DE60305200T2

DE60305200T2 - Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung

Info

Publication number: DE60305200T2
Application number: DE60305200T
Authority: DE
Inventors: N. Gregory Vancouver BEATCH; Siu Lewis Burnaby CHOI; Grace New Westminster JUNG; Yuzhong Vancouver LIU; Bertrand Vancouver PLOUVIER; Richard Vancouver WALL; Jeff Greensboro ZHU; Alexander Richmond ZOLOTOY; Anthony G. M. Chiswick BARRETT; Michael J.A. Vancouver WALKER; Tao Westwood SHENG; Sandro Cleveland YONG; Doug Ta Hung Vancouver CHOU
Original assignee: Cardiome Pharma Corp
Current assignee: Cardiome Pharma Corp
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2003-10-31
Publication date: 2007-05-10
Anticipated expiration: 2023-11-01
Also published as: CA2524323A1; US7767830B2; AU2011201015A1; NO20055130L; EP1560812A1; ATE529401T1; ES2264776T3; KR20060057531A; PT1560812E; IL171653A; CA2524323C; IL216579A; PL378918A1; US8163938B2; IL216579A0; SI1560812T1; AU2003287378B2; US20110004006A1; EP1666459A2; US20070254945A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung ist auf Aminocyclohexylether-Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren für die Synthese der Aminocyclohexylether-Verbindungen und deren therapeutische Verwendung gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Ionenkanäle sind ubiquitäre Membranproteine in den Zellen von warmblütigen Tieren wie zum Beispiel von Säugern. Ihre entscheidenden physiologischen Rollen schließen die Kontrolle des elektrischen Potenzials über die Membran, die Vermittlung des Ionen- und Flüssigkeitsgleichgewichtes, die Bahnung der neuromuskulären und neuronalen Übertragung, schnelle Signalübertragung über Membranen hinweg und die Regulation von Sekretion und Kontraktilität ein.
Zum Beispiel sind kardiale Ionenkanäle Proteine, die sich in der Zellmembran befinden und die elektrische Aktivität des Herzgewebes kontrollieren. In Beantwortung externer Stimuli wie zum Beispiel Änderungen des Potenzials über die Zellmembran können diese Ionenkanäle eine Pore durch die Zellmembran bilden und die Verschiebung spezieller Ionen in die Zelle hinein oder aus ihr heraus ermöglichen. Das zusammengefasste Verhalten von Tausenden von Ionenkanälen in einer einzigen Zelle führt zu einem Ionenstrom und das zusammengefasste Verhalten von vielen dieser Ionenströme bildet das charakteristische Membranpotenzial des Herzens.
Eine Arrhythmie ist eine Abweichung vom normalen Rhythmus des Herzschlags und stellt im Allgemeinen das Endprodukt einer abnormalen Struktur, Zahl oder Funktion von Ionenkanälen dar. Es sind sowohl atriale als auch ventrikuläre Arrhythmien bekannt. Die Hauptursache von Todesfällen auf Grund von kardialen Arrhythmien ist der Subtyp ventrikulärer Arrhythmien, der als Kammerflimmern (VF) bekannt ist. Zurückhaltende Schätzungen geben an, dass allein in den Vereinigten Staaten in jedem Jahr mehr als eine Million Amerikaner einen neuen oder rezidivierenden Herzinfarkt (definiert als Myokardinfarkt oder tödliche koronare Herzerkrankung) haben werden. Etwa 650.000 davon werden erstmalige Herzinfarkte und 450.000 werden rezidivierende Infarkte sein. Etwa ein Drittel der Menschen, die diese Infarkte erleiden, werden daran sterben. Mindestens 250.000 Menschen pro Jahr sterben an der koronaren Herzkrankheit innerhalb einer Stunde nach dem Beginn der Symptome und bevor sie ein Krankenhaus erreichen. Dies sind plötzliche Todesfälle, die von einem Herzstillstand, der üblicherweise auf Kammerflimmern zurückzuführen ist, verursacht werden.
Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste Arrhythmie, die in der klinischen Praxis gesehen wird, und es ist bei vielen Individuen eine Ursache von Morbidität (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 Oct.1, 1992, Diskussion 1031-2; Kannel und Wolf, Am. Heart. J. 123(1):264-7 Jan. 1992). Seine Prävalenz steigt wahrscheinlich mit zunehmendem Alter der Bevölkerung an und es wird geschätzt, dass 3-5 % der Patienten in einem Alter von mehr als 60 Jahren Vorhofflimmern haben (Kannel W.B., Abbot R.D, Savage D.D., Mc-Namara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8): 983-8, 1991). Während AF selten tödlich ist, kann es die Herzfunktion schwächen und ist eine wesentliche Ursache von Schlaganfällen (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9):1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).
WO95/08544 offenbart eine Klasse von Aminocyclohexylesterverbindungen als nützlich bei der Behandlung von Arrhythmien.
WO93/19056 offenbart eine Klasse von Aminocyclohexylamiden als nützlich bei der Behandlung von Arrhythmie und dem Einleiten einer Lokalanästhesie.
WO99/50225 offenbart eine Klasse von Aminocyclohexylesterverbindungen als nützlich bei der Behandlung von Arrhythmien.
Antiarrhythmische Wirkstoffe wurden entwickelt, um kardiale Arrhythmien zu verhindern oder zu lindern. Zum Beispiel wurde antiarrhythmische Verbindungen der Klasse I eingesetzt, um supraventrikuläre Arrhythmien und ventrikuläre Arrhythmien zu behandeln.
Die Behandlung einer ventrikulären Arrhythmie ist sehr wichtig, weil eine solche Arrhythmie tödlich sein kann. Gravierende ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) treten auf häufigsten in Begleitung einer myokardialen Ischämie und/oder eines Infarktes auf. Kammerflimmern tritt häufig in der Situation einer akuten Myokardischämie auf, bevor sich der Infarkt voll entwickelt. Derzeit gibt es keine befriedigende Pharmakotherapie zur Behandlung und/oder zum Verhindern von Kammerflimmern während einer akuten Ischämie. Tatsächlich können viele antiarrhythmische Verbindungen der Klasse I die Mortalität bei Patienten, die einen Myokardinfarkt hatten, sogar erhöhen.
Antiarrhythmische Arzneimittel der Klassen Ia, Ic und III wurden verwendet, um kürzlich aufgetretenes AF in Sinusrhythmus zu konvertieren und ein erneutes Auftreten der Arrhythmie zu verhindern (Fuch und Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Jedoch ist die Arzneimitteltherapie oft durch unerwünschte Wirkungen einschließlich der Möglichkeit einer gesteigerten Mortalität und mangelhafter Wirksamkeit limitiert (Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50,1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 und Circulation 82(4):1106-16,1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998. Konversionsraten für Klasse-I-Antiarrhythmika liegen im Bereich zwischen 50-90 % (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S104-8,1998). Klasse-III-Antiarrhythmika scheinen wirksamer zum Terminieren von Vorhofflattern als von AF zu sein und werden im Allgemeinen als zum Terminieren von AF weniger wirksam als Klasse-I-Arzneimittel betrachtet (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). Beispiele solcher Arzneimittel schließen Ibutilid, Dofetilid und Sotalol ein. Die Konversionsraten dieser Arzneimittel für kürzlich aufgetretenes AF liegen im Bereich zwischen 30-50 % (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998) und sie sind auch mit dem Risiko der Auslösung einer ventrikulären Tachykardie vom Typ der Torsade des Pointes verbunden. Für Ibutilid wird das Risiko einer proarrhythmogenen Wirkung auf den Ventrikel mit ~4,4 % eingeschätzt, wobei ~1,7 % der Patienten eine Kardioversion bei refraktären ventrikulären Arrhythmien benötigen (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52,1996). Solche Vorfälle sind im Fall von AF besonders tragisch, da diese Arrhythmie an sich und von sich aus selten tödlich ist. WO 03/105756 offenbart 1,2-disubstituierte Cycloalkyle. WO 99/50225 offenbart Aminocyclohexylether-Verbindungen.
Im Fachgebiet verbleibt ein Bedarf, neue antiarrhythmische Therapien sowohl für ventrikuläre Arrhythmien als auch für Vorhofarrhythmien zu identifizieren. Die vorliegende Erfindung befriedigt diesen Bedarf und stellt weiter andere, damit zusammenhängende Vorteile bereit.
Diese Aufgabe wurde dadurch erfüllt, dass die Verbindungen wie in Anspruch 1 definiert bereitgestellt werden. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Ansprüchen 2 bis 18 angegeben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon bereit,
wobei R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon oder eine Mischung, die eine oder mehrere der besagten Verbindungen oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon umfasst, bereit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen enthält oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von einer oder mehreren der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen enthält, bereit. Die Zusammensetzung kann zusätzliche Bestandteile, wie es an anderer Stelle in diesem Patent beschrieben ist, enthalten oder nicht enthalten.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen umfasst, oder jedes Solvat davon bereit, welche ausgewählt wurde aus der Gruppe bestehend aus:
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen enthält oder ein Solvat von einer oder mehreren der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen enthält, bereit. Die Zusammensetzung kann zusätzliche Bestandteile, wie es an anderer Stelle in diesem Patent beschrieben ist, enthalten oder nicht enthalten.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch protonierte Versionen von allen in diesem Patent beschriebenen Verbindungen bereit. Das heißt, dass die Erfindung für jede in diesem Patent beschriebene Verbindung auch die quaternär protonierte Aminform der Verbindung umfasst. Diese quaternär protonierte Aminform der Verbindungen kann in fester Phase, zum Beispiel in kristalliner oder amorpher Form, vorliegen und kann in Lösung vorliegen. Diese quaternär protonierte Aminform der Verbindungen kann mit pharmazeutisch akzeptablen anionischen Gegenionen einschließlich derer, die zum Beispiel in "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl und Camille G. Wermuth (Hrsg.), publiziert von VHCA (Schweiz) und Wiley-VCH (BRD), 2002, beschrieben sind, aber nicht auf diese beschränkt, verbunden sein.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine oder mehrere Verbindungen, die aus allen in diesem Patent beschriebenen Verbindungen ausgewählt ist oder sind, oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, zur Verwendung in Verfahren zum Modulieren von Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren von Ionenkanalaktivität in vitro bereit. In einer Variante dieser Ausführungsform ist der Warmblüter, in dem die Ionenkanalaktivität moduliert wird, ein Säuger; in einer Variante ist der Warmblüter ein Mensch; in einer Variante ist der Warmblüter ein Nutztier.
Wie in der vorliegenden Erfindung offenbart wird, kann eine Reihe von kardialen pathologischen Zuständen durch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, behandelt und/oder verhindert werden. Ohne durch Theorie gebunden zu sein glauben die Erfinder, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verbindungen, die Ionenkanäle modulieren und entweder einzeln oder zusammen mit einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen selektiv bestimmte Ionenströme modulieren können, sind. Die Ionenströme, auf die hier Bezug genommen wird, sind im Allgemeinen kardiale Ströme und spezifischer die Natriumströme und die früh repolarisierenden Ströme.
Die Erfinder beschreiben überall in diesem Patent verschiedene Wege, über die nach ihrer Meinung die in diesem Patent beschriebenen Verbindungen wirken können. Solche Beschreibungen sind nicht als Limitierung gedacht, sondern sie stellen die Ansicht der Erfinder, wie die Verbindungen wirken können, dar.
Die pathologischen Zustände, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt und/oder verhindert werden können, können verschiedene kardiovaskuläre Krankheiten umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die kardialen pathologischen Zustände, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt und/oder verhindert werden können, können Arrhythmien wie zum Beispiel die verschiedenen Arten von Vorhof- und Kammerarrhythmien, zum Beispiel Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen, die Ionenkanäle modulieren und dazu verwendet werden können, Medikamente herzustel len, um selektiv kardiale früh repolarisierende Ströme und kardiale Natriumströme unter Bedingungen, bei denen ein „arrhythmogenes Substrat" im Herzen vorhanden ist, zu hemmen, bereit. Ein „arrhythmogenes Substrat" ist durch eine Verminderung der Dauer des kardialen Aktionspotentials und/oder Änderungen der Morphologie des Aktionspotentials, vorzeitige Aktionspotentiale und hohe Herzfrequenzen gekennzeichnet und kann auch eine erhöhte Variabilität der Zeit zwischen den Aktionspotentialen sowie einen Anstieg des Säuregrads des kardialen Milieus auf Grund einer Ischämie oder Entzündung beinhalten. Änderungen wie diese werden während Zuständen der myokardialen Ischämie oder Entzündung und solchen Bedingungen, die dem Beginn von Arrhythmien wie zum Beispiel Vorhofflimmern vorausgehen, beobachtet.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einer in-vitro-Situation bereit, was die Anwendung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, in vitro umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Blockieren/Hemmen der Aktivität/Leitfähigkeit eines Ionenkanals in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der Kaliumionenkanalaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der kardialen Natriumstromaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren kardialer früh repolarisierender Ströme und der kardialen Natriumstromionenkanalaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Arrhythmie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Arrhythmie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypynolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon wie oben beschrieben in einer wirksamen Menge enthält, um eine Krankheit oder einen Zustand bei einem Warmblüter, der an dieser Krankheit oder diesem Zustand leidet oder diese Krankheit oder diesen Zustand hat, zu behandeln und/oder eine Krankheit oder einen Zustand, die oder der anderenfalls auftreten würde, bei einem Warmblüter zu verhindern, und weiter einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel enthält, bereit.
Die Erfindung sorgt weiter für Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Krankheit oder eines Zustands bei einem Warmblüter, der an dieser Krankheit oder diesem Zustand leidet oder diese Krankheit oder diesen Zustand hat, und/oder zum Verhindern, dass eine Krankheit oder ein Zustand bei einem Warmblüter entsteht, wobei eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, einem Warmblüter, der dies benötigt, verabreicht wird. Als Veranschaulichung sind Beispiele von einigen der Krankheiten, Funktionsstörungen und Zustände, auf die die Verbindungen, Zusammensetzungen, Medikamente und Verfahren der vorliegenden Erfindung angewandt werden können, wie folgt: Arrhythmie, Vorhofarrhythmie, Kammerarrhythmie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Vorhofflattern, Kammerflattern, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Konvulsion, epileptische Spasmen, Depression, Angstgefühl, Schizophrenie, Parkinsonsche Erkrankung, respiratorische Funktionsstörungen, zystische Fibrose, Asthma, Husten, Entzündung, Arthritis, Allergien, gastrointestinale Funkti onsstörungen, Harninkontinenz, Reizdarmsyndrom, kardiovaskuläre Erkrankungen, zerebrale oder myokardiale Ischämien, Hypertension, langes QT-Syndrom, Schlaganfall, Migräne, Augenerkrankungen, Diabetes mellitus, Myopathien, Myotonie Typ Becker, Myasthenia gravis, kongenitale Paramyotonie, maligne Hyperthermie, hyperkaliämisch periodische Lähmung, Myotonie Typ Thomsen, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung bei Organtransplantation oder Knochenmarkstransplantation, Herzversagen, Hypotension, Alzheimersche Erkrankung oder andere mentale Funktionsstörungen und Alopezie.
In einer Variante können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um ein Medikament zum Behandeln und/oder Verhindern von Arrhythmie, Vorhofarrhythmie, Kammerarrhythmie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Vorhofflattern oder Kammerflattern herzustellen; in einer anderen Variante können die Verbindungen dazu verwendet werden, Arrhythmie, Vorhofarrhythmie, Kammerarrhythmie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Vorhofflattern oder Kammerflattern zu behandeln; in einer anderen Variante können die Verbindungen dazu verwendet werden, Arrhythmie, Vorhofarrhythmie, Kammerarrhythmie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Vorhofflattern oder Kammerflattern zu verhindern.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine zum Hervorrufen einer Analgesie oder Lokalanästhesie bei einem Warmblüter, der dies benötigt, wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon wie oben beschrieben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel enthält, bereit.
Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer Analgesie oder Lokalanästhesie bei einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vor liegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, beinhaltet. Diese Zusammensetzungen, Medikamente und Verfahren können eingesetzt werden, um die Wahrnehmung von Schmerz bei einem Warmblüter zu lindern oder zu verhindern.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine zum Verstärken der Libido bei einem Warmblüter, der dies benötigt, wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon wie oben beschrieben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel enthält, bereit.
Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Verstärken der Libido bei einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, beinhaltet. Diese Zusammensetzungen und Verfahren können zum Beispiel verwendet werden, um eine sexuelle Dysfunktion, zum Beispiel Impotenz bei Männern zu behandeln und/oder das sexuelle Verlangen eines Patienten ohne sexuelle Dysfunktion zu steigern. Als anderes Beispiel kann die therapeutisch wirksame Menge einem Bullen (oder anderen Zuchttier) verabreicht werden, um eine gesteigerte Samenejakulation zu fördern, wobei der ejakulierte Samen gesammelt und zur Verwendung aufbewahrt wird, da er benötigt wird, um Kühe zur Förderung eines Zuchtprogramms zu decken.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame antiarrhythmische Wirkstoffe. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen, die der vorliegenden Erfindung entsprechen, eine vorteilhaft niedrige Toxizität auf das zentrale Nervensystem (ZNS) aufweisen, während sie eine hohe antiarrhythmische Aktivität behalten.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verfahren für die Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) und im Besonderen Verfahren für die Synthese der Verbindungen
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid
bereit.
Einige allgemeine Syntheseverfahren für Aminocyclohexylether wurden in WO 99/50225 und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben.
Diese und andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nach Einsichtnahme in die Beschreibung und in die folgenden Abbildungen und Beispiele offenkundig werden.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 veranschaulicht eine Reaktionsabfolge, wobei die folgenden Aminocyclohexylether-Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base;
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 1);
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base;
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 2);
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 3);
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 4);
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base;
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 5);
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base;
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 6);
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base;
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 7);
2 veranschaulicht eine Synthesemethode, die verwendet werden kann, um eine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung der vorliegenden Erfindung herzustellen.
3 veranschaulicht eine Synthesemethode zum Herstellen des Amins 1e, das für die Bildung des Aminoalkohols 2e (wie in 2 gezeigt) erforderlich ist.
4 veranschaulicht eine Syntheseabfolge, die verwendet werden kann, um eine cis-Aminocyclohexylether-Verbindung wie zum Beispiel Verbindung 25 herzustellen.
5 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
6 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
7 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
8 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
9 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
10 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
11 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
12 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
13 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
14 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
15 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
16 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
17 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
18 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
19 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
20 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
21 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
22 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
23 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
24 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
25 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
26 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
27 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
28 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
29 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
30 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
31 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
32 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
33 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
34 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
35 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
36 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
37 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) verwendet werden kann.
38 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) verwendet werden kann.
39 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (67) verwendet werden kann.
40 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (71) verwendet werden kann.
41 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (53) verwendet werden kann.
42 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (62) verwendet werden kann.
43 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (52) verwendet werden kann.
44 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (61) verwendet werden kann.
45 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
46 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
47 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomeren reinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
48 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
49 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
50 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
51 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
52 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
53 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
54 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
55 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
56 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
57 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
58 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
59 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
60 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
61 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
62 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
63 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
64 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
65 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
66 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
67 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
68 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
69 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
70 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
71 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
72 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
73 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
74 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
75 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
76 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
77 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) verwendet werden kann.
78 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) verwendet werden kann.
79 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (80) verwendet werden kann.
80 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (82) verwendet werden kann.
81 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (73) verwendet werden kann.
82 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (77) verwendet werden kann.
83 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (72) verwendet werden kann.
84 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (76) verwendet werden kann.
85 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexyleter-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
86 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
87 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
88 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
89 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
90 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
91 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
92 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
93 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
94 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
95 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) verwendet werden kann.
96 veranschaulicht allgemein ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) verwendet werden kann.
97 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) verwendet werden kann.
98 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) verwendet werden kann.
99 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) verwendet werden kann.
100 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (85) und einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (86) verwendet werden kann.
101 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (62) und einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (89) verwendet werden kann.
102 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (87) und einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (90) verwendet werden kann.
103 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (62) und einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (87) verwendet werden kann.
104 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
105 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
106 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
107 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
108 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
109 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
110 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
111 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
112 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
113 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
114 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
115 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
116 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) verwendet werden kann.
117 veranschaulicht allgemein ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) verwendet werden kann.
118 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) verwendet werden kann.
119 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) verwendet werden kann.
120 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) verwendet werden kann.
121 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
122 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
123 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
124 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
125 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
126 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
127 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
128 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
129 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
130 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
131 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
132 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
133 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
134 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
135 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
136 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) verwendet werden kann.
137 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) verwendet werden kann.
138 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1R,2R)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) verwendet werden kann.
139 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) verwendet werden kann.
140 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) verwendet werden kann.
141 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (94) verwendet werden kann.
142 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (98) verwendet werden kann.
143 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (93) verwendet werden kann.
144 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (97) verwendet werden kann.
145 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (92) verwendet werden kann.
146 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (96) verwendet werden kann.
147 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
148 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
149 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
150 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
151 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
152 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
153 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
154 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
155 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
156 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
157 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
158 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
159 veranschaulicht ein allgemeines Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) verwendet werden kann.
160 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) verwendet werden kann.
161 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-(1S,2S)-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) verwendet werden kann.
162 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) verwendet werden kann.
163 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) verwendet werden kann.
164 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (84) verwendet werden kann.
165 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (62) verwendet werden kann.
166 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (99) verwendet werden kann.
167 veranschaulicht ein Reaktionsschema, das als Verfahren zum Herstellen einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (100) verwendet werden kann.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie oben erwähnt ist die vorliegende Erfindung auf Aminocyclohexylether-Verbindungen mit der Formel (IE), Verfahren zur Herstellung davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Aminocyclohexylether-Verbindungen enthalten und auf verschiedene Verwendungsmöglichkeiten für die Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet. Solche Verwendungsmöglichkeiten schließen die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Arrhythmien, zum Modulieren von Ionenkanälen und für andere Verwendungen wie hier beschrieben ein.
Ein Verständnis der vorliegenden Erfindung kann durch Einsichtnahme in die folgenden Definitionen und in die Erklärung der hier verwendeten Konventionen erleichtert werden:
Die Aminocyclohexylether-Verbindungen der Erfindung haben ein Ether-Sauerstoffatom an der Position 1 eines Cyclohexan-Rings und ein Amin-Stickstoffatom an der Position 2 des Cyclohexan-Rings, wobei die anderen Positionen in entsprechender Reihenfolge wie unten in Struktur (A) gezeigt nummeriert sind:
Die Bindungen vom Cyclohexan-Ring zu den 1-Sauerstoff- und 2-Stickstoffatomen in der obigen Formel können entweder in einer cis- oder einer trans-Stellung zueinander angeordnet sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Stereochemie der Amin- und Ether-Substituenten des Cyclohexan-Rings entweder (R,R)-trans oder (S,S)-trans. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Stereochemie entweder (R,S)-cis oder (S,R)-cis.
Eine gewellte Bindung von einem Substituenten zum zentralen Cyclohexan-Ring zeigt an, dass diese Gruppe auf jeder Seite der Ebene des Zentralrings gelegen sein kann. Wenn eine gewellte Bindung so dargestellt ist, dass sie sich mit einem Ring schneidet, zeigt dies an, dass die bezeichnete Substituentengruppe an jede Position auf dem Ring, welche an die Substituentengruppe binden kann, gebunden sein kann und dass die Substituentengruppe über oder unter der Ebene des Ringsystems, an das sie gebunden ist, liegen kann.
Der Beschreibungspraxis der Standardliteratur in der Chemie folgend und wie in diesem Patent verwendet bedeutet eine ausgefüllte Keilbindung oberhalb der Ringebene und eine gestrichelte Keilbindung bedeutet unterhalb der Ringebene. Eine ausgefüllte Bindung und eine gestrichelte Bindung (d.h. -) bedeutet eine trans-Konfiguration, wohingegen zwei ausgefüllte Bindungen oder zwei gestrichelte Bindungen eine cis-Konfiguration bedeuten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und liegen so als Enantiomere und Diastereomere vor. Sofern nicht anders angegeben sind alle enantiomeren und diastereomeren Formen der Aminocyclohexylether-Verbindungen der Erfindung Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Reine Stereoisomere, Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren und Mischungen von unterschiedlichen Verbindungen der Erfindung sind Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Somit können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere oder Enantiomere vorliegen, sofern nicht ein spezielles Stereoisomer, Enantiomer oder Diastereomer gekennzeichnet ist, wobei alle isomeren Formen Bestandteil der vorliegenden Erfindung sind. Ein Racemat oder ein racemisches Gemisch impliziert nicht eine 50:50 Mischung von Stereoisomeren. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck „im Wesentlichen stereoisomerenrein" allgemein auf die asymmetrischen Kohlenstoffatome, die in den Strukturformeln für diese Verbindung beschrieben oder bildlich dargestellt sind.
Als Beispiel und in keiner Weise die Allgemeingültigkeit des Obigen einschränkend umfasst eine mit der Formel
bezeichnete Verbindung drei chirale Zentren (den an den Sauerstoff gebundenen Cyclohexyl-Kohlenstoff, den an den Stickstoff gebundenen Cyclohexyl-Kohlenstoff und den an den Sauerstoff gebundenen Pyrrolidinyl-Kohlenstoff) und hat daher acht separate Stereoisomere, bei denen es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan, (1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan, (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan, (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan, (1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan, (1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan, (1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan, und (1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(R₃, R₄ substituiertes Phenethoxy)-cyclohexan handelt und, soweit es aus dem Kontext nicht anders als in diesem Patent verwendet hervorgeht, bedeutet eine Verbindung mit der Formel wie oben gezeigt eine Zusammensetzung, die eine Verbindung, die entweder eine der acht enantiomerenreinen Formen der angezeigten Verbindung oder eine Mischung von beliebigen zwei oder mehr der enantiomerenreinen Formen ist, wobei die Mischung jede Zahl von enantiomeren Formen in jedem Verhältnis enthalten kann, enthält.
Als Beispiel, soweit es aus dem Kontext nicht anders als in diesem Patent verwendet hervorgeht, bedeutet eine mit der chemischen Formel (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan bezeichnete Verbindung eine Zusammensetzung, die eine Komponente, bei der es sich entweder um eine der beiden reinen enantiomeren Formen der angezeigten Verbindung (d.h. (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan oder (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan) oder um ein racemisches Gemisch der beiden reinen enantiomeren Formen handelt, wobei das racemische Gemisch jede relative Menge der beiden Enantiomere enthalten kann, enthält.
Der Ausdruck „unabhängig bei jedem Auftreten" soll bedeuten: (i) wenn irgendeine Variable öfter als einmal in einer Verbindung der Erfindung auftritt, ist die Definition dieser Variable bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten und (ii) die Identität von irgendeiner von zwei verschiedenen Variablen (z.B. R₁ innerhalb der Gruppe R₁ und R₂) wird ohne Beachtung der Identität des anderen Mitglieds der Gruppe gewählt. Jedoch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu Verbindungen, welche die Standardregeln der chemischen Wertigkeit nicht verletzen, führen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie hier verwendet, wird definiert, dass die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen haben, soweit nicht ausdrücklich anders angegeben:
„Säureadditionssalze" bezieht sich auf die Salze, welche die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen beibehalten und nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind und mit anorganischen Säuren wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen oder mit organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und ähnlichen gebildet werden und welche diejenigen, die zum Beispiel in "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl und Camille G. Wermuth (Hrsg.), publiziert von VHCA (Schweiz) und Wiley-VCH (BRD), 2002, beschrieben sind, einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
„Alkoxy" bezieht sich auf ein Sauerstoff (O)-Atom, das mit einer Alkylgruppe substituiert ist; zum Beispiel kann Alkoxy Methoxy, das auch als-OCH₃, -OMe oder als C₁alkoxy bezeichnet werden kann, enthalten, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Modulierend" in Verbindung mit der Aktivität eines Ionenkanals bedeutet, dass Aktivität des Ionenkanals als Reaktion auf die Verabreichung einer Verbindung oder Zusammensetzung oder auf die Anwendung eines Verfahrens der vorliegenden Erfindung entweder gesteigert oder vermindert werden kann. Somit kann der Kanal aktiviert werden, um mehr Ionen zu transportieren, oder er kann blockiert (gehemmt werden), so dass wenig oder keine Ionen von dem Kanal transportiert werden.
„Pharmazeutisch akzeptable Träger" zur therapeutischen Verwendung sind im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt sind zum Beispiel in Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro Hrsg., 1985) beschrieben. Zum Beispiel können sterile Salzlösung oder phosphatgepufferte Salzlösung bei physiologischem pH verwendet werden. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, und auch Aromastoffe können in der pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt werden. Zum Beispiel können Natriumbenzoat, Sorbinsäure und Ester der p-Hydroxybenzoesäure als Konservierungsmittel zugegeben werden. Ebd. auf 1449. Weiterhin können Antioxidantien und Stellmittel verwendet werden. Ebd.
„Pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die aus der Kombination solcher Verbindungen und einer organischen oder anorganischen Säure (Säureadditionssalze) oder einer organischen oder anorganischen Base (Basenadditionssalze) abgeleitet sind. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Salze schließen diejenigen, die zum Beispiel in "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl und Camille G. Wermuth (Hrsg.), publiziert von VHCA (Schweiz) und Wiley-VCH (BRD), 2002, beschrieben sind, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder in Form der freien Base oder des Salzes verwendet werden, wobei beide Formen als Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten betrachtet werden.
Die „therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der vorliegenden Erfindung wird vom Weg der Verabreichung, der Art des Warmblüters, der behandelt wird, und den körperlichen Eigenschaften des bestimmten, zur Diskussion stehenden Warmblüters abhängen. Diese Faktoren und ihre Beziehung zum Ermitteln dieser Menge sind erfahrenen Praktikern im Fachgebiet der Medizin gut bekannt. Die Menge und die Art der Verabreichung können so bemessen werden, dass eine optimale Wirksamkeit erreicht wird, sie werden aber von solchen Faktoren wie Gewicht, Ernährungsweise, Begleitmedikation und anderen Faktoren, die medizinische Fachleute würdigen werden, abhängig sein.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon bereit:
wobei R₄ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon bereit, wobei R₄ und R₅ unabhängig aus C₁-C₆alkoxy ausgewählt sind.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon bereit, wobei R₄ und R₅ unabhängig aus C₁-C₃alkoxy ausgewählt sind.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon bereit, wobei R₄ und R₅ C₁alkoxy sind.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon bereit, wobei R₄ und R₅ C₁alkoxy sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon oder eine Mischung, die eine oder mehrere der besagten Verbindungen oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon umfasst, bereit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen einschließt oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von einer oder mehreren der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen einschließt, bereit. Die Zu sammensetzung kann zusätzliche Bestandteile enthalten oder nicht enthalten, wie es an anderer Stelle in diesem Patent ausführlich beschrieben ist.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen umfasst, oder jedes Solvat davon bereit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die eine oder mehrere der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen einschließt oder ein Solvat von einer oder mehreren der in der obigen Tabelle aufgelisteten Verbindungen einschließt, bereit. Die Zusammensetzung kann zusätzliche Bestandteile enthalten oder nicht enthalten, wie es an anderer Stelle in diesem Patent ausführlich beschrieben ist.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung, bei der es sich um (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch protonierte Versionen von allen in diesem Patent beschriebenen Verbindungen bereit. Das heißt, dass die Erfindung für jede in diesem Patent beschriebene Verbindung auch die quaternär protonierte Aminform der Verbindung umfasst. Diese quaternär protonierte Aminform der Verbindungen kann in fester Phase, zum Beispiel in kristalliner oder amorpher Form, vorliegen und kann in Lösung vorliegen. Diese quaternär protonierte Aminform der Verbindungen kann mit pharmazeutisch akzeptablen anionischen Gegenionen einschließlich derer, die zum Beispiel in "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl und Camille G. Wermuth (Hrsg.), publiziert von VHCA (Schweiz) und Wiley-VCH (BRD), 2002, beschrieben sind, aber nicht auf diese beschränkt, verbunden sein.
Überblick über das Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Erfindung
Die Aminocyclohexylether-Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten funktionelle Amino- und Ethergruppen, die in einer 1,2-Gruppierung an einem Cyclohexan-Ring angeordnet sind. Dementsprechend können die funktionellen Amino- und Ethergruppen entweder in einer cis- oder in einer trans-Stellung im Verhältnis zueinander und zur Ebene des Cyclohexan-Rings wie auf der Seite in einer zweidimensionalen Darstellung gezeigt angeordnet sein.
Die vorliegende Erfindung stellt die Synthesemethode für die Herstellung der Aminocyclohexylether-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wie hier beschrieben bereit. Die hier beschriebenen Aminocyclohexylether-Verbindungen können aus Aminoalkoholen und Alkoholen hergestellt werden, indem man die unten beschriebenen, allgemeinen Verfahren nachvollzieht wie in den Beispielen veranschaulicht. Einige allgemeine Syntheseverfahren für Aminocyclohexylether wurden in WO 99/50225 und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben. Andere Verfahren, die zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in den folgenden vorläufigen US-Patentanmeldungen und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben: US 60/476,083, US 60/476,447, US 60/475,884, US 60/475,912 und US 60/489,659 Trans-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Analogie mit der bekannten Synthesemethode hergestellt werden. In einem Verfahren, veranschaulicht in 1, werden die Verbindungen mit einer Ethersynthese nach Williamson (Feuer, H., Hooz, J. Methods of Formation of the Ether Linkage. In Patai, Wiley: New York 1967; pp 445-492) zwischen einer aktivierten Form des Aminoalkohols 4R mit dem Alkoxid von 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol in einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethoxyethan (Ethylenglycoldimethylether) (DME) (1), was den entsprechenden Aminoether 5R in hoher Ausbeute bereitstellte, hergestellt. Nachfolgendes Auftrennen der Diastereomere zum Beispiel durch chromatographische Trennung (z.B. HPLC), um 5RRR und 5SSR hervorzubringen, gefolgt von einer Hydrogenolyse stellte Verbindung 1 beziehungsweise Verbindung 2 bereit.
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid (Verbindung 6) und (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid (Verbindung 7) erhält man unter Verwendung einer ähnlichen Synthesesequenz, aber von 3-S-Hydroxypyrrolidin ausgehend.
Hydrogenolyse von (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Benyzloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexan (5R) lieferte (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid (Verbindung 4). In ähnlicher Weise wird es, wenn man von 3-S-Hydroxypyrrolidin anstelle von 3-R-Hydroxypyrrolidin ausgeht und dieselbe Synthesesequenz nachvollzieht, (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Benyzloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexan ergeben. Auf Hydrogenolyse hin wird das Letztgenannte (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid (Verbindung 5) liefern. (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexan als freie Base und das entsprechende Monohydrochlorid (Verbindung 3) können auch mit einem ähnlichen Verfahren durch Ausgehen von racemischem 3-Hydroxypyrrolidin synthetisiert werden.
2 zeigt eine zweite allgemeine Methode, mit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können. Verbindungen mit den Formeln (IA), (IB), (IC), (ID) oder (IE) können durch Reduktion der entsprechenden Ketopyrrolidinyl-cyclohexylether-Verbindung mit NaBH₄ in 2-Propanol zubereitet werden. Die Herstellung des Ausgangs-Aminoalkohols 2e erfordert die Zubereitung des Amins 1e, für das ein geeignetes Herstellungsverfahren in 3 dargestellt ist. 3-Hydroxypyrrolidin 1a wurde durch Carbamoylierung mit Benzylchloroformiat N-geschützt, um 1b zu ergeben, Swern-Oxidation (Manusco, A.J., Swern, D. Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis. Synthesis 1981, 165-185) zu 1c, gefolgt von Ketalisierung mit Ethylenglycol lieferte 1d, was dann hydrogenolysiert wurde, um 1e zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung stellt Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit der Formel (57) mit einer trans-(1R,2R)-Konfiguration für die funktionellen Ether- und Aminogruppen in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form zubereitet werden können, bereit. Verbindungen mit den Formeln (66), (67), (69) und (71) sind einige der Beispiele, die durch die Formel (57) repräsentiert werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit den Formeln (52), (53) und (55) in im Wesentlichen stereoisomerenreinen Formen synthetisiert werden können, bereit. Die Verbindungen (61), (62) und (64) sind jeweils Beispiele der Formeln (52), (53) und (55).
