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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Erzeugnis und die Verwendung
davon beim Abgeben einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form
einer gebrauchsfertigen wässrigen
Suspension, spezieller einer solchen Suspension, die für parenterale
Verabreichung, z.B. durch intramuskuläre, subkutane oder intradermale Injektion,
geeignet ist, an eine Person, die deren bedarf. Die Erfindung betrifft
besonders ein solches Erzeugnis und die Verwendung davon, bei dem
die Suspension einen Inhaltsstoff enthält, der für oxidativen Abbau empfindlich
ist.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Ein
gut bekannter Ansatz zum Stabilisieren einer wässrigen Suspensionsformulierung
eines Wirkstoffs, insbesondere eines schlecht löslichen Wirkstoffs, ist mittels
des Prinzips der kontrollierten Flockulation. Gemäß einem
solchen Ansatz wird ein wässriges
Medium oder Vehikel für
den Wirkstoff bereitgestellt, das die Aggregation von Partikeln
des Wirkstoffs unter Bildung von Flocken ermöglicht. Gewünschte Flocken sind solche,
die dazu neigen, sich abzusetzen, die aber bei leichter Bewegung
bereitwillig resuspendiert werden und die während einer Zeitdauer, die
lang genug ist, um eine Verabreichung, z.B. parenteral, an eine
Person zu ermöglichen,
gleichmäßig in Suspension
bleiben. Kontrollierte Flockulation eines schlecht löslichen
Wirkstoffs erfordert allgemein das Vorhandensein von einem oder
mehreren Benetzungsmittel/n und einem oder mehreren Suspendierungsmittel/n
in dem wässrigen
Medium.
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Das
US-Patent Nr. 3,457,348, Nash & Haeger,
offenbart, dass nicht-ionische Polyoxyethylen-Tenside, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat,
geeignete Benetzungsmittel für
diesen Zweck sind. Eine Sulfadiazin-Formulierung, umfassend Polyoxyethylensorbitanmonooleat
und Polyethylenglykol (PEG) des Molekulargewichts 4000, ist speziell
darin beschrieben.
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Polysorbate,
wie Polysorbat 80 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat) und PEGs
eines Molekulargewichts von etwa 1.000 bis etwa 20.000, wie PEG
3350, sind bekannte Benetzungs- und Suspendierungsmittel zur Verwendung
in injizierbaren wässrigen
Injektionsformulierungen. Zum Beispiel ist die Kontrazeptivum-Injektion
Depo-Provera
® von
Pharmacia & Upjohn
eine wässrige
Suspensionsformulierung des Steroidwirkstoffs Medroxyprogesteronacetat,
enthaltend:
| Medroxyprogesteronacetat | 150
mg |
| PEG
3350 | 28,9
mg |
| Polysorbat
80 | 2,41
mg |
| Natriumchlorid | 8,68
mg |
| Methylparaben | 1,37
mg |
| Propylparaben | 0,15
mg |
| Wasser
zur Injektion | q.s.
bis 1 ml |
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Siehe
Physicians' Desk
Reference, 56. Aufl. (2002), S. 2798–2801.
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Es
wurde festgestellt, dass in dem Fall, dass eine wässrige Suspension
eines hydrophoben Wirkstoffs Verbindungen, wie Polysorbate und/oder
PEGs mit Polyoxyethylen-Ketten
zur Bereitstellung von Stabilität durch
kontrollierte Flockulation einschließt, die Suspension dazu neigt,
einen Rückgang
bei einer solchen Stabilität
mit der Zeit zu zeigen. Dieser Rückgang
bei der Stabilität
kann sich z.B. im Verdicken der Formulierung und/oder schlechter
Resuspendierbarkeit einer festen Ablagerung bzw. eines festen Depots äußern, und
er kann insbesondere in ungepufferten oder schwach gepufferten Formulierungen
von einer Drift beim pH mit der Zeit, üblicherweise einer Abwärtsdrift,
begleitet sein oder dadurch vermittelt werden. Eine übermäßige Drift beim
pH einer injizierbaren Formulierung ist nicht nur wegen ihres Einflusses
auf die physikalische Stabilität der
Formulierung, sondern auch wegen des Risikos, dass die Formulierung
aus einem biokompatiblen pH-Bereich herausgebracht wird, nicht wünschenswert.
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Polyoxyethylen-Ketten
sind in Gegenwart von Sauerstoff über die Zeit empfindlich für eine Oxidation der
C-H-Gruppen zu C-O-O-H (Hydroperoxy)-Gruppen. Es ist bekannt, dass
dieser oxidative Abbauprozess z.B. bei Polysorbaten auftritt. Siehe
Donbrow et al. (1978), J. Pharm. Sci. 67, 1676–1681. Die Hydroperoxy-Gruppen
sind für
einen weiteren Abbau durch eine Vielzahl von Mechanismen empfindlich,
was zu einer Spaltung der Polyoxyethylen-Ketten und zumindest in
manchen Situationen zur Bildung von Ameisensäure und/oder anderen Verbindungen
wie Abbauprodukten mit einer begleitenden Absenkung des pH führt. Das Vorhandensein
und die Quantifizierung von Abbauprodukten und/oder die Messung
des pH kann einen Hinweis auf den Grad des oxidativen Abbaus liefern,
der, wenn überhaupt,
in einer Probe einer Formulierung aufgetreten ist.
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Oxidativer
Abbau kann auch Formulierungsinhaltsstoffe außer jenen, die Polyoxyethylen-Ketten
umfassen, durch eine Vielzahl von unerwünschten Wirkungen beeinträchtigen,
einschließlich,
zusätzlich
zum Rückgang
bei der physikalischen Stabilität
und der pH-Drift, Akkumulation von Abbauprodukten, die toxisch oder
anderweitig schädlich
sein können,
wenn durch Injektion verabreicht, und Verlust von Wirksamkeit, in
dem Fall, dass der Inhaltsstoff, der dem oxidativen Abbau unterliegt,
ein aktiver Inhaltsstoff ist.
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Durch
Verringern oder Minimieren der Exposition der Formulierung gegen
Sauerstoff können
die Probleme des oxidativen Abbaus im Wesentlichen überwunden
werden. Wenn eine injizierbare Formulierung z.B. in einem luftdichten
Behälter,
wie ein Vial ("vial") mit geringem oder
ohne Kopfraum, der als ein Reservoir von gasförmigem Sauerstoff dient, verpackt
ist, d.h., wenn der Behälter
im Wesentlichen mit der Formulierung gefüllt ist, ist es wahrscheinlich,
dass der oxidative Abbau minimiert wird. Dies kann ein annehmbarer
Weg sein, um eine Formulierung zu verpacken, die keine Bewegung
erfordert, um die Formulierung vor der Verwendung zu homogenisieren,
wie z.B. bei einer Formulierung in der Form einer wässrigen
Lösung.
Jedoch wird der Mangel an Kopfraum zu einem ernsten Problem im Fall
einer wässrigen
Suspensionsformulierung, die kontrollierte Flockulation aufweist,
weil er erheblich die Fähigkeit
behindert, die Formulierung zu bewegen, z.B. durch Schütteln des
Behälters,
um abgesetzte Flocken zu resuspendieren und eine feine homogene
Suspension zur parenteralen Injektion bereitzustellen. In dem Fall,
dass die Formulierung in einem Einheitsdosisbehälter ("unit dose container"), wie ein Vial, verpackt ist, ist es
besonders wichtig, in der Lage zu sein, im Wesentlichen das gesamte
Wirkstoffdepot zu resuspendieren, so dass die gesamte Dosis verabreicht
werden kann.
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Ein
Ansatz, um die Exposition einer wässrigen Suspensionsformulierung
gegenüber
Sauerstoff zu verringern und doch einen ausreichenden Kopfraum für die Bewegung
bereitzustellen, ist, eine Sauerstoff-abgereicherte Atmosphäre in dem
Kopfraum bereitzustellen, z.B. eine Atmosphäre, die mit Stickstoff oder
einem Edelgas angereichert ist. Dieser Ansatz ist nicht immer zweckmäßig, und
es kann in der Praxis schwierig und teuer sein, im Wesentlichen
den gesamten Sauerstoff aus der Kopfraumatmosphäre zu ersetzen.
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Es
wäre im
Fachgebiet von Nutzen, ein alternatives Mittel zum Verringern der
Exposition einer injizierbaren wässrigen
Suspensionsformulierung gegenüber
Sauerstoff bereitzustellen, das die Resuspendierung durch Bewegung
direkt vor der Verwendung ermöglicht.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es
wird nun ein Erzeugnis bereitgestellt, umfassend ein Vial mit mindestens
zwei Kammern. Eine erste Kammer des Vials ist im Wesentlichen mit
einer parenteral abgebbaren wässrigen
Suspensionsformulierung gefüllt,
die (i) ein wässriges
Medium, (ii) einen Wirkstoff in fester partikulärer Form in einer therapeutisch
wirksamen Menge, suspendiert in dem Medium, und (iii) ein oder mehrere
Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel in einer Menge, die wirksam
ist, um eine kontrollierte Flockulation des Wirkstoffs bereitzustellen,
umfasst, wobei mindestens ein Inhaltsstoff der Formulierung für oxidativen
Abbau empfindlich ist. Eine zweite Kammer des Vials ist im Wesentlichen
bis auf ein gasförmiges
Medium leer und ist von der ersten Kammer durch ein Septum abgetrennt,
das für
das gasförmige
Medium undurchlässig
ist. Das Vial umfasst weiterhin Betätigungsmittel, die wirksam
sind, um die Formulierung und das gasförmige Medium durch Brechen
des Septums in Kontakt zu bringen, so dass das gasförmige Medium
als ein effektiver Kopfraum zur Bewegung der Formulierung dient.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist der mindestens eine Inhaltsstoff der Formulierung, der für oxidativen
Abbau empfindlich ist (hierin wird ein solcher Inhaltsstoff als
das "empfindliche
Mittel" bezeichnet), ein
Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel, z.B. ein solches Mittel,
das eine oder mehrere Polyoxyethylen-Kette/n umfasst.
