DE68929458T2

DE68929458T2 - Membran zur kontrollierung der medikamentenlieferung durch elektrophorese

Info

Publication number: DE68929458T2
Application number: DE68929458T
Authority: DE
Inventors: Felix Theeuwes; Richard J. Gyory; P. Ronald HAAK
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1988-10-03
Filing date: 1989-10-02
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2009-10-03
Also published as: AU2987692A; DK175622B1; DK59491A; DK59491D0; FI119869B; DK200401287A; DE68929456D1; WO1990003825A9; FI911589A0; EP0436658A1; DE68929458D1; JP3638805B2; NZ230772A; CA1337300C; EP0931564B1; EP0931564A1; AU627786B2; EP0436658B1; JP2918262B2; DE68929456T2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum transdermalen oder transmukosalen Verabreichen eines Wirkstoffes durch lontophorese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine elektrisch betriebene lontophorese-Verabreichungsvorrichtung mit einer Steuermembran, die in der Lage ist, die Freisetzung eines Wirkstoffes aus der Vorrichtung zu verhindern, wenn der Strom abgeschaltet ist, während sie bei eingeschaltetem Strom die Wirkstoffverabreichung gestattet.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Nach Dorland's Illustrated Medical Dictionary ist lontophorese definiert als die Einführung von Ionen löslicher Salze in die Gewebe des Körpers für therapeutische Zwecke mittels eines elektrischen Stroms ("the introduction, by means of electric current, of ions of soluble salts into the tissues of the body for therapeutic purpose"). lontophorese-Vorrichtungen sind seit dem frühen 20. Jahrhundert bekannt. Aus der britischen Patentschrift Nr. 410,009 (1934) ist eine lontophorese-Vorrichtung bekannt, die einen der Nachteile solcher frühen Vorrichtungen, die zu dieser Zeit auf diesem Gebiet bekannt waren, umging, nämlich die Erfordernis einer speziellen Stromquelle mit niederer Spannung (Niederspannung), was bedeutete, daß der Patient nahe dieser Quelle immobilisiert werden mußte. Die Vorrichtung dieser britischen Patentschrift wurde dadurch hergestellt, daß aus den Elektroden und dem Material, welches das transdermal zu verabreichende Medikament bzw. Arzneimittel enthielt, eine galvanische Zelle gebildet wurde, die den Strom, der zur iontophoretischen Verabreichung des Medikaments erforderlich war, selbst erzeugte. Diese ambulante Vorrichtung ermöglichte so eine iontophoretische Arzneimittelverabreichung mit einem wesentlich geringeren Eingriff in die täglichen Aktivitäten des Patienten.
Vor kurzem wurden auf dem Gebiet der Iontophorese eine Vielzahl von US-Patenten erteilt, die auf ein erneutes Interesse an dieser Art der Arzneimittelverabreichung hindeuten. Beispiele für Iontophorese-Vorrichtungen und einiger Anwendungen derselben sind unter anderem in dem US-Patent Nr. 3,991,755 von Vernon et al., dem US-Patent Nr. 4,141,359 von Jacobsen et al., dem US-Patent Nr. 4,398,545 von Wilson et al. und dem US-Patent Nr. 4,250,878 von Jacobsen beschrieben. Es hat sich herausgestellt, daß der Iontophorese-Prozeß bei der transdermalen Verabreichung von Medikamenten oder Arzneimitteln, einschließlich Lidocainhydrochlorid, Hydrocortison, Fluorid, Penizillin, Dexamethasonnatriumphosphat, Insulin und vielen anderen Arzneimitteln, von Nutzen ist. Den häufigsten Einsatz findet die Iontophorese wahrscheinlich bei der Diagnose von Mukoviszidose durch die iontophoretische Verabreichung von Pilocarpin-Salzen. Das Pilocarpin stimuliert die Schweißproduktion; der Schweiß wird aufgefangen und auf seinen Chloridgehalt hin analysiert, um das Vorhandensein der Krankheit festzustellen.
Bei derzeit bekannten Iontophorese-Vorrichtungen werden mindestens zwei Elektroden verwendet. Beide dieser Elektroden werden so angeordnet, daß sie in engem elektrischen Kontakt mit einem Teil der Haut des Körpers stehen. Eine Elektrode, aktive Elektrode oder Donator-Elektrode genannt, ist die Elektrode, aus der die ionische Substanz, das Medikament, der Arzneimittel-Präkursor oder das Arzneimittel durch Elektrodiffusion in den Körper verabreicht wird. Die andere Elektrode, Gegen- oder Rückelektrode genannt, dient dazu, den elektrischen Kreis durch den Körper zu schließen. In Verbindung mit der Haut des Patienten, die mit den Elektroden in Kontakt steht, wird der Kreis durch Anschließen der Elektroden an eine Stromquelle, z. B. eine Batterie, geschlossen. Wenn beispielsweise die ionische Substanz, die in den Körper eingebracht werden soll, positiv geladen ist, dann wird die positive Elektrode (die Anode) die aktive Elektrode sein, und die negative Elektrode (die Kathode) wird dazu dienen, den Kreis zu schließen. Wenn die zu verabreichende ionische Substanz negativ geladen ist, dann wird die negative Elektrode die aktive Elektrode und die positive Elektrode die Gegenelektrode sein.
Alternativ dazu können sowohl die Anode als auch die Kathode zum Verabreichen von Arzneimitteln entgegengesetzter Ladung in den Körper verwendet werden. In einem solchen Fall betrachtet man beide Elektroden als aktive Elektroden bzw. Donator-Elektroden. Beispielsweise kann die positive Elektrode (die Anode) eine positiv geladene ionische Substanz in den Körper einbringen, während die negative Elektrode (die Kathode) eine negativ geladene ionische Substanz in den Körper einbringen kann.