Wie in 5 skizziert kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) ausgeführt werden, in dem man ein Verfahren, das von einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, ausgeht, nachvollzieht.
In einem ersten Schritt wird die Verbindung (49) durch die gut etablierte mikrobielle Oxidation in das cis-Cyclohexandiendiol (50) in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form überführt (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen). In einem gesonderten Schritt kann die Verbindung (50) unter geeigneten Bedingungen selektiv zu Verbindung (51) reduziert werden (z.B. H₂-Rh/Al₂O₃; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham und Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; und darin zitierte Literaturstellen). In einem anderen gesonderten Schritt wird die weniger gehinderte Hydroxylgruppe der Formel (51) unter geeigneten Bedingungen selektiv zu einer aktivierten Form wie von Formel (52) gezeigt umgeformt. Eine „aktivierte Form" wie hier verwendet bedeutet, dass die Hydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe (-O-J), die auf eine Reaktion mit einem entsprechenden nukleophilen Partner zu einem Substitutionsprodukt mit Inversion der stereochemischen Konfiguration führen wird, überführt wird. Die Abgangsgruppe kann eine Mesylat (MsO-) Gruppe, eine Tosylat Gruppe (TsO-) oder ein Nosylat (NsO-) oder andere gleichwertig gute Abgangsgruppen sein. Die Hydroxylgruppe kann auch gemäß im Fachgebiet gut bekannten Verfahren in andere geeignete Abgangsgruppen umgesetzt werden. In einer typischen Reaktion zur Bildung eines Tosylats wird Verbindung (52) mit einem hydroxylaktivierenden Reagens wie zum Beispiel Tosylchlorid (TsCl) in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin behandelt. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei etwa 0°C befriedigend durchgeführt, kann aber auch nach Bedarf angepasst werden, um die Ausbeuten des gewünschten Produkts zu maximieren. Ein Überschuss von dem hydroxylaktivierenden Reagens (z.B. Tosylchlorid) im Verhältnis zu Verbindung (52) kann eingesetzt werden, um die Hydroxylgruppe maximal in die aktivierte Form umzusetzen. In einem gesonderten Schritt kann die Umsetzung von Verbindung (52) zu Verbindung (52) durch Hydrierung und Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators unter entsprechenden Bedingungen bewirkt werden. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Die Hydrogenolyse von Alkyl oder Alkenylhalid wie zum Beispiel (52) kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Natriumethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat stellt einige mögliche Beispiele dar. Die Base kann in einer Portion oder schrittweise während des Ablaufs der Reaktion zugegeben werden. In einem gesonderten Schritt wird die Alkylierung der freien Hydroxylgruppe in Verbindung (53) unter geeigneten Bedingungen mit der Verbindung (54) durchgeführt, um Verbindung (55) zu bilden, wobei -O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt. Trichloracetimidat ist ein Beispiel für die -O-Q-Funktion. Für manche Verbindung (54) kann es erforderlich sein, entsprechende Schutzgruppen einzuführen, bevor dieser Schritt durchgeführt wird. Geeignete Schutzgruppen sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (55), die sich ergeben hat, unter geeigneten Bedingungen mit einer Aminoverbindung mit der Formel (56) behandelt, um die Verbindung (57) als Produkt zu bilden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (57) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (56) eingesetzt werden, um die Verbindung (55) maximal zum Produkt (57) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt. Schutzgruppen können im passenden Stadium der Reaktionssequenz entfernt werden. Geeignete Verfahren sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (5) bringt die Verbindung mit der Formel (57) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (57):
bereit, wobei R₁ und R₂ mit dem Stickstoffatom, an das sie in Formel (57) direkt gebunden sind, zusammengefasst werden, um 3-Hxdroxypyrrolidin-1-yl zu bilden
und R₃, R₄ unabhängig in der 3- und 4-Position ausgewählt sind aus C₁-C₆alkoxy und R₅ Wasserstoff ist,
umfassend die Schritte des Beginnens mit einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz wie in 5 skizziert unter geeigneten Bedingungen, wobei
-O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt und
-O-J eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner mit Inversion der stereochemischen Konfiguration wie in 5 gezeigt darstellt und alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (66) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 6 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wie in 6 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) ausgeführt werden, indem man mit einer Biotransformation von Chlorbenzol (58) zu Verbindung (59) durch einen Mikroorganismus wie zum Beispiel Pseudomonas putida 39/D beginnt. Die experimentellen Bedingungen für die Biotransformation sind gut etabliert (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen). In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (59) unter geeigneten Bedingungen selektiv zu Verbindung (60) reduziert (z.B. H₂-Rh/Al₂O₃; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham und Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; und darin zitierte Literaturstellen). In einem anderen gesonderten Schritt wird die weniger gehinderte Hydroxylgruppe der Formel (60) unter geeigneten Bedingungen selektiv zu einer aktivierten Form wie zum Beispiel das Tosylat (TsO-) mit der Formel (61) umgeformt (z.B. TsCl in der Anwesenheit von Pyridin). In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (61) durch Reduktion wie zum Beispiel Hydrierung und Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators unter entsprechenden Bedingungen zu Verbindung (62) umgesetzt. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Die Reduktion der Verbindung (61) kann unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel von Natriumethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat, durchgeführt werden. Die Base kann in einer Portion oder schrittweise während des Ablaufs der Reaktion zugegeben werden. In einem anderen gesonderten Schritt wird die freie Hydroxylgruppe in Verbindung (62) unter geeigneten Bedingungen alkyliert, um die Verbindung (64) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Aldrich), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (62) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Brönsted-Säure oder einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden. In einem gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (64) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (66) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (66) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünsch te Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (6) bringt im Allgemeinen die Verbindung mit der Formel (66) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 7 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil (d.h. von Verbindung (58) bis Verbindung(64)), der in 6 oben beschrieben ist, umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (64) führt. Die Letztgenannte wird unter geeigneten Bedingungen mit einer Aminoverbindung mit der Formel (65A) zur Reaktion gebracht, wobei Bn eine Benzylschutzgruppe der Hydroxylfunktion von 3R-Pyrrolidinol darstellt, um die Verbindung (67) zu bilden. Die Verbindung (65A) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (67) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65A) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (67) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Die Benzyl (Bn) Schutzgruppe von Verbindung (67) kann durch ein Standardverfahren (z.B. Hydrierung) in Anwesenheit eines Katalysators unter geeigneten Bedingungen entfernt werden. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Andere geeignete Bedingungen sind wie in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) beschrieben.
Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) und wird im Allgemeinen als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 8 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 oben beschrieben ist, umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (64) führt. Die Letztgenannte wird mit einer Aminoverbindung mit der Formel (68) zur Reaktion gebracht. Die Verbindung (68), 3S-Pyrrolidinol, ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (69) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (68) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (69) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) und wird als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 9 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 oben beschrieben ist, umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (64) führt. Die Letztgenannte wird mit einer Aminoverbindung mit der Formel (70) zur Reaktion gebracht, wobei Bn eine Benzylschutzgruppe der Hydroxylfunktion von 3S-Pyrrolidinol darstellt, um die Verbindung (71) zu bilden. Die Verbindung (70) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (71) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (70) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (71) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Die Benzyl (Bn) Schutzgruppe von Verbindung (71) kann durch ein Standardverfahren (z.B. Hydrierung) in Anwesenheit eines Katalysators unter geeigneten Bedingungen entfernt werden. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Andere geeignete Bedingungen sind wie in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) beschrieben. Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) und wird im Allgemeinen als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 10 skizziert vorgenommen wer den, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (50) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 11 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. 3-Chlor-(1S,2S)-3,5-cyclohexadien-1,2-diol mit der Formel (59) ist ein kommerziell erhältliches Produkt (z.B. Aldrich) oder wird einem veröffentlichten Verfahren gemäß synthetisiert (z.B. Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen).
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 12 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 13 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 8 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 14 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 9 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 15 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (51) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 16 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 17 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 18 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 8 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 19 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 9 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 20 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (52) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 21 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (61) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 22 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (61) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 23 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (61) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 8 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 24 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (61) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 9 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 25 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (53) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 26 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (62) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 27 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (62) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 28 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (62) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 8 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 29 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (62) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 9 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 30 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (55) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 31 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (64) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 32 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (64) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 33 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (64) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 8 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 34 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (64) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 9 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 35 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (67) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 36 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (71) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 9 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 37 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 38 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (67) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 39 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 7 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (71) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 40 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 9 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (53) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 41 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (62) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 42 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reakti onssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (52) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 43 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 5 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (61) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 44 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 6 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (52) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (53) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (54) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind, mit der Maßgabe, dass R₃, R₄ und R₅ nicht alle Wasserstoff sein können.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (55) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind, mit der Maßgabe, dass J dann keine Methansulfonylgruppe ist, wenn R₃, R₄ und R₅ nicht alle Wasserstoff sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (61) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (62) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (64) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (67) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit der Formel (75) mit einer trans-(1S,2S)-Konfiguration für die funktionellen Ether- und Aminogruppen in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form zubereitet werden können, bereit. Verbindungen mit den Formeln (79), (80), (81) und (82) sind einige der Beispiele, die durch die Formel (75) repräsentiert werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit den Formeln (72), (73) und (74) in im Wesentlichen stereoisomerenreinen Formen synthetisiert werden können, bereit. Die Verbindungen (76), (77) und (78) sind jeweils Beispiele der Formeln (72), (73) und (74).
Wie in 45 skizziert kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) ausgeführt werden, indem man ein Verfahren, das von einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, ausgeht, nachvollzieht.
In einem ersten Schritt wird die Verbindung (49) durch die gut etablierte mikrobielle Oxidation in das cis-Cyclohexandiendiol (50) in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form überführt (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen). In einem gesonderten Schritt kann die Verbindung (50) unter geeigneten Bedingungen selektiv zu Verbindung (51) reduziert werden (z.B. H₂-Rh/Al₂O₃; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham und Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; und darin zitierte Literaturstellen). In einem anderen gesonderten Schritt wird Verbindung (51) unter geeigneten Bedingungen durch Reaktion mit Verbindung (54) zu Verbindung (72) umgesetzt, wobei -O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt. Trichloracetimidat ist ein Beispiel für die -O-Q-Funktion. Für manche Verbindung (72) kann es erforderlich sein, entsprechende Schutzgruppen einzuführen, bevor dieser Schritt durchgeführt wird. Geeignete Schutzgruppen sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
In einem gesonderten Schritt kann die Umsetzung von Verbindung (72) zu Verbindung (73) durch Hydrierung und Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators unter entsprechenden Bedingungen bewirkt werden. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Die Hydrogenolyse von Alkyl oder Alkenylhalid wie zum Beispiel (72) kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Natriumethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat stellt einige mögliche Beispiele dar. Die Base kann in einer Portion oder schrittweise während des Ablaufs der Reaktion zugegeben werden. In einem anderen gesonderten Schritt wird die Hydroxylgruppe der Verbindung (73) unter geeigneten Bedingungen selektiv zu einer aktivierten Form wie von Verbindung (74) dargestellt umgeformt. Eine „aktivierte Form" wie hier verwendet bedeutet, dass die Hydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe (-O-J), die auf eine Reaktion mit einem entsprechenden nukleophilen Partner zu einem Substitutionsprodukt mit Inversion der stereochemischen Konfiguration führen wird, überführt wird. Die Abgangsgruppe kann eine Mesylat (MsO-) Gruppe, eine Tosylat Gruppe (TsO-) oder ein Nosylat (NsO-) sein. Die Hydroxylgruppe kann auch gemäß im Fachgebiet gut bekannten Verfahren in andere geeignete Ab gangsgruppen umgesetzt werden. In einer typischen Reaktion zur Bildung eines Tosylats wird Verbindung (73) mit einem hydroxylaktivierenden Reagens wie zum Beispiel Tosylchlorid (TsCl) in Anwesenheit einer Base (zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin) behandelt. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei etwa 0°C befriedigend durchgeführt, kann aber auch nach Bedarf angepasst werden, um die Ausbeuten des gewünschten Produkts zu maximieren. Ein Überschuss von dem hydroxylaktivierenden Reagens (zum Beispiel Tosylchlorid) im Verhältnis zu Verbindung (73) kann eingesetzt werden, um die Hydroxylgruppe maximal in die aktivierte Form umzusetzen.
In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (74), die sich ergeben hat, unter geeigneten Bedingungen mit einer Aminoverbindung mit der Formel (56) behandelt, um die Verbindung (75) als Produkt zu bilden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (75) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (56) eingesetzt werden, um die Verbindung (74) maximal zum Produkt (75) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt. Schutzgruppen können im passenden Stadium der Reaktionssequenz entfernt werden. Geeignete Verfahren sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (45) bringt die Verbindung mit der Formel (75) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (75):
bereit, wobei R₁ und R₂ mit dem Stickstoffatom, an das sie in Formel (75) direkt gebunden sind, zusammengefasst werden, um 3-Hxdroxypyrrolidin-1-yl zu bilden
und R₃, R₄ unabhängig in der 3- und 4-Position ausgewählt sind aus C₁-C₆alkoxy und R₅ Wasserstoff ist,
umfassend die Schritte des Beginnens mit einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz wie in 45 skizziert unter geeigneten Bedingungen, wobei
-O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt und
-O-J eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner mit Inversion der stereochemischen Konfiguration wie in 45 gezeigt darstellt und alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (79) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 46 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wein 46 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) ausgeführt werden, indem man mit einer Biotransformation von Chlorbenzol (58) zu Verbindung (59) durch einen Mikroorganismus wie zum Beispiel Pseudomonas putida 39/D beginnt. Die experimentellen Bedingungen für die Biotransformation sind gut etabliert (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen). In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (59) unter geeigneten Bedingungen selektiv zu Verbindung (60) reduziert (z.B. N₂-Rh/Al₂O₃; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham und Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; und darin zitierte Literaturstellen). In einem anderen gesonderten Schritt wird Verbindung (60) unter geeigneten Bedingungen durch Reaktion mit Verbindung (63) zu Verbindung (76) umgesetzt. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Aldrich), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (60) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Brönsted-Säure oder einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden. Die Reaktionstemperatur kann nach Bedarf angepasst werden, um die Ausbeuten des gewünschten Produkts zu maximieren. In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (76) durch Reduktion wie zum Beispiel Hydrierung und Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators unter entsprechenden Bedingungen zu Verbindung (77) umgesetzt. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Die Reduktion der Verbindung (76) kann unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel von Natriumethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat, durchgeführt werden. Die Base kann in einer Portion oder schrittweise während des Ablaufs der Reaktion zugegeben werden. In einem anderen gesonderten Schritt wird die Hydroxylgruppe der Verbindung (77) unter geeigneten Bedingungen zu einer aktivierten Form wie zum Beispiel dem Tosylat (TsO-) der Formel 78 (z.B. TsCl in Anwesenheit von Pyridin) umgeformt. In einem gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (78) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (79) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (79) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss ge kommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (46) bringt im Allgemeinen die Verbindung mit der Formel (79) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 47 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil (d.h. von Verbindung (58) bis Verbindung (78)), der in 46 oben beschrieben ist, umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (78) führt. Die Letztgenannte wird unter geeigneten Bedingungen mit einer Aminoverbindung mit der Formel (65A) zur Reaktion gebracht, wobei Bn eine Benzylschutzgruppe der Hydroxylfunktion von 3S-Pyrrolidinol darstellt, um die Verbindung (80) zu bilden. Die Verbindung (65A) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (80) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65A) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (80) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Die Benzyl (Bn) Schutzgruppe von Verbindung (80) kann durch ein Standardverfahren (z.B. Hydrieren) in Anwesenheit eines Katalysators unter geeigneten Bedingungen entfernt werden. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Andere geeignete Bedingungen sind wie in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) beschrieben.
Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) und wird im Allgemeinen als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 48 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 oben beschrieben ist, umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (78) führt. Die Letztgenannte wird mit einer Aminoverbindung mit der Formel (68) zur Reaktion gebracht. Die Verbindung (68), 3S-Pyrrolidinol, ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (81) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (68) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (81) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) und wird als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 49 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 oben beschrieben ist, umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (78) führt. Die Letztgenannte wird mit einer Aminoverbindung mit der Formel (70) zur Reaktion gebracht, wobei Bn eine Benzylschutzgruppe der Hydroxylfunktion von 3S-Pyrrolidinol darstellt, um die Verbindung (82) zu bilden. Die Verbindung (70) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (82) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (70) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (82) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Die Benzyl (Bn) Schutzgruppe von Verbindung (82) kann durch ein Standardverfahren (z.B. Hydrieren) in Anwesenheit eines Katalysators unter geeigneten Bedingungen entfernt werden. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Andere geeignete Bedingungen sind wie in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) beschrieben. Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) und wird im Allgemeinen als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 50 skizziert vorgenommen wer den, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (50) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 51 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. 3-Chlor-(1S,2S)-3,5-cyclohexadien-1,2-diol mit der Formel (59) ist ein kommerziell erhältliches Produkt (z.B. Aldrich) oder wird einem veröffentlichten Verfahren gemäß synthetisiert (z.B. Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen).
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 52 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 53 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 48 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 54 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 49 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 55 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (51) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 56 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 57 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 58 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 48 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 59 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (60) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 49 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 60 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (72) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 61 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (76) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 62 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (76) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 63 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (76) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 48 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 64 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (76) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 49 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 65 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (73) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 66 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (77) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 67 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (77) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 68 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (77) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 48 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 69 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (77) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 49 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 70 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (74) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 71 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (78) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 72 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (78) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 73 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (78) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 48 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 74 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (78) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 49 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 75 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (80) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 76 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (82) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 49 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 77 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 78 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (80) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 79 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 47 beschrieben ist, umfasst, wobei alte Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (82) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 80 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 49 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (73) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 81 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (77) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 82 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reakti onssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (72) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 83 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 45 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (76) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 84 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 46 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (72) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (73) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (73) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (74) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (76) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (77) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (78) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (80) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung stellt Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit der Formel (57) mit einer trans-(1R,2R)-Konfiguration für die funktionellen Ether- und Aminogruppen in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form zubereitet werden können, bereit. Die Verbindung mit der Formel (66) ist ein Beispiel, das durch die Formel (57) repräsentiert wird. Die vorliegende Erfindung stellt auch Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit der Formel (75) mit einer trans-(1S,2S)-Konfiguration für die funktionellen Ether- und Aminogruppen in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form zubereitet werden können, bereit. Die Verbindung mit der Formel (79) ist ein Beispiel, das durch die Formel (75) repräsentiert wird. Die vorliegende Erfindung stellt weiter Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit den Formeln (85), (86), (55) und (74) in im Wesentlichen stereoisomerenreinen Formen zubereitet werden können, bereit. Die Verbindungen (62) und (90) sind Beispiele der Formel (85). Die Verbindungen (87) und (89) sind Beispiele der Formel (86). Die Verbindung (64) ist ein Beispiel der Formel (55). Die Verbindung (78) ist ein Beispiel der Formel (74). Die Aminocyclohexylether-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für medizinische Verwendungszwecke eingesetzt werden, einschließlich zum Beispiel kardiale Arrhythmien wie zum Beispiel Vorhofarrhythmie und Kammerarrhythmie.
Wie in 85 skizziert kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) durchgeführt werden, indem man einem Ablauf, der von einer racemischen Mischung von meso-cis-1,2-Cyclohexandiol (83) ausgeht, folgt. Die Verbindung (83) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann leicht durch veröffentlichte Verfahren synthetisiert werden (z.B. J.E. Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Syntheses, CV6, 342).
In einem ersten Schritt wird eine der Hydroxylgruppen der Verbindung (83) unter geeigneten Bedingungen zu einer aktivierten Form wie durch die aus den Formeln (53) und (84) gebildete racemische Mischung dargestellt umgeformt. Eine „aktivierte Form" wie hier verwendet bedeutet, dass die Hydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe (-O-J), die auf eine Reaktion mit einem entsprechenden nukleophilen Partner zu einem Substitutionsprodukt mit Inversion der stereochemischen Konfiguration führen wird, überführt wird. Die Abgangsgruppe kann jede geeignete Abgangsgruppe mit Inversion der stereochemischen Konfiguration auf eine Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner hin, die im Fachgebiet bekannt ist, sein, einschließlich der Verbindungen, die in M.B. Smith und J. March in „March's Advanced Organic Chemistry", fünfte Auflage, Kapitel 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, (2001) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt. Spezielle Beispiele solcher Abgangsgruppen beinhalten eine Mesylat (MsO-) Gruppe, eine Tosylat Gruppe (TsO-), eine 2-Bromphenylsulfonatgruppe, eine 4-Bromphenylsulfonatgruppe oder eine Nosylat (NsO-) Gruppe. Die Hydroxylgruppe kann auch gemäß im Fachgebiet gut bekannten Verfahren in andere geeignete Abgangsgruppen umgesetzt werden, wobei alle geeigneten aktivierenden Wirkstoffe verwendet werden können, einschließlich jener, die in M.B. Smith und J. March in „March's Advanced Organic Chemistry", fünfte Auflage, Kapitel 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, (2001) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt. In einer typischen Reaktion zur Bildung eines Tosylats wird Verbindung (83) mit einer kontrollierten Menge von einem hydroxylaktivierenden Reagens wie zum Beispiel Tosylchlorid (TsCl) in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin behandelt. Die Reaktion kann überwacht werden und wird im Allgemeinen bei etwa 0°C befriedigend ausgeführt, die Bedingungen können aber nach Bedarf angepasst werden, um die Ausbeuten des ge wünschten Produkts zu maximieren. Die Zugabe anderer Reagenzien kann in vorteilhafter Weise erfolgen, um die Bildung der Monotosylate zu begünstigen (z.B. M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Die aus den Formeln (53) und (84) gebildete, racemische Mischung wird dann einem Auftrennungsverfahren unterzogen, wobei die beiden optisch aktiven Isomere in Produkte, die in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form vorliegen, wie zum Beispiel (85) und (86), getrennt werden, wobei G und G₁ unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈acyl oder allen andern geeigneten funktionellen Gruppen, die als Teil des Auftrennungsverfahrens, das zur Trennung der beiden Isomere erforderlich ist, eingeführt werden, ausgewählt sind. In manchen Situationen kann es angemessen sein, dass das Auftrennungsverfahren Verbindungen nach (85) und (86) in einer zur Verwendung in den nachfolgenden Schritten des Syntheseablaufs ausreichenden Anreicherung in ihrer optischen Reinheit ergibt. Verfahren zur Auftrennung von racemischen Gemischen sind im Fachgebiet gut bekannt (z.B. E.L. Eliel und S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994, Kapitel 7 und darin zitierte Literaturstellen). Geeignete Verfahren wie zum Beispiel enzymatische Auftrennung (z.B. lipasevermittelt) und chromatographische Trennung (z.B. HPLC mit chiraler stationärer Phase und/oder mit „Simulated moving bed"-Technologie) sind einige der Beispiele, die angewendet werden können.
Für die Verbindung mit der Formel (85) ist, wenn G Wasserstoff ist, (85) dasselbe wie Verbindung (53) und in einem gesonderten Reaktionsschritt wird die Alkylierung der freien Hydroxylgruppe in Verbindung (85) zum Bilden der Verbindung (55) unter geeigneten Bedingungen mit der Verbindung (54) vorgenommen, wobei -O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt. Die Abgangsgruppe kann jede geeignete Abgangsgruppe, die im Fachgebiet bekannt ist, sein, einschließlich der Verbindungen, die in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt. Spezielle Beispiele von -O-Q-Gruppen schließen Trichloracetimidat ein. Für manche Verbindung (54) kann es erforderlich sein, entsprechende Schutzgruppen einzuführen, bevor dieser Schritt durchgeführt wird. Geeignete Schutzgruppen sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt. Für eine Verbindung mit der Formel (85) werden, wenn G nicht Wasserstoff ist, geeignete Methoden eingesetzt, um (85) in Verbindung (53) umzuwandeln. Zum Beispiel kann, wenn G eine C₂-Acylfunktion ist, eine milde, basenkatalysierte Methanolyse (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827) eingesetzt werden, um (85) in (53) umzuwandeln. Das Letztgenannte kann dann dieselbe Reaktion mit (54) eingehen, um (55) wie oben beschrieben zu ergeben.
In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (55), die sich ergeben hat, unter geeigneten Bedingungen mit einer Aminoverbindung mit der Formel (56) behandelt, um die Verbindung (57) als Produkt zu bilden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (57) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (56) eingesetzt werden, um die Verbindung (55) maximal zum Produkt (57) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt. Schutzgruppen können im passenden Stadium der Reaktionssequenz entfernt werden. Geeignete Verfahren sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (85) bringt die Verbindung mit der Formel (57) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (57):
bereit, wobei R₁ und R₂ mit dem Stickstoffatom, an das sie in Formel (57) direkt gebunden sind, zusammengefasst werden, um 3-Hxdroxypyrrolidin-1-yl zu bilden und R₃, R₄ unabhängig in der 3- und 4-Position ausgewählt sind aus C₁-C₆alkoxy und R₅ Wasserstoff ist,
umfassend die Schritte des Beginnens mit einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz wie in 45 skizziert unter geeigneten Bedingungen, wobei
-O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt und
-O-J eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner mit Inversion der stereochemischen Konfiguration wie in 45 gezeigt darstellt und alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind, umfassend die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz wie in 85 skizziert unter geeigneten Bedingungen, wobei
G und G₁ unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈acyl oder allen andern geeigneten funktionellen Gruppen, die als Teil des Auftrennungsverfahrens, das zur Trennung der beiden Isomere erforderlich ist, eingeführt werden, ausgewählt sind,
-O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt, einschließlich derer, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt und
-O-J eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner mit Inversion der stereochemischen Konfiguration darstellt, einschließlich derer, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt, wie in 85 gezeigt, und alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (66) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 86 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wein 86 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) ausgeführt werden, indem man mit der Monotosylierung von cis-1,2-Cyclohexandiol (83) mit TsCl in Gegenwart von Bu₂SnO und Triethylamin unter geeigneten Bedingungen beginnt (M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Es wurden anfängliche, nicht optimierte Ausbeuten von 80-90 % erzielt und es wird an einer weiteren Optimierung gearbeitet. Das daraus entstehende racemische Gemisch aus Hydroxytosylaten, gebildet aus den Verbindungen (62) und (87), wird einem lipasevermittelten Auftrennungsverfahren unter geeigneten Bedingungen wie zum Beispiel einer Behandlung der Racemate (62) und (87) mit Vinylacetat (88) in Gegenwart einer von Pseudomonas sp. stammenden Lipase (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) unterzogen, um die Verbindungen (62) und (89) bereitzustellen. In einem gesonderten Schritt wird die im Wesentlichen stereoisomerenreine Verbindung mit der Formel (62), die aus dem Auftrennungsverfahren gewonnen wurde, unter geeigneten Bedingungen durch Behandlung mit dem Trichloracetimidat (63) alkyliert, um die Verbindung (64) zu bilden. Es wurden anfängliche, nicht optimierte Ausbeuten von 60-70 % erzielt und es wird an einer weiteren Optimierung gearbeitet. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (62) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden.
In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (64) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr er setzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (66) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (66) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt. Es wurden anfängliche, nicht optimierte Ausbeuten von ungefähr 40 % erzielt und es wird an einer weiteren Optimierung gearbeitet.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 87 skizziert vorgenommen werden, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 87 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wein 87 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) ausgeführt werden, indem man mit der Monotosylierung von cis-1,2-Cyclohexandiol (83) mit TsCl in Gegenwart von Bu₂SnO und Triethylamin unter geeigneten Bedingungen beginnt (M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Das daraus entstehende racemische Gemisch aus Hydroxytosylaten, gebildet aus den Verbindungen (62) und (87), wird einem lipasevermittelten Auftrennungsverfahren unter geeigneten Bedingungen wie zum Beispiel einer Behandlung der Racemate (62) und (87) mit Vinylacetat (88) in Gegenwart einer von Pseudomonas sp. stammenden Lipase (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) unterzogen, um die Verbindungen (90) und (87) bereitzustellen.
In einem gesonderten Schritt wird die im Wesentlichen stereoisomerenreine Verbindung mit der Formel (90), die aus dem Auftrennungsverfahren gewonnen wurde, einer milden, basenkatalysierten Methanolyse (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827) unterzogen, um die Verbindung (62) zu bilden. Die Letztgenannte wird unter geeigneten Bedingungen durch Behandlung mit dem Trichloracetimidat (63) alkyliert, um die Verbindung (64) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (88) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden.
In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (64) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (66) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (66) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (66) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 88 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wie in 88 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) ausgeführt werden, indem man mit der Monotosylierung von cis-1,2-Cyclohexandiol (83) mit TsCl in Gegenwart von Bu₂SnO und Triethylamin unter geeigneten Bedingungen beginnt (M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetra hedron Letters, 2000, 41, 3773). Das daraus entstehende racemische Gemisch aus Hydroxytosylaten, gebildet aus den Verbindungen (62) und (87), wird einem chromatographischen Auftrennungsverfahren unter geeigneten Bedingungen wie zum Beispiel HPLC mit einer geeigneten chiralen stationären Phase und „Simulated moving bed^„-Technologie unterzogen, um die Verbindungen (62) und (87) in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form bereitzustellen.
In einem gesonderten Schritt wird die im Wesentlichen stereoisomerenreine Verbindung mit der Formel (62), die aus dem Auftrennungsverfahren gewonnen wurde, unter geeigneten Bedingungen durch Behandlung mit dem Trichloracetimidat (63) alkyliert, um die Verbindung (64) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (62) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden.
In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (64) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (66) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (66) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenzen (86, 87 und 88) bringen im Allgemeinen die Verbindung mit der Formel (66) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 89 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (53) und (84) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 85 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 90 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (62) und (87) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 86 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 91 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (62) und (87) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 87 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter ge eigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 92 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (62) und (87) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 88 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 93 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (85), wobei G nicht Wasserstoff ist, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 85 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 94 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (90) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 87 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 95 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 85 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 96 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reakti onssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 85 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 97 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 86 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 98 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 87 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 99 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 88 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung von im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindungen mit den Formeln (85) und (86) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 100 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 85 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung von im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindungen mit den Formeln (62) und (89) unter geeigneten Bedin gungen durch ein Verfahren wie in 101 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 86 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung von im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindungen mit den Formeln (90) und (87) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 102 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 87 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung von im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindungen mit den Formeln (62) und (87) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 103 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 88 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung weiter Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit der Formel (75) mit einer trans-(1S,2S)-Konfiguration für die funktionellen Ether- und Aminogruppen in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form zubereitet werden können, bereit. Wie in 104 skizziert kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) durchgeführt werden, indem man einem Ablauf, der von einer racemischen Mischung von meso-cis-1,2-Cyclohexandiol (83) ausgeht, folgt. Die Verbindung (83) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann leicht durch veröffentlichte Verfahren synthetisiert werden (z.B. J.E. Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Syntheses, CV6, 342).