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Es
wurde überraschenderweise
festgestellt, dass durch Schützen
des empfindlichen Mittels vor oxidativem Abbau die Formulierung
eine signifikant verbesserte physikalische Stabilität während der
Lagerung aufweist, wie es sich z.B. durch eine signifikant verringerte
Neigung des Wirkstoffs, Ablagerungen zu bilden, die schwierig zu
resuspendieren sind, äußert. Es
wurde auch beobachtet, dass eine signifikante Verbesserung der pH-Stabilität der Formulierung
aus einem solchen Schutz resultieren kann.
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Mit "oxidativem Abbau" ist eine chemische
Veränderung
bei einem empfindlichen Mittel gemeint, die aus einer Reaktion mit
Sauerstoff oder einem anderen oxidierenden Mittel entsteht. Es wird
verstanden werden, dass die vorliegende Erfindung ein wie oben definiertes
Erzeugnis betrifft, ob der Wirkstoff selbst für oxidativen Abbau empfindlich
ist oder nicht; in einer speziellen Ausführungsform ist jedoch der Wirkstoff
ein solcher, der beträchtliche
chemische Stabilität
in Gegenwart von Sauerstoff aufweist.
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Bei
vielen Benetzungs- und/oder Suspendierungsmitteln, die beim Herstellen
parenteral abgebbarer Suspensionen nützlich sind, wurde festgestellt,
dass sie für
oxidativen Abbau in einem wässrigen
Medium empfindlich sind. Beispiele solcher Mittel sind jene, die
Polyoxyethylen-Ketten umfassen, z.B. Polyethylenglykole und Polyoxyethylen-Tenside,
wie Polysorbate. In Gegenwart von Sauerstoff gehen die Benetzungs- und/oder
Suspendierungseigenschaften dieser Mittel allmählich verloren, während der
Abbau stattfindet. Es wird angenommen, ohne durch diese Theorie
gebunden zu sein, dass dieser Verlust der Benetzungs- und/oder Suspendierungseigenschaften
aufgrund des oxidativen Abbaus eine physikalische Instabilität einer
Suspensionszusammensetzung, der Mittel zum Einschränken der
Exposition gegenüber
Sauerstoff fehlen, verursacht oder zumindest wesentlich dazu beiträgt. Die
Ausführung
der vorliegenden Erfindung resultiert typischerweise in signifikant
verringertem oxidativen Abbau von einem oder mehreren Benetzungs-
und/oder Suspendierungsmittel/n und dadurch, so wird angenommen,
in signifikant erhöhter
physikalischer Stabilität,
wie hierin veranschaulicht wird.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das empfindliche Mittel ein Polysorbat-Tensid,
z.B. Polysorbat 80. Die Erfindung wird hierin mit besonderem Bezug
auf ein Erzeugnis, das eine Formulierung enthält, worin der Wirkstoff Medroxyprogesteronacetat
ist, veranschaulicht.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine Seitenansicht eines Misch-Vials mit zwei Abteilen, das eine
veranschaulichende Ausführungsform
der Erfindung ist.
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2 ist
ein Aufriss der Mitte des in 1 gezeigten
Vials.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Wie
oben angegeben, stellt die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis bereit,
umfassend ein Vial mit (a) einer ersten Kammer, die im Wesentlichen
mit einer wässrigen
Suspensionsformulierung, die, wie hierin beschrieben, Eigenschaften
kontrollierter Flockulation aufweist, gefüllt ist; (b) eine zweite Kammer,
die im Wesentlichen bis auf ein gasförmiges Medium leer ist; (c)
ein Septum, das für
das gasförmige
Medium undurchlässig
ist, das die erste und zweite Kammer trennt; und (d) Betätigungsmittel,
die wirksam sind, um die Formulierung und das gasförmige Medium
durch Brechen des Septums in Kontakt zu bringen, so dass das gasförmige Medium
als ein effektiver Kopfraum für
die Bewegung der Formulierung dient.
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Die
Formulierung in dem Vial, wie es vor der Verwendung transportiert
und gelagert wird, ist nicht mit einem signifikanten Kopfraumvolumen
in Kontakt, wobei somit die Exposition der Formulierung gegenüber Sauerstoff
minimiert wird und das empfindliche Mittel in der Formulierung dadurch
vor oxidativem Abbau geschützt
wird. Jedoch kann das Vial unmittelbar vor der Verwendung gedrückt bzw.
betätigt
werden, um einen Kopfraum zu erzeugen, der eine leichte Bewegung
zur Resuspendierung der Formulierung ermöglicht. Es besteht allgemein
keine Notwendigkeit dafür,
dass das gasförmige
Medium, welches der Kopfraum wird, Sauerstoff-abgereichert ist,
da die Formulierung nur für
eine kurze Zeitdauer mit dem Kopfraum in Kontakt kommt. Ein bevorzugtes
gasförmiges
Medium gemäß dieser
Ausführungsform
ist Luft, aber eine Sauerstoff-abgereicherte Atmosphäre, z.B.
eine, die mit Stickstoff und/oder einem Edelgas angereichert ist,
kann, falls gewünscht,
verwendet werden.
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Ein
veranschaulichendes Misch-Vial mit zwei Abteilen, geeignet für den gegenwärtigen Zweck,
ist in dem US-Patent Nr. 4,258,845, Potts, offenbart und ist in 1 und 2 hierin
gezeigt. Spezielle Details dieses veranschaulichenden Vials, die
nicht explizit hierin nachstehend beschrieben sind, sind für den Leser
unter Bezugnahme auf das oben zitierte US-Patent Nr. 4,258,845 verfügbar.
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Das
veranschaulichende Vial 11, konstruiert aus einem beliebigen
geeigneten Material, vorzugsweise Glas, definiert darin zwei innere
Abteile, ein unteres Abteil 13 und ein oberes Abteil 14,
die durch eine Engstelle 16 getrennt sind, in der sich
ein im Wesentlichen luftdichter und wasserdichter Stopfen 17 in
Eingriff befindet. Der Stopfen kann aus einem beliebigen geeigneten
Material hergestellt sein, ist aber vorzugsweise aus Butylkautschuk,
beschichtet mit einer Silikon-Flüssigkeit,
um eine wirksame Abdichtung aufrechtzuerhalten, wie in US-Patent
Nr. 3,464,414, Sponnoble, beschrieben. Das obere Abteil 14 entspricht
der "ersten Kammer" und das untere Abteil 13 der "zweiten Kammer", wie sie oben definiert
sind. Der Stopfen 17 entspricht dem Septum, das die beiden
Kammern trennt, wie oben definiert.
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Das
Vial 11 hat einen ringförmigen
Hals 18 an einem Ende davon, der eine Öffnung 19 zur Kommunikation
zwischen einem freien Ende des Halses 18 und dem Inneren
des oberen Abteils 14 definiert. Der Hals 18 in
der veranschaulichten Ausführungsform
weist den im Wesentlichen gleichen inneren Durchmesser wie das obere
Abteil 14 auf, aber gegebenenfalls kann der Hals 18 von
verringertem Durchmesser sein. Typischerweise hat der Hals 18,
benachbart zum freien Ende davon, einen radial nach außen hervorstehenden
ringförmigen
Rand 21. Das obere Abteil 14 ist im Wesentlichen
mit einer wässrigen
Suspensionsformulierung, wie hierin beschrieben, gefüllt und
das untere Abteil 13 enthält nur ein gasförmiges Medium,
z.B. Luft.
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Der
Hals 18 ist mit einem Verschlussaufbau 12 ausgestattet,
der eine beliebige geeignete Bauweise aufweisen kann, aber in der
veranschaulichten Ausführungsform
umfasst er ein elastisch flexibles Verschlussstück 22, das vorzugsweise
aus einem Elastomer hergestellt ist, das undurchlässig für Wasser
und Luft ist, z.B. Butylkautschuk. Das Verschlussstück 22 hat
einen unteren abdichtenden Teil 23, der innerhalb des Halses 18 des
Vials gelegen ist. Um die Abdichtung zu verbessern, die zwischen
dem abdichtenden Teil 23 des Verschlussstücks und
dem Hals 18 des Vials ausgebildet wird, kann die Peripherie
des abdichtenden Teils 23, falls gewünscht, mit einem bis zu einer
Mehrzahl von beabstandeten ringförmigen
Wülsten
bzw. Rillen versehen sein. Das Verschlussstück 22 hat auch einen
oberen hinausragenden Teil 24, der koaxial über das
freie Ende des Halses 18 des Vials hervorsteht. Das Verschlussstück 22 hat
vorzugsweise eine tiefe Ausnehmung 26, welche typischerweise
die Gestalt eines Kegels mit einem abgestumpften oder abgeschnittenen
Scheitelbereich hat. Die Basis der Ausnehmung 26 öffnet sich
in das obere Abteil 14, und der Scheitelbereich der Ausnehmung 26 ist
in der Nähe
der oberen Oberfläche
des hinausragenden Teils 24. Ein dünner Wandteil des Verschlussstücks 22 zwischen
der oberen Oberfläche
des hinausragenden Teils 24 und dem Scheitelbereich der Ausnehmung 26 ermöglicht einer
scharfen Spitze einer Spritzennadel, durch die dünne Wand in das obere Abteil 14 zur
Entnahme der Formulierung darin eingebracht zu werden. Der hinausragende
Teil 24 ist im Durchmesser schmaler als der abdichtende
Teil 23 und definiert an der Grenzfläche damit eine aufwärts zeigende ringförmige Schulter 27,
die, vor der Betätigung
bzw. dem Drücken
des Vials, wie unten beschrieben, im Wesentlichen bündig bzw.
abschließend
mit der oberen Oberfläche
des ringförmigen
Randes 21 des Halsteils des Vials ist.
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Der
Verschlussaufbau 12 umfasst weiterhin eine Kappenanordnung 31,
die ein Betätigungsmittel
einschließt,
vorzugsweise ein Mittel zum Aufbringen von hydraulischem Druck über das
Verschlussstück 22 an die
flüssige
Formulierung in dem oberen Abteil 14. Ein solcher Druck
ist durch die flüssige
Formulierung an den Stopfen 17 übertragbar und zielt darauf
ab, den Stopfen aus der Engstelle 18 des Vials zu lösen, wobei der
Stopfen in das untere Abteil 13 geschoben wird, wodurch
die Formulierung in dem oberen Abteil 14 in Kontakt mit
dem gasförmigen
Medium in dem unteren Abteil 13 gebracht wird. Die Kappenanordnung
wird typischerweise aus einem etwas starren Material gebildet, typischerweise
einem Kunststoff, wie Polyethylen oder Polypropylen.
