DE60222773T2

DE60222773T2 - Kombinationen vom PPAR-Aktivator Fenofibrat mit dem Hemmer der Sterol-Absorption Ezetimibe zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen

Info

Publication number: DE60222773T2
Application number: DE60222773T
Authority: DE
Inventors: Teddy Kosoglou; Harry R. Davis; Gilles Jean Bernard Picard
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2022-01-26
Also published as: RS51449B; JP2008088184A; CA2434682A1; EP1413331B1; CA2562982C; NO331512B1; SI1413331T1; AU2002247019B2; CL2004001174A1; RU2356550C2; PL368653A1; NZ525921A; CY1107045T1; RU2003126184A; RU2008144912A; AR033855A1; EP1353696A2; HU230253B1; MXPA03006725A; ATE348649T1

Description

Querbezug zu Parallelanmeldungen
Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität aus der US-Voranmedung mit der Seriennr. 60/264,396, eingereicht am 26. Januar 2001, und aus der US-Voranmeldung mit Seriennr. 60/323,839, eingereicht am 21. September 2001.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und therapeutische Kombinationen, die den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor(PPAR)-Aktivator Fenofibrat und den Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II) umfassen, zur Behandlung vaskulärer und lipidämischer Bedingungen, wie sie mit Arteriosklerose (Arterienverkalkung), Hypercholesterinämie und mit weiteren vaskulären Bedingungen bei Säugern zusammenhängen.
Hintergrund der Erfindung
Arteriosklerotische koronare Herzkrankheiten (coronary heart disease = CHD) stellen die Hauptursache von Todesfällen und vaskulärer Sterblichkeit in der westlichen Welt dar. Risikofaktoren für arteriosklerotische koronare Herzkrankheiten schließen Hochdruck, Diabetes mellitus, Familienhistorie, das männliche Geschlecht, Zigarettenrauch und Serumcholesterin ein. Ein Gesamt-Cholesterinspiegel in einem Überschuss von 225 bis 250 mg/dL erhöht das CHD-Risiko ganz signifikant.
Cholesterylester stellen die Hauptkomponente arteriosklerotischer Verletzungen und die hauptsächliche Speicherform von Cholesterin in arteriellen Wandzellen dar. Die Bildung von Cholesterylestern betrifft auch eine Stufe in der Darmabsorption von Nahrungscholesterin. Somit vermögen die Inhibierung der Cholesterylester-Bildung und eine Verringerung von Serumcholesterin das Fortschreiten arteriosklerotischer Verletzungsbildungen zu inhibieren, die Anhäufung von Cholesterylestern in der Arterienwand abzusenken und die Darmabsorption von Nahrungscholesterin zu blockieren.
Die Regulierung der Gesamtkörper-Cholesterin-Homeostase bei Säugern und Lebewesen beinhaltet die Regulierung des Nahrungscholesterins sowie eine Modulierung der Cholesterin-Biosynthese, der Gallensäure-Biosynthese und des Katabolismus cholesterinhaltiger Plasmalipoproteine. Die Leber ist das hauptsächliche Organ, das für die Cholesterin-Biosynthese und des Katabolismus verantwortlich ist, und aus diesem Grund stellt sie eine primäre Determinante von Plasma-Cholesterinspiegeln dar. Die Leber ist die Stelle der Synthese und Sekretion von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die anschließend zu Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) im Kreislauf metabolisiert werden. LDL stellt die vorrangigen Cholesterintragenden Lipoproteine im Plasma dar, und eine Steigerung von deren Konzentration korreliert mit erhöhter Arteriosklerose. Bei Herabsetzung der Darm-Cholesterinabsorption, wodurch auch immer, wird weniger Cholesterin an die Leber geliefert. Die Folgen dieser Wirkung sind eine abgesenkte hepatische Lipoprotein (VLDL)-Produktion und eine gesteigerte hepatische Klärung von Plasma-Cholesterin, hauptsächlich als LDL. Somit ist der Nettoeffekt einer Inhibierung der Darm-Cholesterinabsorption ein abgesenkter Plasma-Cholesterinspiegel.
Fibrinsäurederivate ("Fibrate"), wie Fenofibrat, Gemfibrozil und Clofibrat, sind angewandt worden, Triglyceride zu erniedrigen, den LDL-Spiegel moderat zu erniedrigen und den HDL-Spiegel zu erhöhen. Fibrinsäurederivate sind auch dafür bekannt, Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-α-Aktivatoren darzustellen.
In USsen 5,767,115 , 5,624,920 , 5,668,990 , 5,656,624 bzw. 5,688,787 sind Hydroxy-substituierte Azitidinonverbindungen und substituierte β-Lactamverbindungen zur Erniedrigung des Cholesterins und/oder zur Inhibierung der Bildung cholesterinhaltiger Verletzungen in Säugetier-Arterienwänden offenbart. In US 5,846,966 bzw. 5,661,145 sind Hydroxy-substituierte Azetidinonverbindungen oder substituierte β-Lactamverbindungen in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zur Vorbeugung oder Behandlung von Arteriosklerose und zur Verringerung von Plasma-Cholesterinspiegeln offenbart.
In WO 00/38 725 sind kardiovaskuläre therapeutische Kombinationen, enthaltend einen Krummdarm-Gallensäure- oder -Cholesterylester-Transportproteininhibitor in Kombination mit einem Fibrinsäurederivat, Nicotinsäurederivat, mikrosomalen Triglycerid-Transferproteininhibitor, Cholesterin-Absorptionsantagonist, Phytosterol, Stanol, anti-Hochdruckmittel oder mit einem Gallensäuresequestriermittel offenbart.
In US 5,698,527 sind Erostanonderivate, substituiert mit Disacchariden, als Cholesterin-Absorptionsinhibitoren, die allein oder in Kombination mit bestimmten weiteren Cholesterin-Absenkmitteln angewandt werden, zur Behandlung von Hypercholesterinämie und verwandter Störungen offenbart.
WO 95/35 277 offenbart die Verwendung substituierter Azetidinonverbindungen als hypercholesterinämische Mittel in Kombination mit Cholesterin-Biosyntheseinhibitoren unter Einschluss von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Statinen) oder Squalen-Syntheseinhibitoren.
Trotz kürzlicher Verbesserungen bei der Behandlung von Gefäßkrankheiten besteht im Stand der Technik weiterhin ein Bedarf für verbesserte Zusammensetzungen und Behandlungen von Hyperlipidämie, Arteriosklerose und weiterer vaskulärer Bedingungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend:
(a) Fenofibrat und (b) eine Verbindung der folgenden Formel (II):
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Solvat davon.
Ebenfalls bereitgestellt werden therapeutische Kombinationen, die (a) eine erste Menge Fenofibrat und (b) eine zweite Menge Sterolabsorptionsinhibitor der obigen Formel (II) oder von Isomeren davon oder pharmazeutisch geeigneter Salze oder Solvate der Verbindungen der Formel (II) oder der Isomeren davon umfassen, worin die erste und zweite Menge zusammen die therapeutisch wirksame Menge zur Behandlung oder Vorbeugung einer vaskulären Bedingung, von Diabetes oder Fettleibigkeit oder zur Erniedrigung der Sterol-Konzentration im Plasma eines Säugers umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung einer vaskulären Bedingung, von Diabetes oder Fettleibigkeit oder zur Erniedrigung der Sterol-Konzentration im Plasma eines Säugers, welche eine therapeutisch wirksame Menge der obigen Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen und einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfassen, werden ebenfalls bereitgestellt.
Schließlich wird auch die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer vaskulären Bedingung, von Diabetes oder Fettleibigkeit oder zur Erniedrigung der Sterol-Konzentration im Plasma eines Säugers angegeben.
Außer in den Ausführungsbeispielen, oder wenn etwas Anderes ausgesagt ist, sollen alle Zahlenangaben, die Mengen von Bestandteilen ausdrücken, Reaktionsbedingungen usw., welche in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet sind, so verstanden sein, dass sie in allen Beispielsfällen mit dem Begriff "ca." modifiziert sind.
Detaillierte Beschreibung
Die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung umfassen den Aktivator Fenobibrat für Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR). Dieser Aktivator wirkt als Agonist für die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren. 3 PPAR-Subtypen sind identifiziert und als Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha (PPARα), Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma (PPARγ) und als Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor delta (PPARδ) bezeichnet worden. Es sei angemerkt, dass PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird, und jeder dieser Namen betrifft den gleichen Rezeptor.
PPARα reguliert den Metabolismus von Lipiden. PPARα wird durch Fibrate und eine Anzahl mittel- und langkettiger Fettsäuren aktiviert und ist an der Stimulierung der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. Die PPARγ-Rezeptor-Subtypen sind an der Aktivierierung des Programms einer Adipozytdifferenzierung sowie an der Stimulierung der Peroxisom-Proliferation in der Leber beteiligt. PPARδ ist als nützlich zur Stimulierung der Spiegel von Lipoprotein hoher Dichte (HDL) beim Menschen identifiziert worden, siehe z. B. WO 97/28 149 .
PPARα-Aktivatorverbindungen sind u. a. zur Erniedrigung von Triglyceriden, moderaten Erniedrigung von LDL-Spiegeln und zur Steigerung von HDL-Spiegeln nützlich. Beispiele von PPARα-Aktivatoren schließen Fibrate wie Clofibrat (wie Ethyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat, z. B. ATROMID-S^®-Kapseln, im Handel von Wyeth-Averst), Gemfibrozil (wie 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansäure, z. B. LOPID^®-Tabletten, im Handel von Parke Davis), Ciprofibrat (C.A.S.-Registrier-Nr. 52214-84-3, siehe US 3,948,973 ), Bezafibrat (C.A.S.-Registrier-Nr. 41 859-67-0, siehe US 3,781,328 ), Clinofibrat (C.A.S.-Registrier-Nr. 30 299-08-2), Binifibrat (C.A.S.-Registrier-Nr. 69 047-39-8, siehe BE 884 722 ), Lifibrol (C.A.S.-Registrier-Nr. 96 609-16-4), Fenofibrat (wie TRICOR^®, mikronisiertes Fenofibrat (2-[4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy]-2-methylpropansäure-1-methylethylester), im Handel von Abbott Laboratories, oder LIPANTHYL^®, mikronisiertes Fenofibrat, im Handel von Labortoire Founier, Frankreich) und Mischungen davon ein. Diese Verbindungen können in vielen Formen, einschließlich der Säure-Form, Salz-Form, der Razemate, Enantiomeren, Zwitterionen und der Tautomeren, verwendet werden.
Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Aktivator Fenofibrat wird in einer therapeutisch wirksamen Menge zur Behandlung der spezifizierten Bedingung, z. B. in einer Einzeldosis im Bereich von 0,1 bis 1000 und bevorzugt von 0,25 bis 50 mg/Tag und bevorzugter mit ca. 10 mg/Tag in einer Einzeldosis oder mit 2- bis 4-fach aufgeteilten Dosismengen verabreicht. Die exakte Dosis wird allerdings vom behandelnden Kliniker ermittelt und festgelegt und hängt von solchen Faktoren wie dem Wirkvermögen der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und der Reaktion des Patienten ab.
Der Begriff "therapeutisch wirkungsvolle Menge" bedeutet diejenige Menge eines therapeutischen Mittels der Zusammensetzung, wie des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktiviators Fenofibrat, des Sterolabsorptionsinhibitors der Formel (II) und weiterer unten beschriebener pharmakologischer oder therapeutischer Mittel, die eine biologisch oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Lebewesens oder Säugers entwickeln, welche vom Verabreicher (wie einem Forscher, Arzt oder Tierarzt) gesucht wird und eine Linderung der Symptome der behandelten Bedingung oder Krankheit sowie die Vorbeugung, Verlangsamung oder Beendigung des Fortschreitens einer oder mehrerer Bedingungen, z. B. vaskulärer Bedingungen, wie einer Hyperlipidämie (z. B. von Arteriosklerose, Hypercholesterinämie oder Sitosterolämie), vaskulärer Entzündungen, von Schlaganfall, Diabetes und von Fettleibigkeit und/oder eine Verringerung des Spiegels von Sterol(en) (wie von Cholesterin) im Plasma einschließt.
Wie hierin verwendet, bedeuten "Kombinationstherapie" oder "therapeutische Kombination" die Verabreichung von 2 oder mehr therapeutischen Mitteln, wie des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivators Fenofibrat und Sterolabsorptionsinhibitors der Formel (II), zur Vorbeugung oder Behandlung einer Bedingung einer vaskulären Bedingung, wie von Hyperlipidämie (z. B. von Arteriosklerose, Hypercholesterinämie oder Sitosterolämie), vaskulärer Entzündungen, von Schlaganfall, Diabetes oder von Fettleibigkeit, und/oder zur Verringerung des Spiegels von Sterol(en) (wie von Cholesterin) im Plasma. Wie hierin verwendet, umfasst "vaskulär" kardiovaskulär, cerebrovaskulär und Kombinationen davon. Die Zusammensetzungen, Kombinationen und Behandlungen der vorliegenden Erfindung können mit jedem geeigneten Mittel verabreicht werden, mit dem ein Kontakt dieser Verbindungen mit der Wirkstelle im Körper, z. B. im Plasma, der Leber oder im Dünndarm eines Säugers oder Menschen, hergestellt wird. Die entsprechende Verabreichung schließt eine Co-Verabreichung dieser therapeutischen Mittel in im Wesentlichen gleichzeitiger Weise, wie in einer Einzeltablette oder -kapsel mit festgelegtem Verhältnis der Wirkbestandteile, oder in mehrfachen, separaten Kapseln für jedes therapeutische Mittel ein. Auch schließt die entsprechende Verabreichung die Anwendung eines jeden Typs von therapeutischem Mittel in aufeinander folgender Weise ein. In jedem Fall entwickelt die Behandlung mit der Kombinationstherapie vorteilhafte Effekte zur Behandlung der jeweiligen Bedingung. Ein potenzieller Vorteil der hierin offenbarten Kombinationstherapie kann die Absenkung der benötigten Menge einer individuellen therapeutischen Verbindung oder der allumfassenden Gesamtmenge der therapeutischen Verbindungen sein, die zur Behandlung der Bedingung wirkungsvoll sind. Durch Anwendung einer Kombination der therapeutischen Mittel können sich die Nebeneffekte individueller Verbindungen im Vergleich mit einer Monotherapie verringern, was die Patientenverträglichkeit verbessern kann. Auch können die therapeutischen Mittel zur Erzielung eines breiteren Bereichs von komplementären Effekten oder Wirkformen ausgewählt werden.
Der Sterolinhibitor zur Verwendung in den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung ist durch die folgende Formel (II) (Ezetimib):
oder durch pharmazeutisch geeignete Salze oder Solvate der Verbindung der Formel (II) dargestellt.
Die Verbindungen der Formel (II) können wie in den unten angegebenen Beispielen hergestellt werden.
In einer weiteren Ausführungsform werden die oben beschriebenen Zusammensetzungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen, Kits und Verwendungen zur Herstellung eines Medikaments für eine oben beschriebene Behandlung angegeben, die umfassen: (a) den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat; und (b) eine substituierte Azetidinonverbindung der Formel (II) oder Isomere der substituierten Azetidinonverbindung der Formel (II) oder pharmazeutisch geeignete Salze oder Solvate der substituierten Azetidinonverbindung der Formel (II) oder der Isomeren der substituierten Azetidinonverbindung der Formel (II), worin die erste Menge und die zweite Menge zusammen in ihrer Gesamtheit (ob sie einhergehend oder nacheinander verabreicht werden) eine therapeutisch wirkungsvolle Menge zur Behandlung oder Vorbeugung einer vaskulären Bedingung, von Diabetes und Fettleibigkeit oder zur Erniedrigung der Konzentration von Sterol im Plasma eines Säugers umfassen.
Die tägliche Dosis des Sterolabsorptionsinhibitors der Formel (II) kann 0,1 bis 1000, vorzugsweise 0,25 bis 50 und noch bevorzugter 10 mg pro Tag betragen, die in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen verabreicht wird. Die genaue Dosis wird allerdings vom zuständigen Kliniker bestimmt und hängt vom Wirkvermögen der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und der Reaktion des Patienten ab.
Zur Verabreichung pharmazeutisch geeigneter Salze der obigen Verbindungen beziehen sich die oben angegebenen Gewichtsmengen auf das Gewicht des Säure- oder Base-Äquivalents der von dem jeweiligen Salz abgeleiteten therapeutischen Verbindung.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen ferner ein oder mehrere pharmakologische oder therapeutische Mittel oder Arzneien wie Cholesterin-Biosynthese-Inhibitoren und/oder Lipid-Erniedrigungsmittel umfassen, die weiter unten diskutiert werden.
In einer weiteren Ausführungsform können die Zusammensetzung oder Behandlung ferner einen oder mehrere Cholesterin-Biosyntheseinhibitoren umfassen, die gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden.
Cholesterin-Biosyntheseinhibitoren zur Verwendung in den Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen kompetitive Inhibitoren von HMG CoA-Reduktase, der Geschwindigkeits-bestimmenden Stufe der Cholesterin-Biosynthese, Squalen-Synthaseinhibitoren, Squalen-Epoxidaseinhibitoren und Mischungen davon ein. Geeignete HMG CoA-Reduktaseinhibitoren schließen Statine wie Lovastatin (z. B. MEVACOR^®, im Handel von Merck & Co.), Pravastatin (z. B. PRAVACHOL^®, im Handel von Bristol Meyers Squibb), Fluvastatin, Simvastatin (z. B. ZOCOR^®, im Handel von Merck & Co.), Atorvastatin, Cerivastatin, CI-981, Rivastatin (Natrium-7-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptanoat), Rosuvastatin, Pitavastatin (wie NK-104 von Negma Kowa aus Japan), HMG CoA-Synthetaseinhibitoren, z. B. L-659,699 ((E.E.)-11-[3'R-(Hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure), Squalen-Syntheseinhibitoren, z. B. Squalestatin 1, und Squalen-Epoxidaseinhibitoren, z. B. NB-598 ((E)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzolmethanamin-Hydrochlorid) sowie weitere Sterol-Biosyntheseinhibitoren wie DMP-565 ein. Bevorzugte HMG CoA-Reduktaseinhibitoren schließen Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin ein. Der am meisten bevorzugte HMG CoA-Reduktaseinhibitor ist Simvastatin.
Ganz allgemein, kann die gesamte Tagesdosierung des oder der Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor(en) 0,1 bis 160 und bevorzugt 0,2 bis 80 mg/Tag in Einzel- oder 2 bis 3 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfassen die Zusammensetzung oder Behandlung die Verbindung der Formel (II) in Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und einem oder mehreren Cholesterin-Biosyntheseinhibitor(en). Bevorzugt umfasst der Cholesterin-Biosyntheseinhibitor einen oder mehrere HMG CoA-Reduktaseinhibitoren, wie z. B. Lovastatin, Pravastatin und/oder Simvastatin. Bevorzugter umfassen die Zusammensetzung oder Behandlung die Verbindung der Formel (II) in Kombination mit Simvastatin und Fenofibrat.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung ferner ein oder mehrere Gallensäure-Sequestriermittel (unlösliche Anion-Austauschharze) umfassen, die gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem PPAR-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden.
Gallensäure-Sequestriermittel binden Gallensäure im Darm, wobei sie den enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren unterbrechen und einen Anstieg in der Fäkalausscheidung von Steroiden verursachen. Die Verwendung von Gallensäure-Sequestriermitteln ist wegen deren nicht-systemischem Wirkmodus erwünscht. Gallensäure-Sequestriermittel vermögen interhepatisches Cholesterin zu erniedrigen und die Synthese von apo B/E (LDL)-Rezeptoren zu begünstigen, die LDL aus Plasma binden, um die Cholesterin-Spiegel im Blut noch weiter zu verringern.