Ferner ist es bekannt, daß Iontophorese-Verabreichungsvorrichtungen verwendet werden können, um ein ungeladenes Arzneimittel bzw. einen ungeladenen Wirkstoff in den Körper zu verabreichen. Dies wird durch einen Prozeß erreicht, der als Elektroosmose bezeichnet wird. Elektroosmose ist der Volumenfluß einer Flüssigkeit (z. B. einer Flüssigkeit, die das ungeladene Arzneimittel bzw. den ungeladenen Wirkstoff enthält) durch die Haut, der durch das Vorhandensein eines an der Haut angelegten elektrischen Feldes induziert wird.
Darüber hinaus erfordern Iontophorese-Vorrichtungen im allgemeinen einen Speicher oder eine Quelle des nützlichen Wirkstoffes (der vorzugsweise ein ionisierter oder ionisierbarer Wirkstoff oder ein Präkursor eines solchen Wirkstoffes ist), der iontophoretisch in den Körper verabreicht werden soll. Beispiele solcher Speicher oder Quellen ionisierter oder ionisierbarer Wirkstoffe schließen einen Beutel, wie er in dem zuvor erwähnten US-Patent Nr. 4,250,878 von Jacobsen beschrieben ist, oder einen vorgeformten Gelkörper ein, wie in dem US-Patent Nr. 4,382,529 von Webster beschrieben. Solche Arzneimittelspeicher sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode einer Iontophorese-Vorrichtung verbunden, um eine feste oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter Wirkstoffe bereitzustellen.
Es besteht ein anhaltender Bedarf daran, eine Vorrichtung zur iontophoretischen Arzneimittelverabreichung mit verbesserten Eigenschaften und insbesondere mit einer verbesserten Steuerung des Arzneimittelverabreichungsprofils zu entwickeln. Herkömmliche mikroporöse Ultrafiltrations-Membranen sind verwendet worden, um die Rate zu steuern, mit der der Wirkstoff (d. h. das Arzneimittel) aus einer Vorrichtung zur passiven transdermalen oder transmukosalen Verabreichung freigesetzt wird. Vorrichtungen zur passiven Verabreichung geben das Arzneimittel oder einen anderen nützlichen Wirkstoff mittels Diffusion durch die Haut ab. Diese Vorrichtungen zur passiven Verabreichung werden von einem Arzneimittel-Konzentrationsgradienten angetrieben (d. h. der Konzentration des Arzneimittels in dem Arzneimittelspeicher der Vorrichtung ist größer als die Konzentration des Arzneimittels in der Haut des Patienten). Während herkömmliche semipermeable Ultrafiltrations-Membranen zur Verwendung in Iontophorese-Verabreichungsvorrichtungen vorgeschlagen wurden (z. B. US-Patent 4,731,049 von Parsi und US-Patent 4,460,689 von Sibalis), hat sich herausgestellt, daß sie aufgrund ihrer hohen elektrischen spezifischen Widerstände (d. h. spezifischer Widerstand gegenüber einem lonentransport) nicht zur Verwendung in tragbaren batteriebetriebenen Iontophorese-Verabreichungsvorrichtungen geeignet sind. Daher besteht ein Bedarf an einer Membran mit einem niedrigen elektrischen spezifischen Widerstand, die zum Steuern der Rate verwendet werden kann, mit der der Wirkstoff aus einer elektrisch betriebenen Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung freigesetzt wird.
Ferner besteht in einer Vorrichtung zur iontophoretischen Arzneimittelverabreichung ein Bedarf an einer Steuermembran, welche die passive Freisetzung des Arzneimittels aus der Vorrichtung im wesentlichen verhindern kann, wenn die Vorrichtung auf dem Körper des Patienten plaziert ist. Eine derartige Membran würde auch große Vorteile haben, wenn sehr stark wirkende Arzneimittel verabreicht werden, die andernfalls schädlich für den Patienten werden könnten, wenn sie in Plasmakonzentrationen vorhanden sind, die über den vorgegebenen liegen. Die Membran würde verhindern, daß eine zu große Menge an Arzneimittel verabreicht würde, wenn die Verabreichungsvorrichtung beispielsweise aus Versehen auf einer Schnittwunde, auf aufgeschürfter Haut oder auf einer anderweitig beeinträchtigten Körperobertläche plaziert wird. Darüber hinaus würde eine solche Membran eine sicherere Handhabung der Vorrichtung während der Herstellung und des Gebrauchs ermöglichen.
Indem der passive Transport ausgeschlossen oder zumindest stark herabgesetzt wird, würde eine solche Membran auch ermöglichen, daß die Arzneimittelverabreichungsrate weitgehend reduziert wird, wenn der Strom zur Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung abgeschaltet wird. Somit wäre die Membran von besonderem Nutzen sowohl in Iontophorese-Verabreichungsvorrichtungen, die von dem Patienten zur bedarfsabhängigen Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffs (z. B. eines Anästhetikums oder eines anderen Schmerzmittels) ein- und ausgeschaltet werden, als auch in Iontophorese-Verabreichungsvorrichtungen mit einer Steuerschaltung, bei denen sich Arzneimittelverabreichungsimpulse mit Zeiträumen abwechseln, in denen kein Arzneimittel verabreicht wird. Da die Membran die Rate, mit der der nützliche Wirkstoff passiv aus der Vorrichtung verabreicht wird, weitgehend herabsetzen würde, würde die Membran ein genaueres, strukturiertes Arzneimittelverabreichungsprofil gestatten.