In einem ersten Schritt wird eine der Hydroxylgruppen der Verbindung (83) unter geeigneten Bedingungen zu einer aktivierten Form wie durch die aus den Formeln (53) und (84) gebildete racemische Mischung dargestellt umgeformt. Eine „aktivierte Form" wie hier verwendet bedeutet, dass die Hydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe (-O-J), die auf eine Reaktion mit einem entsprechenden nukleophilen Partner zu einem Substitutionsprodukt mit Inversion der stereochemischen Konfiguration führen wird, überführt wird. Die Abgangsgruppe kann jede geeignete Abgangsgruppe mit Inversion der stereochemischen Konfiguration auf eine Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner hin, die im Fachgebiet bekannt ist, sein, einschließlich der Verbindungen, die in M.B. Smith und J. March in „March's Advanced Organic Chemistry", fünfte Auflage, Kapitel 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, (2001) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt. Spezielle Beispiele solcher Abgangsgruppen beinhalten eine Mesylat (MsO-) Gruppe, eine Tosylat Gruppe (TsO-), eine 2-Bromphenylsulfonatgruppe, eine 4-Bromphenylsulfonatgruppe oder eine Nosylat (NsO-) Gruppe. Die Hydroxylgruppe kann auch gemäß im Fachgebiet gut bekannten Verfahren in andere geeignete Abgangsgruppen umgesetzt werden, wobei alle geeigneten aktivierenden Wirkstoffe verwendet werden können, einschließlich jener, die in M.B. Smith und J. March in „March's Advanced Organic Chemistry", fünfte Auflage, Kapitel 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, (2001) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt. In einer typischen Reaktion zur Bildung eines Tosylats wird Verbindung (83) mit einer kontrollierten Menge von einem hydroxylaktivierenden Reagens wie zum Beispiel Tosylchlorid (TsCl) in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin behandelt. Die Reaktion kann überwacht werden und wird im Allgemeinen bei etwa 0°C befriedigend ausgeführt, die Bedingungen können aber nach Bedarf angepasst werden, um die Ausbeuten des gewünschten Produkts zu maximieren. Die Zugabe anderer Reagenzien kann in vorteilhafter Weise erfolgen, um die Bildung der Monotosylate zu begünstigen (z.B. M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Die aus den Formeln (53) und (84) gebildete, racemische Mischung wird dann einem Auftrennungsverfahren unterzogen, wobei die beiden optisch aktiven Isomere in Produkte, die in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form vorliegen, wie zum Beispiel (85) und (86), getrennt werden, wobei G und G₁ unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈acyl oder allen andern geeigneten funktionellen Gruppen, die als Teil des Auftrennungsverfahrens, das zur Trennung der beiden Isomere erforderlich ist, eingeführt werden, ausgewählt sind. In manchen Situationen kann es angemessen sein, dass das Auftrennungsverfahren Verbindungen nach (85) und (86) in einer zur Verwendung in den nachfolgenden Schritten des Syntheseablaufs ausreichen den Anreicherung in ihrer optischen Reinheit ergibt. Verfahren zur Auftrennung von racemischen Gemischen sind im Fachgebiet gut bekannt (z.B. E.L. Eliel und S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994, Kapitel 7 und darin zitierte Literaturstellen). Geeignete Verfahren wie zum Beispiel enzymatische Auftrennung (z.B. lipasevermittelt) und chromatographische Trennung (z.B. HPLC mit chiraler stationärer Phase und/oder mit "Simulated moving bed"-Technologie) sind einige der Beispiele, die angewendet werden können.
Für die Verbindung mit der Formel (86) ist, wenn G₁ Wasserstoff ist, (86) dasselbe wie Verbindung (84) und in einem gesonderten Reaktionsschritt wird die Alkylierung der freien Hydroxylgruppe in Verbindung (86) zum Bilden der Verbindung (74) unter geeigneten Bedingungen mit der Verbindung (54) vorgenommen, wobei -O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt. Die Abgangsgruppe kann jede geeignete Abgangsgruppe, die im Fachgebiet bekannt ist, sein, einschließlich der Verbindungen, die in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt. Trichloracetimidat ist ein Beispiel für die -O-Q-Funktion. Für manche Verbindung (54) kann es erforderlich sein, entsprechende Schutzgruppen einzuführen, bevor dieser Schritt durchgeführt wird. Geeignete Schutzgruppen sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt. Für eine Verbindung mit der Formel (86) werden, wenn G₁ nicht Wasserstoff ist, geeignete Methoden eingesetzt, um (86) in Verbindung (84) umzuwandeln. Zum Beispiel kann, wenn G₁ eine C₂-Acylfunktion ist, eine milde, basenkatalysierte Methanolyse (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827) eingesetzt werden, um (86) in (84) umzuwandeln. Das Letztgenannte kann dann dieselbe Reaktion mit (54) eingehen, um (74) wie oben beschrieben zu ergeben.
In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (74), die sich ergeben hat, unter geeigneten Bedingungen mit einer Aminoverbindung mit der Formel (56) behandelt, um die Verbindung (75) als Produkt zu bilden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (75) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Ami noverbindung (56) eingesetzt werden, um die Verbindung (74) maximal zum Produkt (75) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt. Schutzgruppen können im passenden Stadium der Reaktionssequenz entfernt werden. Geeignete Verfahren sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (104) bringt die Verbindung mit der Formel (75) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (75):
bereit, wobei R₁ und R₂ mit dem Stickstoffatom, an das sie in Formel (75) direkt gebunden sind, zusammengefasst werden, um 3-Hxdroxypyrrolidin-1-yl zu bilden
und R₃, R₄ unabhängig in der 3- und 4-Position ausgewählt sind aus C₁-C₆alkoxy und R₅ Wasserstoff ist,
umfassend die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz wie in 104 skizziert unter geeigneten Bedingungen, wobei
G und G₁ unabhängig aus Wasserstoff, C₁-C₈acyl oder allen andern geeigneten funktionellen Gruppen, die als Teil des Auftrennungsverfahrens, das zur Trennung der beiden Isomere erforderlich ist, eingeführt werden, ausgewählt sind,
-O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt, einschließlich derer, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt und
-O-J eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner mit Inversion der stereochemischen Konfiguration darstellt, einschließlich derer, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) offenbart sind, aber nicht darauf beschränkt, wie in 104 gezeigt, und alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (79) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 105 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wie in 105 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) ausgeführt werden, indem man mit der Monotosylierung von cis-1,2-Cyclohexandiol (83) mit TsCl in Gegenwart von Bu₂SnO und Triethylamin unter geeigneten Bedingungen beginnt (M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Das daraus entstehende racemische Gemisch aus Hydroxytosylaten, gebildet aus den Verbindungen (62) und (87), wird einem lipasevermittelten Auftrennungsverfahren unter geeigneten Bedingungen wie zum Beispiel einer Behandlung der Racemate (62) und (87) mit Vinylacetat (88) in Gegenwart einer von Pseudomonas sp. stammenden Lipase (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) unterzogen, um die Verbindungen (87) und (90) bereitzustellen. In einem gesonderten Schritt wird die im Wesentlichen stereoisomerenreine Verbindung mit der Formel (87), die aus dem Auftrennungsverfahren gewonnen wurde, unter geeigneten Bedingungen durch Behandlung mit dem Trichloracetimidat (63) alkyliert, um die Verbindung (78) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (87) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden.
In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (78) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (79) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (79) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 106 skizziert vorgenommen werden, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 106 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wie in 106 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) ausgeführt werden, indem man mit der Monotosylierung von cis-1,2-Cyclohexandiol (83) mit TsCl in Gegenwart von Bu₂SnO und Triethylamin unter geeigneten Bedingungen beginnt (M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Das daraus entstehende racemische Gemisch aus Hydroxytosylaten, gebildet aus den Verbindungen (62) und (87), wird einem lipasevermittelten Auftrennungsverfahren unter geeigneten Bedingungen wie zum Beispiel einer Behandlung der Racemate (62) und (87) mit Vinylacetat (88) in Gegenwart einer von Pseudomonas sp. stammenden Lipase (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) unterzogen, um die Verbindungen (89) und (62) bereitzustellen.
In einem gesonderten Schritt wird die im Wesentlichen stereoisomerenreine Verbindung mit der Formel (89), die aus dem Auftrennungsverfahren gewonnen wurde, einer milden, basenkatalysierten Methanolyse (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827) unterzogen, um die Verbindung (87) zu bilden. Die Letztgenannte wird unter geeigneten Bedingungen durch Behandlung mit dem Trichloracetimidat (63) alkyliert, um die Verbindung (78) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (87) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden.
In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (78) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (79) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (79) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (79) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 107 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wie in 107 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) ausgeführt werden, indem man mit der Monotosylierung von cis-1,2-Cyclohexandiol (83) mit TsCl in Gegenwart von Bu₂SnO und Triethylamin unter geeigneten Bedingungen beginnt (M.J. Martinelli, et al. „Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butyltin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Das daraus entstehende racemische Gemisch aus Hydroxytosylaten, gebildet aus den Verbindungen (62) und (87), wird einem chromatographischen Auftrennungsverfahren unter geeigneten Bedingungen wie zum Beispiel HPLC mit einer geeigneten chiralen stationären Phase und „Simulated moving bed"-Technologie unterzogen, um die Verbindungen (62) und (87) in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form bereitzustellen.
In einem gesonderten Schritt wird die im Wesentlichen stereoisomerenreine Verbindung mit der Formel (87), die aus dem Auftrennungsverfahren gewonnen wurde, unter geeigneten Bedingungen durch Behandlung mit dem Trichloracetimidat (63) alkyliert, um die Verbindung (64) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (87) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden.
In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (78) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (79) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (79) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenzen (105, 106 und 107) bringen im Allgemeinen die Verbindung mit der Formel (79) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 108 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (53) und (84) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 104 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 109 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (62) und (87) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 105 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 110 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (62) und (87) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 106 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 111 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einem aus den Formeln (62) und (87) gebildeten racemischen Gemisch und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 107 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 112 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (86), wobei G₁ Wasserstoff ist, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 104 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 113 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (86), wobei G₁ nicht Wasserstoff ist, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 104 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 114 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (87) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 105 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 115 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (89) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 106 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 116 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 104 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 117 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 104 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 118 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Begin nens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 105 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 119 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 106 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) unter geeigneten Bedingungen durch ein Verfahren wie in 120 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (83) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 107 beschrieben ist, umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (85) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (86) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (54) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (55) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (87) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (62) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (89) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (90) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (64) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (74) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (78) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (57):
bereit, wobei R₁ und R₂ mit dem Stickstoffatom, an das sie in Formel (57) direkt gebunden sind, zusammengefasst werden, um 3-Hxdroxypyrrolidin-1-yl zu bilden
und R₃, R₄ unabhängig in der 3- und 4-Position ausgewählt sind aus C₁-C₆alkoxy und R₅ Wasserstoff ist,
umfassend die Schritte des Beginnens mit einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz wie in 121 skizziert unter geeigneten Bedingungen, wobei Pro die geeignete Schutzgruppe der Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der Stereochemie darstellt,
-O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt und
-O-J eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner mit Inversion der stereochemischen Konfiguration wie in 121 gezeigt darstellt und alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (66) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 122 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wie in 122 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) ausgeführt werden, indem man mit einer Biotransformation von Chlorbenzol (58) zu Verbindung (59) durch einen Mikroorganismus wie zum Beispiel Pseudomonas putida 39/D beginnt. Die experimentellen Bedingungen für die Biotransformation sind gut etabliert (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen). In einem gesonderten Schritt wird die weniger gehinderte Hydroxylfunktion in der Ver bindung (59) durch Reaktion mit einem silylierenden Reagens wie zum Beispiel t-Butyldiphenylsilylchlorid (TBDPSCI) unter geeigneten Bedingungen (z.B. Imidazol in CH₂Cl₂) selektiv als Verbindung (95) monosilyliert (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown und T. Hudlicky, in Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Hrsg.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, S. 113 und darin zitierte Literaturstellen). In einem anderen gesonderten Schritt wird die Verbindung (95) durch Reduktion wie zum Beispiel Hydrierung und Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators unter entsprechenden Bedingungen zu Verbindung (96) umgesetzt. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Die Reduktion der Verbindung (95) kann unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel von Natriumethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat, durchgeführt werden. Die Base kann in einer Portion oder schrittweise während des Ablaufs der Reaktion zugegeben werden. In einem gesonderten Schritt wird die freie Hydroxylgruppe in Verbindung (96) unter geeigneten Bedingungen alkyliert, um die Verbindung (97) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Aldrich), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (96) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden. In einem anderen gesonderten Schritt kann die t-Butyldiphenylsilyl (TBDPS) Schutzgruppe in Verbindung (97) mit Standardverfahren (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (THF) oder wie in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) beschrieben) entfernt werden, um die Hydroxyetherverbindung (98) hervorzubringen. In einem gesonderten Schritt wird die Hydroxylgruppe von Verbindung (98) unter geeigneten Bedingungen in eine aktivierte Form wie zum Beispiel das Tosylat der Formel (64) umgewandelt. In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (64) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (66) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (66) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (122) bringt im Allgemeinen die Verbindung mit der Formel (66) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) durch ein Verfahren wie in 123 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 oben beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (64) führt. Die Letztgenannte wird mit einer Aminoverbindung mit der Formel (68) zur Reaktion gebracht. Die Verbindung (68), 3S-Pyrrolidinol, ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (69) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (68) eingesetzt werden, um die Verbindung (64) maximal zum Produkt (69) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) und wird als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Mono hydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) durch ein Verfahren wie in 124 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (50) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) durch ein Verfahren wie in 125 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. 3-Chlor-(1S,2S)-3,5-cyclohexadien-1,2-diol mit der Formel (59) ist ein kommerziell erhältliches Produkt (z.B. Aldrich) oder wird einem veröffentlichten Verfahren gemäß synthetisiert (z.B. Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen).
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) durch ein Verfahren wie in 126 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 123 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) durch ein Verfahren wie in 127 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (91) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) durch ein Verfahren wie in 128 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (95) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) durch ein Verfahren wie in 129 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (95) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 123 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) durch ein Verfahren wie in 130 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (92) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) durch ein Verfahren wie in 131 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (96) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) durch ein Verfahren wie in 132 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (96) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 123 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) durch ein Verfahren wie in 133 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (93) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) durch ein Verfahren wie in 134 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (97) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) durch ein Verfahren wie in 135 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (97) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 123 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (57) durch ein Verfahren wie in 136 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (94) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (66) durch ein Verfahren wie in 137 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (98) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (69) durch ein Verfahren wie in 138 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (98) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 123 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (55) durch ein Verfahren wie in 139 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (64) durch ein Verfahren wie in 140 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (94) durch ein Verfahren wie in 141 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (98) durch ein Verfahren wie in 142 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (93) durch ein Verfahren wie in 143 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (97) durch ein Verfahren wie in 144 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (92) durch ein Verfahren wie in 145 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 121 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (96) durch ein Verfahren wie in 146 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 122 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung stellt Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit der Formel (75) mit einer trans-(1S,2S)-Konfiguration für die funktionellen Ether- und Aminogruppen in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form zubereitet werden können, bereit. Verbindungen mit den Formeln (79) und (81) sind einige der Beispiele, die durch die Formel (75) repräsentiert werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch Syntheseverfahren, wobei Verbindungen mit den Formeln (92), (99), (84) und (74) in im Wesentlichen stereoisomerenreinen Formen synthetisiert werden können, bereit. Die Verbindungen (96), (100), (62) und (78) sind jeweils Beispiele der Formeln (92), (99), (84) und (74).
Wie in 147 skizziert kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) ausgeführt werden, indem man ein Verfahren, das von einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, ausgeht, nachvollzieht.
Wie in 45 skizziert kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) ausgeführt werden, indem man ein Verfahren, das von einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, ausgeht, nachvollzieht.
In einem ersten Schritt wird die Verbindung (49) durch die gut etablierte mikrobielle Oxidation in das cis-Cyclohexandiendiol (50) in einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Form überführt (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen). In einem gesonderten Schritt kann die weniger gehinderte Hydroxylgruppe in der Verbindung (50) selektiv als Verbindung (91) monogeschützt werden, wobei Pro die entsprechende Schutzgruppe der Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der Stereochemie darstellt (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown und T. Hudlicky, in Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Hrsg.;JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, S. 113 und darin zitierte Literaturstellen). Trialkylsilylgruppen wie zum Beispiel Triisopropylsilyl (TIPS) und t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) und Alkyldiarylsilylgruppen wie zum Beispiel t-Butyldiphenylsilyl (TBDPS) sind einige der möglichen Beispiele für Pro. Geeignete Reaktionsbedingungen sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt. In einem gesonderten Schritt kann die Umsetzung von Verbindung (91) zu Verbindung (92) durch Hydrierung und Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators unter entsprechenden Bedingungen bewirkt werden. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Die Hydrogenolyse von Alkyl oder Alkenylhalid wie zum Beispiel (91) kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Natriumethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat stellt einige mögliche Beispiele dar. Die Base kann in einer Portion oder schrittweise während des Ablaufs der Reaktion zugegeben werden. In einem gesonderten Schritt wird die freie Hydroxylgruppe der Verbindung (92) unter geeigneten Bedingungen zu einer aktivierten Form wie von Formel (99) dargestellt umge formt. Eine „aktivierte Form" wie hier verwendet bedeutet, dass die Hydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe (-O-J) überführt wird. Die Abgangsgruppe kann eine Mesylat (MsO-) Gruppe, eine Tosylat Gruppe (TsO-) oder ein Nosylat (NsO-) sein. Die Hydroxylgruppe kann auch gemäß im Fachgebiet gut bekannten Verfahren in andere geeignete Abgangsgruppen umgesetzt werden. In einer typischen Reaktion zur Bildung eines Tosylats wird Verbindung (92) mit einem hydroxylaktivierenden Reagens wie zum Beispiel Tosylchlorid (TsCl) in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin behandelt. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei etwa 0°C befriedigend durchgeführt, kann aber auch nach Bedarf angepasst werden, um die Ausbeuten des gewünschten Produkts zu maximieren. Es kann ein Überschuss von dem hydroxylaktivierenden Reagens (zum Beispiel Tosylchlorid) im Verhältnis zu Verbindung (92) eingesetzt werden, um die Hydroxylgruppe maximal in die aktivierte Form umzusetzen. In einem gesonderten Schritt bringt die Entfernung der Schutzgruppe (Pro) in Verbindung (99) durch Standardverfahren (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran oder wie in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) beschrieben) die Verbindung (84) hervor. In einem gesonderten Schritt wird die Alkylierung der freien Hydroxylgruppe in Verbindung (84) zum Bilden der Verbindung (74) unter geeigneten Bedingungen mit der Verbindung (54) vorgenommen, wobei -O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt. Trichloracetimidat ist ein Beispiel für die -O-Q-Funktion. Für manche Verbindung (54) kann es erforderlich sein, entsprechende Schutzgruppen einzuführen, bevor dieser Schritt durchgeführt wird. Geeignete Schutzgruppen sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
In einem gesonderten Schritt wird die Verbindung (74), die sich ergeben hat, unter geeigneten Bedingungen mit einer Aminoverbindung mit der Formel (56) behandelt, um die Verbindung (75) als Produkt zu bilden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (75) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (56) eingesetzt werden, um die Verbindung (74) maximal zum Produkt (75) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt. Schutzgruppen können im passenden Stadium der Reaktionssequenz entfernt werden. Geeignete Verfahren sind zum Beispiel in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) dargelegt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (147) bringt die Verbindung mit der Formel (75) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (75):
bereit, wobei R₁ und R₂ mit dem Stickstoffatom, an das sie in Formel (75) direkt gebunden sind, zusammengefasst 3-Hxdroxypyrrolidin-1-yl bilden
und R₃, R₄ unabhängig in der 3- und 4-Position ausgewählt sind aus C₁-C₆alkoxy und R₅ Wasserstoff ist,
umfassend die Schritte des Beginnens mit einem Monohalogenbenzol (49), worin es sich bei X um F, Cl, Br oder I handeln kann, und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz wie in 147 skizziert unter geeigneten Bedingungen, wobei Pro die geeignete Schutzgruppe der Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der Stereochemie darstellt,
-O-Q eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einer Hydroxylfunktion mit Beibehaltung der stereochemischen Konfiguration der Hydroxylfunktion bei der Bildung einer Etherverbindung darstellt und
-O-J eine gute Abgangsgruppe im Hinblick auf die Reaktion mit einem nukleophilen Reaktionspartner mit Inversion der stereochemischen Konfiguration wie in 147 gezeigt darstellt und alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (79) bereit, was unter geeigneten Bedingungen die Schritte wie in 148 gezeigt umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. Wie in 148 skizziert, kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) ausgeführt werden, indem man mit einer Biotransformation von Chlorbenzol (49) zu Verbindung (59) durch einen Mikroorganismus wie zum Beispiel Pseudomonas putida 39/D beginnt. Die experimentellen Bedingungen für die Biotransformation sind gut etabliert (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen). In einem gesonderten Schritt wird die weniger gehinderte Hydroxylfunktion in der Verbindung (59) durch Reaktion mit einem silylierenden Reagens wie zum Beispiel t-Butyldiphenylsilylchlorid (TBDPSCI) unter geeigneten Bedingungen (z.B. Imidazol in CH₂Cl₂) selektiv als Verbindung (95) monosilyliert (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M. Brown und T. Hudlicky, in Organic Synthesis: Theory and Applications; T. Hudlicky, Hrsg.;JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol. 2, S. 113 und darin zitierte Literaturstellen). In einem anderen gesonderten Schritt wird die Verbindung (95) durch Reduktion wie zum Beispiel Hydrierung und Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators unter entsprechenden Bedingungen zu Verbindung (96) umgesetzt. Palladium auf Aktivkohle ist ein Beispiel der Katalysatoren. Die Reduktion der Verbindung (95) kann unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Anwesenheit einer Base wie zum Beispiel von Natriumethoxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder Calciumcarbonat, durchgeführt werden. Die Base kann in einer Portion oder schrittweise während des Ablaufs der Reaktion zugegeben werden. In einem gesonderten Schritt wird die Hydroxylgruppe von Verbindung (96) unter geeigneten Bedingungen durch Behandlung mit Tosylchlorid (TsCl) in Anwesenheit von Pyridin in eine aktivierte Form wie zum Beispiel das Tosylat der Formel (100) umgewandelt. In einem anderen gesonderten Schritt kann die t-Butyldiphenylsilyl (TBDPS) Schutzgruppe in Verbindung (100) mit Standardverfahren (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran oder wie in Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991) beschrieben) entfernt werden, um die Hydroxytosylatverbindung (62) hervorzubringen. In einem gesonderten Schritt wird die Hydroxylgruppe in Verbindung (62) unter geeigneten Bedingungen alkyliert, um die Verbindung (78) zu bilden. Das Trichloracetimidat (63) wird leicht aus dem entsprechenden Alkohol, 3,4-Dimethoxyphenethylalkohol, der kommerziell erhältlich ist (z.B. Aldrich), durch Behandlung mit Trichloracetonitril hergestellt. Die Alkylierung der Verbindung (62) durch Trichloracetimidat (63) kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel HBF₄ vorgenommen werden. In einem anderen gesonderten Schritt wird die Tosylatgruppe der Formel (78) mit einer Aminoverbindung wie zum Beispiel 3R-Pyrrolidinol (65) mit Konfigurationsumkehr ersetzt. 3R-Pyrrolidinol (65) ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (79) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (65) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (79) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung und Isolierung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Wenn die Reaktion im Wesentlichen zum Abschluss gekommen ist, wird das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie zurückgewonnen und entsprechend gereinigt.
Die oben beschriebene Reaktionssequenz (148) bringt im Allgemeinen die Verbindung mit der Formel (79) als freie Base hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch me tathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) durch ein Verfahren wie in 149 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Ausgehens von Chlorbenzol (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 oben beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, was zur Verbindung mit der Formel (78) führt. Die Letztgenannte wird mit einer Aminoverbindung mit der Formel (68) zur Reaktion gebracht. Die Verbindung (68), 3S-Pyrrolidinol, ist kommerziell erhältlich (z.B. Aldrich) oder kann einem veröffentlichten Verfahren gemäß hergestellt werden (z.B. Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in einem geeigneten Temperaturbereich, der die Bildung des Produkts (8169) in geeigneter Menge ermöglicht, durchgeführt werden. Es kann ein Überschuss der Aminoverbindung (68) eingesetzt werden, um die Verbindung (78) maximal zum Produkt (81) umzusetzen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, welche die Bildung des Produkts erleichtern kann, durchgeführt werden. Im Allgemeinen ist die zusätzliche Base in der chemischen Reaktionsfähigkeit nicht nukleophil. Das Produkt ist eine im Wesentlichen stereoisomerenreine trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) und wird als freie Base gebildet. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure unter geeigneten Bedingungen in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) durch ein Verfahren wie in 150 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (50) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 147 beschrieben ist, un ter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) durch ein Verfahren wie in 151 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind. 3-Chlor-(1S,2S)-3,5-cyclohexadien-1,2-diol mit der Formel (59) ist ein kommerziell erhältliches Produkt (z.B. Aldrich) oder wird einem veröffentlichten Verfahren gemäß synthetisiert (z.B. Organic Synthesis, Vol. 76, 77 und T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; und darin zitierte Literaturstellen).
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) durch ein Verfahren wie in 152 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (59) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 149 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) durch ein Verfahren wie in 153 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (91) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 147 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) durch ein Verfahren wie in 154 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Begin nens mit einer Verbindung mit der Formel (95) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) durch ein Verfahren wie in 155 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (95) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 149 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) durch ein Verfahren wie in 156 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (92) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 147 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) durch ein Verfahren wie in 157 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (96) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) durch ein Verfahren wie in 158 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (96) und des Nachvollziehens einer Reakti onssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 149 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (75) durch ein Verfahren wie in 159 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (99) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 147 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (79) durch ein Verfahren wie in 160 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (100) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen trans-Aminocyclohexylether-Verbindung mit der Formel (81) durch ein Verfahren wie in 161 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (100) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 149 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (74) durch ein Verfahren wie in 162 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 147 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (78) durch ein Verfahren wie in 163 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (84) durch ein Verfahren wie in 164 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 147 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (62) durch ein Verfahren wie in 165 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (99) durch ein Verfahren wie in 166 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (49) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 147 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung einer im Wesentlichen stereoisomerenreinen Verbindung mit der Formel (100) durch ein Verfahren wie in 167 skizziert vorgenommen werden, was die Schritte des Beginnens mit einer Verbindung mit der Formel (58) und des Nachvollziehens einer Reaktionssequenz, die analog ist zum anwendbaren Teil, der in 148 beschrieben ist, unter geeigneten Bedingungen umfasst, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (92) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (99) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (84) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (54) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (74) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (96) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (100) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (62) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (63) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (78) oder ein Solvat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei alle Formeln und Symbole wie oben beschrieben sind.
Die oben beschriebenen Reaktionssequenzen (1 und 2) bringen anfänglich die Aminocyclohexylether-Verbindungen der vorliegenden Erfindung als freie Basen hervor. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit den geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch durch Reaktion von einem Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, hergestellt werden.
Es wird gewürdigt, dass es ein oder mehrere chirale Zentren in den Verbindungen, die innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung verwendet werden, geben kann und dass solche Verbindungen somit als verschiedene stereoisomere Formen existieren werden. Die Anmelder beabsichtigen, alle verschiedenen Stereoisomere in den Umfang der Erfindung einzubeziehen. Obwohl die Verbindungen als Racemate hergestellt und in geeigneter Weise als solche verwendet werden können, können auch, wenn gewünscht, einzelne Enantiomere isoliert oder bevorzugt mit bekannten Methoden synthetisiert werden. Es wird beabsichtigt, dass solche Racemate und einzelnen Enantiomere in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen werden. Wenn sie hergestellt sind, können reine enantiomere Formen mittels präparativer chiraler HPLC isoliert werden. Die freie Base kann, wenn gewünscht, durch bekannte Methoden in das Monohydrochloridsalz oder alternativ, wenn gewünscht, durch Reaktion mit anderen anorganischen o der organischen Säuren in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden. Säureadditionssalze können auch metathetisch hergestellt werden, indem man ein Säureadditionssalz mit einer Säure, die stärker als diejenige, die zu dem ursprünglichen Salz geführt hat, ist, zur Reaktion bringt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze, die Ester, Amide, Komplexe, Chelate, Solvate, die kristallinen oder amorphen Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Pharmazeutisch akzeptable Ester und Amide können hergestellt werden, indem man jeweils eine funktionelle Hydroxyl- oder Aminogruppe mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure wie zum Beispiel unten festgelegt zur Reaktion bringt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch akzeptablen Komplexe oder Chelate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Man kann Informationen über die Bedeutung dieser Begriffe und Hinweise für ihre Herstellung erhalten, indem man in verschiedenen Datenbanken, zum Beispiel Chemical Abstracts und Website der U.S. Food and Drug Administration (FDA) sucht. Von der FDA sind Dokumente wie die folgenden erhältlich: Guidance for Industry, „In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), November 1999. Guidance for Industry, „In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS: STUDIES IN VITRO", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), April 1997.
Die hier beschriebenen Syntheseverfahren stellen, speziell wenn sie mit dem Allgemeinwissen im Fachgebiet zusammengenommen werden, für normale Fachleute eine hinreichende Anleitung bereit, die Synthese, Isolierung und Reinigung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorzunehmen.
Zusammensetzungen und Arten der Verabreichung
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine oder mehrere Verbindungen, die aus allen Verbindungen ausgewählt ist oder sind, oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, die oder das eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon oder einen Metaboliten davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon
enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedes Salz davon oder jedes Solvat davon handelt, enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Streckmittel oder Vehikel bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IA), (IB), (IC), (ID) oder (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon oder einen Metaboliten davon umfasst, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP („United States Pharmacopeia"), Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF („National Formulary") und Wasser zur Injektion USP bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 0,1 mg/ml bis 100 mg/l in Natriumcitrat von etwa 1 bis 400 mM bei einem pH von etwa 7,5 bis 4,0 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 0,1 mg/ml bis 100 mg/l in Natriumcitrat von etwa 1 bis 400 mM bei einem pH von etwa 7,5 bis 4,0 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 0,1 mg/ml bis 100 mg/l in Natriumcitrat von etwa 1 bis 400 mM bei einem pH von etwa 7,5 bis 4,0 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 5 mg/ml bis 80 mg/l in Natriumcitrat von etwa 10 bis 80 mM bei einem pH von etwa 6,5 bis 4,5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 5 mg/ml bis 80 mg/l in Natriumcitrat von etwa 10 bis 80 mM bei einem pH von etwa 6,5 bis 4,5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan- monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 5 mg/ml bis 80 mg/l in Natriumcitrat von etwa 10 bis 80 mM bei einem pH von etwa 6,5 bis 4,5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 10 mg/ml bis 40 mg/l in Natriumcitrat von etwa 20 bis 60 mM bei einem pH von etwa 6 bis 5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 10 mg/ml bis 40 mg/l in Natriumcitrat von etwa 20 bis 60 mM bei einem pH von etwa 6 bis 5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexanmonohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 10 mg/ml bis 40 mg/l in Natriumcitrat von etwa 20 bis 60 mM bei einem pH von etwa 6 bis 5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 20 mg/ml in Natriumcitrat von etwa 40 mM bei einem pH von etwa 5,5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-((3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 20 mg/ml in Natriumcitrat von etwa 40 mM bei einem pH von etwa 5,5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches eine Verbindung, bei der es sich um (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder jedes Solvat davon handelt, enthält, in Kombination mit angemessenen Mengen von Natriumchlorid USP, Zitronensäure USP, Natriumhydroxid NF und Wasser zur Injektion USP, was zu einer isotonen, intravenösen Lösung der besagten Verbindung bei einer Konzentration von etwa 20 mg/ml in Natriumcitrat von etwa 40 mM bei einem pH von etwa 5,5 führte, bereit und stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung oder eines solchen Medikaments bereit.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Beimischung oder in anderweitiger Verbindung mit einem oder mehreren inerten Trägern, Vehikeln und Streckmitteln wie auch, wenn gewünscht, mit optionalen Bestandteilen enthalten, bereit. Diese Zusammensetzungen sind zum Beispiel als Untersuchungsstandards, zweckmäßige Mittel zum Fertigen von Lieferungen in großen Mengen oder pharmazeutische Zusammensetzungen nützlich. Eine messbare Menge einer Verbindung der Erfindung ist eine Menge, die mit Standarduntersuchungsverfahren und Methoden, die Fachleuten bekannt und von ihnen anerkannt sind, leicht messbar ist. Messbare Mengen der Verbindung der Erfindung werden im Allgemeinen von etwa 0,001 Gewichtsprozent bis etwa 75 Gewichtsprozent des gesamten Gewichts der Zusammensetzung reichen. Inerte Träger beinhalten jegliches Material, das mit einer Verbindung der Erfindung nicht abgebaut wird oder anderweitig kovalent reagiert. Beispiele von geeigneten inerten Trägern sind Wasser, wässrige Puffer wie zum Beispiel jene, die im Allgemeinen bei einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie („High Performance Liquid Chromatography", HPLC) Untersuchung von Nutzen sind, organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und Ähnliche (die zur Verwendung bei in-vitro-Diagnostik oder -Untersuchungen geeignet sind, aber üblicherweise zur Verabreichung an einen Warmblüter nicht geeignet sind) und pharmazeutisch akzeptable Träger, wie zum Beispiel physiologische Salzlösung.
Somit stellt die vorliegende Verbindung eine pharmazeutische oder tierärztliche Zusammensetzung (hier nachfolgend einfach als pharmazeutische Zusammensetzung bezeichnet), die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Streckmittel enthält, bereit. Die Erfindung stellt weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, bereit.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in jeder Form, die es erlaubt, dass die Zusammensetzung einem Patienten verabreicht wird, vorliegen. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung in Form eines Feststoffs, einer Flüssigkeit oder eines Gases (Aerosols) vorliegen. Typische Verabreichungswege schließen ohne Einschränkung oral, topisch, parenteral, sublingual, rektal, vaginal und intranasal ein. Der Begriff parenteral wie hier verwendet schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, epidurale und intrasternale Injektions- oder Infusionsmethoden ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind so formuliert, dass sie es ermöglichen, dass die darin enthaltenen Wirkstoffe auf die Verabreichung der Zusammensetzung an einen Patienten hin bioverfügbar sind. Die Zusammensetzungen, die einem Patienten verabreicht werden, nehmen die Formen von einer oder mehreren Dosierungseinheiten an, wobei zum Beispiel eine Tablette, Kapsel oder Kapsel aus Stärkemasse eine einzelne Dosierungseinheit sein kann und ein Behälter mit der Verbindung in Form eines Aerosols eine Vielzahl von Dosierungseinheiten enthalten kann.
Die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Materialen sollten pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen nicht toxisch sein. Die Zusammensetzungen der Erfindung können eine oder mehrere Verbindungen (Wirkstoffe), die für eine besonders erwünschte Wirkung bekannt sind, enthalten. Es wird für durchschnittliche Fachleute klar ersichtlich sein, dass die optimale Dosierung des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) in der pharmazeutischen Zusammensetzung von einer Reihe von Faktoren abhängen wird. Entsprechende Faktoren schließen ohne Einschränkung die Art des Subjekts (z.B. Mensch), die jeweilige Form des Wirkstoffs, die Art und Weise der Verabreichung und die eingesetzte Zusammensetzung ein.
