DE60220937T2 - Artikelausgabevorrichtung und -verfahren - Google Patents

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Description

  • Querverweis auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der provisorischen US-Anmeldungen Nr. 60/330,092 , eingereicht am 19. Oktober 2001, 60/372,080 , eingereicht am 15. April 2002, und 60/373,658 , eingereicht am 19. April 2002, desselben Inhabers, die alle hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Diese Anmeldung ist auch mit der nicht provisorischen US-Anmeldung Nr. 10/122,151 , eingereicht am 15. April 2002, desselben Inhabers verwandt, die ebenfalls hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zum Sammeln und Verarbeiten von Proben einer partikuläre Stoffe enthaltenden Flüssigkeit, z.B. einer biologischen Flüssigkeit, die das Sammeln und Aufbringen einer gleichmäßigen Schicht aus Schwebeteilchen aus dieser (z.B. Zellen) auf einen Mikroskopobjektträger oder eine andere Oberfläche umfassen, der/die zur Untersuchung (z.B. zur Verwendung in Zytologieprotokollen) geeignet ist.
  • Technischer Hintergrund
  • Die diagnostische Zytologie, insbesondere auf dem Gebiet der klinischen Pathologie, gründet zytologische Interpretationen und Diagnosen auf einer Untersuchung von Zellen und anderen mikroskopischen Objekten. Die Genauigkeit des Screeening-Verfahrens und der Diagnose, sowie die Präparation optimal interpretierbarer Untersuchungsmaterialien aus Proben, hängt typischerweise von einer angemessenen Präparation der Proben und des Untersuchungsmaterials ab. In diesem Zusammenhang würde eine ideale Probe aus einer monomolekularen Schicht oder Monolager aus im Wesentlichen unter gleichem Abstand angeordneten Zellen bestehen, die es Zytotechnikern, Zytopathologen und anderen medizinischen Fachleuten sowie automatisierten Screening- und Diagnosegeräten ermöglicht, die Zellen deutlicher zu betrachten oder abzubilden, so dass Anomalien leichter, genauer und reproduzierbarer festgestellt werden können. Neuere Methodologien, wie etwa die Immunzytochemie und zytometrische Bildanalyse, benötigen Präparationsvorrichtungen und -verfahren, die sicher, wirkungsvoll, akkurat, präzise, reproduzierbar, kostengünstig, effizient, schnell und zweckmäßig sind.
  • Die zytologische Untersuchung eines Untersuchungsmaterials beginnt mit dem Beschaffen von Proben, einschließlich einer Zellprobe des Patienten, was typischerweise durch Schaben, Abtupfen oder Abbürsten (Abstrich) eines Gebietes, wie bei Zervix-Proben, oder durch Sammeln von Körperflüssigkeiten, wie etwa solchen, die aus der Brusthöhle, der Blase oder der Wirbelsäule entnommen werden, oder durch Feinnadelaspiration oder -biopsie durchgeführt wird. Bei einer herkömmlichen manuellen zytologischen Präparation werden die Zellen in der Flüssigkeit dann direkt oder durch auf Zentrifugation basierender Verarbeitungsschritte zur Betrachtung auf einen Glas-Mikroskopobjektträger aufgebracht. Bei einer typischen automatisierten zytologischen Präparation wird eine Filterbaugruppe in die flüssige Suspension eingesetzt, wobei die Filterbaugruppe die Zellen dispergiert und am Filter auffängt. Das Filter wird dann entfernt und in Kontakt mit einem Mikroskopobjektträger gebracht. Bei all diesen Anstrengungen besteht ein begrenzender Faktor des Probenpräparationsprotokolls in dem angemessenen Trennen der Feststoffe von ihrem flüssigen Träger sowie in dem einfachen und effizienten Sammeln und Konzentrieren der Feststoffe in einer Form, die für eine Untersuchung unter einem Mikroskop leicht zugänglich ist.
  • Derzeit werden biologische Proben für zytologische Untersuchungen unter Verwendung spezieller Behälter gesammelt. Diese Behälter enthalten für gewöhnlich eine Konservierungs- und Transportlösung zum Konservieren der zytologischen Probe während des Versands von der Sammelstätte zu dem diagnostischen Zytologielabor. Des Weiteren werden zytologische Proben, die unter Verwendung eines Tupfers, eines Spatels oder einer Bürste aus Körperhöhlen gesammelt werden, auch in speziellen Behältern mit Fixiermitteln (z.B. Alkohol oder Azetonfixiermitteln) vor dem Überführen der Zellen auf den Objektträger oder die Membran zur Einfärbung oder Untersuchung konserviert. Es sind Probenbehälter bekannt, die es ermöglichen, eine flüssigkeitsbasierte biologische Probe direkt in dem Behälter zu verarbeiten, um so eine im Wesentlichen gleichmäßige Zellschicht auf einer Sammelstelle (in einem Filtergehäuse, das eine Trennkammer für partikuläre Stoffe begrenzt) zu erhalten, die dem Behälter selbst zugeordnet ist. Siehe hierzu beispielsweise die US-Patente Nr. 5,301,685 , 5,471,994 , 6,296,764 und 6,309,362 von Raouf A. Guirguis, die alle hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Die in diesen Patenten gelehrten Filtriertechniken erzielen in der Praxis ziemlich gute Ergebnisse im Hinblick auf die Erzielung einer nahezu monomolekularen Schicht (Monolager) aus Zellen auf Objektträgern, es gibt jedoch noch Raum für Verbesserungen. Des Weiteren benötigen die in diesen Patenten offenbarten Arten von Probenbehältern speziell ausgestaltete, mit Öffnungen versehene Deckel und Adapter für diese, die so ausgeführt sind, dass sie mit dem Filtergehäuse sowie mit Saugeinrichtungen (z.B. einer Spritze oder einer mechanisierten Unterdruckquelle) in Eingriff kommen, die dazu verwendet werden, Flüssigkeit aus dem Behälter anzusaugen und sie durch das Filter zu ziehen. Darüber hinaus macht die Entnahme des Filters, so dass er gegen einen Mikroskopobjektträger gedrückt werden kann, um die gesammelten Zellen auf den Objektträger zu überführen, ein Auseinanderbauen der zusammenwirkenden Teile des Deckels und/oder der ihnen zugeordneten Adapter erforderlich. Wenn die Verarbeitung durch automatisierte Vorrichtungen durchgeführt wird, sind spezielle Handhabungseinrichtungen erforderlich, um einen solchen Auseinanderbau durchzuführen. Diese ganze Komplexität erhöht den Zeitaufwand sowie die Material- und Arbeitskosten der vor der tatsächlichen zytologischen Untersuchung erforderlichen Verarbeitung.
  • Vorrichtungen, die den im Oberbegriff von Anspruch 1 definierten ähneln, sind beispielsweise in den Dokumenten EP 627628 , EP 657215 oder EP 710840 offenbart.
  • Das Dokument US 2001/024832 offenbart eine Vorrichtung zur Abgabe von jeweils einem Artikel von der Unterseite eines Stapels gleicher Artikel, die einen rohrförmigen Patronenkörper, der dafür ausgelegt ist, eine Mehrzahl an Artikeln in einem aufrecht stehenden Stapel aufzunehmen, und einen Ausstoßmechanismus mit einem Schieberelement umfasst, das zur vertikalen Bewegung angebracht ist, um den Stapel aus Artikeln nach unten zu drücken. Die Patronenöffnung weist zwei entgegengesetzte Längsschlitze auf. Das Schieberelement weist zwei Arme auf, die mit einer Stange in der Patrone zusammenwirken. Die Stange erstreckt sich durch die Schlitze seitlich aus der Röhre heraus, um mit den zwei Armen in Kontakt zu kommen.
  • Allgemein arbeiten die bislang entwickelten automatisierten Vorrichtungen zur Verarbeitung flüssigkeitsbasierter Proben nicht beständig, zuverlässig, schnell und automatisiert genug, um die derzeitigen und zukünftigen Bedürfnisse beim Krebs-Screening und bei anderen auf der Zytologie basierenden medizinischen, analytischen, Screening- und diagnostischen Verfahren zu befriedigen. Das hierin offenbarte auf Fläschchen basierende automatisierte Verarbeitungssystem stellt eine sichere, elegante und effektive Lösung dieser Probleme bereit.
  • Zusammenfassende Offenbarung der Erfindung
  • Das hierin offenbarte Probenfläschchen beherbergt eine komplette Verarbeitungsbaugruppe, typischerweise eine zum Mischen der flüssigkeitsbasierten Probe darin und zum Halten eines Filters, auf dem eine gleichmäßige Zellschicht aus der Probe gesammelt werden kann. Es wird angenommen, dass das Probenfläschchen, wie allgemein üblich, vorab mit einer flüssigen Konservierlösung bestückt und zur Probensammlung an die Vor-Ort-Diagnosestätte geschickt werden würde.
  • Die Verarbeitungsbaugruppe ist mittels einer einfachen und kostengünstigen lösbaren Verbindung mit einem einfachen Deckel für das Fläschchen verbunden. Wenn der Deckel an der Vor-Ort-Diagnosestätte (Arztpraxis, Klinik, Krankenhaus, etc.) entfernt wird, verbleibt die Verarbeitungsbaugruppe am Deckel, um es dem medizinischen Personal zu ermöglichen, zur Einsetzung einer biologischen Probe in das Fläschchen leicht Zugang zu dem Behälterinneren zu haben. Der Deckel wird dann, zusammen mit der daran angebrachten Verarbeitungsbaugruppe, wieder aufgesetzt, um das Fläschchen abzudichten. Das Fläschchen kann dann zur Verarbeitung an ein Labor gesandt werden.
  • Wenn auf das Fläschchen im noch geschlossenen Zustand auf einfache Weise eingewirkt wird, löst sich die Verarbeitungsbaugruppe vom Deckel und verbleibt im Fläschchen, damit automatisierte oder manuelle Laborinstrumente Zugang haben, wenn der Deckel anschließend abgenommen wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist eine auf die Mitte des Deckels wirkende Abwärtskraft alles, was nötig ist, um die Verarbeitungsbaugruppe vom Deckel zu lösen. Im Gegensatz zu den vorstehend besprochenen bekannten Probenfläschchen ist bei dem erfindungsgemäßen Fläschchen keine weitere Interaktion mit dem Deckel erforderlich, welcher durch eine einfache Öffnungseinrichtung entfernt werden kann und dann weggeworfen wird, um Verunreinigungen zu vermeiden. Im Fläschchen befindliche Rippen halten die Verarbeitungsbaugruppe in der ordnungsgemäßen Stellung, um während der Verarbeitung Zugang zu gewähren. Diese in sich geschlossene Fläschchen-/Verarbeitungsbaugruppenanordnung minimiert die Aussetzung menschlicher Benutzer gegenüber biologischen Risiken, wie etwa Tuberkuloseerreger oder andere Krankheitserreger in Auswurf oder anderen Probenarten, wie etwa Urin, entnommener Rückenmarksflüssigkeit, Magenspülungen, Feinnadelaspiraten und gynäkologischen Proben.
  • Die hierin offenbarte automatisierte Probenverarbeitungsvorrichtung wird als flüssigkeitsbasierte Präparationsvorrichtung oder "FBP-Vorrichtung" (Liquid-Based Prepara tion oder "LBP"-device) bezeichnet und ist dafür ausgelegt, Objektträger hoher Qualität und Beständigkeit zu erzeugen. Die FBP-Vorrichtung kann auch an eine Einrichtung zum Erfassen und/oder quantitativen Bestimmen mannigfaltiger morphologischer, zytochemischer und/oder molekularer Veränderungen auf zellularem Niveau angeschlossen werden.
  • Während der letzten zwei Jahre etwa haben eine Durchsicht der Literatur und eine erneute Analyse vorhandener Daten zur Identifikation einer Liste molekularer diagnostischer Reagenzien geführt, die dazu in der Lage sind, Lungenkrebs, welcher die häufigste Krebsart darstellt, mit hoher Sensivität und Spezifität zu erkennen und zu charakterisieren. Siehe beispielsweise die US-Patentanmeldungen Nr. 10/095,297 und 10/095,298 , beide eingereicht am 12. März 2002, und Nr. 10/241,753 , eingereicht am 12. September 2002, desselben Inhabers. Hierbei können die Zellen mit Antikörpern und/oder Nukleinsäure-"Sonden" zur Reaktion gebracht werden, die ein Veränderungsmuster erkennen können, das mit einer Krebsdiagnose übereinstimmt. Das molekulare System kann Algorithmen verwenden, die genau auf diese Tumorheterogenität abgestimmt sind.
  • Das Erkennen molekularer Veränderungen auf zellularem Niveau ist eine der Möglichkeiten zur Erkennung von Krebs in einem frühen und heilbareren Stadium. Derartige molekulare Diagnosevorrichtungen können zur Früherkennung und Diagnose mit der notwendigen Sensivität und Spezifität verwendet werden, um ihre Verwendung als bevölkerungsbezogene Screenings für Personen zu rechtfertigen, die Gefahr laufen, an Krebs zu erkranken. Eine derartige molekulare Diagnosevorrichtung kann auch dazu verwendet werden, den Tumor zu charakterisieren und es dadurch dem Onkologen ermöglichen, seine/ihre Patienten zu stratifizieren, die Therapie anzupassen und die Patienten zu überwachen, um die therapeutische Wirksamkeit und den Rückgang, das Fortschreiten oder das erneute Auftreten der Krankheit zu bewerten. Die Verfügbarkeit solcher Tests fördert außerdem die Entwicklung neuer und wirksamerer therapeutischer Ansätze zur Behandlung der Krankheit im Frühstadium.
  • Solche molekularen Diagnostiken sind dafür ausgelegt, die Kosten und Durchführung der Tests in der Balance zu halten. Obgleich Screening-Tests eine hohe Sensivität und Spezifität haben müssen, sind die Kosten immer ein kritischer Faktor, da die Tests typischerweise darauf gerichtet sind, an einer großen Anzahl Personen durchgeführt zu werden, die, obwohl sie gefährdet sind, typischerweise keine symptomatischen Anzeichen der Krankheit haben. In diesem Zusammenhang kann die vorliegende FBP-Vorrichtung an eine molekulare Diagnosevorrichtung angeschlossen werden, um ein System zur automatischen Krebsdiagnose bei minimaler oder ganz ohne menschliche Intervention zu entwickeln. Alternativ kann die vorliegende FBP-Vorrichtung an eine Pathologiearbeitsstation angeschlossen, an der medizinisches Fachpersonal einzelne Objektträger beobachten kann, die durch die FBP-Vorrichtung präpariert wurden. Das resultierende Diagnosesystem kann, ungeachtet dessen, ob eine automatisierte Einrichtung oder eine manuelle Beobachtungseinrichtung angeschlossen ist, an ein auf spezialisierter Software basierendes integriertes Daten-Management-System und ein Computerbetriebssystem zur Steuerung der Dateneingabe und des Informationsaustauschs angeschlossen und mit den Labor- und Krankenhausinformationssystemen vernetzt werden.
  • Die vorliegende FBP-Vorrichtung transportiert mehrere Probenfläschchen des neuartigen vorstehend erwähnten Typs nacheinander durch verschiedene Verarbeitungsstationen und erzeugt auf Objektträgern fixierte Proben, wobei jeder Objektträger mit einem Strichcode versehen und über ein Daten-Management-System dem Fläschchen und dem Patienten, von dem die Probe kam, zugeordnet ist. Frische Objektträger werden automatisch einzeln einer Kassette entnommen, die jeweils wieder in dieselbe Kassette zurückgesetzt werden, nachdem eine Probe daran fixiert worden ist. Mehrere Objektträgerkassetten können in eine FBP-Vorrichtung geladen werden, wobei die Vorrichtung automatisch der nächsten Kassette frische Objektträger entnimmt, nachdem alle Objektträger der vorherigen Kassette aufgebraucht wurden. Die Objektträgerkassetten sind bevorzugt für eine Flüssigkeitsimmersion und einen Anschluss an automatisierte Färbeeinrichtungen ausgelegt, die die Proben färben, ohne die Objektträger der Kassette entnehmen zu müssen. In diesem Zusammenhang besitzen die Kassetten bevorzugt Schlitze, die ein Ablaufen der Flüssigkeit ermöglichen, sowie Schlitze oder andere Mittel, die mit den Haken zusammenwirken, die normalerweise bei den Färbeeinrichtungen verwendet werden, um andere Arten von Objektträgerhaltern aufzuhängen. Dieselben Objektträgerkassetten sind außerdem dafür ausgelegt, an automatisierte Diagnosevorrichtungen und andere Einrichtungen angeschlossen zu werden, die Teil eines integrierten Systems sind.
  • Obgleich Probenfläschchen manuell in die Transporteinrichtung geladen werden können, kann der volle Nutzen einer Automatisierung durch Verwendung eines fakultativen Fläschchenhandhabungssystems realisiert werden, das die Probenfläschchen zur Verarbeitung automatisch zuführt und jedes nach Abschluss seiner Verarbeitung entfernt. Bei einem Beispiel eines solchen Handhabungssystems werden die Fläschchen zunächst manuell in spezielle platzsparende Tabletts geladen, die jeweils bis zu einundvierzig Fläschchen aufnehmen. Bis zu acht Tabletts können in die FBP-Vorrichtung eingebracht werden, wobei die Vorrichtung alle nacheinander verarbeitet, indem jeweils ein Fläschchen dem Tablett entnommen wird und die verarbeiteten (und wieder abgedichteten) Fläschchen wieder auf ein Tablett zurückgestellt werden. Die Tabletts können auch zur Aufbewahrung und Rückholung verarbeiteter Fläschchen verwendet werden.
  • Jedes Fläschchen wird in seiner eigenen Aufnahme auf einem computergesteuerten Förderband durch die FBP-Vorrichtung transportiert. (Bei dem offenbarten Beispiel weist das Förderband dreißig Aufnahmen auf.) Die Fläschchen und die Aufnahmen sind indexiert, so dass die Fläschchen in der richtigen Ausrichtung den Verarbeitungsweg entlang geführt werden und sich nicht unabhängig von ihren jeweiligen Aufnahmen drehen können. Sie passieren zunächst einen Strichcodeleser (an einer Datenerfassungsstation), wo der Strichcode des Fläschchens gelesen wird, und werden dann schrittweise durch die folgenden Verarbeitungsstationen der FBP-Vorrichtung geführt: eine Öffnungsstation, die einen Deckelentsorgungsschritt umfasst, eine primäre Misch- oder Dispergierstation, eine Filtereinsetzstation, eine Probenerfassungs- und Filterentsorgungsstation, eine Zellenaufbringungsstation und eine Wiederverschließungsstation. Es gibt außerdem eine Objektträgerzuführstation, an der ein frischer Mikroskopobjektträger der Probenerfassungsstation zugeführt wird, um die Probe auf den Objektträger zu überführen. Jede dieser Stationen wirkt unabhängig auf das ihr vom Förderband zugeführte Fläschchen ein, das Förderband bewegt sich jedoch nicht weiter, bis alle Arbeitsstationen ihre jeweiligen Aufgaben erledigt haben.
  • Die Fläschchenöffnungsstation weist einen Drehgreifer auf, der den Deckel vom Fläschchen abschraubt und ihn wegwirft. Bevor dies erledigt wird, drückt der Öffnungskopf jedoch auf die Mitte des Deckels, um die innere Verarbeitungsbaugruppe vom Deckel zu lösen. Die primäre Mischstation weist eine ausdehnbare Klemmhülse auf, die die Verarbeitungsbaugruppe ergreift, sie leicht anhebt und sie gemäß einem probenspezifischen Rührprotokoll (Geschwindigkeit und Dauer) bewegt (z. B. dreht). Die Filtereinsetzstation gibt einen probenspezifischen Filtertyp an eine Trennkammer (Sammelrohr) für partikuläre Stoffe an der Oberseite der Verarbeitungsbaugruppe ab. Die Probenerfassungsstation weist einen Saugkopf auf, der das Filter an der Oberseite der Verarbeitungsbaugruppe abdichtet und die Verarbeitungsbaugruppe zuerst langsam bewegt, um die partikulären Stoffe erneut in der flüssigkeitsbasierten Probe zu suspendieren. Dann legt der Saugkopf einen Unterdruck an das Filter an, um die flüssigkeitsbasierte Probe aus dem Fläschchen und durch das Filter anzusau gen, wobei eine Monolager aus Zellen auf der Unterseite des Filters zurückbleibt. Danach wird die Monolayer-Probe auf einen frischen Objektträger überführt und das Fläschchen bewegt sich zur Wiederverschließungsstation, wo eine Foliendichtung auf das Fläschchen aufgebracht wird.
  • Ein verbessertes Filtersystem stellt sicher, dass Monolayer-Proben höchster Qualität erzeugt werden. Die Probenflüssigkeit fließt durch das Filter sowie im Wesentlichen quer über die Stirnfläche des Filters. Insbesondere wird der Probenflüssigkeit eine über die Filteroberfläche verlaufende sekundäre Strömungskomponente verliehen. Die sekundäre Strömung ist dafür ausgelegt, radial nach außen zu strömen oder eine im Wesentlichen radiale Komponente aufzuweisen, die eine Scherwirkung erzeugt, welche Klumpen von relativ schwach anhaftenden Schwebeteilchen abspült oder abwäscht, so dass eine gleichmäßiger verteilte und dünnere Schicht auf der Stirnfläche des Filters gebildet werden kann. In diesem Zusammenhang umfasst die vorliegende Erfindung einen umfangsseitigen Auslass, durch den die Probenflüssigkeit aus dem an die Stirnfläche des Filters angrenzenden Bereich abfließen kann.
  • Die Filterbaugruppe weist bevorzugt einen Halter, eine in den Halter eingesetzte Fritte und einen Membranfilter auf, der über und in Kontakt mit der Außenfläche der Fritte angeordnet ist. Die Fritte kann sich über das Ende des Halters hinaus erstrecken. Der Membranfilter kann am Halter angebracht werden. Der Seitenwandabschnitt, der sich über den Halter hinaus erstreckt, bildet einen Bereich, durch den die Probenflüssigkeit fließen kann, wobei eine sekundäre Strömung erzeugt wird. Der Halter kann so ausgeführt sein, dass die Fritte in der Mitte leicht nach außen gebogen wird, so dass, wenn auf einen Objektträger während des Probenüberführungsschritts Druck ausgeübt wird, der mittige Abschnitt der Fritte abgeflacht wird, um den Membranfilter für eine effizientere Überführung gleichmäßiger mit dem Objektträger in Kontakt zu bringen.
  • Das Sammelrohr am oberen Ende der Verarbeitungsbaugruppe nimmt die Filterbaugruppe so auf, dass die Membranfilterseite nach unten weist. Das Sammelrohr weist eine im Wesentlichen konisch ausgestaltete untere Wand auf, die von dem mittigen Einlass (der mit dem herabhängenden Saugrohrabschnitt der Verarbeitungsbaugruppe verbunden ist) ansteigt. Die Filterbaugruppe und die konisch ausgestaltete untere Wand bilden eine Sammelrohrkammer, die an ihrem Umfang einen kleinen Spalt aufweist, welcher mittels erhabener Elemente oder Abstandsbolzen, die als Abstandhalter wirken, einen umfangsseitigen Auslass bildet. Die Abstandsbolzen können zwischen ihnen verlaufende Kanäle aufweisen, durch die die Probenflüssigkeit aus der Sammelrohrkammer abfließen kann.
  • Hierin sind verschiedene bevorzugte Materialien und mögliche Alternativen für verschiedene Komponenten des Systems angegeben. Es versteht sich, dass die Wahl der Materialien nicht auf die genannten spezifischen Materialien begrenzt ist und dass die Wahl eines alternativen Materials durch zahlreiche Faktoren bestimmt wird, die die Funktionalität, Formgenauigkeit, Haltbarkeit, chemische Beständigkeit, Lebensdauer, Kosten, Verfügbarkeit und/oder optische Klarheit (z.B. um Benutzeranforderungen oder Marketingaspekten zu entsprechen) umfassen.
  • Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung, die in Anspruch 1 definiert ist.
  • Die Drosseleinrichtung kann Finger umfassen, die durch mehrere Schlitze an der Unterseite der Röhre gebildet sind. Ein mit der Steuereinheit verbundener Sensor erfasst den Durchtritt eines Artikels durch den Auslass, um eine weitere Bewegung des Schieberelements zu stoppen. Andere Sensoren können bereitgestellt werden, um zu erfassen, wann die Röhre leer ist und welcher Artikeltyp sich in der Röhre befindet. Diese letzteren Sensoren sind bei einer Vorrichtung besonders nützlich, an der mehrere Halter, beispielsweise an einem Drehkreuz, befestigt sind, durch welches der richtige Artikelstapel in die Abgabeposition bewegt wird, um mit dem Schieberelement in Eingriff zu kommen.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen/Figuren
  • Bevorzugte Ausführungsformen des offenbarten Systems und der Erfindung, einschließlich der besten Art zur Ausführung der Erfindung, sind nachfolgend rein beispielhaft unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen genauer beschrieben, in denen:
  • 1 eine vertikale Schnittansicht durch ein Probenfläschchen zur Verwendung mit der FBP-Vorrichtung ist, in der die in dem Fläschchen befindliche Verarbeitungsbaugruppe (Rühreinrichtung) mit dem Deckel verbunden dargestellt ist,
  • 2a eine Vorderansicht des Behälterabschnitts des Fläschchens ist,
  • 2b eine Draufsicht des Behälter ist, dargestellt ohne Rühreinrichtung,
  • 3 eine Draufsicht der Rühreinrichtung ist,
  • 4 eine Unteransicht des in den Deckel passenden Einsatzes ist,
  • 5 eine auseinandergezogene vertikale Schnittansicht der Rühreinrichtung und einer zur Verwendung in der Rühreinrichtung ausgelegten Filterbaugruppe ist,
  • 6 eine vertikale Schnittansicht des oberen Abschnitts der Rühreinrichtung ist, die die Filterbaugruppe in Stellung in der Trennkammer für partikuläre Stoffe zeigt,
  • 7a eine schematische Teilansicht der in 6 dargestellten Anordnung ist, die die Strömung von Flüssigkeit und von dieser getrennten partikulären Stoffen zeigt,
  • 7b eine 7a ähnliche Ansicht ist, die die Flüssigkeitsströmung in einem bekannten Filtersystem zeigt,
  • 8 eine auseinander gezogene Schnittansicht der Filterbaugruppe ist,
  • 9 eine schematische Darstellung der dimensionalen Ausgestaltung des Strömungssammelrohrs ist,
  • 10 eine 1 ähnliche vertikale Schnittansicht des Probenfläschchens ist, die die Rühreinrichtung jedoch in einem vom Deckel gelösten Zustand zeigt,
  • 10a eine 10 ähnliche vertikale Teilschnittansicht des Probenfläschchens ist, die eine Modifikation der Rühreinrichtung zeigt,
  • 11 eine Draufsicht der FBP-Vorrichtung ist,
  • 11a ein schematisches Diagramm des Betriebsablaufs der FBP-Vorrichtung,
  • 12 eine räumliche Vorderansicht der FBP-Vorrichtung ist, wobei gewisse Teile aus Gründen der Klarheit entfernt wurden,
  • 13 eine räumliche Rückansicht eines Abschnitts der FBP-Vorrichtung ist, die den automatisierten Lade-/Entlademechanismus zeigt,
  • 14 eine Draufsicht des automatisierten Lade-/Entlademechanismus ist,
  • 15 eine Vorderansicht des automatisierten Lade-/Entlademechanismus ist,
  • 15a eine Detailschnittansicht längs der Linie 15a-15a aus 14 ist,
  • 16 eine Ansicht einer alternativen Ausführungsform einer Greifeinrichtung des automatisierten Lade-/Entlademechanismus ist,
  • 17 eine räumliche Ansicht eines Probenfläschchentabletts ist, das in dem automatisierten Lade-/Entlademechanismus verwendet wird,
  • 18 eine vergrößerte Detailansicht innerhalb der Kreislinie 18 aus 17 ist,
  • 19 eine räumliche Unteransicht des Probenfläschchentabletts gemäß 17 ist,
  • 20 eine räumliche Ansicht dreier übereinander gestapelter Probenfläschchentabletts ist,
  • 21 ein Blockdiagramm ist, das die Handhabung der Probenfläschchen und den Datenstrom darstellt,
  • 21a ein Piktogramm ist, das ein gesamtes Laborsystem mit einer FBP-Vorrichtung zeigt,
  • 21b eine relationale Datenbank ist,
  • 22 ein Blockdiagramm ist, das einen Computer oder eine Arbeitsstation zeigt,
  • 23 eine Nachbildung eines Computerbildschirminhalts ist,
  • 24 eine Nachbildung eines weiteren Computerbildschirminhalts ist,
  • 25 eine Nachbildung von zwei Computerbildschirminhalten ist,
  • 26 eine vertikale Schnittansicht eines Probenfläschchen beim Öffnen desselben ist,
  • 27 eine Vorderansicht, teilweise im Schnitt, eines mit dem Öffnungskopf der FBP-Vorrichtung in Eingriff stehenden Probenfläschchens ist,
  • 28 eine Draufsicht des Öffnungskopfs längs der Linie 28-28 aus 27 ist,
  • 29 eine Seitenansicht der Öffnungsstation der FBP-Vorrichtung ist,
  • 30 eine Schnittansicht längs der Linie 30-30 aus 29 ist,
  • 31 eine Draufsicht der Öffnungsstation aus 29 ist,
  • 32 eine vertikale Schnittansicht eines mit dem primären Rührkopf in Eingriff stehenden Probenbehälters ist,
  • 33 eine Seitenansicht der primären Rührstation der FBP-Vorrichtung ist,
  • 34 eine Vorderansicht der primären Rührstation ist,
  • 35 eine Draufsicht der primären Rührstation ist,
  • 36 eine vertikale Schnittansicht eines Probenbehälters während der Filtereinsetzung ist,
  • 37 eine Seitenansicht des Magazinabschnitts der Filtereinsetzstation der FBP-Vorrichtung ist,
  • 38 eine Vorderansicht des Schieberabschnitts der Filtereinsetzstation ist,
  • 39 eine Draufsicht des Schieberabschnitts der Filtereinsetzstation ist,
  • 40 eine Draufsicht des Magazinabschnitts der Filtereinsetzstation ist,
  • 41 eine vertikale Schnittansicht eines Probenbehälters während der Probenerfassung ist,
  • 42 eine vertikale Schnittansicht eines Probenbehälters während der Überführung einer Probe auf einen Objektträger ist,
  • 43 eine Seitenansicht der Probenerfassungsstation der FBP-Vorrichtung ist,
  • 44 eine Vorderansicht des unteren Abschnitts der Probenerfassungsstation ist,
  • 45 eine Draufsicht der Probenerfassungsstation, teilweise im Schnitt, längs der Linie 45-45 aus 43 ist,
  • 46 eine Draufsicht der Probenerfassungsstation ist,
  • 47 eine schematische Darstellung eines in der Probenerfassungsstation verwendeten Blasendurchflussmessers ist,
  • 47a eine schematische Darstellung einer Modifikation des Durchflussmessers gemäß 47 ist,
  • 48 eine schematische Darstellung eines in der Probenerfassungsstation verwendeten Unterdrucksystems ist,
  • 49 einen Betriebsablaufplan für das Unterdrucksystem gemäß 48 ist,
  • 50 eine Vorderansicht der Wiederverschließungsstation der FBP-Vorrichtung ist,
  • 51 eine Seitenansicht der Wiederverschließungsstation ist,
  • 52 eine räumliche Vorderansicht einer in der FBP-Vorrichtung verwendeten Objektträgerkassette ist,
  • 53 eine räumliche Detailansicht der Objektträgerkassette aus 52 ist,
  • 54 eine räumliche Rückansicht der Objektträgerkassette ist,
  • 55 eine Seitenansicht der Objektträgerkassette ist,
  • 56 eine Draufsicht des Objektträgerzuführsystems der FBP-Vorrichtung ist, und
  • 57 eine Seitenansicht des Objektträgerzuführsystems ist.
  • Genaue Beschreibung der besten Ausführungsart
  • Eine vollständige Beschreibung dieses auf Fläschchen basierenden Handhabungs- und Verarbeitungssystems muss mit dem Fläschchen selbst beginnen, das aus einem Behälter, einem Deckel und einer in dem Fläschchen befindlichen Verarbeitungsbaugruppe (Rühreinrichtung) besteht.
  • Probenfläschchen
  • Bezugnehmend auf die 1, 2a und 2b, umfasst das Fläschchen 10 einen Behälter 20, einen Deckel 30 und eine Verarbeitungsbaugruppe 40. Die Verarbeitungsbaugruppe 40 ist dafür ausgelegt, verschiedene Funktionen auszuführen, die unter anderem das Mischen umfassen, und wird bei dieser bevorzugten drehbaren Ausführungsform aus Gründen der Einfachheit als Rühreinrichtung bezeichnet. Der Behälter 20 ist aus einem durchscheinenden Kunststoff, bevorzugt Polypropylen, geformt und weist eine im Wesentlichen zylindrische Wand 21 auf, die seine Längsachse umgibt und mit einer konischen unteren Wand 22 verbunden ist. Mögliche alternative Kunststoffe umfassen ABS und Polycyclohexylendimethylen-Terephthalat, Glykol (im Handel erhältlich von Eastman Kodak Co. unter der Bezeichnung FASTAR® DN004). Ein kleiner Abschnitt 24 der Wand 21 ist vorzugsweise abgeflacht, wobei die Außenfläche des flachen Abschnitts dafür ausgelegt ist, Indizes aufzunehmen, z.B. ein Strichcodeetikett, die Informationen bezüglich der in dem Fläschchen angeordneten Probe enthalten. Obgleich nur ein flacher Abschnitt dargestellt ist, könnte der Behälter ohne flachen Abschnitt oder mit zwei oder mehr flachen Abschnitten ausgestaltet werden, die jeweils dafür ausgelegt sind, Indizes aufzunehmen. Alternativ könnten sich die Indizes auch auf einem gekrümmten Abschnitt der Wand 21 befinden. Das untere Ende des flachen Abschnitts 24 weist eine bogenförmige Aussparung 25 auf, die den Behälter in einer ordnungsgemäßen Ausrichtung hält, wenn dieser durch die FBP-Vorrichtung gehandhabt wird, die wie erwähnt dafür ausgelegt ist, den Behälter sicher aufzunehmen und ihn durch verschiedene Verarbeitungsstationen zu bewe gen. Eine anders ausgeformte Aussparung (z.B. V-förmig) kann ebenfalls verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Aussparung ordnungsgemäß mit der FBP-Vorrichtung in Eingriff gerät. Andere geeignete Eingriffsstrukturen können stattdessen ebenfalls verwendet werden.
  • Vier Längsrippen 26 springen von der Wand 21 nach innen vor. Die oberen Enden 27 der Rippen 26 bilden Auflagen für die Rühreinrichtung 40, wenn diese vom Deckel 30 abgelöst ist (siehe 10). Die Oberseite des Behälters 20 weist eine Öffnung 28 und eine übliches rechtsgängiges Schraubgewinde 29 auf, das sich bevorzugt über eineinhalb Windungen erstreckt und mit einem ähnlichen Gewinde am Deckel 30 in Eingriff kommt. Andere Arten von Deckel-/Behälterverbindungen können verwendet werden, wie etwa ein Bajonettverschluss, ein Schnappverschluss, etc.
  • Der Deckel 30 umfasst eine im Handel erhältliche, einfache, mit einem Gewinde versehene Abdeckung 31 aus geformtem Kunststoff und einen in der Abdeckung gehaltenen neuartigen Einsatz 32. Die Abdeckung 30 ist bevorzugt aus Polypropylen geformt, wobei jedoch unter anderem ABS und EASTAR®DN004 alternative Kunststoffmaterialwahlen darstellen. Die Abdeckung 31 weist eine flache feste Oberseite und einen außen gerändelten herabhängenden Flansch mit einem inneren Schraubgewinde 33 auf, das in das Gewinde 29 am Behälter 20 eingreift. Bezugnehmend auf 4 ist der Einsatz 32 aus einem Kunststoffmaterial, bevorzugt Polyethylen, geformt und weist eine im Wesentlichen flache Basis 34 auf, die so bemessen ist, dass sie fest in der Abdeckung 31 hinter dem Gewinde 33 sitzt, so dass sich der Einsatz nicht leicht von der Abdeckung löst. Wie aus 1 ersichtlich, dient die Einsatzbasis 34 als dichtringartige Abdichtung zwischen der Abdeckung 31 und dem Rand der Behälterwand 21.
  • Die Einsatzbasis 34 weist ein Verbindungsstück in Form eines ringförmigen Vorsprungs 35 auf, der bevorzugt eine leicht konische Form hat und bevorzugt einen Winkel von ungefähr 5° zu seiner Mittelachse bildet. Mit anderen Worten, der Innendurchmesser des ringförmigen Verbindungsstücks 35 ist an seinem proximalen Ende, wo es sich mit der Einsatzbasis 34 verbindet, größer als an seinem distalen Ende. Die Einsatzbasis 34 weist außerdem eine mittige ringförmige Nabe 36 auf, die weiter von der Basis 34 vorspringt als das ringförmige Verbindungsstück 35, um wie nachfolgend beschrieben mit der Rühreinrichtung 40 in Wechselwirkung treten zu können. Obgleich die Verwendung eines separaten Einsatzes, der mit einer standardgemäßen Abdeckung in Eingriff kommt, bevorzugt ist, könnte der Deckel integral in einem Stück ausgeformt werden, so dass er das ringförmige Verbindungsstück 35 und die mittige ringförmige Nabe 36 umfasst. Ein solcher einstückiger Deckel (oder sogar der vorstehend beschriebene zweiteilige Deckel) könnte stattdessen so ausgestaltet werden, dass er als pfropfenartige Dichtung wirkt, indem er in die Innenseite des Randes der Behälterwand 21 vorspringt und an dieser eine Abdichtung bildet.
  • Bezugnehmend auf die 1, 3 und 5 ist die Rühreinrichtung 40 aus Kunststoff, bevorzugt Polypropylen, geformt und umfasst eine kreisförmige Basis oder untere Wand 41, die an in ihrer Mitte abgeschrägt ist und eine mittige Einlassöffnung 42 aufweist, ein mittiges herabhängendes Saugrohr 43 mit zwei einander diametral gegenüberliegenden Ansaugöffnungen 44 nahe der Unterseite des Rohres und einem Dispergierelement (Mischelement) in Form von sich seitlich erstreckenden Schaufeln 45. Der obere Abschnitt der Rühreinrichtung 40 weist ein(e) kelchförmige(s) Trennkammer oder Sammelrohr für partikuläre Stoffe 46 auf, die/das durch die Basis 41 und eine aufrecht stehende ringförmige Wand 47 begrenzt wird. Die oberen Ränder der Wand 47 sind abgeschrägt, wobei der innere Rand 48 bevorzugt stärker abgeschrägt ist, um die Platzierung einer Filterbaugruppe F im Sammelrohr 46 zu erleichtern, wie nachfolgend beschrieben. Mögliche alternative Kunststoffmaterialen für die Rühreinrichtung umfassen ABS und EASTAR®DN004.
  • Die ringförmige Wand 47 dient als Verbindungsstück zum lösbaren Verbinden der Rühreinrichtung 40 mit dem Abdeckungseinsatz 32 und ist daher so bemessen, dass sie fest in dem ringförmigen Verbindungsstück 35 (siehe 1) sitzt. Insbesondere ist zwischen den Verbindungsstücken 35 und 47 eine Reib- oder Presspassung vorhanden, so dass durch eine normale Handhabung des geschlossenen Fläschchens und eine normale Handhabung des Deckels 30, wenn dieser vom Behälter 20 entfernt ist (z.B. um eine biologische Probe in den Behälter einzubringen), keine Ablösung der Rühreinrichtung vom Deckel bewirkt wird. Das Verbindungsstück 47 ist bezogen auf das Verbindungsstück 35 so bemessen, dass eine sehr leichte anfängliche diametrale Überschneidung, vorzugsweise ungefähr 0,31 mm, vorhanden ist. Das Verbindungsstück 47 ist steifer als das Verbindungsstück 35, so dass die Montage der Rühreinrichtung am Deckel eine leichte Verformung, hauptsächlich des Verbindungsstücks 35, umfasst, was zu einer Reibungskraft führt, die die Rühreinrichtung und den Deckel in Eingriff hält. Die Ausübung einer externen Kraft auf das Fläschchen, die diese Reibungsrückhaltekraft überwindet, bewirkt, dass sich die Rühreinrichtung 40 vom Deckel 30 löst und durch die Schwerkraft weiter in den Behälter 20 hinein fällt (siehe 10).
  • Die externe Trennkraft wird bevorzugt auf den mittigen Abschnitt des Deckels 30 ausgeübt (siehe den Pfeil in 10), wodurch die Abdeckung 31 und der Einsatz 32 nach innen gebogen werden. Wie in 1 gezeigt, ist die mittige Nabe 36 am Einsatz 32 so bemessen, dass ihr distales Ende die Basis 41 der Rühreinrichtung gerade berührt oder sehr nahe an dieser liegt. Daher biegt sich die mittige Nabe 36, wenn der mittige Abschnitt des Deckels abwärts gedrückt wird, weiter als das ringförmige Verbindungsstück 35 am Einsatz 32 und drückt die Rühreinrichtung 40 außer Eingriff mit dem Verbindungsstück 35. Eine Einwärtsbiegung des Einsatzes 32 bewirkt außerdem, dass sich das Verbindungsstück 35 nach außen ausdehnt, wodurch die Rückhaltekraft verringert und das Ablösen der Rühreinrichtung erleichtert wird. Die Trennkraft, die auf den Deckel 30 ausgeübt wird und nötig ist, um die Rühreinrichtung abzulösen, sollte in dem Bereich von 5 lbs. (2,27 kg) bis 30 lbs. (13,61 kg), bevorzugt bei ungefähr 12 lbs. (5,44 kg), liegen.
  • Sobald sie von dem Deckel 30 abgelöst ist, liegt die Rühreinrichtung 40 auf den oberen Enden 27 der Rippen 26 auf. Siehe 10. Die Trennkammer (Sammelrohr) für partikuläre Stoffe 46 wird somit stabil nahe der Behälteröffnung gehalten und ist für die FBP-Verarbeitungsköpfe leicht zugänglich, die die Rühreinrichtung betätigen, um die Probe direkt im Behälter zu verarbeiten. Es sind wenigstens drei Rippen 26 nötig, um eine stabile Halterung für die Rühreinrichtung zu bilden, vier sind jedoch bevorzugt, da diese Anzahl eine gründlichere Dispersion der partikulären Stoffe in der Flüssigkeit während des Rührens zu fördern scheint. Sollte die Rühreinrichtung an der Vor-Ort-Diagnosestätte unbeabsichtigt vom Deckel abgelöst werden, platziert der Arzt oder ein Assistent die Rühreinrichtung einfach lose im Fläschchen, so dass sie in die Probe absinkt und schraubt dann den Deckel wie üblich auf. Dies ist nicht schwierig, da die Rippen im Fläschchen ein Einsetzen der Rühreinrichtung in nur einer Richtung zulassen. Sobald das Fläschchen mit der darin befindlichen Probe verschlossen ist, bleibt die Rühreinrichtung während der gesamten Verarbeitung im Fläschchen und wird darin abgedichtet, wenn das Fläschchen erneut verschlossen wird.
  • Ein kleiner Prozentsatz von Patientenproben, wie sie etwa bei dem gynäkologischen Pap-Test und anderen Probenarten vorkommen, enthalten große Klumpen von Zellen, Artefakten und/oder zellularen oder nicht zellularen Trümmern. Einige dieser großen Objekte können, wenn sie gesammelt und auf einen Objektträger aufgebracht wurden, die Sichtbarmachung der Diagnosezellen behindern und folglich zu einer weniger akkuraten Interpretation oder Diagnose der Objektträgerprobe führen. Da die meisten dieser Merkmale nicht von diagnostischer Relevanz sind, ist ihre Entfernung aus der Probe im Allgemeinen erwünscht. Um dieses Ergebnis zu erreichen, werden die seitlichen Ansaugöffnungen 44 im Saugrohr 43 der Rühreinrichtung 43 bevorzugt weggelassen (siehe 10a), um eine genaue Steuerung der Grenzfläche zwischen der Unterseite des Saugrohres 43 und dem kleinen Vorsprung 23 in der Mitte der unteren Wand 22 des Behälters 20 zu begünstigen. Diese Grenzfläche bildet effektiv ein Dosierventil, dessen Geometrie (Mündung) 23a erzeugt wird, wenn die Rühreinrichtung 40 auf den Rippen 26 des Behälters 20 aufliegt (siehe 10). Eine ordnungsgemäße Bemessung der ringförmigen Strömungsmündung 23a verhindert, dass große Objekte in das Saugrohr 43 eintreten, während der Durchtritt kleinerer Objekte, die diagnostisch wertvoll sein können, zugelassen wird. Obgleich die Mündung 23a einen dünnen Durchtrittsabschnitt und einen kleinen Dosierbereich aufweist, kommt es aufgrund ihres großen Durchmessers zu keinem Verstopfen. Die ringförmige Mündung 23a hat bevorzugt einen Außendurchmesser in einer Größenordnung von 0,105 Inch (2,7 mm) und einen Innendurchmesser in einer Größenordnung von 0,071 Inch (1,8 mm), was eine Durchtrittsbreite in einer Größenordnung von 0,017 Inch (1,8 mm) ergibt. Diese Mündungsgröße ist für gynäkologische Proben optimiert.
  • Filtersystem
  • Die 6 und 8 zeigen eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Filterbaugruppe F. Die 3 und 6 zeigen eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Sammelrohrs 46 (in der Rühreinrichtung 40). Das Filtersystem umfasst die Filterbaugruppe F und das Sammelrohr 46.
  • Bezugnehmend auf die 6 und 8 umfasst die Filterbaugruppe F ein Filtergehäuse oder einen Halter 200, eine poröse Fritte 202 und ein poröses Membranfilter 205. 8 zeigt diese Bauteile genauer in einer auseinandergezogenen Ansicht. Der Halter 200 kann kelch- oder behälterförmig sein und eine Aussparung oder Höhlung 206 zum Einsetzen der Fritte 202 und eine Kammer 207 zwischen der Fritte 202 und dem Halter 200 aufweisen. Die Fritte 202 und das Membranfilter 205 können aus Materialien gefertigt werden, die in den vorstehend angegebenen Guirguis-Patenten, nämlich den US-Patent Nr. 5,301,685 und 5,471,994 , offenbart sind, deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Bei der vorliegenden Filterbaugruppe F werden der Membranfilter 205, die Fritte 202 und der Halter 200 als eine Einheit zusammengebaut. Die Fritte 202, die eine zylindrische Form hat, wird zuerst in den Halter 200 eingesetzt. Dann wird der Membranfilter 205 dauerhaft am Halter 200 befestigt, festgeklebt, damit verbunden oder verschweißt. Bei der dargestellten Ausführungsform wird der Außenumfang oder Rand des Membranfilters 205 mit dem Halter 200 verschweißt. In diesem Zusammenhang weist der Halter 200 eine Abschrägung oder Auskehlung 208 auf, die rund um eine äußere umfangsseitige Kante 209 ausgebildet ist. Die Abschrägung 208 stellt eine abgewinkelte Oberfläche bereit, an der der Membranfilter 205 unter Verwendung einer herkömmlichen Verbindungstechnik, wie etwa Ultraschallschweißen, angebracht werden kann. Der Halter 200 und der Membranfilter 205 sollten aus Materialien gefertigt werden, die miteinander verschweißt werden können. Beide werden bevorzugt aus Polycarbonat gefertigt, obgleich auch ein ABS-Halter mit einem Polycarbonatfilter funktionieren würde. Thermoplastischer Polyester könnte für den Halter verwendet werden, wenn der Membranfilter aus demselben Material gefertigt wird. Die Fritte 202 ist bevorzugt aus Polyethylen gefertigt.