Mit dem wachsenden Interesse an der Entwicklung von Iontophorese-Verabreichungsvorrichtungen kam es zu einem zunehmenden Bedarf an verbesserten Verfahren zum Testen der Leistungseigenschaften der Vorrichtungen. Die Verfahren aus dem Stand der Technik zum Messen der in-vitro-Wirkstofffreisetzungsraten passiver transdermaler Systeme sind beispielsweise unzulänglich, um die Wirkstofffreisetzungsraten von elektrisch betriebenen Iontophorese-Verab reichungsvorrichtungen zu testen. Üblicherweise umfaßt ein solcher Testvorgang das Plazieren des passiven Verabreichungssystems entweder auf einem Abschnitt menschlicher Kadaverhaut oder auf einer synthetischen Membran, die Eigenschaften passiver Arzneimitteldiffusion ähnlich denen von Haut aufweist. Beispiele für solche Membranen sind eine Copolyester-Membran, die bei E. I. DuPont de Nemours in Wilmington, DE unter der Marke Hytrel® erhältlich ist, oder ein Ethylenvinylacetat-Copolymer, wie z. B. EVA 9. Die andere Seite der Haut bzw. Membran steht mit einem wäßrigen Aufnahmemedium in Kontakt. Das Arzneimittel wird aus dem passiven Verabreichungssystem durch die Haut bzw. die Membran in das wäßrige Medium verabreicht, in dem es zu Meßzwecken gesammelt werden kann. Leider kommen diese Versuchsmembranen zur passiven Verabreichung nicht genau an die Eigenschaften des elektrisch unterstützten lonentransports der Haut heran und können daher nicht verwendet werden, um die in-vivo-Leistungseigenschaften einer Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung vorherzusagen. Darüber hinaus weist Kadaverhaut einen unzulässig hohen Variationsgrad auf (beim Messen der Vorrichtungsstabilität), und ausreichende Mengen an Kadaverhaut stehen nicht immer ohne weiteres zur Verfügung. Folglich besteht ein Bedarf an einer synthetischen Membran, die Eigenschaften des elektrisch unterstützten lonentransports aufweist, die ähnlich denen von Haut sind, und daher zum in-vitro-Testen der Leistungseigenschaften einer Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung verwendet werden kann.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung oder Elektrode mit einer verbesserten Steuermembran zum Steuern der Rate, mit der der Wirkstoff freigesetzt wird, anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen Sicherheitsmechanismus für eine elektrisch betriebene Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung oder Elektrode anzugeben, um sicherzustellen, daß der Wirkstoff weitgehend nur während solcher Zeiträume freigesetzt wird, in denen der Strom eingeschaltet ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung oder Elektrode mit einer Membran anzugeben, die einen Durchtritt des Wirkstoffes mit einer vorgegebenen Rate ermöglichen wird bzw. werden, wenn der Strom eingeschaltet ist, und die weitgehend als Barriere gegenüber dem Durchtritt des Wirkstoffes dient bzw. dienen, wenn der Strom abgeschaltet ist.
Diese und weitere Aufgaben der Erfindung werden durch Vorrichtungen oder Elektroden, wie sie in den angefügten Ansprüchen angegeben sind, gelöst.
Vorzugsweise weist die Membran ein (J_EK + J_P)/J_p-Verhältnis von mindestens 6, einen Spannungsabfall durch die Membran von weniger als etwa 0.1 Volt und einen J_p von weniger als etwa 50 μg/h-cm² auf.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
In den Figuren zeigen:
1 einen Querschnitt durch ein Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur ionophoretischen Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung,
2 eine Draufsicht auf das in 1 gezeigte Ausführungsbeispiel, wobei Teile gestrichelt eingezeichnet sind,
3 einen Querschnitt durch ein weiteres Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung,
4 eine Perspektivansicht einer einzelnen Elektrode einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung,
5 ein Diagramm zum Vergleich der elektrisch unterstützten und passiven Flüsse von Metoclopramid durch verschiedene Membranen in einer Vorrichtung der vorliegenden Erfindung, und
6 ein Diagramm, das die Wirkung einer hydrophilen Harzbeladung auf das Verhältnis von elektrisch unterstütztem Fluß zu passivem Fluß für das Arzneimittel Metoclopramid durch verschiedene Membranen in einer Vorrichtung der vorliegenden Erfindung zeigt.
AUSFÜHRUNGSBEISPIELE DER ERFINDUNG
Die Membran in der Vorrichtung oder Elektrode der vorliegenden Erfindung verhindert die Freisetzung eines Arzneimittels aufgrund passiver Diffusion, wenn die Vorrichtung auf dem Körper des Patienten positioniert ist. Der Fluß aufgrund von passiver Diffusion wird mit Jp bezeichnet. Während die Verabreichung eines Arzneimittels aufgrund von passiver Diffusion aus einer elektrisch betriebenen Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung für gewöhnlich kein Problem darstellt, da die Arzneimittel, die durch solche Vorrichtungen verabreicht werden, die Haut mittels passiver Diffusion nicht ohne weiteres durchdringen, könnte für den Fall, daß die Haut auf irgendeine Weise beeinträchtigt ist, wie beispielsweise im Falle einer Schnittwunde oder einer Aufschürfung, eine schädlich hohe Dosis des Arzneimittels verabreicht werden. Die Steuermembran in der vorliegenden Erfindung beschränkt die Rate der stationären passiven Diffusion (Jp) des Wirkstoffes durch sich selbst hindurch auf ein Niveau unter etwa 100 μg/h-cm², wenn die Vorrichtung auf dem Körper des Patienten positioniert ist. Bevorzugt liegt die Rate der stationären passiven Diffusion (Jp) unter etwa 50 μg/h-cm² und noch bevorzugter unter etwa 10 μg/h-cm².
Die oberen Grenzen für die Rate der stationären passiven Diffusion sollten nicht überschritten werden, ungeachtet des Konzentrationsgradienten des Arzneimittels oder Wirkstoffes durch die Membran. In den meisten Fällen wird die Konzentration des Arzneimittels in dem Arzneimittelspeicher der Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung bei oder nahe Sättigung sein, während die Konzentration des Arzneimittels in der Körperoberfläche des Patienten äußerst niedrig sein wird. So sollte selbst bei einem solchen maximalen Konzentrationsgradienten der stationäre passive Fluß des Arzneimittels die oben genannten Grenzen nicht überschreiten.
