DE60226154T2 - Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung - Google Patents

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Francois Tewksbury MALTAIS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft Pyrazolverbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren, insbesondere ERK-Inhibitoren, sind, Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung. Die Verbindungen sind zur Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungszuständen, die durch Proteinkinaseinhibitoren gelindert werden, verwendbar.
  • Mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAP-Kinasen) bei Säugetieren sind Serin/Threonin-Kinasen, die intrazelluläre Signaltransduktionswege vermitteln (Cobb und Goldsmith, J. Biol. Chem. 1995, 270, 14843, und Davis, Mol. Reprod. Dev. 1995, 42, 459). Mitglieder der Familie der MAP-Kinasen teilen Sequenzähnlichkeit und konservierte Strukturdomänen und schließen die Kinasen ERK (extrazelluläre signalregulierte Kinase, JNK (Jun-N-terminale Kinase) und p38 ein. Die Kinasen JNK und p38 werden als Antwort auf die entzündungsfördernden Zytokine TNF-α und Interleukin-1 und durch zellulären Stress, wie Hitzeschock, Hyperosmolarität, UV-Strahlung, Lipopolysaccharide und Inhibitoren der Proteinsynthese, aktiviert (Derijard et al., Cell 1994, 76, 1025; Han et al., Science 1994, 265, 808; Raingeaud et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 7420, und Shapiro und Dinarello, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 12230). Im Gegensatz dazu werden ERKs durch Mitogene und Wachstumsfaktoren aktiviert (Bokemeyer et al., Kidney Int. 1996, 49, 1187).
  • ERK2 ist eine weit verbreitete Proteinkinase, die die maximale Aktivität erreicht, wenn sowohl Thr183 als auch Tyr185 durch die vorgeschaltete MAP-Kinase MEK1 phosphoryliert werden (Anderson et al., Nature 1990, 343, 651 und Crews et al., Science 1992, 258, 478). Nach Aktivierung phosphoryliert ERK2 viele regulatorische Proteine, einschließlich der Proteinkinasen Rsk90 (Bjorbaek et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 18848) und MAPKAP2 (Rouse et al., Cell 1994, 78, 1027) und der Transkriptionsfaktoren, wie ATF2 (Raingeaud et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al., 1996), c-Fos (Chef et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10952) und c-Myc (Oliver et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995, 210, 162). ERK2 ist außerdem ein nachgeschaltetes Ziel der Ras/Raf-abhängigen Wege (Moodie et al., Science 1993, 260, 1658) und kann die Weiterleitung der Signale aus diesen potenziell onkogenen Proteinen fördern. Es wurde dargestellt, dass ERK2 eine Rolle bei der negativen Wachstumskontrolle von Brustkrebszellen spielt (Frey und Mulder, Cancer Res. 1997, 57, 628), und es wurde von Überexpression von ERK2 bei Brustkrebs beim Menschen berichtet (Sivaraman et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 1478). Aktivierte ERK2 wurde außerdem mit der Proliferation von endothelinstimulierten glatten Muskelzellen der Atemwege in Zusammenhang gebracht, was eine Rolle dieser Kinase bei Asthma nahelegt (Whelchel et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 589).
  • AKT, auch bekannt als Proteinkinase B, ist eine Serin/Threonin-Kinase, die eine zentrale Rolle bei der Förderung des Überlebens vieler Zelltypen spielt (A. Khwaja, Nature 1990, S. 33–34). Es wurde durch Zang et al dargestellt, dass humane Ovarialkarzinomzellen erhöhte Spiegel von AKT-1 und AKT-2 zeigen. Die Hemmung von AKT induziert Apoptose dieser humanen Ovarialkarzinomzellen, was zeigt, dass AKT ein entscheidendes Ziel der Behandlung von Eierstockkrebs (Q. Y. Zang et al., Oncogene 2000, 19) und anderen proliferativen Störungen sein kann. Der AKT-Weg wurde auch mit dem Überleben von Motoneuronen und der Nervenregeneration in Verbindung gebracht (N. Kazuhiko et al., The Journal of Neuroscience 2000, 20).
  • Eine Reihe von Verbindungen wurde entwickelt, die vorgeben, verschiedene MAPKs spezifisch zu hemmen. Die PCT-Veröffentlichung WO 95/31451 beschreibt Pyrazolderivate, die p38 hemmen. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Verbindungen die entsprechenden pharmakologischen Profile aufweisen, um therapeutisch nützlich zu sein.
  • Arylsubstituierte Pyrrole sind in der Literatur bekannt. Es wurde beschrieben, dass insbesondere Triarylpyrrole ( US 5,837,719 ) Glucagonantagonistenwirkung besitzen. 1,5-Diarylpyrazole wurden als p38-Inhibitoren beschrieben ( WO 99/58523 ).
  • US 5,837,719 betrifft 2,5-substituierte Arylpyrrole sowie Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Behandlung.
  • US 6,087,496 betrifft eine Klasse von substituierten Pyrazolverbindungen, die zur Behandlung von p38-vermittelten Störungen verwendbar sind.
  • WO 98/52941 betrifft eine Klasse von Pyrazolderivaten zur Verwendung bei der Behandlung von durch die Kinase p38 vermittelten Störungen.
  • WO 01/57022 betrifft Pyrazolverbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren, insbesondere ERK-Inhibitoren, sind, Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung.
  • WO 03/011854 betrifft Pyrazolverbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren sind, Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung.
  • Es besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf an der Entwicklung neuer therapeutischer Behandlungen, die zur Behandlung der unterschiedlichen Zustande, die mit der ERK-Aktivierung in Zusammenhang stehen, verwendbar sind. Bei vielen dieser Zustande sind die gegenwärtig verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten unzureichend.
  • Folglich gibt es ein großes Interesse an neuen und wirksamen Proteinkinaseinhibitoren, einschließlich ERK-Inhibitoren, welche zur Behandlung unterschiedlicher Zustände, die mit der Proteinkinaseaktivierung in Zusammenhang stehen, verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungsklassen und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, die als Proteinkinaseinhibitoren verwendbar sind, zur Verfügung. Diese Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika oder Prophylaktika, wie Antibiotika, Immunmodulatoren oder anderen Entzündungshemmern, zur Behandlung oder Vorbeugung von durch Proteinkinasen, einschließlich ERK und AKT, vermittelten Erkrankungen verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen an die aktive Stelle von ERK oder AKT binden und die Aktivität dieses Enzyms hemmen.
  • Es ist eine grundsätzliche Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungsklassen zur Verfügung zu stellen, die Proteinkinaseinhibitoren der Formel:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon sind,
    wobei
    W für H2 steht;
    Z eine gegebenenfalls substituierte C1-C4-Alkylidenkette ist; wobei 1 Methyleneinheit gegebenenfalls durch -O-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -NHC(O)NH-, -OC(O)NH-, -NH-, NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2- oder -NHSO2NH- ersetzt ist;
    m gleich 0 oder 1 ist;
    Q eine gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylidenkette ist, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7NR7-, -CO2-, -OC(O)-, NR7CO2-, -O-, -NR7C(O)NR7-, -OC(O)NR7-, -NR7NR7-, NR7C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -SO2NR7-, NR7SO2- oder NR7SO2NR7- ersetzt sind;
    n null oder eins ist;
    R1 für Wasserstoff, R, Fluor, -CN, N(R7)2, OR7, NR7C(O)R7, NR7C(O)N(R7)2, C(O)N(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7 oder SO2N(R7)2 steht;
    jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus R, OH, OR, SH, SR, Nitro, N(R7)2, Halogen, CF3 oder Cyano;
    R3 für Wasserstoff, R, OH, OR, N(R7)2, Fluor oder CN steht;
    R4 ausgewählt ist aus -(CH2)3R6, -(CH2)yR10, -(CH2)yCH(R6)2, -(CH2)yCH(R10)2, -(CH2)yCH(R10)CH(R6)2, -(CH2)yCH(R10)(R6), -N(R5)2 oder -NR5(CH2)yN(R5)2;
    jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus einem aliphatischen C1-6-Rest oder C6-10-Aryl;
    jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus R, -(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R6)2, R7, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)N(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes y unabhängig gleich 0 bis 6 ist;
    jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, R, -(CH2)yR, -OH, -OR, -CO2R, -(CH2)yN(R7)2, N(R7)2, -OR7, -SR7, NR7C(O)R7, NR7C(O)N(R7)2,-C(O)N(R7)2, -SO2R7, NR7SO2R7, -C(O)R7, -CN oder -SO2N(R7)2;
    jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Rest;
    jeder Rest R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, R, -(CH2)yR9, -(CH2)yCH(R9)2, -(CH2)yC(O)R9, R9 oder R7;
    jeder Rest R9 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, R, -OH, -OR, -SR, -S(O)R, -SO2R, -C(O)R6, -CO2R6, NR2, Halogen, Cyano oder Nitro;
    jeder Rest R10 unabhängig ausgewählt ist aus R, -(CH2)wOR7, -(CH2)w(R5)2 oder -(CH2)wSR7; und
    jedes w unabhängig gleich 0 bis 4 ist;
    mit der Maßgabe, dass, wenn Qn-R4 für
    Figure 00050001
    steht, R1 für H steht und R3 für H steht und R2 ein meta-Substituent Cl ist, keiner der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 dann ein para-Substituent
    Figure 00050002
    und wenn Qn-R4 für
    Figure 00050003
    steht, R1 für NH2 steht, R2 ein meta-Substituent Cl ist und R3 für H steht, keiner der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 ein para-Substituent
    Figure 00050004
    ist.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Proteinkinaseinhibitoren umfassen, zur Verfügung zu stellen. In einer bevorzugten Ausführungsform hemmen die Proteinkinaseinhibitoren ERK. Diese Mittel können in Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung verschiedener durch Proteinkinasen vermittelter Störungen, wie Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich Kardiomegalie, Alzheimer-Erkrankung, zystischer Fibrose, Viruserkrankung, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Restenose, Schuppenflechte, allergischer Störungen, einschließlich Asthma, Entzündung, neurologischer Störungen und hormonbedingter Erkrankungen, verwendet werden. Jedes der vorstehend beschriebenen Verfahren ist ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel wie vorstehend beschrieben. Dementsprechend wurde jetzt festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen davon als Proteinkinaseinhibitoren, insbesondere als Inhibitoren von ERK2, wirksam sind.
  • Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Definitionen gelten, wenn nicht anders angegeben. Die Formulierung „gegebenenfalls substituiert" wird synomym mit der Formulierung „substituiert oder unsubstituiert" verwendet. Wenn nicht anders angegeben, kann ein gegebenenfalls substituierter Rest an jeder substituierbaren Position des Restes einen Substituenten haben und jede Substitution ist unabhängig von einer anderen. Außerdem sind Kombinationen von Substituenten oder Variablen nur zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Zudem, wenn nicht anders angegeben, sind die funktionellen Gruppen als Reste unabhängig ausgewählt.
  • Der Begriff „aliphatisch" oder „aliphatischer Rest", wie hierin verwendet, bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C1-C12-Kohlenwasserstoffkette, die vollständig gesättigt ist oder die eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, oder einen monocyclischen C3-C8-Kohlenwasserstoff oder einen bicyclischen C8-C12-Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder der eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, der aber nicht aromatisch ist (hierin auch bezeichnet als „Carbocyclus" oder „Cycloalkyl"), der eine einzige Stelle der Anbringung an das restliche Molekül hat, wobei jeder einzelne Ring in dem bicyclischen Ringsystem 3 bis 7 Glieder hat. Beispielsweise schließen geeignete aliphatische Reste ein, sind aber nicht beschränkt auf, lineare oder verzweigte oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylreste und Hybride davon, wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl.
  • Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, schließen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, ein. Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, sollen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, einschließen.
  • Die Begriffe „Halogenalkyl", „Halogenalkenyl" und „Halogenalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, je nach Lage des Falles, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und schließt jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jedem basischen Stickstoff ein. Außerdem beinhaltet der Begriff „Stickstoff" substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings. Als Beispiel in einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, kann der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Der Begriff „Aryl", allein oder zusammen mit anderen Begriffen verwendet, bezieht sich auf monocyclische, bicyclische oder tricyclische carbocyclische Ringsysteme mit insgesamt 5 bis 14 Ringgliedern, wobei mindestens ein Ring in dem System aromatisch ist und wobei jeder Ring in dem System 3 bis 8 Ringglieder enthält. Der Begriff „Aryl" kann synonym mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. Der Begriff „Aralkyl" bezieht sich auf einen mit einem Arylrest substituierten Alkylrest. Der Begriff „Aralkoxy" bezieht sich auf einen mit einem Arylrest substituierten Alkoxyrest.
  • Der Begriff „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, bedeutet monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ringsysteme mit 5 bis 14 Ringgliedern, wobei ein oder mehrere Ringglieder ein Heteroatom sind, wobei jeder Ring in dem System 3 bis 7 Ringglieder enthält und nichtaromatisch ist.
  • Der Begriff „Heteroaryl", allein oder zusammen mit anderen Begriffen verwendet, bezieht sich auf monocyclische, bicyclische und tricyclische Ringsysteme mit insgesamt 5 bis 14 Ringgliedern, und wobei: 1) mindestens ein Ring in dem System aromatisch ist; 2) mindestens ein Ring in dem System ein oder mehrere Heteroatome enthält; und 3) jeder Ring in dem System 3 bis 7 Ringglieder enthält. Der Begriff „Heteroaryl" kann synonym mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „heteroaromatisch" verwendet werden. Der Begriff „Heteroaralkyl" bezieht sich auf einen mit einem Heteroarylrest substituierten Alkylrest. Der Begriff „Heteroarylalkoxy" bezieht sich auf einen mit einem Heteroarylrest substituierten Alkoxylrest.
  • Ein Arylrest (einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergleichen) oder Heteroarylrest (einschließlich Heteroaralkyl, Heteroarylalkoxy und dergleichen) kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten am ungesättigten Kohlenstoffatom eines Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylrestes sind ausgewählt aus Halogen; Halogenalkyl, -CF3; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-Methylendioxy; 1,2-Ethylendioxy; geschütztem OH (wie Acyloxy); Phenyl (Ph); Ph, substituiert mit Ro; -O-(Ph); -O-(Ph), substituiert mit Ro; -CH2(Ph); -CH2(Ph), substituiert mit Ro; -CH2CH2(Ph); -CH2CH2(Ph), substituiert mit Ro; -NO2; -CN; N(Ro)2; NRoC(O)Ro; NRoC(O)N(Ro)2; NRoCO2Ro; NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(O)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -S(O)2Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; NRoSO2N(Ro)2; -RoSO2Ro; -C(=S)N(Ro)2; -C(=NH)-N(Ro)2; -(CH2)yNHC(O)Ro; -(CH2)yRo; -(CH2)yNHC(O)NHRo; -(CH2)yNHC(O)ORo; -(CH2)yNHS(O)Ro; -(CH2)yNHSO2Ro oder -(CH2)yNHC(O)CH((V)z-Ro) (Ro), wobei Ro jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Rest, einem unsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring oder heterocyclischen Ring, Phenyl (Ph), -O(Ph) oder -CH2(Ph)-CH2(Ph), wobei y 0 bis 6 ist; z 0 bis 1 ist und V eine Linkergruppe ist. Wenn Ro ein aliphatischer C1-6-Rest ist, kann er mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus NH2, NH(aliphatischer C1-4-Rest), N(aliphatischer C1-4-Rest)2, -S(O)(aliphatischer C1-4-Rest), -SO2(aliphatischer C1-4-Rest), Halogen, -(aliphatischer C1-4-Rest), -OH, -O(aliphatischer C1-4-Rest), NO2, -CN, -CO2H, -CO2(aliphatischer C1-4-Rest), -O(Halogen aliphatischer C1-4-Rest) oder -Halogen(aliphatischer C1-4-Rest), wobei jeder aliphatische C1-4-Rest unsubstituiert ist, substituiert sein.
  • Ein aliphatischer Rest oder ein nichtaromatischer heterocyclischer Ring kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten am gesättigten Kohlenstoffatom eines aliphatischen Restes oder eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings sind ausgewählt aus jenen, die vorstehend für das ungesättigten Kohlenstoffatom eines Aryl- oder Heteroarylrestes aufgeführt sind, und den folgenden: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(Alkyl), =NNHSO2(Alkyl) oder =NR*, wobei jeder Rest R* unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Rest. Wenn R* ein aliphatischer C1-6-Rest ist, kann er mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -NH2, NH(aliphatischer C1-4-Rest), N(aliphatischer C1-4-Rest)2, Halogen, -OH, -O(aliphatischer C1-4-Rest), NO2, -CN, -CO2H, -CO2(aliphatischer C1-4-Rest), -O(Halogenaliphatischer C1-4-Rest) oder -Halogen(aliphatischer C1-4-Rest), wobei jeder aliphatische C1-4-Rest unsubstituiert ist, substituiert sein.
  • Substituenten am Stickstoff eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings sind ausgewählt aus -R+; -N(R+)2; -C(O)R+; -CO2R+; -C(O)C(O)R+; -C(O)CH2C(O)R+; -SO2R+; -SO2N(R+)2; -C(=S)N(R+)2; -C(=NH)-N(R+)2 oder NR+SO2R+, wobei jeder Rest R+ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Rest, gegebenenfalls substituierten Phenyl (Ph), gegebenenfalls substituierten -O(Ph), gegebenenfalls substituierten -CH2(Ph), gegebenenfalls substituierten -CH2CH2(Ph) oder einem unsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring oder heterocyclischen Ring. Wenn R+ ein aliphatischer C1-6-Rest oder ein Phenylring ist, kann er mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus NH2, NH(aliphatischer C1-4-Rest), N(aliphatischer C1-4-Rest)2, Halogen, -(aliphatischer C1-4-Rest), -OH, -O-(aliphatischer C1-4-Rest), NO2, -CN, -CO2H, -CO2(aliphatischer C1-4-Rest), -O(Halogen-aliphatischer C1-4-Rest) oder -Halogen(aliphatischer C1-4-Rest), wobei jeder aliphatische C1-4-Rest unsubstituiert ist, substituiert sein.
  • Der Begriff „Linkergruppe" oder „Linker" bedeutet eine organische Einheit, die zwei Teile einer Verbindung verknüpft. Linker umfassen eine Alkylidenkette, die eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte C1-8-Kohlenstoffkette ist, welche gegebenenfalls substituiert ist und wobei bis zu zwei nicht benachbarte gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls ersetzt sind durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR*-, -C(O)NR*NR*-, -CO2-, -OC(O)-, NR*CO2-, -O-, -NR*C(O)NR*-, -OC(O)NR*-, -NR*NR*-, -0NR*C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR*-, -SO2NR*- oder -NR*SO2-; wobei R* ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem aliphatischen C1-4-Rest; wobei der aliphatische C1-4-Rest unsubstituiert ist. Optionale Substituenten an der Alkylidenkette sind die vorstehend für einen aliphatischen Rest beschriebenen.
  • Es wird für einen Fachmann offensichtlich sein, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen können, wobei alle derartigen tautomeren Formen der Verbindungen im Bereich der Erfindung liegen.
