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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung
zum Messen einer Konzentration einer bestimmten Komponente in einem
Probenfluid, wie etwa eines Glukosespiegels in Blut.
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STAND DER TECHNIK
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Als
ein übliches
Verfahren zum Messen einer Konzentration einer bestimmten Komponente
in einem Körperfluid
(wie etwa Glukose in Blut) wird eine Oxidations-Reduktions-Reaktion
verwendet. Andererseits finden Handflächen große tragbare Blutzuckerspiegel-Tester
weite Verwendung für
eine bequeme Messung der Blutzuckerspiegel zu Hause und anderswo.
Diese Blutzuckerspiegel-Tester
vom handlichen Typ verwenden einen Einweg-Biosensor, der am Tester
befestigt ist und als ein Enzym-Reaktionselement dient. Die Blutzuckerspiegel-Messung wird durchgeführt, indem
das Blut dem Biosensor zugeführt
wird (siehe beispielsweise JP-B 8-10208).
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Der
Biosensor umfasst beispielsweise ein Substrat, das mit einem Paar
Elektroden und einem die Elektroden überbrückenden Reaktionselement versehen
ist. Das Reaktionselement umfasst beispielsweise ein Oxidations-Reduktions-Enzym
und ein Elektronenübertragungsmaterial
in oxidierter Form. Wenn dem Reaktionselement ein Probenfluid zugeführt wird,
bilden das Reaktionselement und das Probenfluid ein Flüssigphasen-Reaktionssystem.
In diesem Flüssigphasen-Reaktionssystem
fördern
die Oxidations-Reduktions-Enzyme eine Oxidation der Blutglukose
und einer Abgabe von Elektronen, während das Elektronenübertragungsmaterial
mit den Elektronen versorgt und dadurch reduziert wird.
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Der
Blutzuckerspiegel-Tester umfasst anderseits beispielsweise eine
Spannungsquelle und eine Strommessvorrichtung. Wenn der Biosensor
am Blutzuckerspiegel-Tester befestigt wird, wird durch das Reaktionselement
(Flüssigphasen-Reaktionssystem),
die Spannungsquelle und die Strommessvorrichtung ein elektrischer
Schaltkreis gebildet. Die Spannungsquelle legt eine Spannung zwischen
das Paar von Elektroden des Biosensors an. Wenn die Spannung zwischen
die Elektroden angelegt wird, reduziert eine chemische Reaktion
das Elektronenübertragungsmaterial,
das Elektronen an eine der Elektroden freigibt, wodurch eine Oxidation
bewirkt wird. Die Menge der freigegebenen Elektronen und der Strom,
der zu dieser Zeit durch den Schaltkreis fließt, werden durch die Strommessvorrichtung
gemessen.
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Bei
der Messung des Blutzuckerspiegels befinden sich die Spannung, die
an das Reaktionselement (Flüssigphasen-Reaktionssystem)
angelegt wird, und der gemessene Strom im Allgemeinen in einer in 4 dargestellten
Beziehung.
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Insbesondere
wird zwischen der Zeit, zu der Blut dem Reaktionselement des Biosensors,
der an dem Blutzuckerspiegel-Tester angebracht ist, zugeführt wird,
bis zu der Zeit, zu der die Zuführung
des Bluts an das Reaktionselement erfasst wird (4,
t1 → t2), eine konstante Spannung V an die Elektroden des
Biosensors angelegt. Während
dieser Zeit erhöht die
Zuführung
des Bluts an das Reaktionselement den gemessenen Strom und an einem
Punkt (4, t2), wenn der gemessene
Strom einen vorgegebenen Wert gereicht hat (4, I1), stellt der Blutzuckerspiegel-Tester fest,
dass das Probenfluid zugeführt worden
ist. Andererseits wird in Reaktion auf das Feststellen der Blutzuführung das
Anlegen der Spannung für
eine vorgegebene Zeitdauer (4, t2 → t3) gestoppt. Nach Ablauf der vorgegebenen
Zeitdauer (4, t3)
ab Feststellung der Blutzufuhr wird die konstante Spannung V wieder
zwischen den Elektroden des Biosensors angelegt. Während dieser
Zeit gibt das Elektronenübertragungsmaterial,
das reduziert worden ist, Elektronen an eine der Elektroden des
Biosensors ab. Die Menge der abgegebenen Elektronen wird als ein
Antwortstrom I2 zu einem Zeitpunkt (4,
t4) gemessen, wenn seit der erneuten Anlage
der Spannung eine vorgegebene Menge von Zeit abgelaufen ist, und
Berechnungen werden durchgeführt
für die
Konzentration der bestimmten Komponente basierend auf dem Antwortstrom
I2.
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Wenn
der Biosensor an dem Blutzuckerspiegel-Tester angebracht wird, wird
ein Schaltkreis gebildet, wie es vorstehend beschrieben worden ist, und
zwar durch die Biosensor-Elektroden, die Spannungsquelle und die
Strommessvorrichtung. Um die Spannung am Reaktionselement (dem Flüssigphasen-Reaktionssystem)
abzuschalten, kann der elektrische Schaltkreis einfach geöffnet werden,
und ein Öffnen
des Schaltkreises kann einfach dadurch bewirkt werden, dass ein
mechanischer Schalter vorgesehen wird und im Schaltkreis abgeschaltet
wird. Die Nachteile dieses Verfahrens umfassen jedoch hohe Kosten,
die durch den mechanischen Schalter bedingt sind, und eine geringe
Zuverlässigkeit
in Folge eines potentiellen Ausfalls des mechanischen Schalters.