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In
der veranschaulichten Ausführungsform
umfasst das Mittel zum Aufbringen des hydraulischen Drucks eine
Hülse 41 der
Kappenanordnung, die passend um den hinausragenden Teil 24 des
Verschlussstücks
angeordnet ist und sich gleitend mit ihm in Eingriff befindet. Die
Hülse 41 hat
an ihrem oberen Ende einen radial nach außen gerichteten ringförmigen Flansch 44 und
an ihrem unteren Ende eine ringförmige
Fläche 42,
die sich, vor der Betätigung
bzw. dem Drücken
des Vials, aufwärts
in einem wesentlichen Abstand von der Schulter 27 des Verschlussstücks befindet.
Benachbart zur Fläche
des unteren Endes 42 ist die Hülse 41 mit einem ringförmigen Griffteil 32 durch
eine abbrechbare Verbindung 43 verbunden, die als dünner ringförmiger Flansch
oder als Mehrzahl beabstandeter Netze ausgebildet sein kann. Das
offene obere Ende der Hülse 41 ist
vorzugsweise durch eine manuell entfernbare Versiegelung 46 bedeckt,
gebildet aus einem geeigneten Material, wie Metallfolie.
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Der
Griffteil 32 umgibt den Rand 21 und hat an seinem
unteren Rand eine Mehrzahl von im Wesentlichen gleichmäßig beabstandeten
Vorsprüngen 33,
die sich nach innen erstrecken. Die inneren Oberflächen der
Vorsprünge 33 definieren
einen Kreis mit einem Durchmesser, der etwas geringer als der äußere Durchmesser
des Randes 21 ist, so dass die Vorsprünge 33 elastisch in
die Position direkt unter dem Rand 21 einrasten, um ein
sicheres Verschließen
bzw. Verriegeln der Kappenanordnung auf den Hals des Vials zu bewirken.
Der Griffteil 32 umfasst eine ringförmige Platte 34, die über dem
offenen Ende des Halses 18 des Vials liegt. Die ringförmige Platte 34 umgrenzt
eine Plattenöffnung 36 mit
einem Durchmesser, der kleiner als die Halsöffnung 19 ist, so
dass die ringförmige
Platte 34 radial nach innen vorsteht, um die Schulter 27 des
Verschlussstücks
zu überlappen
und dadurch das Verschlussstück 22 aktiv
in dem Hals 18 des Vials zurückzuhalten. Der Durchmesser
der Öffnung 36 ist
ebenfalls kleiner als der äußere Durchmesser
des Flansches 44. Der Griffteil 32 kann, wie veranschaulicht,
eine Mehrzahl von umlaufend beabstandeten Öffnungen 37 haben, um
das Bereitstellen der Federwirkung bzw. Elastizität ("resiliency") für den Griffteil 32 für das Einrasten ("snap-fitting") auf dem Vial zu
unterstützen.
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Die äußere Oberfläche der
Hülse 41 ist
in der veranschaulichten Ausführungsform
mit einer Mehrzahl von parallelen und im Wesentlichen gleichmäßig beabstandeten
Rampen 47 versehen, die sich axial von der Hülse 41 zu
dem Griffteil 32 erstrecken und mit der Hülse 41 zum
Griffteil 32 hin zusammenlaufen. Der Durchmesser des Kreises,
der durch die unteren Enden der Rampen 47 beschrieben wird,
ist näherungsweise
gleich zu demjenigen der Öffnung 36,
aber die oberen Enden 48 der Rampen beschreiben einen Kreis
mit einem etwas größeren Durchmesser
als demjenige der Öffnung 36.
Die Rampen 47 dienen als Verriegelungsmittel zum Zurückhalten
der Hülse 41 in
ihrer betätigten
bzw. gedrückten
Position, wie unten beschrieben.
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Die
Kappenanordnung, wie veranschaulicht, hat eine Verriegelungsanordnung 51,
die mit dem Verschlussstück 22 zusammenwirkt,
um das Verschlussstück
daran zu hindern, gleitbar ("slidably") abwärts bezüglich der
Hülse 41 verlagert
zu werden. Typischerweise umfasst die Verriegelungsanordnung 51 einen
Verriegelungsring 52, der vom unteren Ende der Hülse 41 nach
innen vorsteht. Im Querschnitt hat der Verriegelungsring 52 eine
zahnähnliche
Konfiguration, so dass die innere Oberfläche davon sich nach innen verjüngt, während sie
nach oben ragt, und endet in einer aufwärts zeigenden Schulter. Der
Verriegelungsring 52 ist dadurch nur in eine Richtung wirksam
und ermöglicht
es, dass die Hülse 41 gleitbar
abwärts
bezüglich
des Verschlussstücks 22 verlagert
wird. Typischerweise umfasst die Verriegelungsanordnung 51 eine
unterschnittene ringförmige
Nut 53, die bei dem Verschlussstück 22 direkt über der
Schulter 27 davon ausgebildet ist. Die Nut 53 endet
in einer abwärts
zeigenden Schulter an ihrem oberen Ende.
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Um
das Vial zu betätigen,
wird die Hülse 41 nach
unten gedrückt,
z.B. mit einem Daumen, wodurch die abbrechbare Verbindung 43 gebrochen
wird und die Fläche
des unteren Endes 42 der Hülse auf die Schulter 27 des
Verschlussstücks
zu bewegt wird, bis sich der Verriegelungsring 52 mit der
Nut 53 in Eingriff befindet. Fortgesetztes Drücken ("depression") der Hülse 41 drückt das
Verschlussstück 22 nach
unten, wodurch hydraulischer Druck in dem oberen Abteil 14 erzeugt
wird. Das Drücken
der Hülse 41 kann
nur fortgesetzt werden, bis der Flansch 44 an die ringförmige Platte 34 anstößt, wodurch
das Verschlussstück 22 daran
gehindert wird, zu weit in das obere Abteil 14 gedrückt zu werden.
Wenn die Hülse 41 vollständig heruntergedrückt ist, verriegeln
die Rampen 47 ortsfest den Verschlussaufbau 12 im
betätigten
Zustand und verhindern die Wiederverwendung des Vials, da der Verschlussaufbau
nicht ohne Zerstörung
oder dauerhaften Schaden an dem Verschlussaufbau von dem Vial abmontiert
werden kann.
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Ein
Misch-Vial, wie oben beschrieben ist, befindet sich in kommerzieller
Verwendung, z.B. als ein Verpackungssystem für Solu-Cortef®, ein
Hydrokortison-Natriumsuccinat
zur Injektion, unter dem Namen Act-O-Vial® von
Pharmacia Corporation. Jedoch wurde ein solches Vial zuvor nur für die Verwendung
mit einer lyophilisierten Pulverformulierung eines Wirkstoffs in
dem unteren Abteil und einem wässrigen
Verdünnungsmittel
in dem oberen Abteil beschrieben. Gemäß der vorliegenden Ausführungsform
unterscheidet sich das nun in Erwägung gezogene Misch-Vial von
den im Fachgebiet bekannten mindestens dadurch, dass es eine wässrige Suspensionsformulierung
in dem oberen Abteil und nur ein gasförmiges Medium, typischerweise Luft,
in dem unteren Abteil hat. Das untere Abteil, wie gegenwärtig in
Erwägung
gezogen, dient als ein Reservoir für Luft oder ein anderes gasförmiges Medium,
um einen Kopfraum für
eine effektive Bewegung, folgend auf die Betätigung des Vials, bereitzustellen,
aber aufgrund des fehlenden Kontakts mit dem oberen Abteil vor der
Betätigung
minimiert oder verhindert es die Exposition von Inhaltsstoffen der
Formulierung, die empfindlich für
oxidativen Abbau sind, gegenüber
Sauerstoff.
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Demgemäß umfasst
ein Erzeugnis der vorliegenden Erfindung in einer besonderen Ausführungsform ein
Act-O-Vial® oder
ein im Wesentlichen ähnliches
Misch-Vial, das in einem oberen Abteil davon eine Formulierung,
die (a) ein wässriges
Medium, das einen Steroidwirkstoff in einer therapeutisch wirksamen
Menge in fester partikulärer
Form darin dispergiert hat, und (b) ein oder mehrere Benetzungs-
und/oder Suspendierungsmittel in einer Menge, die wirksam ist, um
kontrollierte Flockulation des Wirkstoffs bereitzustellen, umfasst,
wobei mindestens eines der Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel
für oxidativen
Abbau empfindlich ist, und in einem unteren Abteil davon nur ein
gasförmiges
Medium, z.B. Luft, enthält.
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Es
wird für
Fachleute auf derm Gebiet offensichtlich werden, dass viele Modifikationen
an dem unmittelbar hierüber
beschriebenen Erzeugnis vorgenommen werden können, ohne dass das Erzeugnis
aus dem Rahmen der Erfindung herausgenommen wird. Zum Beispiel kann
das Betätigungsmittel
anstelle eines Mittels zum Aufbringen von hydraulischem Druck auf
die Inhalte des oberen Abteils ein im Wesentlichen starres Element
umfassen, das, wenn eine abwärts
gerichtete Kraft auf die Kappenanordnung oder einen Teil davon ausgeübt wird,
die Kraft direkt auf das Septum oder den Stopfen, das/der das obere
und das untere Abteil trennt, überträgt.
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Andere
Zweikammervorrichtungen, die ausgetauscht werden können, schließen jene
ein, die z.B. in den unten einzeln angeführten Patenten beschrieben
wurden.
- Oben zitiertes US-Patent Nr. 3,464,414.
- US-Patent Nr. 4,614,267, Larkin.
- US-Patent Nr. 4,871,354, Conn et al.
- US-Patent Nr. 5,335,773, Haber et al.
- US-Patent Nr. 5,336,180, Kriesel & Thompson.
- US-Patent Nr. 5,350,372, Ikeda et al.