Um zu bestimmen, ob eine bestimmte Membran die oben genannten Eigenschaften stationärer passiver Diffusion erfüllt, kann das folgende Meßverfahren eingesetzt werden. Die Membran wird zwischen den Kammern einer Zwei-Kammer-Zelle befestigt. Eine Oberfläche der Membran wird der Donator-Kammer ausgesetzt, die eine wäßrige Lösung des zu verabreichenden Arzneimittels enthält. Die Konzentration des Arzneimittels in der Donator-Kammer liegt bei 0,1 g/ml. Die andere Oberfläche der Membran steht mit der Rezeptor-Kammer in Kontakt, die eine Rezeptor-Lösung enthält, die aus Dulbecco's phosphatgepufferter Salzlösung (pH-Wert 7) besteht, die bei Gibco Laboratories in Grand Island, NY, Katalog-Ni. 310-4040 erhältlich ist und eine nominelle NaCl-Konzentration von 0,137 M hat. Die Lösung in der Donator-Kammer steht mit einer Elektrode in Kontakt, die vorzugsweise aus Ag/AgCl besteht. Ähnlich dazu steht die Rezeptor-Lösung mit einer Elektrode in Kontakt, die ebenfalls vorzugsweise aus Ag/AgCl besteht. Die Elektroden sind an den entgegengesetzten Polen eines Galvanostaten angeschlossen, der in der Lage ist, einen konstanten Strompegel für die beiden Elektroden zu liefern. Der J_P wird unter Verwendung dieser Vorrichtung gemessen, wobei der Galvanostat den Elektroden keinen elektrischen Strom zuführt.
Beim Messen des passiven Flusses gibt es immer eine anfängliche Übergangszeit ehe der passive Fluß ein Fließgleichgewicht bzw. einen stationären Zustand erreicht. Die hier verwendete Bezeichnung Jp bezieht sich auf den stationären passiven Fluß des Arzneimittels durch die Membran, und daher sollte der Fluß mindestens etwa eine Stunde nach dem Aussetzen der Membran gegenüber dem Arzneimittelkonzentrationsgradienten zwischen der Donator- und der Rezeptor-Lösung gemessen werden, um sicherzustellen, daß der Fluß einen Fließgleichgewichtszustand erreicht hat.
Wenn eine in der vorliegenden Erfindung nützliche Steuermembran in eine Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung aufgenommen wird, wird die passive Freisetzung des Arzneimittels aus der Vorrichtung weitgehend verhindert, und daher wird die Freisetzung des Arzneimittels überwiegend von der Höhe des elektrischen Stroms gesteuert. Aus diesem Grund wird selbst bei beeinträchtigter Haut die Menge des durch die Iontophorese-Vorrichtung verabreichten Arzneimittels auf ein sicheres Niveau gesteuert.
Zusätzlich zur Beschränkung der passiven Diffusion des Arzneimittels weist die Steuermembran in der vorliegenden Erfindung einen wesentlich höheren elektrisch unterstützten Fluß des Arzneimittels auf als der Fluß des Arzneimittels aufgrund passiver Diffusion. Der stationäre elektrisch unterstützte Fluß oder elektrokinetische Fluß J_EK ist die Summe der Flüsse aufgrund von Elektromigration und Elektroosmose. Wie oben erwähnt, wird der Fluß aufgrund passiver Diffusion mit J_p bezeichnet. Somit ist der Gesamtfluß (J_T), der während des Elektrotransports auftritt, gleich der Summe des elektrisch unterstützten Flusses (J_EK) und des Flusses aufgrund passiver Diffusion (J_P). Folglich ist J_T gleich der Summe von J_EK und J_P. Im folgenden wird die Bezeichnung J_T austauschbar mit dem Ausdruck (J_EK + Jp) verwendet. Ebenso ist das Verhältnis J_T/J_P gleich dem Verhältnis (J_EK + J_p)/J_P und wird nachstehend ebenfalls austauschbar verwendet.
In der vorliegenden Erfindung hat die Steuermembran ein J_T/J_p-Verhältnis von wenigstens etwa 4, vorzugsweise von wenigstens etwa 6 und am bevorzugtesten von wenigstens etwa 10. Wie der stationäre passive Fluß (J_P) wird der stationäre Gesamtfluß (J_T) ebenfalls von dem Arzneimittelkonzentrationsgradienten durch die Membran beeinflußt werden. Dies ist so, da der Gesamtfluß (J_T) den passiven Fluß (J_p) einschließt, und dieser passive Fluß von dem Arzneimittelkonzentrationsgradienten durch die Membran beeinflußt wird. Die oben genannten Grenzen für das J_T/J_p-Verhältnis sollten ungeachtet des Arzneimittelkonzentrationsgradienten durch die Membran eingehalten oder überschritten werden.
Um festzustellen, ob eine bestimmte Membran die oben genannten Anforderungen an das J_T/J_p-Verhältnis erfüllt, kann der stationäre Gesamtfluß (J_T) unter Verwendung der gleichen Vorrichtung gemessen werden, wie sie zum Messen von J_p verwendet und oben beschrieben wurde. Beim Messen von J_T werden jedoch die Elektroden der Zwei-Kammer-Zelle an einen Galvanostaten angeschlossen, der einen konstanten elektrischen Strom von 100 μA/cm² Membran liefert. Ein geeigneter Galvanostat wird von EG&G Princeton Applied Research, Modell Nr. 363 hergestellt. Wie auch beim passiven Fluß bezieht sich der hier verwendete Gesamtfluß (J_T) auf den stationären Gesamtfluß und sollte daher mindestens etwa eine Stunde nach dem Aussetzen der Membran gegenüber dem Arzneimittelkonzentrationsgradienten zwischen der Donator- und der Rezeptorlösung gemessen werden.