Im Allgemeinen beinhaltet die pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung wie hier beschrieben in Beimischung mit einem oder mehreren Trägern. Der Träger kann (die Träger können) im Besonderen so beschaffen sein, dass Zusammensetzungen zum Beispiel in Form von Tabletten oder Pulver vorliegen. Der Träger kann (die Träger können) flüssig sein, wobei die Zusammensetzungen zum Beispiel ein orales Sirup oder eine injizierbare Flüssigkeit sind. Der Träger kann (die Träger können) weiterhin gasförmig sein, um eine Aerosol-Zusammensetzung, die z.B. für eine inhalatorische Verabreichung verwendbar ist, bereitzustellen.
Die Zusammensetzung liegt, wenn sie für eine orale Verabreichung vorgesehen ist, vorzugsweise entweder in fester oder in flüssiger Form vor, wobei halbfeste, halbflüssige, Suspensions- und Gelformen Bestandteile der Formen, die hier als entweder fest oder flüssig angesehen werden, sind.
Als feste Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann die Zusammensetzung in ein Pulver, ein Körnchen, eine komprimierte Tablette, eine Pille, eine Kapsel, in eine Kapsel aus Stärkemasse, einen Kaugummi, eine Waffel, eine Pastille oder eine ähnliche Form formuliert werden. Solch eine feste Zusammensetzung wird üblicherweise ein oder mehrere inerte Streckmittel oder genießbare Träger enthalten. Weiterhin kann (können) eines oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe vorhanden sein: Bindemittel wie zum Beispiel Sirupe, Akazie, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine und Mischungen davon, Vehikel wie Stärke, Laktose oder Dextrine, Sprengmittel wie zum Beispiel Alginsäure, Natriumatginat, Primogel, Maisstärke und Ähnliche, Gleitmittel wie zum Beispiel Magnesi alginat, Primogel, Maisstärke und Ähnliche, Gleitmittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder Sterotex, Füllstoffe wie zum Beispiel Lactose, Mannitole, Stärke, Calciumphosphat, Sorbit, Methylcellulose und Mischungen davon, Gleitmittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Polymere mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel Polyethylenglycol, Fettsäuren mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel Stearinsäure, Silica, Netzmittel wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Fließhilfsmittel wie zum Beispiel kolloidales Silikondioxid, Süßstoffe wie zum Beispiel Saccharose oder Saccharin, ein Aromastoff wie zum Beispiel Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangengeschmacksstoff und ein Färbemittel.
Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel, z.B. einer Gelatinekapsel vorliegt, kann sie zusätzlich zu den Materialen der obigen Art einen flüssigen Träger wie zum Beispiel Polyethylenglycol oder ein fetthaltiges Öl enthalten.
Die Zusammensetzung kann in Form einer Flüssigkeit, z.B. eines Elixiers, eines Sirups, einer Lösung, einer wässrigen oder öligen Emulsion oder Suspension oder auch eines trockenen Pulvers, das mit Wasser und/oder einer anderen flüssigen Medien vor der Verwendung rekonstituiert werden kann, vorliegen. Die Flüssigkeit kann, als zwei Beispiele, zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch eine Injektion vorgesehen sein. Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten, wenn sie für eine orale Verabreichung vorgesehen sind, zusätzlich zur den vorliegenden Verbindungen einen oder mehrere Süßstoffe, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel (z.B. Alkyl-p-hydroxybenzoat), Farbstoff/Färbemittel und Geschmacksverstärker (Geschmacksmittel). In einer Zusammensetzung, die dazu vorgesehen ist, mit einer Injektion verabreicht zu werden, können eines oder mehrere von einem Tensid, Konservierungsmittel (z.B. Alkyl-p-hydroxybenzoat), Netzmittel, Sprengmittel, Stellmittel (z.B. Sorbit, Glucose oder andere Zuckersirupe), Puffer, Stabilisator und isotonem Wirkstoff enthalten sein. Der Emulgator kann aus Lecithin und Sorbitanmonooleat ausgewählt sein.
Die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung, ob es sich dabei im Lösungen, Suspensionen oder um eine andere, ähnliche Form handelt, können eines oder mehrere der folgenden Hilfsmittel enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie zum Beispiel Wasser zur Injektion, Salzlösung, bevorzugt physiologische Salzlösung, Ringer sche Lösung, isotones Natriumchlorid, Fettöle wie zum Beispiel synthetische Mono- oder Diglyceride, die als Lösungsmittel oder Stellmittel dienen können, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol und andere Lösungsmittel, antibakterielle Wirkstoffe wie zum Beispiel Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit, Chelatbildner wie zum Beispiel Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer wie zum Beispiel Acetate, Citrate oder Phosphate und Wirkstoffe zum Anpassen der Tonizität wie zum Beispiel Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Gefäßen für Mehrfachdosierung aus Glas oder Plastik abgefüllt werden. Physiologische Salzlösung ist ein bevorzugter Hilfsstoff. Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise steril.
Eine entweder für parenterale oder für orale Verabreichung vorgesehene flüssige Zusammensetzung sollte eine Menge der Verbindung der Erfindung enthalten, die so bemessen ist, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Üblicherweise beträgt diese Menge mindestens 0,01 % einer Verbindung der Erfindung in der Zusammensetzung. Wenn sie zur oralen Verabreichung vorgesehen ist, kann diese Menge zwischen 0,1 und etwa 70 % des Gewichts der Erfindung variiert werden Bevorzugte orale Zusammensetzungen enthalten zwischen etwa 4 % und etwa 50 % der wirksamen Aminocyclohexylether-Verbindung. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind so hergestellt, dass eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,01 bis 10 Gewichtsprozent der wirksamen Verbindung enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur topischen Verabreichung vorgesehen sein. In diesem Fall kann der Träger in geeigneter Weise eine Lösung, Emulsion, Salbe, Creme oder Gelbasis umfassen. Die Basis kann zum Beispiel eines oder mehrere der Folgenden umfassen: Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel wie zum Beispiel Wasser und Alkohol, Emulgatoren und Stabilisatoren. Eindickungsmittel können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Anwendung vorhanden sein. Wenn sie zur transdermalen Verabreichung vorgesehen ist, kann die Zusammensetzung ein Transdermalpflaster oder eine Vorrichtung zur Iontophorese enthalten. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Verbindung der Erfindung von etwa 0,1 bis etwa 25 % Gew./Vol (Gewicht pro Volumeneinheit) enthalten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur rektalen Verabreichung vorgesehen sein, in der Form z.B. eines Suppositoriums, das im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen wird. Die Zusammensetzung zur rektalen Verabreichung kann eine fettige Basis als geeignetes, nicht reizendes Vehikel enthalten. Solche Basen schließen ohne Einschränkung Lanolin, Kakaobutter und Polyethylenglycol ein. Niedrigschmelzende Wachse werden für die Herstellung eines Suppositoriums bevorzugt, wobei Mischungen aus Fettsäureglyceriden und/oder Kakaobutter geeignete Wachse sind. Die Wachse können geschmolzen werden und die Aminocyclohexylether-Verbindung wird durch Rühren homogen darin verteilt. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in Formen mit einer geeigneten Größe gegossen und man lässt sie abkühlen und damit fest werden.
Die Zusammensetzung kann verschiedene Materialien, welche die physikalische Form einer festen oder flüssigen Dosierungseinheit abändern, enthalten. Zum Beispiel kann die Verbindung Materialien, die eine beschichtende Hülle um die Wirkstoffe herum bilden, enthalten. Die Materialien, welche die beschichtende Hülle bilden, sind üblicherweise inert und können zum Beispiel aus Zucker, Schellack oder anderen enterischen Deckmitteln ausgewählt sein. Alternativ können die Wirkstoffe in eine Gelatinekapsel oder eine Kapsel aus Stärkemasse eingeschlossen sein.
Die Zusammensetzung in fester oder flüssiger Form kann einen Wirkstoff, der an die Aminocyclohexylether-Verbindung bindet und damit die Abgabe der Wirkstoffe fördert, enthalten. Geeignete Wirkstoffe, die in dieser Eigenschaft fungieren können, schließen eine monoklonalen oder polyklonalen Antikörper, ein Protein oder ein Liposom ein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann aus gasförmigen Dosierungseinheiten bestehen, z.B. kann sie in Form eines Aerosols vorliegen. Der Begriff Aerosol wird verwendet, um eine Reihe von Systemen, die von denen mit kolloidaler Natur bis zu Systemen, die aus unter Druck stehenden Einheiten bestehen, reichen, zu bezeichnen. Die Abgabe kann durch ein verflüssigtes oder komprimiertes Gas oder durch ein geeignetes Pumpsystem, das die Wirkstoffe abgibt, erfolgen. Aerosole von Verbindungen der Erfindung können in monophasischen, biphasischen oder triphasischen Systemen abgegeben werden, um den Wirkstoff (die Wirkstoffe) abzugeben. Die Abgabe des Aerosols schließt den erforderlichen Behälter, die Aktivatoren, Klappen, Unterbehälter und Ähnliches ein, die zusammen einen Kit bilden können. Bevorzugte Aerosole können von einem Fachmann ohne überflüssiges Experimentieren festgelegt werden.
Ob in fester, flüssiger oder gasförmiger Form kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere bekannte pharmazeutische Wirkstoffe, die in Verfahren entweder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in vitro verwendet werden oder zur Behandlung und/oder zum Verhindern von Arrhythmie, einschließlich Vorhofarrhythmie/supraventrikulärer Arrhythmie und Kammerarrhythmie, von Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Vorhofflattern, Kammerflattern, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Konvulsion, kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Erkrankungen, die von erhöhten Spiegeln von Cholesterin oder Triglyceriden im Blut verursacht werden), zerebralen oder myokardialen Ischämien, Hypertension, langem QT-Syndrom, Schlaganfall, Migräne, Augenerkrankungen, Diabetes mellitus, Myopathien, Myotonie Typ Becker, Myasthenia gravis, kongenitaler Paramyotonie, maligner Hyperthermie, hyperkaliämisch periodischer Lähmung, Myotonie Typ Thomsen, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung bei Organtransplantation oder Knochenmarkstransplantation, Herzversagen, Hypotension, Alzheimerscher Erkrankung, Demenz und anderen mentalen Funktionsstörungen, Alopezie, sexueller Dysfunktion, Impotenz, demyelinisierenden Erkrankungen, multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, epileptischen Spasmen, Depression, Angstgefühl, Schizophrenie, Parkinsonscher Erkrankung, respiratorischen Funktionsstörungen, zystischer Fibrose, Asthma, Husten, Entzündung, Arthritis, Allergien, Harninkontinenz, Reizdarmsyndrom und gastrointestinalen Funktionsstörungen wie zum Beispiel gastrointestinaler Entzündung und Ulkus und anderen Krankheiten verwendet werden, enthalten. Andere Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie eine Steigerung der Libido, eine Analgesie oder Lokalanästhesie bewirken, können mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden.
Die Zusammensetzungen können durch Verfahren, die im Fachgebiet der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden. Die Aminocyclohexylether-Verbindungen der vor liegenden Erfindung können in Form eines Solvats in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser oder physiologischer Salzlösung vorliegen. Alternativ können die Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes wie zum Beispiel Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Fumarat, Methansulfonat, Acetat, Tartrat, Maleat, Laktat, Mandelat, Salicylat, Succinat oder andere im Fachgebiet bekannte Salze vorliegen. Das geeignete Salz würde ausgewählt werden, um die Bioverfügbarkeit oder die Stabilität der Verbindung für die entsprechende Art der Verwendung (z.B. oraler oder parenteraler Verabreichungsweg) zu verbessern.
Eine Zusammensetzung, die dazu vorgesehen ist, durch Injektion verabreicht zu werden, kann hergestellt werden, indem man die Aminocyclohexylether-Verbindung der vorliegenden Erfindung mit Wasser und bevorzugt mit puffernden Mitteln kombiniert, um eine Lösung zu bilden. Das Wasser ist bevorzugt steriles, pyrogenfreies Wasser. Ein Tensid kann zugegeben werden, um die Bildung einer homogenen Lösung oder Suspension zu erleichtern. Tenside sind Verbindungen, die mit der Aminocyclohexylether-Verbindung nicht kovalent wechselwirken, um die Auflösung oder homogene Suspension der Aminocyclohexylether-Verbindung in dem wässrigen System zur Abgabe zu erleichtern. Tenside sind in wässrigen Zusammensetzungen der Erfindung wünschenswerterweise vorhanden, weil die Aminocyclohexylether-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung hydrophob sein können. Andere Träger für Injektion beinhalten ohne Einschränkung sterile, peroxidfreie Ethyloleate, dehydrierte Alkohole, Propylenglycol und auch Mischungen davon.
Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe für die Injektionslösungen schließen Stabilisatoren, löslich machende Mittel, Puffer und Regulatoren der Viskosität ein. Beispiele dieser Hilfsstoffe schließen Ethanol, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Tartratpuffer, Citratpuffer und Polyethylenoxid-Regulatoren der Viskosität mit hohem Molekulargewicht ein. Diese pharmazeutischen Formulierungen können intramuskulär, epidural, intraperitoneal oder intravenös injiziert werden.
Wie hier verwendet bezieht sich „Behandeln von Arrhythmie" auf die Therapie einer Arrhythmie. Eine wirksame Menge einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird verwendet, um Arrhythmie bei einem Warmblüter wie zum Beispiel einem Menschen zu behandeln. Verfahren zum Verabreichen wirksamer Mengen antiarrhythmischer Wirkstoffe sind im Fachgebiet gut bekannt und beinhalten die Verabreichung einer oralen oder parenteralen Dosierungsform. Solche Dosierungsformen beinhalten parenterale Lösungen, Tabletten, Kapseln, Retard-Implantate und Systeme zur transdermalen Abgabe, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Menge der Dosis und die Häufigkeit der Dosierung werden so ausgewählt, dass ein wirksamer Spiegel des Wirkstoffs ohne schädliche Wirkungen erzeugt wird. Sie wird im Allgemeinen von einer Dosierung von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg/Tag und üblicherweise von etwa 0,1 bis 10 mg/kg reichen, wenn sie oral oder intravenös für eine antiarrhythmische Wirkung oder eine andere therapeutische Anwendung verabreicht wird.
Die Verabreichung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit der Verabreichung anderer Wirkstoffe vorgenommen werden. Zum Beispiel kann es erwünscht sein, einen Opoidantagonisten wie zum Beispiel Naloxon zu verabreichen, wenn eine Verbindung eine Opoidwirkung zeigt, wo eine solche Wirkung unerwünscht sein kann. Das Naloxon kann die Opoidwirkung der verabreichten Verbindung ohne ungünstige Wechselwirkung mit der antiarrhythmischen Wirkung antagonisieren. Als weiteres Beispiel kann eine Aminocyclohexylether-Verbindung der Erfindung zusammen mit Adrenalin verabreicht werden, um eine Lokalanästhesie herbeizuführen.
Weitere Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung stellt auch Kits, die eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen mit den obigen Formeln enthält, bereit. Der Kit beinhaltet auch Anleitungen zur Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zum Modulieren der Aktivität von Ionenkanälen, zur Behandlung von Arrhythmie oder zum Herbeiführen einer Analgesie oder Lokalanästhesie und für die anderen, hier offenbarten Nutzanwendungen. Vorzugsweise wird eine kommerzielle Packung eine oder mehrere Dosiseinheiten der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten. Zum Beispiel kann es sich bei einer solchen Dosiseinheit um eine zur Herstellung einer intravenösen Injektion ausreichende Menge handeln. Es wird für durchschnittliche Fachleute klar ersichtlich sein, dass Verbindungen, die licht- und/oder luftempfindlich sind, eine besondere Verpackung und/oder Formulierung erfordern können. Zum Beispiel kann eine Verpackung, die lichtundurchlässig und/oder vom Kontakt mit der umgebenden Luft abgeschlossen ist und/oder mit geeigneten Beschichtungen oder Vehikeln formuliert ist, verwendet werden.
Pharmakologische Ausführungsformen
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, einen Ester, ein Amid, einen Komplex, ein Chelat, ein Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches besagte Verbindung oder eine Mischung, welche Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, zur Verwendung bei Verfahren zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in vitro bereit. In einer Version dieser Ausführungsform ist der Warmblüter, bei dem die Ionenkanalaktivität moduliert wird, ein Säuger, in einer Version ist der Warmblüter ein Mensch, in einer Version ist der Warmblüter ein Nutztier.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine odere mehrere Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
oder eine Zusammensetzung oder ein Medikament, welche oder welches besagte Verbindung oder eine Mischung, welche Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, zur Verwendung bei Verfahren zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in vitro bereit.
In einer Version dieser Ausführungsform ist der Warmblüter, bei dem die Ionenkanalaktivität moduliert wird, ein Säuger, in einer Version ist der Warmblüter ein Mensch, in einer Version ist der Warmblüter ein Nutztier.
Wie in der vorliegenden Erfindung offenbart wird, kann eine Reihe von kardialen pathologischen Zuständen durch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, behandelt und/oder verhindert werden. Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die Ionenkanäle modulieren und entweder einzeln oder zusammen mit einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen selektiv bestimmte Ionenströme modulieren können.
Die Ionenströme, auf die hier Bezug genommen wird, sind im Allgemeinen kardiale Ströme und spezifischer die Natriumströme und die früh repolarisierenden Ströme.
Früh repolarisierende Ströme entsprechen den kardialen Ionenströmen, welche nach der Depolarisation der Membranspannung schnell aktiv werden und die Repolarisation der Zelle bewirken. Viele dieser Ströme sind Kaliumströme und können den transienten Auswärtsstrom I_to1 wie zum Beispiel Kv4.2 und Kv4.3 und den ultraschnellen verzögerten Gleichrichterstrom (I_Kur) wie zum Beispiel Kv1.5, Kv1.4 und Kv2.1 umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der ultraschnelle verzögerte Gleichrichterstrom (I_Kur) wurde auch als I_sus beschrieben. Es wurde auch ein zweiter, calciumabhängiger transienter Auswärtsstrom (I_to2) beschrieben.
Die pathologischen Zustände, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt und/oder verhindert werden können, können verschiedene kardiovaskuläre Krankheiten umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die kardialen pathologischen Zustände, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt und/oder verhindert werden können, können Arrhythmien wie zum Beispiel die verschiedenen Arten von Vorhof- und Kammerarrhythmien, zum Beispiel Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen, die Ionenkanäle modulieren und dazu verwendet werden können, ein Medikament herzustellen, um selektiv kardiale früh repolarisierende Ströme und kardiale Natriumströme zu hemmen, bereit.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen, die Ionenkanäle modulieren und dazu verwendet werden können, ein Medikament herzustellen, um selektiv kardiale früh repolarisierende Ströme und kardiale Natriumströme unter Bedingungen, bei denen ein „arrhythmogenes Substrat" im Herzen vorhanden ist, zu hemmen, bereit. Ein „arrhythmogenes Substrat" ist durch eine Verminderung der Dauer des kardialen Aktionspotentials und/oder Änderungen der Morphologie des Akti onspotentials, vorzeitige Aktionspotentiale und hohe Herzfrequenzen gekennzeichnet und kann auch eine erhöhte Variabilität der Zeit zwischen den Aktionspotentialen sowie einen Anstieg des Säuregrads des kardialen Milieus auf Grund einer Ischämie oder Entzündung beinhalten. Änderungen wie diese werden während Zuständen der myokardialen Ischämie oder Entzündung und solchen Bedingungen, die dem Beginn von Arrhythmien wie zum Beispiel Vorhofflimmern vorausgehen, beobachtet.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einer in-vitro-Situation bereit, was die Anwendung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, in vitro umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Blockieren/Hemmen der Aktivität/Leitfähigkeit eines Ionenkanals in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Blockieren/Hemmen der Aktivität/Leitfähigkeit eines Ionenkanals in einer in-vitro-Situation bereit, was die Anwendung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, in vitro umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der Kaliumionenkanalaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der Aktivität von spannungsgesteuerten Kaliumionenkanälen in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren der kardialen Natriumstromaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Modulieren kardialer früh repolarisierender Ströme und der kardialen Natriumstromionenkanalaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammenset zung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Blockieren/Hemmen kardialer früh repolarisierender Ströme und der kardialen Natriumstromionenkanalaktivität in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Blockieren/Hemmen der kardialen Ionenkanäle, die für die kardialen früh repolarisierenden Ströme und die kardiale Natriumstromionenkanalaktivität zuständig sind, in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Blockieren/Hemmen kardialer früh repolarisierender Ströme und der kardialen Natriumstromionenkanalaktivität in einem Warmblüter unter Bedingungen, bei denen ein arrhythmogenes Substrat im Herzen des besagten Warmblüters vorhanden ist, bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Blockieren/Hemmen der kardialen Ionenkanäle, die für die kardialen früh repolarisierenden Ströme und die kardiale Natriumstromionenkanalaktivität zuständig sind, in einem Warmblüter unter Bedingungen, bei denen ein arrhythmogenes Substrat im Herzen des besagten Warmblüters vorhanden ist, bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen umfassen die kardialen früh repolarisierenden Ströme, auf die in der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, Ionenströme, die nach der Depolarisation der Membranspannung schnell aktiv werden und die Repolarisation der Zelle bewirken.
In anderen Ausführungsformen umfassen die kardialen früh repolarisierenden Ströme, auf die in der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, den kardialen transienten Kaliumauswärtsstrom (I_to) und/oder den ultraschnellen verzögerten Gleichrichterstrom (I_Kur).
In anderen Ausführungsformen umfassen der kardiale transiente Kaliumauswärtsstrom (I_to) und/oder der ultraschnelle verzögerte Gleichrichterstrom (I_Kur), auf die in der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, mindestens einen der Kv4.2-, Kv4.3-, Kv2.1-, Kv1.4- und Kv1.5-Ströme.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Arrhythmie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Vorhofarrhythmie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Kammerarrhythmie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Vorhofflimmern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Kammerflimmern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Vorhofflattern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Kammerflattern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eines Solvats, eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, eines Esters, eines Amids, eines Komplexes, eines Chelats, eines Stereoisomers, einer stereoisomeren Mischung, eines geometrischen Isomers, einer kristallinen oder amorphen Form davon einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon oder einer Zusammensetzung oder eines Medikaments, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält, an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Arrhythmie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Vorhofarrhythmie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Satz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Kammerarrhyth mie in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Vorhofflimmern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Kammerflimmern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Vorhofflattern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbin dung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln und/oder Verhindern von Kammerflattern in einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie zum Beispiel solchen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-((3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-((3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1S,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon,
(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan als freie Base oder jedem Salz davon oder jedem Solvat davon, oder einer Zusammensetzung oder einem Medikament, die oder das besagte Verbindung oder eine Mischung, die Verbindungen wie oben beschrieben umfasst, enthält,
an einen Warmblüter, der dies benötigt, umfasst.
Wie oben erwähnt stellt die vorliegende Erfindung die oben beschriebenen Verbindungen zur Verwendung im Rahmen von in-vitro- und in-vivo-Verfahren bereit.
Ionenkanäle sind ubiquitäre Membranproteine in den Zellen von warmblütigen Tieren wie zum Beispiel von Säugern. Ihre entscheidenden physiologischen Rollen schließen die Kontrolle des elektrischen Potenzials über die Membran, die Vermittlung des Ionen- und Flüssigkeitsgleichgewichtes, die Bahnung der neuromuskulären und neuronalen Übertragung, schnelle Signalübertragung über Membranen hinweg und die Regulation von Sekretion und Kontraktilität ein.
Dementsprechend werden Verbindungen, welche die Aktivität oder Funktion der entsprechenden Ionenkanäle modulieren können, beim Behandeln und/oder Verhindern einer Reihe von Erkrankungen oder Funktionsstörungen, die von einer gestörten oder unzureichenden Funktion der Ionenkanäle verursacht werden, nützlich sein. Es wird festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung eine erhebliche Aktivität beim Modulieren verschiedener Ionenkanäle sowohl in vivo als auch in vitro besitzen.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eine Zusammensetzung, welche die besagte Verbindung enthält, zur Verwendung bei Verfahren entweder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in vitro bereit. Einige der Ionenkanäle, auf welche die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung eine modulierende Wirkung haben, sind verschiedene Kalium- und Natriumkanäle. Diese Kalium- und Natriumionenkanäle können spannungsaktiviert (auch als spannungsgesteuert bezeichnet) oder ligandenaktiviert (auch als ligandengesteuert bezeichnet) sein und können in kardialen und/oder neuronalen Systemen vorliegen.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eine Zusammensetzung, welche die besagte Verbindung enthält, zur Verwendung bei Verfahren entweder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in vitro bereit, wobei der besagte Ionenkanal (die besagten Ionenkanäle) einigen der kardialen und/oder neuronalen Ionenkanäle, die für einen odere mehrere der früh repolarisierenden Ströme, welche diejenigen umfassen, die nach der Membrandepolarisation schnell aktiv werden und die Repolarisation den Zellen bewirken, zuständig sind, entspricht (entsprechen).
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen die oben erwähnten repolarisierenden Ströme den transienten Kalium-Auswärtsstrom (I_to für kardial und I_A für neuronal) und/oder den ultraschnellen verzögerten Gleichrichterstrom (I_Kur) und schließen mindestens einen der Kv4.2-, Kv4.3-, Kv2.1-, Kv1.4- und Kv1.5-Ströme ein.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eine Zusammensetzung, welche die besagte Verbindung enthält, zur Verwendung bei Verfahren entweder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in vitro bereit, wobei der besagte Ionenkanal (die besagten Ionenkanäle) entweder dem (den) kardialen oder dem (den) neuronalen Ionenkanal (Ionenkanälen), welche für den Kv1.5-Strom zuständig sind, entspricht (entsprechen).
In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit der Formel (IE) oder eine Zusammensetzung, welche die besagte Verbindung enthält, zur Verwendung bei Verfahren entweder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter oder zum Modulieren der Ionenkanalaktivität in vitro bereit, wobei der besagte Ionenkanal (die besagten Ionenkanäle) den Kaliumkanälen, die für den Kv4.2-Strom zuständig sind, entspricht (entsprechen).
Weiterhin umfassen die spannungsaktivierten Natriumionenkanäle die Serie von Na_v1, Na_v2 oder Na_v3 und können im kardialen und neuronalen System, im Skelettmuskel, im zentralen und/oder peripheren Nervensystem (z.B. hH1Na) vorhanden sein.
In Arbeiten über Ionenkanäle in isolierten Myozyten aus dem Vorhof vom Menschen wurde für kardiale Natriumkanäle gezeigt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine frequenzabhängige Blockade der kardialen Natriumkanäle hervorrufen. In diesen Studien wurde bei schnelleren Stimulationsraten eine verstärkte Blockade der kardialen Natriumkanäle beobachtet, wobei sich der Natriumblock während schneller Stimulationsraten um das Mehrfache steigerte. Diese Protokolle wurden entwickelt, um die kurzen Erholungsintervalle während des Flimmerns nachzuahmen.
Wie bereits erwähnt kann das Modulieren der Aktivität eines Ionenkanals wie oben verwendet das Blockieren oder Hemmen der Leitfähigkeit des Stroms durch den Ionenkanal einschließen, ist aber nicht darauf beschränkt.
Die vorliegende Erfindung stellt somit Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zum Behandeln einer Krankheit oder eines Zustands bei einem Warmblüter, der an dieser Krankheit oder diesem Zustand leidet oder diese Krankheit oder diesen Zustand hat, und/oder zum Verhindern, dass eine Krankheit oder ein Zustand bei einem Warmblüter entsteht, bereit, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, einem Warmblüter, der dies benötigt, verabreicht wird. Einige der Krankheiten und Zustände, auf die die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung angewandt werden können, sind wie folgt: Arrhythmie, einschließlich Vorhofarrhythmie/supraventrikulärer Arrhythmie und Kammerarrhythmie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Vorhofflattern, Kammerflattern, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Konvulsion, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Erkrankungen, die von erhöhten Spiegeln von Cholesterin oder Triglyceriden im Blut verursacht werden), zerebrale oder myokardiale Ischämien, Hypertension, langes QT-Syndrom, Schlaganfall, Migräne, Augenerkrankungen, Diabetes mellitus, Myopathien, Myotonie Typ Becker, Myasthenia gravis, kongenitale Paramyotonie, maligne Hyperthermie, hyperkaliämisch periodische Lähmung, Myotonie Typ Thomsen, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung bei Organtransplantation oder Knochenmarkstransplantation, Herzversagen, Hypotension, Alzheimersche Erkrankung, Demenz und andere mentale Funktionsstörungen, Alopezie, sexuelle Dysfunktion, Impotenz, demyelinisierende Er krankungen, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, epileptische Spasmen, Depression, Angstgefühl, Schizophrenie, Parkinsonsche Erkrankung, respiratorische Funktionsstörungen, zystische Fibrose, Asthma, Husten, Entzündung, Arthritis, Allergien, Harninkontinenz, Reizdarmsyndrom und gastrointestinale Funktionsstörungen wie zum Beispiel gastrointestinale Entzündung und Ulkus.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer Analgesie oder Lokalanästhesie bei einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die besagte Verbindung enthält, an einem Warmblüter, der dies benötigt, einschließt. Diese Verfahren können verwendet werden, um die Schmerzwahrnehmung bei einem Warmblüter zu lindern oder zu unterbinden.
Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Verstärken der Libido bei einem Warmblüter bereit, was das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die besagte Verbindung enthält, an einem Warmblüter, der dies benötigt, einschließt. Diese Zusammensetzungen und Verfahren können zum Beispiel verwendet werden, um eine sexuelle Dysfunktion, z.B. Impotenz bei Männern zu behandeln und/oder das sexuelle Verlangen eines Patienten ohne sexuelle Dysfunktion zu steigern. Als anderes Beispiel kann die therapeutisch wirksame Menge einem Bullen (oder anderen Zuchttier) verabreicht werden, um eine gesteigerte Samenejakulation zu fördern, wobei der ejakulierte Samen gesammelt und zur Verwendung aufbewahrt wird, da er benötigt wird, um Kühe zur Förderung eines Zuchtprogramms zu decken.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren in einer in-vitro-Situation bereit, wobei eine Zubereitung, die Ionenkanäle enthält, mit einer wirksamen Menge einer Aminocyclohexylether-Verbindung der Erfindung in Verbindung gebracht wird. Geeignete Zubereitungen, die kardiale Natriumkanäle und/oder kardiale Kaliumkanäle enthalten, schließen Zellen, die aus Herzgewebe wie auch aus Zellkulturlinien isoliert wurden, ein. Der Schritt des In-Kontakt-Bringens beinhaltet zum Beispiel die Inkubation von Ionenka nälen mit einer Verbindung unter Bedingungen und über eine Zeit, die hinreichend sind, um die Modulation der Aktivität der Kanäle durch die Verbindung zuzulassen.
Die Verabreichung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit der Verabreichung anderer Wirkstoffe vorgenommen werden. Zum Beispiel kann es erwünscht sein, einen Opoidantagonisten wie zum Beispiel Naloxon zu verabreichen, wenn eine Verbindung eine Opoidwirkung zeigt, wo eine solche Wirkung unerwünscht sein kann. Das Naloxon kann die Opoidwirkung der verabreichten Verbindung ohne ungünstige Wechselwirkung mit der antiarrhythmischen Wirkung antagonisieren. Als weiteres Beispiel kann eine Aminocyclohexylether-Verbindung der Erfindung zusammen mit Adrenalin verabreicht werden, um eine Lokalanästhesie herbeizuführen.
Um zu beurteilen, ob eine Verbindung eine erwünschte pharmazeutische Wirkung mit der vorliegenden Erfindung hat, kann sie einer Reihe von Untersuchungen unterzogen werden. Die genaue Untersuchung, die zu verwenden ist, wird von der physiologischen Reaktion, die von Interesse ist, abhängen. Die veröffentliche Literatur enthält zahlreiche Vorschriften zum Untersuchen der Wirksamkeit eines potenziellen therapeutischen Wirkstoffs und diese Vorschriften können auf die vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen angewandt werden.
Zum Beispiel kann in Verbindung mit der Behandlung oder dem Verhindern von Arrhythmie eine Serie von vier Untersuchungen durchgeführt werden. In der ersten dieser Untersuchungen wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung einer Ratte als sich steigernde (mit jeder Dosis verdoppelnde) intravenöse Infusion alle 5 Minuten bei Bewusstsein gegeben. Die Wirkungen der Verbindung auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und das EKG werden kontinuierlich gemessen. Es werden steigende Dosen gegeben, bis es zu einer schweren unerwünschten Nebenwirkung kommt. Die arzneimittelbedingte Nebenwirkung wird als vom respiratorischen System, vom zentralen Nervensystem oder vom kardiovaskulären System herstammend gekennzeichnet. Diese Untersuchung gibt einen Hinweis darauf, ob die Verbindung die Aktivität von Natrium- und/oder Kaliumkanälen moduliert, und liefert darüber hinaus Informationen über die akute Toxizität. Die Kennzeichen einer Blockade von Natriumkanälen sind verlängerte PR-Intervalle und ein verbreitertes QRS im EKG. Eine Blockade von Kaliumkanälen führt zu einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.
Eine zweite Untersuchung bezieht die Verabreichung einer Verbindung als Infusion an mit Pentobarbital anästhesierte Ratten, bei denen der linke Ventrikel einer elektrischen Stimulation mit Rechtecksignalen, die einem vorgegebenen, unten ausführlicher beschriebenen Protokoll entsprechend durchgeführt wird, unterzogen wird, ein. Dieses Protokoll beinhaltet die Festlegung von Schranken für die Induktion von Extrasystolen und Kammerflimmern. Zusätzlich werden die Wirkungen auf den elektrischen Refraktärzustand mit einer Einzelextrasystolentechnik beurteilt. Weiterhin werden Wirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und das EKG aufgezeichnet. In dieser Untersuchung rufen Natriumkanalblocker die EKG-Veränderungen, die aus der ersten Untersuchung erwartet werden, hervor. Weiterhin heben Natriumkanalblocker auch die Schranken für die Induktion von Extrasystolen und Kammerflimmern an. Eine Blockade von Kaliumkanälen wird durch eine Steigerung des Refraktärzustandes und einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG kenntlich gemacht.
Eine dritte Untersuchung beinhaltet es, dass isolierte Rattenherzen steigenden Konzentrationen einer Verbindung ausgesetzt werden. Die Drücke im Ventrikel, die Herzfrequenz, die Leitungsgeschwindigkeit und das EKG werden von den isolierten Herzen in Gegenwart von variierenden Konzentrationen der Verbindung aufgezeichnet. Diese Untersuchung liefert den Nachweis für direkte toxische Wirkungen auf das Myokard. Zusätzlich können die Selektivität, die Stärke und die Wirkungskraft der Einwirkung einer Verbindung unter Bedingungen, die eine Ischämie simulieren, ermittelt werden. Es wird erwartet, dass Konzentrationen, deren Wirksamkeit in dieser Untersuchung festgestellt wurde, in den elektrophysiologischen Untersuchungen wirksam sind.
Eine vierte Untersuchung besteht in der Einschätzung der antiarrhythmischen Aktivität einer Verbindung gegen Arrhythmien, die durch den Verschluss einer Koronararterie bei anästhesierten Ratten erzeugt werden. Es wird erwartet, dass eine gute antiarrhythmische Verbindung antiarrhythmische Aktivität bei Dosierungen, die unter normalen Bedingungen minimale Auswirkungen auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz haben, haben wird.
Alle vorhergehenden werden unter Verwendung von Gewebe von Ratten durchgeführt. Um zu gewährleisten, dass eine Verbindung nicht Wirkungen, die nur spezifisch für Gewebe von Ratten sind, hat, werden weitere Experimente an Hunden und Primaten vorgenommen. Um eine mögliche blockierende Wirkung auf Natriumkanäle und Kaliumkanäle in vivo bei Hunden zu beurteilen, wird eine Verbindung auf Wirkungen auf das EKG, auf die Leitungsgeschwindigkeit des Epikards auf dem Ventrikel und auf Reaktion auf elektrische Stimulation hin untersucht. Ein anästhesierter Hund wird einem Verfahren am offenen Thorax unterzogen, um das Epikard auf dem linken Ventrikel freizulegen. Nachdem das Perikard vom Herz entfernt ist, wird eine Elektrode zur Aufzeichnung/Stimulation auf die epikardiale Oberfläche des linken Ventrikels genäht. Unter Verwendung dieser Anordnung und geeigneter Stimulationsprotokolle können die Leitungsgeschwindigkeit über das Epikard wie auch das Ansprechverhalten auf elektrische Stimulation hin beurteilt werden. Diese Information ermöglicht es in Verbindung mit dem Ausmessen des EKGs zu beurteilen, ob es zu einer Blockade von Natrium- und/oder Kaliumkanälen kommt. Wie bei der ersten Untersuchung an Ratten wird eine Verbindung als Serie von ansteigenden Bolusdosen gegeben. Gleichzeitig werden mögliche toxische Wirkungen einer Verbindung auf das kardiovaskuläre System des Hundes beurteilt.
Die Wirkungen einer Verbindung auf das EKG und die Reaktionen auf elektrische Stimulation werden auch an unversehrten, anästhesierten Affen (Macaca fascicularis) beurteilt. In dieser Versuchsanordnung werden eine Blutdruckkanüle und EKG-Elektroden in geeigneter Weise in einem anästhesierten Affen angebracht. Zusätzlich wird eine Stimulationselektrode auf dem rechten Vorhof und/oder dem rechten Ventrikel zusammen mit einer monophasischen Aktionspotenzialelektrode angebracht. Wie bei Untersuchen oben beschrieben lassen EKG und Reaktion auf elektrische Stimulation auf eine Verbindung hin die mögliche Gegenwart einer Blockade von Natrium- und/oder Kaliumkanälen erkennen. Das monophasische Aktionspotenzial zeigt auch, ob eine Verbindung das Aktionspotenzial verlängert, eine Wirkung, die von einem Kaliumkanalblocker erwartet wird.
Als weiteres Beispiel kann in Verbindung mit der Linderung oder dem Verhindern der Schmerzwahrnehmung die folgende Untersuchung durchgeführt werden. Um die Wirkungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Reaktion eines Tieres auf die Wahrnehmung eines stechenden Schmerzes hin zu ermitteln, wurden die Wirkungen eines schwachen Stichs von einer mit einer 23G-Nadel bestückten und mit 7,5 g beschwerten Spritze in den rasierten Rücken eines Meerschweinchens (Cavia porcellus) nach der subkutanen Verabreichung von zum Bilden einer sichtbaren Blase auf der Haut ausreichenden (50 μl, 10 mg/ml) Lösung in Salzlösung beurteilt. Jede Untersuchung wird in der Zentralregion des Blase und auch in ihrer Peripherie durchgeführt, um zu überprüfen, ob die zu prüfende Lösung vom Punkt der Verabreichung diffundiert. Wenn das Versuchstier als Reaktion auf den Reiz zusammenzuckt, zeigt dies, dass eine Blockade der Schmerzwahrnehmung nicht vorhanden ist. Die Untersuchungen können in Intervallen von bis zu 8 Stunden oder mehr nach der Verabreichung vorgenommen werden. Die Stellen der Blasenbildung wurden nach 24 Stunden untersucht, um auf Hautveränderungen als Folge der lokalen Verabreichung der zu prüfenden Substanz oder des Vehikels, das zur Herstellung der zu prüfenden Lösungen verwendet wurde, hin zu überprüfen.
Die folgenden Beispiele werden als Veranschaulichung angeführt. In den Beispielen und soweit nicht anderes angegeben wurden die Ausgangsmaterialien von gut bekannten kommerziellen Anbietern, z.B. Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) bezogen und waren von normaler Güteklasse und Reinheit. „Ether" und „Ethylether" beziehen sich jeweils auf Diethylether; „h" bezieht sich auf Stunden, „min" bezieht sich auf Minuten; „GC" bezieht sich auf Gaschromatographie; „v/v" bezieht sich auf Volumen pro Volumen und Verhältnisse sind Gewichtsverhältnisse, soweit nicht anders angegeben.
Beispiel 1
(1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 1)
Das Reaktionsschema zur Herstellung der hier beschriebenen Verbindung 1 ist in 1 dargestellt.
Herstellung von Zwischenprodukten
N-tert-Butoxycarbonyl-3R-pyrrolidinol (1R)
Zu einer kalten (0°C), gerührten Lösung von (R)-3-Pyrrolidinol (20,6 g, 236 mmol; Omega Kat. # HP-2113) in wasserfreiem THF (800 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (56,7 g, 260 mmol, Aldrich Kat. # 20,524-9) in THF (200 ml) zugegeben und die sich daraus ergebende Lösung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Einengung der Reaktionsmischung im Vakuum und Kurzwegdestillation im Vakuum des klaren, gelben Restes ergaben 1R (42 g, Ausbeute 95 %) als klares und farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte.
Charakterisierung: R_f 0,58 (CHCl₃-MeOH, 4:1, v/v), ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 4.4 (br s, 1H), 3,5-3,2 (m, 4H), 2,5 (br s, 1H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,4 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154,7, 79,3, 70,6, 69,8, 54,1, 53,9, 43,9, 43,4, 33,8, 33,3, 28,4; IR (Film) 3411, 1678 cm^–1; EIMS m/z (relative Intensität) 187 (M⁺, 8), 169 (M-H₂O, 0,5), 132 (25), 114 (39), 87 (13), 57 (100); HRMS m/z berechnet für C₉H₁₇NO₃ (M+) 187,12081, gefunden 187,12084.
N-tert-Butoxycarbonyl-3R-benzyloxypyrrolidin (2R)
Eine Suspension von Natriumhydrid (8,08 g, 269 mmol, 80 %, Aldrich Kat. # 25,399-5) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde gerührt, sich absetzen gelassen und der Überstand wurde verwrorfen. Der graue Rest wurde mit THF (2 × 50 ml) gewaschen und dann in THF (700 ml) resuspendiert. Zu der kalten (0°C), gerührten Suspension von Natriumhydrid wurde tropfenweise eine Lösung von 1R (41,7 g, 223 mmol) in THF (200 ml) gegeben und die sich daraus ergebende Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden Benzylbromid (26,5 ml, 223 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (8,20 g, 22,3 mmol, Aldrich Kat. # 14,077-5) nacheinander zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rest wurden Lauge (300 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben und der pH-Wert der sich ergebenden Mischung wurde mit 1 M aq HCl auf neutrale Werte eingestellt. Diese Mischung wurde mit Hexan (100 ml) extrahiert und der Hexanextrakt wurde getrocknet mit Hexan (100 ml) extrahiert und der Hexanextrakt wurde getrocknet (MgSO₄ wasserfrei) und unter vermindertem Druck eingeengt, um 64,3 g (Ausbeute > 98 %) eines gelben Öls, von dem durch GC-Untersuchung gezeigt wurde, dass es fast ausschließlich aus dem gewünschten Produkt besteht, zu ergeben. Eine kleine Menge des Öls wurde einer Flash-Säulen-Chromatographie auf Silica Gel unterzogen und mit Hexan-Ethylacetat (3:1) eluiert, um 2R als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte, zu ergeben.
Charakterisierung von 2R: R_f 0,58 (CHCl₃-MeOH, 4:1, v/v), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,35-7,25 (m, 5H), 4,58-4,47 (m, 2H), 4,12 (br s, 1H), 3,55-3,40 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154,5, 138,0, 128,3, 127,6, 79,1, 77,7, 76,8, 70,8, 51,4, 50,7, 44,0, 43,6, 31,4, 30,4, 28,4; IR (Film) 2975, 1691, 1410 cm^–1; HRMS m/z berechnet für C₁₆H₂₃NO₃ (M⁺) 277,16779, gefunden 277,16790.
3R-Benzyloxypyrrolidin (3R)
Ein Mischung aus Trifluoressigsäure (50 ml, Aldrich Kat. # T6,220-0) und 2R (20 g, 72 mmol) wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde in Wasser (250 ml) aufgenommen und die sich daraus ergebende saure wässrige Lösung wurde mit Et₂O (2 × 150 ml) extrahiert. Zu der sauren wässrigen Schicht wurde vorsichtig festes NaHCO₃ portionsweise bis zur Sättigung zugegeben. Die basische wässrige Lösung wurde dann mit CH₂Cl₂ (2 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄ wasserfrei). Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 8,0 g von 3R (Ausbeute 62 %).
Charakterisierung von 3R: R_f 0,24 (CHCl₃-MeOH, 9:1, v/v), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,40-7,17 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H); IR (Film) 3400, 1452, 1100, 1068 cm^–1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[(3R)-Benzyloxypyrrolidinyl]cyclohexan-2-ol (4R)
Eine Mischung aus Cyclohexenoxid (12,5 ml, 120,9 mmol, Aldrich Kat. # C 10,250-4), 3R (14,3 g, 80,6 mmol) und Wasser (6 ml) wurde bei 80°C 9,5 h lang erhitzt, worauf eine GC-Untersuchung zeigte, dass 3R vollständig aufgebraucht war. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte sie mit Wasser (140 ml). Durch die Zugabe von 1 M aq HCl (55 ml) wurde der pH-Wert auf 4,6 eingestellt und die Mischung wurde mit Et₂O (2 × 200 ml) extrahiert. Nachdem die wässrige Schicht durch die Zugabe von 40 % aq NaOH (NaCl kann zugegeben werden, um eine Trennung in 2 eindeutige Schichten zu bewirken) auf einen pH-Wert von 12,5 eingestellt war, wurde sie mit Et₂O (1 × 400 ml, 1 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Et₂O-Extrakte (aus den basischen wässrigen Schichten) wurden getrocknet (Na₂SO₄ wasserfrei) und unter vermindertem Druck und dann im Vakuum bei 55°C unter Rühren eingeengt, um 4R als orangefarbenes Öl (15,9 g, 72 %) von 96 % Reinheit (GC) zu ergeben.
Charakterisierung von 4R: R_f 0,24 (EtOAc-iPrNH₂, 98:2, v/v); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7,4-7,2 (m, 5H), 4,5 (s, 2H), 4,2-4,0 (m, 1H), 3,9 (br s, 1H), 3,4-3,2 (m, 1H), 3,0-2,5 (m, 4H), 2,4 (t, J 10 Hz, 1H), 2,2-1,9 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,3-1,1 (m, 4H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 138,30, 128,35, 127,61, 127,55, 77,98, 77,71, 71,07, 71,01, 70,52, 70,45, 64,96, 64,89, 54,16, 52,74, 46,83, 45,43, 33,24, 31,53, 31,34, 25,20, 24,13, 21,40, 21,33; IR (Film) 3450 (breit) cm^–1.
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Benzyloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan (5R)