Aus diesen Gründen
wird dann, wenn Kosten und Zuverlässigkeit zu berücksichtigende
Faktoren sind, ein Verfahren verwendet, bei dem die von der Spannungsquelle
gelieferte Spannung ohne Verwendung eines mechanischen Schalters
auf null geschaltet werden kann. In diesem Verfahren wird der Schaltkreis
jedoch nicht so vollständig
geöffnet
wie durch einen mechanischen Schalter. Daher kann, wenn eine Differenz
im elektrischen Potential im Schaltkreis besteht, eine elektromotorische
Kraft im Reaktionselement (Flüssigphasen-Reaktionssystem)
bewirken, dass eine geringe Menge elektrischen Stroms durch den
Schaltkreis fließt.
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Sobald
eine derartige elektrische Potentialdifferenz im Reaktionselement
(Flüssigphasen-Reaktionssystem)
auftritt wird beispielsweise eine Menge des Elektronenübertragungsmaterials
in der reduzierten Form oxidiert um Elektronen abzugeben und diese
Elektronen bewegen sich zu einer der Biosensorelektroden. Unter
einem anderen Umstand werden dem Elektronenübertragungsmaterial in der
oxidierten Form Elektroden von einer der Biosensorelektroden zugeführt, um
die reduzierte Form anzunehmen. Unter solchen Umständen kann
die Messung des Antwortstroms einen geringeren Wert (I2') oder einen höheren Wert
(I2'') als den tatsächlichen Wert
(I2) ergeben, vgl. 5. Als ein
Ergebnis wird der Blutzuckerspiegel, der der endgültige Zielwert
ist, sich von dem tatsächlichem
Blutzuckerspiegel unterscheiden und jede Messung wird einen inkonsistenten
Wert ergeben.
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Das
Dokument US-A-4 396 464 von Giner et. al. Offenbart eine Glucosemessvorrichtung
zur Verwendung in biologischen Fluiden, mit einer Elektrode, die
an eine Spannungsquelle angeschlossen ist, um einen Stromfluss dadurch
zu bewirken. Die an die Elektrode angelegte Spannung wird zwischen
positiven und negativen Werten in einem Durchlauf verändert, der
von einem ersten Grenzwert zu einem zweiten Grenzwert und zurück zum ersten
Grenzwert verläuft.
Der an den Elektroden gemessene Strom wird dann verwendet, um eine
Gesamtladung zu erzeugen, die abhängig von der Blutzuckerkonzentration und
verhältnismäßig unabhängig von
anderen Komponenten im Fluid ist.
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Dokument
EP-A-1 081 490 von Arkray, Inc. offenbart ein Verfahren für eine elektrochemische Messung,
in dem eine vorgegebene Spannung zweimal an einen Biosensor angelegt
wird, um eine elektrochemische Reaktion zu fördern. Parameter werden aus
den Werten des erfassten Stroms berechnet und eine statistische
Technik wird verwendet, um Fehler zu kompensieren und die Konzentration
eines Objektes zu bestimmen.
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Dokument
EP-A-0 741 186 von Bayer Corporation offenbart ein Verfahren und
eine Vorrichtung zum Bestimmen der Konzentration eines Analyts in einem
Fluid. Das Fluid wird der Oberfläche
einer Arbeitselektrode zugeführt,
die elektrochemisch mit einer Referenzelektrode verbunden ist, von
der eine Oberfläche
eine Zusammensetzung aufweist, die ein für das Analyt spezifisches Enzym
enthält.
Ein Mediator wird in Reaktion auf eine Reaktion zwischen dem Analyt
und dem Enzym reduziert und ein Oxidierungspotential wird zwischen
den Elektroden angelegt. Ein zweites Potential wird zwischen den
Elektroden angelegt und der erzeugte Strom wird verwendet, um die
Analytkonzentration zu bestimmen.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein elektrochemisches
Verfahren zu schaffen, das in der Lage ist, eine Konzentration einer
bestimmten Komponente in einem Probenfluid zu messen.
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Ein
erster Aspekt der vorliegenden Erfindung schafft ein Verfahren zum
Messen einer Konzentration einer bestimmten Komponente, umfassend:
einen
ersten Schritt zum Zuführen
eines Probenfluids an ein Reaktionsfeld, das ein Reagenz hält
einen
zweiten Schritt zum Erhalten eines einzigen elektrischen Stroms
oder einer Vielzahl elektrischer Ströme für eine Korrektur, durch eine
einmal oder mehrfach durchgeführte
Messung elektrischen Stroms durch das Reaktionsfeld,
einen
dritten Schritt zum Erhalten eines einzigen elektrischen Stroms
oder einer Vielzahl elektrischer Ströme für eine Berechnung, durch eine
einmal oder mehrfach durchgeführte
Messung elektrischen Stroms und
einen vierten Schritt zum Berechnen
einer Konzentration einer bestimmten Komponente im Probenfluid basierend
auf dem Korrekturstrom und dem Berechnungsstrom, wobei
der
Korrekturstrom erhalten wird, während
für eine bestimmte
Zeitdauer nach dem Zuführen
des Probenfluids an das Reaktionselementkeine Spannung an das Reaktionselementangelegt
wird, und der Berechnungsstrom erhalten wird, während für wenigstens eine vorgegebene
Zeitspanne nach Ablauf der bestimmten Zeitdauer eine Spannung an
das Reaktionselementangelegt wird.
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Vorzugsweise
wendet der vierte Schritt einen durchschnittlichen oder kumulativen
Wert der elektrischen Ströme
für eine
Korrektur auf ein berechnetes Ergebnis der Konzentration der bestimmten
Komponente an.
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Um
den durchschnittlichen oder kumulativen Wert auf das berechnete
Ergebnis der Konzentration der bestimmten Komponente anzuwenden,
können die
folgenden drei Optionen beispielhaft erläutert werden:
Eine erste
Option besteht darin, im vierten Schritt aufzunehmen: Berechnen
einer Korrekturkonstante basierend auf den Korrekturströmen, Umwandeln
des einzigen Berechnungsstroms in eine Berechnungsspannung, Berechnen
einer korrigierten Spannung durch Addieren der Korrekturkonstante
zur Berechnungsspannung, und Berechnen einer endgültigen Konzentration
der bestimmten Komponente aus der korrigierten Spannung.