- US-Patent Nr. 5,385,546, Kriesel & Thompson.
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Andere
Zweikammersysteme außer
dem Act-O-Vial®-System
von Pharmacia Corporation, in kommerzieller Verwendung zum Mischen
eines lyophilisierten Pulvers mit einem Verdünnungsmittel schließen jene
ein, die unter den Namen UnivialTM und ADDVantageTM von Abbott Laboratories und PiggybackTM von SmithKline Beecham verkauft werden.
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Ein
Erzeugnis der Erfindung umfasst in der Formulierung, die im Wesentlichen
die erste Kammer des Vials füllt,
einen Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Menge. Typischerweise
ist der Wirkstoff einer von geringer Löslichkeit in Wasser, z.B. mit
einer Löslichkeit
von weniger als etwa 10 mg/ml, veranschaulichend weniger als etwa
1 mg/ml oder sogar weniger als etwa 0,1 mg/ml.
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Die
Löslichkeit
in Wasser für
viele pharmazeutisch nützliche
Verbindungen kann leicht aus pharmazeutischen Standardreferenzbüchern bestimmt
werden, z.B. The Merck Index, 13. Auflage, 2001 (veröffentlicht von
Merck & Co.,
Inc., Rahway, NJ), die United States Pharmacopeia, 24. Auflage (USP
24), 2000; The Extra Pharmacopoeia, 29. Auflage, 1989 (veröffentlicht
von Pharmaceutical Press, London); und Physicians Desk Reference
(PDR), 2001 hrsg. (veröffentlicht
von Medical Economics Co., Montvale, NJ).
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Zum
Beispielen schließen
einzelne Verbindungen von geringer Löslichkeit Verbindungen, die
als "gering löslich", "sehr gering löslich", "praktisch unlöslich" und "unlöslich" in USP 24, S. 2254–2298 kategorisiert wurden,
und Verbindungen, die als solche kategorisiert wurden, die 100 ml
oder mehr Wasser benötigen,
um 1 g des Wirkstoffs zu lösen,
wie in USP 24, S. 2299–2304
aufgelistet, ein.
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Veranschaulichend
schließen
geeignete Wirkstoffe von geringer Wasserlöslichkeit, ohne Einschränkung darauf,
Wirkstoffe aus den folgenden Klassen ein: Abtreibungsmittel, ACE-Hemmer, α- und β-adrenerge Agonisten, α- und β-adrenerge
(Rezeptor-)Blocker, Nebennierenrinden-suppressive Mittel, adrenocorticotrope Hormone,
Alkoholabschreckungsmittel ("alcohol
deterrents"), Aldosereduktase-Hemmer,
Aldosteron-Antagonisten,
Anabolika, Analgetika (einschließlich Narkoanalgetika und Nicht- Narkoanalgetika),
Androgene, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Appetitzügler, Antazida,
Wurmmittel, Mittel gegen Akne, Antiallergika, Mittel gegen Haarausfall,
amöbizide
Mittel, Antiandrogene, Mittel gegen Angina pectoris (-Beschwerden),
Antiarrhythmika, Mittel gegen Arteriosklerose, Antiarthritika/Antirheumatika
(einschließlich
selektiver COX-2-Hemmer), Antiasthmatika, antibakterielle Mittel,
antibakterielle Zusatzmittel, Anticholinergika, Antikoagulanzien, Antikonvulsiva,
Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antidiuretika, Antidote
für Gift,
Mittel gegen Dyskinesie, ekzemhemmende Mittel, Antiemetika, Antiöstrogene,
antifibrotisch wirksame Mittel, Mittel gegen Blähungen, Antimykotika, Mittel
gegen Glaukom, gonadotropinhemmende Mittel, Mittel gegen Gicht,
Antihistaminika, Mittel gegen Hyperaktivität, Mittel gegen Hyperlipoproteinämie, Mittel
gegen Hyperphosphatämie,
Antihypertensiva, Mittel gegen Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion),
Mittel gegen Hypotonie, Mittel gegen Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion),
Antiphlogistika, Antimalariamittel, Mittel gegen Manie, Mittel gegen Methämoglobinämie, Mittel
gegen Migräne,
antimuskarinerge Mittel, antimykobakterielle Mittel, Zytostatika und
antineoplastische Zusatzmittel, Mittel gegen Neutrophenie, Mittel
gegen Osteoporose, Mittel gegen die Paget'sche Krankheit, Mittel gegen Parkinson,
Mittel gegen Phäochromozytom,
Mittel gegen Pneumocystis, Mittel gegen Prostatahypertrophie, Mittel
gegen Protozoen, Antipruritika, Mittel gegen Psoriasis, Antipsychotika,
Antipyretika, Mittel gegen Rickettsien, Antiseborrhoika, Antiseptika/Desinfektionsmittel,
Spasmolytika, Mittel gegen Syphilis, Mittel gegen Thrombozythämie, Antithrombotika,
Antitussiva, Antiulzerativa, Antiurolithika, Schlangengegengifte,
antivirale Mittel, Anxiolytika, Aromatase-Inhibitoren, blutstillende
Mittel, Benzodiazepin-Antagonisten, Inhibitoren der Knochenresorption,
Bradykardie-(fordernde)
Mittel, Bradykinin-Antagonisten, Bronchodilatatoren, Calciumkanal-Blocker,
Calcium-Regulatoren, Carboanhydrase-Hemmer, Kardiotonika, CCK-Antagonisten,
Chelatbildner, Gallensteinlösende
Mittel, Choleretika, Cholinergika, Cholinesterase-Hemmer, Cholinesterase-Reaktivatoren,
ZNS-Stimulantien, Kontrazeptiva, Wundversorgungsmittel, Abschwellungsmittel,
Depigmentierungsmittel ("depigmentors"), Dermatitis herpetiformis-suppressive Mittel,
verdauungsfördernde
Hilfsmittel, Diuretika, Dopamin-Rezeptor-Agonisten, Dopamin-Rezeptor-Antagonisten,
Ektoparasitozoide, Emetika, Enkephalinase-Hemmer, Enzyme, Enzym-Cofaktoren, Östrogene,
Abhustmittel, Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten, Fluor-Ergänzungsmittel,
Magen- und Pankreas-Sekretions-Stimulantien, Magenzellschutzmittel,
Magen-Protonenpumpen-Hemmer, Magensekretionshemmer, Magenmotilitätssteigernde
Mittel, Glucocorticoide, α-Glucosidase-Hemmer,
Keimdrüsen-stimulierende Grundbestandteile,
Wachstumshormon-Inhibitoren, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktoren, Wachstumsstimulantien,
blutbildende Mittel, hämatopoetische
Mittel, hämolytische
Mittel, Hämostatika,
Heparin-Antagonisten, Leberenzym-Induktoren, leberprotektive Mittel,
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, HIV-Protease-Inhibitoren,
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Immunmodulatoren, immunsuppressive
Mittel, Insulin-Sensitizer,
Ionenaustauschharze, Keratolytika, Milchproduktions-stimulierende
Hormone, Laxantien/Abführmittel,
Leukotrien-Antagonisten, LH-RH-Agonisten, lipotrope Mittel, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren,
Lupus erythematodes-suppressive Mittel, Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren, Mineralocorticoide,
Miotika, Monoaminoxidase-Hemmer, Mukolytika, Muskelrelaxantien,
Mydriatika, Narkotikum-Antagonisten, neuroprotektive Mittel, Nootropika,
Ovarialhormone, wehenanregende Mittel, Pepsin-Inhibitoren, Pigmentierungsmittel,
Plasmavolumenexpander, Kaliumkanal-Aktivatoren/-Öffner, Progesterone, Prolaktin-Inhibitoren,
Prostaglandine, Protease-Inhibitoren, Radiopharmazeutika, 5α-Reduktase-Hemmer,
Atemstimulantien, Reverse-Transkriptase-Hemmer, Sedativa/Hypnotika, Serenika,
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, Serotonin-Rezeptor-Agonisten,
Serotonin-Rezeptor-Antagonisten, Serotonin-Aufnahme-Hemmer, Somatostatin-Analoga,
Thrombolytika, Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten,
Schilddrüsenhormone,
schilddrüsenstimulierende
Hormone, wehenhemmende Mittel, Topoisomerase, I- und II-Inhibitoren,
Urikosurika, Vasomodulatoren, einschließlich Vasodilatoren und Vasokonstriktoren,
vasoprotektive Mittel, Xanthin-Oxidase-Hemmer und Kombinationen
davon.
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Nicht-limitierende
veranschaulichende Beispiele geeigneter Wirkstoffe von geringer
Wasserlöslichkeit schließen Acetohexamid,
Acetylsalicylsäure,
Alclofenac, Allopurinol, Atropin, Benzthiazid, Carprofen, Celecoxib,
Chlordiazepoxid, Chlorpromazin, Clonidin, Codein, Codeinphosphat,
Codeinsulfat, Deracoxib, Diacerein, Diclofenac, Diltiazem, Eplerenon, Östradiol,
Etodolac, Etoposid, Etoricoxib, Fenbufen, Fenclofenac, Fenprofen,
Fentiazac, Flurbiprofen, Griseofulvin, Haloperidol, Ibuprofen, Indomethacin,
Indoprofen, Ketoprofen, Lorazepam, Medroxyprogesteronacetat, Megestrol,
Methoxsalen, Methylprednison, Morphin, Morphinsulfat, Naproxen,
Nicergolin, Nifedipin, Nifluminsäure
("niflumic"), Oxaprozin, Oxazepam,
Oxyphenbutazon, Paclitaxel, Phenindion, Phenobarbital, Piroxicam,
Pirprofen, Prednisolon, Prednison, Procain, Progesteron, Pyrimethamin,
Rofecoxib, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfisoxazol, Sulindac, Suprofen,
Temazepam, Tiaprofensäure
("tiaprofenic acid"), Tilomisol, Tolmetic,
Valdecoxib etc. ein.
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Die
Wirkstoffmenge, die in eine Wirkstoff-enthaltende Zusammensetzung
der Erfindung eingearbeitet wird, kann gemäß den bekannten Prinzipien
der Pharmazie ausgewählt
werden. Eine therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksame Menge
eines Wirkstoffs wird spezifisch erwogen, d.h. eine Menge eines
Wirkstoffs, die ausreichend ist, um bei einer Person die erforderliche
oder gewünschte
therapeutische und/oder prophylaktische Reaktion auszulösen, wenn
sie parenteral an die Person verabreicht wird.