(a) Zu einer kalten (0°C), gerührten Lösung von 4R (32,7 g, 88 % Reinheit entsprechend der GC-Untersuchung, 104 mmol) und Et₃N (13,8 g, 135 mmol, Aldrich Kat. # 13,206-3) in CH₂Cl₂ (210 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (15,8 g, 135 mmol, Aldrich Kat. # M880-0) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 30 min lang und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer 1:1 Mischung aus H₂O-gesättigtem aq NaHCO₃ (200 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (1 × 200 ml, 2 × 150 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Einengung der organischen Schicht im Vakuum ergab das rohe Mesylat als viskoses Öl, welches unter Hochvakuum 3 h lang gerührt wurde, um restliche Spuren von flüchtigem Material zu entfernen und wurde dann im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
(b) Zu einer Suspension von NaH (3,75 g, 80 % Dispersion in Mineralöl, 125 mmol, Aldrich Kat. # 25,399-5) in wasserfreiem Ethylenglycoldimethylether (350 ml) wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol (23,2 g, 125 mmol, Aldrich Kat. # 19,765-3) in Ethylenglycoldimethylether (100 ml) zugegeben. Die sich daraus ergebende Mischung wurde dann bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, um die Bildung des Natriumalkoxids zu vervollständigen.

Eine Mischung aus Mesylat (siehe Teil a oben) in wasserfreiem Ethylenglycoldimethylether (100 ml) wurde rasch zur Alkoxid-Mischung (siehe Teil b oben) zugegeben und die sich daraus ergebende Mischung wurde unter Argon 17 h lang unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und löschte sie dann mit Wasser (200 ml), gefolgt von einer Einengung unter vermindertem Druck. Die sich daraus ergebende wässrige Lösung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt und ihr pH-Wert wurde durch die Zugabe von 10 % aq HCl auf einen pH-Wert von 0,5 eingestellt. Die saure wässrige Schicht wurde mit Et₂O (2 × 600 ml) extrahiert, um 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol, der nicht reagiert hatte, zu entfernen. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde dann durch die Zugabe von 5 M aq NaOH auf einen pH-Wert von 6,3 eingestellt und die sich daraus ergebende wässrige Schicht wurde mit Et₂O (600 ml) extrahiert. Zur wässrigen Schicht wurde Et₂O (600 ml) zugegeben, der pH-Wert wurde auf 6,4 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Dieser Arbeitsgang wurde zu pH-Einstellungen auf 6,5 und 6,7 wiederholt. Die Etherextrakte nach den pH-Einstellungen auf 6,3-6,7 wurden vereinigt, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 800 ml eingeengt, und getrocknet (Na₂SO₄ wasserfrei). Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 34,4 g (95 % Reinheit nach der GC-Untersuchung) der Titelverbindung als braunes Öl. Die Reinigung dieses Materials durch Flash-Säulen-Chromatographie auf Silica Gel, mit einem System mit einem Gradienten der Lösungsmittel von Hexan-EtOAc (6,6:1 → 2:1) mit 0,5 % v/v i-PrNH₂ eluiert, ergab die diastereomere Mischung 5R als gelbes Öl (Ausbeute 70 %) in zwei Fraktionen: 7,9 g (97 % Reinheit nach der GC-Untersuchung) und 25,5 g (95 % Reinheit nach der GC-Untersuchung).
Charakterisierung: R_f 0,14 (Hexane-EtOAc, 2:1 mit 0,5% i-PrNH₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148,94, 147,59, 138,77, 132,30, 128,30, 127,62, 127,42, 120,90, 112,77, 111,55, 79,18, 78,07, 70,93, 69,82, 63,93, 57,46, 56,02, 55,90, 49,22, 36,59, 31,37, 28,70, 26,97, 23,08, 22,82; EIMS m/z (relative Intensität) 440 (M⁺, 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91 (100).
Trennung von (1S,2S)- und (1R,2R)-2-((3R)-Benzyloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanen (5RRR und 5SSR)
Die diastereomere Mischung 5R wurde unter Verwendung einer „Prochrom 110 HPLC"-Anlage, die mit einem Säulenkörper von 110 mm Innendurchmesser, eine Bettlänge von 850 mm und einer maximalen Bettlänge von 400 mm (gepackte Säule) ausgestattet war, getrennt. Die Säule wurde mit Kromasil Silica (10 Mikron, 100 Ångström, normale Phase) bepackt. SRRR wurde mit einer Diastereoselektivität von 99,5 % und einer chemischen Reinheit von 97 % isoliert.
Herstellung der Verbindung (1), (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid
In einen 500 ml Erlenmeyerkolben, der mit einem 24/40-Verbindungsstück bei 22°C ausgestattet und mit einer gerührten Lösung von 5RRR (12,7 mmol) in Isopropylalkohol (70 ml, HPLC-Qualität von EM science, Kat. Nr. PX1838-1) gefüllt war, wurde tropfenweise eine Hydrochlorsäurelösung (5 ml, 37 %, Aldrich # 25,814-8) zugegeben. Nachdem die Lösung 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde Pd-C Katalysator (1,5 g, 10 %, Aldrich # 20,569-9) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde mit einem Einlassadapter für Gas (24/40-Verbindungsstück, Kontes Kat. Nr. KT185030-2440), der an eine Wasserstrahlpumpe angeschlossen war, bestückt. Der Reaktionskolben wurde durch Sog der Wasserstrahlpumpe 1 min lang evakuiert und dann über einen Ballon, der am Gaseinlass angebracht war, mit H₂ gefüllt. Nachdem die Reaktionsmischung 1 h lang bei 22°C unter einem positiven Druck von H₂ kräftig gerührt worden war, zeigten TLC und GC-Untersuchung einen vollständigen Verbrauch des Substrats und eine einwandfreie Umsetzung in das gewünschte Produkt an. Die Reaktionsmischung wurde durch eine mit Celite 545^® (Fisher) bepackte Säule (45 mm Durchmesser und 35 mm Höhe, mit Methanol unter Sog vorbenetzt, um Lufteinschlüsse zu entfernen und ein effizientes Abfangen an Aktivkohle während der Filtration sicherzustellen) gefiltert und der Pd-C Katalysator wurde mit Methanol (3 × 40 ml) gründlich ausgewaschen. Die saure, methanolhaltige Lösung wurde unter vermindertem Druck azeotrop mit Benzol oder Toluol eingeengt, um einen Rest, der 1-2 Tage lang kräftig in Ethylacetat gerührt wurde, um die Bildung eines Feststoffes oder von Kristallen zu fördern, zu ergeben.
Charakterisierung: Schm.P. 144-150°C; R_f 0,37 (AcOEt/isoPrNH2, 95:5); IR 1 514, 1263, 1 111 cm^–1; MS(ES) m/z 350,5; ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 148,84, 147,57, 131,10, 120,54, 112,14, 111,26, 69,41, 68,81, 67,51, 66,32, 59,48, 55,88, 52,35, 35,80, 32,32, 30,06, 28,05, 24,23, 22,95; berechnet für C₂₀H₃₁NO₄HCl: C 62,24 %; H 8,36 %; N 3,63 %, gefunden: C 62,00 %; H 8,42 %; N 3,57 %; [α]_D – 46,7° (c 1,52, CH₃OH); [α]_D –39,6° (c 1,00, CHCl₃).
Herstellung von einzelnen Kristallen von Verbindung 1 für die Röntgenkristallograghie
Verbindung 1 (200 mg) wurde in warmem EtOH (3 ml) gelöst und man ließ die Lösung dann langsam bei Raumtemperatur 3 Tage lang verdunsten. Es hatten sich Kristalle gebildet und eine weitere Verdunstung des verbleibenden Lösungsmittels (~1 ml) über weitere 2 Tage lieferte für Röntgendiffraktionsmessungen geeignete Kristalle. Die Probe wurde unter Argon aufbewahrt.
Bestimmung der Röntgenstruktur von Verbindung 1
Experimenteller Teil
Datensammlung
Ein klarer, plättchenförmiger Kristall von C₂₀H₃₂NO₄Cl mit ungefähren Dimensionen von 0,25 × 0,20 × 0,04 mm wurde auf eine Glasfaser aufgebracht. Alle Messungen wurden auf einem ADSC CDD Flächendetektor, der mit einem Diffraktometer Rigaku AFC7 gekoppelt war, mit Mo-Kα Strahlung, die mittels Graphit monochromatisiert war, vorgenommen.
Zellkonstanten und eine Orientierungsmatrix für die Datensammlung entsprechen einer monoklinen Zelle mit den Abmessungen: a = 8,4333(7) Ǻ b = 9,4675(9) Ǻ β = 93,125(7)Ǻ c = 12,581(1) Ǻ V = 1003,0(1) Ǻ3
Für Z = 2 und F.W. = 385,93 beträgt die berechnete Dichte 1,28 g/cm³. Basierend auf den systematischen Auslöschungen von: 0k0: k ± 2neiner statistischen Analyse der Dichteverteilung, und der erfolgreichen Strukturlösung und -verfeinerung wurde festgestellt, dass die Raumgruppe P21 (#4)ist.
Die Daten wurden bei einer Temperatur von –100 ± 1°C bis zu einem maximalen 2θ-Wert von 50,2° erhoben. Die Daten wurden in Oszillationen von 0,50° mit Expositionszeiten von 60,0 Sekunden erhoben. Ein Datendurchlauf wurde unter Verwendung von ω-Oszillationen von –18,0 bis 23,0° bei x = –90,0° durchgeführt. Ein zweiter Durchlauf wurde unter Verwendung von Φ-Oszillationen von 0,0 bis 190,0° bei x = –90,0° durchgeführt. Der Abstand vom Kristall zum Detektor betrug 39,68 mm. Der Drehwinkel des Detektors war –5,50°.
Datenreduktion
Von den 7703 Reflexen, die aufgenommen wurden, waren 3390 unabhängig (R_int = 0,053, Friedel-Paare nicht gemittelt); äquivalente Reflexe wurden gemittelt. Die Daten wurden unter Verwendung von d*TREK¹ gesammelt und verarbeitet. Nettointensitäten und Sigmas wurden wie folgt abgeleitet: F2 = [Σ(Pi – mBave)]·Lp wobei

P_i: der Wert in Zählimpulsen des i-ten Pixels ist,
m: die Zahl der Pixels in der Integrationsfläche ist,
B_ave: der Durchschnitt des Untergrunds ist,
Lp: der Lorentz- und Polarisationsfaktor ist;

Bave = Σ(Bj)/n

n: die Zahl der Pixels in Bereich des Untergrunds ist,
B_j: der Wert des j-ten Pixels ins Zählimpulsen ist;

σ2(F2 hkl) = [(ΣPi) + m((Σ(Bave – Bj)2)/(n – 1))]·Lp·errmul + (erradd·F2)2

erradd: = 0,05,
errmul: = 1,40.

Der lineare Absorptionskoeffizient, μ, für Mo-Kα-Strahlung beträgt 2,1 cm^–1. Es wurde eine empirische Korrektur der Absorption vorgenommen, was zu Transmissionsfaktoren, die von 0,73 bis 1,00 reichten, führte. Die Daten wurden um die Lorentz- und Polarisationseffekte korrigiert.
Strukturlösung und -verfeinerung
Die Struktur wurde mit direkten Verfahren² gelöst und unter Verwendung von Fourier-Verfahren³ erweitert. Die Nichtwasserstoffatome wurden anisotrop verfeinert. Diese Konfiguration wurde auf den Ergebnissen einer parallelen Verfeinerung der beiden möglichen Konfigurationen basierend gewählt und wurde weiter durch den verfeinerten Flack-Parameter bestätigt. Wasserstoffatome, die an Wasserstoffbindungen beteiligt sind, wurden isotrop verfeinert, der Rest wurde in fixierten Positionen eingesetzt. Der letzte Zyklus der Verfeinerung der gesamten Matrix nach der Methode der kleinsten Quadrate⁴ auf F² basierte auf 3390 beobachteten Reflexen und 242 variablen Parametern und näherte sich (die größte Veränderung der Parameter betrug 0,00 mal esd) den ungewichteten und gewichtete Richtigkeitsfaktoren von: R1 = Σ||Fo| – |Fc||/Σ|Fo| = 0,057 wR2 = [Σ(w(Fo2 – Fc2)2)/Σw(Fo2)2]1/2 = 0,082
Die Standardabweichung einer Beobachtung der Gewichtseinheits betrug 0,97. Das Wichtungsschema basierte auf Zählstatistiken. Wenn Σw(|Fo| – |Fc|)2 gegen |Fo|, die Reihenfolge der Reflexe bei der Datensammlung, sin θ/λ und verschiedene Klassen von Indices aufgetragen wurde, zeigten sich keine ungewöhnlichen Trends. Die maximalen und minimalen Scheitelpunkte auf der endgültigen Differenz-Fourierkarte entsprechen 0,30 beziehungsweise –0,32 e^–/Å³.
Neutrale Streufaktoren für Atome wurden von Cromer und Waber⁶ übernommen. Anomale Dispersionseffekte wurden in Fcalc⁷ eingesetzt; die Werte für Δf' und Δf'' waren die von Creagh und McAuley⁸. Die Werte für die Massenschwächungskoeffizienten sind die von Creagh und Hubbel⁹. Alle Berechnungen wurden unter Verwendung des kristallographischen Softwarepakets teXsan¹⁰ von der Molecular Structure Corporation vorgenommen.
Literaturhinweise

(1) d*TREK: Area Detector Software. Version 4.13. Molecular Structure Corporation. (1996-1998).
(2) SIR97: Altomare, A., Burla, M.C., Cammalli, G. Cascarano, M., Giacovazzo, C., Guagliardi, A, Moliterni, A.G.G., Polidori, G., Spagna, A. SIR97: a new tool for crystal structure determination and refinement. (1990). J. Appl. Cryst., 32, 115-119.
(3) DIRDIF94: Beurskens, P.T., Admiraal, G., Beurskens, G., Bosman, W.P., de Gelder, R., Israel, R. und Smits, J.M.M. (1994). The DIRDIF-94 program system, Technical Report of the Crystallography Laboratory, University of Nijmegen, The Netherlands.
(4) Minimierte Funktion der kleinsten Quadrate: Σw(Fo 2 – Fc 2)2
(5) Standardabweichung einer Beobachtung der Gewichtseinheit [Σw(Fo 2 – Fc 2)2/(No – Nv)]1/2 wobei: No = Zahl der Beobachtungen Nv = Zahl der Variablen
(6) Cromer, D. T. & Waber, J. T.; "International Tables for X-ray Crystallography", Vol. IV, The Kynoch Press, Birmingham, England, Tabelle 2.2 A (1974).
(7) Ibers, J. A. & Hamilton, W. C.; Acta Crystallogr., 17, 781 (1964).
(8) Creagh, D. C. & McAuley, W.J.; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A.J.C. Wilson, Hrsg.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Tabelle 4.2.6.8, Seiten 219-222 (1992).
(9) Creagh, D. C. & Hubbell, J.H.; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A.J.C. Wilson, Hrsg.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Tabelle 4.2.4.3, Seiten 200-206 (1992).
(10) teXsan for Windows version 1.06: Crystal Structure Analysis Package, Molecular Structure Corporation (1997-9).