  • Bezugnehmend auf 8 ist der Halter 200 bevorzugt zylindrisch und umfasst einen im Wesentlichen kelchförmigen Körper mit einer unteren Wand oder Basis 210 und einer im Wesentlichen aufrecht stehenden zylindrischen Seitenwand 211, die sich von der Basis erstreckt und in einem Rand 211a endet. Die Seitenwand 211 weist eine ringförmige Schulter 212 auf, sie sich radial nach innen zur Mitte erstreckt. Die Schulter 212 wirkt als Sitz, der die Fritte 202 genau positioniert. Die Fritte 202 ist bevorzugt so bemessen, dass die Außen- oder Stirnfläche 213 der Fritte den Rand 211a überragt (sich darüber hinaus erstreckt), wenn der Umfangsabschnitt der Rückseite der Fritte auf der Schulter 212 aufliegt.
  • Der Innendurchmesser der Seitenwand 211 kann so bemessen sein, dass die Fritte 202 in Reibeingriff gebracht und in Stellung gehalten wird. In diesem Zusammenhang kann der Außendurchmesser der Fritte im Wesentlichen dem Innendurchmesser der Seitenwand 211 entsprechen, um die Fritte 202 mechanisch, d.h. durch Reibung, in Stellung zu halten. Da jedoch der Membranfilter 205 die Fritte 202 bedeckt, muss die Fritte nicht durch Reibung am Halter gehalten werden. Das heißt, die Fritte 202 kann lose im Halter sitzen. Eine Reibpassung der Fritte 202 im Halter 200 hält jedoch die Fritte 202 in Stellung, so dass die Anbringung des Membranfilters 205 an einem entfernten Ort durchgeführt werden kann. Sie vereinfacht und verringert außerdem die Kosten einer Serienfertigung der Filterbaugruppen, da der Halter 200 und die Fritte 202 verbunden werden können, um eine sichere Unterbaugruppe herzustellen, und zur späteren Anbringung des Membranfilters 205 aufbewahrt werden können.
  • Nachdem die Fritte 202 in den Halter 200 eingesetzt worden ist, wird der Membranfilter 205 über die Außenfläche 213 der Fritte und den freiliegenden Abschnitt 214 der Seitenwand 215 der Fritte drapiert, der sich über den Halter 200 hinaus erstreckt, und an der Abschrägung 208 angebracht, was besser aus 6 zu ersehen ist. Der freiliegende äußere Seitenwandabschnitt 214 der Fritte stellt einen ringförmigen Oberflächenbereich bereit, durch den die Probenflüssigkeit fließen kann, um einen Doppelströmungsweg bereitzustellen, wie schematisch in 7a dargestellt.
  • Die Filterbaugruppen F können codiert sein, um unterschiedliche Porengrößen und Porendichten (Anzahl der Poren pro Einheitsquerschnittsfläche) anzugeben, die für spezifische Verarbeitungsprotokolle benötigt werden können. Eine Farbcodierung der Filterbaugruppen ist bevorzugt, obgleich jedwede Form von maschinenlesbarer Codierung verwendet werden kann, einschließlich charakteristischer Vorsprünge, wie etwa kleiner Warzen, für eine taktile Sensorerkennung. Die FBP-Vorrichtung ist mit einem Sensor ausgestattet, der diese Farben oder anderen Codes voneinander unterscheiden kann, um eine ordnungsgemäße Filterauswahl zu gewährleisten. Die Filterbaugruppen können für ein einfaches Einsetzen in die FBP-Vorrichtung in Papierträgern bereitgestellt werden.
  • Bezugnehmend wieder auf 8 weist die untere Wand 210 des Halters eine mittige Öffnung 204 auf, durch ein Unterdruck angelegt werden kann, um Probenflüssigkeit hindurch zu ziehen. Der Halter 200 umfasst ferner einen mittigen Vorsprung oder Überstand 216, der sich von der unteren Wand 210 in den Halter erstreckt. Der mittige Vorsprung 216 ist mit der Öffnung 204 ausgerichtet und in der Kammer 207 angeordnet, die durch die Innenfläche 218 der Fritte, die Innenfläche 219 der unteren Wand 210 und die Innenseite 220 der Seitenwand 211 begrenzt wird. Der Vorsprung 216 ist im Wesentlichen hohl und weist eine Mehrzahl Seitenöffnungen 221 auf, die den Unterdruck an die Kammer 207 verteilen und eine im Wesentlichen symmetrische Strömung durch die Kammer bereitstellen. Die durch den Membranfilter 205 und die Fritte 202 gezogene Probenflüssigkeit füllt die Kammer 207 und tritt durch die Seitenöffnungen 221 und die mittige Öffnung 204 aus der Kammer 207 aus.
  • Der Vorsprung 216 weist eine Anlagefläche 217 auf, die der offenen Stirnfläche des Halters zugewandt ist und sich zu dieser erstreckt. Die Anlagefläche 217 ist so ausgestaltet, dass sie an der Rückseite 218 der Fritte anliegt. Insbesondere ragt die Anlagefläche 217 etwas über die ringförmige Schulter 212 hinaus. Das bedeutet, die Anlagefläche 217 liegt etwas oberhalb oder jenseits des Niveaus der ringförmigen Schulter 212, so dass sich die Außenfläche 213 der Fritte etwas nach außen biegt, wenn die Fritte in den Halter eingebaut wird. Die Anlagefläche 217 kann sich beispielsweise um ungefähr 0,002 Inch (0,05 mm) über die Höhe der ringförmigen Schulter 212 hinaus erstrecken. Die resultierende leichte Biegung, die dadurch erzeugt wird, dass der Vorsprung den mittigen Abschnitt der Fritte 202 nach außen drückt, stellt sicher, dass der mittige Teil des Membranfilters 205 den Objektträger berührt. Der auf den Objektträger während des Aufdruckens ausgeübte Druck flacht die Vorderseite 213 der Fritte ab, wodurch ein voller Kontakt des Membranfilters 205 mit dem Objektträger sichergestellt wird, um die gesammelten Schwebeteilchen effizienter auf den Objektträger zu überführen und die Ablagerung von Artefakten zu minimieren. Wenn diese leicht gebogene Ausgestaltung erwünscht ist, wird die Fritte 202 bevorzugt fest in den Halter 200 eingesetzt, etwa durch Reibung, wie vorstehend erläutert.
  • Aufgrund der gebogenen Frittenausgestaltung muss der Membranfilter 205 nicht gespannt sein. Dies vereinfacht das Herstellungsverfahren, verringert die Kosten und reduziert die Ausschussrate. Alles außer einer großen Falte kann effizient funktionieren. Wie erwähnt, ist die Fritte 202 bevorzugt leicht verformbar, wobei es ihr ihre Nachgiebigkeit ermöglicht, sich durchzubiegen und bei einer Ansaugung an einem Glasobjektträgerständer abzuflachen, um Zellen und andere interessierende Objekte vom Filter auf den Objektträger zu überführen. Um dies zu erreichen, sollte die Fritte eine Elastizität haben, die es ihr ermöglicht, durch die Ausübung einer Kraft von 8 lbs. (3,63 kg) und eine Verschiebung von 0,0016 Inch (0,04 mm) flach gedrückt zu werden. Gute Frittenmaterialien umfassen gesintertes Polyethylen und gesinterten Polyester. Die Fritte 202 kann aus einem porösen Material mit räumlich beliebig verteilten Poren, typischerweise mit Porengrößen in dem Bereich von ungefähr 50 Mikrometer bis 70 Mikrometer, bestehen. Eine wichtige Eigenschaft dieses Materials besteht darin, dass es bezogen auf das Material des dünnen Membranfilters 205 (das typischerweise Porengrößen von ungefähr 5 Mikrometer bis 8 Mikrometer aufweist) einen geringen Strömungswiderstand aufweist. Mit anderen Worten, der Druckabfall über der Fritte 202 ist deutlich geringer als der Druckabfall über dem Membranfilter 205. Daher fließt durch das Filter hindurchtretende Flüssigkeit ungehindert durch die Fritte. Alternativ kann die Fritte 202, anstatt beliebig angeordnete Poren aufzuweisen, aus einem Material oder einer Struktur gefertigt werden, das/die zahlreiche parallele Kanäle mit kleinen (z.B. 50 Mikrometer bis 70 Mikrometer) Innendurchmessern aufweist, durch die angesaugtes Fluid und Schwebeteilchen strömen können. Eine derartige Parallelkanalanordnung würde sich wie ein inneres fluiddurchlässiges Medium verhalten, das offensichtlich einen geringen Strömungswiderstand aufweist.
  • Tatsächlich kann jedes Material oder jede Einrichtung mit den richtigen niedrigen Strömungswiderstands- und Verformbarkeits-/Nachgiebigkeitseigenschaften in der Probenerfassungsstation verwendet werden, ob es nun Poren hat oder nicht.
  • Es hat sich gezeigt, dass ein Strömenlassen der Probenflüssigkeit im Wesentlichen oder hauptsächlich in Axialrichtung, d.h. senkrecht zum Membranfilter, Schichten oder Klumpen aus Schwebeteilchen anhäufen kann, wie schematisch in 7b gezeigt, insbesondere wenn der Unterdruck durch den Membranfilter länger als nötig angelegt wird. Dies kann sogar bei der Doppelströmungsausführung gemäß Guirguis eintreten, die einige radial gerichtete sekundäre Strömungskomponenten bereitstellt. Siehe beispielsweise die 4 und 12 der US-Patente Nr. 5,471,994 und 5,301,685 von Guirguis. Es scheint, dass die durch diese Ausgestaltung erzeugte sekundäre Strömung nicht ausreicht, um eine effiziente Spülung oder Scherwirkung über den Membranfilter zu erzeugen. Eine früheres Guirguis-Patent, nämlich das US-Patent Nr. 5,137,031 offenbart ein trichter- oder kegelförmiges Sammelrohr. Bei dieser Anordnung ist jedoch keine zweite radiale Ausströmung an ihrem Umfang vorhanden. Da außer der direkt durch das Filter selbst verlaufenden Strömung keine weitere Strömung vorhanden ist, gibt es keine im Wesentlichen radiale Strömungskomponente. Demgemäß fließt die Probenflüssigkeit nur im Wesentlichen senkrecht zum Membranfilter.
  • Bezugnehmend auf 6 ist der Innendurchmesser der aufrecht stehenden Wand 47 des Sammelrohrs 46 an der Oberseite der Rühreinrichtung 40 so bemessen, dass er etwas größer ist als der Außendurchmesser der Filterbaugruppe F, nämlich der Seitenwand 211 des Halters, so dass das Sammelrohr 46 die Filterbaugruppe F aufnehmen und halten kann, wobei der Membranfilter 205 nach unten weist, wie dargestellt. Die Filterbaugruppe F kann lose im Sammelrohr 46 sitzen. Wenn die Filterbaugruppe F im Sammelrohr 46 sitzt, liegt der äußere Umfangsrand des Membranfilters 205 auf der unteren Wand 41 auf. Die untere Wand 41 ist so ausgestaltet, dass sie eine Vertiefung oder Aussparung aufweist, die eine Sammelrohrkammer M bildet, wenn die Filterbaugruppe F im Sammelrohr 46 sitzt. Die Kammer M wird somit durch die Außenfläche des Membranfilters 205 und die Oberseite 41S der unteren Wand 41 begrenzt.
  • Die vorliegende Doppelströmungsanordnung löst das Problem einer Schwebeteilchenansammlung oder -anhäufung an der Stirnfläche des Membranfilters. Diese Anordnung verursacht eine Scherkraft oder -Wirkung über die Vorderseite des Membranfilters, die ausreichend ist, um die Schwebeteilchen abzuspülen und sie daran zu hindern, eine Anhäufung oder Schicht zu bilden. Angehäufte oder aufgeschichtete Schwebeteilchen haben, während sie sich anhäufen, eine schwächere Bindung zur unter ihnen liegenden Schicht, da die Saugkraft abnimmt, wenn die Poren des Membranfilters 205 durch Schwebeteilchen abgedeckt werden. Eine Scherkraft wird erzeugt, indem der Probenflüssigkeit eine tangentiale oder im Wesentlichen radiale Strömungskomponente über die Vorderseite des Membranfilters 205 verliehen wird. Diese Strömungskomponente verläuft im Wesentlichen parallel zur Vorderseite des Membranfilters, d.h. senkrecht zur Anhäufungsrichtung der Schichten, und spült die Schwebeteilchen radial nach außen, weg von der Vorderseite des Membranfilters.
  • Zur Bereitstellung eines sekundären oder radialen Strömungsweges ist das Sammelrohr 46 dafür ausgestaltet, einen kleinen Abstand oder Spalt G (siehe 6) am Umfang der Sammelrohrkammer M zwischen der Vorderseite des Membranfilters 205 und der Oberseite 41S der unteren Wand 41 bereitzustellen, um es den abgespülten Schwebeteilchen zu ermöglichen, weg von der Vorderseite des Membranfilters gespült zu werden, um aus der Sammelrohrkammer M auszutreten. Der Spalt G muss groß genug sein, um zu verhindern, dass die Schwebeteilchen ihn blockieren. Das bedeutet, wenn der Spalt G zu klein ausgeführt wird, um die Schwebeteilchen zu filtern, kann der Spalt G verstopft werden, wodurch die sekundäre Strömung abgesperrt wird. Die Mindestgröße des Spalts hängt letztendlich von der Schwebeteilchengröße, der Viskosität der Probenflüssigkeit und der Temperatur der Probenflüssigkeit ab. Es wurde ermittelt, dass der Spalt G mindestens 0,004 Inch (0,1 mm) betragen sollte, um ein Verstopfen durch Zellpartikel zu verhindern.
  • Bezugnehmend auf die 3 und 6 umfasst die untere Wand 41 des Sammelrohrs 46, um den Spalt G zu erzeugen, der eine Ausströmdüse bildet, eine Mehrzahl unter Abstand voneinander angeordneter Abstandsbolzen oder erhabener Rippen 48a rund um den Umfang des Sammelrohrs 46. Die Zwischenräume 49 zwischen den Rippen 48a stellen einen Durchlass für Probenflüssigkeit bereit, damit diese die Kammer M verlassen kann. Bei der dargestellten bevorzugten Ausführungsform weist das Sammelrohr 46 einen Innendurchmesser von 23,4 mm und sechsunddreißig Rippen 48a auf, die unter gleichmäßigen Abständen von 10° angeordnet sind. Die Rippen sind 0,150 mm hoch und fügen sich in die umgebende Schulter mit einem Radius R von 0,63 mm ein, wie gezeigt. Die vorliegende Erfindung sieht selbstverständlich andere Ausgestaltungen der voneinander beabstandeten Rippen oder Abstandsbolzen vor, die die Filterbaugruppe unter einem genauen Abstand von der unteren Wand 41 anordnen sollen, so dass eine präzise Ausströmungsfläche erzeugt wird. Abhängig von der Anzahl und Dicke der Rippen oder Abstandsbolzen kann die Gesamtausströmungsfläche im Vergleich zur Einlassfläche um bis zu 50 % verkleinert werden.
  • Bei der vorstehend angegebenen Filterbaugruppe von Guirguis wurde beobachtet, dass die sich radial nach außen bewegende Probenflüssigkeit an Geschwindigkeit verliert. Das vorliegende Doppelströmungsfiltersystem kompensiert die Geschwindigkeitsverringerung durch Bereitstellen einer flachen, im Wesentlichen konischen Oberfläche, über die die Probenflüssigkeit fließt. Diese Oberfläche bildet eine im Wesentlichen konische Verteilersammelrohrkammer M, die dem Membranfilter 205 gegenüberliegt. Die erfindungsgemäße Kammer M weist einen ringförmigen radialen Auslass O durch die Zwischenräume 49 auf, der eine Fläche hat, die ungefähr gleich oder kleiner als die maximale Fläche des mittigen Einlasses I ist. Bezugnehmend auf 9 ist die "Stirnfläche" des radial gerichteten ringförmigen Strömungsdurchgangs zylindrisch und wird durch einen gegebenen Radius R1, Rx, R, ..., R2 durch die Vorderseite des Membranfilters 205 und die konische Oberfläche 41S des Sammelrohrs gebildet (begrenzt). Wenn sich die Probenflüssigkeit nach außen bewegt, nimmt der Radius zu, während die Sammelrohrhöhe abnimmt. Die Sammelrohrkammer M kann so ausgestaltet sein, dass die Höhe H1, Hx, Hy, ..., H2 mit einer Rate abnimmt, die die Fläche der Stirnfläche des ringförmigen Durchgangs im Wesentlichen gleichmäßig vom Einlass I zum Außenumfangsauslass O des Sammelrohrs aufrechterhält, wodurch eine im Wesentlichen lineare radiale Strömungsgeschwindigkeit über die Stirnfläche des Membranfilters 205 erhalten wird.
  • In diesem Zusammenhang kann die maximale theoretische radiale Strömungsfläche eines runden Sammelrohreinlasses I, immer noch bezugnehmend auf 9, als der Kreisumfang (2πR1) multipliziert mit der Höhe der Sammelrohrkammer H1 definiert werden. In diesem Fall definiert 2πR1H1 die gesamte Umfangsfläche des Sammelrohreinlasses I. Die maximale Umfangsströmungsfläche eines runden Sammelrohrauslasses O kann als 2πR2H2 definiert werden. Wenn die Auslassströmungsfläche gleich der Einlassströmungsfläche ist, dann können die Einlass- und Auslassflächen wie folgt ausgedrückt werden: 2πR1H1= 2πR2H2 R1H1 = R2H2
  • Unter Verwendung dieses Ausdrucks können die Höhen, z.B. Hx, Hy, anhand ihrer gegebenen Radien, z.B. Rx, Ry, vom Einlass I zum Auslass O definiert werden. Wenn die Höhen, H1, ..., Hx, ..., Hy, ..., H2, vom Einlass zum Auslass graphisch dargestellt werden, wäre die resultierende Oberfläche 41S gekrümmt, nicht linear. Es wurde jedoch beobachtet, dass eine erheblich gekrümmte untere Sammelrohroberfläche nicht so wirkungsvoll ist wie eine lineare Oberfläche 41S. Demgemäß sieht die vorliegende bevorzugte Ausführungsform eine lineare oder im Wesentlichen oder nahezu lineare Oberfläche 41S vor (die leicht gekrümmt sein kann), welche sich vom Einlass zum Auslass erstreckt. Es ist außerdem ein Zwischenraum mit einer Mindesthöhe H2 von ungefähr 0,006 Inch (0,15 mm) vorhanden, damit die Probenflüssigkeit effizient fließen kann. Basierend auf dieser Anforderung kann der minimale R1 als 0,006R2/H1 Inch (0,15R2/H1 mm) definiert werden. Bei dieser Ausgestaltung überquert die Probenflüssigkeit, wenn die Probenflüssigkeit durch das Filter gezogen wird, die Vorderseite des Membranfilters 205 in einer Richtung, die im Wesentlichen parallel oder näherungsweise nahezu parallel zur Vorderseite des Membranfilters verläuft, wodurch die gewünschte Scherwirkung erzeugt wird.
  • Empirische Studien haben gezeigt, dass bei einer linearen konischen Oberfläche 41S die Fläche des Auslasses O bevorzugt kleiner oder gleich der maximalen Fläche des Einlasses I sein sollte. Das heißt, R1H1 ≥ R2H2. Das beispielhafte Sammelrohr kann beispielsweise die folgenden Abmessungen haben (wobei alle Einheiten hier in mm angegeben sind): R1 = 1,24, H1 = 1,32, R2 = 10,00, H2 = G = 0,15. Die maximale Einlassfläche würde daher 3,27π mm2 und die Auslassfläche 3,00π mm2 betragen, was etwas kleiner als die maximale Einlassfläche, aber größer als die durchschnittliche Einlassfläche ist, die als 50 % der maximalen Einlassfläche (1,64π mm2) definiert werden kann. Somit kann die Auslassfläche zwischen der maximalen Einlassfläche und der durchschnittlichen Einlassfläche liegen. Ein weiteres Beispiel kann die folgenden Abmessungen haben (wobei alle Einheiten hier in Inch angegeben sind): R1 = 0,040, H1 = 0,060, R2 = 0,400, H2 = 0,006 (R1 = 1,02 mm, H1 = 1,52, R2 = 10,16, H2 = 0,15). Die maximale Einlassfläche würde somit 0,0048π Inch2 (0,12π mm2) betragen, was der Auslassfläche entspricht.
  • Kurz gesagt, die Sammelrohrkammer M, die dem im Wesentlichen flachen Membranfilter gegenüberliegt, sollte eine flache, trichterförmige Ausgestaltung und einen umfangsseitigen Auslass aufweisen, um so eine im Wesentlichen radiale Strömung über die Außenfläche des Membranfilters zu erzeugen. Die radiale Strömung erzeugt eine Scherwirkung, die jedwede Schwebeteilchen, die relativ schwach anhaften, abwäscht oder wegspült, so dass eine sehr dünne Schicht aus Schwebeteilchen – eine Monoschicht – auf der Oberfläche des Membranfilters zurückbleibt.
  • FBP-Vorrichtung und -Verfahren
  • Die 11-57 zeigen eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen FBP-Vorrichtung. Die FBP-Vorrichtung ist eine automatisierte Maschine zur Präparation von Objektträgern zur Betrachtung, Abbildung oder optischen Analyse. Die FBP-Vorrichtung kann das vorstehend beschriebene Doppelströmungsfiltersystem (6, 7a, 9) verwenden, um Monoschichten oder dünne Schichten aus Zellen zu sammeln und diese auf Objektträger zu überführen.
  • Bezugnehmend auf 11 kann die dargestellte Ausführungsform der FBP-Vorrichtung in wenigstens sechs getrennte Verarbeitungsstationen unterteilt werden: eine Datenerfassungsstation (Strichcodeleser) 230, eine Öffnungsstation 400, eine primäre Rührstation 500, eine Filtereinsetzstation 600, eine Probenerfassungsstation 700 und eine Wiederverschließungsstation 800. Diese sechs Stationen sind für eine parallele Verarbeitung ausgelegt, was bedeutet, dass alle diese Stationen gleichzeitig und unabhängig voneinander arbeiten können. Die FBP-Vorrichtung umfasst außerdem eine separate Datenlesestation, eine Objektträgerzuführstation, eine Objektträgerhandhabungsstation und eine Kassettenhandhabungsstation, die alle in Form eines integrierten Systems 900 enthalten sein können. Die FBP-Vorrichtung umfasst ferner einen Transportmechanismus 240 zum Bewegen der Probenbehälter zu den verschiedenen Arbeitsstationen. Sie kann ferner einen automatisierten Lademechanismus 300 umfassen, der die Probenfläschchen automatisch auf den Transportmechanismus auf- oder von ihm ablädt. Alle Stationen sind computergesteuert. 11a zeigt den Betriebsablauf der FBP-Vorrichtung. Dies ist die Tabelle höchster Ebene, von der aus die Betriebssoftware strukturiert ist.
