfernung von Kohlenwasserstoff oder im Allgemeinen organischen Verunreinigungen von der Metalloberfläche führt.
  • Wenn das eingeleitete Gas Propylen ist, wie in Schritt 14, berücksichtigt die Behandlung die Abscheidung einer Polymerschicht auf die Substratoberflächen. Propylenmoleküle werden in der Plasmaphase fragmentiert und rekombinieren, um eine Verbindung von hohem Molekulargewicht zu ergeben, die sich als ein Film auf der Vorrichtungsoberfläche innerhalb der Kammer 20 abscheidet. Die Struktur des abgeschiedenen Films hängt von der Chemie des Stromgases und den Behandlungsbedingungen ab. Durch dieses Plasmaverfahren abgeschiedene Filme sind typischerweise hochgradig quervernetzt, lochfrei, homogen und zeigen eine gute Adhäsion an der Vorrichtung.
  • In der vorliegenden Erfindung dienen Filme, die durch das Plasmaenergieverfahren abgeschieden wurden, wobei die eingeleitete Quelle des Gases 25 Propylen ist, als ein Substrat für das Pfropfen anderer Materialien wie beispielsweise Acrylsäure (AA) oder Acrylamid, welche typischerweise in einer Lösung zugegeben werden, gegenüber welchen das Substrat ausgesetzt wird, wie in Schritt 16 von 1 abgebildet.
  • Schritt 16 findet typischerweise außerhalb des Reaktors 20 statt und bezieht das Aussetzen der Vorrichtung von Schritt 15 einer reaktiven Mischung für die Freie-Radikal-Pfropfpolymerisation ein. Typische reaktive Mischungen sind wässrige Lösungen von Acrylmonomeren wie beispielsweise Acrylsäure und Acrylamid mit geeigneten Katalysatoren. Dieser Schritt resultiert in einem permanent kovalent an die Oberfläche des Materials gebundenen Pfropf. Dieser Pfropf ist nun bereit für das permanente Koppeln vielzähliger Klassen von Molekülen und in speziellen Konformationen und gesteuerten Beladungsgraden, wie in Schritt 17 abgebildet. Von hieran in dieser Offenbarung wird, wenn die Zuführgasquelle 25 Luft ist, die Behandlung Plasmabehandlung genannt und wenn die Zuführgasquelle 25 Propylen ist, wird die Behandlung Plasmaabscheidung genannt.
  • Alle Variablen für die Kammer 20, einschließend die Einleitungsgeschwindigkeit und Konzentration des Zufuhrgases 25, die an die Elektroden 23 und 24 gelieferte Leistung sowie deren Abstand, die Pumpgeschwindigkeit 22 und die Zeit der Behandlung/Abscheidung sind abhängig von der Größe und Natur der innerhalb der Kammerinnenausstattung 21 platzierten Vorrichtung und werden demgemäß für eine optimale Oberflächenmodifikation von innerhalb der Kammer 20 platzierten Materialien eingestellt.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, soll jedoch nicht darauf beschränkt werden. Beispielsweise berücksichtigt das Verfahren der vorliegenden Erfindung auch eine kovalente Anbindung über spezifische Funktionalitäten, die spezifische Beladungsgrade erlaubt, sowie eine optimale Konformation der angebundenen Spezies. Dieses Merkmal ist speziell wichtig beispielsweise für die Anbindung von Antikörpern, wo die komplementär bestimmende Region (CDR) des Antikörpers frei für die Interaktion mit Antigenen sein muss. Die einzige Art und Weise, dies sicherzustellen, sind spezifische funktionelle Anbindungsschemata und keine zufälligen elektrostatischen Anziehungskräfte.
  • Beispiel 1: Plasmabehandlung und Abscheidung auf kurzen Polethylenröhren
  • Eine Serie von Experimenten wurde bezüglich kleinen Röhren durchgeführt, um die Effekte von geometrischen Aspekten (Röhrenlänge) der Röhre auf die resultierenden Plasmareaktionen zu bestimmen. Die verwendeten Röhren waren PE (Polyethylen)-Röhren, 3 und 5 Zentimeter lang, mit einem Innendurchmesser von 1,8 mm. Die Röhren wurden in die oben in 2 beschriebene Plasmakammer platziert. Die Plasmakammer wurde dann durch Versorgen der Elektroden mit Strom betrieben, während Gas in die Kammer floss, was eine Plasmabildung bewirkte. Die Flussrate von Luft in die Kammer 20 war bei ca. 20 sccm (Standardkubikzentimeter pro Minute), erhalten durch Öffnen des Einlassventils, so dass Luft in den Reaktor einströmen konnte. Die Distanz zwischen den Elektroden 23, 24 war ca. 15 Zentimeter, es muss jedoch verstanden werden, dass die Distanz kürzer oder länger sein kann, beispielsweise um ca. 5 Zentimeter. Die zugeführte Leistung war ca. 50 W. Das Verringern des Abstands zwischen den Elektroden, während alle anderen Variablen konstant gehalten wurden, erhöhte typischerweise die Dichte der reaktiven Spezies.