Experimentelle Daten

A. Kristalldaten

Summenformel	C₂₀H₃₂NO₄Cl
Molekulargewicht	385,93
Kristallfarbe, -beschaffenheit	klar, Plättchen
Kristallabmessungen	0,25 × 0,20 × 0,04 mm
Kristallsystem	monoklin
Gittertyp	primitiv
Gitterparameter	a = 8,4333(7) Å b = 9,4675(9) Å c = 12,581(1) Å β = 93,125(7)° V = 1003,0(1) Å³
Raumgruppe	P2₁ (#4)
Z-Wert	2
D_calc	1,278 g/cm³
F₀₀₀	416,00
μ(MoKα)	2,15 cm^–1

B. Intensitätsmessungen

Detektor	ADSC Quantum 1 CCD
Goniometer	Rigaku AFC7
Strahlung	MoKα (λ = 0,71069 Å), mittels Graphit monochromatisiert
Detektoröffnung	94 mm × 94 mm
Datenbilder	462 Aufnahmen @ 60,0 Sekunden
Bereich der ω-Oszillation (x = –90,0)	–18,0–23,0°
Bereich der Φ-Oszillation (x = –90,0)	0,0–190,0°
Detektorposition	39,68 mm
Detektordrehwinkel	–5,50°
2θ_max	50,2°

Zahl der gemessenen Reflexe	Gesamt: 7703 Unabhängig: 3390 (R_int = 0,053, Friedel-Paare nicht gemittelt)
Korrekturen:	Lorentz, Polarisation Absorption/Zerfall/Skalierung (Trans.-Faktoren 0,7295–1,0000)

C. Strukturlösung und -verfeinerung

Strukturlösung	Direkte Methoden (SIR97)
Verfeinerung	gesamte Matrix nach der Methode der kleinsten Quadrate auf F²
Minimierte Funktion	Σ w(Fo² – Fc²)²
Gewicht der kleinsten Quadrate	1/σ²(Fo²) = 4Fo²/σ²(Fo²)
Anomale Dispersion	Alle Nichtwasserstoffatome
Zahl der Beobachtungen (I>0,00σ(I))	3390
Zahl der Variable	242
Verhältnis Reflexe/Parameter	14,01
Residualwerte (verfeinert auf F², alle Daten): R1; wR2	0,057; 0,082
Indikator der „Goodness of Fit"	0,97
Max. Verschiebung/Fehler im letzten Zyklus	0,00
Zahl der Beobachtungen (I>3,00σ(I))	2624
Residualwerte (verfeinert auf F>3,00σ(I)): R1; wR2	0,033; 0,038
Maximaler Scheitelpunkt in der endgültigen Diff.-Karte	0,30 e–/Å³
Minimaler Scheitelpunkt in der endgültigen Diff.-Karte	–0,32 e^–/Å³

Röntgenstruktur von Verbindung 1
Die Ergebnisse der Röntgenstrukturbestimmung für Verbindung 1 bestätigten die absolute Konfiguration und die strukturelle Zuordnung als (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid. Durch Interferenz- und spektroskopische Untersuchungen werden die absolute Konfiguration und die strukturelle Zuordnung für Verbindung 2, Verbindung 3, Verbindung 4, Verbindung 5, Verbindung 6 und Verbindung 7 entsprechend bestätigt.
Beispiel 2
(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 2)
5SSR, (1S,2S)-2-[(3R)-Benzyloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan wurde in Anlehnung an Beispiel 1 hergestellt und aufgelöst. Verbindung 2 wurde dann aus 5SSR erhalten, indem man das oben in Beispiel 1 hinsichtlich der Herstellung der Verbindung 1 beschriebene Verfahren anwandte.
Charakterisierung: Berechnet für C₂₀H₃₁NO₄·HCl: C 62,24, H 8,36, N 3,63, gefunden: C 62,20, H 8,46, N 3,55; [α]_D +26,69° (c 13,04 g/l, CHCl₃).
Beispiel 3
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 3)
Herstellung von Zwischenprodukten
N-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolidinol (1b). Zu einer kalten (–60°C) Lösung von 1a (20,0 g, 225 mmol) und Et₃N (79 ml, 560 mmol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Benzylchlorformiat (34 ml, 225 mmol) in CH₂Cl₂ (80 ml) zugegeben. Nachdem die Zugabe innerhalb von 45 min abgeschlossen war, ließ man die Reaktionsmischung (eine gelbe Suspension) auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1M HCl aq (350 ml) gequencht und die organische Schicht wurde gesammelt. Die saure wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 59,6 g eines hellgelben Öls, das weiter 15 min lang unter Hochvakuum gesetzt wurde, um 58,2 g (17 % über der theoretischen Ausbeute) von 1b, was ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt geeignet war, zu ergeben. R_f 0,42 (EtOAc-iPrNH₂, 98:2, v/v); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (br s, 1 H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,80 (d, J 15 Hz, 1 H), 2,00-1,90 (m, 2H); ¹³C NMR (50 MHz, APT, CDCl₃) δ 137,0 (+), 128,5 (–), 127,5 (–), 71,0 (–), 70,0 (–), 66,5 (+), 55,0 (+), 54,5 (+), 44,0 (+), 43,5 (+), 34,0 (+), 33,5 (+); IR (Film) 3415 (breit), 1678 cm^–1.
N-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolidinon (1c). Zu einer gekühlten (–60°C) Lösung von Oxalylchlorid (23 ml, 258,6 mmol) in CH₂Cl₂ (400 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von DMSO (36,7 ml, 517,3 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) mit solch einer Geschwindigkeit, dass die Temperatur unter –40°C gehalten wurde, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 15 min lang bei –60°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1b (58,2 g, nicht mehr als 225 mmol) in CH₂Cl₂ (80 ml) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter –50°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann bei –60°C 30 min lang gerührt, bevor Et₃N (158,3 ml, 1,125 mol) zugegeben wurde. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Sie wurde dann mit Wasser (600 ml), 1M HCl aq (580 ml) und Wasser (400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 54,5 g eines bernsteinfarbenen Öls zu hinterlassen. Dieses Öl wurde weiter 25 min lang unter Rühren bei Raumtemperatur unter Hochvakuum gesetzt, um 52 g (5,6 % über der theoretischen Ausbeute) von 1c, was ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt geeignet war, zu ergeben. R_f 0,81 (EtOAc-iPrNH₂, 98:2, v/v); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7,40-7,30 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 2,60 (t, J 7 Hz, 2H); ¹³C NMR (50 MHz, APT, CDCl₃) δ 136,0 (+), 128,5 (–), 128,0 (–), 67,0 (+), 52,5 (+), 42,5 (+), 36,5 (+); IR (Film) 1759, 1708 cm^–1.
7-Benzyloxycarbonyl-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan (1d). Ein Gemisch aus 1c (52 g, nicht mehr als 225 mmol) und Ethylenglycol (18,8 ml, 337,4 mmol) in Toluol (180 ml) mit einer katalytischen Menge von p-TsOH·H₂O (1,0 g, 5,4 mmol) wurde 16 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit mehr Toluol (250 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO₃ aq (150 ml) und Lauge (2 × 150 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 79,6 g dunkles Öl zu hinterlassen. Das unverarbeitete Produkt wurde in EtOH (100 ml) gelöst und ein Durchlauf durch ein Bett von Aktivkohle (80 g) entfärbte die resultierende Lösung. Die Aktivkohle wurde mit mehr EtOH (1000 ml) und Toluol (500 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und weiter 1 h lang unter Hochvakuum gesetzt, um 63,25 g (6,8 % über der theoretischen Ausbeute) von 1d, was ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt geeignet war, zu ergeben. R_f 0,78 (EtOAc-iPrNH₂, 98:2, v/v); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H); ¹³C NMR (50 MHz, APT, CDCl₃) δ 137,0 (+), 128,5 (–), 128 (–), 67,0 (+), 65,0 (+), 5,5 (+), 45,0 (+), 34,5 (+); IR (Film) 1703 cm^–1.
1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan (1e). Ein Gemisch aus 1d (34,8 g, nicht mehr als 124 mmol) und 10 % Pd-C (14 g) in EtOH (90 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang in einer Schüttlerapparatur von Parr hydrogenolysiert (60 psi). Der Katalysator wurde abgefiltert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde 20 min lang unter Hochvakuum gesetzt, um 1e zu ergeben (15,9 g., quant. Ausbeute). R_f 0,14 (EtOAc-iPrNH₂, 95:5, v/v); ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 4,00 (s, 4H), 3,10 (t, J 7 Hz, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,00 (t, J 7 Hz, 2H); ¹³C NMR (50 MHz, APT, CDCl₃) δ 64,5 (+), 55,0 (+), 45,5 (+), 37,0 (+); IR (Film) 3292 cm^–1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)cyclohexan-2-ol (2e). Ein Gemisch aus 1e (23,5 g, nicht mehr als 182 mmol), Cyclohexenoxid (23 ml, 200 mmol) und Wasser (8 ml) wurde 2 h lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen 40 % NaOH aq (60 ml) und Et₂O (120 ml) aufgeteilt. Die basische wässrige Schicht wurde zwei Mal mehr mit Et₂O (2 × 120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde dann unter Hochvakuum 1 Stunde lang unter Rühren auf 50°C erhitzt (um überschüssiges Cyclohexenoxid zu entfernen), um 32,8 g von 2e (79 % Ausbeute) zu ergeben. R_f 0,33 (EtOAc-iPrNH₂, 98:2, v/v); ¹³C NMR (50 MHz, APT, CDCl₃) δ 115,5 (+), 70,0 (–), 65,0 (–), 64,5 (+), 57,0 (+), 46,5 (+), 36,0 (+), 33,5 (+), 25,0 (+), 24,0 (+), 21,5 (+); IR (Film) 3457 cm^–1.
(1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-cyclohexan in Et₂O (80 ml) wurde mit HCl, der mit Ether versetzt war, behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Et₂O aufgenommen und verrieben. (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid wurde aus einer Mischung von CH₂Cl₂-Et₂O ausgefällt. Eine Lösung von (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-cyclohexan mit 6 M HCl aq (50 ml) in 2-Butanon (200 ml) wurde 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Butanon wurde im Vakuum verdampft und die verbliebene wässrige Lösung wurde mit Wasser auf 250 ml verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Et₂O (2 × 200 ml) und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das verbliebene Öl wurde azeotrop mit Toluol getrocknet. Das sich ergebende klebrige Produkt wurde in Et₂O (500 ml) verrieben, der resultierende Feststoff wurde gesammelt und in einer kleinen Menge CH₂Cl₂ (~10 ml) gelöst, anschließend löste die Zugabe einer großen Menge Et₂O (~400 ml) die Rekristallisation aus. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet, um (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-Dimethoxyphenethoxy)-2-(3-ketopyrrolidinyl)cyclohexan monohydrochlorid (Verbindung 18) (1,9 g, 56 % Ausbeute) zu ergeben.
¹H NMR (400 MHz, freie Base, CDCl₃) δ 6,70 (m, 3H, Ar), 3,85 (2s, 6H, 2 × CH₃O), 3,80-1,10 (m, 20H, aliph); ¹³C NMR (75 MHz, APT, freie Base, CDCl₃) δ 215,21 (+), 148,57 (+), 147,27 (+), 131,64 (+), 120,61 (–), 112,11 (–), 111,03 (–), 79,40 (–), 69,43 (+), 63,64 (–), 58,90 (+), 55,76 (–), 55,70 (–), 48,00 (+), 37,63 (+), 36,31 (+), 29,00 (+), 27,07 (+), 23,54 (+), 23,01 (+); HRMS (EI) Masse berechnet für C₂₀H₂₉O₄N: 347,20966, gefunden: 347,21046 (21,1 %); Anal. (C₂₀H₃₀O₄NCl) H, N; C: berechnet 62,57; gefunden: C 60,32.
Herstellung von (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-Dimethoxyphenethoxy)-2-(3-(R/S)-hydroxypyrrolidinyl)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 3)
Zu einer gekühlten (0°C) Suspension von Natriumborhydrid (1,53 g, 40 mmol) in Isopropanol (60 ml) wurde langsam eine Lösung von Verbindung 18 (6,14 g, 16 mmol) in Isopropanol gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde weitere 30 min lang bei 0°C gerührt und man ließ es dann 1 h lang auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf 0°C gekühlt und mit 1 M HCl aq (80 ml) langsam hydrolysiert. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, die verbliebene wässrige Schicht wurde mit Wasser auf 150 ml verdünnt und mit Diethylether (1 × 150 ml) und Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten × 150 ml) und Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden auf 120 ml eingeengt und mit 0,25 M aq Natriumhydroxid (100 ml) behandelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zwei Mal mit Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung über Trockensäulenchromatographie (Ethylacetat-Hexane, 2:1 bis 4:1, + 0,5 % v/v Isopropylamin) lieferte 2,0 g (36 % Ausbeute) der Titelverbindung als freie Base. 1,9 g der freien Base wurden zwischen Dichlormethan (24 ml) und 0,5 M HCl aq (24 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und drei weitere Male mit Dichlormethan (3 × 24 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lö-sungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Azeotrope Destillation mit Benzol (2 × 25 ml) und Trocknen unter Hochvakuum lieferten die Titelverbindung als cremefarbenen hygroskopischen Feststoff (1,58 g). ¹H NMR (400 MHz, freie Base, CDCl₃) δ 6,80-6,70 (m, 3H, Ar), 4,20-1,10 (m, 22H, Aliph), 3,80 (2 × s, 6H, 2 × CH₃O); ¹³C NMR (75 MHz, APT, freie Base, CDCl₃) δ 148,56 (+), 147,25 (+), 131,83 (+), 120,66 (–), 112,25 (–), 111,00 (–), 79,30 (–), 79,11 (–), 70,96 (–), 70,73 (–), 69,62 (+), 69,50 (+), 63,28 (–), 59,67 (+), 59,35 (+), 55,80 (–), 55,71 (–), 48,70 (+), 48,44 (+), 36,35 (+), 34,33 (+), 34,17 (+), 28,81 (+), 28,76 (+), 27,09 (+), 27,03 (+), 23,30 (+), 23,22 (+), 22,92 (+), 22,86 (+); HRMS (EI) Masse berechnet für C₂₀H₃₁N₂O: 349,22531, gefunden: 349,22578 (100 %); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 × 4,6 mmm, 5 μ; 20-70 % Acetonitril: 10 mM Phosphatpuffer (pH 2,5)) 95,8 %; CE 99,8 %.
Beispiel 4
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 4)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Benzyloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Hydrogenolyse von (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-Benzyloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen gebildet.
Beispiel 5
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 5)
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Benzyloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Hydrogenolyse von (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-Benzyloxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan unter den in Beispiel 1 genannten Bedingungen hergestellt.
Beispiel 6
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 6)
(1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 6) wurde dem Verfahren aus Beispiel 1 entsprechend hergestellt, jedoch ausgehend von 3-(S)-Hydroxypyrrolidin.
Beispiel 7
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 7)
(1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 7) wurde den Verfahren aus den Beispielen 1 und 2 entsprechend hergestellt, jedoch ausgehend von 3-(S)-Hydroxypyrrolidin.
Vergleichsbeispiel 8
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-Dimethoxyphenethoxy)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 9)
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 2e (4,62 g, 20 mmol) und Triethylamin (2,64 g, 26 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (3,0 g, 26 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min lang bei 0°C und dann 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einem Ge misch aus wassergesättigtem Natriumhydrogencarbonat aq (1:1, v/v, 30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde gesammelt und mit Dichlormethan (2 × 30 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um das rohe Mesylat, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt geeignet war, zu ergeben.
Zu in DME (20 ml) suspendiertem Natriumhydrid (0,72 g, 80 % Dispersion in Mineralöl, 24 mmol) wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol (4,46 g, 24 mmol) in DME (20 ml) gegeben. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde dann 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Mesylat in DME (40 ml) wurde rasch zum Alkoxid zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde unter Argon 20 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser (60 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit 10 % HCl aq auf einen pH-Wert von 0,3 angesäuert und mit Diethylether (2 × 75 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde gesammelt, mit 5 M NaOH aq auf einen pH-Wert von 7,0 alkalisiert und mit Diethylether (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um 7,1 g (89 % Ausbeute) der Titelverbindung als freie Base zu ergeben.
Das freie Amin (0,58 g, 1,48 mmol) wurde zwischen Dichlormethan (8 ml) und 0,5 M HCl aq (8 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde gesammelt und zweimal mehr mit Dichlormethan (2 × 8 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,62 g (98 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. R_f 0,13 (EtOAc-Hexane, 1:4, v/v, + 0,5 % v/v iPrNH₂); ¹H NMR (400 MHz, freies Amin, CDCl₃) δ 6,75 (m, 3H, Ar), 3,86-1,16 (m, 24H, Aliph); ¹³C NMR (75 MHz, APT, freies Amin, CDCl₃) δ 148,59 (+), 147,2 (+), 131,95 (+), 120,74 (–), 115,24 (+), 112,26 (–), 111,04 (–), 79,10 (–), 69,78 (+), 64,22 (+), 64,00 (–), 60,48 (+), 55,84 (–), 55,74 (–), 49,92 (+), 36,48 (+), 35,84 (+), 28,60 (+), 26,92 (+), 23,01 (+), 22,74 (+); HRMS (EI) Masse berechnet für C₂₂H₃₃NO₅: 391,23587, gefunden: 391,23546 (100 %); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 × 4,6 mm, 5μ; 20-7-% Acetonitril: 10 mM Phosphatpuffer (pH 2,5)) 84,2 %; CE 98,5 %.
Vergleichsbeispiel 9
(1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-Dimethoxyphenethoxy)-2-(pyrrolidinyl)cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 10)
Pyrrolidin (10,5 g, 148 mmol), Cyclohexenoxid (15 ml, 148 mmol) und Wasser (5 ml) wurden unter Stickstoff 7 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte, orangefarbene Mischung wurde zwischen gesättigtem Natriumhydroxid aq (150 ml) und Diethylether (150 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether gewaschen und die vereinigten Diethyletherschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Der Diethylether wurde im Vakuum entfernt und das verbliebene Öl wurde vakuumdestilliert (Siedepunkt 51°C im Vollvakuum), um (1R,2R)/(1S,2S)-2-(Pyrrolidinyl)-cyclohexan-1-ol (21,9 g, 87 %) zu bilden. ¹³C NMR (50 MHz, APT, CDCl₃) δ 70,47 (–), 64,82 (–), 47,44 (+), 33,15 (+), 25,11 (+), 24,23 (+), 24,00 (+), 21,12 (+).
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von (1R,2R)/(1S,2S)-2-(Pyrrolidinyl)-cyclohexan-1-ol (1,7 g, 10 mmol), Triethylamin (1,8 ml, 13 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde unverdünntes Methansulfonylchlorid (1,0 ml, 13 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C weitere 45 min lang gerührt und man ließ es dann 3 h lang auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wurden mit Dichlormethan (50 ml) rückextrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das rohe Mesylat, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt geeignet war.
Zu NaH (0,33 g, 11 mmol) in DME (15 ml) wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxyphenethyl-alkohol (2,0 g, 11 mmol) in DME (15 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt.
Das Mesylat in DME (20 ml) wurde zum Alkoxid zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, der Rest wurde mit Wasser (100 ml) aufgenommen und der pH-Wert wurde mit 1 M HCl aq auf pH 1 eingestellt. Die saure wässrige Lösung wurde dann mit Diethylether (100 ml) extrahiert und der pH-Wert wurde auf pH 13 eingestellt. Extraktion mit Diethylether (2 × 100 ml) lieferte die freie Base der Titelverbindung. Behandlung mit Chlorwasserstoff, der mit Ether versetzt war, gefolgt von Verreiben in Diethylether ergab 1,0 g (27 % Ausbeute) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11,60 (br s, 1H, HN⁺), 6,70 (m, 3H, Ar), 3,80 (2 × d, 2 × 6H, CH₃O), 3,70-1,05 (m, 22H, Aliph); ¹³C NMR (75 MHz, APT, CDCl₃) δ 148,72 (+), 147,41 (+), 131,32 (+), 120,69 (–), 112,04 (–), 111,07 (–), 77,82 (–), 68,83 (+), 66,94 (–), 55,87 (–), 53,12 (+), 51,76 (+), 35,92 (+), 30,25 (+), 28,30 (+), 24,34 (+), 23,44 (+), 23,01 (+), 22,13 (+); MS (+LSIMS) M⁺+ H 334 (100%); Anal. (C₂₀H₃₂O₃NCl) H, N; C: berechnet: 64,94; gefunden: 63,04.
Vergleichsbeispiel 10
(1R,2R)-1-(3-(R)-Acetyloxypyrrolidinyl]-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 17)
Acetylchlorid (5 ml, 70,31 mmol) wurde tropfenweise in eine Lösung von (3R)-1-{(1R,2R)-2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethoxy]cyclohexyl}pyrrolidin-3-ol als freie Base (2,12 g, 5,49 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) bei 1°C gegeben. Man ließ die Reaktion über Nacht Raumtemperatur erreichen. Die Reaktion wurde mit TLC verfolgt und mit Iod sichtbar gemacht. Der R_f-Wert von (1R,2R)-1-(3-(R)-Acetyloxypyrrolidinyl)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan beträgt in Methanol-Methylenchlorid (0,5:95, v/v) 0,36. Das überschüssige Acetylchlorid und das Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und DCM (30 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Acetat der freien Base (1,3 g, 4,35 mmol) in einer Ausbeute von 61 % zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 11
(1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-(R/S)-Hydroxypyrrolidinyl)-2-(1-naphthalinethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 25)
Herstellung des Zwischenprodukts
(1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-Ketopyrrolidinyl)-2-(1-naphthalinethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid
In einen Kolben, der Mg(ClO₄)₂ (2,14 g, 0,95 mmol) enthielt, im Vakuum flammengetrocknet, gekühlt und mit Argon beschickt, wurde über eine Kanüle eine Lösung von 1-Naphthalinethanol (21,6 g, 125 mmol) in CH₃CN (15 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, bis sich das gesamte Material gelöst hatte, und dann wurde Cyclohexenoxid (1,0 g, 10 mmol) über einen Zeitraum von 2,5 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 16 h lang unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (150 ml), gesättigtem NaHCO₃ aq (50 ml) und Et₂O (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde gesammelt und zweimal mit Et₂O (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Et₂O-Extrakte wurden mit Lauge (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 25,2 g Rohmaterial, das beim Stehen fest wurde, zu ergeben. Der überschüssige 1-Naphthalinethanol wurde durch aufeinanderfolgende Rekristallisationen in Et₂O-Hexanen (1:1, v/v) wiedergewonnen. Die resultierende Mutterlauge (7,5 g), die man nach 3 Rekristallisationen erhielt, wurde durch Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von EtOAc-Hexanen (1:5, v/v, + 0,5 % v/v iPrNH₂) gereinigt, um 1,5 g (55 % Ausbeute) von rohem (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-Naphthalinethoxy)-cyclohexan-1-ol, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde, bereitzustellen.
Zu einer Suspension von Pyridiniumchlorchromat (PCC) (4,78 g, 22,2 mmol) in CH₂Cl₂ (35 ml) wurde auf einmal eine Lösung von (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-Naphthalinethoxy)-cyclohexan-1-ol (1,5 g, 5,5 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) gegeben. Das resultierende dunkelbraune Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt und dann über eine kleine Säule („plug") mit Silica Gel, das mit Na₂SO₄ überschichtet war, gefiltert. Die Säule wurde weiter mit Et₂O (3 × 40 ml) gespült und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 2,0 g Rohmaterial zu ergeben. Das Rohmaterial wurde auf eine Trockensäule mit Silica Gel aufgebracht und mit einer Mischung aus EtOAc-Hexanen (1:6, v/v, +0,5 % v/v iPrNH₂) eluiert, um 1,0 g von (2R/2S)-2-(1-Naphthalinethoxy)-cyclohexan-1-on (68 % Ausbeute) zu ergeben. ¹³C NMR (50 MHz, APT, CDCl₃) δ 203,0 (+), 135,0 (+), 134,0 (+), 132 (+), 129,0 (–), 127,0 (–), 125,5 (–), 125,0 (–), 123,5 (–), 113,0 (–), 83,0 (–), 70,0 (+), 40,0 (+), 34,5 (+), 33,5 (+), 28,0 (+), 23,0 (+); IR (Film) 1720 cm^–1.
(2R/2S)-2-(1-Naphthalinethoxy)-cyclohexan-1-on (1,0 g, 3,7 mmol), 2e (1,2 g, 9,3 mmol) und Poly(4-vinylpyridin) oder PVP (0,4 g) in Benzol (10 ml) wurden 5 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde dann rasch in eine Schüttlerapparatur von Parr überführt, Pd auf Aktivkohle (0,2 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde 16 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und das resultierende Rohmaterial (cis-trans, 87:13, Flächenprozent/GC) wurde mittels Trockensäulenchromatographie mit einer Mischung von EtOAc-Hexanen (1:2, v/v, + 0,5 % v/v iPrNH₂) gereinigt, um 1,0 g (70 % Ausbeute) von (1R,2S)/(1S,2R)-1-(1,4-Dioxo-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)-2-(1-naphthalinethoxy)-cyclohexan, das 16 h lang mit 6 M HCl aq (20 ml) in 2-Butanon (80 ml) unter Rückfluss erhitzt wurde, bereitzustellen. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rest wurde mit Wasser (90 ml) verdünnt. Die wässrige Lösung wurde dann mit Et₂O (2 × 50 ml) und CH₂Cl₂ (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinten CH₂Cl₂-Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Verreiben in Et₂O lieferte (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-Ketopyrrolidinyl)-2-(1-naphthalinethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (0,82 g, 84 % Ausbeute). Schm.P. 176-178°C; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12,53 (br s, 1H, HN⁺), 8,06-7,32 (m, 7H, Ar), 4,05-1,16 (m, 20H, aliph); ¹³C NMR (75 MHz, APT, CDCl₃) δ 204,19 (+), 204,02 (+), 134,99 (+), 134,90 (+), 133,65 (+), 131,94 (+), 131,85 (+), 128,71 (–), 127,12 (–), 127,04 (–), 125,92 (–), 125,84 (–), 125,53 (–), 125,45 (–), 123,75 (–), 123,68 (–), 72,49 (–), 71,79 (–), 68,39 (+), 68,24 (+), 65,50 (–), 64,92 (–), 54,73 (+), 54,33 (+), 48,86 (+), 48,22 (+), 35,56 (+), 35,12 (+), 32,91 (+), 26,81 (+), 26,77 (+), 24,00 (+), 22,53 (+), 21,97 (+), 18,3 (+); HRMS (EI) Masse Anal. (C₂₂H₂₈NO₂Cl) C, H, N.
Herstellung von (Verbindung 25), (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-(R/S)-Hydroxypyrrolidinyl)-2-(1-naphthalinethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid
Zu einer Lösung von (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-Ketopyrrolidinyl)-2-(1-naphthalinethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (0,55 g, 1,5 mmol) in Isopropanol (15 ml) wurde portionsweise Natriumborhydrid (0,3 g, 7,9 mmol) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang mit 6 M HCl (4 ml) gequencht und dann im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Feststoff wurde mit Dichlormethan (20 ml) aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile wurden abgefiltert und einmal mehr mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden mit Chlorwasserstoff (20 ml), der mit Ether versetzt war, behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und das verbliebene Öl wurde in Diethylether (80 ml) verrieben, um 0,32 g (57 % Ausbeute) eines hygroskopischen Feststoffes zu ergeben. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10,30 (br s, 1H, HN⁺), 8,10-7,30 (m, 7H, Ar), 5,40-1,00 (m, 22H, Aliph); ¹³C NMR (75 MHz, APT, CDCl₃) δ 135,15 (+), 133,59 (+), 131,92 (+), 128,53 (–), 127,05 (–), 126,85 (–), 125,80 (–), 125,40 (–), 123,87 (–), 72,51 (–), 72,17 (–), 68,81 (–), 68,76 (–), 68,57 (+), 66,41 (–), 66,25 (–), 65,19 (–), 59,75 (+), 59,08-58,68 (+), 50,43-49,82 (+), 33,02 (+), 32,98 (+), 26,75 (+), 23,96 (+), 22,93-22,42 (+), 18,23 (+); MS (ES+) M⁺+ H 340,1 (100 %); HPLC (Zorbax Extend C18, 150 × 4,6 mm, 5 μμ; 20-70% Acetonitril: 10 mM Phosphatpuffer (pH 2,5)) 96,7 %; CE 98,7 %.
Vergleichsbeispiel 12
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-Morpholinyl)-1-(2-naphthenethoxy)]-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 30)

(i) Morpholin (5 ml, 57 mmol), Cyclohexenoxid (5,8 ml, 57 mmol) und Wasser (3 ml) wurden 1,5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen gesättigter NaOH-Lösung (50 ml) und Ether (75 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (30 ml) gewaschen und die vereinigten Etherschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl (9,83 g) zu hinterlassen. Das Rohprodukt, (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-Morpholinyl)]-cyclohexanol wurde durch Vakuumdestilla tion (Sdp. 75-80°C im Vollvakuum) gereinigt, um eine klare Flüssigkeit zu ergeben. Ausbeute 82,5 %.
(ii) Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-Morpholinyl)]-cyclohexanol (6,0 g, 32,4 mmol) und Triethylamin (6,8 ml, 48 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde über eine Kanüle eine Lösung von Methansulfonylchlorid (3,10 ml, 40 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Zugabe wurde in 10 min abgeschlossen, die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde lang bei 0°C und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethan-Mischung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 8,5 g (100 % Ausbeute) des rohen Mesylats bereitzustellen.
(iii) Zu Natriumhydrid, 80 % Öldispersion, vorher mit Hexanen (3 × 20 ml) gewaschen, (1,24 g, 51,6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde über eine Kanüle eine Lösung aus 2-Naphthenethanol (6,8 g, 40 mmol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Der Zugabe folgte eine Gasentwicklung und die Reaktionsmischung begann zu gelieren, als sie bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Mesylat wurde, wie es in (ii) oben hergestellt worden war, in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde rasch über eine Kanüle zu dem Schlamm des Alkoholats gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erhitzt und die Temperatur wurde dann auf 40°C reduziert. Die resultierende gelbe Lösung wurde in Eiswasser (1500 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (500 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 13,4 g eines bernsteinfarbenen Öls, das in Wasser (150 ml) gelöst wurde, und der pH-Wert der Lösung wurde mit wässriger 1M HCl auf pH 2 eingestellt. Die saure wässrige Lösung wurde mit Ethylether (2 × 100 ml) extrahiert und dann mit 50 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 alkalisiert. Die basische wässrige Lösung wurde mit Ethylether (2 × 100 ml) ext rahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 7,16 g des rohen freien Aminoethers zu hinterlassen. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silica Gel 60 (Maschenweite 70-230) mit einer Mischung aus Ethylacetat-Chloroform (1:1, v/v) als Eluent gereinigt, um 4,37 g der reinen freien Base zu ergeben. Das Produkt wurde in Ethylether (80 ml) gelöst und in das Monohydrochloridsalz überführt, indem eine gesättigte Lösung von HCl in Ethylether (80 ml) zugegeben wurde. Aus der Lösung kam ein Öl heraus, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest löste sich in einer minimalen Menge von warmem Ethylalkohol, die Zugabe eines großen Volumens von Ethylether löste die Kristallisation aus. Die Kristalle wurden gesammelt, um 3,83 g (31 % Ausbeute) der Titelverbindung zu schaffen, Schm.P. 158-160°C.

Vergleichsbeispiel 13
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-Morpholinyl)-1-(4-bromphenethoxy)]-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 32)

(i) Das Ausgangs-trans-Aminocyclohexanol wird dem Vergleichsbeispiel 12 entsprechend hergestellt.
(ii) Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von (±)-trans-[2-Morpholinyl)]-cyclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) und Triethylamin (3,4 ml, 24 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde über eine Kanüle eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,55 ml, 20,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Die Zugabe wurde in 5 min abgeschlossen, die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde lang bei 0°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit Dichlormethan (25 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,7 g des rohen Mesylats bereitzustellen.
(iii) Zu Natriumhydrid, 80 % Öldispersion, vorher mit Hexanen (3 × 10 ml) gewaschen, (0,62 g, 25,8 mmol) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) wurde über eine Kanüle eine Lösung aus 4-Bromphenethylaklhohol (4,0 g, 20 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Der Zugabe folgte eine Gasentwicklung und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Mesylat wurde, wie es in (ii) oben hergestellt worden war, in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde rasch (3 min) über eine Kanüle zu dem Schlamm des Alkoholats gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt, dann wurde die Temperatur auf 35°C reduziert und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (800 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 7,4 g eines Öls, das in Ether (80 ml) gelöst wurde und mit einer gesättigten Lösung von HCl in Ether behandelt wurde. Aus der Lösung kam ein Öl heraus, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde in Wasser (100 ml) gelöst. Die saure wässrige Lösung wurde mit Ethylether (2 × 50 ml) extrahiert und dann mit 50 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 alkalisiert. Die basische wässrige Lösung wurde mit Ethylether (2 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3,67 g des rohen freien Aminoethers zu hinterlassen. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Silica Gel 60 (Maschenweite 70-230) mit einer Mischung aus Ethylacetat-Dichlormethan (1:1, v/v) als Eluent gereinigt, um die reine freie Base zu ergeben. Das Produkt wurde in Ethylether (30 ml) gelöst und in das Monohydrochloridsalz überführt, indem eine gesättigte Lösung von HCl in Ethylether (30 ml) zugegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest löste sich in einer minimalen Menge von warmem Ethylalkohol, die Zugabe eines großen Volumens von Ethylether löste die Kristallisation aus. Die Kristalle wurden gesammelt, um 1,31 g der Titelverbindung zu schaffen, Schm.P. 148-151 °C.

Vergleichsbeispiel 14
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Ketopyrrolidinyl)-1-(2,6-dichlorphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 41)

(vi) Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)cyclohexanol (2e) (27,77 g, 120 mmol) und Triethylamin (22 ml, 156 mmol) in Dichlormethan (240 ml) wurde Methansulfonylchlorid (12,32 ml, 156 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min lang bei 0°C und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und die vereinigten Waschlösungen wurden mit Dichlormethan (120 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um das rohe Mesylat, das vor der Verwendung in Schritt (ix) unten weiter für 4 Stunden unter Hochvakuum gesetzt wurde, zu ergeben.
(vii) 2,6-Dichlorphenethyl-alkohol: Einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (13,75 g, 365,75 mmol) in wasserfreiem Diethylether (500 ml) wurde über einen Zugabetrichter für Pulver 2,6-Dichlorphenylessigsäure (50 g, 243,57 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch langsame Zugabe von einer mit Natriumsulfat gesättigten wässrigen Lösung (25 ml) gequencht. Der resultierende Schlamm wurde 3 Stunden lang gerührt und dann filtriert, die unlöslichen Bestandteile wurden sorgfältig mit Diethylether (2 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten Etherfiltrate wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um 38,6 g (85 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
(viii) Zu Natriumhydrid (144 mmol, 4,32 g, 80 % Öldispersion) in wasserfreiem Ethylenglycoldimethylether (80 ml) wurde eine Lösung aus 2,6-Dichlorphenethylalkohol (27,65 g, 144 mmol) in wasserfreiem Ethylenglycoldimethylether (80 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang unter einer Argon- Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1-(2,6-dichlorphenethoxy)-cylcohexan: Das Mesylat aus (vi) in wasserfreiem Ethylenglycoldimethylether (80 ml) wurde rasch zu der Alkoxidmischung (viii) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 66 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit mehr Wasser auf ein Volumen von 700 ml verdünnt, mit einer wässrigen Lösung von 6 M HCl auf einen pH von 0,5 angesäuert und mit Diethylether (2 × 600 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf pH 5,9 eingestellt und die wässrige Lösung wurde dann mit Diethylether (700 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um 34,0 g der Titelverbindung (70 % Ausbeute) zu ergeben.
(x) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Ketopyrrolidinyl)-1-(2,6-dichlorphenethoxy)-cylcohexan-monohydrochlorid: Eine Mischung aus (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1-(2,6-dichlorphenethoxy)-cylcohexan (15,85 g, 38,9 mmol, Schritt ix) und einer wässrigen, 6 M HCl-Lösung (100 ml) in 2-Butanon (400 ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die organische Schicht wurde weiter mit Wasser verdünnt (400 ml), mit Diethylether (500 ml) und mit Dichlormethan (2 × 600 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Eine azeotrope Destillation mit Toluol lieferte die Titelverbindung, die weiter unter Hochvakuum 15 min lang getrocknet wurde. Das Hydrochloridsalz wurde durch Verreiben in Diethylether kristallisiert, die Kristalle wurden gesammelt und aus einem Gemisch aus Ethanol-Diethylether rekristallisiert, um 11,85 g des reines Produkts (77 % Ausbeute) mit der korrekten Elementanalyse zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 15
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Acetoxypyrrolidinyl)-1-(1-naphthenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 43)

(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Hydroxypyrrolidinyl)-1-(1-naphthenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid: Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Natriumborhydrid in Isopropanol (20 ml) wurde eine Lösung von (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Ketopyrrolidinyl)-1-(1-naphthenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (1,4 g, 3,75 mmol) in Isopropanol (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 min lang bei 0°C und dann 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gequencht, die Reaktionsmischung wurde zur Trockne verdampft und der Rest wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) gewaschen. Die Dichlormethan-Waschlösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
(ii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Acetoxypyrrolidinyl)-1-(1-naphthenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid: Der intermediäre Alkohol (i) wurde dann in Acetanhydrid (15 ml) 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Acetanhydrid wurde im Vakuum entfernt; der Rest wurde mit Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 8,0 alkalisiert und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst und ein großes Volumen von Diethylether wurde zugegeben, um die Kristallisation von 1,0 g (65 % Ausbeute) der Titelverbindung auszulösen.