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Gemäß dieser
Option wird die Berechnung der Korrekturkonstante beispielsweise
durchgeführt, indem
eine Konstante zu einem der nachfolgenden Werte addiert wird: Ein
erster Spannungsumwandlungskorrekturwert, der als ein Durchschnitt
von Spannungsumwandlerwerten, die aus den Korrekturmessungen erhalten
worden sind, gegeben ist, ein zweiter Spannungsumwandlungskorrekturwert,
der als ein kumulativer Wert der Spannungsumwandlungswerte, die
aus den Korrekturmessungen umgewandelt worden sind, gegeben ist,
und ein dritter Spannungsumwandlungskorrekturwert, der als Spannungsumwandlungswert,
der aus einem Durchschnitts- oder kumulativen Wert der elektrischen
Korrekturströme
umgewandelt ist, gegeben ist.
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Eine
zweite Option besteht darin, im vierten Schritt aufzunehmen: Berechnen
einer Korrekturkonstante basierend auf einem durchschnittlichen
oder kumulativen Wert der Korrekturströme, Berechnen eines korrigierten
Stroms durch Addieren der Korrekturkonstante zum elektrischen Berechungsstrom
und Berechnen einer endgültigen
Konzentration der bestimmten Komponente basierend auf dem korrigierten
Strom.
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Eine
dritte Option besteht darin, im vierten Schritt aufzunehmen: Berechnen
einer vorläufigen Konzentration
der bestimmten Komponente aus dem Berechnungsstrom oder den Berechnungsströmen, Berechnen
einer Korrekturkonstante basierend auf einem durchschnittlichen
oder kumulativen Wert der Korrekturströme und Berechnen einer endgültigen Konzentration
der bestimmten Komponente durch Addieren der Korrekturkonstante
zur vorläufigen Konzentration.
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Ein
zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung schafft eine Konzentrationsmessvorrichtung zum
Messen der Konzentration einer bestimmten Komponente in einem Probenfluid
durch Verwenden eines Messhilfsmittels zum Halten des Probenfluids und
Bereitstellen eines Reaktionsfelds. Das Messhilfsmittel umfasst
eine erste und eine zweite Elektrode zum Anlegen einer Spannung
an das Reaktionsfeld, und die Vorrichtung umfasst: Eine Spannungsanlegevorrichtung
zum Anlegen einer Spannung an das Reaktionsfeld, eine Steuerung
für eine
Auswahl aus einem mit Energie beaufschlagten Zustand, in dem die
Spannung an das Reaktionselementangelegt ist, und einen nicht mit
Energie beaufschlagten Zustand, in dem eine Spannung nicht an das
Reaktionselementangelegt ist, eine Strommessvorrichtung zum Messen
eines elektrischen Berechnungsstroms durch Verwenden der ersten
und zweiten Elektrode und einen arithmetischen Prozessor zum Berechnen einer
Konzentration der bestimmten Komponente basierend auf dem elektrischen
Berechnungsstrom. Die Steuerung wählt den nicht mit Energie beaufschlagten
Zustand für
eine bestimmte Zeitdauer nach Zuführen des Probenfluids an das
Reaktionsfeld, und den mit Energie beaufschlagten Zustand für wenigstens
eine vorgegebene Zeitspanne nach Ablauf der speziellen Zeitdauer
aus. Die Messvorrichtung für elektrischen
Strom erhält
einen einzigen elektrischen Korrekturstrom oder eine Vielzahl elektrischer
Korrekturströme
durch eine einmal oder mehrere male während der bestimmen Zeitdauer
durchgeführten Messung
elektrischen Stroms, und der arithmetische Prozessor berechnet die
Konzentration der bestimmten Komponente, während er den einzigen elektrischen
Korrekturstrom oder die Vielzahl elektrischer Korrekturströme berücksichtigt.
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Entsprechend
einer bevorzugten Ausführungsform
wendet der arithmetische Prozessor einen durchschnittlichen oder
kumulativen Wert der Messungen auf ein berechnetes Ergebnis der
Konzentration der bestimmten Komponente an.
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung enthält
das vom Messhilfsmittel gehaltene Reagenz beispielsweise ein Oxidations-Reduktions-Enzym und
ein Elektronenübertragungsmaterial.
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung ist das Probenfluid typischerweise ein
Körperfluid
wie etwa Blut und Urin, während
die bestimmte Komponente typischerweise Glucose (Blutzucker), Cholesterol
oder Milchsäure
ist.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
ein Gehäuse,
in dem ein Biosensor an einer erfindungsgemäßen Konzentrationsmessvorrichtung
befestigt ist: Die Konzentrationsmessvorrichtung ist in einem Blockdiagramm
dargestellt, wo hingegen der Biosensor in Draufsicht dargestellt
ist.
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2 ist
eine Gesamtperspektivansicht des Biosensors der 1.
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3 ist
eine perspektivische Explosionsdarstellung des Biosensors der 2.
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4 ist
ein Diagramm, das ein Beispiel von Änderungen eines gemessenen
elektrischen Stroms zusammen mit Änderungen einer während einer Konzentrationsmessung
angelegten Spannung zeigt.
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5 ist
ein Diagramm, das ein Beispiel von Änderungen eines gemessenen
elektrischen Stroms zusammen mit Änderungen einer während einer Konzentrationsmessung
angelegten Spannung zeigt.
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6 ist
ein Diagramm, das eine Beziehung zwischen Spannungen entsprechend
einem durchschnittlichen Leckstrom und Spannungen entsprechend dem
Antwortstrom zeigt, wenn eine Spannung nicht angelegt ist.
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7 ist
eine Tabelle, die unkorrigierte und korrigierte Werte in jeder Probengruppe
im Diagramm der 6 zeigt.
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8 ist
ein Flussdiagramm zum Beschreiben eines Konzentrationsmessprozesses.