  • Die Zeitdauer, während der eine Vorrichtung der Plasmabehandlung und/oder Abscheidung ausgesetzt war, war ca. 1,5 Minuten, um einen homogenen Effekt entlang der inneren Oberfläche der Röhren zu erzeugen. Es versteht sich, dass kürzere oder längere Aussetzungszeiten geeignet sein können, abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Eigenschaften der Kammer und der Vorrichtung. Für diese experimentellen Bedingungen wurde festgestellt, dass sie adäquat sind, um die inneren Hohlraumoberflächen der Röhren bis zu 5 Zentimeter zu behandeln. Der Oberflächeneffekt der Plasmabehandlung war klar ersichtlich, wie gemessen durch eine signifikant erhöhte Benetzbarkeit des Inneren dieser Röhren. Obwohl sowohl die inneren als auch äußeren Oberflächen behandelt wurden, kann eine Oberfläche leicht durch geeignete im Stand der Technik bekannte Mittel, wie gewünscht, "maskiert" werden.
  • Der Effekt der Plasmabehandlung auf die Oberflächenchemie des inneren Hohlraums der Röhren wurde mittels Benetzbarkeitsverfahren und insbesondere durch das Kapillaraufstiegsverfahren bewertet. Ein derartiges Verfahren bezieht das Messen des kapillaren Aufstiegs, h, einer benetzenden Flüssigkeit (wie beispielsweise Wasser) in einer Kapillare ein, gegeben durch die folgende Gleichung: h = (cos ϑ)2γ/(ρgr),wobei ν der Benetzungswinkel von Wasser auf der kapillaren Oberfläche ist, γ die Wasseroberflächenspannung ist, ρ die Wasserdichte ist, g die Gravitationsbeschleunigung ist und r der Radius der Röhre ist. Folglich hängt für dieselbe Röhre und dieselbe Flüssigkeit (Wasser) der kapillare Aufstieg lediglich vom Benetzungswinkel ab, welcher der Winkel von der Horizontalen ist, den eine Linie tangential zu einem Wassertropfen auf der Oberfläche von einer Seite des Tropfens macht. Folglich wird, wenn der Benetzungswinkel abnimmt, ein Tropfen relativ ausgedehnter auf einer gegebenen Oberfläche und die Oberfläche wird dadurch "benetzbarer".
  • Der Benetzungswinkel von Wasser auf PE ist typischerweise ca. 90 Grad, und so ist cos 90 ca. 0, resultierend in keinem kapillaren Aufstieg und folglich schlechter Benetzbarkeit. Eine Luftplasmabehandlung erhöht den Benetzungswinkel, so dass ein signifikanter Anstieg im kapillaren Aufstieg beobachtet wurde.
  • Nach einer Plasmabehandlung an Luft ist der nächste Schritt eine Plasmaabscheidung mit Propylengas. Folglich wurden die Röhren dann Plasmaabscheidungsbedingungen ausgesetzt, welche im Wesentlichen dieselben wie die oben beschriebenen Plasmabehandlungsbedingungen sind, jedoch wobei Propylen Luft als eingeleitetes Gas ersetzt. Die Abscheidung von Propylenplasma erzeugte einen hydrophoben Kohlenwasserstoff-ähnlichen Film mit verringerter Benetzbarkeit im Vergleich zur letzten Plasmabehandlungsbedingung. Die Flussrate von Propylen in die Kammer 20 war ca. 105 ± 10 sccm. Die Dauer der Plasmaabscheidung war ca. 5 Minuten, um die 5 Zentimeter langen Röhren effektiv zu bedecken. Eine dreißigsekündige Abschreckperiode folgte der fünfminütigen Abscheidungsperiode. Während der Abschreckperiode floss weiterhin Propylen in die Kammer, während die Elektroden nicht geladen waren, folglich wurde keine Plasmaabscheidung während des Abschreckschritts erzeugt. Die Abschreckperiode erlaubt, dass aktive Radikale abgeschreckt bzw. vernichtet werden und die Oberfläche bezüglich der Abscheidung gleichförmiger wird.