Geeignete Gallensäure-Sequestriermittel schließen Cholestyramin (ein Styrol-Divinylbenzol-Copolymer, enthaltend quartäre Ammonium-Kationgruppen mit der Befähigung zur Bindung von Gallensäuren, wie QUESTRAN^®- oder QUESTRAN LIGHT^®-Cholestyramin, erhältlich von Bristol-Myers Squibb), Colestipol (ein Copolymer von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-epoxipropan, wie COLESTID^®-Tabletten, erhältlich von Pharmacia), Colesevelam-Hydrochlorid (wie WelChol^®-Tabletten (Poly(allylamin-Hydrochlorid), vernetzt mit Epichlorhydrin und alkyliert mit 1-Bromdecan und (6-Bromhexyl)trimethylammoniumbromid), erhältlich von Sankyo), wasserlösliche Derivate wie 3,3-Ioen, N-(Cycloalkyl)alkylamine und Poliglusam, unlösliche quarternierte Polystyrole, Saponine und Mischungen davon ein. Weitere geeignete Gallensäure-Sequestriermittel sind in WO 97/11 345 und 98/57 652 und in US 3,692,895 und 5,703,188 offenbart. Geeignete anorganische Cholesterin-Sequestriermittel schließen Wismutsalicylat plus Montmorillonit-Ton, Aluminiumhydroxid- und Calciumcarbonat-Antisäuren ein.
Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung des oder der Gallensäure-Sequestriermittel 1 bis 50 und bevorzugt 2 bis 16 Gramm pro Tag in Einzel- oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner einen oder mehrere Krummdarm-Gallensäure-Transport-(ileal bile acid transport = "IBAT")-Inhibitoren (oder apicale Natrium-co-abhängige Gallensäure-Transport-(apical sodium co-dependent bile acid transport = "ASBT")-Inhibitoren) umfassen, die gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterolabsorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. Die IBAT-Inhibitoren vermögen den Gallensäure-Transport zu inhibieren, um LDL-Cholesterin-Spiegel zu verringern. Geeignete IBAT-Inhibitoren schließen Benzothiepine wie therapeutische Verbindungen ein, die eine 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin-1,1-dioxid-Struktur umfassen, wie offenbart in WO 00/38 727 .
Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung des oder der IBAT-Inhibitor(en) 0,01 bis 1000 und bevorzugt 0,1 bis 50 mg/Tag in Einzel- oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner Nikotinsäure (Niacin) und/oder Derivate davon umfassen, die gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Nicotinsäurederivat" eine Verbindung, die eine Pyridin-3-carboxylat- oder Pyrazin-2-carboxylat-Struktur umfasst, einschließlich Säure-Formen, Salze, Ester, Zwitterionen und Tautomere, wo verfügbar. Beispiele der Nikotinsäurederivate schließen Niceritrol, Nicofuranose und Acipimox (5-Methylpyrazin-2-carbonsäure-4-oxid) ein. Nikotinsäure und ihre Derivate inhibieren die hepatische Produktion von VLDL und dessen Metabolit LDL und erhöhen HDL- und apo-A-1-Spiegel. Ein Beispiel eines geeigneten Nicotinsäureprodukts ist NIASPAN^® (Niacinverlängerte Freisetztabletten), die von Kos erhältlich sind.
Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung der Nikotinsäure oder eines Derivats davon 500 bis 10.000, bevorzugt 1.000 bis 8.000 und bevorzugter 3.000 bis 6.000 mg/Tag in einzelnen oder aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner einen oder mehrere AcylCoA:Cholesterin O-Acyltransferase ("ACAT")-Inhibitoren umfassen, die LDL- und VLDL-Spiegel zu verringern vermögen, welche gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. ACAT ist ein Enzym, das für die Veresterung von überschüssigem intrazellulären Cholesterin verantwortlich ist und die Synthese von VLDL, das ein Produkt der Cholesterinveresterung ist, sowie eine Überproduktion von apo B-100-enthaltenden Lipoproteinen verringern kann.
Geeignete ACAT-Inhibitoren schließen Avasimib ([[2,4,6-Tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfaminsäure, 2,6-Bis(1-methylethyl)phenylester, früher bekannt als CI-1011), HL-004, Lecimibid (DuP-128) und CL-277082 (N- (2,4-Difluorphenyl)-N-[[4-(2,2-dimethylpropyl)phenyl]methyl)-N-heptylharnstoff) ein, siehe P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000, Jul; 60(1); 55–93.
Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung des der oder ACAT-Inhibitor(en) 0,1 bis 1.000 mg/Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner einen oder mehrere Cholesteryl-Ester-Transfer-Protein ("CETP")-Inhibitoren umfassen, die gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. CETP ist für den Austausch oder Transfer von Cholesterylester verantwortlich, der HDL und Triglyceride in VLDL trägt.
Geeignete CETP-Inhibitoren sind in WO 00/38 721 und US 6,147,090 offenbart. Pankreatische Cholesterylester-Hydrolase (pCEH)-Inhibitoren wie WAY-121898 können ebenfalls gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombiantion mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden.
Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung des oder der CETP-Inhibitor(en) 0,01 bis 1.000 und bevorzugt 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag in einzelnen oder aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner Probucol oder Derivate davon (wie AGI-1067 und weitere in US 6,121,319 und 6,147,250 offenbarte Derivate), die LDL-Spiegel zu verringern vermögen, umfassen, wobei sie gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktiviator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden.
Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung von Probucol oder seinen Derivaten 10 bis 2.000 und bevorzugt 500 bis 1.500 mg/Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner Rezeptor-Aktivatoren für Lipoprotein niedriger Dichte (low density lipoprotein (LDL)-Rezeptor-Aktivatoren) umfassen, die gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. Geeignete LDL-Rezeptor-Aktivatoren schließen HOE-402, ein Imidazolidinylpyrimidin-Derivat, ein, das direkt die LDL-Rezeptoraktivität stimuliert, siehe M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activität of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005–12.
Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung des oder der LDL-Rezeptor-Aktivator(en) 1 bis 1.000 mg/Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner Fischöl umfassen, das Omega-3-Fettsäuren (3-PUFA) enthält, die VLDL- und Triglycerid-Spiegel zu verringern vermögen, wobei sie gemeinsam mit oder in, der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Poliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung des Fischöls oder der Omega-3-Fettsäuren 1 bis 30 Gramm pro Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner natürliche wasserlösliche Fasern, wie Psyllium, Guar, Hafer und Pektin, die Cholesterin-Spiegel zu verringern vermögen, umfassen, wobei sie gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung der natürlichen wasserlöslichen Fasern 0,1 bis 10 Gramm pro Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner Pflanzensterole, Pflanzenstanole und/oder Fettsäureester von Pflanzenstanolen, wie den in BENECOL^®-Margarine verwendeten Sitostanolester, die Cholesterin-Spiegel zu verringern vermögen, umfassen, wobei sie gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. Ganz allgemein, kann die Gesamtagesdosierung der Pflanzensterole, Pflanzenstanole und/oder Fettsäureester der Pflanzenstanole 0,5 bis 20 Gramm pro Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung Antioxidanzien, wie Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, β-Caroten und Selen, oder Vitamine, wie Vitamin B₆ oder Vitamin B₁₂, umfassen, die gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung der Antioxidanzien oder Vitamine 0,05 bis 10 Gramm pro Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können die Zusammensetzungen oder Behandlungen der vorliegenden Erfindung ferner Monozyt- und Makrophag-Inhibitoren, wie mehrfach ungesättigte Fettsäuren (polyunsaturated fatty acids = PUFA), Thyroid-Hormone, einschließlich Throxin-Analoga, wie CGS-26214 (eine Thyroxinverbindung mit einem fluorierten Ring), eine Gen-Therapie sowie die Verwendung rekombinanter Proteine, wie von rekombinantem apo E, umfassen, welche gemeinsam mit oder in der oben diskutierten Kombination mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat oder dem Sterol-Absorptionsinhibitor der Formel (II) verabreicht werden. Ganz allgemein, kann die Gesamttagesdosierung dieser Mittel 0,01 bis 1.000 mg/Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
Ebenfalls geeignet sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen oder therapeutische Kombinationen, die ferner Hormon-Ersatzmittel und -Zusammensetzungen umfassen. Geeignete Hormonmittel und -Zusammensetzungen zur Hormon-Ersatztherapie der vorliegenden Erfindung schließen Androgene, Östrogene, Progestine, deren pharmazeutisch geeigneten Salze und Derivate ein. Kombinationen dieser Mittel und Zusammensetzungen sind ebenfalls geeignet.
Die Dosierung der Androgen- und Östrogen-Kombinationen schwankt in gewünschter Weise von 1 bis 4 mg Androgen und von 1 bis 3 mg Östrogen. Beispiele schließen Androgen- und Östrogen-Kombinationen, wie die Kombination veresterter Östrogene (Natriumöstronsulufat und Natriumequilinsulfat) mit Methyltestosteron (17-Hydroxy-17-methyl(17B)androst-4-en-3-on), erhältlich von Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, unter dem Handelsnamen Estratest^TM, ein.
Die Östrogene und Östrogen-Kombinationen können in ihrer Dosierung von 0,01 bis 8 und in gewünschter Weise von 0,3 bis 3,0 mg schwanken. Beispiele geeigneter Östrogene und Östrogen-Kombinationen schließen ein:

(a) die Mischung aus neun (9) synthetischen Östrogensubstanzen, einschließlich Natriumöstronsulfat, Natriumequilinsulfat, Natrium-17α-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-östradiolsulfat, Natrium-17β-dihydroequilinsulfat, Natrium-17α-dihydroequileninsulfat, Natrium-17β-dihydroequileninsulfat, Natriumequileninsulfat und Natrium-17β-östradiolsulfat, erhältlich von Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, unter dem Handelsnamen Cenestin^TM;
(b) Ethinylöstradiol (19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol), erhältlich von Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, unter dem Handelsnamen Estinyl^TM;
(c) veresterte Östrogen-Kombinationen, wie Natriumöstronsulfat mit Natriumequilinsulfat, erhältlich von Solvay unter dem Handelsnamen Estratab, und von Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, unter dem Handelsnamen Menest^TM;
(d) Östropipat (Piperazinöstra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-(sulfooxy)östronsulfat), erhältlich von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, unter dem Handelsnamen Ogen^TM und von Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, unter dem Handelsnamen Ortho-Est^TM; sowie
(e) konjugierte Östrogene (17α-Dihydroequilin, 17α-Östradiol und 17β-Dihydroequilin), erhältlich von Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, unter dem Handelsnamen Premarin^TM.

Die Progestine und Östrogene können ebenfalls in verschiedenen Dosierungen im Allgemeinen von 0,05 bis 2,0 mg Progestin und von 0,001 bis 2 mg Östrogen und in gewünschter Weise von 0,1 bis 1 mg Progestin und von 0,01 bis 0,5 mg Östrogen verabreicht werden. Beispiele von Progestin- und Östrogen-Kombinationen, die in Dosierung und Regimen schwanken können, schließen ein:

(a) die Kombination von Östradiol (Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-Hemihydrat) mit Norethindron (17β-Acetoxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-in-3-on), erhältlich von Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ unter dem Handelsnamen Activella^TM;
(b) die Kombination von Levonorgöstrel (d(–)-13β-Ethyl-17α-ethinyl-17β-hydroxygon-4-en-3-on) mit Ethinylöstradial, erhältlich von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Lesse^TM von Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, unter den Handelsnamen Levora^TM und Trivora^TM, von Monarch Pharmaceuticals unter dem Handelsnamen Nordette^TM und von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Triphasil^TM;
(c) die Kombination von Ethinodioldiacetat (19-Nor-17α-pregn-4-en-20-in-3β,17-dioldiacetat) mit Ethinylöstradiol, erhätlich von G. D. Searle & Co., Chicago, IL, unter dem Handelsnamen Demulen^TM und von Watson unter dem Handelsnamen Zovia^TM;
(d) die Kombination von Desogöstrel (13-Ethyl-11-methylen-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-in-17-ol) mit Ethinylöstradiol, erhältlich von Organon unter den Handelsnamen Desogen^TM und Mircette^TM und von Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, unter dem Handelsnamen Ortho-Cept^TM;
(e) die Kombination von Norethindron mit Ethinylöstradiol, erhältlich von Parke-Davis, Morris Plains, NJ, unter den Handelsnamen Estrostep^TM und Femhrt^TM, von Watson unter den Handelsnamen Microgestin^TM, Necon^TM und Tri-Norinyl^TM, von Ortho-McNeil unter den Handelsnamen Modicon^TM und Ortho-Novum^TM und von Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, unter dem Handelsnamen Ovcon^TM;
(f) die Kombination von Norgestrel ((±)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-preg-4-en-20-in-3-on) mit Ethinylöstradiol, erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen Ovral^TM und Lo/Ovral^TM und von Watson unter den Handelsnamen Ogestrel^TM und Low-Ogestrel^TM;
(g) die Kombination von Norethindoron, Ethinylöstradiol und Mestranol (3-Methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol), erhältlich von Watson unter den Handelsnamen Brevicon^TM und Norinyl^TM.
(h) die Kombination von 17β-Östradiol(östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) mit mikronisiertem Norgestimat (17α-17-(Acetyloxy)-13-ethyl-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-onoxim), erhältlich von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen Ortho-Prefest^TM;
(i) die Kombination von Norgestimat (18,19-Dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-on, 17-(Acetyloxy)-13-ethyloxim, (17α)-(+)-) mit Ethinylöstradiol, erhältlich von Ortho-McNeil unter den Handelsnamen Ortho Cyclen^TM und Ortho Tri-Cyclen^TM; sowie
(j) die Kombination konjugierter Östrone (Natriumöstronsulfat und Natriumequilinsulfat) mit Medroxyprogesteronacetat (20-Dion-17-(acetyloxy)- 6-methyl-(6(a))-pregn-4-en-3), erhältlich von Wyeth-Ayerst unter den Handelsnamen Premphase^TM und Prempro^TM.