  • 12 zeigt die grundlegenden Bauelemente der FBP-Vorrichtung, nämlich einen Rahmen 260, der vorzugsweise aus extrudiertem Aluminium gefertigt ist und aus Mobilitätsgründen vorzugsweise auf Laufrollen (nicht gezeigt) angeordnet ist, und eine Grundplatte 262 aus spanend bearbeitetem Aluminium, die vom Rahmen getragen wird und auf der die Hauptbetriebsmechanismen montiert sind. Unter der Grundplatte befinden sich ein Kompressor 264 zur Zufuhr von Druckluft zum Antreiben einiger Bauteile, eine Vakuumpumpe (nicht gezeigt), die eine Unterdruckquelle für verschiedene Bauteile bereitstellt, Ablageplatten aus rostfreiem Stahl zum Halten der Fläschchentabletts, die in dem automatisierten Lademechanismus 300 verwendet werden, und elektrische Bauteile, einschließlich Stromversorgungseinrichtungen und Steuereinrichtungen, sowie verschiedene andere Einrichtungen. Ein Kompressor wäre nicht erforderlich, wenn elektrisch betriebene Aktuatoren anstelle von luftbetriebenen Aktuatoren verwendet werden würden. Eine Benutzerschnittstelle, z.B. ein berührungsempfindlicher LCD-Bildschirm (nicht gezeigt), ist links vom Transportmechanismus 240 angebracht und gibt dem Techniker eine Kontrolle über den Maschinenbetrieb, die über die normalen automatisierten Verarbeitungsprotokolle hinausgeht. Siehe 25, die Beispiele für einen Anmeldebildschirm (oben) und einen Navigationsbildschirm (unten) zeigt, wie sie an der Benutzerschnittstelle erscheinen können. Selbstverständlich würden dem Benutzer auch andere Bildschirminhalte angezeigt werden, während er/sie mit der Benutzerschnittstelle interagiert.
  • Eine "Sparversion" der FBP-Vorrichtung kann die Form eines auf einer Arbeitsplatte montierten Modells (Counter Top Modell) zur Verarbeitung einer jeweils begrenzteren Probenzahl annehmen. Bei solch einem Modell können bestimmte Komponenten weggelassen werden, wie etwa der Rahmen 260 und der automatisierte Lademechanismus 300, während andere Komponenten reduziert werden können, wie etwa die Kapazität der Filtereinsetzstation 600. Externe Quellen für Unterdruck und Druckluft könnten zum Betreiben einer solchen Einrichtung verwendet werden, während andere Komponenten (Stromversorgungseinrichtungen, Steuereinrichtungen, etc.) zu einem oder mehreren Modulen verlegt werden könnten, die sich benachbart zu oder auf einer modifizierten Maschinengrundplatte befinden. Verschiedene Möglichkeiten zur Ausführung dieser Modifikationen sind für Fachleute auf dem Gebiet leicht ersichtlich.
  • Transportmechanismus
  • Bezugnehmend auf 11 umfasst der Transportmechanismus 240 ein Endlos-Gliedergurtband 242, das durch einen Schrittmotor (nicht gezeigt) um Präzisionskettenzahnräder 242, 244 angetrieben wird. Das Förderband weist eine Mehrzahl Aufnahmen oder Träger 246 auf, die durch Stifte 248 miteinander verbunden sind, um eine entsprechende Anzahl an Probenfläschchen aufzunehmen. Die in 11 dargestellte Ausführungsform weist 30 Aufnahmen auf, die von 1 bis 30 durchnummeriert sind. Abhängig von der Probenfläschchengröße und der Länge des Förderbandes kann die FBP-Vorrichtung mehr oder weniger als 30 Aufnahmen verwenden, je nach Wunsch oder Machbarkeit, die lang genug sind, damit die gesamte Verarbeitung in einem Durchlauf abgeschlossen werden kann.
  • Die Aufnahmen 246 des Gliedergurtbands werden zwischen den Kettenzahnrädern durch Paare von Führungsschienen 250 geführt, die Laufbahnen bilden, wobei ein herkömmliches Positionskorrektursystem (nicht gezeigt) vorhanden ist, um die Auf nahmen genau zu positionieren. Die FBP-Vorrichtung kann die Position einer jeden Aufnahme verfolgen und diese auf herkömmliche Weise schrittweise antreiben oder weiterschalten. Die FBP-Vorrichtung kann beispielsweise lineare Positionssensoren, wie etwa optische Sensoren oder einen Lichtunterbrecher, an jedem Glied umfassen, die einer Steuereinheit die Position übermitteln können, um die Trägerposition zu registrieren und jeden Träger an jeder der Verarbeitungsstationen längs des Verarbeitungswegs präzise weiterzuschalten. Die Art des Antriebs des Förderbands zur genauen Ausrichtung und Positionierung ist bekannt und wird daher nicht näher beschrieben.
  • Die Führungsschienen 250, die die Laufbahnen in der Z- und Y-Achse bilden, kommen mit Schlitzen in Eingriff, die in die Seiten der Aufnahmen eingearbeitet sind. Siehe beispielsweise die 29, 33, 37 und 43. Die mechanischen Laufbahnen und Antriebskettenzahnräder können aus einem selbstschmierenden Kunststoff gefertigt sein, um einen Betrieb zu ermöglichen, bei dem kein externes Schmiermittel hinzugefügt werden muss. Die Aufnahmen 246 können jeweils ein Fenster 247 (siehe 12) aufweisen, um einem Laser oder einer optischen Abtastung des Strichcodes auf den Probenbehältern Zugang zu gewähren. Das Förderband kann aus hartbeschichtetem Aluminium bestehen, das für eine leichte Reinigung mit PTFE7® imprägniert ist. Die Gliederstifte 248 können feingeschliffen und gehärtet sein. Die Gliederstifte können in der nicht drehenden Gliederbohrung axial in Stellung fixiert sein. Drehende Gliederbohrungen können mit einem geeigneten Lagermaterial ausgestattet sein, das auch ohne zusätzliches Schmiermittel betriebsfähig ist. Zur Sicherheit des Bedieners kann der Betrieb des Förderbandes mit der Abdeckung der Maschine (nicht gezeigt) gekoppelt werden.
  • Die Aufnahmen 246 sind außerdem so ausgestaltet, dass sie die Probenfläschchen in einer bestimmten Ausrichtung aufnehmen oder fassen. Das bedeutet, die Probenfläschchen und die Aufnahmen sind komplementär ausgestaltet oder indexiert, so dass die Fläschchen nur in einer bestimmten Ausrichtung in den Aufnahmen aufgenommen werden können. Die Fläschchen können beispielsweise "D-förmig" sein, d.h. sie weisen eine flache Seite (siehe 2a, 2b) auf, und die Aufnahmen können ebenfalls "D-förmig" sein, so dass die flachen Seiten miteinander ausgerichtet sind. Auf diese Weise drehen sich die Fläschchen nicht relativ zu den Aufnahmen, wobei bezogen auf die Aufnahmen eine uneingeschränkte vertikale Bewegung möglich ist. Zusätzlich zu der D-förmigen Gestalt kann jedes Fläschchen eine untere Aussparung 25 (siehe 2a) haben und die Aufnahmen können einen entsprechenden Eingriffszapfen oder -bolzen (nicht gezeigt) aufweisen, der in die Aussparung 25 passt. Ob gleich die dargestellte Aussparung und der Zapfen bogenförmig sind, können sie andere ineinander eingreifende Formen (z.B. V-förmig) annehmen.
  • Fläschchen-Lade-/Entlademechanismus
  • Die 12, 13 und 14 zeigen den automatisierten Lade-/Entlademechanismus 300. Ein angelenkter Bestückungsarm 304 ist an einem Hebeschlitten 306 montiert, der durch einen vertikalen (Y-Achsen-) Spindelmotor 308 oben auf einem vertikalen Ständer 310 angetrieben wird. Der Arm 304 weist eine herkömmliche elektrisch oder pneumatisch betriebene klemmbackenartige Greifeinrichtung 312 auf, die dafür ausgelegt ist, Probenfläschchen 10 in drei Freiheitsgraden zu ergreifen und zu bewegen. Die Armbewegung in der horizontalen Ebene wird durch einen seitlichen Spindelmotor 314 ermöglicht, der schwenkbar in einem bügelartigen Halter 316 am Hebeschlitten 306 montiert ist. Anstelle einer klemmbackenartigen Greifeinrichtung, wie dargestellt, kann der Bestückungsarm mit einer herkömmlichen pneumatisch betätigten saugkopfartigen Greifeinrichtung ausgestattet sein, wie in 15 gezeigt. Eine solche Greifeinrichtung weist einen Silikongummibalg 318 auf, der am Deckel 30 eines Fläschchens abdichtet, wenn er am Deckel angeordnet und durch eine Saugleitung 320 einer Saugkraft ausgesetzt wird. Ob mechanisch oder pneumatisch, die Betätigung der Greifeinrichtung erfolgt durch den programmierten Betrieb der Maschine, wie Fachleute auf dem Gebiet erkennen werden.
  • Bezugnehmend auf die 17-20 werden die Probenfläschchen 10 in speziellen spritzgegossenen Kunststofffläschchentabletts 330 aufbewahrt, die auf Ablageplatten 320 in die Maschine gleiten (siehe 12). Um Verwirrung zu vermeiden, sei darauf hingewiesen, dass die 13-15 eine andere Tablettform (aus gestanztem Stahl) zeigen, der Betrieb des Mechanismus, der die Tabletts unabhängig von ihrer Konstruktion dreht, ist jedoch derselbe. Die Kunststoff-Fläschchentabletts 330 stellen die bevorzugte Form dar und sind bevorzugt aus Polypropylen gefertigt. Der Begriff "Tablett", wie hierin verwendet, ist nicht auf die dargestellten Ausführungsformen beschränkt und ist so auszulegen, dass er jede Art von Träger, mit oder ohne Rand, einschließt, der eine allgemein planare Anordnung einzelner Artikel im Wesentlichen auf die hierin beschriebene Art und Weise halten und bewegen kann.
  • Jedes Tablett 330 weist einundvierzig kreisförmige Aussparungen 332 auf, die so bemessen und ausgestaltet sind, dass sie die Probenfläschchen 10 in nur einer Ausrichtung aufnehmen können. Der obere Rand einer jeden Aussparung 332 hat bevorzugt eine abgeschrägte Kante 333, die ein reibungsloses Einsetzen der Fläschchen erleichtert. Die Aussparungen sind in einer dichtgepackten Anordnung aus vier konzentrischen Reihen vorzugsweise wie folgt angeordnet. Die äußerste Reihe hat sechzehn Aussparungen, die nächste Reihe acht Aussparungen, die dritte Reihe neun Aussparungen und die innerste Reihe acht Aussparungen. Die Aufnahmen benachbarter Reihen sind für einen engeren Abstand zueinander versetzt. Die Aufnahmen der zweiten Reihe sind radial mit den Aufnahmen der vierten (innersten) Reihe ausgerichtet. Die Aufnahmen der äußersten Reihe sind bezogen auf die Mitte unter einem Abstand von 18° angeordnet. Die Aufnahmen einer jeden der anderen Reihen sind bezogen auf die Mitte unter einem Abstand von 36° angeordnet. Selbstverständlich könnten auch andere Aufnahmeanordnungen verwendet werden, vorausgesetzt sie ermöglichen dem Bestückungsarm 304 Zugriff auf alle Fläschchen. Jede Aufnahme hat eine einzigartige und adressierbare Position, so dass auf jedes Fläschchen beliebig und in jeder Reihenfolge zugegriffen werden kann.
  • Wie vorstehend erwähnt, ist die Ausrichtung der Probenfläschchen während der Verarbeitung entscheidend, daher stellt die ordnungsgemäße Ausrichtung der in diesen Tabletts aufbewahrten Fläschchen sicher, dass der Bestückungsarm 304 jedes Fläschchen ordnungsgemäß in einer Förderbandaufnahme 246 positioniert. Dementsprechend weist eine jede Aussparung 332 an ihrer Unterseite (siehe 19) einen feststehenden Indexzapfen 334 auf, der so bemessen ist, dass er in die Aussparung 25 im Fläschchen passt. Die Zapfen 334 werden, z.B. durch einen Klebstoff, in Nuten 335 befestigt, die nahe den Unterseiten der Aussparungen 332 im Tablett ausgeformt sind. Einige der Zapfen wurden aus Darstellungsgründen in 19 weggelassen.
  • Die Zapfen 334 sind bezogen auf die Medianebene des Tabletts 330 unter bestimmten Winkeln angeordnet, so dass jedes vom Tablett entnommene Fläschchen derart an eine Transportaufnahme abgegeben wird, dass seine Aussparung mit dem entsprechenden Eingriffszapfen in dieser Aufnahme, und umgekehrt, fluchtet. Jeder dieser Winkel wird durch die Drehstellung des Tabletts 330, wenn durch den Bestückungsarm 304 auf ein Fläschchen in einer spezifischen Aussparung 332 zugegriffen werden soll, und die Winkeldrehung des Bestückungsarms von der Stelle der Fläschchenentnahme zur Stelle der Fläschchenplatzierung in der Förderbandaufnahme 246 vorgegeben. Die Bestimmung dieser Winkel wird als innerhalb der Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmanns liegend angesehen.
  • Das Tablett 330 weist außerdem drei aufrecht stehende Führungsstäbe 336 auf, die jeweils eine unter Federspannung stehende Kugel 338 an ihrer Spitze aufweisen, welche mit Führungen (nicht gezeigt) über jeder Ablageplatte 302 zusammenwirken und dazu dienen, das Tablett beim Einsetzen in die Maschine zu führen und seine richtige Ausrichtung sicherzustellen. Die Führungsstäbe 336 dienen auch als Stapelständer, wenn die Tabletts zur Aufbewahrung gestapelt werden (siehe 20), wobei die Kugeln 338 mit Vertiefungen 339 (siehe 19) in der Unterseite des darüber liegenden Tabletts in Eingriff geraten.
  • Das Tablett 330 weist außerdem eine große nach außen erweiterte Aussparung 340 auf, die zur Maschine ausgerichtet ist, wenn das Tablett auf eine Ablageplatte 302 gesetzt wird. Der innerste Abschnitt der Aussparung 340 weist gegenüberliegende Keilnuten 342 auf, die für einen Eingriff durch Gleitkeile ausgelegt sind, wie nachfolgend beschrieben. Die Keilnuten sind bevorzugt in einem gefrästen Messing-Nabeneinsatz 343 ausgebildet, der bündig mit der Oberseite des Tabletts in die Aussparung eingesetzt und daran durch Schrauben befestigt ist.
  • Bezugnehmend auf die 14, 15 und 15a, ist eine äußere Drehspindel 350 an ihrer Ober- bzw. Unterseite in Lager 352, 354 eingesetzt. Die äußere Spindel 350 bringt nur jeweils ein Tablett in Eingriff und dreht es, so dass der Bestückungsarm 304 auf darauf befindliche Fläschchen zugreifen kann, indem er sich abwärts durch eine Öffnung 266 in der Grundplatte 262 und vorbei an nicht genutzten Tabletts durch deren in der Ausgangsstellung befindliche Aussparungen 340 bewegt. 14 zeigt die Ausgangsstellungen der Tabletts in Form von gestrichelten Linien, wobei ihre Aussparungen 340 miteinander fluchten und die äußere Spindel 350 umgreifen. Die Spindel 350 wird von der Unterseite durch einen computergesteuerten Drehschrittmotor 356 und einen mit den Zahnrädern 360, 362 in Eingriff stehenden Zahnriemen 358 präzise gedreht. Ein nach unten gewandter optischer Drehstellungssensor 363, der sich über den miteinander fluchtenden Tablettaussparungen befindet, erfasst wann und wie weit ein Tablett aus seiner Ausgangsstellung gedreht wird und stellt eine Steuerrückkopplung für die Drehung des Schrittmotors 356 bereit.
  • In der äußeren Spindel 350 befindet sich eine innere Spindel 364, die acht Paare entgegengesetzter Keile 365 trägt, ein Paar für jedes Tablett. Die Keile 365 springen von der äußeren Spindel 350 durch entgegengesetzte Schlitze 366 in der äußeren Spindel vor (siehe 15, die eine Schnittansicht durch die Spindeln und die mittigen Abschnitte der unteren zwei Tabletts darstellt). Die innere Spindel 354 wird innerhalb der äußeren Spindel 350 durch eine innere Verstellschraubenspindel 372 vertikal bewegt. Die Verstellschraubenspindel 372 wird durch den Spindelschrittmotor 374 über einen Zahnriemen 376 und Zahnräder 378, 380 gedreht. Ein Keil- "Ausgangsstellungs-" Sensor 382 (siehe 15) befindet sich an der Oberseite der inneren Spindel 364, um einen Referenzpunkt bereitzustellen, d.h. wenn die Maschine eingeschaltet wird, bringt sie die innere Spindel in die "Ausgangsstellung" zum Keil-Ausgangsstellungs-Sensor und referenziert ihre Bewegungen von dort.
  • Der gleichmäßige vertikale Abstand der Keilpaare ist aus 15 ersichtlich. Dieser Abstand unterscheidet sich vom Abstand der Keilnuten 342 bei einer vollen Bestückung eingesetzter Tabletts 330. Welche Keilnuten mit den Keilen in Eingriff gebracht werden, hängt demgemäß von der vertikalen Position der inneren Spindel ab, wobei jeweils nur ein Paar Keilnuten (Tablett) in Eingriff gebracht werden kann. Die vergrößerte Ansicht gemäß 15a zeigt, dass die Keilnuten 342 des unteren Tabletts 330-1 mit den Keilen 365 in Eingriff stehen, während die Keilnuten des darüber liegenden Tabletts, 330-2, nicht mit Keilen in Eingriff stehen. Eine Bewegung der inneren Spindel 364 um ein Achtel des Abstandsunterschieds bringt ein Tablett außer Eingriff und das unmittelbar angrenzende Tablett in Eingriff. Der Betrieb des Lade-/Entlademechanismus wird durch die Abwesenheit eines oder mehrerer Tabletts in den Tablettschlitzen, die durch die Ablageplatten 302 begrenzt werden, nicht beeinträchtigt.
  • Wenn durch den Bestückungsarm 304 auf ein ausgewähltes Tablett zugegriffen werden soll (was durch die Computersteuereinheit bestimmt wird), bewegt der Spindelmotor 374 die innere Spindel über die angemessene Distanz, so dass die richtigen Keile mit den Keilnuten des ausgewählten Tabletts in Eingriff kommen. Der Drehmotor 356 dreht dann das verkeilte Tablett in die richtige Winkelstellung, so dass der Arm 304 auf eine bestimmte Aussparung 332 zugreifen kann. Die übereinander liegende Anordnung der Tabletts, die Art und Weise, in der durch die nach außen erweiterten Aussparungen 340 darüber liegender Tabletts durch die Greifeinrichtung 312 auf ein ausgewähltes Tablett zugegriffen wird, und der dichtgepackte Abstand der Aussparungen 332 in jedem Tablett ermöglichen ein extrem kompaktes, effizientes Fläschchenhandhabungssystem mit hoher Kapazität, das leicht in die kompakte Basis der FBP-Vorrichtung eingebaut werden kann.
  • Bei der dargestellten Ausführungsform kann die FBP-Vorrichtung bis zu acht Tabletts aufnehmen, die jeweils einundvierzig Fläschchen halten. Eine der einundvierzig Aussparungen kann für ein Reinigungsfläschchen reserviert werden, das eine Reinigungslösung enthalten und durch die FBP-Vorrichtung geführt werden würde, um die verschiedenen Teile der Vorrichtung zu reinigen, die normalerweise mit der Probenflüssigkeit in Kontakt kommen. Alternativ könnte das einundvierzigste Fläschchen eine typische Kontrollprobe für Kalibrierzwecke enthalten. Somit kann die FBP-Vorrichtung bis zu mindestens 320 Fläschchen aufnehmen, die zu verarbeitende Proben enthalten. Die Vorrichtung ist daher dazu in der Lage, lange Zeit – mindestens acht Stunden – ununterbrochen unbeaufsichtigt zu arbeiten, so dass die Probenverarbeitung auch dann durchgeführt werden kann, wenn das Laborpersonal normalerweise nicht anwesend ist, etwa in der Nacht.
  • Wenn die Tabletts 330 mit Strichcodes versehen oder anderweitig mit maschinenlesbaren Erkennungsdaten etikettiert sind, können sie in einer automatisierten Aufbewahrungsvorrichtung verwendet werden, die auf Befehl auf ein bestimmtes Tablett zugreifen kann. Die Tabletterkennungsdaten können in das integrierte Daten-Management-System eingegeben werden, so dass die Position eines jeden Probenfläschchens in der Tablettaufbewahrungseinrichtung leicht festgestellt werden kann.
  • Eine Kostensenkung bei einer auf Tabletts basierenden Aufbewahrung von Probenfläschchen kann durch Verwendung eines einsatzartigen Systems in Verbindung mit den Tabletts 330 erreicht werden. Die Fläschchen können beispielsweise in plattenartigen Einsätzen (nicht gezeigt) gehalten und aufbewahrt werden, die den Tabletts 330 entsprechen, und leicht in die Aussparungen 332 gleiten. Die Einsätze sind steif genug, um selbsttragend zu sein, wenn sie voll beladen sind, können gestapelt werden und zur leichteren Bewegung in Rollwagen untergebracht sein.
  • Datenerfassung und Proben-Management
  • Es ist selbstverständlich wichtig, jedes Probenfläschchen und die anhand eines jeden Fläschchens erstellten Probenobjektträger zu verfolgen. Dementsprechend kommuniziert die FBP-Vorrichtung typischerweise über eine Erfassungsstation 102 oder einen anderen Computer mit dem integrierten Daten-Management-System (DMS) 104. 21 stellt schematisch die Handhabung der Probenfläschchen und den in den Betrieb der FBP-Vorrichtung integrierten Datenfluss dar. Die Kommunikationsverbindung zwischen der FBP-Vorrichtung und dem DMS kann über Ethernet oder ein anderes Protokoll, das eine direkte Peer-zu-Peer-Verbindung verwendet, oder über ein serverbasiertes Netzwerk hergestellt werden.
  • Der Probenverarbeitungsbetrieb beginnt mit dem Sammeln oder Übertragen von Daten von dem etikettierten Probenfläschchen, z.B. über einen Strichcodeleser an einem Dateneingabegerät oder einer Datenerfassungsstation, an das DMS entweder über eine direkte Verbindung oder über ein Netzwerk. Die Probenverfolgungsdaten können z.B. den Namen des Patienten, die Testkennnummer oder Testidentifikationsnummer (Test-ID-Nummer), Patientendaten und beliebige spezielle Verarbeitungsbefehle umfassen. Das mit einem Strichcode versehene Probenfläschchen kann mit den Patienteninformationen zunächst durch ein Anforderungsformblatt und anschließend durch eine zugewiesene, einzigartige numerische ID in Verbindung gebracht werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform können die Patienten- und Testinformationen, einschließlich des Fläschchenstrichcodes, an der Vor-Ort-Diagnosestätte (z.B. einer Arztpraxis) in die vernetzte DMS-Datenbank eingegeben werden, wodurch kein Anforderungsformblatt mehr benötigt wird. Das US-Patent Nr. 5,963,368 (hierin durch Bezugnahme eingeschlossen), das an AccuMed International, Inc. (jetzt Molecular Diagnostics, Inc. oder MDI) übertragen wurde, offenbart ein ähnliches Konzept, das auf ein computergesteuertes Instrument zur Analyse biologischer Proben (ein Mikroskop) und zum Speichern von Daten aus jeder Analyse angewandt wird. Das '368-Patent ist ausschließlich lizenziert für MonoGen, Inc. (den Inhaber dieser Anmeldung) für das Gebiet der flüssigkeitsbasierten Zytologie in Kombination mit oder zur Verwendung mit nicht fluoreszenzbasierten Bildanalysegeräten, -verfahren, -systemen und/oder -instrumenten. Die Pathologiearbeitsstation und das Daten-Management-System von MonoGen, die im Handel erhältlich sind, wenden das in dem '368-Patent offenbarte Konzept an.