Vergleichsbeispiel 16
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Thiazolidinyl)-1-(2,6-dichlorphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 48)

(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Thiazolidinyl)cyclohexanol: Zu wasserfreiem Magnesiumperchlorat (12,93 g, 53,3 mmol) wurde eine Lösung aus Cyclohexenoxid (6,1 ml, 58,6 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (25 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung aus Thiazolidin (5,16 g, 55,0 mmol) in wasserfreiem Acetonitril zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang auf 35°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rest wurde zwischen Wasser (350 ml) und Diethylether (350 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und einmal mehr mit Diethylether (350 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt bereitzustellen. Der rohe Aminoalkohol wurde mittels Trockensäulenchromatographie mit einer Mischung aus Ethylacetat-Hexanen (1:1, v/v) als Eluent gereinigt, um 4,83 g (47 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
(ii) Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Thiazolidinyl)-cyclohexanol (3,17 g, 16,9 mmol) und Triethylamin (3,08 ml, 22,0 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,74 ml, 22,0 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 0°C und dann 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wurden mit Dichlormethan (25 ml) rückextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Mesylat, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt geeignet war.
(iii) Zu Natriumhydrid, 80 % Öldispersion (608 mg, 20,28 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (30 ml) wurde eine Lösung aus 2,6-Dichlorphenethyl-alkohol (3,87 g, 20,28 mmol, Beispiel 4, Schritt vii) in Ethylenglycoldimethylether (15 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang unter einer Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt.
(iv) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Thiazolidinyl)-1-(2,6-dichlorphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid: Das Mesylat (ii) in Ethylenglycoldimethylether (15 ml) wurde rasch zu dem Alkoxid (iii) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 40 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit mehr Wasser (100 ml) verdünnt und der ph-Wert wurde auf pH 1,5 eingestellt. Die saure wässrige Lösung wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die rohe, freie Base bereitzustellen. Das Produkt wurde mittels Trockensäulenchromatographie mit einer Mischung aus Ethylacetat-Hexanen (1:10, v/v) als Eluent gereinigt, um 2,4 g des rohen freien Aminoethers zu ergeben. Das reine Produkt (1,0 g) wurde durch Behandlung mit HCl, der mit Ether versetzt war, in das Hydrochloridsalz umgesetzt und das resultierende Salz wurde aus einer Mischung aus Aceton-Diethylether rekristallisiert, um 0,69 g der Titelverbindung zu ergeben.

Vergleichsbeispiel 17
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Ketopyrrolidinyl)-1-(2,2-diphenylethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid (Verbindung 47)

(vi) Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)cyclohexanol (2e) (2,0 g, 8,8 mmol) und Triethylamin (2,1 ml, 15 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 11,44 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min lang bei 0°C und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und die vereinigten Waschlösungen wurden mit Dichlormethan (25 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um das rohe Mesylat, das vor der Verwendung in Schritt (ix) unten weiter für 30 Minuten unter Hochvakuum gesetzt wurde, zu ergeben.
(vii) (2,2-Diphenyl)ethyl-alkohol: Zu Lithiumaluminiumhydrid (2,85 g, 23,56 mmol) in wasserfreiem Diethylether (150 ml) wurde Diphenylessigsäure (5,0 g, 56 mmol) als Pulver gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang sanft unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mit einer mit Natriumsulfat gesättigten wässrigen Lösung gequencht und das sich ergebende Präzipitat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 4,0 g (86 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
(vii) Zu vorher mit Hexanen gewaschenem Natriumhydrid (253 mg, 10,56 mmol) in Suspension in Ethylenglycoldimethylether (15 ml) wurde eine Lösung aus 2,2-Diphenylethyl-alkohol (2,09 g, 10,56 mmol, Schritt vii) in Ethylenglycoldimethylether (15 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang unter einer Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1-(2,2-diphenylethoxy)-cylcohexan: Das Mesylat aus (vi) in Ethylenglycoldimethylether (15 ml) wurde rasch zu dem Alkoxid (viii) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 5 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, der Rest wurde mit Wasser (50 ml) aufgenommen und der pH-Wert wurde mit einer wässrigen Lösung von 6 M HCl auf einen pH von 1,0 eingestellt. Die saure wässrige Lösung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert, die wässrige Schicht wurde gesammelt und auf pH 6,0 alkalisiert. Extraktion mit Diethylether (2 × 50 ml) gefolgt von Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 1,55 g der Titelverbindung (43 % Ausbeute).
(x) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-Ketopyrrolidinyl)-1-(2,2-diphenylethoxy)-cylcohexan-monohydrochlorid: Eine Mischung aus (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1-(2,2-diphenylethoxy)-cylcohexan (1,55 g, 3,8 mmol) in 6 M HCl-Butanon (1:4, v/v, 50 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Butanon wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit Wasser (50 ml) aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert; die wässrige Schicht wurde gesammelt und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelverbindung zu ergeben. Das Produkt wurde durch Verreiben in Diethylether kristallisiert und aus einem Gemisch aus Dichlormethan-Diethylether rekristallisiert, um 1,21 g (80 % Ausbeute) der Titelverbindung mit der korrekten Elementanalyse zu ergeben.

Allgemeine experimentelle Methoden
Schmelzpunkte wurden auf einer Apparatur von Fisher-Johns bestimmt und sind nicht korrigiert. NMR-Spektren wurden in dem genannten Lösungsmittel auf einem Brucker AC-200, Varian XL-300, Brucker AV-300 oder AV-400 erfasst. Massenspektren wurden für EI auf einem Kratos MS50, für FAB/LSIMS auf einem Kratos Concept IIHQ und für ES auf einem Micromass (Waters) Quattro (I) MSMS, mit einem HP1090 Series 2 LC (Agilent) verbunden und unter Steuerung durch die Software Masslynx version 3.3 aufgenommen. Elementanalysen wurden auf einem Elementanalysator 1108 von D. & H. Malhow, University of Alberta, Edmonton, AB durchgeführt. Wenn die Analysen nur mit den Symbolen der Elemente angegeben sind, waren die analytischen Ergebnisse innerhalb von ± 0,4 % der theoretischen Werte. Wenn Elementanalysen nicht verfügbar waren, wurde die Reinheit mittels HPLC und Kapillarelektrophorese (CE) bestimmt. HPLC Untersuchungen wurden unter Verwendung eines Gibson HPLC Systems (Gibson, Middleton, WI) mit UV-Detektion bei 200 nm vorgenommen. Es wurde eine C₁₈-Säule mit 150 × 4,6 mm, 5 μ Partikelgröße verwendet. Die mobile Phase wurde isokratisch oder als Gradient mit einer Flussrate von 1 ml/min eingebracht und bestand aus einer Kombination aus Phosphatpuffer (niedriger oder hoher pH-Wert) und Acetonitril. Die Proben wurden mit 100 μg/ml in der mobilen Phase zubereitet und 20 μl wurden in die HPLC injiziert. Die Reinheit wurde in Flächen% ausgedrückt. CE Analysen wurden unter Verwendung eines P/ACE Systems MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, CA) durchgeführt. Unbeschichtete Silica Kapillaren mit 60 (50 bis Detektor) cm Länge und 75 μm Innendurchmesser wurden verwendet. Der verwendete Laufpuffer war 100 mM Natriumphosphat (pH 2,5). Die Trennspannung betrug entweder 23 oder 25 kV (normale Polarität) und die Temperatur der Kapillarkassette wurde bei 20°C gehalten. Proben (~0,5 mg/ml in Wasser) wurden mittels Druck bei 0,5 psi 6 Sekunden lang injiziert. Die Detektion erfolgte mittels UV bei 200 oder 213 nm. Die Reinheit wurde in Flächen% ausgedrückt. IR wurden auf einem Perkin-Elmer 983G Spektrometer aufgenommen. Optische Drehungen wurden von F. Hoffmann-La Roche (CH, Basel) durchgeführt.
Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf TLC Aluminiumfolien 20 × 20 cm, Silica Gel 60 F₂₅₄ Platten von E. Merck durchgeführt. Flash-Chromatographie⁴¹ wurde auf E.M. Science Silica Gel 60 (70-230 Maschenweite) durchgeführt. Trocken-Flash-Chromatographie⁴² wurde mit Sigma Silica Gel Typ H vorgenommen. Chromatotron-Chromatographie (Harisson Research, USA) wurde auf einer 4 mm Platte mit EM Science Silica Gel 60P F₂₅₄ mit Gips oder Aluminiumoxid 60P F₂₅₄ mit Gips (Typ E) vorgenommen. Präparative HPLC wurden auf einem Waters Delta Prep 4000 mit einer Kartuschensäule (Porasil, 10 μm, 125 Ǻ, 40 mm × 100 mm) vorgenommen. GC Untersuchungen wurden auf einem Hewlett Packard HP 6890, der mit einer 30 m × 0,25 mm × 0,25 μm Kapillarsäule HP-35 (35 % PH ME Siloxan quervernetzt) und einem Flammenionisierungsdetektor ausgestattet war, vorgenommen. Hochsiedende Lösungsmittel (DMF, DMSO) waren Sure/Seal^TM von Aldrich und Tetrahydrofuran (THF) und Ethylenglycoldimethylether (DME) wurden aus Natrium-Benzophenon-Ketyl destilliert. Organische Extrakte wurden mit Na₂SO₄ getrocknet, soweit nicht anders angegeben. Alle flüssigkeitsempfindlichen Reaktionen wurde in getrockneten Glasgeräten unter einer Stickstoff- oder Argon-Atmosphäre durchgeführt.
Daten zur biologischen Aktivität
Beurteilung der antiarrhythmischen Wirksamkeit
Die antiarrhythmische Wirksamkeit kann durch Untersuchen der Wirkung einer Verbindung auf das Auftreten kardialer Arrhythmien bei anästhesierten Ratten, die einer Koronararterienokklusion unterzogen werden, beurteilt werden. Ratten mit einem Gewicht von 200-300 g werden einem präparativen Eingriff unterzogen und in einem „random block design" Gruppen zugeordnet. In jedem Fall wird das Tier während der chirurgischen Präparation mit Pentobarbital anästhesiert. Die linke Arteria carotis wird zur Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks und zur Entnahme von Blutproben kanüliert. Auch die linke Vena iugularis wird zur Injektion von Arzneimitteln kanüliert. Die Thoraxhöhle wird eröffnet und ein Okklusionsmechanismus aus Polyethylen wird locker um den Ramus interventricularis anterior (engl. „left anterior descending") der linken Koronararterie gelegt. Die Thoraxhöhle wird dann verschlossen. Mittels Einsetzen von Elektroden entlang der anatomischen Herzachse wird ein EKG abgeleitet. Randomisiert und dop pelverblindet wird 15 min nach dem Eingriff eine Infusion mit Vehikel oder der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Nach 5-minütiger Infusion wird der Okklusionsmechanismus angezogen, so dass eine Okklusion der Koronararterie bewirkt wird. EKG, Arrhythmien, Blutdruck, Herzfrequenz und die Mortalität werden über 15 Minuten nach der Okklusion überwacht. Arrhythmien werden als ventrikuläre Tachykardie (VT) und als Kammerflimmern (VF) aufgezeichnet und nach Curtis, M.J. und Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988) eingeteilt (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1
Wobei:

VES: = Ventrikuläre Extrasystolen
VT: = Ventrikuläre Tachykardie
VF: = Kammerflimmern

Ratten werden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie vor der Okklusion nicht Kaliumkonzentrationen im Serum im Bereich von 2,9-3,9 mM aufwiesen. Okklusion ist mit Steigerungen der R-Zacken-Amplitude und einer Hebung der ST-Strecke und einem abgeschnittenen Bezirk (postmortal mittels Perfusion mit dem Farbstoff Cardiogreen gemessen) im Bereich von 25 %-50 % des gesamten linksventrikulären Gewichts verbunden.
Die Ergebnisse der zu prüfenden Verbindungen können als Werte einer gegebenen Infusionsrate in mikromol/kg/min (ED₅₀AA) ausgedrückt werden, wobei diese Infusionsrate den Punktwert der Arrhythmie bei behandelten Tieren um 50 % des Wertes, der sich bei Tieren, die nur mit dem Vehikel, in dem die zu prüfende(n) Verbindung(en) gelöst wird (werden), behandelt werden, zeigt, vermindern wird.
Tabelle 4, Spalte 6 zeigt das Ergebnis für die ED₅₀AA von Untersuchungen der Verbindungen 1 bis 7 gemäß der Erfindung in mikromol/kg/min. Tabelle 5, Spalte 6 zeigt das Ergebnis für die ED₅₀AA von Untersuchungen der Verbindungen der Vergleichsbeispiele 8 bis 48 in mikromol/kg/min.
Messung der kardiovaskulären Wirkungen und der Auswirkungen auf das Verhalten
Präparative Eingriffe werden bei Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200-300 g, die mit 65 mg/kg (i.p.) Pentobarbital anästhesiert sind. Die Arteria und Vena femoralis werden unter Verwendung von Polyethylen-(PE)-10-Kanülen kanüliert. Vor dem Eingriff wurde diese PE-10-Kanüle durch Erwärmen an eine Kanüle mit weiterem Kaliber (PE-50) zum Ausleiten angebracht. Die kanülierte PE-10/PE-50-Kanüle wird durch einen Trokar geführt und zusammen mit drei (Ableitung II) Extremitäten-EKG-Elektroden (siehe unten) ausgeleitet. Der Trokar wird unter die Haut des Rückens geführt und durch eine kleine Inzision in der Mitte der Region der Scapula ausgeleitet. Eine Erdungselektrode für das EKG wird unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel, durch die die Elektrode hindurchgeführt ist, subkutan eingeführt. Zum Einbringen der anderen EKG-Elektroden wird eine kleine Inzision in der vorderen Brustregion über dem Herzen gesetzt und es werden unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel EKG-Elektroden in die subkutane Muskelschicht im Bereich des Herzens eingebracht. Weitere EKG-Elektroden werden in die subkutane Muskelschicht im Bereich in der Nähe des Halsansatzes und der Schulter (rechte Seite) eingebracht. Das Tier wird in einen sauberen Käfig zur Erholung mit freiem Zugang zu Futter und Wasser zurückgebracht. Die Behandlungs- und Beobachtungsperiode begann für jedes Tier nach einer 24-stündigen Erholungsperiode.
Es wird eine 15-minütige Beobachtungsperiode aufgezeichnet, gefolgt vom intravenösen Infusionsplan der zu prüfenden Verbindung bei einer Anfangsdosierung von 2,0 μmol/kg/min (bei 1 ml/h). Diese Geschwindigkeit wird alle 5 Minuten verdoppelt, bis eine der folgenden Auswirkungen beobachtet wird:

a) Lokalisierte oder generalisierte Krämpfe
b) Schwere Arrhythmien
c) Bradykardie unter 120 Schläge/min
d) Blutdruckabfall unter 50 mmHg
e) Die Dosis überschreitet 32-mal die ursprüngliche Ausgangsdosis (d.h. 64 μmol/kg/min).

Blutdruck (BP), Herzfrequenz (HR) und EKG-Variable werden fortlaufend aufgezeichnet, während auch Reaktionen im Verhalten überwacht werden, und die gesamte kumulierte Arzneimitteldosis und die Infusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels, bei der die Reaktion (wie zum Beispiel Konvulsion, Piloerektion, Ataxie, Unruhe, zwanghaftes Kauen, Schmatzen, Schütteln usw.) auftrat, werden aufgezeichnet.
Blutproben
Einschätzungen der Plasmakonzentrationen der zu prüfenden Verbindung werden festgelegt, indem am Ende des Versuchs eine Blutprobe von 0,5 ml entnommen wird. Die Blutproben werden 5 min lang bei 4600 × g zentrifugiert und das Plasma wird dekantiert. Es werden auch Gewebsproben aus dem Gehirn entnommen und gefroren (–20°C) zusammen mit den Plasmaproben zur chemischen Untersuchung aufbewahrt.
Datenanalyse
Elektrokardiographische (EKG) Parameter: PR, QRS, QT₁ (Scheitelpunkt der T-Welle), QT2 (Mittelpunkt des Ausschlags der T-Welle) und hämodynamische Parameter: BP und HR wurden unter Verwendung der automatisierten Analysefunktion in LabView (National Instruments) mit einer angepassten Autoanalyse-Software (Nortran Pharmaceuticals) ausgewertet. Es wird die infundierte Dosis, die 25 % von der Kontrolle (D₂₅) erzeugt, für alle aufgezeichneten EKG-Variablen bestimmt.
Die Ergebnisse der Untersuchungen können als D₂₅ (mikromol/kg), was den Dosen, die benötigt werden, um einen Anstieg des gemessenen EKG-Parameters um 25 % zu erzeugen, entspricht, ausgedrückt werden. Verlängerungen des P-R-Intervalls und des QRS-Intervalls zeigen eine Blockade der kardialen Natriumkanäle an, während eine Verlängerung des Q-T-Intervalls eine Blockade der kardialen Kaliumkanäle anzeigt.
Elektrophysiologische Untersuchung (in vivo)
Dieses Experiment untersucht die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindung auf ihre Auswirkungen auf hämodynamische und elektrophysiologische Parameter unter nicht ischämischen Bedingungen.
Methoden
Chirurgische Präparation
Es werden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht zwischen 250-350 g verwendet. Sie werden zufällig aus einer einzelnen Gruppe ausgewählt und mit Pentobarbital (65 mg/kg, i.p.) anästhesiert, wobei zusätzliches Anästhetikum gegeben wird, wenn es erforderlich ist.
Die Trachea wird kanüliert und die Ratte wird mit einem Zugvolumen von 10 ml/kg, 60 Züge/Minute, künstlich beatmet. Die rechte Vena iugularis externa und die linke Arteria carotis werden zu intravenösen Injektionen von Verbindungen beziehungsweise zum Aufzeichnen des Blutdrucks (BP) kanüliert.
Entlang der vermutlichen anatomischen Herzachse (rechter Vorhof zur Spitze) werden subkutan Nadelelektroden zur EKG-Messung eingesetzt. Die obere Elektrode wird in Höhe des rechten Schlüsselbeins etwa 0,5 cm von der Mittellinie entfernt platziert, während die untere Elektrode auf der linken Thoraxseite, 0,5 cm von der Mittellinie entfernt und in Höhe der neunten Rippe platziert wird.
Unter Verwendung von 27G-Nadeln als Einführhilfen werden zwei mit Teflon beschichtete Silberelektroden durch die Brustwand eingeführt und in das Epikard des linken Ventri kels (4-5 mm voneinander entfernt) implantiert. Von einem computerkontrollierten Stimulator wird eine Rechteckimpuls-Stimulation geliefert. Intern programmierte Software wird eingesetzt, um Folgendes zu bestimmen: Schwellenstrom (iT) zum Auslösen von Extrasystolen, maximale Folgefrequenz (MFF), effektive Refraktärperiode (ERP) und Schwellenwert für Kammerflattern (VTt). In Kürze wird iT als der minimale Strom (in μA) eines Rechteckimpulses, der erforderlich ist, um die Kontrolle über das Herz zu übernehmen und es mit einer Frequenz von 7,5 Hz und einer Impulsbreite von 0,5 ms zu stimulieren, gemessen; ERP ist die minimale Verzögerung (in ms), die erforderlich ist, damit ein zweiter Impuls (1,5 × iT und 0,2 ms Impulsbreite) bei einem Herzen, das mit einer Frequenz von 7,5 Hz stimuliert wird, eine Extrasystole auslöst, MFF ist die maximale Stimulationsfrequenz (in Hz) bei der das Herz der Stimulation nicht folgen kann (1,5 × iT und 0,2 ms Impulsbreite); VTt ist der minimale Strom eines Impulses (in μA) zum Auslösen einer anhaltenden Episode einer VT (0,2 ms Impulsbreite und 50 Hz) (Howard, P.G. und Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)).
Blutdruck (BP) und elektrokardiographische (EKG) Parameter werden unter Verwendung von LabView (National Instruments) mit einer angepassten Autoanalyse-Software (Nortran Pharmaceuticals Inc.) aufgezeichnet und analysiert, um den mittleren BP (mmHg, 2/3 diastolischer + 1/3 systolischer Blutdruck), HR (bpm, 60/R-R-Intervall); PR (ms, das Intervall vom Anfang der P-Welle bis zum Gipfel der R-Zacke), QRS (ms, auf Grund des Fehlens der Q-Zacke im EKG der Ratte das Intervall vom Beginn der R-Zacke bis zum Gipfel der S-Zacke), QT (ms, das Intervall vom Beginn der R-Zacke bis zum Scheitelpunkt der T-Welle) zu berechnen.
Versuchsprotokoll
Die anfängliche Dosis der Infusion wird auf der Grundlage einer vorhergehenden toxikologischen Untersuchung der zu prüfenden Verbindung an wachen Ratten gewählt. Dabei handelt es sich um eine Dosis der Infusion, welche nicht eine Änderung der hämodynamischen oder der EKG-Parameter um 10 % von den Werten vor dem Arzneimittel erzeugte.
Man lässt sich das Tier vor der Infusionsbehandlung, die gemäß einer vorher festgelegten Randomisierungs- und Verblindungstabelle erfolgt, stabilisieren. Die anfängliche In fusionsbehandlung wird mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/h/300 g (d.h.
0,5 μmol/kg/min) begonnen. Jede Infusionsdosis wird (in der Geschwindigkeit) alle 5 Minuten verdoppelt. Alle Versuche werden bei 32 ml/h/300 g (d.h. 32 μmol/kg/min) beendet. Die Protokolle der elektrischen Stimulation werden während der letzen zwei Minuten jeder Infusionsstufe initiiert.
Datenanalysen
Reaktionen auf die zu prüfenden Verbindungen werden als Prozent der Veränderungen in Bezug auf die Werte vor der Infusion berechnet; diese Normalisierung wird vorgenommen, um individuelle Schwankungen zu verringern. Die Mittelwerte von BP und EKG-Parametern unmittelbar vor der Periode der elektrischen Stimulation (d.h. 3 min nach der Infusion) werden verwendet, um kumulative Dosis-Wirkungs-Kurven zu erstellen. Die Datenpunkte werden unter Verwendung von Ausgleichsgeraden mit einer minimalen Restsumme der Quadrate („least squares"; SlideWrite Programm; Advanced Graphics Software, Inc.) angepasst. D₂₅-Werte (infundierte Dosis, die eine Änderung um 25 % im Vergleich zu den Werten vor der Infusion erzeugte) werden aus den individuellen kumulativen Dosis-Wirkungs-Kurven interpoliert und als Indikatoren für die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet.
Vagales AF-Modell beim Hund
Allgemeine Verfahren
Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 15-49 kg werden mit Morphin (initial 2 mg/kg i.m., gefolgt von 0,5 mg/kg i.v. alle 2 h) und mit α-Chloralose (120 mg/kg i.v., gefolgt von einer Infusion von 29,25 mg/kg/h; St.-Georges et al., 1997) anästhesiert. Die Hunde werden mechanisch mit Raumluft, die mit Sauerstoff angereichert ist, über eine Endotrachealtubus mit 20 bis 25 Atemzügen pro Minute und einem Tidalvolumen, das einem Nomogramm entnommen ist, beatmet. Arterielle Blutgase werden gemessen und im physiologischen Bereich (SAO₂ > 90 %, pH 7,30-7,45). Es werden Katheter in die Femoralarterie zum Aufzeichnen des Blutdrucks und zur Blutgasmessung und in beide Femoralvenen zur Arzneimittelverabreichung und zur Gewinnung venöser Blutproben eingelegt. Die Katheter werden mit heparinisierter, 0,9 %iger Kochsalzlösung offen gehalten. Die Körpertemperatur wird mit einer Heizdecke bei 37-40°C gehalten.
Das Herz wird über eine mediale Thorakotomie freigelegt und es wird eine Pericardwiege geschaffen. Drei bipolare, mit Teflon^TM beschichtete Elektroden aus rostfreiem Stahl werden zum Registrieren und zum Stimulieren in der rechten Vorhof eingesetzt und eine wird in das linke Vorhofohr zum Registrieren eingesetzt. Es wird ein programmierbarer Stimulator (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) verwendet, um den rechten Vorhof mit Impulsen von 2 ms und der doppelten diastolischen Reizschwelle zu stimulieren. Zwei mit Teflon^TM beschichtete Elektroden aus rostfreiem Stahl werden in den linken Ventrikel eingesetzt, eine zum Registrieren und die andere zur Stimulation. Ein ventrikulärer, bedarfsgesteuerter Schrittmacher (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) wird verwendet, um die Ventrikel mit 90 Schlägen pro Minute zu stimulieren, wenn (besonders bei vagalem AF) die Ventrikelfrequenz übermäßig langsam wurde. Ein P23 ID Signalumwandler, elektrophysiologischer Verstärker (Bloom Associates, Flying Hills, PA) und ein Aufzeichnungsgerät für Papier (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Kanada) werden verwendet, um die EKG-Ableitungen II und III, Vorhof- und Kammerelektrogramme, Blutdruck und Stimulationsartefakte aufzuzeichnen. Die Vagusnerven werden im Hals isoliert, doppelt ligiert und durchtrennt und es werden in jeden Nerv Elektroden eingebracht (siehe unten). Um Veränderungen bei den β-adrenergen Wirkungen auf das Herz zu blockieren, wird Nadolol in einer anfänglichen Dosierung von 0,5 mg/kg i.v. verabreicht, gefolgt von 0,25 mg/kg alle zwei Stunden.
Modell des Vorhofflimmerns
Es werden Arzneimittelwirkungen zum Terminieren von anhaltendem AF, welches während einer kontinuierlichen vagalen Nervenstimulation aufrechterhalten wird, beurteilt. Unipolare Hakenelektroden (rostfreier Stahl, isoliert, mit TeflonTM beschichtet bis auf die distalen 1-2 cm) werden über eine 21-Gauge-Nadel innerhalb und parallel zur Achse eines jeden Nerven eingesetzt. In den meisten Versuchen werden unipolare Stimuli mit einer Stimulatoranlage (Modell DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) verabreicht, um Rechteckimpulse von 0,1 ms mit 10 Hz und einer Spannung von 60 % von der Spannung, die erforderlich ist, um Asystolie zu erzeugen, abzugeben. In einigen Versuchen wird bipolare Stimulation eingesetzt. Die Spannung, die erforderlich war, um Asystolie zu erzeugen, lag im Bereich zwischen 3-20 Volt. Unter Kontrollbedingungen wird eine kurze Folge schneller atrialer Schrittmacherimpulse (10 Hz, vierfache diastolische Reizschwelle) abgegeben, um AF, was gewöhnlich länger als 20 Minuten anhält, zu induzieren. Die vagale Stimulationsspannung wird unter Kontrollbedingungen angepasst und wird dann nach jeder Behandlung nachgeregelt, um dieselbe bradykarde Wirkung beizubehalten. AF ist als schneller (>500 Minute unter Kontrollbedingungen), unregelmäßiger Vorhofrhythmus mit unterschiedlicher Morphologie des Elektrogramms definiert.
Messung der elektroghysiologischen Variablen und der vagalen Reaktion
Der diastolische Reizschwellenstrom wird bestimmt, indem bei einer Basiszykluslänge von 300 ms der Strom schrittweise um 0,1 mA erhöht wird, bis eine stabile Impulsübernahme erreicht ist. Für die nachfolgenden Protokolle wird der Strom auf die doppelte diastolische Reizschwelle eingestellt. Die ERP von Vorhof und Ventrikel wird mit der Extrastimulus-Technik über einen Bereich von S1S2-Intervallen bei einer Basiszykluslänge von 300 ms gemessen. Ein vorzeitiger Extrastimulus S2 wird alle 15 Grundstimuli eingeführt. Das S1S2-Intervall wird in Schritten von 5 ms erhöht, bis es zur Impulsübernahme kam, wobei das längste S1S2-Intervall, das durchgehend nicht imstande war, eine fortgeleitete Antwort zu erzeugen, die ERP definiert. Diastolische Reizschwelle und ERP werden doppelt bestimmt und gemittelt, um einen einzigen Wert zu ergeben. Diese Werte liegen üblicherweise innerhalb von 5 ms. Das Intervall zwischen dem Stimulusartefakt und dem Gipfel im lokalen Elektrogramm wird als Index der Leitgeschwindigkeit gemessen. Die AF-Zykluslänge (AFCL) wird bei vagalem AF gemessen, indem die Zahl der Zyklen (Zahl der Schläge –1) in einem Intervall von 2 Sekunden an jeder der atrialen Registrierungsstellen gemessen wird. Die drei AFCL-Messungen werden gemittelt, um eine allgemeine mittlere AFCL für jede experimentelle Bedingung zu erhalten.
Die Beziehung zwischen der Stimulusspannung und der Herzfrequenz für vagale Nervenstimulation wird in den meisten Versuchen unter Kontrollbedingungen ermittelt. Die Vagusnerven werden wie oben beschrieben mit verschiedenen Spannungen stimuliert, um die Spannung, die eine Asystolie (definiert als eine Sinus-Pause von mehr als 3 Sekunden) verursachte, zu bestimmen. Die Reaktion auf vagale Nervenstimulation wird unter jeder experimentellen Bedingung bestätigt und die Spannung wird nachgeregelt, um die Reaktion der Herzfrequenz auf vagale Nervenstimulation konstant zu hal ten. In Fällen, in denen keine Asystolie erzeugt werden kann, wird die vagale Nervenstimulation auf eine Spannung, die zwei Episoden von 20 Minuten Länge, während derer vagales AF unter Kontrollbedingungen (siehe unten) aufrechterhalten werden konnte, ermöglichte, eingestellt.
Versuchsprotokolle
Eine der untersuchten Versuchsgruppen ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Jeder Hund erhielt nur ein Arzneimittel in der in Tabelle 3 angegebenen Dosierung. Die erste Versuchsreihe sind Untersuchungen der Dosisbereiche, gefolgt von einer Blindstudie, in der 1-3 Dosen verabreicht werden. Alle Arzneimittel werden i.v. über eine Infusionspumpe verabreicht, wobei die Arzneimittellösungen am Versuchstag frisch in Plastikbehältern zubereitet werden. Die Parameter der vagalen Stimulation werden unter Kontrollbedingungen wie oben beschrieben definiert und die Aufrechterhaltung des AF während der 20 Minuten der vagalen Nervenstimulation unter Kontrollbedingungen wird verifiziert. Nach der Terminierung des AF werden die diastolische Reizschwelle und die ERP von Vorhof und Ventrikel bestimmt. Danach werden diese Variablen im Vorhof unter vagaler Nervenstimulation erneut bestimmt. Die elektrophysiologische Untersuchung dauerte üblicherweise 15-20 Minuten. Die Reaktion der Herzfrequenz auf vagale Nervenstimulation wird bestätigt und das elektrophysiologische Versuchsprotokoll für vagales AF wird wiederholt. Es wird eine Blutprobe vor der Arzneimittelgabe entnommen und vagales AF wird erneut ausgelöst. Fünf Minuten später wird eine der Behandlungen mit den in Tabelle 2 dargestellten Dosierungen verabreicht. Die gesamte Dosis wird über 5 Minuten infundiert und unmittelbar danach wird eine Blutprobe entnommen. Es wird keine Erhaltungsinfusion gegeben. Wenn sich das AF innerhalb von 15 Minuten terminierte, werden die elektrophysiologischen Messwerte, die unter Kontrollbedingungen erhalten wurden, wiederholt und es wird eine Blutprobe entnommen. Wenn durch die erste Dosis das AF nicht (innerhalb von 15 Minuten) terminiert ist, wird eine Blutprobe entnommen und die vagale Stimulation wird unterbrochen, um eine Rückkehr zum Sinusrhythmus zu ermöglichen. Die elektrophysiologischen Messungen werden wiederholt und eine dritte und letzte Blutprobe für diese Dosis wird entnommen. Es wird erneut AF ausgelöst und das elektrophysiologische Versuchsprotokoll für vagales AF und Arzneimittelinfusion wird wiederholt, bis das AF durch das Arzneimittel terminiert wird.
Statistische Auswertung
Datengruppen werden als Mittelwert ± SEM angegeben. Eine statistische Auswertung wird für wirksame Dosen für AFCL und ERP unter Verwendung eines t-Tests mit einer Bonferroni-Korrektur für multiple Vergleiche vorgenommen. Auswirkungen der Arzneimittel auf Blutdruck, Herzfrequenz, diastolische Reizschwelle und EKG-Intervalle werden bei der Mediandosierung zur Terminierung des AF bestimmt. Es werden zweiseitige Tests verwendet und ein p<0,05 wird gewählt, um statistische Signifikanz anzuzeigen.
Tabelle 2 Versuchsgruppen und Arzneimitteldosen
Jedem Hund wurde ein einziges Arzneimittel über den angegeben Dosisbereich verabreicht, bis das AF beendet war. Die Zahl der Hunde, bei denen das AF bei jeder Dosierung terminiert wurde, ist angegeben (Zahl der Hunde – Dosis, in μmol/kg). Der Mittelwert ± SEM wie auch die Mediandosis, die zum Terminieren von AF erforderlich ist, wird gezeigt. Jeder Hund erhielt nur ein Arzneimittel.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels dieser Methode beurteilt werden. Die Wirksamkeit von Flecainid als Kontrolle in der vorliegenden Untersuchung war mit der, über die vorher berichtet wurde, vergleichbar.
Modell der sterilen Perikarditis beim Hund
Dieses Modell wurde verwendet, um den Mechanismus von AF und Vorhofflattern (AFL) zu charakterisieren. Waldo und Kollegen haben festgestellt, das AF vom Wiedereintritt einer elektrischen Erregungswelle in das umgebende Herzgewebe („reentry") abhängt und dass der Ort der Terminierung normalerweise ein Bereich mit verlangsamter Leitfähigkeit ist. Dieses Modell am Hund wird erstellt, indem die freigelegten Vorhöfe mit Talkumpuder bestäubt werden, gefolgt von einer "Burst"-Stimulation der Vorhöfe über eine Periode von Tagen nach der Erholung hin. AF ist zwei Tage nach dem Eingriff auslös bar, jedoch ist um den vierten Tag nach der chirurgischen Präparation nachhaltiges Vorhofflattern der vorherrschende induzierbare Rhythmus. Die Induzierbarkeit von AF am Tag 2 ist etwas variabel, so dass nur 50 % der Hunde anhaltendes AF (üblicherweise <60 Minuten) über eine erforderliche Zeit von 30 Minuten haben können. Jedoch ist das nachhaltige Vorhofflattern, das sich um den vierten Tag entwickelt, bei den meisten Präparationen auslösbar. Vorhofflattern wird zum Zweck der Aufklärung von Arzneimittelmechanismen leichter „kartiert". Die Induzierbarkeit von AF lässt nach dem vierten Tag nach dem Eingriff nach, ähnlich dem AF, das sich oft nach herzchirurgischen Operationen entwickelt und welches das Modell der sterilen Perikarditis nachahmt. Es kann eine entzündliche Komponente an der Ätiologie des postoperativen AF beteiligt sein, was einem für Ischämie oder Säure selektiven Arzneimittel ein Maß an Selektivität verschaffen würde. In ähnlicher Weise können, obwohl Koronarbypass-Operationen (CABG) ausgeführt werden, um ventrikuläre Ischämie zu lindern, solche Patienten der Gefahr einer milden Vorhofischämie auf Grund der koronaren Herzerkrankung (CAD) ausgesetzt sein. Obwohl Vorhofinfarkte selten sind, gab es eine Verbindung zwischen einer Stenose der AV-Knotenarterie und dem Risiko für AF nach CABG-Operationen. Die chirurgische Unterbrechung der autonomen Innervation der Vorhöfe kann auch eine Rolle beim AF nach CABG spielen.
Methoden
Die Untersuchungen werden in einem Modell der sterilen Perikarditis beim Hund vorgenommen, um die Wirksamkeit und die Wirkungskraft von Verbindungen der vorliegenden Erfindung beim Terminieren von Vorhofflimmern/-flattern zu bestimmen. Vorhofflattern oder -flimmern wurde 2 bis 4 Tage nach der Schaffung einer sterilen Perikarditis bei erwachsenen Mischlingshunden mit einem Gewicht von 19 kg bis 25 kg induziert. In allen Fällen dauerte das Vorhofflimmern oder -flattern länger als 10 Minuten.
Schaffung des Modells der sterilen Perikarditis zu Vorhofflimmern/-flattern
Das Modell der sterilen Perikarditis beim Hund wird wie oben beschrieben geschaffen. Zum Zeitpunkt des Eingriffs wird ein Paar von Drahtelektroden aus rostfreiem Stahl, die mit Ausnahme der Spitze mit FEP-Polymer beschichtet sind (O Flexon, Davis und Geck), auf das rechte Vorhofohr, das Bachmann-Bündel und den posteroinferioren Teil des linken Vorhofs nahe am proximalen Anteil des Koronarsinus genäht. Der Abstand zwischen jeder Elektrode eines jeden Paars beträgt etwa 5 mm. Diese Drahtelektroden werden durch die Brustwand herausgebracht und rückenwärts in der Region zwischen den Schulterblättern für die nachfolgende Verwendung ausgeleitet. Bei Beendigung des Eingriffs werden den Hunden Antibiotika und Analgetika verabreicht und man lässt sie sich dann erholen. Die postoperative Versorgung schloss die Verabreichung von Antibiotika und Analgetika ein.
Bei allen Hunden wird beginnend am 2. postoperativen Tag die Induktion von stabilem Vorhofflimmern/-flattern bei Bewusstsein und ohne Sedierung versucht, um die Induzierbarkeit und die Stabilität des Vorhofflimmerns/-flatterns zu bestätigen und die Wirksamkeit der Arzneimittel zu prüfen. Über die Elektroden, die beim anfänglichen Eingriff aufgenäht wurden, wird eine atriale Schrittmacherstimulation vorgenommen. Am 4. postoperativen Tag, wenn stabiles Vorhofflattern induziert ist, wird der Versuch am offenen Brustkorb ausgeführt.
Für den Versuch am offenen Brustkorb wird jeder Hund mit Pentobarbital anästhesiert (30 mg/kg i.v.) und unter Verwendung eines Narkosegeräts „Boyle model 50" (Harris-Lake, Inc.) mechanisch mit 100 % Sauerstoff beatmet. Während des Versuchs wird die Körpertemperatur eines jeden Hundes mit einem Heizkissen innerhalb des normalen, physiologischen Bereichs gehalten. Wenn der Hund anästhesiert ist, aber bevor der Brustkorb eröffnet wird, wird mittels Standardverfahren mit Katheterelektroden eine Radiofrequenzablation des His-Bündels vorgenommen, um einen totalen atrioventrikularen (AV) Block herzustellen. Dies wird gemacht, um die Überlagerung von atrialen und ventrikulären Komplexen während der nachfolgenden Aufzeichnungen von unipolaren Vorhofelektrogrammen nach der Induktion von Vorhofflattern zu minimieren. Nachdem ein totaler AV-Block gesetzt ist, wird eine effektive Ventrikelfrequenz durch Schrittmacherstimulation der Ventrikel mit einer Frequenz von 60 bis 80 Schlägen pro Minute mit einem Medtronic 5375 Pulse Generator (Medtronic Inc.) zum Verteilen der Impulse über die während der anfänglichen Operation auf den rechten Ventrikel aufgenähten Elektroden aufrechterhalten.
Bestimmung der Impuls-Reizschwellen und der Refraktärperioden während der Schrittmacherstimulation
Zum Auslösen von AF/AFL wird eines von zwei vorher beschriebenen Verfahren verwendet: (1) Einführen von einem oder zwei vorzeitigen Vorhofschlägen nach einer Folge von 8 stimulierten Vorhofschlägen bei einer Zykluslänge von 400 ms, 300 ms, 200 ms oder 150 ms oder (2) schnelle Vorhofstimulation für Perioden von 1 bis 10 Sekunden mit Frequenzen, die schrittweise um 10 bis 50 Schläge pro Minute schneller als die spontane Sinusfrequenz sind, bis Vorhofflattern induziert wird oder es einen Verlust der 1:1-Impulsübernahme am Vorhof gibt. Die Vorhofstimulation wird entweder von den Elektroden im rechten Vorhofohr oder von den posteroinferioren Elektroden im linken Vorhof vorgenommen. Jegliche Schrittmacherstimulation wird unter Verwendung von Impulsen der doppelten Reizschwelle für jede grundlegende Stimulationsfolge mit einem programmierbaren, batteriegetriebenen Stimulator Medtronic 5325 mit einer Impulsbreite von 1,8 ms vorgenommen.
Nach der Induktion von stabilem Vorhofflimmern/-flattern (länger als 10 Minuten dauernd) wird die Zykluslänge des Vorhofflimmerns/-flatterns gemessen und das anfängliche Kartieren und Analysieren werden vorgenommen, um die Lokalisation des Wiedereintrittskreises für das Vorhofflimmern/-flattern zu bestimmen. Vorhofflattern ist als schneller Vorhofrhythmus (Frequenz >250 Schläge pro Minute), der durch eine Konstanz der Zykluslänge von Schlag zu Schlag, der Polarität, der Morphologie und der Amplitude der aufgezeichneten bipolaren Elektrogramme gekennzeichnet ist, definiert.
Prüfprotokoll für die Wirksamkeit des Arzneimittels