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BESTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUM AUSFÜHREN DER
ERFINDUNG
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Nachfolgend
wird die beste Ausführungsform
zum Ausführen
der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen
beschrieben.
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1 zeigt
eine Konzentrationsmessvorrichtung 1, die eine Vorrichtung
zum Messen der Konzentration einer bestimmten Komponente in einem Probenfluid
durch Verwenden eines Biosensors 2 ist und einen ersten
und einen zweiten Anschluss 10a, 10b, eine Spannungsanlegevorrichtung 11,
eine Strommessvorrichtung 12, einen Detektor 13,
eine Steuerung 14, einen arithmetischen Prozessor 15 und
eine Anzeige 16 umfasst.
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Der
Biosensor 2 umfasst, wie es deutlich in 2 und 3 dargestellt
ist, eine Abdeckung 20, einen Abstandhalter 21 und
ein Substrat 22, die gemeinsam einen Durchgang 25 bilden.
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Der
Durchgang 25 steht über
ein Loch 23, das in der Abdeckung 20 vorgesehen
ist, sowie durch eine kopfseitige Öffnung 24a eines Schlitzes 24,
der im Abstandshalter 21 vorgesehen ist, mit der Außenseite
in Verbindung. Die stirnseitige Öffnung 24a dient
als ein Einlass 25a für
Probenfluid. Das Probenfluid, das in den Einlass 25a für Probenfluid
eingeführt
wird, bewegt sich durch Kapillarwirkung durch den Durchgang 25 in
Richtung auf das Loch 23.
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Das
Substrat 22 ist aus einem Harz wie etwa PET in einer im
wesentlichen rechteckigen Form gebildet. Das Substrat 22 umfasst
eine obere Fläche 22a,
die mit einer Arbeitselektrode 26 versehen ist, eine Gegenelektrode 27 und
ein Reaktionselement 28.
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Die
Arbeitselektrode 26 und die Gegenelektrode 27 erstrecken
sich hauptsächlich
längst
des Substrats 22, wobei ihre entsprechenden Enden 26a, 27a sich
entlang der Breite des Substrats 22 erstrecken. Mit dieser
Konstruktion weist die Arbeitselektrode 26 und die Gegenelektrode 27 jeweils
insgesamt eine L-Form auf. Die Enden 26b, 27b der
Arbeitselektrode 26 bzw. der Gegenelektrode 27 dienen
als Anschlüsse
für eine
Verbindung mit dem ersten und den zweiten Anschluss 10a, 10b der
Konzentrationsmessvorrichtung 1 (siehe 1).
Die Arbeitselektrode 26 und die Gegenelektrode 27 sind
mit einem Isolierfilm bedeckt, wobei jedoch ihre entsprechenden
Enden 26a, 26b, 27a, 27b frei
liegen.
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Das
Reaktionselement 28 ist beispielsweise fest und überbrückt die
Enden 26a, 27a der Arbeitselektrode 26 und
der Gegenelektrode 27. Das Reaktionselement 28 enthält eine
verhältnismäßig geringe Menge
eines Oxidations-Reduktions-Enzyms,
das in einer verhältnismäßig großen Menge
eines Mediators (eines Elektronenübertragungsmaterials) dispergiert
ist.
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Das
Elektronenübertragungsmaterial
ist beispielsweise ein Eisen- oder Rutheniumkomplex. Ein geeignetes
Eisenkomplex ist beispielsweise Ferrozyankalium und geeignete Rutheniumkomplexe
umfassen diejenigen mit NH3 als Ligand.
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Das
Oxidations-Reduktions-Enzym wird entsprechend der Art der Zielkomponente
oder des Messobjekts ausgewählt.
Beispiele der Zielkomponente sind Glukose, Cholesterol und Milchsäure, und für diese
Ziele wird das Oxidations-Reduktions-Enzym
durch Glukose-Dehydrogenase, Glukose-Oxydase, Cholesterol-Dehydrogenase, Cholesterol-Oxydase,
Laktat-Dehydrogenase und Laktat-Oxydase gegeben.
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Mit
dem wie vorstehend beschrieben aufgebautem Biosensor 2 bewegt
sich das Probenfluid durch den Durchgang 25 infolge von
Kapillarwirkung, wenn ein Probenfluid über den Einlass 25a für Probenfluid
eingeführt
wird. Währenddessen
löst das Probenfluid
das Reaktionselement 28, wodurch ein Flüssigphasen-Reaktionssystem
im Durchgang 25 geschaffen wird, in dem das Oxydati ons-Reduktions-Enzym
hilft, Elektroden aus der bestimmten Komponente des Probenfluids
zu entfernen, wodurch die bestimmte Komponente oxydiert wird. Die
freigegebenen Elektronen werden an das Elektronenübertragungsmaterial
geliefert, wodurch das Elektronenübertragungsmaterial in der
oxydierten Form in die reduzierte Form geändert wird.
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Der
erste und zweite Anschluss 10a, 10b in 1 wird
durch die Enden 26b, 27b der Arbeitselektrode 26 bzw.
der Gegenelektrode 27 kontaktiert, wenn der Biosensor 2 an
der Konzentrationsmessvorrichtung 1 befestigt wird.
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Die
Spannungsanlegevorrichtung 11 legt eine Spannung zwischen
die Anschlüsse 26b, 27b des
Biosensors 2 über
den ersten und den zweiten Anschluss 10a, 10b an.
Die Spannungsanlegevorrichtung 11 ist elektrisch mit dem
ersten und dem zweiten Anschluss 10a, 10b verbunden.
Wenn der Biosensor 2 an der Konzentrationsmessvorrichtung 1 befestigt
ist, bildet die Spannungsanlegevorrichtung 11 einen elektrischen
Schaltkreis 17 zusammen mit der Arbeitselektrode 26 und
der Gegenelektrode 27 des Biosensors 2 sowie mit
dem Reaktionselement 28 (Flüssigphasen-Reaktionssystem).