  • Jedes Probenfläschchen umfasst ein Erkennungs-(ID-)Symbol oder Etikett (z.B. einen Strichcode) und/oder ein Etikett oder Symbol mit gespeicherten Informationen, wie etwa ein Hologramm oder einen Speicherchip oder -baustein. Die vorliegende Ausführungsform sieht das Lesen eines ID-Etiketts unter Verwendung eines optischen Lesers vor, wie etwa eines Strichcodelesers, der die Informationen einem DMS zuführt, um die Informationen an verschiedene Arbeitsstationen oder Instrumente am selben Ort oder an verschiedenen Orten, wie etwa Labore, Arztpraxen, Krankenhäuser oder andere Patienten-Pflegedienste, zu verteilen. 21a stellt ein komplettes Laborsystem dar, bei dem das DMS erweitert ist, um Proben-/Patientendaten über einen Server mit einer Vielzahl an Probenverarbeitungseinrichtungen und/oder computergestützten Arbeitsstationen zu verknüpfen, um ein vollständig integriertes Proben-Management bereitzustellen.
  • Ein separater Strichcodeleser 230 (siehe 11) ist an die FBP-Maschine selbst montiert, der alle Probenfläschchen vor der Verarbeitung durch einen Schlitz in jeder Transportaufnahme 246 abtastet. Jede der Transportaufnahmen 246 wird unter Verwendung dieses Symbols oder Codes, wie etwa eines Strichcodes, verfolgt, das/der mit herkömmlichen optischen Lesegeräten gelesen werden kann. Die in der FBP-Vorrichtung verwendeten Strichcodeleser können beliebige im Handel erhältliche Geräte sein, wie etwa Keyence BL-600, mit einer minimalen Strichcodeleser-(BCR-/Bar Code Reader)Zielcodekapazität von Code 2/5 Interleaved 128c oder EAN-128. Die Strichcodeleser sind zum Schutz des Bedieners in flüssigkeitsdichten Gehäusen abgedichtet. Nach dem Lesen werden die Probenfläschchen-/Transportaufnahmen-ID-Daten an das DMS der Host-Datenbank oder Arbeitsstation übertragen. Die Host-Datenbank oder lokale Arbeitsstation kann dann das an der einzelnen Probe durchzuführende spezifische Verarbeitungsprotokoll zurück an die FBP-Vorrichtung senden.
  • Einige der wichtigsten Funktionen des Daten-Management-Systems (DMS) umfassen:
    • – Beschaffen von Daten über den Patienten und die Probe während der Erfassung und bedarfsweise Zurverfügungstellung an jedes Instrument, um die Verarbeitungsparameter festzulegen und dem Objektträgerbegutachter medizinische Daten bereitzustellen,
    • – Aufrechterhalten der Produktkette von Proben und Objektträgern zur Sicherstellung der Datenintegrität,
    • – Kompilieren von Daten und Drucken der erforderlichen Formulare für Vorschriften-, Übereinstimmungs- und Labor-Management-Berichte,
    • – Erstellen von medizinischen Berichten und Sicherstellen der Integrität unter Verwendung von gesicherten, digitalen elektronischen Signaturen,
    • – Verwaltung der Rechnungslegung für Instrumentengebühren auf einer "Pro-Benutzungs-Basis",
    • – Speichern optimaler Verarbeitungsprotokolle für jedes Verfahren und Zuführen derselben an das Instrument gemäß dem Probentyp und/oder Benutzeranforderungen, und
    • – Erleichtern von Ferndiagnosen und Reparaturen sowie Bereitstellen von Benutzerhandbüchern und Fehlersuchrichtlinien.
  • 21b zeigt ein Beispiel für eine relationale Datenbanktabelle, die dazu verwendet werden kann, diese Aufgaben zu erledigen.
  • Das DMS kann einen papierlosen Datenfluss zwischen den verschiedenen Stufen des Zytologieverfahrens bereitstellen, wodurch ein erheblicher Betrag an Arbeitszeit und Kosten eingespart, Übertragungsfehler reduziert, die Genauigkeit verbessert und auf den zur Aufbewahrung von Papierberichten erforderlichen Platz verzichtet werden kann. Durch Automatisierung und Verwaltung der Datenerfassung, -speicherung und -rückholung wird jeder Vorgang effizienter, wodurch die Umschlagszeit für Proben erheblich verkürzt wird. Die Probenqualität wird durch automatisierte Kalibrier- und Querprüfungsroutinen verbessert, die potentielle Probleme früh erkennen. Eine flexible Fremdsprachenunterstützung für weltweiten Vertrieb hilft Laboren in multikulturellen Umgebungen.
  • Das DMS sieht eine gemeinsame Benutzerschnittstelle vor, die detaillierte Informationen über den Betrieb einer jeden angeschlossenen Laboreinrichtung oder Arbeitsstation bereitstellt und zusammen mit Online-Benutzerhandbüchern und Übungshilfen die Benutzung erleichtert und die Schulung minimiert. Das DMS handhabt den Austausch aller relevanten Patienten- und Probendaten mit dem LIS (Laborinformationssystem) des Benutzers (oder anderen Daten-Management-Systemen) über eine bereitgestellte Softwareschnittstelle. Darüber hinaus stellen Instrumenten-Ferndiagnosemöglichkeiten einen maximalen störungsfreien Betrieb sicher. Die Verringerung der Schreibarbeit, die prompte Querkompatibilität mit anderen Instrumenten und bestehenden Computernetzwerken sowie die Integration mit dem zentralen Krankenhaus- oder Laborinformationssystem bieten erhebliche Benutzervorteile.
  • Bei einem typischen Betrieb: (1) empfängt das Labor eine Anforderung vom Pflegedienst zusammen mit einem vorab mit einem Strichcode versehenen Probenfläschchen, (2) weist der Probe eine eineindeutige ID-Nummer (Erfassungsnummer) zu und (3) gibt basierend auf Informationen bezüglich der Anforderung eine spezifische FBP-Test-ID ein, um das zu verwendende Verfahren zu spezifizieren. 23 zeigt ein Beispiel des dem Techniker angezeigten Erfassungs-(Dateneingabe-)Bildschirms, in den der Fläschchenstrichcode, die Erfassungsnummer und der FBP-Verfahrenscode eingegeben werden. Wenn das Probenfläschchen zur Verarbeitung in die FBP-Vorrichtung eingebracht wird, liest die FBP-Vorrichtung automatisch den Strichcode auf dem Probenfläschchen und sendet die Strichcodenummer (106) an das DMS, das die Verarbeitungsparameter für den ausgewählten Test und die Anzahl der zu erzeugenden Objektträger zurücksendet. Die FBP-Vorrichtung sendet eine Bestätigung (108) zurück und verarbeitet die Probe, wobei, je nach Anweisung durch das DMS, ein oder mehrere Objektträger hergestellt werden. Unmittelbar bevor die FBP-Vorrichtung aus einem Probenfläschchen gefiltertes Material auf einen Probenobjektträger aufdruckt, liest die FBP-Vorrichtung den Strichcode des vorab mit einem Strichcode versehenen Objektträgers, der das Probenmaterial erhalten soll. Die FBP-Vorrichtung sendet jeden Objektträgerstrichcode (110) und seinen zugeordneten Fläschchenstrichcode an das DMS, das die Patientendatenbank mit der Objektträgerstrichcodenummer aktualisiert, einen Querverweis zur korrekten Fläschchennummer erstellt und der FBP-Vorrichtung signalisiert (112), fortzufahren. Die FBP-Vorrichtung druckt dann ein zytologisches Untersuchungsmaterial der Probe auf einen oder meh rere Objektträger auf und bereitet eine Onboard-Datenerfassung für die nächste zu verarbeitende Probe vor. 24 zeigt ein Beispiel eines DMS-Menü-Bildschirms, der Datenfelder zeigt, die jetzt in der DMS-Datenbank verknüpft sind, welche die Fläschchennummer, Objektträgernummer(n) und Patientendaten umfassen. Das DMS kann einen ausdruckbaren Bericht erstellen, der die ID-Nummern und zugeordneten Fläschchen-ID-Nummern, Patientendaten und Verarbeitungsprotokolle aufführt.
  • Die Protokollvariablen umfassen zumindest die Probenmischparameter (Rührgeschwindigkeit und -dauer) und die Filterwahl. Die primäre Rührgeschwindigkeit kann typischerweise zwischen 500 U/min und 3.000 U/min variieren und in Schritten von 50 U/min wählbar sein. Das Rührintervall kann zwischen 5 und 120 Sekunden variieren und in 5-Sekunden-Inkrementen wählbar sein. Die Wahl des Filtertyps basiert auf dem durchschnittlichen Porengrößendurchmesser: entweder 5 Mikrometer (rotes Gehäuse), z.B. für nicht gynäkologische Proben, wie etwa Auswurfproben, oder 8 Mikrometer (weißes Gehäuse), z.B. für gynäkologische Proben, abhängig von dem gewählten Testprotokoll.
  • Die FBP-Vorrichtung ist dazu in der Lage, abwechselnd gemischte Probendurchläufe (d.h. Durchläufe, die Fläschchen mit verschiedenen Probenarten umfassen können) zu verarbeiten, ohne dass eine Stapelverarbeitung gleichartiger Proben durchgeführt werden müsste. Die Probenverarbeitung kann mindestens 100 unterschiedliche Verarbeitungsprotokolle umfassen, die sich im DMS befinden und den Benutzern zugänglich sind. Vordefinierte Verfahrenscodes (Test-IDs), wie etwa die folgenden, können dazu verwendet werden, die Bedienereingabe zu vereinfachen und anzugeben, welches Protokoll verwendet werden soll:
    • 1 Brustzyste, L
    • 2 Brustzyste, R
    • 3 Bronchialbürstung
    • 4 Bronchialspülung
    • 5 Bronchoaveoläre Lavage
    • 6 Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit
    • 7 Dickdarmbürstung/-spülung
    • 8 Speiseröhrenbürstung/-spülung
    • 9 Magenbürstung/-spülung
    • 10 Zahnfleisch-(Mund-)abstrich
    • 11 Gynäkologischer Pap-Test
    • 12 Darmbürstung/-spülung
    • 13 Brustwarzensekret, L
    • 14 Brustwarzensekret, R
    • 15 Eierstockzyste, L
    • 16 Eierstockzyste, R
    • 17 Perikarderguss
    • 18 Peritonealerguss
    • 19 Pleuralerguss
    • 20 Rektalbürstung/-spülung
    • 21 Auswurf, herbeigeführt
    • 22 Auswurf, spontan
    • 23 Urin, katheterisiert
    • 24 Urin, entleert
  • Jede Probe wird mit einem neuen Filter verarbeitet, um die Möglichkeit von Querverunreinigungen zu verhindern. Bei der vorliegenden Ausführungsform kann jeder von zwei oder mehreren unterschiedlichen Filtertypen spezifiziert werden, um für Vielseitigkeit bei der Testauswahl zu sorgen (die acht Filterröhren der Vorrichtung ermöglichen bis zu acht unterschiedliche Filtertypen). Die Verarbeitungsparameter für jede Art von Probenpräparation können aus der Ferne und vorab bestimmt und unter Verwendung einer bidirektionalen Kommunikationsverbindung unter Nutzung des Probenfläschchenstrichcodes als Schlüsselkennung an die Verarbeitungseinrichtung übermittelt werden. Die FBP-Vorrichtung kann voreingestellte (vorab in das DMS geladene) Verfahrensprotokolle sowie im Labor erstellte Verfahrensprotokolle verwenden, die Benutzer dem DMS hinzufügen können.
  • Ein Überfüllungs-Fläschchensensor (nicht gezeigt) kann am oder stromabwärts nahe dem Strichcodeleser 230 angeordnet werden, um zu ermitteln, ob eine übermäßige Menge an Flüssigkeit in jedem durchscheinenden Fläschchen vorhanden ist. Das Öffnen und Verarbeiten eines überfüllten Fläschchens kann zu einem gefährlichen Verschütten oder Ausstoß von biologischer Flüssigkeit führen. Demgemäß wird, wenn ein überfülltes Fläschchen ermittelt wird, das DMS entsprechend benachrichtigt und das gesamte FBP-Verarbeitungsprotokoll für dieses Fläschchen gelöscht, was es dem überfüllten Fläschchen ermöglicht, den Verarbeitungsweg ungeöffnet zu durchlaufen. Alternativ kann ein Überfüllungszustand am Förderbandhalter 246 erfasst werden, in den die Fläschchen durch den Fläschchenlademechanismus 300 eingesetzt werden. Wenn dort ein überfülltes Fläschchen ermittelt wird, wird das DMS entsprechend benachrichtigt und der Lademechanismus sofort angewiesen, das überfüllte Fläschchen in sein Tablett 330 zurückzustellen.
  • Ein ähnlicher Ansatz kann verwendet werden, um andere Unregelmäßigkeiten zu behandeln, die beim Laden jedes Fläschchens in das Förderband ermittelt werden. Beispielsweise kann ein Sensor (nicht gezeigt) dazu verwendet werden, einen unlesbaren Strichcode auf dem Fläschchen zu erfassen oder zu ermitteln, ob ein Fläschchen nicht ordnungsgemäß im Halter 246 angeordnet ist. Wenn ein solcher Zustand erkannt wird, wird das DMS entsprechend benachrichtigt und der Lademechanismus angewiesen, das überfüllte Fläschchen sofort in sein Tablett 330 zurückzustellen.
  • 22 ist ein Blockdiagramm, das die Komponenten eines Universal-Computersystems oder einer Universal-Arbeitsstation 270 darstellt, das/die dazu verwendet werden kann, das DMS zu betreiben. Das Computersystem 270 umfasst typischerweise eine Zentraleinheit (CPU) 272 und einen Systemspeicher 274. Der Systemspeicher 274 enthält typischerweise ein Betriebssystem 276, einen RIOS-Treiber 278 und Anwendungsprogramme 271, wie etwa ein DMS. Darüber hinaus kann das Computersystem 270 Eingabeeinrichtungen 273, wie etwa eine Maus, eine Tastatur, ein Mikrofon, einen Joystick, ein optisches Lesegerät oder einen Strichcodeleser, etc. sowie Ausgabeeinrichtungen, wie etwa einen Drucker 275P und einen Anzeigemonitor 275M, umfassen.
  • Das Computersystem oder die Arbeitsstation kann mit einem elektronischen Netzwerk 280, wie etwa einem Computernetzwerk, verbunden sein. Das Computernetzwerk 280 kann ein öffentliches Netz, wie etwa das Internet oder ein Metropolitan Area Network (MAN), oder ein anderes privates Netz, wie etwa ein firmeneigenes lokales Netz (Corporate LAN) oder Weitverkehrsnetz (WAN), oder ein virtuelles privates Netz sein. In diesem Zusammenhang kann das Computersystem 270 eine Kommunikationsschnittstelle 277 umfassen, wie etwa Ethernet, USB oder Firewire, die dazu verwendet werden kann, mit dem elektronischen Netzwerk 280 zu kommunizieren. Andere Computersysteme 279, wie etwa eine Host-Ferndatenbank, andere Arten von Arbeitsstationen, einschließlich automatisierter Analysatoren, sowie Computer oder Datenbanken (z.B. LIS) eines Krankenhauses, Labors oder einer anderen medizinischen Einrichtung, können ebenfalls mit dem elektronischen Netzwerk 280 verbunden werden. Andere FBP-Vorrichtungen sowie andere Arten von Probenverarbeitungsinstrumenten (z. B. automatisierte Objektträger-Färbeeinrichtungen und Abdeckeinrichtungen (Cover Slipper)) 279a können ebenfalls über das Netzwerk miteinander und mit dem DMS verbunden werden.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass das vorstehend beschriebene System typische Komponenten eines mit einem elektronischen Netzwerk verbundenen Universal-Computersystems umfasst. Zahlreiche andere ähnliche Konfigurationen können zur Steuerung der FBP-Vorrichtung und ihrer Verfahren verwendet werden. Des Weiteren sollte ersichtlich sein, dass das hierin offenbarte Computersystem und Netzwerk durch einen Fachmann so programmiert und konfiguriert werden können, dass sie die hierin besprochenen Verfahren, Systeme und Software ausführen und die notwendigen Computerdaten und elektronischen Signale zur Ausführung der vorliegenden Erfindung bereitstellen.
  • Darüber hinaus würde ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen, dass die hierin näher beschriebene "computerimplementierte" Erfindung Komponenten umfassen kann, die per se keine Computer sind, sondern Einrichtungen, wie etwa Internet-Geräte und speicherprogrammierbare Steuerungen (PLCs – Programmable Logic Controllers), umfassen, die dazu verwendet werden können, eine oder mehrere der hierin besprochenen Funktionalitäten bereitzustellen. Des Weiteren wird ein Fachmann erkennen, dass, obgleich "elektronische" Netzwerke im Allgemeinen so verwendet werden, dass sie sich auf das Kommunikationsnetzwerk beziehen, das die Verarbeitungsstätten der vorliegenden Erfindung miteinander verbindet, solche Netzwerke unter Verwendung optischer oder anderer gleichwertiger Technologien ausgeführt werden könnten. Ein Fachmann wird erkennen, dass andere Systemkonfigurationen und Datenstrukturen bereitgestellt werden können, um die Funktionalität der vorliegenden Erfindung auszuführen. Sämtliche derartige Konfigurationen und Datenstrukturen werden als im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten betrachtet. In diesem Zusammenhang versteht es sich außerdem, dass die vorliegende Erfindung bekannte Sicherheits- und Informationsverarbeitungsmaßnahmen zur Übertragung elektronischer Daten über Netzwerke verwenden kann. Daher werden Verschlüsselungs-, Authentifizierungs-, Verifizierungs-, Komprimierungs- und andere Sicherheits- und Informationsverarbeitungsmaßnahmen zur Übertragung elektronischer Daten sowohl über öffentliche als auch private Netzwerke bereitgestellt, sofern erforderlich, und zwar unter Verwendung von Techniken, die Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt sind.
  • Öffnungsstation
  • Einer der Vorteile der/des vorliegenden auf Fläschchen basierenden FBP-Vorrichtung und -Systems besteht darin, dass sie/es eine Aussetzung der Bediener gegenüber den Proben minimiert, welche potentiell biologisch gefährlich sein können. Bezugnehmend auf die 26-31 weist die FBP-Vorrichtung einen Öffnungsmechanis mus 400 auf, der zunächst automatisch die Rühreinrichtung 400 im Fläschchen vom Deckel 30 ablöst und dann den Deckel entfernt und wegwirft – ohne jegliche Intervention durch einen Bediener. Siehe 26, die die auf den Fläschchenrippen 26 aufliegende Rühreinrichtung zeigt, nachdem der Deckel 30 entfernt wurde.
  • Ein geschlossenes Probenfläschchen 10, das in seiner Transportaufnahme 246 an der Öffnungsstation angekommen ist, trifft auf einen Öffnungskopf 402, der auf den Deckel 30 des Probenfläschchens abgesenkt wird. Siehe 27 und 28. Der Öffnungskopf 402 weist vier verjüngte Stege 404 auf, die eine verjüngte Greifhöhlung mit meißelartigen Innenrändern 406 bilden und so beabstandet und bemessen sind, dass sie den Deckel 30 progressiv einspannen, wenn der Kopf 402 abgesenkt wird. Sobald der Deckel durch die Stege fest in Eingriff gebracht worden ist, wird eine mittige Spindel oder ein mittiger Kolben 408 abgesenkt, um mit der Mitte des Deckels 30 in Kontakt zu kommen, und übt eine abwärts gerichtete Kraft auf den Deckel aus, um zu bewirken, dass sich die Rühreinrichtung 40 vom Deckel 30 ablöst, wie vorstehend beschrieben, und abwärts in das Fläschchen auf die Rippen 26 fällt. Der Kolben wird dann zurückgezogen und der Öffnungskopf 402 gegen den Uhrzeigersinn gedreht (28), um den Deckel 30 abzuschrauben und ihn vom Behälter 20 zu entfernen. Danach bewegt sich der Öffnungskopf mit dem entfernten Deckel in seinem Griff seitlich zu der in den 29 und 11 in gestrichelten Linien dargestellten Position 410, wobei der Kolben 408 erneut abgesenkt wird, dieses Mal um den Deckel 30 abzuwerfen, der in eine Abfallrutsche oder einen Abfalleimer (nicht gezeigt) unter dem Öffnungskopf fällt. Alternativ kann eine bewegbare Abfallrutsche unter den Öffnungskopf geführt werden, um den abgeworfenen Deckel aufzufangen, so dass die Seitenbewegung des Öffnungskopfes nicht notwendig ist. Die Deckel werden nicht wieder verwendet, um die Möglichkeit einer Querkontamination auszuschließen.
  • Der Kolben 408 wird durch einen pneumatischen Zylinder 412 angetrieben, der auf einer L-förmigen Klammer 415 auf der Oberseite des Öffnungskopfes montiert ist und eine Kraft von ungefähr 30 lbs. (13,6 kg) auf den Deckel ausüben kann. Eine Spiralfeder 413 führt den Kolben in seine zurückgezogene Stellung zurück, wenn der Zylinder 412 deaktiviert wird. Der Kopf 402 kann durch die Greifstege ein Öffnungsdrehmoment von ungefähr 10 lbs-ft (1,383 kpm) ausüben, was ausreichend ist, um den Deckel zu lösen. Die Greifstege können selbstverstärkend sein, so dass eine präzise Ausrichtung mit dem Deckel oder kleine Abweichungen in der Deckelgeometrie ihren Griff nicht beeinträchtigen.
  • Der Öffnungsmechanismus weist einen Montagerahmen 414 auf, der auf Blöcken 416 gehalten ist, die seitlich vom Verarbeitungsweg auf Schienen 418 gleiten. Ein Y-Achsen-Schrittmotor 420 und die Verstellschraubenspindel 422 führen eine Seitenbewegung aus. Der Öffnungskopf 402 ist drehbar in einem Lagerblock 424 montiert. Der Lagerblock 424 ist an einem C-förmigen Rahmen 426 befestigt, der vertikal auf dem Montagerahmen 414 verschiebbar ist. Die Vertikalbewegung des C-förmigen Rahmens 426 und somit des Öffnungskopfes 402 wird durch den Z-Achsen-Schrittmotor 428 und die Verstellschraubenspindel 430 ausgeführt. Die Verstellschraubenspindel 430 kann vertikal nachgiebig sein, um sich der Aufwärtsbewegung des Deckels 30 anzupassen, wenn dieser abgeschraubt wird. Es ist jedoch bevorzugt, den Schrittmotor 428 während der Öffnungsvorgangs zu betätigen, so dass sich der Kopf 402 mit ungefähr derselben Geschwindigkeit wie, jedoch nicht schneller als der abgeschraubte Deckel anhebt. Der Öffnungskopf 402 wird über ein Untersetzungsgetriebe 433, einen Zahnriemen 434 und Zahnriemenräder 436, 438 drehbar durch den Öffnungsmotor 432 angetrieben.
  • Der vorstehend beschriebene Öffnungskopf würde auch bei Fläschchen mit einer herkömmlichen bajonettartigen "Druck-/Dreh-" Verbindung zwischen dem Behälter und dem Deckel funktionieren. Die Abwärtskraft des Kolbens 408 würde ausreichen, um die interne Anti-Dreharretierung der Verbindung zu lösen, und es der Greifeinrichtung ermöglichen, den Deckel zu drehen und zu entfernen. Fläschchen mit Deckeln, die zur Entfernung nicht gedreht werden müssen, z.B. Schnappdeckel, würden einen anders konstruierten Öffnungskopf benötigen, der auf die Art der verwendeten Deckelverbindung zugeschnitten ist.