Zusätzlich zu dem J_p Wert und dem J_T/J_p-Verhältnis sollte die Steuermembran in der vorliegenden Erfindung einen ausreichend niedrigen Spannungsabfall durch die Membran haben, um einer tragbaren Stromquelle, wie z. B. einer Batterie niedriger Spannung (d. h. bis zu etwa 20 Volt), zu ermöglichen, nützlichen Wirkstoff an die Haut oder die Schleimhaut eines Patienten zu verabreichen. Eine Steuermembran zur Verwendung in einer Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung sollte einen Spannungsabfall von weniger als etwa 1 Volt und vorzugsweise weniger als etwa 0,1 Volt aufweisen. Bei Membranen, die dazu verwendet werden, die Leistungseigenschaften (z. B. die Wirkstoffverabreichungsrate) einer Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung in vitro zu testen, ist ein Spannungsabfall nicht so kritisch, da zum in-vitro-Testen von Iontophorese-Verab reichungsvorrichtungen eine Stromquelle mit höherer Spannung ohne zusätzliche Schwierigkeiten verwendet werden kann. Für einen solchen Test sollte die Membran einen Spannungsabfall von weniger als etwa 10 Volt aufweisen, vorzugsweise weniger als etwa 1 Volt und am bevorzugtesten von weniger als etwa 0,1 Volt. Der Spannungsabfall durch eine Membran wird gemessen, indem man die Referenzelektroden (z. B. Ag/AgCl-Elektroden) eines Potentiometers (z. B. Dynascan Corp., Modell Nr. 2905) auf beiden Seiten der Membran plaziert, während man 100 μA Strom pro cm² Membran durchleitet und man den Potentialunterschied aufzeichnet.
Ein Ausführungsbeispiel einer in der vorliegenden Erfindung nützlichen Steuermembran ist eine eigens modifizierte Zelluloseacetat-Membran. Die meisten herkömmlichen mikroporösen Zelluloseacetat-Membranen eignen sich nicht zur Verwendung als Steuermembran, da sie einen unakzeptabel hohen Spannungsabfall durch die Membran aufweisen (z. B. größer als 30 Volt). Herkömmliche Zelluloseacetatharze können jedoch gemäß dem folgenden Verfahren bearbeitet werden, um eine akzeptable Steuermembran zu schaffen. Die Steuermembran wird hergestellt, indem in einer Lösung aus Methylenchlorid und Methanol (1) etwa 60 bis 95 Gewichtsteile Zelluloseacetatharz (z. B. Zelluloseacetat 398-10 mit einem Acetyl-Gehalt von 39,8 Gew.-% und einer Kugelfall-Viskosität von 10 Sekunden, hergestellt von Eastman Kodak Co., Rochester, NY) und (2) etwa 5 bis 40 Gewichtsteile eines wasserlöslichen Materials aufgelöst werden, das ein Molekulargewicht hat, das wenigstens so groß ist wie das Molekulargewicht des Arzneimittels oder nützlichen Wirkstoffes, der iontophoretisch verabreicht wird. Geeignete wasserlösliche Materialien schließen Polyethylenglycol, nicht-vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und wasserlösliche Stärkederivate, wie z. B. Hydroxypropylmethylzellulose und Hydroxyethylzellulose ein. Die Mischung wird vergossen, um eine Membran auszubilden, und das Lösungsmittel kann verdampfen. Anschließend wird die Membran über Nacht in Wasser getaucht, um im wesentlichen das gesamte wasserlösliche Material auszuwaschen. Dies führt zu einer Membran, die im wesentlich vollkommen aus z. B. Zelluloseacetat besteht und ein Porenvolumen von etwa 5 bis 40% hat.
Ein zweites Ausführungsbeispiel einer in der vorliegenden Erfindung nützlichen Steuermembran ist eine Verbundmembran, die eine Mischung aus einem hydrophoben mikroporösen Polymer und einer ausgewählten Menge eines hydrophilen Polymers umfaßt. Neben dem hydrophilen Polymer kann die Verbundmembran optional Standard-Füllstoffe, Surfactanten als Unterstützung bei der Verbesserung der Netzeigenschaften der Membran, auswaschbare, porenbildende Wirkstoffe, Fasern und andere Füllstoffe, die als Verstärkungsstoffe verwendet werden, sowie eine Ladung des Arzneimittels oder eines anderen nützlichen Wirkstoffes, der von der Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung verabreicht wird, enthalten. Die Verbundmembran kann hergestellt werden, indem das hydrophobe Polymer, das hydrophile Polymer und jegliche Füllstoffe unter Verwendung von Standardverfahren vermischt werden und dann durch Vergießen, Schmelzen oder Extrudieren der Polymermischung eine Membran ausgebildet wird.
Der Prozeß des Mischens eines hydrophilen Harzes in eine hydrophobe Matrix verbessert in der Tat das J_T/J_p-Verhältnis der Membran. Dickere Membranen weisen auch ein höheres J_T/J_p-Verhältnis auf, da der passive Fluß bei dickeren Membranen abnimmt, ohne daß der elektrokinetische Fluß beeinträchtigt wird. Es ist jedoch eine höhere Spannung erforderlich, um den elektrokinetischen Fluß aufrechtzuerhalten.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "hydrophobes Polymer" auf Polymere, die einen Gleichgewichtswassergehalt von weniger als etwa 10% haben. Geeignete hydrophobe polymere Materialien zur Verwendung in der Steuermembran, die in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, umfassen u. a. Polycarbonate, d. h. lineare Polyester von Kohlensäuren, in denen Karbonatgruppen in der Polymerkette durch Phosgenierung eines Dihydroxy-Aromats, wie z. B. Bisphenol A, wiederkehren, Polyvinylchloride, Polyamide, wie z. B. Polyhexamethylenadipamid und andere derartige Polyamide, die allgemein als "Nylon bekannt sind, Modacryl-Copolymere, wie z. B. solche, die aus Polyvinylchlorid und Acrylonitril gebildet sind, und Styrol-Acrylsäure-Copolymere, Polysulfone, wie z. B. solche, die durch Diphenylensulfongruppen in der linearen Kette derselben gekennzeichnet sind, halogenierte Polymere, wie z. B. Polyvinylidenfluorid und Polyvinylfluorid, Polychlorether und thermoplastische Polyether, Acetalpolymere, wie z. B. Polyformaldehyd, Acrylharze, wie z. B. Polyacrylonitril, Polymethylmethacrylat und Poly(n-butylmethacrylat), Polyurethane, Polyimide, Polybenzimidazole, Polyvinylacetat, aromatische und aliphatische Polyether, Zelluloseester, wie z. B. Zellulosetriacetat, Epoxyharze, Olefine, wie z. B. Polyethylen und Polypropylen, poröser Kautschuk, Polyethylenoxide, die ausreichend vernetzt sind, um einen Gleichgewichtswassergehalt von weniger als etwa 10% zu haben, Polyvinylpyrrolidone, die ausreichend vernetzt sind, um einen Gleichgewichtswassergehalt von weniger als etwa 10% zu haben, Polyvinylalkohole, die ausreichend vernetzt sind, um einen Gleichgewichtswassergehalt von weniger als etwa 10% zu haben, Derivate von Polystyrol, wie z. B. Poly(Natriumstyrolsulfonat) und Polyvinylbenzyltrimethyl-Ammoniumchlorid, Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyisobutylvinylether, Polyisoprene, Polyalkene, Ethlyenvinylacetatcopolymere, insbesondere solche mit 1 bis 40 Gew.