  • Wenn nicht anders angegeben, sollen die hierin beschriebenen Strukturen auch alle stereochemischen Formen der Struktur, d. h. die R- und S-Konfigurationen für jedes Asymmetriezentrum, einschließen. Deshalb liegen sowohl einzelne stereochemische Isomere als auch enantiomere und diastereomere Gemische der vorliegenden Verbindungen im Bereich der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sollen die hierin beschriebenen Strukturen auch Verbindungen einschließen, die sich nur durch das Vorhandensein von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Beispielsweise liegen Verbindungen, die die vorliegenden Strukturen, bis auf das Ersetzen eines Wasserstoffatoms durch ein Deuterium- oder Tritiumatom oder das Ersetzen eines Kohlenstoffatoms durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom, aufweisen, im Bereich dieser Erfindung.
  • 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Tetrahydrofuran-2-yl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, -CH2OH, -(CH2)2OH und Isopropyl, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist. Bevorzugte Substituenten an R6 oder R10 sind ausgewählt aus -OH, Pyridyl, Piperidinyl oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wiedergegeben durch die Formeln III-A, III-B und III-C:
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, wobei W, Z, m, R8, R9, y, R1, R2, n, R3, Q und R4 die vorstehende Bedeutung haben.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln III-A, III-B und III-C sind jene, die ein oder mehrere, und am meisten bevorzugt alle, Merkmale aufweisen, ausgewählt aus: (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) R1 ist Wasserstoff oder NHR7; (c) R2 ist ein meta-Substituent am Phenylring; (d) jeder der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 ist ein para-Substituent am Phenylring; (e) R4 ist NR5(CH2)yN(R5)2, -(CH2)3R6, -(CH2)yCH(R6)2 oder -(CH2)yCH(R10)2; (f) R5 ist R, R7 oder -(CH2)yCH(R6)2 und (g) jeder Rest R6 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus einem aliphatischen C1-6-Rest, Phenyl, 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formeln III-A, III-B und III-C sind jene, wobei R2 für Halogen, Nitril oder CF3 steht.
  • Wenn R4 R6 ist, sind Beispiele von bevorzugten Resten R6 ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl und Piperazin-1-yl, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist. Wenn R4 (CH2)yR10 oder (CH2)yCH(R10)2 ist, sind bevorzugte Reste R10 ausgewählt aus Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Imidazolyl, Furan-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Tetrahydrofuran-2-yl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, -CH2OH, -(CH2)2OH und Isopropyl, wobei jeder Rest gegebenenfalls substituiert ist. Bevorzugte Substituenten an R6 oder R10 sind ausgewählt aus -OH, Pyridyl, Piperidinyl oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen betreffen Verbindungen der Formeln III-A, III-B und III-C, wobei R1 für NHR7 steht, wobei diese Verbindungen die Formeln IV-A, IV-B und IV-C haben:
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch vertragliches Derivat davon, wobei R7, R1, n, R3, Q, R4, R8 und R9 die vorstehende Bedeutung haben und L für -C(W)-N(R8)-Zm- steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln IV-A, IV-B und IV-C sind die vorstehend bei den Formeln III-A, III-B und III-C beschriebenen.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formeln III-A, III-B, III-C sind jene der Formeln II-A', II-B' und II-C':
    Figure 00120002
    Figure 00130001
    wobei L für -C(W)-N(R8)-Zm- steht.
  • Bevorzugte Reste R6 der Formeln II-A', II-B' und II-C' sind gegebenenfalls substituierte 6-gliedrige Aryl-, Heteroarylringe und carbocyclische Ringe, wie Phenyl, Pyridyl und Cyclohexyl. Stärker bevorzugte Reste R6 sind gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl, 6-gliedriges Aryl und Heteroaryl. Noch stärker bevorzugte Reste R6 sind Cyclohexyl oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Pyridylring.
  • Bevorzugte Reste R1 und R2 der Formeln II-A', II-B' und II-C' sind die vorstehend für die Formeln III-A, III-B und III-C beschriebenen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln III-A, III-B und III-C sind weiterhin ausgewählt aus jenen der Formeln II-A°, II-B° und II-C°:
    Figure 00130002
    wobei L für -C(W)-N(R8)-Zm- steht.
  • Bevorzugte Reste R6 der Formeln II-A°, II-B° und II-C° sind R oder OR7. Beispiele derartiger Reste sind OH, CH2OH oder gegebenenfalls substituierte 6-gliedrige Aryl-, Heteroarylringe und carbocyclische Ringe, wie Phenyl, Pyridyl und Cyclohexyl. Bevorzugte Reste R10 der Formeln II-A°, II-B° und II-C° sind R oder OR7, wobei R ein gegebenenfalls substituierter Rest ist, ausgewählt aus einem aliphatischen C1-4-Rest, einem 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einem 5- bis 6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring. Beispiele derartiger Reste sind Phenyl, Methyl, Ethyl, OH und CH2OH.
  • Beispielhafte Strukturen der Formeln III-A, III-B und III-C mit der Formel:
    Figure 00140001
    wobei der Phenylring mit einem Rest R2 in 3-Stellung substituiert ist, wenn nicht anders angegeben, R1 für H steht, R3 für H steht, n 1 ist und sich -L-A in 4-Stellung befindet, wenn nicht anders angegeben, sind in nachstehender Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1. Verbindungen III-A. III-B und III-C
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    • * = -L-A befindet sich in 5-Stellung.
  • Weitere beispielhafte Strukturen der Formeln III-A, III-B und III-C mit der Formel:
    Figure 00200001
    wobei der Phenylring mit einem Rest R2 in 3-Stellung substituiert ist, R1 für H steht, R3 für H steht, n 1 ist und sich -L-A in 4-Stellung befindet, sind in nachstehender Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2. Weitere Verbindungen der Formeln II-A, II-B und II-C
    Figure 00200002
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Weitere beispielhafte Strukturen der Verbindungen sind in nachstehender Tabelle 3 dargestellt.
  • Tabelle 3. Weitere Verbindungen
    Figure 00230002
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, Verfahren zur Herstellung der vorstehend aufgezeigten Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Die vorliegenden Verbindungen können im Allgemeinen mit den Fachleuten bekannten Verfahren für analoge Verbindungen hergestellt werden, wie mit den allgemeinen Schemata I und II und den nachstehend dargestellten Synthesebeispielen veranschaulicht. Schema I
    Figure 00250002
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) 3-C1-4-(Ra)(Rb)Aminomethyl-PhCH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 2 h, RT; (b) DMF, 24 h, Raumtemperatur; (c) (Me2N)2-CO-t-Bu, THF, 24 h, Raumtemperatur und (d) H2NNH2, EtOH, 12 h, Rückfluss
  • Vorstehendes Schema I zeigt einen allgemeinen Syntheseweg, der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde. In Schritt (a) wurde ein substituiertes Benzoylchlorid mit Verbindung 1 in Dichlormethan und Aluminiumtrichlorid unter Bildung von Verbindung 2 vereinigt. Es sind viele Benzylaminderivate zugänglich für diese Umsetzung, einschließlich Verbindungen, wobei Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus R8 und A, wie vorstehend beschrieben.
  • Die Bildung von Amid 4 wurde durch Behandlung von Verbindung 2 mit einem Amin 3 in DMF erreicht. Wenn Amin 3 ein primäres Amin war, lief die Umsetzung bei Umgebungstemperatur ab. Wenn Amin 3 ein sekundäres Amin war, wurde die Umsetzung auf 50°C erwärmt, um eine vollständige Umsetzung zu erzielen und Amid 4 zu erhalten.
  • Die Bildung des Enamins in Schritt (c) wurde durch Behandlung von Amid 4 mit (Me2N)2-CO-t-Bu bei Umgebungstemperatur erreicht. In einer anderen Ausführungsform wurde die Umsetzung zur Bildung des Enamins in Schritt (c) auch durch Verwendung von Dimethylformamid-Dimethylacetal (DMF-DMA) erreicht. Die Umsetzung unter Verwendung von DMF-DMA erfordert eine erhöhte Temperatur zur Bildung des Enamins, während die Verwendung von (Me2N)2-CO-t-Bu den Vorteil des Ablaufens bei Umgebungstemperatur unter Bildung des Enamins in höherer Reinheit hat.
  • Die Bildung der Pyrazolverbindung 5 in Schritt (d) wurde durch die Behandlung des Enamins mit Hydrazinhydrat in Ethanol bei erhöhter Temperatur erreicht. Die Verbindungen, wie in Tabelle 1 beispielhaft angegeben, synthetisiert mit diesem Verfahren, wurden durch präparative HPLC (Umkehrphase, 10–590% MeCN in Wasser über 15 Minuten) isoliert. Die Details der zur Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Bedingungen sind in den Beispielen dargestellt.
  • Schema II
    Figure 00270001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) 3-C1-4-(Rc)(Rd)Aminomethyl-PhCH2COCl, AlCl3, CH2Cl2, 2 h, RT; (b) DMF, 24 h, Raumtemperatur; (c) NBS, CCl4, Rückfluss; (d) iPrOH, Rückfluss und (e) Ameisensäure, Rückfluss, 2 h.
  • Vorstehendes Schema II zeigt ein allgemeines Syntheseverfahren, das zur Herstellung von Verbindungen, wobei R1 für NHR7 steht, verwendet werden kann. Es sind viele Benzylaminderivate zugänglich für diese Umsetzung, einschließlich Verbindungen, wobei Rc und Rd unabhängig ausgewählt sind aus R8 und A, wie vorstehend beschrieben. Dieses Verfahren ist modifiziert von dem von T. Jira et al., Pharmazie 1994, S. 401–406. Diese Verbindungen können auch mit Verfahren ähnlich denen von J. Woller et. al., Pharmazie 1996, S. 937–940, T. Rychmans et al., Tetrahedron 1997, S. 1729–1734 und D. E. Tupper et al., Synthesis 1997, S. 337–341 hergestellt werden.