  • Im Allgemeinen ist die erforderliche Zeit für die Plasmaabscheidung typischerweise länger als die erforderliche Zeit für die Plasmabehandlung. Für die Röhrenlänge wurde herausgefunden, dass sie einen signifikanteren Effekt spielt als im Falle der Plasmabehandlung. Eine Abscheidungszeit von 3 Minuten war ausreichend für 3 Zentimeter-Röhren, nicht jedoch für 5 Zentimeter-Röhren.
  • Die resultierenden plasmaabgeschiedenen Röhrenoberflächen besaßen eine Schicht von Propylen und zeigten eine verringerte Benetzbarkeit im Vergleich zu ihrem plasmabehandelten Zustand.
  • Beispiel 2: Copolymer-Pfropfung von Stents
  • In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wurde eine Copolymerisations-Pfropfung auf Stents durchgeführt. Die Stents wurden anfänglich mit Plasma, wie allgemein oben in den Schritten 12 bis 15 beschrieben, vorbehandelt. Dann wurden zum Herstellen einer Pfropflösung 70 g einer Lösung, enthaltend 35 % destillierte Acrylsäure, zu 120 g entionisiertem Wasser zugegeben, in welchem 10 g Acrylamid aufgelöst worden waren. Die resultierende Lösung wurde dann in einer 300 ml Glasküvette platziert. Nach 2 Minuten Rühren wurde Argongas mit einem leichten Blubbern in die Lösung zugeführt. Nach 10 Minuten wurden 6 ml CAN (Cerammoniumnitrat)-Katalysator/Initiator zugegeben und für weitere 2 Minuten mit blubberndem Argon rühren gelassen, wonach die Argonzufuhr beendet wurde. Die vorgemischte Pfropflösung wurde langsam in 10 ml Glasröhren abgegeben. Die plasmabehandelten und plasmaabgeschiedenen Stents wurden in die Lösung eingetaucht und in einem Ultraschallwasserbad (Temperatur ca. 18 bis 25 °C) platziert. Die Gesamtpfropfzeit war ca. 40 bis 45 Minuten. Nach dem Pfropfen wurden die Substrate ausgiebig in entionisiertem Wasser gespült, gefolgt von einem Einweichen über Nacht in entionisiertem Wasser bei 50 °C, um irgendwelches nichtreagiertes Monomer zu entfernen.
  • Als Nächstes wurde die PEI-Kopplung durchgeführt. 8 ml einer fünfprozentigen BASF PEI wurden mit 200 g 0,1 M Boratpuffer in einem 250 ml Becherglas kombiniert und 30 Minuten rühren gelassen. Die PEI Lösung wurde dann in jede (10 ml) Röhre verteilt, die zuvor gepfropfte Stents enthielt. Schraubkappen wurden auf jeder Röhre gesichert, die dann auf einem Laborschüttler bei 80 U/min für ca. 1 Stunde platziert wurden. Nach der PEI-Kopplung wurden die aminierten Röhren mit entionisiertem Wasser gespült.
  • Zuletzt wurde das mit salpetriger Säure degenerierte (NAD) Heparin zubereitet. 0,2 g von NAD Heparin wurden in der vorgemischten NaCl Lösung gelöst, dann auf pH 4,0 ± 0,1 eingestellt. Die Lösung wurde dann auf 55 °C vorgewärmt. Nachdem die Lösung die Temperatur erreichte, wurden 0,02 g von NaCNBH3 zugegeben und für 9,0 ± 1,0 Minuten erlaubt zu mischen. Ungefähr 8,0 ml der vorgewärmten Heparinlösung wurden in jede Röhre verteilt, enthaltend zuvor gepfropfte Stents und Kontrollmaterialien. Schraubkappen wurden auf jeder Röhre gesichert, die dann auf einem Laborschüttler platziert wurden. Der Schüttler wurde in einem 55 °C Ofen platziert und bei 80 U/min für 2 Stunden bei 55 °C betrieben. Nach Heparinisierung wurden die Stents und Probematerialien mit entionisiertem Wasser, 200 ml 1 M NaCl, eingestellt auf 4,0 pH, gespült, gefolgt von einer endgültigen Spülung mit entionisiertem Wasser. Die heparinisierten Stents wurden an Luft 3 Stunden trocknen gelassen, dann wurden sie sorgfältig wieder montiert, in Blisterpackungen sowie in Sterilisationstaschen bereit für die Verwendung eingebracht.