Im Allgemeinen kann die Dosierung der Progestine von 0,05 bis 10 mg oder bis ca. 200 mg schwanken, falls mikronisiertes Progesteron verabreicht wird. Beispiele der Progestine schließen Norethindron, erhältlich von ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, unter dem Handelsnamen Aygestin^TM, von Ortho-McNeil unter dem Handelsnamen Micronor^TM und von Watson unter dem Handelsnamen Nor-QD^TM; Norgöstrel, erhältlich von Wyeth-Ayerst unter dem Handelsnamen Ovrette^TM, mikronisiertes Progesteron (Pregn-4-en-3,20-dion), erhältlich von Solvay unter dem Handelsnamen Prometrium^TM, und Medroxyprogesteronacetat, erhältlich von Pharmacia & Upjohn unter dem Handelsnamen Provera^TM, ein.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner eine oder mehrere Fettleibigkeitssteuerungsmedikationen umfassen. Geeignete Fettleibigkeitssteuerungsmedikationen schließen Arzneimittel, die die Energieaufnahme verringern oder den Appetit unterdrücken, Arzneimittel, die den Energieverbrauch steigern, und Nahrungsaufteilungsmittel ein. Geeignete Fettleibigkeitssteuerungsmedikationen schließen noradrenergische Mittel (wie Diethylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamin, Phentermin, Phendimetrazin, Phendamintartrat, Methamphetamin, Phendimetrazin und Tartrat); serotonergische Mittel (wie Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxtin), thermogenische Mittel Mittel (wie Ephedrin, Koffein, Theophyllin und selective β3-adrenergische Agonisten), α-Blockiermittel, Kainit- oder AMPA-Rezeptor-Antagonisten, Leptin-Lipolyse-stimulierte Rezeptoren, Phosphodiesterase-Enzyminhibitoren, Verbindungen mit Nukleotidsequenzen des Mahogany-Gen; Fibroblast-Wachstumsfaktor-10-Polypeptide, Monoamin-Oxidaseinhibitoren (wie Befloxaton, Moclobemid, Brofaromin, Phenoxathin, Esupron, Befol, Toloxaton, Pirlindol, Amiflamin, Sercloremin, Bazinaprin, Lazabemid, Milacemid und Caroxazon), Verbindungen zur Steigerung des Lipid-Metabolismus (wie Evodiamin-Verbindungen) sowie Lipaseinhibitoren (wie Orlistat) ein. Ganz allgemein kann die Gesamtdosierung der obigen Fettleibigkeitssteuerungsmedikationen 1 bis 3.000, gewünscht 1 bis 1.000 und gewünschter 1 bis 200 mg/Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
Die Zusammensetzungen, therapeutischen Kombinationen oder Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner ein oder mehrere Blutmodifiziermittel, die sich chemisch vom substituierten Azetidinon der Formel (II) unterscheiden, und den oben diskutierten PPAR-Rezeptor-Aktivator Fenofibrat umfassen. Geeignete Blutmodifiziermittel schließen Antikoagulanzien (Argatroban, Bivalirudin, Dalteparinnatrium, Desirudin, Dicumarol, Lyapolatnatrium, Nafamostatmesylat, Phenprocoumon, Tinzaparinnatrium, Warfarinnatrium), Antithrombotika (Anagrelid-Hydrochlorid, Bivalirudin, Cilostazol, Dalteparinnatrium, Danaparoidnatrium, Dazoxiben-Hydrochlorid, Efegatransulfat, Enoxaparinnatrium, Fluretofen, Ifetroban, Ifetrobannatrium, Lamifiban, Lotrafiban-Hydrochlorid, Napsagatran, Orbofibanacetat, Roxifibanacetat, Sibrafiban, Tinzaparinnatrium, Trifenagrel, Abciximab, Zolimomabaritox), Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Roxifibanacetat, Fradafiban, Orbofiban, Lotrafiban-Hydrochlorid, Tirofiban, Xemilofiban, Monoklonalantikörper 753, Sibrafiban), Plättcheninhibitoren (Cilostazol, Clopidogrelbisulfat, Epoprostenol, Epoprostenolnatrium, Ticlopidin-Hydrochlorid, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindae, Idomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon, Piroxicam, Dipyridamol), Plättchen-Aggregationsinhibitoren (Acadesin, Beraprost, Beraprostnatrium, Ciprostencalcium, Itazigrel, Lifarizin, Lotrafiban-Hydrochlorid, Orbofibanacetat, Oxagrelat, Fradafiban, Orbofiban, Tirofiban, Xemilofiban), hämorrheologische Mittel (Pentoxifyllin), Lipoprotein-assozierte Koagulationsinhibitoren, Faktor VIIa-Inhibitoren (4H-3,1-Benzoxazin-4-one, 4H-3,1-Benzoxazin-4-thione, Chinazolin-4-one, Chinazolin-4-thione, Benzothiazin-4-one, Imidazolyl-borsäure-stämmige Peptid-analoge TFPI-stämmige Peptide, Naphthalin-2-sulfonsäure {1-[3-(Aminoiminomethyl)benzyl]-2-oxo-pyrrofidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat, Dibenzofuran-2-sulfonsäure {1-[3-(Aminomethyl)-benzyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid, Toluol-4-sulfonsäure{1-[3-(aminoiminomethyl)benzyl]-2-oxo-pyrrolidin-3-(S)-yl}amidtrifluoracetat, 3,4-Dihydro-1H-isoohinolin-2-sulfonsäure{1-[3-(aminoiminomethyl)benzyl]-2-oxo-pyrrolin-3-(S)-yl}amid-trifluoracetat), Faktor Xa-Inhibitoren (disubstituierte Pyrazoline, disubstituierte Triazoline, substituierte n-[(Aminoiminomethyl)phenyl]propylamide, substituierte n-[(Aminomethyl)phenyl]propylamide, Gewebefaktor-Leitungsweginhibitor (tissue factor pathway inhibitor = TFPI), niedermolekulare Heparine, Heparinoide, Benzimidazoline, Benzoxazolinone, Benzopiperazinone, Indanone, dibasische (Amidinoaryl)propansäurederivate, Amidinophenylpyrrolidine, Amidinophenylpyrroline, Amidinophenylisoxazolidine, Amidinoindole, Amidinoazole, Bisarlysulfonylaminobenzamidderivate, peptidische Faktor Xa-Inhibitoren) ein.
Die Zusammensetzungen oder therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können ferner ein oder mehrere kardiovaskuläre Mittel, die sich chemisch vom substituierten Azetidinon der Formel (II) unterscheiden, und den oben diskutierten PPAR-Rezeptor-Aktivator Fenofibrat umfassen. Geeignete kardiovaskuläre Mittel schließen Calcium-Kanal-Blocker (Clentiazemmaleat, Amlodipinbesylat, Isradipin, Nimodipin, Felodipin, Nilvadipin, Nifedipin, Teludipin-Hydrochlorid, Diltiazem-Hydrochlorid, Belfosdil, Verapamil-Hydrochlorid, Fostedil), adrenergische Blocker (Fenspirid-Hydrochlorid, Labetalol-Hydrochlorid, Proroxan, Alfuzosin-Hydrochlorid, Acebutolol, Acebutolol-Hydrochlorid, Alprenolol-Hydrochlorid, Atenolol, Bunolol-Hydrochlorid, Carteolol-Hydrochlorid, Celiprolol-Hydrochlorid, Cetamolol-Hydrochlorid, Cicloprolol-Hydrochlorid, Dexpropranolol-Hydrochlorid, Diacetolol-Hydrochlorid, Dilevalol-Hydrochlorid, Esmolol-Hydrochlorid, Exaprolol-Hydrochlorid, Flestololsulfat, Labetalol-Hydrochlorid, Levobetaxolol-Hydrochlorid, Levobunolol-Hydrochlorid, Metalol-Hydrochlorid, Metoprolol, Metoprololtartrat, Nadolol, Pamatololsulfat, Penbutololsulfat, Practolol, Propranolol-Hydrochlorid, Sotalol-Hydrochlorid, Timolol, Timololmaleat, Tiprenolol-Hydrochlorid, Tolamolol, Bisoprolol, Bisoprololfumarat, Nebivolol), adrenergische Stimulanzien, Angiotensin-Umwandlungsenzym-(angiotensin converting enzyme = ACE)-Inhibitoren (Benazepril-Hydrochlorid, Benazeprilat, Captopril, Delapril-Hydrochlorid, Fosinoprilnatrium, Libenzapril, Moexipril-Hydrochlorid, Pentopril, Perindopril, Chinapril-Hydrochlorid, Chinaprilat, Ramipril, Spirapril-Hydrochlorid, Spiraprilat, Teprotid, Enalaprilmaleat, Lisinopril, Zofenoprilcalcium, Perindoprilerbumin), antihypertensive Mittel (Althiazid, Benzthiazid, Captopril, Carvedilol, Chlorothiazidnatrium, Clonidin-Hydrochlorid, Cyclothiazid, Delapril-Hydrochlorid, Dilevalol-Hydrochlorid, Doxazosinmesylat, Fosinoprilnatrium, Guanfacin-Hydrochlorid, Methyldopa, Metoprololsuccinat, Moexipril-Hydrochlorid, Monatepilmaleat, Pelanserin-Hydrochlorid, Phenoxybenzamin-Hydrochlorid, Prazosin-Hydrochlorid, Primidolol, Chinapril-Hydrochlorid, Chinaprilat, Ramipril, Terazosin-Hydrochlorid, Candesartan, Candesartancilexetil, Telmisartan, Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Bevantolol-Hydrochlorid), Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Irbesartan, Losartankalium, Candesartancilexetil, Telmisartan), anti-anginale Mittel (Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Betaxolol-Hydrochlorid, Bevantolol-Hydrochlorid, Butoprozin-Hydrochlorid, Carvedilol, Cinepazetmaleat, Metoprololsuccinat, Molsidomin, Monatepilmaleat, Primidolol, Ranolazin-Hydrochorid, Tosifen, Verapamil-Hydrochlorid), Koronarvasodilatoren (Fostedil, Azaclorzin-Hydrochlorid, Chromonar-Hydrochlorid, Clonitrat, Diltiazem-Hydrochlorid, Dipyridamol, Droprenilamin, Erythrityltetranitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Lidoflazin, Mioflazin-Hydrochlorid, Mixidin, Molsidomin, Nicorandil, Nifedipin, Nisoldipin, Nitroglycerin, Oxprenolol-Hydrochlorid, Pentrinitrol, Perhexilinmaleat, Prenylamin, Propatylnitrat, Terodilin-Hydrochlorid, Tolamolol, Verapamil), Diuretika (das Kombinationsprodukt von Hydrochlorthiazid mit Spironolacton und von Hydrochlorthiazid mit Triamteren) ein.
Die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können ferner eine oder mehrere antidiabetische Medikationen zur Absenkung der Blutglucose-Spiegel beim Menschen umfassen. Geeignete antidiabetische Medikationen schließen Arzneien, die die Energieaufnahme herabsetzen oder den Appetit unterdrücken, Arzneien, die den Energieverbrauch steigern, sowie Nahrungsverteilungsmittel ein. Geeignete antidiabetische Medikationen schließen Sulfonylharnstoff (wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Gliamilid, Gliclazid, Glimepirid, Glipizid, Glyburid, Glibenclamid, Tolazamid und Tolbutamid), Meglitinid (wie Repaglinid und Nateglinid), Biguanid (wie Metformin und Buformin), alpha-Glucosidase-Inhibitoren (wie Acarbose, Miglitol, Camiglibose und Voglibose), bestimmte Peptide (wie Amlintid, Pramlintid, Exendin und GLP-1-agonistische Peptide) sowie oral verabreichbares Insulin oder Insulin-Zusammensetzungen für deren Abgabe in den Darum ein. Ganz allgemein kann die Gesamtdosierung der obigen antidiabetischen Medikationen 0,1 bis 1.000 mg/Tag in einzelnen oder 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen ausmachen.
Mischungen jeder oben beschriebenen pharmakologischen oder therapeutischen Mittel können in den Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung können einem Säuger, der einer entsprechenden Behandlung bedarf, in einer therapeutisch wirkungsvollen Menge verabreicht werden, um eine oder mehrere Bedingungen, z. B. Blutgefäßbedingungen, wie Arteriosklerose, Hyperlidämie (einschließlich Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Sitosterolämie), Blutgefäßentzündungen, Schlaganfall, Diabetes und Fettleibigkeit zu behandeln und/oder den Spiegel von Sterol(en) im Plasma abzusenken. Die Zusammensetzungen können mit jedem geeigneten Mittel verabreicht werden, die einen Kontakt dieser Verbindungen mit der Wirkstelle im Körper, z. B. im Plasma, der Leber oder im Dünndarm, eines Säuger oder Menschen herstellen.
Die tägliche Dosierung für die verschiedenen oben beschriebenen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen können einem Patient in einer Einzeldosis oder nach Wunsch in mehrfachen Unterdosismengen verabreicht werden. Die Unterdosismengen können z. B. 2 bis 6 Mal pro Tag verabreicht werden. Nachhaltige Freisetzdosismengen können angewandt werden. Bei Verabreichung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator Fenofibrat und des Sterol-Absorptionsinhibitors der Formel (II) in getrennten Dosismengen braucht die Anzahl der Dosismengen der jeweiligen pro Tag verabreichten Komponente nicht unbedingt die gleiche zu sein, beispielsweise kann die eine Komponente eine größere Wirkdauer ergeben und braucht daher weniger häufig verabreicht zu werden.
Die pharmazeutischen Behandlungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner einen oder mehr pharmazeutisch geeignete Träger, einen oder mehr Exzipienten und/oder ein oder mehr Additive umfassen. Pharmazeutisch geeignete Träger schließen Feststoffe und/oder Flüssigkeiten wie Ethanol, Glycerin und Wasser ein. Die Menge des Trägers in der Behandlungszusammensetzung kann 5 bis 99 Gew.-% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination ausmachen. Geeignete pharmazeutisch zulässige Exzipienten und Additive schließen nicht-toxische kompatible Füllstoffe, Binder wie Stärke, Zerfallfördermittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidanzien, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Verdickungsmittel, Färbemittel und Emulgatoren ein. Die Menge der Exzipienten oder Additive kann 0,1 bis 90 Gew.-% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination ausmachen. Der Fachmann wird verstehen, dass die Menge des oder der Träger, Exzipienten und Additive (falls vorhanden) schwanken kann.
Die Behandlungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in jeder herkömmlichen Dosierungsform, vorzugsweise in einer oralen Dosierungsform wie als Kapsel, Tablette, Pulver, Arzneikapsel, Suspension oder als Lösung verabreicht werden. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit herkömmlichen pharmazeutisch geeigneten und üblichen Verfahrenstechniken zubereitet werden. Zubereitungsbeispiele der Dosierungsformulierungen werden wie folgt angegeben.
Die folgenden Formulierungen erläutern einige der Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung. In jeder Formulierung bezeichnet der Begriff "Wirkverbindung I" die substituierte Azetidinonverbindung der obigen Formel (II) oder Isomere der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung der Formel (II) oder pharmazeutisch zulässige Salze oder Solvate der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung der Formel (II) oder der Isomeren der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung der Formel (II), und der Begriff "Wirkverbindung II" bezeichnet den hierin oben beschriebenen PPAR-Aktivator Fenofibrat.
Beispiel