  • Die Wirksamkeit einer in dieser Erfindung als Inhibitor von ERK oder AKT verwendeten Verbindung kann nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie untersucht werden. In-vitro-Assays schließen Assays ein, die die Hemmung entweder der Phosphorylierungsaktivität oder der ATPase-Aktivität von aktivierter ERK oder AKT ermitteln. Alternativ bestimmen In-vitro-Assays quantitativ das Vermögen des Inhibitors zur Bindung an ERK oder AKT. Die Inhibitorbindung kann durch radioaktive Markierung des Inhibitors vor der Bindung, Isolierung des Inhibitor/ERK- oder Inhibitor/AKT-Komplexes und Bestimmung der Menge der gebundenen radioaktiven Markierung gemessen werden. Alternativ kann die Inhibitorbindung durch Durchführung eines Konkurrenzversuches ermittelt werden, wobei neue Inhibitoren mit ERK oder AKT, gebunden an bekannte Radioliganden, inkubiert werden. Detaillierte Bedingungen zur Untersuchung einer in dieser Erfindung als Inhibitor der Kinase ERK oder AKT verwendeten Verbindung sind in den nachstehenden Beispielen dargestellt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel, zur Verfügung. Die Menge der Verbindung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist so, dass sie wirksam zur nachweisbaren Hemmung einer Proteinkinase, insbesondere ERK oder AKT, in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten ist. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten, der eine derartige Zusammensetzung benötigt, formuliert. Am meisten bevorzugt wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur oralen Verabreichung an einen Patienten formuliert.
  • Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, bedeutet ein Lebewesen, bevorzugt einen Säuger und am meisten bevorzugt einen Menschen.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger, Hilfsstoff oder pharmazeutisch verträgliches Vehikel" bezieht sich auf einen nichttoxischen Träger, Hilfsstoff oder ein nichttoxisches Vehikel, der/das die pharmakologische Aktivität der Verbindung, mit welcher er/es formuliert wird, nicht zerstört. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Gemische von partiellen Glyceriden gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Stoffe auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Lanolin.
  • Der Begriff „nachweisbare Hemmung", wie hierin verwendet, bedeutet eine messbare Veränderung der ERK- oder AKT-Aktivität zwischen einer Probe, umfassend die Zusammensetzung und eine Kinase ERK oder AKT, und einer äquivalenten Probe, umfassend eine Kinase ERK oder AKT ohne Zusammensetzung. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Hemmung der Kinaseaktivität durch eine erfindungsgemäße Verbindung größer als 10% im Vergleich zu der Kinaseaktivität bei Fehlen der Verbindung. Bevorzugt ist die Hemmung größer als 20%, 30% oder 40% und noch stärker bevorzugt größer als 50%, 60%, 70%, 80% oder 90%.
  • Ein „pharmazeutisch verträgliches Derivat" bedeutet ein nichttoxisches Salz, einen nichttoxischen Ester, ein nichttoxisches Salz eines Esters oder ein anderes nichttoxisches Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, das/der, nach Verabreichung an einen Empfänger, entweder direkt oder indirekt, eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen hemmend wirkenden Metaboliten oder Rest davon zur Verfügung stellen kann.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen jene von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleiteten ein. Beispiele von geeigneten Säuresalzen schließen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein. Andere Säuren, wie Oxalsäure, obwohl selbst nicht pharmazeutisch verträglich, können zur Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte zum Erhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendbar sind, eingesetzt werden.
  • Von geeigneten Basen abgeleitete Salze schließen Alkalimetallsalze (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesium), Ammonium- und N+(C1-4-Alkyl)4-Salze ein. Diese Erfindung sieht außerdem die Quaternisierung aller basischen Stickstoff enthaltenden Reste der hierin offenbarten Verbindungen vor. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können mit einer derartigen Quaternisierung erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, über Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", wie hierin verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakranielle Injektions- oder Infusionstechniken ein. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht. Sterile injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können eine wässrige oder ölige Suspension sein. Diese Suspensionen können nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Außerdem werden üblicherweise sterile, fixierte Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet.
  • Für diesen Zweck kann jedes milde fixierte Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure, und ihre Glyceridderivate sind zur Herstellung von Injektionsmitteln verwendbar, wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Castoröl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen, sind. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch einen langkettigen Alkohol als Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel, wie Carboxymethylcellulose, oder ähnliche Dispergiermittel enthalten, die gewöhnlich zur Formulierung von pharmazeutisch verträglichen Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, verwendet werden. Andere allgemein verwendete grenzflächenaktive Mittel, wie Tween, Span, und andere Emulgatoren oder Mittel zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, welche gewöhnlich zur Herstellung von pharmazeutisch verträglichen festen, flüssigen oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können auch zum Zwecke der Formulierung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen können in jeder oral verträglichen Dosierungsform, einschließend, aber nicht beschränkt auf, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen, oral verabreicht werden. Im Falle von Tabletten zur oralen Anwendung schließen allgemein verwendete Träger Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden auch üblicherweise zugesetzt. Zur oralen Verabreichung in Kapselform schließen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Anwendung benötigt werden, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungsmittel, Aroma- oder Farbstoffe zugesetzt werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen in Form von Zäpfchen zur rektalen Anwendung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoff schmelzen wird, hergestellt werden. Derartige Stoffe schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole ein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die für die topische Applikation leicht zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstraktes. Geeignete topische Formulierungen werden für jeden dieser Bereiche oder jedes dieser Organe leicht hergestellt.
  • Die topische Applikation beim unteren Verdauungstrakt kann in einer Rektalzäpfchenformulierung (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Klistierformulierung durchgeführt werden. Topisch-transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den Wirkstoff, suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren Trägern, enthält. Träger zur topischen Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglycol, Polyoxyethylen-, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. In einer anderen Ausführungsform können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die Wirkstoffe, suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, enthält. Geeignete Träger schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für die Augenanwendung können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung oder bevorzugt als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung, entweder mit oder ohne Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. In einer anderen Ausführungsform, für Augenanwendungen, können die pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen in einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen können auch mit Nasenspray oder Inhalation verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen werden nach auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierung gut bekannten Verfahren hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionspromotoren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen Lösungsvermittlern oder Dispergiermitteln, hergestellt werden.
  • Am meisten bevorzugt werden die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung formuliert.
  • Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Zusammensetzung in Einzeldosierungsform kombiniert werden kann, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der jeweiligen Verabreichungsart variieren. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Inhibitors an einen Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
  • Es sollte auch selbstverständlich sein, dass eine spezielle Dosierung und ein bestimmtes Behandlungsregime für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen werden, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten speziellen Verbindung, des Alters, des Körpergewichtes, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechtes, der Ernährung, der Dauer der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Beurteilung des behandelnden Arztes und der Schwere der jeweiligen zu behandelnden Erkrankung. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Zusammensetzung wird auch von der speziellen Verbindung in der Zusammensetzung abhängen.
  • In Abhängigkeit von dem jeweiligen Zustand oder der jeweiligen Erkrankung, der/die behandelt oder dem/der vorgebeugt werden soll, können auch zusätzliche Therapeutika, welche gewöhnlich zur Behandlung oder Vorbeugung dieses Zustandes verabreicht werden, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sein. Wie hierin verwendet, sind zusätzliche Therapeutika, die in der Regel zur Behandlung oder Vorbeugung einer speziellen Erkrankung oder eines speziellen Zustandes verabreicht werden, als „geeignet für die zu behandelnde Erkrankung oder den zu behandelnden Zustand" bekannt.
  • Beispielsweise können Chemotherapeutika oder andere antiproliferative Mittel mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen und Krebs kombiniert werden. Beispiele von bekannten Chemotherapeutika schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, GleevecTM, Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate.
  • Andere Beispiele von Mitteln, die auch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, schließen, ohne Beschränkung, Entzündungshemmer, wie Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1-RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; Immunmodulatoren und Immunsuppressiva, wie Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolatmofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophische Faktoren, wie Acetylcholinesterasehemmer, MAO-Hemmer, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Anti-Parkinson-Mittel; Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie Betablocker, ACE-Hemmer, Diuretika, Nitrate, Calciumkanalblocker und Statine; Mittel zur Behandlung von Lebererkrankung, wie Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale Mittel; Mittel zur Behandlung von Bluterkrankungen, wie Corticosteroide, Mittel gegen Leukämie und Wachstumsfaktoren; Mittel zur Behandlung von Diabetes, wie Insulin, Insulinanaloga, α-Glucosidasehemmer, Biguanide und Insulinsensitizer; und Mittel zur Behandlung von Immunschwächekrankheiten, wie Gammaglobulin; ein.
  • Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhandene Menge des zusätzlichen Therapeutikums wird nicht größer als die Menge sein, die gewöhnlich in einer Zusammensetzung, die dieses Therapeutikum als einzigen Wirkstoff enthält, verabreicht werden würde. Vorzugsweise wird die Menge des zusätzlichen Therapeutikums in den derzeit offenbarten Zusammensetzungen von etwa 50% bis 100% der Menge reichen, die normalerweise in einer Zusammensetzung, die diesen Wirkstoff als einzigen therapeutischen Wirkstoff enthält, vorhanden ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Kinase ERK oder AKT in einer biologischen Probe, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, die die Verbindung enthält.
  • Der Begriff „biologische Probe", wie hierin verwendet, schließt, ohne Beschränkung, Zellkulturen oder Extrakte davon; von einem Säuger erhaltenes biopsiertes Material oder Extrakte davon; und Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränenflüssigkeit oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon ein.
  • Die Hemmung der Aktivität der Kinase ERK oder AKT in einer biologischen Probe ist für viele Zwecke, die einem Fachmann bekannt sind, verwendbar. Beispiele für derartige Verwendungszwecke schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Bluttransfusion, Organtransplantation, Aufbewahrung biologischer Proben und biologische Untersuchungen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer ERK-vermittelten Erkrankung oder eines ERK-vermittelten Zustandes bei einem Patienten zur Verfügung.