  • Beispiel 3: Copolymerpfropfung des vorliegenden Verfahrens gegenüber anderen Verfahren
  • Eine Studie wurde durchgeführt, um drei Gruppen von e-PTFE-bedeckten Stents zu vergleichen: Die erste Gruppe wurde einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unterzogen; die zweite Gruppe wurde einem anderen bekannten bioaktiven Oberflächenbehandlungsverfahren unterzogen; und die dritte Gruppe (Kontrolle) wurde keiner Oberflächenbehandlung unterzogen.
  • Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung
  • Die erste Gruppe wurde einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, im Wesentlichen beschrieben in Beispiel 2 oben mit einer gewissen Modifikation, unterzogen. Die Stents wurden anfänglich gereinigt und eine Minute Luftplasma bei 50 W und 20 sccm Luftflussgeschwindigkeit in die Plasmakammer unterzogen. Als Nächstes wurden die Stents einer Plasmaabscheidung für 5 Minuten unter Propylenplasma bei 50 W und 110 sccm Propylenflussgeschwindigkeit in die Plasmakammer unterzogen. Eine Abschreckperiode von 30 Sekunden folgte der Plasmaabscheidung, wobei die Elektroden nicht aktiviert waren, jedoch Propylen weiter in die Plasmakammer floss. Die behandelten Stents wurden dann zur Seite gelegt.
  • Als Nächstes wurde eine Pfropflösung hergestellt. 30 g Acrylsäure (99 % destilliert, F. W. 72.06, Aldrich), 10 g Acrylamid (99 + %, F. W. 71.08 ACROS), und 60 Gramm entionisiertes Wasser wurden in eine 200 ml Glasküvette eingewogen und 2 Minuten gerührt. Argongas wurde dann durch leichte Blubberreaktion in die Glasküvette eingeführt. Nach 10 Minuten wurden 0,1 M CAN (Katalysator/Initiator) zugegeben und mittels des in die Lösung blubbernden Argons für weitere 2 Minuten rühren gelassen. Die Argonzufuhr wurde unterbrochen und die Lösung wurde langsam in kleine Glasteströhren verteilt. Die behandelten Stents von den Schritten 11 bis 15 wurden in die mit Lösung gefüllten Teströhren eingetaucht und in einem Ultraschallwasserbad mit einer Temperatur von ca. 18 bis 25 °C für ca. 40 bis 45 Minuten platziert. Nach diesem Pfropfverfahren wurden die Stents ausgiebig mit entionisiertem Wasser gespült.
  • Als Nächstes wurde PEI auf die Stents gepfropft. 1,0 ml 5 % BASF PEI und 99 g 0,1 M Boratpuffer (pH 9,0) wurden in einem 250 ml Becherglas kombiniert und 30 Minuten rühren gelassen. Ungefähr 10 ml der PEI Lösung wurden in jede Röhre, enthaltend die zuvor gepfropften Stents, verteilt. Schraubkappen wurden auf jeder Röhre gesichert und dann auf einem Laborschüttler (Orbital)-Satz bei 80 U/min für 45 Minuten platziert. Nach dem PEI Koppeln wurden die aminierten Röhren mit entionisiertem Wasser gespült.
  • Als ein letzter Schritt wurde Heparin an die gepfropften Stents angebunden. Ein mit salpetriger Säure degeneriertes Heparin ("NAD", 0,2 g) wurde in 250 ml 0,5 M NaCl Lösung (eingestellt auf pH 3,9) aufgelöst und dann auf pH 4,0 ± 0,1 justiert. Die Lösung wurde dann auf 55 °C vorgewärmt. Nachdem die Lösung diese Temperatur erreichte, wurden 0,02 g von NaCNBH3 zugegeben und 9,0 ± 1,0 Minuten mischen gelassen. Ungefähr 10 ml der vorgewärmten Heparinlösung wurden in jede Röhre, enthaltend die zuvor gepfropften Stents, verteilt. Schraubkappen wurden auf jeder Röhre gesichert und dann auf einem Laborschüttler (wobei der Schüttler in einem Ofen mit 55 °C platziert war) bei 80 U/min für 2 Stunden platziert. Nach Heparinisierung wurden die Stents und Probenmaterialien mit entionisiertem Wasser, 1 M NaCl und gefolgt von einer letzten Spülung mit entionisiertem Wasser gespült. Die Stents waren dann bereit für Thrombinexperimente.