  • Alternativen zu dem vorstehend beschriebenen Kolben 408 können an oder stromaufwärts der Öffnungsstation eingesetzt werden, um die erforderliche externe Kraft auf das mit einem Deckel versehene Fläschchen auszuüben, um die Trennung der Rühreinrichtung vom Deckel zu bewirken. Beispielsweise kann eine Nocke, ein Hebelarm oder ein anderes bewegbares mechanisches Element in Kontakt mit dem Deckel kommen und einen abwärts gerichteten Druck darauf ausüben. Alternativ kann eine abrupte externe Aufwärtskraft auf das Fläschchen ausgeübt werden, um eine Beschleunigungskraft zu erzielen, die die Reibungsrückhaltekraft zwischen den Verbindungsstücken 35 und 47 überwindet, wodurch die Rühreinrichtung wirksam außer Eingriff mit dem Deckel gezogen wird. Dies kann erreicht werden, indem z.B. eine schnelle Abwärtsbewegung des geschlossenen Fläschchens durchgeführt wird, um die Unterseite des Behälters 20 gegen eine relativ harte Oberfläche zu schlagen, z.B. durch mechanisches und/oder pneumatisches Werfen des geschlossenen Fläsch chens in den Transportträger 246, der das Fläschchen während der späteren Verarbeitungsschritte hält, oder durch Fallenlassen des Fläschchens durch eine Rutsche in den Träger über eine ausreichende Distanz, um die Rühreinrichtung abzulösen. Eine andere Möglichkeit, eine abrupte externe Aufwärtskraft auf das Fläschchen auszuüben, besteht darin, mit einem Schlaginstrument auf die Unterseite des Behälters 20 zu schlagen. Dies kann erreicht werden, indem z.B. der Behälter 20 festgehalten und ein Schlaginstrument durch pneumatische und/oder mechanische Einrichtungen kurzzeitig gegen die Unterseite des Behälters, z.B. durch eine untere Öffnung in dem Fläschchenträger 246, geschlagen wird. Die Konstruktion dieser und anderer Varianten eines geeigneten automatisierten Mechanismus zur Erfüllung dieser Aufgaben liegt im Griffbereich eines Fachmanns auf dem Gebiet der Mechanik.
  • Vorverarbeitungsstation (primäre Rührstation)
  • Nachdem die Deckelentfernung abgeschlossen ist, schaltet der Transportmechanismus den Probenbehälter zu einer Station weiter, an der eine Vorverarbeitung stattfindet. Die Vorverarbeitungsstation ist die Stelle, an der Vorverarbeitungsschritte, wie etwa eine Probendispersion im Behälter, durchgeführt werden, bevor sich der Behälter und seine Probe zur Probenerfassungsstation bewegen. Die Vorverarbeitungsstation führt typischerweise einen Dispersionsvorgang durch. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird der Dispersionsvorgang durch einen mechanischen Mischer durchgeführt, der sich mit einer festgelegten Geschwindigkeit und für eine festgelegte Zeitdauer im Probenbehälter dreht. Bei diesem Beispiel dient der Mischer dazu, große Schwebeteilchen und mikroskopische Schwebeteilchen, wie etwa menschliche Zellen, in der flüssigkeitsbasierten Probe durch Homogenisieren der Probe zu dispergieren. Alternativ kann die Probe Objekte von subzellularer Größe, wie etwa Moleküle in kristalliner Form oder anderen konformativen Formen, enthalten. In diesem Fall kann ein chemisches Mittel an der Vorverarbeitungsstation in die Probe eingebracht werden, um beispielsweise bestimmte kristalline Strukturen aufzulösen und es den Molekülen zu ermöglichen, in der gesamten flüssigkeitsbasierten Probe durch chemische Diffusionsprozesse dispergiert zu werden, ohne dass ein mechanisches Rühren notwendig wäre. Bei diesem Beispiel führt die chemische Vorverarbeitungsstation ihr Dispergiermittel durch den Vorverarbeitungskopf ein.
  • Bei der dargestellten bevorzugten Ausführungsform findet die Vorverarbeitung an der primären Rührstation 500 statt, die, sofern erforderlich, ein spezifiziertes oder angewiesenes Protokoll zum Rühren der Proben verwendet, und zwar unter Verwendung der Rühreinrichtung 40 im Behälter mit einer spezifizierten Geschwindigkeit (U/min) für eine spezifizierte Zeitdauer. Das Rührprotokoll hängt hauptsächlich von der Probe ab, wie vorstehend beschrieben, und soll normalerweise jedwedes muköses Material disaggregieren und dieses und/oder anderes partikuläres Material in der Probenflüssigkeit dispergieren.
  • Bezugnehmend auf die 32-35 weist die primäre Rührstation 500 einen Rührkopf 502 in Gestalt einer sich ausdehnenden Stahlklemmhülse auf. Die Klemmhülse ist am unteren Ende eines Schafts 503 ausgebildet, der sich in sechs flexible Finger 504 teilt, die durch sechs unter gleichem Abstand angeordnete Schlitze 506 begrenzt sind. Der Schaft 503 ist in einem Lagerblock 508 drehbar, der an einem C-förmigen Rahmen 510 befestigt ist, welcher auf einem Montagerahmen 512 vertikal verschiebbar ist. Die Vertikalbewegung des C-förmigen Rahmens 510 und somit des Rührkopfes 502 wird durch einen Z-Achsen-Schrittmotor 514 und eine Verstellschraubenspindel 516 ausgeführt. Der Rührkopf 502 wird durch einen Rührmotor 518 über einen Zahnriemen 520 und Zahnriemenräder 522, 524 angetrieben.
  • Die Innenflächen der Klemmhülsenfinger 504 verjüngen sich gleichmäßig nach innen in Richtung des unteren Endes der Klemmhülse. Ein mittiger Kolben 526, der durch einen pneumatischen Zylinder 528 oben auf einem Halter 530 vertikal bewegbar ist, dehnt die Finger 504 nach außen aus, wenn er sich absenkt und auf den durch die sich verjüngenden Finger begrenzten, sich verengenden Durchgang trifft. Daher nimmt der Durchmesser des unteren Endes des Rührkopfs (Klemmhülse) 502 zu, wenn sich der Kolben absenkt. Dieses Ende ist so bemessen, dass es lose aber genau in die ringförmige Wand 47 auf der Oberseite der Rühreinrichtung 40 passt, wenn die Klemmhülse nicht ausgedehnt ist. Wenn sich der Kolben 526 absenkt, dehnen sich die Finger 504 nach außen aus, um sich mit der Innenseite der Wand 47 im Sammelrohr M zu verkeilen, wodurch die Rühreinrichtung sicher in Eingriff gebracht wird.
  • Im Betrieb wird der Rührkopf 502 zuerst abgesenkt, so dass die Klemmhülse in das Sammelrohr M eintritt. Die den Motor und den Halter darstellenden gestrichelten Linien in den 33 und 34 zeigen diese abgesenkte Stellung an. Dann senkt sich der Kolben 526 ab, um den Rührkopf mit der Rühreinrichtung zu verrasten. Dann wird der Schrittmotor 514 betrieben, um den Rührkopf und die daran befestigte Rühreinrichtung 40 leicht anzuheben. Diese Vertikalbewegung braucht nur sehr geringfügig sein, z.B. 0,050 Inch (1,27 mm), gerade genug, um die Rühreinrichtung von den Rippen 26 zu lösen und eine Einwirkung auf den Behälter während des Rührens zu vermeiden. Dann wird der Gleichstrom-Rührmotor 518 gemäß dem probenspezifischen Rührprotokoll betrieben. Die Rührgeschwindigkeit kann variieren und liegt für gewöhnlich in dem Bereich von ungefähr 500 U/min bis ungefähr 3.000 U/min. Die Rührdauer kann zwischen ungefähr 5 Sekunden und ungefähr 90 Sekunden variieren. Die Basis oder untere Wand 41 der Rühreinrichtung wirkt als Schleudereinrichtung, um jegliche Flüssigkeit, die längs der Rühreinrichtung emporsteigen kann, gegen die Behälterwand zu schleudern, und verhindert ein Entweichen der Flüssigkeit aus dem Behälter. Ein Zurückziehen des Kolbens 526 aus der Klemmhülse löst die Rühreinrichtung 40 von der Klemmhülse 502, so dass sich der Probenbehälter weiter zur nächsten Station bewegen kann.
  • Eine sich zusammenziehende Klemmhülse könnte anstelle einer sich ausdehnenden Klemmhülse 502 verwendet werden. In diesem Fall würden die Klemmhülsenfinger um die Außenseite der ringförmigen Wand 41 gelegt und zusammengedrückt werden, um durch eine die Finger umgebende, sich absenkende Hülse rund um die Wand festgeklemmt zu werden.
  • Filtereinsetzstation
  • An der Filtereinsetzstation 600 wird eine geeignete Filterbaugruppe F (siehe 5) in das offene Sammelrohr M auf der Oberseite der Rühreinrichtung 40 eingesetzt. Die Filterbaugruppen können unterschiedliche Filterausgestaltungen zur automatisierten maschinellen Erkennung aufweisen. Beispielsweise kann ein Satz Filterbaugruppen rot (5 Mikrometer) und ein anderer Satz weiß (8 Mikrometer) gefärbt sein, wobei jede Baugruppe unterschiedliche Filtereigenschaften besitzt, und ein Farbsensor kann erkennen welchen Filtertyp er vor sich hat und bewirken, dass das richtige Filter eingesetzt wird. Die Filterbaugruppen werden durch einen Schieber aus einem Magazin mit mehreren Filterröhren ausgegeben.
  • Die 36-40 zeigen den Aufbau und den Betrieb der Filtereinsetzstation. Bezugnehmend auf die 37 und 40 umfasst ein Filterabgabekopf 610 ein Filtermagazin in Form eines Drehkreuzes 612, das durch einen Schrittmotor 616 an einer Spindel 614 drehbar ist. Ein vertikaler Ständer 611 stellt die Haupthalterung des Drehkreuzes dar. Das Drehkreuz 612 weist eine obere Tragplatte 618 mit acht unter gleichem Abstand angeordneten Löchern 620 nahe seinem Umfang auf, wobei sich jedes Loch mittels eines Schlitzes 622 durch den Rand der Platte 618 öffnet. Eine untere Führungsplatte 624 auf der Spindel 614 weist eine ähnliche Anordnung von Löchern auf, die mit den Löchern und Schlitzen in der oberen Tragplatte fluchten.
  • Acht Stahlfilterröhren 626, die jeweils eine obere Tragschulter 628 aufweisen, sind vertikal in den Löchern 620 und den mit ihnen fluchtenden darunter liegenden Löchern gehalten, wobei die Schultern 628 auf der Oberseite der oberen Platte 618 aufliegen. Jede Filterröhre 626 weist einen sich über die volle Länge erstreckenden Schlitz 630 auf und ihr unterer Abschnitt ist durch Schlitze 634 in vier federnde Finger 632 unterteilt. Direkt über dem unteren Ende krümmen sich die Finger 632 nach innen, wobei sie abgerundete innere Schultern 636 bilden, auf denen eine Filterbaugruppe F aufliegt. Die Filterröhre ist so bemessen, dass die Schultern 636 maximal einen vollständigen Stapel Filterbaugruppen F daran hindern können, aus der Röhre zu fallen, sich aber biegen können, um eine Filterbaugruppe durchzulassen, wenn der Stapel abwärts gedrückt wird, ohne die Filterbaugruppe zu beschädigen. Die Finger 632 bilden somit eine federnde Drossel.
  • 39 zeigt die Position des Filtermagazins 612 in Bezug auf den Verarbeitungsweg und die benachbarten Verarbeitungsstationen, nämlich die primäre Rührstation 500 auf der linken Seite und die Probenerfassungsstation 700 auf der rechten Seite, welche sich alle auf einer Seite des Verarbeitungswegs befinden, wie er durch die Führungsschienen 250 definiert ist. Auf der anderen Seite des Verarbeitungswegs, gegenüber dem Filtermagazin 612, befindet sich die Anordnung, die einen Schieberarm 640 trägt und antreibt. Diese Anordnung umfasst einen Tragständer 642, der eine Z-Achsen-Verstellschraubenspindel 644 trägt, die durch einen Schrittmotor (nicht gezeigt) angetrieben wird, der eine Pendeleinrichtung 646 bewegt, die den Schieberarm 640 hält. Ein gegenüber der unteren Führungsplatte 624 angeordneter Filtersensor 650 überwacht den Durchtritt (das Herabfallen) der untersten Filterbaugruppe F durch die Filterröhre, die zum Probenbehälter (d.h. direkt darüber) geführt wird. Der Sensor 650 erkennt auch, wenn die Filterröhre leer ist. Ein zweiter Sensor 651 überwacht den Filtertyp.
  • Filterbaugruppen desselben Typs werden in der richtigen Ausrichtung, mit der Membranfilterseite (dem abgeschrägten Rand) nach unten weisend, in jeder Röhre gestapelt. Es können beispielsweise 54 Filterbaugruppen in jeder Röhre aufgenommen werden, somit können insgesamt 432 Filterbaugruppen in das Magazin geladen werden. Vierundfünfzig Filterbaugruppen können vorab zu einem Stapel verpackt werden, der mit einer aus dem Schlitz 630 herausragenden Verpackungslasche in eine Filterröhre eingesetzt wird und durch Ziehen der Lasche nach außen von der Verpackung befreit werden kann. Alternativ können Filterbaugruppen desselben Typs auf einem Vibrationszuführer abgeladen werden, der ihre Ausrichtung anhand der geometrischen Ausgestaltung erkennen kann und die Filterbaugruppen ordnungsgemäß ausrichten und den Röhren zuführen kann. Es können mehrere dieser Zuführer verwendet werden, eine für jeden Filterbaugruppentyp.
  • Im Betrieb wird das Filtermagazin 612, mit dem Schieberarm 640 in seiner Ausgangs-(oberen)Stellung, die durch die gestrichelte Außenlinie der Pendeleinrichtung in 38 angezeigt ist, durch den Schrittmotor 616 gedreht, bis der Sensor 650 das Vorhandensein des spezifizierten Filterbaugruppentyps in der vor ihm liegenden Filterröhre feststellt. Die Pendeleinrichtung 646 bewegt sich dann abwärts, wobei sich der Schieberarm 640 durch den Schlitz 630 bewegt, um den Stapel Filterbaugruppen in dieser Röhre nach unten zu drücken, bis die unterste Filterbaugruppe aus der Röhre in das Sammelrohr M in der Rühreinrichtung 40 fällt. Wenn das Herunterfallen eines Filters festgestellt wird, stoppt die Pendeleinrichtung 646 zusammen mit ihrem Schieberarm 640 ihren Vorschub. Bei einer alternativen Anordnung kann ein Gewichtssensor dazu verwendet werden, das Gewicht des Filterstapels zu überwachen und durch eine Gewichtsveränderung festzustellen, wann eine Filterbaugruppe aus dem Stapel heruntergefallen ist und wann die Filterröhre leer ist.
  • Die Verwendung von acht Filterröhren 626 im Magazin 612 ermöglicht eine unbeaufsichtigte Verarbeitung sämtlicher der in den Tabletts der automatisierten Fläschchen-Iadeeinrichtung 300 aufgenommenen Proben. Bei einem auf einer Arbeitsplatte montierten Modell des vorstehend beschriebenen Typs würde jedoch eine einzelne Filterröhre, die in einer feststehenden Position über dem Verarbeitungsweg gehalten wird, zur Verarbeitung von Proben genügen, die denselben Filtertyp benötigen.
  • Probenerfassung- und Zellenaufbringungsstation
  • Bezugnehmend auf 41 weist die Probenerfassungsstation 700 einen Saugkopf 702 auf, der abgesenkt wird, um den oberen Abschnitt der Rühreinrichtung 40 in Eingriff zu bringen. Bevor über die Filterbaugruppe F auf die Probe ein Unterdruck angelegt wird, ergreift der Saugkopf die Rühreinrichtung 40, hebt sie leicht an und dreht sie, dieses Mal langsamer als an der primären Rührstation (typischerweise nicht mehr als 500 U/min über ein 5-Sekunden-Intervall), um die partikulären Stoffe erneut in der Probenflüssigkeit zu suspendieren. Der zum erneuten Rühren verwendete Motor kann ein Maxon 24Volt-Gleichstrom-Planetenreduktionsgetriebemotor sein. Dann wird durch die Saugleitung 750 eine Saugkraft ausgeübt, um Probenflüssigkeit aus dem Behälter 20 durch das Saugrohr 43 in die Trennkammer (Sammelrohr) für partikuläre Stoffe 46 und durch die Filterbaugruppe F anzusaugen, wobei eine Monolager oder dünne Schicht gleichmäßig angeordneter Zellen auf der Unterseite des Filters zurückbleibt, wie vorstehend beschrieben. Es ist auch möglich, die Rühreinrichtung langsam zu drehen, während die Probenflüssigkeit angesaugt wird.
  • 6 zeigt, wie der Saugkopf mit der ringförmigen Wand 47 des Sammelrohrs der Rühreinrichtung und der darin befindlichen Filterbaugruppe F zusammenwirkt. Der äußere Abschnitt 704 des Saugkopfes umschließt die Wand 47 und weist einen O-Ring 760 auf, der gegen die Außenseite der Wand 47 abdichtet. Der innere Abschnitt 706 des Saugkopfes weist zwei konzentrische O-Ringe 762, 764 auf, die gegen die Oberseite des Filterhalters 200 abdichten. Die durch die Öffnung 750 ausgeübte Saugkraft erzeugt um die mittige Öffnung 204 und im Filterhalter 200 einen Unterdruck, der Flüssigkeit in das Sammelrohr 46 und durch das Filter 202 zieht. Ein O-Ring 766 ist zwischen den inneren und äußeren Abschnitten des Saugkopfes angeordnet.
  • Bezugnehmend auf 42 wird der Saugkopf 702 angehoben, wenn die Ansaugung der Probe abgeschlossen ist. Der innere Abschnitt 706 des Saugkopfes wird gleichzeitig durch die Tätigkeit eines oberhalb des Saugkopfes angebrachten pneumatischen Zylinders (nicht gezeigt) expandiert. Wenn der Saugkopf 702 angehoben wird, löst sich der äußere Abschnitt 704 von der Rühreinrichtung 40, die Filterbaugruppe F wird jedoch durch Anlegen eines Unterdrucks über die Saugleitung 752 an den ringförmigen Zwischenraum zwischen den O-Ringen 762 und 764 am inneren Abschnitt 706 gehalten. Somit löst der Saugkopf 702 die Filterbaugruppe F von der Rühreinrichtung und kann weiterhin über die Saugleitung 750 durch das Filter eine leichte Saugkraft anlegen, um ein gewünschtes Maß an Feuchtigkeitssteuerung des Zellmaterials am Filter zu erreichen.
  • Der Saugkopf 702 bewegt sich dann seitlich von dem Förderband weg, indem er 90° um eine vertikale Achse zur Zellenüberführungsposition "P" schwenkt, die in 46 dargestellt ist, um die Filterbaugruppe F über einem Mikroskopobjektträger S anzuordnen, der aus einer Objektträgerkassette an der Objektträgerzufuhrstation 900 ausgegeben wird. Diese Schwenkbewegung des Saugkopfes 702 ist auch aus den 11 und 39 zu ersehen. Der innere Abschnitt 706 des Saugkopfes 702 bewegt sich dann abwärts, um den Filter mit einer Stampfkraft in dem Bereich von 4 lbs. (1,81 kg) bis 8 lbs. (3,63 kg) gegen den Objektträger S zu drücken und die Zell-Monolayer auf diesen zu überführen. Die gestrichelten Linien in 42 zeigen diese Änderung der Position des Saugkopfes 702 und bringen den Filter mit dem Objektträger S in Kontakt. Anstatt schwenkbar befestigt zu werden, könnte der Saugkopf 702 auch für eine geradlinige Bewegung zu und von einer anderen Aufbringungsstät te, an der Objektträger zugeführt werden, z.B. über dem Verarbeitungsweg, angebracht werden.
  • Bezugnehmend auf die 43-46 ist der Saugkopf 702 drehbar an einem Ausleger 716 montiert, der außerdem den Motor 718 zum erneuten Rühren trägt, welcher den Saugkopf 702 über einen Zahnriemen 720 dreht. Der Ausleger 716 ist schwenkbar um eine vertikale Achse 721 an einem Schlitten 722 gehalten, der mittels eines Z-Achsen-Schrittmotors 726 und einer Verstellschraubenspindel 728 vertikal längs einer Rahmenhalterung 724 bewegbar ist. Der Motor 726 bewegt somit den gesamten Saugkopf vertikal. Die Schwenkbewegung des Auslegers 716 wird durch einen Schrittmotor 717 bewirkt, der über ein Getriebe (nicht gezeigt) arbeitet. Die Vertikalbewegung des inneren Abschnitts 706 des Saugkopfes wird durch einen Pneumatikzylinder und eine Rückholfeder (nicht gezeigt) ausgeführt, die über dem Saugkopf an einer L-förmigen Klammer 719 befestigt sind, und zwar im Wesentlichen identisch mit der Anordnung 412, 413, 415 (siehe 29), die zum Bewegen des Kolbens 408 des Öffnungskopfes 402 verwendet wird.
  • Die Rahmenhalterung 724 ist an einem Schlitten 730 befestigt, um seitlich vom Transportweg bewegbar zu sein. Ein Y-Achsen-Schrittmotor 732 und eine Verstellschraubenspindel 734 führen diese Bewegung aus. Nachdem der Objektträger bedruckt worden ist, wird der Saugkopf durch den Z-Achsen-Motor angehoben und der Y-Achsen-Schrittmotor 732 schiebt die gesamte Anordnung zu der in 43 gestrichelt dargestellten Position "X" vor. Dann schwenkt der Saugkopf in seine ursprüngliche Ausrichtung zurück, die sich quer zum Transportweg befindet (Position "S" in 46). Der Y-Achsen-Schrittmotor 732 zieht dann die gesamte Anordnung zurück in ihre ursprüngliche Position (durchgezogene Linien in 43). Wenn sich der Saugkopf 702 (nach rechts, wie in 43 gezeigt) bewegt, wird die noch immer festgehaltene Filterbaugruppe F durch den Rand 736 einer oben offenen (Abfall-)Röhre 738 für benutzte Filter vom Saugkopf "abgekratzt" (siehe auch 11 und 39). Dadurch ist der Saugkopf 702 frei zum Ieingriffkommen mit einer frischen Filterbaugruppe.
  • Die Unterdruckquelle, die mit dem Saugkopf 702 in Verbindung steht, legt einen leichten Unterdruck, z.B. in dem Bereich von 3 Inch Hg (76,2 mm Hg) bis 10 Inch Hg (254 mm Hg) (durch einen Regler einstellbar), durch die Ansaugleitung 750 an, um Probenflüssigkeit anzusaugen und durch die Filterbaugruppe F zu ziehen. Der über die Saugleitung 752 angelegte separat geregelte Unterdruck zum Halten der Filter baugruppe am Saugkopf 702 ist höher, in einer Größenordnung von 20 Inch Hg (508 mm Hg).
  • Die Ausbildung qualitativ hochwertiger Proben auf Mikroskopobjektträgern hängt in kritischer Weise von der Aufbringung einer Monolager aus Zellen einer spezifizierten Konzentration (d.h. der Anzahl an Zellen pro Einheitsfläche) auf der Oberfläche des Filters ab, der mit dem Objektträger in Kontakt gebracht wird. Dies hängt wiederum in kritischer Weise von der Ansaugrate und/oder dem angesaugten Strömungsvolumen ab. Da die Zellenkonzentration auf der Filteroberfläche eine Funktion der Anzahl der Filterporen ist, die durch die in der Probenflüssigkeit suspendierten Feststoffe blockiert werden, steht der Prozentsatz der Strömungsverringerung von dem maximalen offenen Filterzustand in Korrelation zur Blockade oder der Ansammlungsmenge am Filter. Aufgrund der Natur biologischer Proben ist die Feststoffkonzentration eine wichtige Variable in dem Verfahren und muss berücksichtigt werden. Es ist außerdem wichtig, das Gesamtvolumen des gefilterten Materials auf Echtzeitbasis für andere Verarbeitungsschritte festzustellen.