  • Der Begriff „ERK-vermittelter Zustand" oder „ERK-vermittelte Erkrankung", wie hierin verwendet, bedeutet eine Erkrankung oder einen anderen schädlichen Zustand, wobei bekannt ist, dass ERK eine Rolle spielt. Der Begriff „ERK-vermittelter Zustand" oder „ERK-vermittelte Erkrankung" bedeutet außerdem jene Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem ERK-Inhibitor gelindert werden. Derartige Zustände schließen, ohne Beschränkung, Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich Kardiomegalie, Alzheimer-Erkrankung, zystische Fibrose, Viruserkrankung, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Restenose, Schuppenflechte, allergische Störungen, einschließlich Asthma, Entzündung, neurologische Störungen und hormonbedingte Erkrankungen ein. Der Begriff „Krebs" schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf, die folgenden Krebsarten: Brust, Eierstock, Gebärmutterhals, Prostata, Hoden, Urogenitaltrakt, Speiseröhre, Kehlkopf, Glioblastom, Neuroblastom, Magen, Haut, Keratoakanthom, Lunge, Plattenepithelkarzinom, großzelliges Bronchialkarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Lungenadenokarzinom, Knochen, Kolon, Adenom, Bauchspeicheldrüse, Adenokarzinom, Schilddrüse, follikuläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom, papilläres Karzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkarzinom, Leberkarzinom und Gallengänge, Nierenkarzinom, myeloide Störungen, lymphoide Störungen, Morbus Hodgkin, Haarzellen, Mundhöhle und Rachen (oral), Lippen, Zunge, Mund, Rachen, Dünndarm, Kolon-Rektum, Dickdarm, Mastdarm, Gehirn und zentrales Nervensystem und Leukämie.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer AKT-vermittelten Erkrankung oder eines AKT-vermittelten Zustandes bei einem Patienten zur Verfügung.
  • Der Begriff „AKT-vermittelter Zustand" oder „AKT-vermittelte Erkrankung", wie hierin verwendet, bedeutet einen Erkrankungszustand oder einen anderen schädlichen Zustand, wobei bekannt ist, dass AKT eine Rolle spielt. AKT-vermittelte Erkrankungen oder Zustände schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, proliferative Störungen, Krebs und neurodegenerative Störungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Inhibitoren von mit ERK verwandten Kinasen verwendbar. Der Begriff „verwandte Kinasen" bezieht sich auf Proteinkinasen mit Resten, welche jenen Resten, die die ERK-Bindungsstelle belegen, ähneln. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, stellen die Anmelder Vermutungen an, dass diese hemmende Wirkung auf die große strukturelle Ähnlichkeit zwischen den aktiven Stellen von ERK und verwandten Kinasen zurückzuführen ist. Der Abgleich der ERK-Sequenz mit anderen Kinasen kann von üblichen Softwareprogrammen, wie dem „Bestfit"-Programm, erhältlich von Genetics Computer Group, abgeleitet werden. Dieses Programm verwendet den lokalen Homologiealgorithmus, beschrieben von Smith und Waterman in Advances in Applied Mathematics 1981, 2, 482.
  • Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmten verwandten Kinasen würden Reste, identifiziert mit der vorstehenden Standardsoftware für Proteinsequenzalignment, enthalten, entsprechend den ERK-Resten: I31, E33, G34, A35, Y36, G37, M38, V39, A52, K54, R67, T68, E71, L75, I84, I86, I103, Q105, D106, L107, M108, E109, D111, K114, D149, K151, S153, N154, L156, C166 und D167, mit einem Ähnlichkeitsgrad von 80% oder höher. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der Ähnlichkeitsgrad 85%, stärker bevorzugt 90%, noch stärker bevorzugt 95%, 96%, 97% oder 98%. Der Ähnlichkeitsgrad kann unter Verwendung von Tabellen zur Substitution von Standardaminosäuren, wie jenen von Dayhoff (M. O. Dayhoff et al., Atlas of Protein Sequence and Structure, 1979) und BLOSUM-Henikoff (BLOSUM – S. Henikoff und J. G. Henikoff, PNAS 1992, 89: 10915–10919) beschriebenen, ermittelt werden. Der Begriff „verwandte Kinasen" schließt auch jene ein, die Reste mit einem Ähnlichkeitsgrad von 80% oder höher zu den folgenden ERK-Resten enthalten: I31, G37, A52, I103, E109 und N154. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der Ähnlichkeitsgrad 85%, stärker bevorzugt 90%, noch stärker bevorzugt 95%, 96%, 97% oder 98%.
  • Das vorliegende Verfahren ist insbesondere zur Behandlung einer Erkrankung, die durch die Verwendung eines Inhibitors von ERK oder verwandten Kinasen gelindert wird, verwendbar. Wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „ERK" auf alle Isoformen des Enzyms ERK, einschließend, aber nicht beschränkt auf, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK6 und ERK7.
  • In einer anderen Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren, die Zusammensetzungen verwenden, die kein weiteres Therapeutikum enthalten, den zusätzlichen Schritt des getrennten Verabreichens eines weiteren Therapeutikums an den Patienten. Wenn diese zusätzlichen Therapeutika getrennt verabreicht werden, können sie vor, sequenziell mit oder nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen davon können auch in Zusammensetzungen zum Beschichten einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung, wie Prothesen, künstliche Klappen, Gefäßtransplantate, Stents und Katheter, eingebracht werden. Gefäßstents werden beispielsweise verwendet, um Restenose (erneute Verengung der Gefäßwand nach Schädigung) zu überwinden. Patienten, die Stents oder andere implantierbare Vorrichtungen verwenden, riskieren jedoch Gerinnselbildung oder Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschten Wirkungen können durch Vorbeschichten der Vorrichtung mit einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, die einen Kinaseinhibitor umfasst, vermieden oder abgeschwächt werden. Geeignete Beschichtungen und die allgemeine Herstellung von beschichteten implantierbaren Vorrichtungen sind in den US-Patenten 6,099,562 ; 5,886,026 und 5,304,121 beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme in vollem Umfang aufgenommen ist. Die Beschichtungen sind üblicherweise biokompatible Polymermaterialien, wie Hydrogelpolymer, Polymethyldisiloxan, Polycaprolacton, Polyethylenglycol, Polymilchsäure, Ethylenvinylacetat und Gemische davon. Die Beschichtungen können diese weiterhin umfassen, um ein kontrolliertes Freisetzungsverhalten in der Zusammensetzung zu gewähren. Mit einer erfindungsgemäßen Verbindung beschichtete implantierbare Vorrichtungen sind eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Damit die hierin beschriebene Erfindung vollständiger verstanden werden kann, sind die folgenden Beispiele dargestellt. Es sollte selbstverständlich sein, dass diese Beispiele nur zu Erläuterungszwecken dienen und nicht als Beschränkung dieser Erfindung in irgendeiner Weise aufzufassen sind.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
    Figure 00370001
  • (3-Chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester (3): Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure (20 mmol) in Methanol (50 ml) wurde konzentrierte HCl-Lösung (5 ml) hinzugegeben und 1 h bei 50°C gerührt. Nachdem die überschüssigen Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden, wurde der Rückstand in EtOAc (50 ml) gelöst und mit ges. NaHCO3- Lösung (2 × 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Dies lieferte Methyl-3-chlor-4-hydroxyacetat 3 als farbloses Öl (4,0 g, 99%).
    1H-NMR (CDCl3) 6.9-7.0 (d, 1H), 6.8-6.9 (d, 1H), 5.4 (s, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (s, 2H).
  • Beispiel 2
    Figure 00380001
  • (3-Chlor-4-trifluormethansulfonyloxyphenyl)essigsäuremethylester (4): Zu dem Methylester 3 (4,0 g; 20 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurden TEA (2,8 ml, 20 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,4 ml, 20 mmol) bei 0°C hinzugefügt und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von gesättigtem NaHCO3 (40 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Nachdem die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden, ergab dies das Triflat 4 als braunes Öl (6,0 g, 18 mmol). Die HPLC zeigte einen einzelnen Peak bei 12,5 min.
    1H-NMR (CDCl3) 7.5 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H).
  • Beispiel 3
    Figure 00380002
  • (3-Chlor-4-cyano)essigsäuremethylester (5): Zu einer Lösung des Triflats 4 (6,0 g, 18 mmol) in DMF (10 ml) wurden Zinkcyanid (2,13 g; 18,2 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,1 g; 1,8 mmol) hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 15 h bei 80°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt und in eine gesättigte NaHCO3-Lösung (30 ml) gegossen. Ein weißer Niederschlag wurde mit Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde mit H2O gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Rohprodukte wurden über Kieselgel-Chromatographie mit 20% EtOAc/Hexan gereinigt. Dies ergab Methyl-3-chlor-4-cyanophenylacetat 5 als weißen Feststoff (2,7 g, 72%). Die HPLC zeigte einen einzelnen Peak bei 8,69 min.
    1H-NMR (CDCl3) 7.7 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H).
  • Beispiel 4
    Figure 00390001
  • (4-Aminomethyl-3-chlor)essigsäuremethylester (6): Einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-cyanophenylacetat 5 (2,7 g, 13 mmol) in 1 M NH3/CH3OH (120 ml) wurde Raney-Nickel (200 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 h unter 30–40 psi H2 geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine Lage Celite abgetrennt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) gelöst, mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte ein grünes Öl 6 (2,3 g, 85%). Die HPLC ergab einen einzelnen Peak bei 3,68 min. Das Produkt wurde ohne Reinigung in die nächste Stufe übernommen.
  • Beispiel 5
    Figure 00400001
  • [3-Chlor-4-(1,3-dihydroisoindol-2-ylmethylphenyl]essigsäuremethylester (7): Zu einer Lösung des Benzylamins 6 (2,1 g, 10 mmol) in Toluol (100 ml) wurde Phthalsäureanhydrid (1,62 g, 11 mmol) hinzugefügt, dann 1 h bei 50°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde ZnBr2 (2,25 g, 10 mmol) und HMDS (2,3 g; 14,2 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei 50–60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend in 0,5 M HCl-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, eingeengt und lieferten leicht gelbe Feststoffe. Die Rohprodukte wurden über eine Flash-Säule mit 30% EtOAc/Hexan gereinigt. Dies ergab 2,8 g der Verbindung 7 als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) 7.8-7.9 (d, 2H), 7.7-7.8 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), H), 7.1 (d, 1H).