Die Spannungsanlegevorrichtung 11 umfasst eine Gleichstromspannungsquelle
wie etwa eine nicht-wiederaufladbare oder eine wiederaufladbare
Batterie.
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Die
Strommessvorrichtung 12 misst einen Wert eines elektrischen
Stroms, wenn die Spannungsanlegevorrichtung 11 die Spannung
zwischen den Anschlüssen 26b, 27b des
Biosensors 2 anlegt. Die Strommessvorrichtung 12 bildet
den elektrischen Schaltkreis 17 zusammen mit der Spannungsanlegevorrichtung 11 und
dem Biosensor 2. Daher kann die Strommessvorrichtung 12 einen
elektrischen Strom messen, der durch den elektrischen Schaltkreis 17 fließt, selbst
wenn die Spannungsquelle an der Spannungsanlegevorrichtung auf 0
Volt gestellt wird.
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Der
Detektor 13 detektiert, ob das Reaktionselement 28 mit
dem Probenfluid versorgt worden ist, basierend auf der Strommessung,
die durch die Strommessvorrichtung 12 durchgeführt worden
ist, nachdem der Biosensor 2 an der Konzentrationsmessvorrichtung 1 befestigt
worden ist.
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Die
Steuerung 14 steuert die Spannungsanlegevorrichtung 11,
wodurch sie zwischen einem Zustand, in dem die Spannung zwischen
der Arbeitselektrode 26 und der Gegenelektrode 27 angelegt wird,
und einem Zustand, in dem die Spannung nicht angelegt wird, auswählt.
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Der
arithmetische Prozessor 15 dient als Zeitgeber und Rechenvorrichtung,
die die Konzentration der bestimmten Komponente im Probenfluid sowie
Korrekturwerte berechnet, die für
die Berechnung erforderlich sind, entsprechend den elektrischen
Strommessungen, die durch die Strommessvorrichtung 12 durchgeführt werden.
Der arithmetische Prozessor 15 verwendet beispielsweise
eine amperometrische Technik zum Berechnen der Konzentration der
bestimmten Komponente.
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Der
Detektor 13, die Steuerung 14 und der arithmetische
Prozessor 15 sind jeweils durch eine CPU und einen Speicher
(wie etwa ein ROM oder ein RAM) gebildet. Allerdings können der
Detektor 13, die Steuerung 14 und der arithmetische
Prozessor 15 durch eine einzige CPU und mehrere damit verbundene
Speicher gebildet sein.
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Die
Anzeige 16 zeigt Ergebnisse der von dem arithmetischen
Prozessor 15 durchgeführten Berechnungen
sowie Fehlermeldungen, Betriebsprozeduren usw. an und ist beispielsweise
durch eine Flüssigkristallanzeige
gebildet.
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Wenn
eine amperometrische Technik für
die Konzentrationsmessung mit dem Biosensor 2 verwendet
wird, wie es in Abschnitt „Stand
der Technik" beschrieben
und in 5 durch eine strichpunktierte Linie mit einem
Punkt und eine strichpunktierte Linie mit zwei Punkten gezeigt ist,
kann der in einer tatsächlichen
Messung erhaltene Antwortstrom kleiner (5, I2')
oder größer (5,
I2'') als der tatsächliche
Wert I2 sein. Die Erfinder der vorliegenden
Erfindung haben er kannt, dass die Abweichung (I2'-I2, I2''-I2)
zu einem durchschnittlichen oder kumulativen Wert der elektrischen
Strommessungen während
der Zeitspanne (5, t2 → t3), in der das Anlegen der Spannung an das
Reaktionselement 28 (Flüssigphasen-Reaktionssystem)
gestoppt wird, ein Verhältnis aufweist.
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Beispielsweise
ist, wie es in 1 und 4 dargestellt
ist, der elektrische Schaltkreis 17 im Idealfall gleich
einem offenen Schaltkreis, und daher fließt kein elektrischer Strom
durch den elektrischen Schaltkreis 17, während der
nicht mit Energie beaufschlagten Periode (4, t2 → t3), da zwischen dem Paar von Elektroden 26, 27 keine
Spannung angelegt ist. Beim Stoppen des Anlegens der Spannung zwischen
das Paar von Elektroden 26, 27 (4,
t2) wechselt der durch den elektrischen
Schaltkreis 17 fließende
Strom somit die Richtung und wird dann sofort 0. Wenn allerdings
der elektrische Schaltkreis 17 nicht ein perfekter offener
Schaltkreis ist und wenn es eine elektrische Potentialdifferenz
im elektrischen Schaltkreis 17 während der nicht mit Energie
beaufschlagten Periode (4, t2 → t3) gibt, bewirkt die elektrische Potentialdifferenz,
dass das Elektronenübertragungsmaterial
im Reaktionselement 28 (Flüssigphasen-Reaktionssystem)
oxidiert oder reduziert wird. Wenn dies passiert, fließt ein elektrischer
Strom im elektrischen Schaltkreis 17, wie es in 5 dargestellt
ist. In diesem Fall spiegelt sich der Fließzustand im elektrischen Strom,
der durch den elektrischen Schaltkreis 17 während der
nicht mit Energie beaufschlagten Periode (4, t2 → t3) geflossen ist, als ein Messfehler wieder.
Daher ist es möglich,
eine Korrektur durchzuführen,
basierend auf dem Fließzustand
im elektrischen Strom, der durch den elektrischen Schaltkreis 17 während der
nicht mit Energie beaufschlagten Periode (4, t2 – t3) geflossen ist, z. B. einen Durchschnitts-
oder einen kumulativen Wert der gemessenen Ströme während dieser Spanne, um einen
genaueren Wert bei der Messung zu erhalten.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Messungen des Antwortstromes
für eine
Anzahl von Probenfluiden bekannter Blutzuckerspiegel und Hematokritspiegel
unter Verwendung von 25 Biosensoren durchgeführt. Die Antwortströme wurden
in einer vorgegebenen Zeitspanne nach fortgesetztem Anlegen der
Spannung durchgeführt.