  • Anderes bekanntes Verfahren
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung versuchten, die Verfahren der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren im Stand der Technik bekannten Verfahren zu vergleichen. Das andere Verfahren involviert mehrere Adsorptionsschritte, beruhend auf elektrostatischen Ladungen für die Anbindung gegenüber kovalenter Bindung. Dies macht die Oberfläche anfällig für eine Entfernung unter starken ionischem Spülen sowie Zerbrechen der Beschichtung auf Oberflächen, die Biege- und Flexionskräften unterliegen.
  • Zusätzlich, wie zuvor erwähnt, berücksichtigt eine direkte Adsorptionsanbindung keine optimale Ladung und Konformation wie die gepfropfte Schicht der vorliegenden Erfindung. Kurz, das andere im Stand der Technik bekannte Verfahren involviert das Verändern von absorbierten Oberflächen von PEI und Dextransulfat mit Spülen zwischen jedem Schritt. Mehr als ein Adsorptionsschritt wird benötigt, weil, entgegen der vorliegenden Erfindung, eine vollständige und gleichmäßige Bedeckung der Oberfläche im Adsorptionsansatz nicht ausreichend ist. Im anderen Verfahren wird eine letzte Schicht von Heparin an die elektrostatisch absorbierten Schichten reagiert.
  • Vergleich von zwei Verfahren
  • Die e-PTFE-bedeckten Stents, hergestellt durch die vorliegende Erfindung und das existierende oben beschriebene kommerzielle Verfahren, wurden auf ihre Thrombogenizität mittels eines Verfahrens getestet, das von Lindhout et al. in "Antithrombin activity of surfacebound heparin studied under flow conditions.", J. Biomed. Mater. Res., Oct. 1995, 29(10): 1255–1266, beschrieben ist, welches hiermit hierin in seiner Gesamtheit eingearbeitet ist. Die Ergebnisse zeigten, dass die Menge an Thrombin, erzeugt auf einem Edelstahl-e-PTFE-bedeckten Stent, beschichtet gemäß der vorliegenden Erfindung (1,3 nM) weniger war als die auf einem solchen Stent erzeugte, der gemäß einem anderen kommerziellen Oberflächenverfahren beschichtet wurde (7,0 nM). Zum Vergleich zeigte die nichtbeschichtete Kontrolloberfläche einen Thrombingrad von 89,5 nM.
  • Ferner wurde derselbe Vergleich der vorliegenden Erfindung gegenüber dem anderen kommerziellen Verfahren durchgeführt, jedoch diesmal auf einer Polyurethanoberfläche. Die Ergebnisse zeigten, dass die Menge an Thrombin, erzeugt auf einem Pelletan-SSD-Polyurethan-Material, beschichtet gemäß der vorliegenden Erfindung (0,4 nM), beträchtlich weniger war als die, erzeugt auf dem Material, beschichtet gemäß eines anderen kommerziellen Oberflächenverfahrens (35,5 nM). Zum Vergleich zeigte die nichtbeschichtete Oberfläche einen Thrombingrad von 53,0 nM.
  • Folglich wurde eine verbesserte Resistenz gegenüber Thrombinerzeugung in den Stents und Materialien beobachtet, die gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, verglichen mit jenen, die gemäß einem existierenden kommerziellen Verfahrens behandelt wurden, obwohl beide Verfahren eine drastische Verbesserung der Thromboresistenz im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zeigten.
  • Zusätzlich zur obigen Leistung einer verbesserten Thromboresistenz kann die Konsistenz der Leistung auf verschiedenen Materialien mit der vorliegenden Erfindung gesehen werden. Die vorliegende Erfindung nutzt den hohen Grad der Steuerung und Gleichförmigkeit beim Anwenden bzw. Aufbringen einer plasmaabgeschiedenen Schicht auf alle Materialien sowie die Fähigkeit, unter den Bedingungen dieser Erfindung eine Pfropfung an diese Oberfläche von hoher Dichte zu erzielen. Ein letztendlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung ist ein einfacheres Verfahren, das weniger Lösungen erfordert und nicht vielzählige Adsorptionsschichten einbezieht, die empfindlich gegenüber nichtspezifischer Adsorptionsphänomene sind, die schwierig zu steuern sind.