  • Beispiel 6
    Figure 00400002
  • [3-Chlor-4-(1,3-dihydroisoindol-2-ylmethylphenyl]acetylchlorid (9): Zu einer Lösung des Methylesters 7 (2,2 g; 6,4 mmol) in Methanol (60 ml) wurde 1 M NaOH (20 ml) hinzugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Rückstände wurden mit 1 M HCl-Lösung auf pH-Wert 3 neutralisiert. Der weiße Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit H2O, Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Dies lieferte die Säure 8 als weißen Feststoff. Die Säure 8 (1,4 g, 4 mmol) wurde in Toluol (50 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurden Thionylchlorid (0,8 ml; 10,8 mmol) und einige Tropfen DMF hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wodurch das Säurechlorid 9 erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) 7.8-7.9 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.0 (s, 2H).
  • Beispiel 7
    Figure 00410001
  • 2-(2-Chlor-4-(2-oxo-2-[5-(2,2,2-trichloracetyl)-1H-pyrrol-3-yl]ethyl}benzyl)isoindol-1,3-dion (10): Zu dem Säurechlorid 9 (2,0 g, 4 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurden Trichloracetylpyrrol (860 mg, 4 mmol) und AlCl3 (540 mg, 4 mmol) hinzugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit EtOAc (40 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde durch eine Kieselgelschicht filtriert, dann im Vakuum eingeengt. Die Rohprodukte wurden über eine Kieseigelsäule mit 50% EtOAc/Hexan gereinigt. Dies ergab 1,6 g des Produktes 10 (78%).
    1H-NMR (CDCl3) 9.9 (br, 1H), 8.1 (m, 2), 8.0 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.3 (s, 2H).
  • Beispiel 8
    Figure 00420001
  • 4-[4-(4-Aminomethyl-3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-1H-pyrrol-2-carbonsäure-[1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]amid (11): Zu einer Lösung von Verbindung 10 (1,0 mmol) in DMF (5 ml) wurde (S)-3-Chlor-4-fluorphenylglycinol (1,2 mmol) hinzugegeben, dann 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand (1,0 mmol) in THF (1 ml) wurde tert-Butyl-bis(dimethylamino)methan (1 ml, 5 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 h bei 50°C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand (1 mmol) wurden C2H5OH (5 ml) und Hydrazinhydrat (1 ml, 20 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und die Rohprodukte wurden mit präparativer HPLC gereinigt. Dies lieferte das Produkt 11 als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CD3OD) 7.6 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.0 (d, 2H), 4.9 (t, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.6 (dd, 2H).
  • Beispiel 9
    Figure 00420002
  • 4-[4-(3-Chlor-4-ethylaminomethylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-IH-pyrrol-2-carbonsäure-[1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]amid (II-26): Zu dem Benzylamin 11 (0,1 mmol) in CH3OH (1,0 ml) wurden Molekularsieb 4 Å (10 mg), Acetaldehyd (0,1 mmol) und Py-BH3 (0,1 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C und anschließend 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 4 M HCl-Lösung (0,5 ml) gequencht. Das Rohprodukt wurde mit präparativer HPLC gereinigt, wodurch das sekundäre Amin II-26 als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD) 7.8 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.9 (d, 2H), 5.1 (m, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 1.3 (t, 3H).
  • Beispiel 10
    Figure 00430001
  • 4-(4-{4-[(2-Acetylamino-3-hydroxypropionylamino)methyl]-3-chlorphenyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure-[1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]amid (II-20): Zu einer Lösung von N-Ac-Ser-OH (0,2 mmol) in DMF (5 ml) wurden HOBt (0,4 mmol) und EDCI (0,22 mmol) hinzugefügt und 5 min gerührt. Zu der Lösung wurden Benzylamin 11 (0,2 mmol) und TEA (0,3 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Rohprodukte wurden mit vorbereitender HPLC gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt II-20 als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD) 8.5 (br, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.1 (t, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.2-4.4 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 4H), 1.9 (s, 3H).
  • Beispiel 11
    Figure 00440001
  • 4-(4-{3-Chlor-4-[(4-hydroxybutyrylamino)methyl]phenyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäure-[1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]amid (II-8): Eine Lösung von Benzylamin 11 (0,05 mmol) in DMSO (1 ml) wurde mit einer Lösung von 4-Butyrolacton (0,05 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) unter N2 gemischt. Zu dem Gemisch wurde AlMe3 (0,25 mmol) hinzugefügt und 10 min bei Raumtemperatur und anschließend 6 h bei 45°C gerührt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer HPLC gereinigt, wodurch II-8 als gelbes Öl erhalten wurde.
  • Beispiel 12
    Figure 00440002
  • 4-{4-[3-Chlor-4-(methansulfonylaminomethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}-1H-pyrrol-2-carbonsäure-[1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]amid (II-2): Zu einer Lösung von Benzylamin 11 (0,05 mmol) in DMF (3 ml) wurden iPr2NEt (0,1 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (0,06 mmol) hinzugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Rohprodukte wurden mit präparativer HPLC gereinigt. Dies lieferte II-2 als gelbes Öl.
  • Beispiel 13
  • Wir haben weitere Verbindungen der Formel II mit Verfahren hergestellt, die jenen in den vorstehenden Beispielen 1–12 beschriebenen und jenen in Schema I veranschaulichten im Wesentlichen ähneln. Die Charakterisierungsdaten für diese Verbindungen sind in nachstehender Tabelle 4 zusammengefasst und umfassen LC/MS-, HPLC- und 1H-NMR-Daten.
  • Für Verbindungen, wo das HPLC-Verfahren als „A" bezeichnet ist, wurde das folgende Verfahren verwendet: Ein Gradient von Wasser/MeCN, 0,1% TFA (95:5–0:100) wurde über 22 min bei 1 ml/min und 214 nm durchlaufen. Für Verbindungen, wo das HPLC-Verfahren als „B" bezeichnet ist, wurde das folgende Verfahren verwendet: Ein Gradient von Wasser/MeCN, 0,1% TFA (90:10 → 0:100) wurde über 8 min bei 1 ml/min und 214 nm durchlaufen. Jedes der Verfahren A und B verwendet die Säule YMC ODS-AQ 55, 120 Å mit einer Größe von 3,0 × 150 mm. Der Begriff „Tret (min)" bezieht sich auf die Retentionszeit, in Minuten, im Zusammenhang mit der Verbindung unter Verwendung des genannten HPLC-Verfahrens.
  • Wo vorhanden, sind auch die 1H-NMR-Daten in nachstehender Tabelle 4 zusammengefasst, wobei „Y" kennzeichnet, dass 1H-NMR-Daten vorhanden sind und festgestellt wurde, dass sie der Struktur entsprechen. Die Verbindungsnummern stimmen mit den in den Tabellen 1–3 aufgeführten Verbindungsnummern überein. Tabelle 4. Charakterisierungsdaten für ausgewählte Verbindungen
    Verbindung Nr. M + 1 HPLC-Verfahren Trot(min) HPLC % 1H-NMR
    II-1 556.2 B 7.55 100 -
    II-2 514.2 B 7.88 100 -
    II-3 524.2 B 8.24 100 -
    II-4 508.2 B 7.06 95 -
    II-5 631.2 B 7.85 100 -
    II-6 592.1 B 8.02 100 -
    II-7 544.2 B 8.31 100 -
    II-8 574.1 B 8.13 100 -
    II-9 617.2 B 7.73 100 -
    II-10 601.2 B 8.16 100 -
    II-11 601.2 B 8.15 90 -
    II-12 633.1 B 8.45 90 -
    II-13 573.2 B 7.58 100 -
    II-14 675.2 B 8.89 100 -
    II-15 575.2 B 7.11 100 -
    II-16 677.2 B 7.94 100 -
    II-17 675.2 B 8.88 100 -
    II-18 575.2 B 7.1 100 -
    II-19 599.1 B 7.37 99 -
    II-20 617.2 B 4.5 95 -
    II-21 631.1 B 7.76 100 -
    II-22 544.2 B 8.1 93 -
    II-23 600.3 B 9.43 100 -
    II-24 617.1 B 7.56 95 -
    II-25 617.1 B 7.56 100 -
    II-26 516.1 B 7.25 95 -
    II-27 530.2 B 7.58 90 -
    II-28 572.2 B 8.94 90 -
    II-29 574.2 B 7.59 100 -
    II-30 532.2 B 6.81 100 -
    II-31 546.2 B 4.42 90 -
    II-32 560.2 B 4.5 97 -
    II-33 572.2 B 4.71 100 -
    II-34 544.2 B 4.74 85 -
    II-35 550.1 B 4.7 100 -
    II-36 614 B 5.86 95 -
    II-37 631.2 B 5.21 95 -
    II-38 601.2 B 4.73 100 -
    II-39 535.2 B 8.95 100 -
    II-40 634.2 B 11.53 100 -
    II-41 548.2 B 9.02 100 -
    II-42 492.2 B 7.96 100 -
  • Beispiel 14
  • Assay zur Hemmung von ERK
  • Die Verbindungen werden mit einem spektrophotometrischen enzymgekoppelten Assay auf die Hemmung von ERK2 untersucht (Fox et al., Protein Sci. 1998, 7, 2249). In diesem Assay wird eine feste Konzentration von aktiviertem ERK2 (10 nM) mit unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2,5%) über 10 min bei 30°C in 0,1 M HEPES-Puffer, pH 7,5, der 10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 150 μg/ml Pyruvatkinase, 50 μg/m1 Lactatdehydrogenase und 200 μM Peptid Erktide enthält, inkubiert. Die Reaktion wird durch den Zusatz von 65 μM ATP ausgelöst. Die Geschwindigkeit der Abnahme des Absorptionsvermögens bei 340 nm wird beobachtet, welche den Grad des in dem Assay vorliegenden ungehemmten Enzyms kennzeichnet. Der IC50-Wert wird aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration berechnet.
  • Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der Wirksamkeit ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen in dem Assay zur Hemmung von ERK2. Die Verbindungsnummern stimmen mit den Verbindungsnummern in den Tabellen 1–3 überein. Die Verbindungen mit einer als „A" bezeichneten Wirkung lieferten einen Ki-Wert unter 1 μM; und Verbindungen mit einer als „B" bezeichneten Wirkung lieferten einen Ki-Wert zwischen 1 und 5 μM. Tabelle 5. ERK2 hemmende Wirkung von ausgewählten Verbindungen
    Verbindung Nr. Wirkung
    II-1 A
    II-2 A
    II-3 A
    II-4 A
    II-5 A
    II-6 A
    II-7 A
    II-8 A
    II-9 A
    II-10 A
    II-11 A
    II-12 A
    II-13 A
    II-14 A
    II-15 A
    II-16 A
    II-17 A
    II-18 A
    II-19 A
    II-20 A
    II-21 A
    II-22 A
    II-23 A
    II-24 A
    II-25 A
    II-26 A
    II-27 A
    II-28 A
    II-29 A
    II-30 A
    II-31 A
    II-32 A
    II-33 A
    II-34 A
    II-35 A
    II-36 A
    II-37 A
    II-38 A
    II-39 A
    II-40 B
    II-41 A
    II-42 A
    II-52 A
    II-53 A
    II-54 A
    II-55 A
    II-56 A
    II-57 A
    II-58 A
    II-59 A
    II-60 A
    II-61 A
    II-62 A
    II-63 A
    II-64 A
    II-65 A
    II-66 A
    II-67 A
    II-68 A
    II-69 A
    II-70 A
    II-71 A
    II-72 A
    II-73 A
    II-74 A
    II-75 A
    II-76 A
    II-77 A
    II-78 A
    II-79 A
    II-80 A
    II-81 A
    II-82 A
    II-83 A
    II-84 A
    II-85 A
    II-86 A
  • Beispiel 15
  • Zellproliferationsassay zur Hemmung von ERK
  • Verbindungen können mit einem Zellproliferationsassay auf die Hemmung von ERK2 untersucht werden. In diesem Assay wird ein Komplettmedium durch Zusetzen von 10% fötalem Rinderserum und Penicillin/Streptomycin-Lösung zum Medium RPMI 1640 (JRH Biosciences) hergestellt. Kolonkarzinomzellen (Zelllinie HT-29) werden in jede von 84 Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen in einer Beimpfungsdichte von 10.000 Zellen/Vertiefung/150 μl gegeben. Die Zellen werden durch Inkubieren bei 37°C für 2 Stunden an die Platte anhaften gelassen. Eine Lösung der Testverbindung wird in Komplettmedium durch serielle Verdünnung zum Erhalten der folgenden Konzentrationen hergestellt: 20 μM; 6,7 μM; 2,2 μM; 0,74 μM; 0,25 μM und 0,08 μM. Die Lösung der Testverbindung (50 μl) wird in jede von 72 zellhaltigen Vertiefungen gegeben. In den restlichen 12 zellhaltigen Vertiefungen wird nur Komplettmedium (200 μl) hinzugefügt, um eine Kontrollgruppe zur Messung der maximalen Proliferation zu schaffen. In die restlichen 12 leeren Vertiefungen wird Komplettmedium zur Bildung einer Vehikelkontrollgruppe zur Messung des Hintergrunds gegeben. Die Platten werden bei 37°C für 3 Tage inkubiert. Eine Stammlösung von 3H-Thymidin (1 mCi/ml, New England Nuclear, Boston, Massachusetts) wird auf 20 mCi/ml in RPMI-Medium verdünnt, dann werden 20 μl dieser Lösung jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Platten werden weiter bei 37°C für 8 Stunden inkubiert, dann geerntet und mittels eines Flüssigszintillationszählers auf die Aufnahme von 3H-Thymidin analysiert.
  • Ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen, die in dem Kolonzellproliferationsassay ERK hemmen, mit einem IC50-Wert kleiner als 10 μM, schließen ein: II-7, II-21, II-24, II-25 und II-26.
  • Beispiel 16
  • Assay zur Hemmung von AKT
  • Die Verbindungen wurden unter Verwendung eines üblichen enzymgekoppelten Assays auf ihr Vermögen zur Hemmung von AKT geprüft (Fox et al., Protein Sci. 1998, 7, 2249). Die Assays wurden in einem Gemisch aus 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Substratendkonzentrationen in dem Assay betrugen 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, California). Die Assays wurden bei 30°C und 45 nM AKT durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des enzymgekoppelten Systems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Assay-Pufferstammlösung wurde hergestellt, die alle vorstehend aufgeführten Reagenzien mit Ausnahme von AKT, DTT und der Testverbindung von Interesse, enthielt. 56 μl der Stammlösung wurden auf eine Platte mit 384 Vertiefungen gebracht, gefolgt von Zugeben von 1 μl einer 2 mM DMSO-Stammlösung, die die Testverbindung (Verbindungsendkonzentration 30 μM) enthielt. Die Platte wurde für etwa 10 Minuten bei 30°C vorinkubiert und die Reaktion durch Zusatz von 10 μl Enzym (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT ausgelöst. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden mittels eines Plattenlesegerätes Ultramark von BioRad (Hercules, California) über eine Ablesezeit von 5 Minuten bei 30°C erhalten. Die Verbindungen, die mehr als 50% Hemmung im Vergleich zu den Standardvertiefungen, die das Assaygemisch und DMSO ohne Testverbindung enthielten, aufwiesen, wurden zur Bestimmung der IC50-Werte titriert.
  • Ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen, die AKT mit einem IC50-Wert kleiner als 12 μM hemmen, schließen ein: II-6, II-7, II-11, II-13, II-15, II-17, II-18, II-22, II-24, II-25, II-40, II-41, II-52, II-53, II-54, II-55, II-56, II-67, II-68, II-69, II-70, II-71, II-72, II-73, II-74, II-75, II-76, II-77, II-78, II-79, II-80, 11-81, II-82, II-83, II-84, II-85 und II-86.
  • Obwohl wir eine Reihe von Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass unsere wesentlichen Beispiele modifiziert werden können, um andere Ausführungsformen zu liefern, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren verwenden. Deshalb wird es selbstverständlich sein, dass der Rahmen dieser Erfindung eher durch die angefügten Ansprüche als durch die speziellen Ausführungsformen, welche als Beispiel dargestellt wurden, festzulegen ist.

Claims (29)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00530001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, wobei W für H2 steht; Z eine gegebenenfalls substituierte C1-C4-Alkylidenkette ist; wobei 1 Methyleneinheit gegebenenfalls durch -O-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -NHC(O)NH-, -OC(O)NH-, NH-, -NHNH-, NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2- oder -NHSO2NH- ersetzt ist; m gleich 0 oder 1 ist; Q eine gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylidenkette ist, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7NR7-, -CO2-, -OC(O)-, -NR7CO2-, -O-, NR7C(O)NR7-, -OC(O)NR7-, NR7NR7-, NR7C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, NR7-, -SO2NR7-, NR7SO2- oder NR7SO2NR7- ersetzt sind; n null oder eins ist; R1 für Wasserstoff, R, Fluor, -CN, N(R7)2, OR7, NR7C(O)R7, NR7C(O)N(R7)2, C(O)N(R7)2, SO2R7, NR7SO2R7 oder SO2N(R7)2 steht; jeder Rest R2 unabhängig ausgewählt ist aus R, OH, OR, SH, SR, Nitro, N(R7)2, Halogen, CF3 oder Cyano; R3 für Wasserstoff, R, OH, OR, N(R7)2, Fluor oder CN steht; R4 ausgewählt ist aus -(CH2)yR6, -(CH2)yR10, -(CH2)yCH(R6)2, -(CH2)yCH(R10)2, -(CH2)yCH(R10)CH(R6)2, -(CH2)yCH(R10)(R6), N(R5)2 oder -NR5(CH2)yN(R5)2; jeder Rest R unabhängig ausgewählt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus einem aliphatischen C1-6-Rest oder C6-10-Aryl; jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus R, -(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R6)2, R7, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)N(R7)2 oder -SO2R7; jedes y unabhängig gleich 0 bis 6 ist; jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, R, -(CH2)yR, -OH, -OR, -CO2R, -(CH2)yN(R7)2, N(R7)2, -OR7, -SR7, -NR7C(O)R7, NR7C(O)N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -SO2R7, NR7SO2R7, -C(O)R7, -CN oder -SO2N(R7)2; jeder Rest R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Rest; jeder Rest R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, R, -(CH2)yR9, -(CH2)CH(R9)2, -(CH2)yC(O)R9, R9 oder R7; jeder Rest R9 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, R, -OH, -OR, -SR, -S(O)R, -SO2R, -C(O)R6, -CO2R6, NR2, Halogen, Cyano oder Nitro; jeder Rest R10 unabhängig ausgewählt ist aus R, -(CH2)wOR7, -(CH2)N(R5)2 oder -(CH2)wSR7; und jedes w unabhängig gleich 0 bis 4 ist; mit der Maßgabe, dass, wenn Qn-R4 für
    Figure 00540001
    steht, R1 für H steht und R3 für H steht und R2 ein meta-Substituent Cl ist, keiner der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 ein para-Substituent
    Figure 00540002
    und wenn Qn-R4 für
    Figure 00550001
    steht R1 für NH2 steht R2 ein meta-Substituent Cl ist und R3 für H steht, keiner der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 ein para-Substituent
    Figure 00550002
    ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00550003
    aufweist.