-% Vinylacetatgehalt, wie sie beispielsweise in dem US-Patent Nr. 4,144,317 beschrieben sind, Polyamide und Polyurethane. Diese Aufzählung ist rein beispielhaft für die Materialien, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen. Eine umfangreichere Liste kann im Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971) von J. R. Scott & W. J. Roff gefunden werden sowie in Patenten, die geeignete Materialien zur Verwendung bei der Herstellung mikroporöser Membranen offenbaren, wie z. B. das US-Patent Nr. 3,797,494.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "hydrophiles Harz" auf Harze, die wenigstens wasserbenetzbar sind, nicht jedoch zwangsweise wasserlöslich und einen Gleichgewichtswassergehalt von mehr als etwa 10% und vorzugsweise von mehr als etwa 20% haben. Geeignete hydrophile Harze zur Verwendung in der Steuermembran, die in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, schließen Materialien ein, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxide, Polyox, Polyox ver- mischt mit Polyacrylsäure oder Carbopol®, Zellulosederivate, wie z. B. Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Pectin, Stärke, Guar Gum, Johannisbrotgummi und dergleichen, zusammen mit Mischungen hiervon. Besonders geeignete hydrophile Materialien sind lonenaustauschharze mit einem Grad an Vernetzung, der für einen Gleichgewichtswassergehalt von mehr als etwa 10% sorgt. lonenaustauschharze und ihre Eigenschaften sind in "The Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology", 3. Auflage, Band 13, Seiten 678 bis 705, John Wiley & Sons (1981) beschrieben.
Besonders bevorzugte lonenaustauschharze haben funktionelle Gruppen von lonenaustauschern, wie z. B. Sulfonsäure, Carbonsäure, Iminodiessigsäure und quaternäre Amine. Diese schließen u. a. die im Handel erhältlichen Kationen- und Anionenaustauschharze ein, die in den nachstehenden Tabellen aufgeführt sind.
Kationenaustauschharze
Anionenaustauschharze
Die vorliegende Erfindung ist von Nutzen in Verbindung mit der Verabreichung von Arzneimitteln innerhalb der breiten Klasse, die üblicherweise durch Körperoberflächen und Membranen, einschließlich der Haut, der Schleimhaut und der Nägel, verabreicht werden. Wie hier verwendet, werden die Begriffe "Wirkstoff' und "Arzneimittel" austauschbar verwendet und sollen ihre weiteste Interpretation als irgendeine therapeutisch aktive Substanz haben, die an einen lebenden Organismus verabreicht wird, um einen gewünschten, für gewöhnlich nützlichen Effekt zu erzielen. Im allgemeinen handelt es sich hierbei um therapeutische Arzneimittel in allen bedeutenden therapeutischen Bereichen, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf Anti-Infekt-Präparate, wie beispielsweise Antibiotika und antivirale Produkte, Analgetika und analgetische Kombinate, Anästhetika, Anorexika, Antiarthritika, Antiasthmatika, antiasthmatische und antikonvulsante Präparate, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistamine, entzündungshemmende Wirkstoffe, Antimigräne-Präparate, gegen Seekrankheit und Nausea wirkende Mittel, Antineoplastika, Antiparkinsonika, Antipruriginosa, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika einschließlich Gastrointestinal- und Urinpräparate, Anticholinergika, Sympathikomimetika, Xanthin-Derivate, kardiovaskuläre Präparate einschließlich Kalzium-Kanalblocker, Beta-Blocker, Antiarrythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren, allgemein umfassend Stimulatoren gegen koronare, periphäre und zelebrale Krankheiten sowie gegen Krankheiten betreffend das zentrale Nervensystem, Husten- und Erkältungspräparate, Dekongestionsmittel, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunosuppresiva, muskelentspannungsfördernde Mittel, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Proteine, Peptide, Polypeptide und andere Makromoleküle, Psychostimulatoren, Sedative und Beruhigungsmittel.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um auf gesteuerte Weise die folgenden Arzneimittel zu verabreichen: Baclofen, Betamethason, Beclomethason, Dobutamin, Doxazosin, Droperidol, Fentanyl, Sufentanil, Lidocain, Methotrexat, Miconazol, Nicardapin, Prazosin, Piroxicam, Verapamil, Tetracain, Diltiazem, Indomethacin, Ketoprofen, Hydrocortison, Metaclopramid, Terbutalin und Encainid.
Noch bevorzugter ist die Erfindung von Nutzen in Verbindung mit der gesteuerten Verabreichung von Peptiden, Polypeptiden und anderen Makromolekülen, die typischerweise ein Molekulargewicht von zumindest etwa 500 Daltons und typischerweise ein Molekulargewicht im Bereich zwischen 500 und 40.000 Daltons haben. Spezifische Beispiele von Peptiden und Proteinen dieser Größe umfassen ohne hierauf beschränkt zu sein: LHRH, LHRH-Analoga wie beispielsweise Buserelin, Gonadorelin, Naphrelin und Leuprolid, GHRH, Insulin, Heparin, Calcitonin, Endorphin, TRH, NT-36 (chemische Bezeichnung: N=[(s)-4-oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Hypophysen-Hormone (z. B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat, etc.), Follikel-Luteoide, αANF, GFRF (growh factor releasing factor), βMSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, Thrombozytenwachstumsfaktoren, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Plättchenaggregationshemmer), Glucagon, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotopine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Vasopressin, ANP-Schwundhemmer, Angiotensin II Antagonisten, antidiuretische Hormonantagonisten, Bradykininantagonisten, CD4, Ceredase, CSFs, Enkaphaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptidsuppressoren, IGF-1, neurotrophe Faktoren, Parathyroid-Hormone und -Agonisten, Parathyroid-Hormonantagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Reninhemmer, Thymosin-alpha-1, Thrombolytika, TNF, Vakzine, Vasopressin-Antagonisten-Analoga, Alpha-1 Antitrypsin (rekombinant).