Die Zeitspanne ohne Energiebeaufschlagung betrug 25 Sekunden und
die Messung des Antwortstroms wurde innerhalb von 5 Sekunden (=
t4 – t3) nachdem die Spannung fortgesetzt wurde
durchgeführt.
Der verwendete Glukosespiegel wurde aus 20 mg/dL, 100 mg/dL, 300 mg/dL
oder 600 mg/dL ausgewählt,
wobei der Hematokritwert aus Hct 20%, Hct 45%, Hct 55% oder Hct 70%
ausgewählt
worden ist. Insgesamt wurden 20 Arten von Probenfluiden den Messungen
ausgesetzt. Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt.
In dieser Figur ist der Antwortstrom in Spannungen umgewandelt und
entlang der horizontalen Achse dargestellt, während die vertikale Achse Spannungen
angibt, die einem Durchschnitt von Leckströmen entsprechen, die während der
nicht mit Energie beaufschlagten Zeitspanne gemessen sind. (Es wird
angemerkt, dass Zahlen in Klammern entlang der vertikalen Achse
Spannungen (= korrigierte Werte) zeigen, die durch Addieren eines
Wertes von 102 als eine Konstante erhalten worden sind.)
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Aus 6 ergibt
sich in jeder der verschiedenen Gruppen, die jeweils aus Messungen
derselben Glukose- und Hematokritspiegel durch die 25 Proben bestehen,
dass es eine gemeinsame Tendenz dahin gibt, dass der Antwortstrom
(oder die entsprechende Spannung) steigt, zusammen mit einem Abfall
im durchschnittlichen Strom (oder der entsprechenden Spannung) während der
nicht mit Energie beaufschlagten Zeitspanne. Daher zeigt jede Probengruppe
derselben Glukose- und Hematokritspiegel insgesamt einen negativen
Gradienten in 6. Die Ergebnisse deuten darauf
hin, dass es eine Korrelation zwischen dem durchschnittlichen Leckstrom und
dem Fehlerbetrag gibt und es ist daher möglich, den Fehlerbetrag basierend
auf dem durchschnittlichen Wert des Leckstroms zu verringern. Insbesondere
tendiert die gemessene Konzentration dazu, niedriger zu sein, wenn
der durchschnittliche Leckstrom verhältnismäßig hoch ist, wohin gegen die
gemessene Konzentration dahin tendiert, höher zu sein, wenn der gemessene
Leckstrom verhältnismäßig gering
ist. Daher sollte eine positive Korrektur (Spannung) addiert werden,
wenn der durchschnittliche Wert des Leckstroms verhältnismäßig groß ist, und
eine negative Korrektur (Spannung) sollte addiert werden, wenn der
durchschnittliche Leckstrom verhältnismäßig klein
ist, um den Gradienten näher an
die Vertikale heranzubringen, was es dann ermöglicht, Messungen zu erhalten,
die durch die elektrischen Restpotentiale während der nicht mir Energie beaufschlagten
Zeitspanne weniger stark beeinflusst sind.
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Entsprechend
der vorliegenden Ausführungsform
wird, wie es in Klammern in 6 gezeigt ist,
ein Spannungskorrekturwert erhalten, indem ein konstanter Wert von
102 zu einer gegebenen Spannung addiert wird, die aus einem durchschnittlichen Strom
umgewandelt ist. Wenn der Glukosespiegel in diesem Fall berechnet
wird, wird der Antwortstrom in die Antwortspannung umgewandelt,
danach wird der Spannungskorrekturwert zur Antwortspannung addiert,
um eine korrigierte Spannung zu erhalten, und die Berechnung des
Glukosespiegels basiert auf dieser korrigierten Spannung. Es wird
angemerkt, dass der konstante Wert 102 ein Wert ist, der von den
Erfindern der vorliegenden Erfindung durch Versuch und Irrtum ermittelt
worden ist, um die negativ angeschrägten Gruppen von 25 Proben
insgesamt im wesentlichen vertikal in Bezug auf die horizontale
Achse zu machen.
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Um
die Wirksamkeit der Korrektur entsprechend der vorliegenden Ausführungsform
zu bestätigen,
sind in allen Probengruppen in 6 für jeden Glukosespiegel
Korrekturen durchgeführt
worden und die Ergebnisse sind in 7 dargestellt. 7 zeigt
einen Durchschnitt umgewandelter Spannungen entsprechend Antwortströmen, eine
Standardabweichung und einen Reproduzierbarkeitswert (relative Standardabweichung)
für die
Probengruppen, die jeweils aus 25 Proben bestehen. Die Werte sind
angegeben sowohl vor der Korrektur als auch nach der Korrektur.
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Es
ergibt sich aus 7, dass sowohl die Standardabweichung
als auch die Reproduzierbarkeitswerte nach der Korrektur geringer
sind als davor, was bestätigt,
dass die Korrektur wirksam ist. Die in 7 dargestellten
Ergebnisse legen ferner nahe, dass jede Probengruppe, die aus 25
Proben besteht und einen negativen Gradienten aufweist, im allgemeinen
senkrecht zur horizontalen Achse werden wird.
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Vorstehend
war Glukose die bestimmte Komponente in der Bestätigung der Wirksamkeit der Korrektur.