  3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus: (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) R1 ist Wasserstoff oder NHR7; (c) R2 ist ein meta-Substituent am Phenylring; (d) jeder der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 ist ein para-Substituent am Phenylring; (e) R4 ist -NR5(CH2)yN(R5)2, -(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R6)2 oder -(CH2)yCH(R10)2; (f) R5 ist R, R7 oder -(CH2)yCH(R6)2; und (g) jeder Rest R6 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus einem aliphatischen C1-6-Rest, Phenyl, 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R2 für Halogen, Nitril oder CF3 steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 für -NHR7 steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00560001
    aufweist, wobei L für -C(W)-N(R8)-Zm- steht.
  7. Verbindung nach den Ansprüchen 5 oder 6, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus: (a) Q ist -CO-, -CO2- oder -CONH-; (b) R2 ist ein meta-Substituent am Phenylring; (c) jeder der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 ist ein para-Substituent am Phenylring; (d) R4 ist NR5(CH2)yN(R5)2, -(CH2)3R6, -(CH2)yCH(R6)2 oder -(CH2)3CH(R10)2; (e) R5 ist R, R7 oder -(CH2)CH(R6)2; und (f) jeder Rest R6 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus einem aliphatischen C1-6-Rest, Phenyl, 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R2 für Halogen, Nitril oder CF3 steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00560002
    aufweist, wobei L für -C(W)-N(R8)-Zm- steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus: (a) R1 ist Wasserstoff oder NHR7; (b) R2 ist ein meta-Substituent am Phenylring; (c) jeder der Reste -L-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -L-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2, und -L-N(R8)-Zm-N(R8)2 ist ein para-Substituent am Phenylring; und (d) jeder Rest R6 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus einem 6-gliedrigen Aryl, Heteroaryl oder carbocyclischen Ring.
  11. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus: (a) R2 ist Halogen, Nitril oder CF3; und (b) R6 ist ausgewählt aus Cyclohexyl oder einem gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Pyridylring.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00570001
    aufweist, wobei L für -C(W)-N(R8)-Zm- steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus: (a) R1 ist Wasserstoff oder NHR7; (b) R2 ist ein meta-Substituent am Phenylring; (c) jeder der Reste -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)2, -C(W)-N(R8)-Zm-CH(R9)N(R8)2 und -C(W)-N(R8)-Zm-N(R8)2 ist ein para-Substituent am Phenylring; und (d) jeder Rest R6 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus einem 6-gliedrigen Aryl, Heteroaryl oder carbocyclischen Ring.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, ausgewählt aus: (a) R2 ist Halogen, Nitril oder CF3; und (b) R6 ist ausgewählt aus Cyclohexyl oder einem gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Pyridylring.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 00580001
    wobei R2, -L-A und Qn-R4 wie nachstehend definiert sind:
    Figure 00580002
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
  16. Verbindung nach Anspruch 1 mit der der Formel:
    Figure 00630001
    wobei R2, -L-A und Qn-R4 wie nachstehend definiert sind:
    Figure 00630002
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
  17. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus:
    Figure 00660002
    Figure 00670001
  18. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in einer Menge, um nachweisbar ERK Kinaseaktivität zu hemmen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, zusätzlich umfassend einen zusätzlichen Arzneistoff, ausgewählt aus einem anti-proliferativen Mittel, einem Entzündungshemmer, einem Immunmodulator, einem neurotrophischen Faktor, einem Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankung, einem Mittel zur Behandlung von Lebererkrankung, einem antiviralen Mittel, einem Mittel zur Behandlung von Bluterkrankungen, einem Mittel zur Behandlung von Diabetes oder einem Mittel zur Behandlung von Immunschwächeerkrankungen.
  20. Verfahren zur Hemmung von ERK2- oder AKT-Aktivität in einer biologischen Probe in vitro, wobei das Verfahren den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 umfasst.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Verringerung der Schwere einer Erkrankung oder eines Zustands, ausgewählt aus Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung, zystischer Fibrose, Viruserkrankung, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Restenose, Schuppenflechte, allergischen Störungen, Entzündung, neurologischen Störungen, hormonbedingter Erkrankung, Zuständen im Zusammenhang mit Organtransplantation, Immunschwächeerkrankungen, destruktiven Knochenerkrankungen, proliferativen Störungen, Infektionserkrankungen, Zuständen im Zusammenhang mit Zelltod, Thrombin induzierter Thrombozytenaggregation, chronischer myeloischer Leukämie (CML), Lebererkrankung, pathologischen Immunzuständen, die T-Zell-Aktivierung einschließen, und ZNS-Störungen.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Medikament verwendet wird, um Krebs zu behandeln oder vorzubeugen.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das Medikament verwendet wird, um Krebs, ausgewählt aus Brustkrebs; Eierstockkrebs; Gebärmutterhalskrebs; Prostatakrebs; Hodenkrebs, Urogenitalkrebs; Speiseröhrenkrebs; Kehlkopfkrebs, Glioblastom; Neuroblastom; Magenkrebs; Hautkrebs, Keratoakanthom; Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom, großzelliges Bronchialkarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Lungenadenokarzinom; Knochenkrebs; Kolonkarzinom, Adenom; Bauchspeicheldrüsenkrebs, Adenokarzinom; Schilddrüsenkrebs, follikulärem Karzinom, undifferenziertem Karzinom, Papillarkarzinom; Seminom; Melanom; Sarkom; Blasenkarzinom; Leberkarzinom; Krebs der Gallengänge; Nierenkarzinom; myeloiden Störungen; lymphoiden Störungen, Haarzellenleukämie; Krebs der Wangenhöhle, Lippenkrebs, Zungenkrebs, Mundkrebs, Rachenkrebs; Dünndarmkrebs; Kolon-Rektum-Krebs, Dickdarmkrebs, Mastdarmkrebs; Gehirnkrebs und Krebs des zentralen Nervensystems; Morbus Hodgkin, Leukämie zu behandeln oder vorzubeugen.
  24. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Medikament verwendet wird, um eine Herz-Kreislauf-Erkrankung zu behandeln oder dieser vorzubeugen.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei das Medikament verwendet wird, um eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, ausgewählt aus Restenose, Kardiomegalie, Atherosklerose, myocardialem Infarkt oder Stauungsherzinsuffizienz, zu behandeln oder dieser vorzubeugen.
  26. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Medikament verwendet wird, um eine neurodegenerative Erkrankung, ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Chores Huntington, cerebraler Ischämie oder einer neurodegenerativen Erkrankung, verursacht durch traumatische Verletzung, Glutamat-Neurotoxizität oder Hypoxie, zu behandeln oder dieser vorzubeugen.
  27. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Medikament ein zusätzliches Therapeutikum umfasst, ausgewählt aus einem anti-proliferativen Mittel, einem Entzündungshemmer, einem Immunmodulator, einem neurotrophischen Faktor, einem Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankung, einem Mittel zur Behandlung von Lebererkrankung, einem antiviralen Mittel, einem Mittel zur Behandlung von Bluterkrankungen, einem Mittel zur Behandlung von Diabetes oder einem Mittel zur Behandlung von Immunschwächeerkrankungen, wobei das zusätzliche Therapeutikum für die zu behandelnde Krankheit geeignet ist.
  28. Zusammensetzung zum Beschichten einer implantierbaren Vorrichtung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und einen zum Beschichten der implantierbaren Vorrichtung geeigneten Träger.
  29. Implantierbare Vorrichtung, beschichtet mit einer Zusammensetzung nach Anspruch 28.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6750239B2 (en) * 2001-08-03 2004-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
US7094791B2 (en) * 2003-07-31 2006-08-22 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 3-hydroxy-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid and uses thereof
DE602004012578T2 (de) 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
CA2548374C (en) 2003-12-23 2014-05-27 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2005102346A2 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrosis
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
WO2006087530A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1899323A2 (de) * 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Als tyrosinkinaseinhibitoren geeignete pyrazolylaminopyrimidinderivate
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
EP1902032A1 (de) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmazeutische verbindungen
US8541461B2 (en) 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
BRPI0618011A2 (pt) * 2005-10-28 2011-08-16 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
KR20080083680A (ko) * 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
JP2009528280A (ja) 2006-02-16 2009-08-06 シェーリング コーポレイション Ｅｒｋインヒビターとしてのピロリジン誘導体
US8173365B2 (en) 2006-03-24 2012-05-08 The University Of Tokyo Method for inhibiting signal transduction, signal transduction inhibitor to be used therein and use thereof
JP5363997B2 (ja) * 2007-02-07 2013-12-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ａｋｔ活性の阻害剤
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2155742A1 (de) * 2007-04-18 2010-02-24 AstraZeneca AB 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridinderivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs
ATE521609T1 (de) * 2007-05-04 2011-09-15 Astrazeneca Ab Aminothiazolylpyrimidinderivate und ihre verwendung bei der behandlung von krebs
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2260031B1 (de) 2008-02-21 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Verbindungen, bei denen es sich um erk-inhibitoren handelt
JP2011522870A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体
US20110129455A1 (en) * 2008-06-26 2011-06-02 Hong Lin Inhibitors of akt activity
JP2011525930A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ａｋｔ活性の阻害剤
CA2737217A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic jak kinase inhibitors
JP2012516344A (ja) * 2009-01-30 2012-07-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
EP2642856B1 (de) * 2010-11-24 2017-07-19 The Ohio State University Research Foundation Integrin-gekoppelte kinasehemmer
EP2766355B1 (de) 2011-10-11 2020-12-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-one zur aktivierung von pro-apoptotischem bax
WO2014138661A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for identifying and treating mammals having lung adenocarcinoma characterized by neuroendocrine differentiation
CN116115818A (zh) * 2021-11-12 2023-05-16 刘庄 活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837719A (en) 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
EP1200422A2 (de) 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als erk-inhibitoren
US6750239B2 (en) * 2001-08-03 2004-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
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