Tabletten

Nr.	Bestandteil	mg/Tablette
1	Wirkverbindung I	10
2	Lactose-Monohydrat NF	55
3	Mikrokristalline Cellulose NF	20
4	Povidon (K29–32) USP	4
5	Croscarmellose-Natrium NF	8
6	Natriumlaurylsulfat	2
7	Magnesiumstearat NF	1
	Ingesamt	100

In der vorliegenden Erfindung kann die oben beschriebene Tablette gemeinsam mit einer Tablette, Kapsel usw. verabreicht werden, die eine Dosierung der Wirkverbindung II, z. B. einer TRICOR^®-Kapsel, umfassen, wie oben beschrieben.
Herstellverfahren
Die Substanz des Punktes Nr. 4 wird mit gereinigtem Wasser in einem geeigneten Mischer zur Bildung einer Bindemittellösung vermischt. Es werden die Bindemittellösung und dann Wasser auf die Substanzen der Punkte 1, 2, 6 und eines Teils der Substanz des Punktes 5 in einem Fließbett-Prozessor gesprüht, um die Bestandteile zu granulieren. Unter kontinuierlicher Fluidisierung werden die rohen Körner getrocknet. Die getrockneten Körner werden gesiebt und mit der Substanz des Punktes Nr. 3 und mit der Restmenge der Substanz des Punktes 5 vermischt. Die Substanz des Punktes Nr. 7 wird zugegeben und vermischt. Die Mischung wird auf entsprechende Größe und Gewicht in einer geeigneten Tablettiermaschine komprimiert.
Zur gemeinsamen Verabreichung in getrennten Tabletten oder Kapseln sind repräsentative Formulierungen, umfassend einen oben diskutierten Cholesterinabsorptionsinhibitor, sowie repräsentative Formulierungen, umfassend einen oben diskutierten Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator, im Stand der Technik gut bekannt. Es kann davon ausgegangen werden, dass bei Verabreichung der 2 Wirkbestandteile als Einzelzusammensetzung die oben offenbarten Dosierungsformen für die Verbindung der Formel (II) unmittelbar und ohne Weiteres auf der Grundlage des Wissens des Fachmanns modifiziert werden können.
Da die vorliegende Erfindung oben diskutierte Behandlungsbedingungen, wie die Absenkung der Plasmasterol-(besonders der Cholesterin)-Konzentrationen oder -Spiegel durch Behandlung mit einer Kombination der Wirkbestandteile, wobei die Wirkbestandteile getrennt verabreicht werden können, betrifft, betrifft die Erfindung auch das Kombinieren getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kit-Form. D. h., ein Kit wird in Betracht gezogen, worin 2 separate Einheiten kombiniert sind: eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator, und eine davon getrennte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen oben beschriebenen Sterol-Absorptionsinhibitor. Der Kit schließt in bevorzugter Weise Richtungen für die Verabreichung der getrennten Komponenten ein. Die Kit-Form ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosierungsformen (z. B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder zu unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
Die Behandlungszusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen der vorliegenden Erfindung vermögen die Darmabsorption von Cholesterin in Säugern zu inhibieren, wie im unten angegebenen Beispiel dargelegt, und sie eignen sich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Bedingungen, z. B. vaskulärer Bedingungen, wie von Arteriosklerose, Hypercholesterinämie und Sitosterolämie, Schlaganfall oder von Fettleibigkeit, und zur Absenkung der Plasmaspiegel von Cholesterin in Säugern und insbesondere bei Menschen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vermögen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Sterolabsorption zu inhibieren oder die Plasmakonzentration von mindestens einem Sterol, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phytosterolen (wie aus Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol und aus Avenosterol), 5α-Stanolen (wie aus Cholestanol, 5α-Campestanol, 5α-Sitostanol), Cholesterin und aus Mischungen davon, abzusenken. Die Plasmakonzentration lässt sich durch Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirkungsvollen Menge mindestens einer Behandlungszusammensetzung absenken, die mindestens einen PPAR-Aktivator und mindestens einen oben beschrieben Sterol- Absorptionsinhibitor umfasst. Die Absenkung der Plasmakonzentration der Sterole kann ca. 1 bis ca. 70 und vorzugsweise ca. 10 bis ca. 50% ausmachen. Verfahren zur Messung von Serumgesamtblut-Cholesterin und Gesamt-LDL-Cholesterin sind dem Fachmann gut bekannt und schließen z. B. die in WO 99/38 498 auf Seite 11 offenbarten ein. Verfahren zur Bestimmung von Spiegeln weiterer Sterole in Serum sind offenbart in H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593–600 (1999).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Wenn nichts Anderes ausgesagt ist, sind alle Teile- und Prozentsatzangaben in den folgenden Beispielen sowie über die Beschreibung hinweg auf das Gewicht bezogen.
Beispiele
Herstellung der Verbindung der Formel (II)