Eine derartige Korrektur ist jedoch weit anwendbar auf Fälle, in
denen eine Oxidations-Reduktions-Reaktion verwendet wird, um eine
Konzentration aus einem gegebenen Strom (Spannung) zu messen. In
diesen Fällen
muss der Korrekturwert für
jedes Reaktionssystem bestimmt werden, da unterschiedliche Reaktionssysteme
unterschiedliche zyklische voltametrische Charakteristika (CV Charakteristika)
aufweisen, die bestimmen, wie einfach und schnell die Reaktion in
der Reduktions-Oxidations-Reaktion erfolgt. Ferner wird hier angemerkt, dass
ein kumulativer Wert des Leckstroms mit einem durchschnittlichen
Wert des Leckstroms korreliert und daher ein Korrekturwert auch
aus einem kumulativen Wert des Leckstroms bestimmt werden kann, woraus
im wesentlichen dieselben Ergebnisse erhalten werden wie in dem
Fall, in dem der Korrekturwert von einem durchschnittlichen Wert
des Leckstroms bestimmt wird.
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Ein
durchschnittlicher oder kumulativer Wert des Leckstroms kann verstanden
werden als ein Spiegelbild der CV Charakteristik, die bestimmt,
wie einfach und schnell die Reaktion in der Reduktions-Oxidations-Reaktion
voranschreitet. Mit anderen Worten ist die Größe des durchschnittlichen oder
des akkumulierten Leckstroms ein Spiegelbild, das anzeigt, wie weit
der Antwortstrom vom tatsächlichen Wert
in Folge des Leckstroms entfernt ist. Daher ermöglicht die Berücksichtigung
eines durchschnittlichen oder kumulativen Werts des Leckstroms in
einer Konzentrationsberechnung eine geeignete Korrektur für den Messfehler,
der durch den Leckstrom erzeugt wird.
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Nachfolgend
erfolgt eine Beschreibung für ein
Verfahren zum Messen einer Konzentration, das die vorstehend beschriebenen
Bestätigungsergebnisse
enthält.
Die Beschreibung gibt ein Beispiel einer Messung eines Blutglukosespiegels
(Blutglukosespiegel) unter Bezugnahme auf 1 bis 5 sowie
ein Flussdiagramm in 8.
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Wenn
der Blutglukosespiegel gemessen wird, wird zuerst ein Biosensor 2 an
einer Konzentrationsmessvorrichtung 1 befestigt und das
Blut wird über den
Einlass 25a für
Probenflüssigkeit
am Biosensor 2 in den Durchgang 25 eingeleitet.
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Unter
dessen steuert die Steuerung 14 in der Konzentrationsmessvorrichtung 1 die
Spannungsanlegevorrichtung 11 derart, dass diese eine konstante Spannung
zwischen dem Paar von Elektroden 26, 27 anlegt
(S1). Zu dieser Zeit misst die Strommessvorrichtung 12 einen
Wert eines Antwortstroms (S2). Die in Schritt S1 angelegte Spannung
ist eine konstante Spannung von beispielsweise 500 mV.
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Der
Detektor 13 prüft,
ob der Antwortstrom einen vorgegebenen Schwellenwert I1 erreicht
hat (Siehe 4 und 5) (S3).
Wenn der Detektor 13 nicht feststellt, dass der Antwortstrom
den Schwellenwert I1 erreicht hat (S3: NEIN),
wiederholt der Detektor 13 den Zyklus des Messens eines
Wertes des Stroms in S2 und des Prüfens des Werts in S3, bis der
Detektor 13 feststellt, dass der Antwortstrom den Schwellenwert
I1 erreicht hat (S3: JA). In diesem Zyklus
wird eine Messung des Antwortstroms in S2 alle 0,05 bis 0,2 Sekunden
durchgeführt.
Wenn jedoch der Detektor 13 eine vorgegebene Anzahl von
Messzyklen abgeschlossen hat oder nach einer vorgegebenen Zeitspanne
noch immer keine Flüssigkeitsleitung
findet, kann das Programm zu einer Fehlerverarbeitungsroutine springen.
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Wenn
der Detektor 13 sieht, dass der Messstrom den Schwellenwert
I1 erreicht hat (S3: JA), ist dies ein Signal
dafür,
dass die Enden 26a, 27a der Arbeitselektrode 26 und
der Gegenelektrode 27 durch eine Flüssigkeitsleitung miteinander
verbunden worden sind, d.h. das Reaktionselement 28 ist mit
dem Blut versehen worden. Der Detektor 13 bestimmt somit,
dass das Blut in das Reaktionselement 28 (S4) eingeführt worden
ist.
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Danach
stoppt die Steuerung 14 das Anlegen der Spannung von der
Spannungsanlegevorrichtung 11 an die Arbeitselektrode 26 und
die Gegenelektrode 27 (S5). Ein derartiges Stoppen des
Anlegens der Spannung wird durchgeführt durch Einstellen einer
Versorgungsspannung auf 0 Volt an der in der Spannungsanlegevorrichtung 11 enthaltenen Versorgungsquelle.
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In
der Zwischenzeit löst
das Blut im Durchgang 25 das Reaktionselement 28,
um ein Flüssigphasen-Reaktionssystem
zu bilden. Im Flüssigphasen-Reaktionssystem wird
Blutglukose z. B. oxidiert, während
das Elektronenübertragungsmaterial
reduziert wird. Während
der Zeit, zu der das Anlegen der Spannung an die Arbeitselektrode 26 und
die Gegenelektrode 27 gestoppt ist, akkumuliert das reduzierte Elektronenübertragungsmaterial,
ohne oxidiert zu werden.
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Die
Strommessvorrichtung 4 fährt mit der Messung der Antwortströme in den
Zustand, in dem die Spannung nicht zwischen die Arbeitselektrode 26 und
die Elektrode 27 angelegt wird (nicht mit Energie beaufschlagter
Zustand: 4 und 5, t2 → t3) fort (S6). Jedes Mal, wenn der Antwortstrom
in S6 gemessen wird, berechnet der arithmetische Prozessor 15 einen
Durchschnittswert oder einen kumulativen Wert des Antwortstroms
(S7), während
er die Zeit zählt,
seit der das Anlegen der Spannung gestoppt worden ist, und prüft, ob eine
vorgegebene Zeitspanne, z.B. 25 Sekunden (t3 – t2 (siehe 4 und 5)),
vergangen sind (S8).