  • Beispiel 4: Oberflächenabscheidung von Adhäsionsmolekülen
  • Collagen zeigt exzellente Zelladhäsionseigenschaften, fördert die natürliche Wundheilung und stimuliert Fibroblastanhaftung und -wachstum. Folglich wäre es vorteilhaft, Collagen auf Oberflächen von gewissen medizinischen Vorrichtungen abzuscheiden, um die Einarbeitung der Vorrichtung in die Körpergewebe zu fördern. Die vorliegenden Erfinder haben ermittelt, dass Collagen kovalent an eine Acrylsäure (AA)-Substratoberfläche gebunden werden kann. Vorrichtungen, die Collagenpfropfen aufweisen, zeigen exzellente Zelladhäsionseigenschaften.
  • Als ein Beispiel von Collagenpfropfung verwendeten die vorliegenden Erfinder Objektträger, um ein Verfahren zum Pfropfen von Collagen auf ein Material bereitzustellen. Zuerst wurden die Acrylsäure (AA)-gepfropften Objektträger wie oben allgemein beschrieben hergestellt und ferner einer Collagenkopplung unterzogen. Collagen wurde von (Biophil Chimica Fine srl, Vimodrone (MI), Italien) als einprozentige native Collagenlösung geliefert. Dies ist ein lösliches Collagen, erhalten von frischem Kalbsleder. Die Extraktion wird sehr vorsichtig durchgeführt, um irgendeine Denaturierung der Collagenmoleküle zu vermeiden. Das durchschnittliche Molekulargewicht ist größer als 285000 D. Das Produkt ist in den US registriert.
  • Die Kopplung wurde wie hierin beschrieben durchgeführt. AA gepfropfte Glasproben wurden in eine wässrige Lösung von 0,5 % Collagen und 1 % Essigsäure eingetaucht. Nach 2 Stunden wurden die Proben von der Lösung entfernt und mehrere Male in 1 % wässriger Essigsäure gespült, um überschüssiges adsorbiertes Collagen zu entfernen. Nach dem Spülen wurde Collagen kovalent an den Pfropf gekoppelt, durch Eintauchen der Proben in Wasser, enthaltend 0,5 % N-(3-Dimethaminopropyl)-N'-Ethylencarbodümidhydrochlorid (EDC) und 0,5 % N-Hydroxysuccinimid (NHS), beide von Sigma, und über Nacht in dieser Kopplungslösung gehalten. Vor der Analyse wurden alle Proben sorgfältig gespült und unter einer Abdeckhaube getrocknet. Eine mikroskopische Analyse (verwendend Rasterkraftmikroskopie (AFM)) auf der Oberfläche eines Standardobjektträgers, einer AA-gepfropften Oberfläche und einer collagengekoppelten Oberfläche zeigte bemerkenswerte Unterschiede in der Oberflächentopographie. Die Glasoberfläche war typischerweise sehr glatt. Die AA-gepfropfte Oberfläche zeigte viele große und kleine Hügel auf der Oberfläche. Folglich hatte sich der Oberflächenbereich des Objektträgers aufgrund der vielen gebildeten Hügel vergrößert. Zuletzt vergrößerte das Collagenkoppeln an die AA Oberfläche den Oberflächenbereich noch mehr als das Glas allein oder AA-gepfropfte Glas, wobei ein noch größerer Oberflächenbereich für die Interaktion mit der umgebenden Umgebung erzeugt wird. Collagen scheint die Täler zwischen den großen Hügeln der AA gepfropften Oberfläche auszufüllen. Der vergrößerte Oberflächenbereich und die Steifigkeit der collagenbeschichteten Oberfläche fördern die Anbindung von Fibroblasten und andere Zellen darauf.
  • Beobachtungen des Fibroblastzellenwachstumsverhaltens zeigte klar große Differenzen zwischen den Proben der AA gepfropften und collagenbeschichteten AA gepfropften Oberflächen. Die erstgenannte Oberfläche war ein schlechtes Substrat für die Zellenadhäsion. Zellen unterließen es, sich auszubreiten, und nach ein paar Stunden, Cluster auf der AA Oberfläche zu bilden. Diese Cluster wurden bevorzugte Stellen für die Zellenadhäsion und, als eine Konsequenz, war eine Kolonisierung der Oberfläche durch die Zellen punktuell mit großen Clustern und weitläufigen leeren Bereichen.