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In
einer Ausführungsform
ist der Wirkstoff ein Steroid. Steroidwirkstoffe schließen ohne
Einschränkung darauf
jene ein, die als Abtreibungsmittel, Nebennierenrinden-suppressive Mittel,
Aldosteronantagonisten, Anabolika, Androgene, Anästhetika, Antiallergika, Antiandrogene,
Antiasthmatika, Antigonadotropine, Mittel gegen Hyperlipoproteinämie, Antiphlogistika,
Zytostatika, Antiprogesterone, Antipruritika, Antirachitika, Aromatase-Inhibitoren,
Kontrazeptiva, Östrogene,
Glucocorticoide, Mineralocorticoide und Progestogene wirken.
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Veranschaulichende
Beispiele für
solche Arzneimittel schließen
21-Acetoxypregnenolon,
Alcometason, Aldosteron, Alfadolon, Alfaxalon, Algeston, Allylestrenol,
Amcinonid, Anageston, Androisoxazol, Androstan, Androstan-3β,11β-diol-17-on, Androstendiol,
Androstendion, (3α,5α)-Androst-16-en-3-ol,
Androsteron, Beclomethason, Betamethason, Bolandiol, Bolasteron,
Boldenon, Budesonid, Calusteron, Canrenon, Chlormadinon, Chlorprednison,
Ciclesonid, Clobetasol, Clobetason, Clocortolon, "Clomestrone", Cloprednol, Clostebol,
Cloxotestosteron, "Colpormon", Corticosteron,
Cortison, Cortivazol, Cyproteron, Danazol, Deflazacort, Delmadinon,
Demegeston, Deoxycorticosteron, Desogestrel, Desonid, Desoximetason,
Dexamethason, Dichlorison, Dienogest, Diflorason, Diflucortolon,
Difluprednat, Dimethisteron, Dromostanolon, Drospirenon, Dutasterid,
Dydrogesteron, Epimestrol, Epitiostanol, Eplerenon, Epostan, Epristerid,
Equilenin, Equilin, Ergosterol, Östradiol, α-Östradiol,
Estramustin, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Ethisteron, Ethylestrenol,
Ethynodiol, Etonogestrel, Exemestan, Fluazacort, "Flucloronide", Fludrocortison,
Flumethason, Flunisolid, Fluocinolon, Fluocinonid, Fluocortin, Fluocortolon,
Fluormetholon, Fluoxymesteron, Fluperolon, Flupredniden, Fluprednisolon,
Flurandrenolid, "Flurogestone", Fluticason, Formebolon,
Formestan, Formocortal, Gestoden, Gestonoron, Gestrinon, Halcinonid,
Halobetasol, Halometason, Halopredon, Hydrocortamat, Hydrocortison,
Hydroxydion, 17α-Hydroxyprogesteron,
Loteprednol, Lynestrenol, Mazipredon, Medrogeston, Medroxyprogesteron,
Medryson, Megestrol, Melengestrol, Mepitiostan, Meprednison, Mestanolon,
Mesterolon, Mestranol, Methandriol, Methandrostenolon, Methenolon,
Methylprednisolon, 17-Methyltestosteron, Methyltrienolon, Mifepriston,
Mometason, Moxestrol, Nandrolon, Norbolethon, Norethandrolon, Norethindron,
Norethynodrel, Norgesteron, Norgestimat, Norgestrel, Norgestrienon, "Normethandrone", Norvinisteron,
Onapriston, Osateron, Oxabolon, Oxandrolon, Oxendolon, Oxymesteron,
Oxymetholon, Paramethason, Pentagestron, Prasteron, Prednicarbat, Prednimustin,
Prednisolon, Prednison, "Prednival", Prednyliden, Pregnan-3α-ol-20-on,
Progesteron, Promegeston, Quinbolon, Quinestradiol, Quinestrol,
Rimexolon, Spironolacton, Stanolon, Stanozolol, Stenbolon, Testosteron,
Tixocortol, Trenbolon, Trengeston, Triamcinolon, Trilostan und pharmazeutisch
annehmbare Ester, Salze, Enantiomere, Epimere und Tautomere davon
ein.
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Gegenwärtig bevorzugte
Steroidwirkstoffe schließen
Clostebol, Eplerenon, Östradiol,
Exemestan, Medroxyprogesteron, Methylprednisolon, Oxabolon, Testosteron
und pharmazeutisch annehmbare Ester und Salze davon, z.B. Clostebolacetat, Östradiol-17β-cypionat, Medroxyprogesteron-17-acetat,
Methylprednisolon-21-acetat, Oxaboloncypionat und Testosteron-17β-cypionat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Steroidwirkstoff
ausgewählt
aus Östradiolcypionat,
Exemestan und Medroxyprogesteronacetat. Mehr als ein Steroidwirkstoff,
z.B. eine Kombination aus Östradiolcypionat
und Medroxyprogesteronacetat, kann vorhanden sein.
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Was
eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs in der Formulierung
darstellt, hängt
von dem in Frage stehenden Wirkstoff, der Indikation, für die er
an eine Person verabreicht werden soll, dem Alter und Körpergewicht
der Person und anderen Faktoren ab. Im Fall von Östradiolcypionat ist der Wirkstoff
typischerweise in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 50 mg/ml,
vorzugsweise etwa 2,5 bis etwa 25 mg/ml, vorhanden. Im Fall von
Medroxyprogesteronacetat ist der Wirkstoff typischerweise in einer
Konzentration von etwa 10 bis etwa 400 mg/ml, vorzugsweise etwa
30 bis etwa 300 mg/ml und stärker
bevorzugt etwa 50 bis etwa 200 mg/ml, z.B. etwa 100 mg/ml oder etwa
150 mg/ml, vorhanden. Wenn sowohl Östradiolcypionat als auch Medroxyprogesteron
vorhanden sind, sind die Konzentrationen der einzelnen Wirkstoffe
typischerweise wie oben angegeben. Im Fall von Exemestan ist der Wirkstoff
typischerweise in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 250 mg/ml,
vorzugsweise etwa 50 bis etwa 200 mg/ml, vorhanden.
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Um
die Stabilität
der Suspension zu erhöhen,
sind die Wirkstoffpartikel vorzugsweise sehr klein, mit z.B. einer
gewichtsmittleren Partikelgröße kleiner
als etwa 100 μm,
typischerweise etwa 1 bis 100 μm.
Manchmal ist es wünschenswert,
dass der Wirkstoff mikronisiert ist, d.h. auf eine durchschnittliche
Partikelgröße von etwa
1 bis etwa 25 μm
verringert. Gegebenenfalls kann der gesamte Wirkstoff oder ein Teil
davon in nanopartikulärer
Form vorliegen, d.h. eine durchschnittliche Partikelgröße kleiner
als 1 μm
(1.000 nm) haben, z.B. etwa 100 bis etwa 900 nm, spezieller etwa
500 bis etwa 900 nm.
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Die
Formulierung umfasst ein oder mehrere Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel
in einer Menge, die wirksam ist, um kontrollierte Flockulation des
Wirkstoffs bereitzustellen, und in einer bevorzugten Ausführungsform
ist mindestens eines der Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel
empfindlich für
oxidativen Abbau. In einer Ausführungsform
umfasst das mindestens eine empfindliche Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel
eine Polyoxyethylen-Kette.
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Es
wird angenommen, ohne durch die Theorie gebunden zu sein, dass der
manchmal beobachtete allmähliche
Verlust des Verhaltens der kontrollierten Flockulation von einer
Zusammensetzung, wie der oben beschriebenen Depo-Provera®-Formulierung,
zumindest teilweise, in vielen Fällen
hauptsächlich,
auf den Verlust der Oberflächenaktivität ("surfactancy") der Benetzungs-
und/oder Suspendierungsmittel, resultierend aus der oxidativen Spaltung
von Polyoxyethylen-Ketten, zurückzuführen ist.
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Benetzungs-
und/oder Suspendierungsmittel, die für oxidativen Abbau empfindlich
sind, die in Formulierungen verwendbar sind, welche in Erzeugnissen
der Erfindung verpackt sind, schließen ein beliebiges pharmazeutisches
Mittel ein, das eine oder mehrere Polyoxyethylen-Kette/n umfasst.
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Solche
Mittel schließen
Polyethylenglykole (PEGs) ein, z.B. jene mit durchschnittlichem
Molekulargewicht von etwa 100 bis etwa 20.000, typischer etwa 200
bis etwa 10.000, am typischsten etwa 300 bis etwa 6.000. Geeignete
PEGs schließen
veranschaulichend PEG 2.000 mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 1.800 bis 2.200, PEG 3.000 mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 2.700 bis 3.300, PEG 3.350 mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 3.000 bis 3.700, PEG 4.000 mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 3.000 bis 4.800 und PEG 4.600 mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
von 4.400 bis 4.800 ein. PEG 3.350 und PEG 4.000 sind besonders
bevorzugt. Solche PEGs dienen als Mittel zur Dichteeinstellung,
wodurch die Stabilität
der Suspension erhöht
wird.
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Solche
Mittel schließen
weiterhin Poloxamere (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere), veranschaulichend
genannt seien die Sorten, die in der Unites States Pharmacopeia
aufgelistet sind, wie die Poloxamere 124, 188, 237, 338 und 407,
ein.
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Solche
Mittel schließen
weiterhin Tenside ein, die eine hydrophobe Alkyl- oder Acylgruppe,
typischerweise von etwa 8 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen, und eine
hydrophile Polyoxyethylen-Kette haben. Bevorzugte solche Tenside
sind nicht-ionische Tenside, einschließlich, veranschaulichend genannt,
Polyoxyethylenalkylether, wie Laureth-9, Laureth-23, Ceteth-10,
Ceteth-20, Oleth-10, Oleth-20, Steareth-10, Steareth-20 und Steareth-100,
Polyoxyethylen-Rizinusöl,
Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Polysorbate, wie Polysorbat
20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 65, Polysorbat 80,
Polysorbat 85 und Polysorbat 120, und Polyoxyethylenalkylester,
z.B. Polyoxyethylenstearate. Polysorbate, z.B. Polysorbat 80, sind
besonders bevorzugt.