Stufe 1): Zu einer Lösung von (S)-4-Phenyl-2-oxazolidinon (41 g, 0,25 mol) in CH₂Cl₂ (200 mL) wurden 4-Dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) und Triethylamin (84,7 mL, 0,61 mol) gegeben und die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt. Methyl-4-(chlorformyl)butyrat (50 g, 0,3 mol) wurde als Lösung in CH₂Cl₂ (375 mL) über 1 h zugetropft, worauf die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmt wurde. Nach 17 h wurden Wasser und H₂SO₄ (2 N, 100 mL) zugegeben und die Schichten getrennt, worauf die organische Schicht nacheinander mit NaOH (10%), NaCl (gesättigt) mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, um ein halbkristallines Produkt zu erhalten.
Stufe 2): Zu einer Lösung von TiCl₄ (18,2 mL, 0,165 mol) in CH₂Cl₂ (600 mL) bei 0°C wurde Titanisopropoxid (16,5 mL, 0,055 mol) gegeben. Nach 15 min wurde das Produkt aus Stufe 1 (49,0 g, 0,17 mol) als Lösung in CH₂Cl₂ (100 mL) zugegeben. Nach 5 min wurde Diisopropylethylamin (DIPEA) (65,2 mL, 0,37 mol) zugegeben, worauf die Reaktionsmischung bei 0°C 1 h lang gerührt und dann auf –20°C abgekühlt wurde, worauf 4-Benzyloxybenzyliden(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) als Feststoff zugegeben wurde. Diese Reaktionsmischung wurde 4 h bei –20°C kräftig gerührt, dann wurde Essigsäure als Lösung in CH₂Cl₂ 15 min lang zugetropft, worauf die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt wurde und H₂SO₄ (2 N) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere h lang gerührt, die Schichten wurden getrennt, mit Wasser gewaschen, getrennt und die organische Schicht getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert, um die reine Zwischenproduktverbindung zu erhalten.
Stufe 3): Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (8,9 g, 14,9 mmol) in Toluol (100 mL) bei 50°C wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 mL, 30,3 mmol) gegeben. Nach 0,5 h wurde festes TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) zugegeben, worauf die Reaktionsmischung bei 50°C weitere 3 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 22°C abgekühlt, worauf CH₃OH (10 mL) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (1 N), NaHCO₃ (1 N) und mit NaCl (gesättigt) gewaschen, worauf die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet wurde.
Stufe 4): Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 3 (0,94 g, 2,2 mmol) in CH₃OH (3 mL) wurden Wasser (1 mL) und LiOH × H₂O (102 mg, 2,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 22°C 1 h lang gerührt, worauf zusätzliches LiOH × H₂O (54 mg, 1,3 mmol) zugegeben wurde. Nach insgesamt 2 h wurden HCl (1 N) und EtOAc zugegeben, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zu einer Lösung des entstandenen Produkts (0,91 g, 2,2 mmol) in CH₂Cl₂ wurden bei 22°C ClCOCOCl (0,29 mL, 3,3 mmol) gegeben und die Mischung 16 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
Stufe 5): Zu einer kräftig gerührten Suspension von 4-Fluorphenylzinkchlorid (4,4 mmol), hergestellt aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 M in THF, 4,4 mL, 4,4 mmol) und ZnCl₂ (0,6 g, 4,4 mmol) bei 4°C, wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) und dann das Produkt aus Stufe 4 (0,94 g, 2,2 mmol) als Lösung in THF (2 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 0°C und dann 0,5 h lang bei 22°C gerührt. HCl (1 N, 5 mL) wurde zugegeben, worauf die Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde zu einem Öl eingeengt, das durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt wurde, um 1-(4-Fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-3(R)-(3-oxo-3-phenylpropyl)-2-azetidinon zu erhalten: HRMS, berechnet für C₂₄H₁₉F₂NO₃ = 408,1429, gefunden = 408,1411
Stufe 6): Zum Produkt aus Stufe 5 (0,95 g, 1,91 mmol) in THF (3 mL) wurden (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) gegeben und die Mischung auf –20°C abgekühlt. Nach 5 min wurde Borhydrid-Dimethylsulfid-Komplex (2 M in THF, 0,85 mL, 1,7 mmol) über 0,5 h zugetropft. Nach insgesamt 1,5 h wurden CH₃OH und dann HCl (1 N) zugegeben und die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert, um 1-(4-Fluorphenyl-3(R)-[3(S)-(4-fluorphenyl)-3- hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinon (Verbindung 6A-1) als Öl zu erhalten. ¹H in CDCl₃: d H3 = 4,68; J = 2,3 Hz; CI (M⁺H) = 500 Die Verwendung von (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol ergibt das entsprechende 3(R)-Hydroxypropylazetidinon (Verbindung 63-1). ¹H in CDCl₃: d H3 = 4,69; J = 2,3 Hz; CI (M⁺H) = 500 Zu einer Lösung der Verbindung 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) in Ethanol (2 mL) wurden 10% Pd/C (0,03 g) gegeben und die Reaktionsmischung unter einem Druck (60 psi) von H₂-Gas 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, worauf das Lösungsmittel eingeengt wurde, um die Verbindung 6A zu erhalten. F. = 164–166°C; CI (M⁺H) = 410; [α]25D = 28,1° (c = 3, CH₃OH) Elementaranalyse, berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefunden: C 70,25; H 5,19; N 3,54 Eine ähnliche Behandlung der Verbindung 63-1 ergab die Verbindung 63. F. = 129,5–132,5°C; CI (M⁺H) = 410; Elementaranalyse, berechnet für C₂₄H₂₁F₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 3,42; gefunden: C 70,30; H 5,14; N 3,52
Stufe 6' (Alternative): Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 5 (0,14 g, 0,3 mmol) in Ethanol (2 mL) wurden 10% Pd/C (0,03 g) gegeben und die Reaktionsmischung unter einem Druck (60 psi) von H₂-Gas 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, worauf das Lösungsmittel eingeengt wurde, um eine 1:1-Mischung der Verbindungen 6A und 6B zu ergeben.

In Vivo-Bewertung
In einer randomisierten Evaluator-blind, Placebo-gesteuerten Parallelgruppenstudie wurden 32 gesunde hypercholesterinämische Menschen (Siebungs-LDL-C ≥ 130 mg/dL), stabilisiert und gehalten auf einer NCEP-Stufe I-Diät, gegen eine der folgenden 4 Behandlungen randomisiert:
Behandlung A – Placebo, verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag
Behandlung B – 10 mg Verbindung der Formel (II), verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag
Behandlung C – 200 mg LIPANTHYL^®, mikronisiertes Fenofibrat (verfügbar von Labortoire Fournier aus Frankreich), verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag, oder
Behandlung D – 200 mg LIPANTHYL^®, mikronisiertes Fenofibrat plus 10 mg Verbindung der Formel (II), verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag jeden Morgen 14 Tage lang.
Die Serumlipide wurden vor der Dosierung (nach mindestens 10 h Fasten) am Tag 1 (Basislinie), Tag 7 und am Tag 14 analysiert.

Ergebnisse: Die mittlere (S.E.) Tag 14-Prozent (%)-Änderung von der Basislinie an Serumlipiden (n = 8) ist in der folgenden Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1

Behandlung	LDL-C	Gesamt-C	HDL-C	TG
A	–10,1 (4,9)	–8,38 (4,0)	–14,1 (2,2)	19,1 (13,9)
B	–22,3 (5,7)	–19,6 (4,0)	–13,3 (4,4)	–4,57 (12,8)
C	–13,5 (3,1)	–13,0 (2,4)	–6,1 (3,6)	0,28 (11,4)
D	–36,3 (3,5)	–27,8 (1,7)	–1,97 (4,7)	–32,4 (4,5)

Die gemeinsame Verabreichung von 10 mg Verbindung der Formel (II) und von 200 mg Fenofibrat (Behandlung D) wurde gut vertragen und verursachte eine signifikante (p ≤ 0,03) LDL-C-Absenkung gegenüber entweder Arznei allein oder Placebo. In dieser Patientenstudie, in der die körperliche Aktivität der Versuchspersonen eingeschränkt wurde, tendierten im Allgemeinen die HDL-C-Konzentrationen zum Absinken und die Triglyceride zum Ansteigen. Die die Behandlung C empfangende Gruppe wies die geringste HDL-C-Absenkung und die größte Absenkung der Triglycerid-Spiegel auf.

Claims

Zusammensetzung, umfassend Fenofibrat und einen Sterolabsorptionsinhibitor, repräsentiert durch die folgende Formel (II):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon.
Therapeutische Kombination, umfassend (a) eine erste Menge von Fenofibrat und (b) eine zweite Menge des Sterolabsorptionsinhibitors, der durch die folgende Formel (II) repräsentiert wird:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat hiervon.
Therapeutische Kombination gemäß Anspruch 2, worin das Fenofibrat begleitend zu dem zumindest einen Sterolabsorptionsinhibitor gemäß Formel (II) verabreicht wird.
Therapeutische Kombination gemäß Anspruch 2, worin das Fenofibrat und der zumindest eine Sterolabsorptionsinhibitor gemäß Formel (II) in separaten Behandlungszusammensetzungen vorliegen.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Fenofibrat an einen Säuger in einer Menge im Bereich von 50 bis 3.000 mg Fenofibrat/Tag zu verabreichen ist.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin der Sterolabsorptionsinhibitor gemäß Formel (II) an einen Säuger in einer Menge von 0,1 bis 1.000 mg Sterolabsorptionsinhibitor/Tag zu verabreichen ist.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß Anspruch 6, ferner umfassend zumindest einen HMG CoA-Reduktaseinhibitor, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin und Mischungen hiervon besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche umfaßt.
Zusammensetzung oder therapeutische Kombination gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Zusammensetzung oder einer therapeutischen Kombination gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Sitosterolämie, Apoplexie, vaskulärer Entzündungen oder Hypertriglyceridämie.