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Wenn
der arithmetische Prozessor 15 nicht feststellt, dass die
vorgegebene Zeitspanne vergangen ist, seit das Anlegen der Spannung
gestoppt worden ist (S8: NEIN), wiederholt der arithmetische Prozessor 15 den
Zyklus des Messens eines Stroms in S6 und der Berechnung eines durchschnittlichen oder
kumulativen Wertes des Antwortstroms in S7, bis der arithmetische
Prozessor 15 feststellt, dass die vorgegebene Zeitspanne
vergangen ist (S8: JA). Die Messung des Antwortstroms in S6 wird
alle 0,05 bis 0,2 Sekunden durchgeführt.
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Wenn
der arithmetische Prozessor 15 feststellt, dass die vorgegebene
Zeitspanne vergangen ist, seit das Anlegen der Spannung gestoppt
worden ist (S8: JA), wird eine konstante Spannung von beispielsweise
500 mV zwischen die Arbeitselektrode 26 und die Gegenelektrode 27 (S9)
durch die Spannungsanlegevorrichtung 11 unter der Steuerung
der Steuerung 14 angelegt. Dies ermöglicht es dem reduzierten Elektronenübertragungsmaterial,
die Elektronen an das Ende 26a der Arbeitselektrode 26 freizugeben,
wodurch eine Oxydation stattfindet.
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Der
arithmetische Prozessor 15 zählt die Zeit seit Anlegen der
Spannung und bestimmt, ob eine vorgegebene Zeitspanne, z.B. 5 Sekunden
(= t4 – t3 (siehe 4 und 5))
vergangen ist (S10). Wenn der arithmetische Prozessor 15 feststellt,
dass die vorgegebene Zeitspanne nicht vergangen ist (S10: NEIN),
wiederholt der arithmetische Prozessor 15 den Zyklus des
Prüfens
in S10, bis der arithmetische Prozessor 15 feststellt,
dass die vorgegebene Zeitspanne vergangen ist (S10: JA).
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Wenn
der arithmetische Prozessor 15 feststellt, dass die vorgegebene
Zeitspanne vergangen ist (S10: JA), erhält der arithmetische Prozessor 15 einen
Wert eines elektrischen Stroms, der durch die Strommessvorrichtung 12 zu
diesem Zeitpunkt gemessen worden ist (S11) und wandelt diesen Wert
in eine Antwortspannung um (S12).
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Danach
berechnet der arithmetische Prozessor 15 einen Spannungskorrekturwert
(S13) basierend auf dem durchschnittlichen oder kumulativen Wert
der Messungen während
der nicht mit Energie beaufschlagten Zeitspanne (4 und 5,
t2 → t3). Die Berechnung des Korrekturwertes wird
so durchgeführt,
wie es vorstehend beschrieben worden ist, nämlich durch Umwandeln des gemittelten
oder kumulativen Wertes der Strommessungen (Leckstrom) während der
nicht mit Energie beaufschlagten Zeitspanne in eine Spannung und
Addieren der Konstante 102 zur erhaltenen Spannung.
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Schließlich berechnet
der arithmetische Prozessor 15 aus der korrigierten Spannung,
die durch Addieren des Spannungskorrekturwerts zur Antwortspannung
erhalten worden ist, den endgültigen
Zielwert des Glukosespiegels (S14). Die Berechnung des Glukosespiegels
basiert auf einer vorgegebenen Kalibrationskurve oder Lookup-Tabelle,
die die Spannung mit einem Glukosespiegel korreliert. Das erhaltene
Ergebnis wird beispielsweise auf der Anzeige 16 angezeigt.
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Entsprechend
dem vorstehend beschriebenen Verfahren zum Berechnen der Konzentration wird
der Fehler, der verursacht wird durch den elektrischen Strom, der
durch den elektrischen Schaltkreis 17 fließt, während der
Schaltkreis nicht mit Energie beaufschlagt ist, basierend auf einem
durchschnittlichen oder kumulativen Wert des Leckstroms korrigiert,
der ein mit der Größe des Fehlers
korrelierter Wert ist. Daher ermöglicht
es das vorstehende Konzentrationsberechnungsverfahren, eine Verschlechterung
der Genauigkeit zu verringern, die durch Leckströme hervorgerufen wird, wenn
die Spannung nicht angelegt ist.
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Alternativ
hierzu kann der arithmetische Prozessor eines der folgenden Verfahren
bei der Berechnung der Konzentration verwenden. Insbesondere wird
in einem ersten Verfahren ein Stromkorrekturwert berechnet, indem
eine Konstante zu einem durchschnittlichen oder akkumulierten Wert
von Leckstrommessungen während
der nicht mit Energie beaufschlagten Spanne addiert wird, und anschließend der
Stromkorrekturwert zum Antwortstrom addiert wird, um einen korrigierten
Strom zu erhalten, und ein Glukosespiegel wird aus diesem korrigierten Strom
berechnet. In einem zweiten Verfahren wird ein vorläufiger Wert
des Glukosespiegels basierend auf dem Antwortstrom (oder einer aus
dem Antwortstrom erhaltenen Antwortspannung) berechnet, anschließend wird
ein Konzentrationskorrekturwert aus einem durchschnittlichen oder
kumulativen Wert der Leckstrommessungen (oder einer von dieser erhaltenen
Spannung) berechnet, und schließlich
wird der Konzentrationskorrekturwert zur vorläufigen Konzentration addiert,
um den endgültigen
Glukosewert zu erhalten.
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Die
vorliegende Ausführungsform
verwendet eine amperometrische Technik bei der Berechnung des Glukosespiegels,
und die Beschreibung erfolgte dementsprechend. Die vorliegende Erfindung
ist auch anwendbar auf eine Messung einer bestimmten Komponente
unter Verwendung einer coulometrischen Technik (kumulativer Wert
des Antwortstroms).