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Gemäß der vorliegenden
Ausführungsform
ist/sind das/die empfindliche Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel, zusammen
mit beliebigen anderen bzw. weiteren Benetzungs- und/oder Suspendierungsmitteln, die
gegebenenfalls in der Formulierung eingeschlossen sein können, in
Gesamt- und relativen Mengen vorhanden, die annehmbare Eigenschaften
der kontrollierten Flockulation, wie oben definiert, bereitstellen.
Je kleiner die Menge des empfindlichen Mittels ist, das verwendet
wird, um Benetzungs- und/oder Suspendierungseigenschaften bereitzustellen,
die mit kontrollierter Flockulation vereinbar sind, um so größer ist
das Risiko des Verlustes der Stabilität der Formulierung aufgrund
von oxidativem Abbau.
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Im
Fall eines nicht-ionischen Polyoxyethylen-Tensids, wie Polysorbat
80, kann eine verwendbare Konzentration z.B. so niedrig wie etwa
0,5 bis etwa 10 mg/ml sein, typischerweise etwa 1 bis etwa 5 mg/ml.
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Im
Fall eines PEG wie PEG 3350, ist eine veranschaulichend genannte
verwendbare Konzentration etwa 5 bis etwa 100 mg/ml, typischerweise
etwa 10 bis etwa 50 mg/ml.
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Die
Formulierung umfasst gegebenenfalls weiterhin ein Antioxidans oder
einen Sauerstoff-Fänger. Nicht-limitierende
veranschaulichende Beispiele geeigneter Antioxidanzien schließen Tocopherole,
wie α-Tocopherol
(Vitamin E), Ascorbinsäure (Vitamin
C) und Salze und Ester davon, einschließlich Natriumascorbat und Ascorbinsäurepalmitat,
Isoascorbinsäure
(Erythorbinsäure),
Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Thiolderivate,
einschließlich
Acetylcystein, Cystein, Cystin, Dithioerythrit, Dithiothreitol,
Glutathion, Methionin und Thioglycerin, insbesondere L-Methionin,
Fumarsäure
und Salze davon, Hypophosphorsäure, Äpfelsäure, 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure (TroloxTM), Alkylgallate, z.B. Propylgallat, Octylgallat
und Laurylgallat, Nordihydroguaiaretsäure und Natrium- und Kaliumthiosulfat,
-sulfit, -bisulfit und -metabisulfat, ein. Ein besonders bevorzugtes
Antioxidans ist L-Methionin. Wie in der Internationalen Patentanmeldung
Nr. WO 01/87266 gezeigt, hat L-Methionin eine pH-stabilisierende
Wirkung auf eine wässrige
Suspensionsformulierung eines Steroidwirkstoffs, die nicht vollständig lediglich
durch seine antioxidative Wirkung erklärt werden kann.
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Eines
oder mehrere freie Radikale-fangende Antioxidans/Antioxidanzien
ist/sind gegebenenfalls in einer Gesamtmenge vorhanden, die wirksam
ist, um den oxidativen Abbau eines empfindlichen Mittels wesentlich
zu verringern, typischerweise in einer Gesamtkonzentration von etwa
0,1 bis etwa 50 mg/ml, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 20 mg/ml und
stärker
bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 10 mg/ml. Veranschaulichend genannt, kann
L-Methionin zweckmäßigerweise
in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 5 mg/ml vorhanden sein.
Es wird angenommen, ohne durch die Theorie gebunden zu sein, dass
Antioxidanzien den oxidativen Abbau verringern, indem sie die Akkumulation
von Hydroperoxiden und/oder freien Radikalen, einem Anfangsschritt
in dem oxidativen Abbauprozess, inhibieren. Solche Hydroperoxide
und freien Radikale können
den Abbauprozess in Form von Autoxidation beschleunigen, wie z.B.
von Donbrow et al., oben zitiert, beschrieben. Durch Abfangen von
Hydroperoxiden und freien Radikalen können Antioxidanzien den oxidativen
Abbau von PEGs, Polyoxyethylen-Tensiden und anderen empfindlichen
Inhaltsstoffen einer Zusammensetzung signifikant verlangsamen.
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Die
Formulierung umfasst gegebenenfalls weiterhin einen Chelatbildner.
Es wird wiederum angenommen, ohne durch die Theorie gebunden zu
sein, dass Chelatbildner die Hydroperoxidbildung inhibieren und dadurch
den oxidativen Abbau verlangsamen. Von Metallionenkontaminanten
im Spurenbereich, insbesondere Übergangselemente,
wie Eisen, wird angenommen, dass sie unter bestimmten Bedingungen
die Oxidation beschleunigen, und durch Maskieren solcher Kontaminanten
kann ein Chelatbildner ein gewisses Maß an Schutz vor Oxidation eines
für oxidativen
Abbau empfindlichen Inhaltsstoffs bereitstellen.
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Es
wird angenommen, dass ein weiterer Abbau von Hydroperoxiden unter
sauren Bedingungen beschleunigt wird; es ist daher vorteilhaft,
einen Chelatbildner zu verwenden, der befähigt ist, Metallionen in Medien
zu maskieren, die einen pH aufweisen, der nicht stark sauer ist,
insbesondere einen solchen Chelatbildner mit einiger Pufferkapazität. Ein veranschaulichendes
Beispiel ist Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und pharmazeutisch
annehmbare Salze davon, z.B. das Pentanatriumsalz. Andere geeignete
Verbindungen von ähnlicher
Beschaffenheit schließen
Ethylendiamintetraessigsäure
(EDTA), Nitrilotriessigsäure
(NTA), Ethylendiaminbis(o-hydroxyphenylessigsäure) (EDDA), Bis(aminoethyl)glykolether-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA) und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein. Andere Verbindungsklassen,
die als Chelatbildner nützlich sein
können,
schließen
polyfunktionelle Säuren,
wie Citronensäure
und Oxalsäure,
Amine, wie Porphyrine, Phenanthroline, Triethanolamin, Tromethamin
und Dimethylglyoxim, und Schwefel-enthaltende Verbindungen, wie
2,3-Dimercaptopropanol, ein. Chelatbildner können, veranschaulichend genannt,
in Konzentrationen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/ml, vorzugsweise
etwa 0,2 bis etwa 10 mg/ml und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis
etwa 5 mg/ml, eingeschlossen sein.
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Gegebenenfalls
kann die Formulierung zusätzlich
zu den hierin oben beschriebenen Komponenten Exzipienzien, wie jene,
die unten erwähnt
sind, umfassen.
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Eines
oder mehrere zusätzliche
Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel, die nicht für oxidativen Abbau,
wie oben beschrieben, empfindlich sind, kann/können gegebenenfalls vorhanden
sein. Solche Mittel schließen
Polyvinylpyrrolidon (PVP), z.B. PVP mit einem Molekulargewicht von
etwa 2000 bis etwa 54000, wie PVP K12, K17, K25 und K30, und Tenside,
wie Phospholipide (z.B. Lecithin), kationische Tenside (z.B. Myristyl-γ-picoliniumchlorid),
anionische Tenside (z.B. Natriumlaurylsulfat) etc. ein.
-
Eines
oder mehrere Verdickungs- oder Viskositäts-einstellende Mittel kann/können gegebenenfalls vorhanden
sein, z.B. Cellulosepolymere (z.B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Gelatine und
Gummen (z.B. Akazien-Gummi).
-
Ein
oder mehrere Konservierungsstoff/e kann/können gegebenenfalls vorhanden
sein, z.B. Phenol, Chlorbutanol, Benzylakohol, Methylparaben, Propylparaben,
Benzalkoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid.
-
Ein
oder mehrere Mittel zur Einstellung der Tonizität kann/können vorhanden sein, z.B. Natriumchlorid, Natriumsulfat,
Dextrose, Mannit und Glycerin.
-
Ein
oder mehrere Puffermittel kann/können
gegebenenfalls vorhanden sein, z.B. Puffer, die von Essig-, Aconitin-,
Citronen-, Glutar-, Milch-, Äpfel-,
Bernstein-, Phosphor- und
Kohlensäure
stammen. Typischerweise ist ein solcher Puffer ein Alkali- oder
Erdalkalimetallsalz einer solchen Säure. Phosphat- und Citratpuffer, wie
Natriumphosphat und Natriumcitrat, sind bevorzugt.
-
In
einer Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung ein Puffermittel und PVP. Wie in der
Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 01/87262, die hierin durch
Bezugnahme eingeschlossen ist, veröffentlicht wurde, wurde festgestellt,
dass PVP die pH-Kontrolle einer Zusammensetzung der Erfindung verbessern
kann und die pH-Kontrollkapazität
eines konventionellen Puffermittels verstärken kann. Für diese
Zwecke ist PVP mit einem relativ niedrigen Molekulargewicht, z.B.
etwa 2.000 bis etwa 11.000, bevorzugt. PVP K17, das ein Molekulargewicht
von etwa 7.000 bis etwa 11.000 hat, ist besonders bevorzugt. Geeignete
Mengen von PVP sind typischerweise etwa 1 mg/ml bis etwa 100 mg/ml,
vorzugsweise etwa 2 bis etwa 50 mg/ml.
-
Vorzugsweise
hat eine Zusammensetzung der Erfindung einen pH von etwa 3 bis etwa
7. Ein Vorteil der Erfindung ist, dass der pH der Zusammensetzung
als ein Ergebnis des verringerten oxidativen Abbaus bestimmter Formulierungsinhaltsstoffe
häufig
innerhalb eines geringeren Bereichs als bisher kontrolliert werden kann.
Zum Beispiel kann der pH bei einer Medroxyprogesteronacetat-Zusammensetzung,
wie hierin beschrieben, typischerweise innerhalb eines Bereichs
von etwa 3 pH-Einheiten, z.B. etwa 4 bis etwa 7, stärker bevorzugt
innerhalb eines Bereichs von etwa 2,5 pH-Einheiten, z.B. etwa 4,5
bis etwa 7, und sogar noch stärker
bevorzugt innerhalb eines Bereichs von etwa 2 pH-Einheiten, z.B.
etwa 5 bis etwa 7, über
eine verlängerte
Lagerbeständigkeit
hin kontrolliert werden.