  • Die collagenbeschichtete AA gepfropfte Oberfläche jedoch erzielte dramatisch andere Ergebnisse als die AA gepfropften Oberflächen. Wenn Collagenbeschichtung zugegeben wird, wird eine komplette und homogene Schicht von Zellen beobachtet. Deutlich wies die oberste Collagenschicht einen sehr signifikanten Effekt bezüglich der Interaktion zwischen den Fibroblasten und dem Substrat auf. Die Zellenschicht ist definitiv zusammenfließend und es werden keine leeren Räume oder nichthomogene Besiedelung beobachtet. Es bestehen viele Vorteile für eine vollständige zusammenfließende Schicht von Fibroblasten. Ein Vorteil ist die Verankerung von Gewebe an die Oberflächen des Biomaterials, welche zum Schutz vor Infektion und zur Minimierung von Narbengewebebildung führen kann. Die Verwendung der vorliegenden Erfindung resultiert in größeren Wachstumsraten für Zellen wie beispielsweise Osteoblast-ähnliche Zellen (wie beispielsweise MG-63 Osteoblast-ähnliche Zellen von einer menschlichen Osteosarkoma), auf AA-gepfropftem collagengekoppelten Titan. Osteoblast-ähnliche Zellen wachsen signifikant mehr auf einer AA-gepfropften Titan- oder einer AA-gepfropften Collagen gekoppelten Titanoberfläche unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wie im Wesentlichen oben beschrieben, als wenn die Osteoblast-ähnlichen Zellen direkt auf einer Kontrolltitanoberfläche platziert werden. Dieses Ergebnis bestätigt, dass das Collagenbeschichten auf einer Oberfläche unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung die normale Adhäsion und Proliferation von Zellen auf der Oberfläche fördert.
  • Beispiel 5: Modifizieren von Oberflächen, um Zellenadhäsion zu vermeiden
  • Unter Verwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen nicht nur modifiziert werden, um ein Zellenwachstum darauf zu fördern, wie in den obigen Beispielen und Ausführungen beschrieben, sondern sie können auch modifiziert werden, um ein Zellenwachstum zu verhindern oder sogar eine Zellzerstörung zu fördern. Ein anderer Typ von Beschichtung, verwendend das Verfahren der vorliegenden Erfindung, beinhaltet das Erzeugen einer bioziden Oberfläche durch Pfropfen von PHB (Poly(hexamethylenbiguanidhydrochlorid)) auf eine Acrylsäuregepfropfte Oberfläche. PHB ist ein leistungsstarkes kationisches Biozid. Es kann an die anionische AA gepfropfte Oberfläche gekoppelt werden. Diese Oberfläche bleibt nach Speicherung in wässrigen Umgebungen stabil.
  • Das Pfropfen einer exemplarischen Glasoberfläche wurde mittels des Verfahrens wie allgemein oben beschrieben und speziell in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt. PHB von einer zwanzigprozentigen wässrigen Lösung wurde ionisch an AA gepfropfte Oberflächen und an collagenbeschichtete AA gepfropfte Oberflächen gekoppelt. Das Koppeln wurde durch Eintauchen der Glasproben in eine zweiprozentige PHB Lösung für 2 Stunden durchgeführt.
  • Aussetzen der PHB beschichteten Glasoberfläche einer Bakterienlösung von Staphylococcus epidermidis RP62A (ATCC 35984) zeigte den bioziden Effekt des PHB. Nach 6 Stunden der Aussetzung wurde ein signifikanter biozider Effekt beobachtet.
  • PHB Beschichtung erhöht die Adhäsion von S. epidermidis an die AA gepfropfte Oberfläche auf kurze Zeitdauer. Dieses Ergebnis spiegelt wahrscheinlich den Beitrag der elektrostatischen Anziehung zwischen den positiv geladenen PHB Oberflächen und der negativ geladenen Bakterienzellenwand wider. Das PHB agiert als ein Typ einer "bakteriellen Falle", die Bakterien über elektrostatische und hydrophobe (PHB Oberflächen sind weniger benetzbar als AA gepfropfte) Interaktionen anzieht. Die PHB Oberfläche war wirksam beim Töten von 97 % der Bakterien nach 6 Stunden des Ausgesetztseins. Für die PHB beschichteten Oberflächen wurde gefunden, dass sie im Allgemeinen stabil sind, mit Ergebnissen, die zeigen, dass PHB selbst nach 6 Tagen der Speicherung in PBS Lösung noch offenkundig war.