  • Die Probenerfassungsstation umfasst daher ferner ein Aufbringungssteuersystem zum Steuern der Flüssigkeitsansaugunterdruckdauer durch Überwachen der Durchflussrate und/oder des angesaugten Volumens. Die überwachte Durchflussrate oder das angesaugte Volumen können dazu verwendet werden, eine Unterdruckabsperrung und/oder Saugkopfrückziehung zu signalisieren, was mit der spezifizierten Konzentration der auf der Membranfilteroberfläche gesammelten Zellen in Korrelation steht. Wenn kein spezifizierter Konzentrationsfaktor erreicht wird, bevor ein spezifiziertes Flüssigkeitsvolumen angesaugt wird, kann das System ebenfalls ein Rückziehungssignal ausgeben.
  • Es können auch andere Arten von Aufbringungssteuersystemen oder -modulen für diese Zwecke verwendet werden. 47 zeigt schematisch ein solches System, das ein Messgerät in Form eines digitalen Niveau-Detektors aufweist, der längs einer Flüssigkeitssäule angeordnet ist. Dieses "Blasendurchflusssystem" kann Sensoren in Form einer Mehrzahl von LED-Emittern und einer entsprechenden Anzahl an Photosensoren, wie etwa einen EE-SPX613-GaAs-Infrarot-LED-Omron-Sensor, verwenden, die längs der Länge der Säule angeordnet sind. Es kann auch jede andere Art von Sensor verwendet werden. Alternativ können LED-Sensoren, wie etwa der vorstehend genannte Omron-Sensor, ohne entsprechende Emitter verwendet werden, wenn sie genau am Rand einer Glasröhre angeordnet sind. Der Meniskusrand der Flüssigkeit in der Röhre beugt das durch die Röhre tretende Licht und der Sensor erfasst das verlagerte Lichtmuster, wenn der ansteigende Meniskusrand den Sensor erreicht.
  • Die Flüssigkeitssäule wird in einer/einem sich vertikal erstreckenden transparenten Röhre oder Zylinder 770 gebildet, die/der z.B. aus Pyrex-Glas von 9 mm Durchmesser und 1 mm Dicke besteht. Die angesaugte Probenflüssigkeit wird aus dem Probenbehälter durch den Membranfilter gesaugt und mittels einer mit der Oberseite des Zylinders verbundenen Unterdruckquelle 772 durch die Saugleitung 750 und ein 3-Wege-Ventil 778 in den Glaszylinder 770 gezogen. Die Sensoren 774 sind gleichmäßig längs der Länge des Zylinders 770 angeordnet, vorzugsweise in Kapazitätsintervallen von 1,5 ml, und an eine Steuereinheit oder einen Mikroprozessor 776 angeschlossen.
  • Im Betrieb befindet sich die Sensorrelaisleitung, in dem normalen Zustand, in dem keine Flüssigkeit in der Röhre 770 vorhanden ist, in einem "Low-Zustand". Der Unterdruck beginnt, Flüssigkeit durch den Filter in die Röhre zu ziehen, und die Steuereinheit verzeichnet den Beginn der Ansaugsequenz. Wenn die Flüssigkeit den ersten Sensor erreicht, geht die erste Sensorrelaisleitung in den "High-Zustand" über. Die Steuereinheit verzeichnet die Zeitspanne, die die Flüssigkeit gebraucht hat, um den ersten Sensor zu erreichen, was den nahezu frei fließenden Zustand des Filters und die relative Viskosität der im Test befindlichen Flüssigkeit angibt. Wenn weitere 1,5 ml Flüssigkeit in die Röhre gezogen werden, geht die zweite Sensorrelaisleitung in den "High-Zustand" über. Das Zeitintervall für die ersten 1,5 ml Flüssigkeit (zwischen dem ersten und dem zweiten Sensor) wird durch die Steuereinzeit verzeichnet, welches als Referenzzeitbasis verwendet wird. Während jeweils weitere 1,5 ml Flüssigkeit in das System gezogen werden (was durch die nachfolgenden Sensoren erfasst wird), wird die Zeitbasis für dieses Inkrement berechnet. Wenn die Inkrementzeitbasis einen empirisch abgeleiteten Prozentsatz (z.B. 120 %) der ursprünglichen (Referenz-) Zeitbasis erreicht, zeigt die Steuereinheit an, dass die Sammlung abgeschlossen ist und es wird ein Stoppsignal gesendet, vorzugsweise um den Saugkopf 702 aus dem Sammelrohr im Probenbehälter zurückzuziehen. Die vorstehend genannte empirisch abgeleitete Zahl kann mit dem Protokoll variieren und steuert unmittelbar die Zellularität des Probenmaterials.
  • Die beste Annäherung an den frei fließenden Zustand des Filters wird erzielt, wenn die Zeit, die die Flüssigkeit benötigt, um den ersten Sensor 774 zu erreichen, auf einem praktikablen Minimum gehalten wird. Dies kann durch Einbauen des ersten Sensors in den Saugkopf selbst erreicht werden, wie schematisch in 47a darge stellt. Bei dieser Ausführungsform trägt der innere Abschnitt 706 des Saugkopfes einen Emitter 774a und einen gegenüberliegenden Sensor 774b, der die Anströmkante der Flüssigkeitssäule sehr nahe an der Filterbaugruppe F erfasst. Der äußere Abschnitt 704, der mit dem Zahnriemen 720 (nicht gezeigt) in Eingriff stehende Zähne 775 aufweist, ist um den inneren Abschnitt 706 (man beachte das dazwischen angeordnete Lager 773) drehbar, um die Rühreinrichtung (nicht gezeigt) zu drehen und die Probe vor dem Ansaugen zu rühren.
  • Während des Probenansaugvorgangs zeichnet die Steuereinheit das kumulative oder insgesamt angesaugte Volumen auf. Wenn das kumulative Volumen einen vordefinierten Pegel erreicht, bevor die vorgegebene Durchflussratenreduktion von der Referenzströmung erreicht wird, gibt die Steuereinheit ebenfalls ein Stoppsignal aus und setzt eine Marke, die angibt, dass das Stoppsignal nicht infolge einer erwünschten reduzierten Strömung, sondern durch Erreichen der maximalen Flüssigkeitsansauggrenze ausgegeben wurde. Ein in dem durch eine Marke gekennzeichneten Zustand gebildeter Objektträger zeigt wahrscheinlich einen hypozellularen Zustand. Die Steuereinheit kann den Objektträger bedrucken und dem DMS anzeigen, dass wahrscheinlich ein hypozellularer Zustand vorhanden ist. Demgemäß gibt die Steuereinheit, wenn der durch eine Marke kennzeichnete Zustand vorliegt, ein Signal aus, um die im Zylinder 770 befindliche Flüssigkeit abzuleiten und eine zweite Ansaugung zu initiieren. Nach jeder Aufnahme einer Probe wird die gesamte Flüssigkeit aus dem Zylinder entleert.
  • Bezugnehmend auf 48 kann das Aufbringungssteuersystem über einen Entleerungswert verfügen, so dass, wenn der Ansaugzyklus abgeschlossen ist, das durch die Steuereinheit 776 erzeugte Stoppsignal das Entleerungsventil öffnet, um die Unterdruckzufuhrleitung in die Atmosphäre zu entlüften und die im Zylinder 770 verbliebene Flüssigkeit in einen Abfallbehälter abzuleiten. Der Zylinder 770 kann unter einem Unterdruck gehalten werden. Das System ist dann bereit für den nächsten Zyklus. Das System kann insbesondere ein 2-Wege-Elektromagnetventil V-3 in der Saugleitung aufweisen, wobei eine Öffnung 780 zur Atmosphäre offen ist. Die Unterseite des Zylinders 770 ist mit einem Ventilblock 782 mit zwei Elektromagnetventilen V-2, V-4 verbunden. Die Elektromagnetventile können aus der Lee-LF-Serie, die zur Verwendung in Unterdrucksystemen ausgelegt ist, ein LFVA-2450110H-24Volt-2-Wege-Ventil mit Viton-Dichtung und ein LFRX-05003006-24Volt-3-Wege-Ventil mit Viton-Dichtung sein. Das 2-Wege-Ventil V-4 kann die Probenflüssigkeit an den Blasendurchflusszylinder 770 oder die Unterdruckumleitung 784 abgeben. Das 2- Wege-Ventil V-2 kann die Filterentwässerungsunterdruckquelle steuern. 49 zeigt die Ventillogik.
  • Das Aufbringungssteuersystem kann anstelle der digitalen Sensoren 774 einen analogen Füllstandsanzeiger verwenden. Der analoge Füllstandsanzeiger erfasst die Kapazität der angesaugten Flüssigkeit. Der Unterschied besteht lediglich in dem Verfahren zum Erfassen des Volumens und der Füllrate der Flüssigkeit im Zylinder 770. Hierbei werden zwei unter Abstand voneinander angeordnete Elektroden verwendet, wobei eine um die Außenseite des Zylinders 770 und die andere abwärts im Zentrum des Zylinders, von der angesaugten Flüssigkeit durch ein Dielektrikum getrennt, angeordnet ist. Ein Strom mit hoher Frequenz, etwa 10 kHz, und niedriger Spannung wird über die Elektroden angelegt. Die Kapazität in diesem System wird durch eine Brückenschaltung gemessen, die eine analoge Angabe der Kapazität in der Schaltung liefert. Während Flüssigkeit die Säule füllt, steigt die Kapazität in der Schaltung. Ein 10X-Differential der direkten Kapazität wird mit diesem System leicht erreicht. Die Kapazität wird auf Echtzeitbasis angegeben und kann häufig genug abgetastet werden, um eine Steuerung des Abtastsystems bereitzustellen. Diese Anordnung verwendet, wie die ersten beiden, einen Computer oder Mikroprozessor und eine Blasendurchflusstechnik zur Messung der Durchflussrate und des gesamten Flüssigkeitsvolumens in Echtzeit. Das vordefinierte Volumeninkrement für diese Anordnungen kann in dem Bereich von ungefähr 0,1 ml bis 5,0 ml liegen und liegt bevorzugt in dem Bereich von 1,0 bis 2,0 ml.
  • Ein anderes System kann einen Ultraschallanzeiger zum Messen der Flüssigkeitsbewegung durch eine Röhre verwenden. Das Ultraschallsystem nutzt die Ultraschallwellenausbreitung durch eine bewegte Flüssigkeit. In diesem Zusammenhang verwendet das dritte System einen Ultraschall-Emitter und -Detektor, der über der Flüssigkeitsansaugröhre (Saugleitung 750) festgeklemmt wird und am distalen Ende der Filterbaugruppe F arbeitet. Dieses System stellt eine digitale Anzeige der Flüssigkeitsströmung in der Röhre bereit, wobei das gesamte durch die Röhre angesaugte Volumen mittels einer Strömungsintervallberechnung errechnet wird. Es misst die Phasenverschiebung von der Ultraschallwellenerzeugungsquelle zu einem Detektor zum Messen der Strömungsgeschwindigkeit.
  • Eine andere Möglichkeit zum Messen des angesaugten Flüssigkeitsvolumens und zum Steuern der Dauer der Probenansaugung besteht darin, die Gewichtsveränderung des Probenfläschchens zu ermitteln. Dies kann unter Verwendung eines Sensors durchgeführt werden, der eine hochgenaue Messung des Gewichts oder der Masse des die angesaugte Probe enthaltenen Fläschchens vornimmt. Das Fläschchengewicht oder die Fläschchenmasse wird wiederholt mit einer hohen Frequenz gemessen, so dass die Veränderungsgeschwindigkeit des Gewichts oder der Masse des Fläschchens genau bestimmt wird. Die Probenansaugung ist abgeschlossen, wenn sich die Veränderungsgeschwindigkeit des Gewichts oder der Masse um einen vorgegebenen Betrag oder Prozentsatz von der ursprünglichen Geschwindigkeit verringert hat. Der Gewichtssensor kann z.B. eine Lastzelle in jeder Förderbandaufnahme 246 oder eine einzelne Lastzelle unter dem Förderband am Probenerfassungskopf sein, der angehoben wird, um mit dem darüber liegenden Behälter in Eingriff zu kommen. In jedem Fall kann der Probenerfassungskopf während der Ansaugung leicht angehoben werden, um den Behälter zu entladen, so dass die Lastzelle nur das kombinierte Gewicht des Behälters und der verbliebenen Probe messen kann.
  • Obgleich die Probenerfassung vorzugsweise durch Ansaugung (unter Verwendung eines Unterdrucks) durchgeführt wird, kann sie auch durch Unterdrucksetzen des Behälters 20 über einen geeigneten Kopf vorgenommen werden, der gegen die Oberseite des Behälters abdichtet und die Probenflüssigkeit mittels eines pneumatischen Überdrucks aufwärts durch die Röhre 43 und durch die Filterbaugruppe drückt. Die vorstehend beschriebenen Flüssigkeitsvolumensteuerschemata und -mechanismen würden auch in Verbindung mit einem solchen unter Druck gesetzten Probenerfassungssystem funktionieren.
  • Die Zellkonzentration kann durch Festlegen einer Strömungssteuerabsperrung zwischen niedrig und hoch gewählt werden. Für ein typisches niedriges Zellularitätsergebnis kann die Absperrung auf 80 % der vorstehend besprochenen Referenz von 120 % festgelegt werden und für eine hohe Zellularität kann die Absperrung auf 60 % der Referenz festgelegt werden, welche in Inkrementen von 5 % wählbar ist. Die Anzahl der Objektträger pro Probe kann zwischen eins und drei liegen. Einige der typischen voreingestellten Protokolle lauten wie folgt:
    • – GYN: Rühren mit 1.000 U/min, 30-Sekunden-Intervall, 8-Mikrometer-Filter, 60 % – hohe Zellularität, ein Objektträger.
    • – Urin: Rühren mit 1.000 U/min, 20-Sekunden-Intervall, 5-Mikrometer-Filter, 70 % – mittlere Zellularität, ein Objektträger.
    • – Lungenauswurf: Rühren mit 3.000 U/min, 120-Sekunden-Intervall, 5-Mikrometer-Filter, 80 % – hohe Zellularität, zwei Objektträger.
  • Wiederverschließungsstation
  • Nach dem Abschluss des Probenverarbeitungszyklus wird der Probenbehälter wieder verschlossen, wobei sich die Rühreinrichtung noch immer im Behälter befindet. Es ist bevorzugt, eine dünne, mit Polypropylen beschichtete Aluminiumfolie zum Ausbilden einer neuen Abdeckung zu verwenden, die in Rollenform erhältlich ist. Die Folie wird über das offene Ende des Probenbehälters gezogen, thermisch mit dem Behälter bei einer Versiegelungstemperatur von ungefähr 365°F (185°C), die ungefähr 3 Sekunden lang aufrechterhalten wird, mit einer Versiegelungskraft von 3 Pounds (1,36 kg) verbunden und von der Rolle abgeschnitten. Selbstverständlich kann eine beliebige andere Art von Wiederverschließungsmaterial verwendet werden, vorausgesetzt dass es mit dem Fläschchenmaterial kompatibel ist und einen sicheren und zuverlässigen Verschluss erzeugt. Es kann beispielsweise eine mit wärmehärtbarem Klebstoff beschichtete Folie, eine Folie mit selbsthaftender Rückseite, die zur Herstellung eines Verschlusses keine Wärme benötigt, oder ein Kunststoffverschluss verwendet werden, das durch Ultraschall mit dem Behälter verbunden werden kann. Zur Verbesserung des unbeaufsichtigten Betriebs könnte eine automatische Einfädelvorrichtung integriert sein, um eine neue Rolle Verschlussmaterial in den Wiederverschließungsmechanismus einzufädeln. Auf das Ausschneiden von Abdeckungen aus einer Rolle kann verzichtet werden, wenn auf einer Rolle befestigte, vorab ausgestanzte Verschlüsse mit Abziehlaschen dem Wiederverschließungsmechanismus zugeführt werden.
  • Bezugnehmend auf die 50 und 52 weist der Wiederverschließungsmechanismus 800 eine Seitentragplatte 802 auf, die an der Maschinengrundplatte befestigt ist. Die Seitentragplatte trägt einen Hauptrahmen 810, der eine obere Platte 812 mit Schlitzen 814, 816 und zwei Seitenplatten 818, 820 aufweist. Eine Antriebswelle 822 ist in die Seitenplatten 818, 820 eingesetzt. Ein an einem Halter 826 montierter Folienvorschubmotor 824 treibt die Welle an. Eine Druckwalze 828 ist schwenkbar am Hauptrahmen 810 montiert und kommt unter dem Einfluss einer Feder 830 nachgiebig mit der Welle in Eingriff. Die Welle 822 und die Druckwalze 828 begrenzen zwischen sich einen engen Durchlass, durch den die Folie läuft, und weisen nachgiebige Oberflächen auf, die die Folie zum positiven Vorschub ergreifen. Ein Handgriff 832 ermöglicht es, den Durchlass manuell zu öffnen, damit das Ende der Folie, nachdem es zuerst durch den Schlitz 814 hindurchgetreten ist, in den Durchlass eingeführt werden kann. Eine von der Seitentragplatte 802 getragene Spindel 804 hält eine austauschbare Folienrolle.
  • 51 zeigt den Folienweg 834 durch den Durchlass. Eine L-förmige Schneideinrichtung 836 wird an ihrem Knie zur Rückseite des Hauptrahmens 810 geschwenkt. Ein Ende eines einfachwirkenden pneumatischen Betätigungszylinders 838 der Schneideinrichtung ist an einem Halter 840 montiert und das andere Ende des Zylinders ist mit dem oberen Steg 842 der Schneideinrichtung 836 verbunden. Der untere Steg der Schneideinrichtung weist eine Klinge 844 auf, die normalerweise oberhalb des Folienwegs stromabwärts des Durchlasses ruht und durch eine Feder 845, die zwischen dem oberen Steg 842 und der Tragplatte 802 verbunden ist, in Stellung gehalten wird.
  • Ein rückwärtiger Ständer 850 hält schwenkbar einen Arm 852, der sich nach vorne zum Hauptrahmen 810 erstreckt. Der Arm 852 trägt einen erwärmten Drucktiegel 854 und eine Folienführungsgabel 856 mit zwei Zacken, die sich zu dem Durchlass erstrecken und unter Abstand voneinander angeordnet sind, damit der Drucktiegel 854 zwischen ihnen hindurchtreten kann. Der Arm 852 wird in der in 51 gezeigten Ausgangsstellung durch eine Feder 858 hoch gehalten. Während des Wiederverschließungsvorgangs zieht ein einfachwirkender pneumatischer Zylinder 860 den Arm 852 nach unten, um den Drucktiegel 854 und die Führungsgabel 856 abzusenken. Es wird auf die Position eines Behälters 20 in einem Transportbehältnis (nicht gezeigt) unter dem Drucktiegel 854 hingewiesen.
  • Im Betrieb dreht der Folienvorschubmotor die Welle 822, um eine abgemessene Folienlänge an der Schneidkante 844 vorbei in die Gabel 856 und zu der Position vorzuschieben, die durch die gestrichelte Linie in 51 dargestellt ist. Eine Photozelle 862 erfasst die Vorderkante der Folie und signalisiert dem Motor, zu stoppen. Dann wird der Zylinder 838 betätigt, um die Folie zu schneiden, und der Zylinder 860 betätigt, um den Arm 852 herab in die Verschließungsposition zu ziehen. Die zugeschnittene Länge der Folie wird zwischen dem Drucktiegel 854 und dem Behälter 20 angeordnet und der Behälter abgedichtet. Nach ungefähr 3 Sekunden wird der Zylinder 860 deaktiviert und der Arm 852 hebt sich, wobei er in seine Ausgangsstellung zurückkehrt. Eine Unterdruckunterstützung (nicht gezeigt) kann wahlweise dazu verwendet werden, dabei zu helfen, die zugeschnittene Länge der Folie vor der Abdichtung am Drucktiegel in Stellung zu halten.
  • Die durch den Wiederverschließungsmechanismus aufgebrachten Folienabdeckungen haben eine in etwa quadratische Form. Die Ecken der Folienabdeckungen können über die Fläschchen hinausragen und andere wieder verschlossene Fläschchen behindern, die in die Tabletts 330 zurückgesetzt werden. Dementsprechend wird bevor zugt ein Folienfaltring 870 (in 51 gestrichelt dargestellt) bereitgestellt, der die Ränder und Ecken einer jeden Folienabdeckung längs der Seite des Behälters nach unten faltet. Der Folienfaltring 870 wird bevorzugt so montiert, dass er unmittelbar stromabwärts von dem Wiederverschließungsmechanismus auf das in der Transportstellung, d.h. in der in 51 gezeigten Stellung "FF", befindliche Fläschchen einwirkt, er kann jedoch auch an dem Wiederverschließungsmechanismus selbst, z.B. am Hauptrahmen 810, montiert werden, so dass eine Betätigung des Zylinders 860 dazu dient, gleichzeitig eine Folienabdeckung auf einen Behälter aufzubringen und die Ränder und Ecken der Folienabdeckung des vorherigen (stromabwärtigen) Behälters zu falten. Alternativ kann der Folienfaltring oder ein gleichwertiger Folienfaltmechanismus weiter stromabwärts von dem Wiederverschließungsmechanismus montiert werden, um unabhängig von diesem tätig zu sein.
  • Der Folienfaltring 870 ist ein Metallring mit einem Innendurchmesser, der etwas größer als der Außendurchmesser des Gewindeabschnitts des Behälters 20 ist. Der Ring 870 ist an einem Arm (nicht gezeigt) montiert, der sich bei Betätigung abwärts bewegt, um den Ring 870 über das obere Ende des Behälters abzusenken. Wenn der Ring den Behälter umgibt, faltet er die überstehenden Abschnitte 872 der Folienabdeckung gegen die Seite des Behälters. Wenn sich der Ring nach dem Falten der Folie hebt, wird der Behälter durch einen an einer Blattfeder (nicht gezeigt) befestigten und in der Mitte des Ringes 870 befindlichen Stift (nicht gezeigt) in Stellung in seiner Transportaufnahme gehalten. Die Blattfeder wird von dem Arm getragen, der den Ring hält, so dass der Stift federnd nach unten gegen die Mitte der Folienabdeckung drückt, bis der Arm und der Ring vollständig zurückgezogen werden.
  • Die auf die verarbeiteten Behälter aufgebrachten Folienverschlüsse lassen sich leicht durch eine Spritze oder Pipette durchstoßen, um weiteres flüssiges Probenmaterial zu erhalten. Die Verschlüsse sind jedoch äußerst haltbar, sie halten einer groben Behandlung stand und verhindern ein Auslaufen bei niedrigen Umgebungsdruckbedingungen, z.B. in einem Flugzeug, das 40.000 ft (12.192 m) hoch fliegt. Des Weiteren lässt sich der Folienverschluss durch sein Aussehen leicht von dem Deckel eines unverarbeiteten Fläschchens unterscheiden, was die Handhabung auch durch ungelerntes Personal praktisch narrensicher macht. Um ein potentielles unabsichtliches Durchstoßen des Folienverschlusses zu vermeiden, kann der erneut verschlossene Behälter mit einem unbenutzten Schraubdeckel einer bestimmten Farbe verschlossen werden.