Am bevorzugtesten wird ein wasserlösliches Salz des zu verabreichenden Arzneimittels bzw. Wirkstoffes verwendet.
Die Erfindung ist unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen am besten verständlich. Die in der vorliegenden Erfindung nützliche Steuermembran kann als integrales Teil einer Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung oder Elektrode hergestellt werden, oder sie kann getrennt davon mit Klebeschichten oder irgendwelchen anderen geeigneten Haftmitteln hergestellt werden, so daß sie anschließend an einer Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung oder Elektrode befestigt werden kann.
In 1 ist ein Ausführungsbeispiel einer Elektrotransport-Vorrichtung 10 gezeigt, die eine Verbundmembran in dieser vorliegenden Erfindung verwendet. Die Vorrichtung 10 hat zwei Stromleitelemente, die hier als Donator-Elektrode 12 und als Gegenelektrode 14 bezeichnet sind. Die Elektroden können Metallfolien, eine mit Metallpulver geladene polymere Matrix, pulverförmiges Graphit oder Kohlefasern oder irgendein anderes elektrisch leitendes Material sein. Die Donator- Elektrode 12 und die Gegenelektrode 14 sind angrenzend an das Donator-Elektrodenkissen 16 bzw. das Gegenelektrodenkissen 18 angeordnet. In diesem Ausführungsbeispiel enthält das Donator-Elektrodenkissen 16 den zu verabreichenden Wirkstoff. Die Kissen 16 und 18 können beispielsweise polymere Matrizen oder Gelmatrizen sein und sind durch einen Isolator 20 aus einem nichtleitenden polymeren Material voneinander getrennt. Die Vorrichtung 10 hat eine Trägerschicht 22 aus einem elektrisch isolierenden oder nicht-leitenden Material, wie es beispielsweise für gewöhnlich in passiven transdermalen Systemen verwendet wird. Elektrischer Strom wird von einer Stromquelle 24 geliefert, die eine Batterie oder eine Reihe von Batterien sein kann, so daß die Elektrode 12 mit einem Pol der Stromquelle 24 und die Elektrode 14 mit dem entgegengesetzten Pol in Kontakt steht. Die Vorrichtung 10 wird mittels einer Umfangsklebeschicht 28 auf die Körperoberfläche 26 geklebt. Die Vorrichtung 10 umfaßt üblicherweise eine lösbare Abziehschicht (nicht gezeigt), die unmittelbar vor dem Anbringen auf der Körperoberfläche entfernt wird.
Die Steuermembran hat das Bezugszeichen 30 und ist zwischen dem Donator-Elektrodenkissen 16 und der Körperoberfläche 26 angeordnet, um die Rate, mit der das Arzneimittel aus dem Kissen 16 freigesetzt wird, zu steuern. In einer typischen Vorrichtung 10 enthält das Donator-Elektrodenkissen 16 eine ionisierbare Menge an zu verabreichendem Arzneimittel und das Gegenelektrodenkissen 18 enthält einen geeigneten Elektrolyten. In einer alternativen Ausführung enthält die Vorrichtung 10 eine ionisierbare Menge an Arzneimittel in beiden Elektrodenkissen 16 und 18 und auf diese Weise würden beide Kissen 16 und 18 als Donator-Elektrodenkissen fungieren. Beispielsweise könnten positive Ionen aus der Anode (positive Elektrode) in Gewebe eingeführt werden, während negative Ionen aus der Kathode (negativer Pol) eingeführt werden könnten. In diesem Fall wird eine zweite Steuermembran 32 zwischen dem Elektrodenkissen 18 und der Körperoberfläche 26 positioniert.
Die Schicht 34 besteht aus einem nicht-ionenleitenden Material, das als Barriere dient, um einen Kurzschluß der Vorrichtung 10 zu verhindern. Die Schicht 34 kann ein Luftspalt sein, ein nicht-ionenleitenden Klebstoff oder eine andere geeignete lonenfluß-Barriere. Alternativ dazu können die Membranen 30 und 32 und die Schicht 34 aus einer einzelnen kontinuierlichen Membran mit unterschiedlichen lonentransport-Eigenschaften bestehen (d. h. eine einzelne Membran mit Abschnitten 30 und 32 mit einem geringen Widerstand gegenüber einem Ionen transport und einem Abschnitt 34 mit einem hohen Widerstand gegenüber einem lonentransport).
In 2 ist eine Draufsicht auf die Vorrichtung 10 dargestellt, in der die parallele Ausrichtung der Kissen 16 und 18 und des Isolators 20 gezeigt ist. Bei dieser Konfiguration haben die Steuermembranen 30 und 32 eine rechteckige Form. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf irgendeine besondere Elektrodenform oder -konfiguration beschränkt. Beispielsweise könnte die Steuermembran in einer Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung verwendet werden, die Elektroden hat, die peripher ausgerichtet sind (d. h. die Donator-Elektrode ist zentral angeordnet, während die Gegenelektrode die Donator-Elektrode mit Abstand umgibt), beispielsweise in einer kreisförmigen Konfiguration, und die Verbundmembran wäre entsprechend geformt.
Die Größe der Steuermembranen 30 und 32 kann mit der Größe der Elektrodenkissen 16 und 18 variieren. Im allgemeinen werden die Elektrodenkissen eine zusammengesetzte Fläche im Bereich zwischen weniger als 1 cm² und mehr als 200 cm² und vorzugsweise zwischen etwa 5 und 50 cm² haben. Ähnlich dazu wird die Verbundmembran üblicherweise innerhalb dieses Bereichs liegen.