  • Obwohl die Erfindung mit den gezeigten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, liegen andere Ausführungsformen ebenfalls innerhalb der Lehre dieser Erfindung. Beispielsweise wurde neben der Verwendung von Propylen die Pfropfung auch erfolgreich mit gesättigtem Propan oder Tetramethyldisiloxan durchgeführt. Diese und andere Veränderungen am beschriebenen Verfahren und den Vorrichtungen sind möglich, ohne die hierin offenbarten Lehren zu schmälern.

Claims (17)

  1. Verfahren zum Modifizieren einer Oberfläche einer Vorrichtung, aufweisend: die Vorrichtung bereitstellen; die Vorrichtung einem reaktivem Gas und Plasmaenergie aussetzen, um eine plasmaabgeschiedene Oberfläche an der Vorrichtung zu erzeugen, wobei das reaktive Gas aus Propylen, Propan und Tetramethyldisiloxan ausgewählt wird; und die Vorrichtung mit dem reaktiven Gas abschrecken.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, weiter aufweisend, vor dem Schritt des Aussetzens, den Schritt, dass die Vorrichtung Luft und Plasmaenergie ausgesetzt wird, um die Oberfläche zu reinigen.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, weiter aufweisend die Schritte: die Vorrichtung in einer Plasmakammer platzieren; und Luft in die Plasmakammer einleiten, wobei die Schritte des Platzierens und des Einleitens erfolgen, bevor die Vorrichtung der Plasmaenergie ausgesetzt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Schritt des Abschreckens beinhaltet, das reaktive Gas in die Plasmakammer zu leiten.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, weiter aufweisend den Schritt: die Vorrichtung, nach dem Schritt des Abschreckens, einem Oberflächenpfropfmaterial aussetzen, um das Oberflächenpfropfmaterial an die plasmaabgeschiedene Oberfläche zu binden.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Oberflächenpfropfmaterial Acrylsäure ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Oberflächenpfropfmaterial Acrylamid beinhaltet.
  8. Verfahren nach Anspruch 5, weiter aufweisend den Schritt: eine Oberflächenreaktantenspezies an die Oberfläche koppeln nach dem Schritt des Oberflächenpfropfaussetzens.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Oberflächenreaktantenspezies Heparin ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Oberflächenreaktantenspezies Collagen ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Oberflächenreaktantenspezies Poly(Hexamethylen-Biguanid-Hydrochlorid) ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Vorrichtung dem Oberflächenpfropfmaterial ausgesetzt wird, ohne dass ein Plasmaaktivierungsschritt nach dem Schritt des Abschreckens erfolgt.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Vorrichtung dem Oberflächenpfropfmaterial über 12 Stunden nach dem Schritt des Abschreckens ausgesetzt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Vorrichtung dem Oberflächenpfropfmaterial über 48 Stunden nach dem Schritt des Abschreckens ausgesetzt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung eine medizinische Vorrichtung ist.
  16. Verfahren zum Modifizieren einer Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, aufweisend: die medizinische Vorrichtung bereitstellen; die Vorrichtung n einer Plasmakammer platzieren; Luft in die Plasmakammer einleiten; die medizinische Vorrichtung Luft und Plasmaenergie aussetzen, um die Oberfläche zu reinigen; die medizinische Vorrichtung einem reaktiven Gas und Plasmaenergie aussetzen, um eine plasmaabgeschiedene Oberfläche an der Vorrichtung zu erzeugen, wobei das reaktive Gas aus Propylen, Propan und Tetramethyldisiloxan ausgewählt wird; die medizinische Vorrichtung mit dem reaktiven Gas durch Einleiten des reaktiven Gases in die Plasmakammer abschrecken; die medizinische Vorrichtung einem Oberflächenpfropfmaterial aussetzen, um das Oberflächenpfropfmaterial an die plasmaabgeschiedene Oberfläche zu binden; und eine Oberflächenreaktantenspezies an die gepfropfte Oberfläche koppeln.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die medizinische Vorrichtung dem Oberflächenpfropfmaterial über 12 Stunden nach dem Schritt des Abschreckens ausgesetzt wird.
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