  • Objektträgerhandhabung und -zufuhr
  • Die FBP-Vorrichtung kann 30- und 40-Objektträger-Kunststoffmagazine (-kassetten) verwenden, die Objektträger mit den Standardgrößen 25 mm × 75 mm × 1 mm und 1 × 3 × 0,040 Inch (25,4 × 76,2 × 1,0 mm) aufnehmen können. Die auf metrischen und Inch-Maßen basierenden Objektträger können wechselweise verwendet werden. Die 52-55 zeigen eine 40-Objektträgerkassette C, die zur Verwendung mit der FBP-Vorrichtung geeignet ist. Die Objektträgerkassette ähnelt in mancher Hinsicht der in dem US-Patent Nr. 5,690,892 (hierin durch Bezugnahme eingeschlossen) offenbarten, ist jedoch auch zur Verwendung in anderen Vorrichtungen, wie etwa einer automatisierten Färbeeinrichtung, einem automatisierten Bildanalysator und einer Pathologiearbeitsstation, speziell angepasst, so dass die Objektträger zur Verwendung in diesen Vorrichtungen nicht in andere Magazine umgeladen werden müssen. Die maschinenlesbaren Indizes auf der Kassette, wie etwa ein Strichcode oder ein eingebetteter Mikrochip, stellen Kassetteninformationen bereit, die durch das DMS mit den Strichcodes auf den Objektträgern in der Kassette verknüpft werden können, so dass die Position und der Zustand jeder Kassette und jedes in dieser Kassette befindlichen Objektträgers in einem Laborsystem verfolgt werden können. Die Kassetten sind zur kompakten Aufbewahrung und einfachen Entnahme stapelbar.
  • Die Objektträgerkassette ist insbesondere aus Kunststoff geformt und hat eine im Wesentlichen rechteckige Form mit einer offenen Vorderseite 902, einer Rückwand 904, einer oberen Wand 906, einer unteren Wand 908 und Seitenwänden 910. Die obere Wand 906 trägt die Strichcodeinformationen 909. Ein Führungsflansch 912 erstreckt sich von jeder Seitenwand seitlich nach außen. Die Rückwand 904 weist eine rechteckige mittige Öffnung 914 auf, durch die eine Objektträgerpendeleinrichtung hindurchtreten kann (siehe unten), um jeweils einen Objektträger zu entnehmen und zurückzusetzen. Ein nach innen ragender Grat 916 um die mittige Öffnung wirkt als Anschlag, an dem die Objektträger anliegen, wenn sie in die Kassette eingesetzt werden. Das bevorzugte Material für die Kassette ist ABS, alternative Materialwahlen umfassen Polyurethan, thermoplastischen Polyester und Polypropylen. Die offene Vorderseite ist so bemessen, dass sie die Rückseite einer anderen ähnlichen Kassette aufnehmen kann, um stapelbar zu sein.
  • Die Objektträger werden auf Ablageborden 918 auf jeder Seite der Kassette gehalten. Bei der dargestellten Ausführungsform sind 41 Paare linker und rechter Ablageborde vorhanden, wobei jedes Paar (mit Ausnahme des obersten Paars) einen Objektträger hält, der den Raum zwischen den Ablageborden überspannt. Bezug nehmend auf die Detailansicht in 53, weist jedes Ablagebord (mit Ausnahme der obersten und untersten Ablageborde) eine erhabene obere Leiste 920, auf der der Objektträger aufliegt, und eine auf der Unterseite befindliche Balkenfeder 922 zum Ausüben einer Kraft auf, um den Objektträger festzuklemmen und ihn dadurch mittels Reibung an der direkt darunter liegenden oberen Leiste zu halten. Diese Anordnung hindert die Objektträger daran, aus der Kassette zu fallen, auch wenn die Kassette mit der Vorderseite nach unten gehalten wird, ermöglicht es dennoch, jeden Objektträger durch die nachfolgend beschriebene Objektträgerzufuhreinrichtung aus der und in die Kassette zu bewegen, ohne die auf den Objektträgern aufgebrachten Proben zu blockieren, zu verkratzen oder zu überlagern. Jedes Ablagebord 918 weist außerdem eine Einführrampe 924 auf, die den Objektträger während der Einsetzung in die Kassette führt. Jedes Ablagebord 918 (einschließlich der Feder 922) ist vorzugsweise integral mit der Kassette ausgeformt und sowohl an der Rückwand 904 als auch an einer Seitenwand 910 angebracht. Es können jedoch stattdessen separat hergestellte Federn, aus Kunststoff oder Metall, zwischen den Ablageborden eingesetzt werden.
  • Jede Seitenwand ist mit mehreren Ablauföffnungen 926 ausgestattet, die es Flüssigkeit ermöglichen, nach der Entfernung aus einem Färbebad aus der Kassette abzufließen. Die letzten (obersten und untersten) Ablauföffnungen 923 auf jeder Seite wirken außerdem mit einer Aufhängeanordnung einer Färbeeinrichtung zusammen, um die Kassette von einem Färbebad zu einem anderen zu bewegen. Während des Färbevorgangs wird die Kassette im Allgemeinen auf ihre Seite gestellt und an den letzten zwei Ablauföffnungen an der Oberseite aufgehängt. Eine vollständig aus Kunststoff bestehende Ausführung macht die Kassette mit Säurebädern und allen Arten von Färbebadzusammensetzungen kompatibel.
  • Bezugnehmend auf 54 weist die Rückwand 904 zwei Reihen von Öffnungen 927 auf, die zwei integral ausgeformte Zahnstangen 928 bilden, welche zum Eingriff mit Ritzeln 936 (siehe unten) zum Bewegen der Kassette in Längsrichtung ausgelegt sind, so dass die Objektträgerpendeleinrichtung auf jeden Objektträger zugreifen kann. Zwei unter Abstand angeordnete parallele Zahnstangen und zwei Ritzel erhöhen die Laufruhe und genaue Positionierung der Kassette im Vergleich zu einer einzelnen Zahnstange und einem einzelnen Ritzel. Ebenso integral mit der Rückwand ausgebildet ist eine Reihe von 40 Kassettenpositionserfassungsschlitzen 929, die sich durch die Rückwand erstrecken und mit den Positionen der Objektträger zusammentreffen, um eine optische Erfassung eines jeden Objektträgers zu ermöglichen. Des Weiteren weist die Rückwand 904 eine Reihe von 40 Sacklöchern 925 (welche sich nicht vollständig durch die Rückwand erstrecken) auf, die eine genaue Erfassung der Kassettenposition ermöglichen, wenn diese über die Zahnstangen 928 angetrieben wird.
  • Die geformte Kassette wird aus Gründen der Sauberkeit bevorzugt in einem abgedichteten Kunststoff verpackt und mit eingesetzten Objektträgern geliefert. Sie ist daher zum Versand gut geeignet, relativ kostengünstig, wegwerfbar und dennoch wieder verwendbar. Sie hat eine hohe Lagerkapazität und ist mit anderen Kassetten stapelbar, wodurch eine dicht gepackte Lagerung von Probenmaterial bereitgestellt wird.
  • Die mit Objektträgern bestückten Objektträgerkassetten werden auf einer erhöhten Zufuhrschiene 930 (siehe 11), die sich hinter der Filtereinsetzstation 600 und der Probenerfassungsstation 700 befindet, manuell in die FBP-Vorrichtung geladen. Es ist keine Arretierung erforderlich, um Kassetten in das System einzubringen. Bis zu zehn unverarbeitete Kassetten können jeweils in die FBP-Vorrichtung geladen werden, jedoch nur in einer einzigen Ausrichtung. Die Kassetten können mit einem oberen Indikator gekennzeichnet werden und werden nicht angenommen, wenn sie rücklings oder auf dem Kopf stehend eingesetzt werden. Die Kassetten werden mit ihren offenen Vorderseiten nach rechts weisend eingesetzt, wie in 11 zu sehen, wobei sich die erste Kassette zwischen vertikalen Schienen 932 befindet.
  • Die erste Kassette bewegt sich immer dann schrittweise abwärts, wenn ein neuer Objektträger zum Aufdrucken einer Probe aus der Kassette entnommen werden soll. Dies wird durch einen Schrittmotor (nicht gezeigt) erreicht, der die Ritzel 936 antreibt, die mit den Zahnstangen 928 auf der Rückseite der Kassette C in Eingriff stehen (siehe 54). Wenn alle Objektträger in der Kassette verarbeitet worden sind, bewegt sich die Kassette ganz nach unten zur Ausfuhrschiene 940, wobei ein Schrittmotor-/Verstellschraubenspindelschieber 938 die Kassette nach rechts in die Ausfuhrschiene 940 bewegt und sich dann zurückzieht. Dann wird die nächste Kassette in der Einfuhrschiene 930 durch einen Motor-/Verstellschraubenspindelschieber (nicht gezeigt) zur vorderen Position zwischen den vertikalen Schienen 932 vorgeschoben, wo sie mit den Ritzeln 936 in Eingriff kommt und abwärts bewegt wird, bis der erste (unterste) Objektträger die Entnahmeposition erreicht. Jede der Zufuhrschienen kann einen Ausgangsstellungssensor, der ein in sich geschlossener Omron-Verschlusssensor sein kann, und einen Kassette-voll-Sensor aufweisen, der ein Keyence-Lichtleiter sein kann.
  • Die 11, 56 und 57 zeigen das Objektträgerzufuhrsystem, das ein Objektträgerpendelzufuhrsystem 960, Z.B. AM Teilenummer 5000-1, zum Entnehmen jeweils eines Objektträgers aus der Kassette längs der X-Achse und zum Platzieren desselben auf einer Y-Achsen-Handhabungseinrichtung verwendet, die den Objektträger zur Pressposition (Aufdruckposition) bewegt. Das vorstehend genannte US-Patent Nr. 5,690,892 offenbart eine ähnliche Objektträgerkassette und eine Pendelanordnung, die in einer Pathologiearbeitsstation (Mikroskop) verwendet werden. Die Y-Achsen-Handhabungseinrichtung 962 weist einen Objektträger-Drucktiegel 964 auf, der an einem Mitläufer 966, 967 befestigt ist. Die Handhabungseinrichtung wird durch einen Schrittmotor 970 und eine Verstellschraubenspindel 972 angetrieben und längs einer Schiene 968 geführt. Ein Objektträger wird unter einer feststehenden Schulter 974 (gegen eine Feder 976) und einem Schwenkarm 978, der, wie in 56 zu sehen, gegen den Uhrzeigersinn unter Federspannung steht, am Drucktiegel gehalten.
  • Wenn sich die Handhabungseinrichtung 962 nach links bewegt, bewegt sich der Arm 978 von einem justierbaren Anschlag 980 weg und dreht sich über den Objektträger. Die volle Y-Achsen-Objektträgerbewegung (in 57 unter "T" dargestellt) bringt die Mitte des Objektträgers in die Druckposition "P" (siehe die gestrichelt dargestellte Position des Objektträgers und der Handhabungseinrichtung in 56). Auf seinem Weg zur Druckposition wird die Strichcodenummer auf dem Objektträger durch einen Strichcodeleser 982 erfasst und an die Host-Datenbank gesendet. Wenn die Druckposition erreicht ist, senkt der Saugkopf 702, der sich längs eines Bogens "A" um die Achse 721 gedreht hat, die Filterbaugruppe F in Kontakt mit dem Objektträger ab, wie vorstehend beschrieben, wobei die Probe auf den Objektträger aufgebracht (gedruckt) wird. Der Unterdruck am Filter wird während des gesamten Druckzyklus aufrechterhalten, um eine übermäßige Hydratation der Probe und ein unerwünschtes Tropfen zu vermeiden.
  • Nach dem Drucken bewegt sich der Objektträger zurück nach rechts, wobei er unter einem Fixiermittelabgabekopf 984 verweilt. Hier bringt eine elektromagnetbetätigte Pumpe (nicht gezeigt), wie etwa eine Lee-LPL-X-050AA-Pumpe mit 24 V und 20 Mikrolitern pro Puls, die 12 Mikroliter pro Puls (maximal 2 Pulse/Sekunde) abgibt, ein Fixiermittel auf die Probe auf. Das Gesamtvolumen kann durch die Anzahl an Elektromagnetzyklen bestimmt werden. Das insgesamt abgegebene Fixiermittelvolumen ist in 20-Mikroliterinkrementen programmierbar. Sie kann eine flexible Verbindung mit einer Saphir-Abgabestrahldüse mit einer Öffnung von 0,03 Inch (0,76 mm) Größe aufweisen. Die Flüssigkeit kann der Pumpe durch Schwerkraft aus einem Reservoir zugeführt werden. Das Reservoir kann ein Tank sein und einen "Flüssigkeitsstand niedrig-Sensor" aufweisen, der mit dem Betriebssystem verbunden ist. Mehr als eine Fixiermittelabgabeeinrichtung kann eingesetzt werden, um alternative Fixiermittel bereitzustellen, die durch die Verarbeitungsprotokolle festgelegt sind.
  • Nachdem die Probe fixiert worden ist, bewegt sich der fertige Objektträger ganz nach rechts, von wo er durch den Objektträgerpendelmechanismus zurück in seine ursprüngliche Position in der Kassette überführt wird. Wenn die Kassette vollständig verarbeitet worden ist, wird die gesamte Kassette in die Ausfuhrschiene 940 ausgestoßen, wie vorstehend beschrieben.
  • Komplettes Laborsystem
  • Bei der vorliegenden FBP-Vorrichtung ist es nicht notwendig, die Proben vor dem Einsetzen vorab zu bearbeiten, wobei jeder Schritt des Objektträger-Präparationsverfahrens automatisiert werden kann. Darüber hinaus ist es bei der Vorrichtung nicht erforderlich, dass der Bediener einen der Probenbehälter öffnet – ein wichtiges Merkmal hinsichtlich der Bedienersicherheit. Die FBP-Vorrichtung kann automatisch qualitativ hochwertige Zytologie-Objektträger aus sämtlichen Probenarten bereiten, einschließlich mukushaltiger gynäkologischer und nicht gynäkologischer Proben, und zwar unter Verwendung der integralen Hochgeschwindigkeits-Mischstation mit hoher Scherwirkung, die die Mukusdisaggregation erleichtert. Das eingebaute Doppelströmungsfiltersystem ermöglicht eine Herstellung von Objektträgern mit optimaler Zellseparation, Zellkonzentration, Zelldispersion und optimaler Haltbarmachung von Antigenen, DNA und morphologischen Charakteristika, um die Durchführung anschließender Tests zu verbessern. Die Objektträgerkassetten, die jeweils bis zu 40 Objektträger enthalten, werden in den nachfolgenden Laborverarbeitungsvorrichtungen verwendet, um die arbeitsintensive Notwendigkeit, die Objektträger in andere Gestelle zu überführen, zu vermeiden, bevor die Objektträgerverarbeitung fortgesetzt werden kann. Daten des Patienten, der Probe, des Fläschchens, der Kassette und des Objektträgers können über das Benutzernetzwerk über eine DMS-Softwareschnittstelle automatisch an das LIS übertragen werden.
  • Die vorliegende FBP-Vorrichtung kann einen unbeaufsichtigten Betrieb von acht Stunden bereitstellen. Somit kann, wenn der Bediener die Vorrichtung erneut bestückt, bevor er/sie an diesem Tag nach Hause geht, ein Ein-Schicht-Labor zwei Arbeitsschichten pro Tag erzeugen, und zwar ohne zusätzliches Personal oder zusätzliche Gerätekosten. Der Gesamtdurchsatz kann 160.000 Objektträger pro Jahr über steigen und das bei Pro-Test-Kosten, die erheblich unter denen des aktuellen führenden FBP-Systems liegen.
  • Die FBP-Vorrichtung verfügt außerdem über die Fähigkeit, Proben für derzeitige und zukünftige molekulare Diagnosetests zu verarbeiten, die quantitative DNA-Analysen und Marker und Sonden verwendende Tests umfassen. In die Vorrichtung eingebaute Merkmale umfassen die Fähigkeit, mehrere Fixiermittelabgabeeinrichtungen zu verwenden, um nicht alltägliche Fixiermittel bereitzustellen, die für spezielle molekulare Diagnosetests erforderlich sein können.
  • Das komplette Laborsystem, das z.B. in 21a dargestellt ist, umfasst eine Pathologieprüfstation, eine computergestützte Mikroskopiearbeitsstation, die von Pathologen verwendet wird, um die Probenobjektträger zu überprüfen und Zytologiefälle auszuzeichnen. Wie alle Komponenten des Laborsystems sind die Pathologieprüfstationen mit dem DMS und somit mit allen anderen Einrichtungen im System vernetzt, um schnell auf Patientendaten und Probenverarbeitungsinformationen zugreifen zu können. Die Pathologieprüfstation nimmt Objektträgerkassetten zum automatisierten Laden und Überprüfen von Probenobjektträgern an. Computergesteuerte, voll automatisierte Bildanalysatoren führen quantitative DNA-Analysen und molekulare Diagnosetests durch, die ihre Betriebsbefehle über Probenstrichcodes unter Verwendung des integrierten DMS erhalten und ihre Ergebnisse auf diese Weise melden. Siehe beispielsweise die US-Patente Nr. 5,963,368 , 6,091,842 und 6,148,096 von Accu-Med/MDI, die hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Das Laborsystem umfasst außerdem beispielsweise automatisierte Färbeeinrichtungen und Abdeckeinrichtungen (und/oder kombinierte automatisierte Färbe-/Abdeckeinrichtungen), die Über das DMS gesteuert werden, welche dieselbe Objektträgerkassette verwenden wie die vorliegende FBP-Vorrichtung. Verarbeitete Objektträger enthaltende Kassetten können in diesen zusätzlichen Einrichtungen unmittelbar verwendet werden, ohne dass die Objektträger in separate Gestelle umgeladen werden müssten.
  • Die Verbindbarkeit miteinander und der hohe Automatisierungsgrad der Verarbeitungs- und Analysevorrichtungen, die das Laborsystem bilden, ermöglichen eine qualitativ hochwertige Probenverarbeitung und -analyse mit hohem Durchsatz bei relativ niedrigen Kosten.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorstehende Offenbarung stellt ein sicheres, wirksames, akkurates, präzises, reproduzierbares, kostengünstiges, effizientes, schnelles und zweckmäßiges auf Fläschchen basierendes System und Verfahren zum Sammeln, Handhaben und Verarbeiten flüssigkeitsbasierter zellularer Proben bereit, welches ein voll integriertes Proben- und Informations-Management in einem kompletten diagnostischen Zytologielaborsystem bietet.

Claims (11)

  1. Vorrichtung (610) zur nacheinander erfolgenden Abgabe von Artikeln (F) von der Unterseite eines Stapels gleicher Artikel, mit: – einem Halter, der eine Röhre (626) umfasst, welche eine Mehrzahl ähnlicher Artikel (F) in einem aufrecht stehenden Stapel aufzunehmen vermag, wobei die Röhre (626) einen unteren Abgabeauslass mit einer elastischen Drosseleinrichtung (632) umfasst, die dafür ausgestaltet ist, den Stapel aus Artikeln (F) in der Röhre (626) unter deren Eigengewicht abzustützen und zurückzuhalten und ausgelenkt zu werden, damit die Artikel (F) durch den Auslass hindurchtreten können, wenn der Stapel nach unten gedrückt wird, – einem Ausstoßmechanismus mit einem Schieberelement, das zur vertikalen Bewegung angebracht ist, um den Stapel aus Artikeln (F) nach unten zu drücken, und – einer Steuereinheit, die auf ein Eingangssignal anspricht, um das Schieberelement ausreichend vorzuschieben, um den Stapel nach unten zu bewegen und den zuunterst im Stapel befindlichen Artikel (F) an der Drosseleinrichtung (632) vorbei und durch den Auslass zu drängen, und dadurch gekennzeichnet, dass der Ausstoßmechanismus neben dem Halter angeordnet ist, wobei die Röhre (626) einen sich über ihre gesamte Länge erstreckenden Längsschlitz (630) aufweist und das Schieberelement einen Arm (640) umfasst, der sich seitlich in die Röhre (626) durch den Schlitz (630) erstreckt.
  2. Vorrichtung (610) nach Anspruch 1, bei der die Drosseleinrichtung (632) Finger umfasst, die durch mehrere Schlitze (634) an der Unterseite der Röhre (626) gebildet sind.
  3. Vorrichtung (610) nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Ausstoßmechanismus eine Verstellschraubenspindel (644) umfasst, die durch einen Schrittmotor angetrieben ist, um eine Bewegung des Arms (640) zu bewirken.
  4. Vorrichtung (610) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die einen mit der Steuereinheit verbundenen Sensor zum Erfassen des Durchtritts eines Artikels durch den Auslass umfasst, wobei die Steuereinheit auf den Durchtritt reagiert, um den Schieberarm (640) zu stoppen.
  5. Vorrichtung (610) nach Anspruch 4, die einen mit der Steuereinheit verbundenen Sensor umfasst, um zu erfassen, wann der Halter leer ist.
  6. Vorrichtung (610) zur nacheinander erfolgenden Abgabe von Artikeln (F) von der Unterseite eines ausgewählten Stapels gleicher Artikel, mit: – einem Drehkreuz (612), das zur Drehung um eine vertikale Achse angebracht ist, – einem Aktuator (616) zum Drehen des Drehkreuzes, – mehreren aufrecht stehenden Haltern, wobei jeder Halter eine Röhre (626) umfasst, die unter demselben radialen Abstand von der Achse am Drehkreuz (612) gehalten ist, und wobei jede Röhre (626) eine Mehrzahl ähnlicher Artikel (F) in einem aufrecht stehenden Stapel aufzunehmen vermag und einen sich über ihre gesamte Länge erstreckenden Schlitz (630) und einen unteren Abgabeauslass mit einer elastischen Drosseleinrichtung (632) aufweist, die dafür ausgestaltet ist, den Stapel aus Artikeln (F) unter deren Eigengewicht abzustützen und zurückzuhalten und ausgelenkt zu werden, damit die Artikel (F) durch den Auslass hindurchtreten können, wenn der Stapel nach unten gedrückt wird, – einem neben dem Drehkreuz (612) angeordneten Ausstoßmechanismus, wobei der Ausstoßmechanismus einen Arm (640) aufweist, der sich seitlich durch den Schlitz (630) und in die den ausgewählten Artikelstapel enthaltende Röhre (626) erstreckt und der zur vertikalen Bewegung angebracht ist, um den gewählten Artikelstapel nach unten zu drücken, und – einer Steuereinheit, die den Aktuator (616) zum Drehen des Drehkreuzes und des Ausstoßmechanismus koordiniert, um den gewählten Stapel aus Artikeln (F) in eine Abgabestellung unterhalb des Schieberelements zu positionieren und das Schieberelement ausreichend vorzuschieben, um den zuunterst im gewählten Stapel befindlichen Artikel an der Drosseleinrichtung (632) vorbei und durch den Auslass zu drängen.
  7. Vorrichtung (610) nach Anspruch 6, bei der jede Drosseleinrichtung (632) Finger umfasst, die durch mehrere Schlitze (634) an der Unterseite der Röhre (626) gebildet sind.
  8. Vorrichtung (610) nach Anspruch 6, bei der der Ausstoßmechanismus eine Verstellschraubenspindel (644) umfasst, die durch einen Schrittmotor angetrieben ist, um eine Bewegung des Arms (640) zu bewirken.
  9. Vorrichtung (610) nach einem der Ansprüche 6 bis 8, die einen mit der Steuereinheit verbundenen Sensor zum Erfassen des Durchtritts eines Artikels durch den Auslass der Röhre in der Abgabestellung umfasst, wobei die Steuereinheit auf den Durchtritt reagiert, um den Schieberarm (640) zu stoppen.
  10. Vorrichtung (610) nach Anspruch 9, die einen mit der Steuereinheit verbundenen Sensor umfasst, um zu erfassen, wann die in der Abgabestellung befindliche Röhre leer ist.
  11. Vorrichtung (610) nach Anspruch 10, die einen mit der Steuereinheit verbundenen Sensor (650) umfasst, um die Art des Artikels zu ermitteln, der sich in der Röhre in der Abgabestellung befindet.
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