-
Eine
Zusammensetzung der Erfindung kann durch ein Verfahren hergestellt
werden, das einen ersten Schritt des Formulierens einer Suspension
des Wirkstoffs in partikulärer
Form in einem wässrigen
Medium umfasst, das ein oder mehrere Benetzungs- und/oder Suspendierungsmittel
umfasst, wobei mindestens eines davon für oxidativen Abbau, wie hierin
definiert, empfindlich ist. Ein beliebiges geeignetes Formulierungsverfahren
kann verwendet werden, das die Inhaltsstoffe der Zusammensetzung
in einer Weise zusammenbringt, dass eine wässrige Suspension resultiert,
die kontrollierte Flockulation aufweist. Solche Verfahren sind im Fachgebiet
gut bekannt. Ein Antioxidans kann gegebenenfalls an jedem beliebigen
Punkt in dem Formulierungsschritt hinzugefügt werden.
-
Obwohl
es nicht allgemein erforderlich ist, eine Sauerstoff-abgereichte
Atmosphäre
in der zweiten Kammer des Vials zu verwenden, kann ein Sauerstoff-abgereichertes
gasförmiges
Medium in einer Anzahl von Weisen bereitgestellt werden, falls gewünscht. Eine
besonders zweckmäßige Weise
ist es, das Vial vor dem Einsetzen des Septums oder Stopfens unter
einer Decke eines nicht-reaktiven Gases, wie Stickstoff, oder ein Edelgas
(z.B. Argon oder Helium) zu präparieren
bzw. vorzubereiten. Ein Sauerstoff-abgereichertes gasförmiges Medium
besteht vorzugsweise im Wesentlichen aus Stickstoff und Sauerstoff
in einem Gewichtsverhältnis von
nicht weniger als etwa 10.1, stärker
bevorzugt nicht weniger als etwa 20:1 und noch stärker bevorzugt
nicht weniger als etwa 40:1. Andere Gase, wie Kohlenstoffdioxid,
Wasserdampf und Edelgase können
in einem solchen Medium vorhanden sein, z.B. in Konzentrationen,
in denen sie in Umgebungsluft auftreten. Das gasförmige Medium
kann im Wesentlichen aus Stickstoff bestehen.
-
BEISPIELE
-
Die
folgenden Beispiele veranschaulichen Aspekte der vorliegenden Erfindung,
sind aber nicht als Einschränkungen
gedacht.
-
Beispiel 1
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Proben
des kommerziellen Kontrazeptivum-Injektionsprodukts, Depo-Provera
®,
von Pharmacia & Upjohn
wurden gemäß den fünf unten
beschriebenen Behandlungen in einem wiederholten Versuch hergestellt, um
die Wirkungen der Kopfraumbedingungen auf die Stabilität des Produkts
zu untersuchen. Die Depo-Provera
®-Formulierung
bestand aus:
| Medroxyprogesteronacetat,
USP steril, mikronisiert | 150
mg |
| PEG
3350 NF | 28,75
mg |
| Polysorbat
80 NF, Lebensmittelqualität | 2,39
mg |
| Natriumchlorid
USP | 8,64
mg |
| Methylparaben
NF | 1,36
mg |
| Propylparaben
NF | 0,148
mg |
| 10
% Natriumhydroxidlösung | q.s.
bis pH 3,5–7,0 |
| 10
% Salzsäurelösung | q.s.
bis pH 3,5–7,0 |
| Wasser
zur Injektion USP | q.s.
bis 1 ml |
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In
einer ersten Behandlung, hierin als "unverändert" ("as
is") bezeichnet,
wurde das kommerzielle Produkt, ein mit Stopfen und Kappe versehenes
("stoppered capped") Vial, mit einer
Gesamtkapazität
von ~ 3 ml, enthaltend 1,17 ml der Formulierung, verwendet. Der
Kopfraum enthielt eine Atmosphäre,
die nicht Sauerstoff-abgereichert war und die im Wesentlichen aus
der Umgebungsluft zum Zeitpunkt der Abfüllung bestand.
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In
einer zweiten Behandlung, hierin als "aufgefrischt" ("refreshed") bezeichnet, wurde
ein dem Obigen entsprechendes Vial geöffnet, um die Luft in dem Kopfraum
aufzufrischen; das Vial wurde dann wieder verschlossen bzw. mit
Stopfen und Kappe versehen ("restoppered,
recapped") und geschüttelt.
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In
einer dritten Behandlung, hierin als "groß" ("large") bezeichnet, wurden
die Inhalte eines kommerziellen Produkt-Vials in ein gespültes und
getrocknetes Vial mit einer Gesamtkapazität von ~ 8 ml überführt, um einen
großen
Kopfraum bereitzustellen. Das Vial wurde verschlossen bzw. mit Stopfen
und Kappe versehen.
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In
einer vierten Behandlung, hierin als "klein" ("small") bezeichnet, wurden
die Inhalte aus drei kommerziellen Produkt-Vials in einem einzigen
Vial mit einer Gesamtkapazität
von ~ 3 ml vereinigt, so dass der verbleibende Kopfraum sehr klein
war, nicht größer als
5 % des Gesamtvolumens des Vials. Das Vial wurde wieder verschlossen
bzw. mit Stopfen und Kappe versehen.
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In
einer fünften
Behandlung, hierin als "inert" ("inert") bezeichnet, wurde
ein kommerzielles Produkt-Vial geöffnet und der Kopfraum wurde
für näherungsweise
1 Minute vor dem erneuten Verschließen bzw. Versehen mit Stopfen
und Kappe mit Stickstoff gespült.
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Alle
Proben wurden umgedreht und dann in einen Fisher Isotemp®-Vakuumofen,
Modell 281, eingestellt auf 85°C,
platziert. Die Proben wurden zu ausgewählten Zeitpunkten zur Messung
des pH und des Polysorbat 80-Gehalts entfernt. Nicht-entfernte Proben
wurden nur bei der "Aufgefrischt"-Behandlung für etwa 10 Minuten
zu jedem Zeitpunkt geöffnet,
dann erneut verschlossen bzw. mit Stopfen und Kappe versehen und
geschüttelt,
bevor sie in den Ofen zurückgebracht
wurden. Die Proben wurden in ihrem Vial 10 Minuten bei 2.500 UpM
zentrifugiert, um einen klaren Überstand
zur Analyse bereitzustellen.
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Die
Messung des pH erfolgte mittels ATI Orion Expandable Ion Analyzer
EA 940 mit einer Orion Microcombination (Katalog Nr. 9803BN)-Elektrode.
Polysorbat 80 wurde mittels HPLC (HP1090 mit Zorbax SB C8, 3,5 μm, 75 × 4,6 mm-Säule) abgetrennt
und Fraktionen von Polysorbat 80, enthaltend einen Fettsäureester, wurden
mittels HPLC (HP1090 mit HP Hypersil ODS, 5 mm, 250 × 4,6 mm-Säule) sowohl
im Überstand (Hauptmassenlösung ("bulk solution")) als auch adsorbiert
an die Wirkstoffoberfläche,
wie unten beschrieben, quantifiziert.
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Folgend
auf die Zentrifugation wurde der Überstand entfernt und mittels
HPLC (Hauptmassenlösung) untersucht.
Falls Spuren von Feststoffen in dem Überstand vorhanden waren, wurde
die Zentrifugation vor dem Untersuchen wiederholt. Zu der in dem
Vial verbleibenden Ablagerung bzw. dem verbleibenden Depot wurde
1 ml einer 10 mg/ml Natriumchloridlösung hinzugefügt, gefolgt
von Mischen mittels Vortex für
10 Sekunden und Schütteln
für 1 Minute.
Die resultierende Suspension wurde erneut 10 Minuten bei 2.500 UpM
zentrifugiert, und der Überstand
wurde verworfen. Das Hinzufügen
von Natriumchlorid, Mischen mittels Vortex, Schütteln, Zentrifugieren und Verwerfen
des Überstandes
wurden noch einmal wiederholt. Dann wurden 0,6 ml 50 %iges Acetonitril
zu dem Vial hinzugefügt,
es wurde zum Resuspendieren mittels Vortex gemischt und 1 Minute
lang geschüttelt,
dann 10 Minuten lang bei 2.500 UpM zentrifugiert. Der resultierende Überstand
wurde sorgfältig
in einen 2 ml-Messkolben überführt. Das
Hinzufügen
von Acetonitril, Mischen mittels Vortex, Schütteln, Zentrifugieren und Überführen des Überstandes
wurden noch zweimal wiederholt. Das Material in dem Messkolben wurde
mit 50 %igem Acetonitril auf 2 ml verdünnt, um die Lösung für die Polysorbat
80 (adsorbiert an die Wirkstoffoberfläche)-Abtrennung und -Quantifizierung
mittels HPLC bereitzustellen.
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In
diesem Beispiel wurde nur der Polysorbat-Gehalt des Überstandes
(d.h. der Hauptmassenlösung) aufgezeichnet.
Es besteht ein Gleichgewicht zwischen Polysorbat 80 in der Hauptmassenlösung und
demjenigen, das an den Wirkstoff adsorbiert ist, somit ist der Gehalt
der Hauptmassenlösung
ein guter Indikator des Polysorbat 80-Gesamtgehalts der Zusammensetzung.
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Daten,
die die Wirkungen der Kopfraumbedingung auf den pH und den Polysorbat
80-Gehalt zeigen, sind in den Tabellen 1 bzw. 2 gezeigt.
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Tabelle
1: Wirkung der Kopfraumbedingung auf den pH von Depo-Provera
®-Proben
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Tabelle
2: Wirkung der Kopfraumbedingung auf den Polysorbat 80-Gehalt (%
des theoretischen Werts) von Depo-Provera
®-Proben
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Die "Klein"- und "Inert"-Kopfraumbehandlungen
waren repräsentativ
für die
Wirkungen des Schützens der
Formulierung in dem Vial vor oxidativem Abbau. Die "Klein"-Behandlung ist ein Beispiel der Bedingungen in
einem Erzeugnis der vorliegenden Erfindung, wobei die Formulierung
bei sehr geringem Kopfraum im Wesentlichen die Kammer füllt, in
der sie verpackt ist.