1. Effektive Refraktärperioden (ERP) werden von 3 Stellen aus gemessen: Rechtes Vorhofohr(RAA), hinterer linker Vorhof (PLA) und Bachmann-Bündel bei zwei Basiszykluslängen: 200 und 400 ms.
2. Induziere mit Stimulation A-Fib oder AFL. Dies wird eine Stunde lang versucht. Wenn keine Arrhythmie ausgelöst wird, wird an diesem Tag keine weitere Untersuchung mehr vorgenommen.
3. Wenn induziert, muss AF 10 Minuten lang aufrechterhalten worden sein. Dann ist eine Warteperiode bis zur spontanen Terminierung oder 20 Minuten lang, was zuerst eintritt, erlaubt.
4. AF wird dann erneut induziert und es werden vor dem Beginn der Arzneimittelinfusion 5 Minuten gewährt.
5. Das Arzneimittel wird dann in einem Bolus über 5 Minuten infundiert.
6. Wenn das AF mit der ersten Dosis terminiert wird, wird eine Blutprobe abgenommen und die ERP-Messungen werden wiederholt.
7. Es werden für das Arzneimittel 5 Minuten zugestanden, um zu terminieren. Wenn es zu keiner Terminierung kommt, wird die zweite Dosis über 5 Minuten gegeben.
8. Nach der Terminierung und nachdem die ERP gemessen sind, wird über eine Periode von 10 Minuten ein zweiter Versuch, AF erneut zu induzieren, unternommen.
9. Wenn es erneut induziert und 10 Minuten aufrechterhalten worden ist, wird eine Blutprobe abgenommen und die Untersuchung wird von #3 oben an wiederholt.
10. Wenn es zu keiner erneuten Induktion kommt, ist die Untersuchung beendet.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels dieser Methode beurteilt werden.
Beurteilung der Schmerzblockade
CD-1 Mäuse (20-30 g) werden in eine geeignete Halterung gespannt. Ein Tourniquet wird an der Schwanzbasis angebracht und eine Lösung der zu prüfenden Verbindung (50 μl, 5 mg/ml) wird in die laterale Schwanzvene injiziert. Das Tourniquet wird 10 min nach der Injektion entfernt. Geeignete Verdünnungen einer Lösung der Verbindung werden verwendet, um eine ED₅₀ zur Schmerzblockade zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Injektion zu erhalten. Schmerzreaktionen werden mittels Nadelstich in planmäßigen Intervallen bis zu 4 Stunden nach der Injektion bewertet und die Dauer der Schmerzblockade wird für drei Tiere für jede zu überprüfende Lösung der Verbindung aufgezeichnet. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels dieser Methode beurteilt werden.
Beurteilung der hemmenden Wirkung von Verbindungen, die Ionenkanäle modulieren, auf verschiedene kardiale Ionenströme in vitro
Zellkultur:
Die maßgeblichen klonierten Ionenkanäle (z.B. kardiale hH1Na, Kv1.4, Kv1.5, Kv4.2, Kv2.1, HERG usw.) werden durch transiente Transfektion in HEK-Zellen unter Verwendung des Säuger-Expressionsvektors pCDNA3 untersucht. Die Transfektionen werden für jede Kanalart getrennt ausgeführt, um eine individuelle Untersuchung des Ionenkanals von Interesse zu ermöglichen. Zellen, die Kanalproteine exprimieren, werden durch Kotransfektion der Zellen mit dem Vektor pHook-1 (Invitrogen, San Diego, CA, USA) ermittelt. Dieses Plasmid codierte für die Produktion eines Antikörpers gegen das Hapten phOX, das, wenn es exprimiert wird, auf der Zelloberfläche präsentiert wird. Gleiche Konzentrationen von DNA für den einzelnen Kanal und für pHook werden mit der 10fachen Konzentration von lipofectAce in modifiziertem Eagle's Medium (MEM, Canadian Life Technologies) inkubiert und mit HEK-Ausgangszellen, die auf 25-mm-Kulturschalen ausgestrichen waren, inkubiert. Nach 3-4 Stunden wird die Lösung mit einem Standardkulturmedium plus 20 % fetales Rinderserum und 1 % Antimykotikum ersetzt. Transfizierte Zellen werden 24-48 Stunden lang bei 37°C in einem Luft –5 % CO₂-Inkubator in 25-mm-Petrischalen auf Glas-Deckgläser ausgestrichen gehalten, um zu ermöglichen, dass die Expression der Kanäle stattfindet. 20 min vor den Experimenten werden die Zellen mit Kügelchen, die mit phOX beschichtet sind, behandelt. Nach 15 min werden überschüssige Kügelchen mit Zellkulturmedium abgewaschen und Zellen, an denen Kügelchen anhafteten, werden für die elektrophysiologischen Untersuchungen verwendet.
Lösungen:
Für Ganzzellableitungen enthielt die Kontrollpipettenfülllösung (in mM): KCl: 130, EGTA: 5, MgCl₂: 1, HEPES: 10, Na₂ATP: 4, GTP: 0,1 und ist mit KOH auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt. Die Lösung für das Kontrollbad enthielt (in mM): NaCl: 135, KCl: 5, Natriumacetat: 2,8, MgCl₂: 1, HEPES: 10, CaCl₂: 1 und ist mit NaOH auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Die zu prüfende, Ionenkanäle modulierende Verbindung wird in 10 mM Stammlösungen in Wasser gelöst und bei Konzentrationen zwischen 0,5 und 100 μM verwendet.
Elektrophysiologische Verfahren:
Die Deckgläser mit den Zellen werden vor den Experimenten aus dem Inkubator entfernt und in eine Umströmungskammer (Volumen 250 μl), welche die Kontrollbadlösung bei 22°C bis 23°C enthält, gebracht. Alle Aufzeichnungen werden über die Variationen der Fleckklemmentechnik unter Verwendung eines Verstärkers Axopatch 200A (Axon Instruments, CA) angefertigt. Fleckelektroden werden aus dünnwandigem Borsilikatglas (World Precision Instruments; FL) auf einem horizontalen Mikropipettenzieher gezogen, feuerpoliert und mit den entsprechenden Lösungen gefüllt. Die Elektroden hatten Widerstände von 1,0-2,5 μOhm, wenn sie mit Kontrollfülllösung gefüllt waren. In allen Ganzzellmessungen wird analoge Kapazitätskompensation angewendet. In einigen Experimenten wird eine Lecksubtraktion auf die Daten angewendet. Die Membranpotentiale sind nicht um irgendwelche Grenzpotentiale, die zwischen der Pipette und der Badlösung entstanden sind, korrigiert worden. Die Daten werden vor der Digitalisierung bei 5 bis 10 kHz gefiltert und zur späteren Auswertung unter Verwendung der Software pClamp6 (Axon Instruments, Foster City, CA) auf einem Mikrocomputer gespeichert. Auf Grund des hohen Expressionsgrads von cDNA für Kanäle in HEK-Zellen besteht keine Notwendigkeit für eine Signalmittelung. Die durchschnittliche Kapazitanz der Zellen ist ziemlich gering und das Fehlen von Ionenstrom bei negativen Membranpotentialen ermöglichten eine genaue Lecksubtraktion der Daten.
Datenauswertung:
Die Konzentrations-Wirkungs-Kurven für von der zu prüfenden Verbindung verursachte Änderungen bei Stromspitzen und Strom im Zustand des Fließgleichgewichts werden computergestützt an die Hill-Gleichung angepasst: f = 1 – 1/[1 + (IC50[D]n] [1]wobei f der Bruchteil des Stroms (f = |Arzneimittel/|Kontrolle) bei der Arzneimittelkonzentration [D] ist; IC₅₀ die Konzentration, welche die Hälfte der maximalen Hemmung erzeugt, ist und n der Hill-Koeffizient ist.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels dieser Methode beurteilt werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen unterschiedlichen Grad der Wirksamkeit beim Blockieren von verschiedenen Ionenkanälen haben. Ein Block wird aus der Reduzierung des Gipfels für den hH1 Na⁺-Strom oder des Stroms für Kv1.5 im Zustand des Fließgleichgewichts und des integrierten Stroms für Kv4.2 in Gegenwart des Arzneimittels ermittelt. Zur Aufzeichnung von Na⁺-Strom werden die Zellen von dem Haltepotential von –100 mV 10 ms lang auf eine Spannung von –30 mV depolarisiert, um den Kanal vollständig zu öffnen und zu inaktivieren. Zur Aufzeichnung von Kv1.5-Strom und von Kv4.2-Strom werden die Zellen von dem Haltepotential von –80 mV 200 ms lang auf eine Spannung von +60 mV depolarisiert, um den Kanal vollständig zu öffnen. Ströme werden im Zustand des Fließgleichgewichts bei einem Bereich der Arzneimittelkonzentrationen während der Stimulation alle 4 s aufgezeichnet. Eine Abnahme des Spitzenstroms (Na⁺-Kanal), des Stroms im Zustand des Fließgleichgewichts (Kv1.5-Kanal) oder des integrierten Stroms (Kv4.2) bei einem Prüfpotential von –30 mV (Na⁺-Kanal) oder +60 mV (Kv1.5- und Kv4.2-Kanal) wird auf den Kontrollstrom normalisiert und dann gegen die Konzentration der zu prüfenden Verbindung aufgetragen. Die Daten sind aus 4–6 Zellen gemittelt. Den Daten werden unter Verwendung einer Hill-Gleichung durchgezogene Linien angepasst. Die IC₅₀-Werte für einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die an verschiedenen Ionenkanälen untersucht wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 3):
Tabelle 3
Die Aktivität anderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Modulieren verschiedener Ionenströme von Interesse kann auf ähnliche Weise untersucht werden.
Beurteilung des Risikos einer Proarrhythmie (Torsade des Pointes) von Ionenkanal modulierenden Verbindungen bei Primaten
Methoden
Allgemeine chirurgische Präparation:
Alle Untersuchungen werden bei männlichen Macaca fascicularis mit einem Gewicht zwischen 4 und 5,5 kg vorgenommen. Man lässt die Tiere über Nacht fasten und sie werden mit Ketamin (10 mg/kg i.m.) prämediziert. Es werden beide Venae saphenae kanüliert und es wird eine Kochsalzinfusion angehängt, um die Leitungen offen zu halten. Es wird eine Anästhesie mit Halothan (1,5 % in Sauerstoff) über eine Gesichtsmaske verabreicht. Es wird Lidocain-Spray (10 % Spray) verwendet, um die Intubation zu erleichtern. Nachdem eine ausreichende Tiefe der Anästhesie erreicht ist, werden die Tiere mit einem Endotrachealtubus von 4 oder 5 French intubiert. Nach der Intubation wird Halothan über den Endotrachealtubus verabreicht und die Konzentration wird auf 0,75-1 % reduziert. Es wird keine künstliche Beatmung eingesetzt und alle Tiere atmen während des Versuchs weiter spontan. Blutgaskonzentrationen und pH-Werte im Blut werden unter Verwendung eines Blutgasanalysegeräts (AVO OPTI I) gemessen. Die Femoralarterie wird zum Registrieren des Blutdrucks kanüliert.
Der Blutdruck und ein EKG mit einer modifizierten Ableitung II werden unter Verwendung eines Aufnahmesystems MACLAB 4S, das mit einem Macintosh PowerBook (2400c/180) verbunden ist, registriert. Für beide Signale wird eine Abtastrate von 1 kHz verwendet und alle Daten werden für die nachfolgende Auswertung auf ein Jazz-Plattenmedium archiviert.
Stimulation des Nervus vagus:
Einer der Nervi vagi wird durch stumpfes Präparieren isoliert und ein Elektrodenpaar wird in den Nervenstamm einsetzt. Das proximale Ende des Nervs wird mittels einer Gefäßklemme zerquetscht und der Nerv wird unter Verwendung von Rechteckimpulsen bei einer Frequenz von 20 Hz mit einer Impulsbreite von 1 ms, die vom MABLAB-Stimulator abgegeben werden, stimuliert. Die Spannung (Bereich 2-10 V) wird so reguliert, dass sie die gewünschte bradykarde Reaktion ergibt. Die Zielreaktion im Sinne einer Bradykardie besteht in einer Reduktion der Herzfrequenz um die Hälfte. In Fällen, in denen eine ausreichende bradykarde Reaktion nicht erreicht werden konnte, werden 10 μg/kg Neostigmin verabreicht. Diese Dosis von Neostigmin wird auch nach der Verabreichung des zu prüfenden Arzneimittels in Fällen, in denen das zu prüfende Arzneimittel vagolytischen Einfluss hat, gegeben
Zu prüfende Verbindungen:
Eine dem Maximum, das toleriert wird, nahe kommende Dosis der zu prüfenden Verbindung als Bolus, über 1 Minute infundiert (i.v.), wird verwendet, um das Risiko einer Torsade des Pointes, das von jeder zu prüfenden Verbindung verursacht wird, zu bestimmen. Die tatsächlichen Dosen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Tieres leicht. Clofilium, 30 μmol/kg, wird als positive Vergleichssubstanz (Kontrolle) für diese Untersuchungen verwendet. Die Erwartung ist, dass eine hohe Dosis des Arzneimittels zu einer hohen Inzidenz von Arrhythmien führen würde. Die zu prüfenden Verbindungen werden unmittelbar vor der Verabreichung in Salzlösung gelöst.
Versuchsprotokoll:
Jedes Tier erhält eine Einzeldosis eines gegebenen Arzneimittels i.v. Vor dem Beginn des Versuchs werden zwei Episoden der vagalen Nervenstimulation von 30 Sekunden Dauer registriert. Zwischen den Episoden und vor dem Beginn des Versuchs wird eine Ruheperiode von fünf Minuten gewährt. Die zu prüfende Lösung wird als i.v.-Bolus mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Minute eine Minute lang unter Verwendung einer Infusionspumpe verabreicht (Gesamtvolumen 5 ml). EKG und Blutdruck-Reaktionen werden fortlaufend 60 Minuten lang überwacht und das Auftreten von Arrhythmien wird vermerkt. Der Nervus vagus wird zu den folgenden Zeiten nach der Injektion des Arzneimittels 30 Sekunden lang stimuliert: 30 Sekunden, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 und 60 Minuten.
Es werden von jedem behandelten Tier Blutproben (1 ml Gesamtvolumen) zu den folgenden Zeiten nach der Verabreichung des Arzneimittels entnommen: 30 Sekunden, 5, 10, 20, 30 und 60 Minuten sowie 3, 6, 24 und 48 Stunden. Blutproben, die bis zu 60 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels entnommen werden, sind arteriell, während die, die nach dieser Zeit entnommen werden, venös sind. Die Proben werden zentrifugiert, das Plasma wird dekantiert und gefroren. Die Proben werden vor der Un tersuchung der Plasmakonzentrationen der Arzneimittels und von Kalium gefroren gehalten
Statistik:
Die Wirkungen der Arzneimittel auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und auf Intervalle im EKG werden für eine Gruppengröße von „n" als Mittelwert ± SEM beschrieben.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mittels dieser Methode beurteilt werden.
Bestimmung der ZNS-Toxizität
Um die Aktivität der Ionenkanalverbindungen in vivo zu bestimmen, ist es wichtig, die maximal tolerierte Dosis zu kennen. Hier wurde die ZNS-Toxizität bestimmt, indem die minimale Dosis einer Verbindung, die partielle oder generalisierte Konvulsionen bei Ratten, die bei Bewusstsein sind, auslöst, erforscht wurde. Dieses Verfahren vermeidet es, die Letalität als Endpunkt zu verwenden und vermeidet auch unnötiges Leiden, weil das Experiment beendet wird, wenn dies als wahrscheinlich erscheint. Sollte das Arzneimittel einen lebensbedrohlichen Zustand (z.B. schwere Hypotension oder kardiale Arrhythmie) herbeiführen, werden die Tiere mit einer Überdosis von Pentobarbital getötet.
Ratten mit einem Gewicht von 200-250 g wurden mit dem Anästhetikum Pentobarbital betäubt und einem präparativen Eingriff unterzogen. Die Arteria femoralis wurde zur Messung des Blutdrucks und zur Entnahme von Blutproben kanüliert. Die Vena femoralis wurde zur Injektion von Arzneimitteln kanüliert. EKG-Kabel wurden in die subkutane Muskelschicht in der Region des Herzen und in der Region in der Nähe des Halsansatzes und der Schulter eingesetzt. Alle Kanülen und EKG-Kabel wurden in der Mitte des Bereichs der Schulterblätter ausgeleitet. Es wurden Narkotika und Lokalanästhetika eingesetzt, um postoperative Schmerzen zu lindern. Die Tiere wurden für mindestens 24 Stunden in einen Käfig zur Erholung zurückgebracht, bevor das Experiment begonnen wurde. Dann wurde die Infusion der Verbindung durch die Kanüle in der Vena femoralis eingeleitet. Die anfängliche Infusionsrate wurde auf 2,0 mikromol/kg/min bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/h festgelegt. Die Infusionsrate wurde jede Minute verdoppelt, bis partielle oder generalisierte Konvulsionen beobachtet wurden. Die höchste angewendete Infusionsrate betrug 64 mikromol/kg/min. Die Raten wurden fortlaufend überwacht und die Infusionsrate zum Endzeitpunkt wurde vermerkt.
Tabelle 4, Spalte 4 beschreibt die Ergebnisse der Untersuchung für die hier beschriebenen Verbindungen als Werte einer gegebenen Infusionsrate in mikromol/kg/min (Konvulsionsdosis), die der minimalen Infusionsrate, bei der partielle oder generalisierte Konvulsionen beobachtet werden, entspricht. Tabelle 4, Spalte 5 gibt die Ergebnisse der Untersuchung für die beschriebenen Verbindungen als Werte der kumulativen Konvulsionsdosis, welche der Gesamtmenge des Arzneimittels, die zum Zeitpunkt, an dem partielle oder generalisierte Konvulsionen erstmals beobachtet werden, infundiert worden ist, entspricht, an.
In ähnlicher Weise beschreibt Tabelle 5, Spalte 4 die Ergebnisse der Untersuchung für die hier beschriebenen Verbindungen der Vergleichsbeispiele als Werte einer gegebenen Infusionsrate in mikromol/kg/min (Konvulsionsdosis), die der minimalen Infusionsrate, bei der partielle oder generalisierte Konvulsionen beobachtet werden, entspricht. Tabelle 5, Spalte 5 gibt die Ergebnisse der Untersuchung für die beschriebenen Verbindungen der Vergleichsbeispiele als Werte der kumulativen Konvulsionsdosis, welche der Gesamtmenge des Arzneimittels, die zum Zeitpunkt, an dem partielle oder generalisierte Konvulsionen erstmals beobachtet werden, infundiert worden ist, entspricht, an.
Bestimmung des therapeutischen Index
Der therapeutische Index für die der Erfindung entsprechenden Verbindungen 1 bis 7 (Tabelle 4) und für die Verbindungen 8 bis 49 der Vergleichsbeispiele (Tabelle 5) wurde unter Verwendung der folgenden Formel berechnet: Kumulative Konvulsionsdosis/(20 × ED50AA)
Die Tabellen 4 und 5, Spalte 7 geben den berechneten Wert für den therapeutischen Index der hier beschriebenen Verbindungen an.
Wie von Tabelle 4 oben gezeigt, weisen die der vorliegenden Erfindung entsprechenden Verbindungen, die an Position 1 des Cyclohexyl-Rings die angegebene Dimethoxyphenylethoxy-Gruppe und an Position 2 des Cyclohexyl-Rings eine Hydroxypyrrolidin-Gruppe haben, eine niedrige ZNS-Toxizität zusammen mit einer hohen antiarrhythmischen Aktivität auf. Die oben vorgetragenen experimentellen Ergebnisse indizieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eindeutig für die wirksame Behandlung von Arrhythmie. Hingegen zeigen die Verbindungen 8 bis 22 der Vergleichsbeispiele, die nur die angegebene Dimethoxyphenylethoxy-Gruppe an Position 1 des Cyclohexyl-Rings enthalten und die Verbindungen 23 bis 29 der Vergleichsbeispiele, die nur die angegebene Hydroxypyrrolidin-Gruppe an Position 2 des Cyclohexyl-Rings haben, beide eine höhere ZNS-Toxizität zusammen mit einer niedrigeren antiarrhythmischen Aktivität, wenn sie mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Verbindungen 1 bis 7, in Tabelle 5 gezeigt) verglichen werden. Dementsprechend sind die therapeutischen Indices der Verbindungen der vorliegenden Erfindung viel besser. Die zusätzlichen Verbindungen 30 bis 48 der Vergleichsbeispiele entsprechen den Beispielen, die in WO 99/50225 beschrieben sind. Die Ergebnisse der Untersuchungen mit diesen Verbindungen zeigten wieder eine höhere ZNS-Toxizität zusammen mit einer niedrigeren antiarrhythmischen Aktivität als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Claims

Verbindung mit der Formel (IE) oder ein Solvat, pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, Amid, Komplex, Chelat, Stereoisomer, eine stereoisomere Mischung, ein geometrisches Isomer, eine kristalline oder amorphe Form davon:
einschließlich isolierter enantiomerer, diastereomerer und geometrischer Isomere davon und Mischungen davon, wobei R₄ und R₅ unabhängig voneinander aus C₁-C₆-Alkoxy ausgewählt sind.
Verbindung mit der Formel (IE) nach Anspruch 1, wobei R₄ und R₅ unabhängig voneinander aus C₁-C₃-Alkoxy ausgewählt sind.
Verbindung mit der Formel (IE) nach Anspruch 1, wobei R₄ und R₅ C₁-Alkoxy sind.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl)-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Solvat davon oder (1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Solvat davon oder (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Solvat davon oder (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Solvat davon oder (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder ein Solvat davon oder (1R,2R)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder ein Solvat davon oder (1S,2S)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder ein Solvat davon oder (1S,2S)-2-[(3S)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan-monohydrochlorid oder ein Solvat davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (1R,2R)-2-[(3R)-Hydroxypyrrolidinyl]-1-(3,4-dimethoxyphenethoxy)-cyclohexan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel umfasst.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder Zusammensetzung nach Anspruch 7 als Medikament.
Verfahren zum Modulieren von Ionenkanalaktivität in einer in-vitro-Situation, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 7 in vitro.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei Modulieren Blockieren/Hemmen bedeutet und Aktivität Aktivität/Leitfähigkeit eines Ionenkanals bedeutet.
Verfahren nach den Ansprüchen 9 oder 10, wobei besagter Ionenkanal ein Kaliumkanal ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 7 zum Zubereiten eines Medikaments zum Modulieren von Ionenkanalaktivität in einem Warmblüter.
Verwendung nach Anspruch 12 zum Modulieren von kardialen früh repolarisierenden Strömen und kardialen Natriumströmen oder Blockieren/Hemmen von kardialen früh repolarisierenden Strömen und kardialen Natriumströmen oder Blockieren/Hemmen der kardialen Ionenkanäle, die für die kardialen früh repolarisierenden Ströme und für die kardialen Natriumströme verantwortlich sind oder Blockieren/Hemmen von kardialen früh repolarisierenden Strömen und kardialen Natriumströmen in einem Warmblüter unter Bedingungen, bei denen ein arrhythmogenes Substrat im Herzen des besagten Warmblüters vorhanden ist oder Blockieren/Hemmen der kardialen Ionenkanäle, die für die kardialen früh repolarisierenden Ströme und für die kardialen Natriumströme verantwortlich sind, in einem Warmblüter unter Bedingungen, bei denen ein arrhythmogenes Substrat im Herzen des besagten Warmblüters vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei besagte kardiale früh repolarisierende Ströme Ionenströme, die schnell nach der Depolarisation der Membranspannung anspringen und die Repolarisation der Zelle bewirken, umfassen.
Verwendung nach den Ansprüchen 13 oder 14, wobei die besagten früh repolarisierenden Ströme den kardialen transienten Kalium-Auswärtsstrom (I_to) und/oder den ultraschnellen verzögerten Gleichrichterstrom (I_Kur) umfassen:
Verwendung nach Anspruch 15, wobei der kardiale transiente Kalium-Auswärtsstrom (I_to) und/oder der ultraschnelle verzögerte Gleichrichterstrom (I_Kur) mindestens einen der Kv4.2-, Kv4.3-, Kv2.1-, Kv1.4- und Kv1.5-Ströme umfassen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Verhinderung von Arrhythmie oder Vorhofarrhythmie bei einem Warmblüter oder ventrikulärer Arrhythmie bei einem Wärmblüter oder Vorhofflimmern bei einem Warmblüter oder Vorhofflattern bei einem Warmblüter oder Kammerflimmern bei einem Warmblüter oder Kammerflattern bei einem Warmblüter.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 eine Verbindung nach einem der Ansprüche 4, 5 oder 6 ist.