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Bis
zum Zeitpunkt von 14 Tagen ist ein signifikanter oxidativer Abbau
von Polysorbat 80 bei den Daten der "Unverändert"-, "Aufgefrischt"- und "Groß"-Kopfraumbehandlungen offensichtlich.
Der Polysorbat 80-Gehalt ging auf 50 % oder weniger des theoretischen
Gehalts (Tabelle 2) mit einer begleitenden Verringerung des pH (Tabelle
1) zurück.
Bei den "Klein"- und den "Inert"-Kopfraumbehandlungen
wurde jedoch bis zu 14 Tagen keine Abnahme bei dem Polysorbat 80-Gehalt
beobachtet. Eine mäßige Verringerung
des pH trat bei der "Klein"-Kopfraumbehandlung,
nicht aber bei dem "Inert"-Kopfraum auf.
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Zum
Zeitpunkt von 49 Tagen war der Abbau von Polysorbat 80 bei allen
Behandlungen offensichtlich. Es wird angenommen, dass ein anaerober
Abbaumechanismus, der bei der hohen Temperatur, die in dieser Untersuchung
verwendet wurde, wirkt, für
diesen späten
Effekt verantwortlich ist. Es wird angenommen, dass die Echtzeit-Alterung
des Produkts unter normalen Lagerbedingungen über eine Dauer von einem Jahr
oder mehr durch die beschleunigte Alterung mittels hoher Temperatur
der ersten 14 Tage dieser Untersuchung simuliert wird, aber dass
der scheinbare anaerobe Abbauprozess, der in den folgenden 49 Tagen
der Hochtemperaturexposition beobachtet wurde, nicht in einem signifikanten
Ausmaß an
der Echtzeit-Alterung beteiligt ist.
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Die
Daten aus dieser Untersuchung weisen klar darauf hin, dass das Minimieren
der Exposition einer Polysorbat 80-enthaltenden Formulierung gegenüber Sauerstoff
durch wesentliche Eliminierung eines Kopfraums während der Lagerung, wie in
einem Erzeugnis der vorliegenden Erfindung, den Polysorbat 80-Abbau bis
zu einem sehr bemerkenswerten und nützlichen Grad inhibiert.
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Beispiel 2
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Proben
des kommerziellen Kontrazeptivum-Injektionsprodukts, Depo-Provera®,
von Pharmacia & Upjohn
aus verschiedenen Herstellungschargen wurden nach bis zu 5 Jahren
Lagerung in konventionellen Einzelkammer-Vials erneut erfasst. Die
Höhe des
abgesetzten Wirkstoffs ("settled
drug height") (SDH)
wurde für mehrere
Vials als Indikator der Eigenschaften einer kontrollierten Flockulation
bestimmt. SDH ist die Höhe
des abgesetzten Wirkstoffs nach dem Schütteln des Vials, ausgedrückt als
ein Prozentsatz der Gesamtprodukthöhe. Während die Eigenschaften einer
kontrollierten Flockulation verloren gehen, nimmt SDH zu, wobei
schließlich
100 % erreicht werden. Eine Probe, die ein gutes Verhalten bezüglich der
kontrollierten Flockulation zeigt, hat eine SDH von etwa 30 %.
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Als "gute" (niedrige SDH-)
und "schlechte" (hohe SDH-) Proben
bezüglich
des pH verglichen wurden, wurde festgestellt, dass innerhalb einer
Charge der pH in den "schlechten" immer niedriger
als in den "guten" Proben war. Jedoch
gab es keine eindeutige Korrelation zwischen pH und SDH unter den
verschiedenen Chargen, was nahe legt, dass die Zunahme bei SDH nicht
durch den pH per se verursacht wird, sondern dass eine relative
Absenkung des pH innerhalb einer Charge lediglich ein Anzeichen
einer Veränderung
durch Abbau ist, wobei die SDH-Zunahme verursacht wird.
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Die
Polysorbat 80-Gehalte in der Hauptmassenlösung und diejenigen, die an
die Wirkstoffoberfläche adsorbiert
waren, wurden mittels der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise
für "gute" und "schlechte" Proben innerhalb
mehrerer Chargen gemessen. Es wurde allgemein festgestellt, dass
die "schlechten" Proben geringere
Mengen an verbleibendem Polysorbat 80, sowohl in der Hauptmassenlösung als
auch adsorbiert an die Wirkstoffoberfläche, aufwiesen als die "guten" Proben aus derselben
Charge, wie in Tabelle 3 gezeigt ist.
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Es
wird in Erwägung
gezogen, dass die wesentliche Eliminierung des Kopfraums den Verlust
von Polysorbat 80 während
der Lagerung (wie in Beispiel 1 gezeigt) minimieren wird, und dadurch
eine längere
Aufrechterhaltung des Verhaltens einer kontrollierten Flockulation
ermöglichen
wird.
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Tabelle
3: Vergleich von "guten" und "schlechten" Proben des gealterten
Depo-Provera
®-Produkts aus der
selben Herstellungscharge
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Beispiel 3
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Ein
Antioxidans oder ein Chelatbildner wurde zu Proben der kommerziellen
Depo-Provera®-Formulierung
hinzugefügt,
um die Wirkungen dieser Mittel auf die Stabilität des Produktes zu untersuchen.
Das verwendete Antioxidans war Trolox®, 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure, 97
% (Aldrich), und der verwendete Chelatbildner war DTPA-Pentanatriumsalz,
40 % in Wasser (J.T. Baker), verdünnt mit Wasser auf 100 mg DTPA/ml.
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Unter
konstantem Rühren
wurde eine Depo-Provera®-Massensuspension ("bulk Depo-Provera
suspension") in
einer Menge von 1,1 ml in jedes von 14 Vials pipettiert. In jedes
von vier dieser Vials ("Gruppe
2") war zuvor 1
mg Trolox® eingebracht
worden. Zu jedem von vier anderen Vials ("Gruppe 3") wurden nach der Zugabe der Suspension
10 μl verdünntes DTPA
zugegeben. Bei den Inhalten aller Vials, die Depo-Provera® plus
Trolox® oder
DTPA enthielten, und von vier zusätzlichen Vials ("Gruppe 1"), die nur Depo-Provera® enthielten,
wurde ein pH von 6,3 bis 6,9 mit 0,2 N Salzsäure oder 12,5 mg/ml Natriumhydroxid-Lösung eingestellt. Bei
den verbleibenden zwei Vials, die nur Depo-Provera® enthielten,
wurde der pH der Inhalte nicht eingestellt. Diese werden als die "Kontrolle 0"-Vials bezeichnet. Jeweils die Hälfte der "Gruppe 1"-, "Gruppe 2"-, "Gruppe 3"- und der "Kontrolle 0"-Vials wurden mit
Helvoet-Stopfen ausgestattet und mit Kappen versehen, und die verbleibende
Hälfte
wurde mit Daikyo-Stopfen ausgestattet und mit Kappen versehen. Die "Kontrolle 0"-Vials wurden in
einen Gefrierschrank platziert. Die anderen Vials wurden in einen
Fisher Isotemp®-Vakuumofen,
Modell 281, eingestellt auf 85°C,
platziert. Die Proben wurden aus dem Ofen oder dem Gefrierschrank
nach 10 Tagen entfernt und durch Schütteln vor der Messung des pH
und des Polysorbat 80-Gehalts der Hauptmassenlösung mittels der in Beispiel
1 beschriebenen Vorgehensweisen resuspendiert.
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Die
Daten, die die Wirkungen des Antioxidans (Trolox®) und
des Chelatbildners (DTPA) auf den pH und den Polysorbat 80-Gehalt
zeigen, sind in Tabelle 4 gezeigt.
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Tabelle
4: Wirkungen von Antioxidans und Chelatbildner auf Depo-Provera
®-Proben
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Sowohl
das Antioxidans als auch der Chelatbildner verringerten den Polysorbat
80-Abbau in dieser Untersuchung
signifikant.
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Beispiel 4
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Eine
parenterale wässrige
Suspensionsformulierung von Medroxyprogesteronacetat mit der folgenden
Zusammensetzung wird hergestellt und in der oberen Kammer eines
Misch-Vials, Act-O-Vial
®,
verpackt, wobei sie im Wesentlichen die obere Kammer füllt:
| Medroxyprogesteronacetat | 150
mg |
| PEG
3350 | 30
mg |
| Polysorbat
80 | 2,5
mg |
| Natriumchlorid | 9
mg |
| Methylparaben | 1,5
mg |
| Propylparaben | 0,15
mg |
| Wasser
zur Injektion | q.s.
bis 1 ml |
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Die
untere Kammer des Act-O-Vials ist luftgefüllt. Die obige Formulierung
ist besonders für
intramuskuläre
Injektion geeignet.
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Beispiel 5
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Eine
parenterale wässrige
Suspensionsformulierung von Medroxyprogesteronacetat mit der folgenden
Zusammensetzung wird hergestellt und in der oberen Kammer eines
Misch-Vials, Act-O-Vial
®,
verpackt, wobei sie im Wesentlichen die obere Kammer füllt:
| Medroxyprogesteronacetat | 104
mg |
| PEG
3350 | 18,7
mg |
| Polysorbat
80 | 1,95
mg |
| Natriumchlorid | 5,2
mg |
| Methylparaben | 1,04
mg |
| Propylparaben | 0,10
mg |
| monobasisches
Natriumphosphat-Monohydrat | 0,45
mg |
| dibasisches
Natriumphosphat-Dodecahydrat | 0,38
mg |
| L-Methionin | 0,98
mg |
| PVP
K17 PF | 3,25
mg |
| Natriumhydroxid | q.s.
bis pH 3,5–7,0 |
| Salzsäure | q.s.
bis pH 3,5–7,0 |
| Wasser
zur Injektion | q.s.
bis 0,65 ml |
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Die
untere Kammer des Act-O-Vials ist luftgefüllt. Die obige Formulierung
ist besonders für
subkutane Injektion geeignet.