Im allgemeinen wird die Steuermembran eine Dicke im Bereich zwischen etwa 0,025 mm und 0,38 mm (1 bis 15 mil) und vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 0,076 mm und 0,13 mm (3 bis 5 mil) haben.
Die 3 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer elektrisch betriebenen Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung, die das Bezugszeichen 36 hat und zur Verwendung mit der Steuermembran 30 geeignet ist. Die Vorrichtung 36 hat einen Wirkstoffspeicher 38, der, wie gezeigt, in Form eines flexiblen Beutels oder, wie im Falle der Vorrichtung 10, einer Polymermatrix vorliegen kann. Ein erstes stromleitendes Element 40 ist zwischen dem Speicher 38 und einer Batterie 42 angeordnet. Ein zweites stromleitendes Element 44 ist zwischen der Batterie 42 und einem leitenden Trägerelement 46 positioniert. Die Vorrichtung 36 hat ein elektrisch isolierendes Element 48 und eine ionenleitende Umfangsklebeschicht 50. Die Vorrichtung 36 ist mit einer lösbaren Abziehschicht 52 versehen. Materialien, die zur Verwendung in den Schichten der Vorrichtung 36 geeignet sind, mit Ausnahme für die Steuermembran 30, sind in dem US-Patent Nr. 4,713,050 beschrieben.
Die 4 zeigt eine Iontophorese-Elektrode 54 (d. h. eine Donator-Elektrode), die sich zur Verwendung mit der Steuermembran 30 eignet. Die Elektrode 54 hat ein stromleitendes Element 56, einen Wirkstoffspeicher 58 und eine Steuermembran 30. Die Elektrode 54 haftet mittels einer ionenleitenden Klebeschicht 60 an der Körperoberfläche. Die Elektrode 54 hat ein Verbindungselement 62, mit dem sie mit einer externen Stromquelle verbunden werden kann. Materialien, die sich zur Verwendung in der Elektrode 54 mit Ausnahme für die Steuermembran 30 eignen, sind im US-Patent Nr. 4,274,420 beschrieben.
Die zuvor beschriebene Steuermembran kann auch verwendet werden, um die Leistungseigenschaften (z. B. Arzneimittelverabreichungsrate aus der lontophorese-Verabreichungsvorrichtung, Menge an in der Vorrichtung enthaltenem Wirkstoff, die Höhe des durch die Vorrichtung fließenden elektrischen Stroms, das Wirkstoff-Austrittsprofil als Funktion der Zeit sowie die Entladekapazität der elektrischen Stromquelle, usw.) einer elektrisch betriebenen Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung in vitro zu testen. Die ist insbesondere nützlich, um die tatsächlichen in vivo-Leistungseigenschaften der Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung vorherzusagen. Zu diesem Zweck ist es wünschenswert, daß die Membran sowohl passive als auch elektrisch unterstützte Transporteigenschaften hat, die denen der Haut ähnlich sind. Die beschriebene Steuermembran erfüllt diese Anforderungen.
Eine Beurteilung der Wirkstoff-Freisetzungseigenschaften einer Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung, die eine Steuermembran verwendet, schließt das Plazieren der Vorrichtung auf der Oberfläche der Steuermembran ein. Ein Speicher mit Rezeptorlösung steht mit der entgegengesetzten Fläche der Membran in Kontakt. Wenn die Iontophorese-Verabreichungsvorrichtung auf der Membran plaziert ist, wird der passive Transport (d. h. der Transport aufgrund passiver Diffusion durch die Membran, wenn der Strom abgeschaltet ist) des Wirkstoffes in die Rezeptorlösung verhindert. Wenn der Strom eingeschaltet ist, transportiert die Verabreichungsvorrichtung Wirkstoff durch die Steuermembran in die Rezeptorlösung, wo sie gesammelt und gemessen wird.
Nachdem unsere Erfindung somit allgemein beschrieben wurde, werden die nachstehenden Beispiele ausgewählte bevorzugte Ausführungsformen näher aufzeigen.
BEISPIEL I
Verbundmembranen zum Gebrauch in der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung folgender Materialien hergestellt. Es wurden zwei hydrophobe Polymere verwendet: Ethylenvinylacetat mit 28 Gew.-% Vinylacetatgehalt (EVA 28) und Ethylenvinylacetat mit 40 Gew.-% Vinylacetatgehalt (EVA 40). Es wurden drei hydrophile Harze verwendet: (1) Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit einem Gleichgewichtswassergehalt von etwa 100%, ein benetzbares Harz, das aufgrund von Adsorption von Wasserstoffionen an Amin-Stellen eine leichte positive Ladung annimmt; (2) Bio-Rex®70, ein makroretikuläres Carbonsäure-Kationenaustauschharz auf Actulpolymerbasis, das von Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA, hergestellt wird, und (3) Chelex®100, ein Styrol-Divinylbenzol-Gitter mit gepaarten Iminodiacetat-Kationenaustauschgruppen, das ebenfalls von Bio-Rad Laboratories hergestellt wird. Es wurden zwei Partikelgrößen von Chelex®100 verwendet: Partikel mit einer Größe von unter 400 Mesh und Partikel mit einer Größe im Bereich von 100–200 Mesh. Alle PVP enthaltenden Folien wurden mit EVA 28 als hydrophobes Matrixmaterial hergestellt. Membranen, die Bio-Rex®70 und Chelex®100 enthielten, wurden mit EVA 40 als hydrophobes Matrixmaterial hergestellt. Die Membranen wurden durch Gieß- oder Schmelzverfahren hergestellt. Alle Membranen, die PVP enthielten, wurden durch Standardschmelzverfahren hergestellt, und alle Membranen, die Bio-Rex®70 enthielten, wurden aus Methylenchlorid gegossen und bei Umgebungsbedingungen getrocknet. Beide Herstellungsverfahren wurden für Chelex®100 enthaltende Membranen verwendet.
Die Transporteigenschaften dieser Membranen wurden durch Messen des passiven und elektrisch unterstützten Flusses von Metochlopramid (MCP) durch jede Membran ausgewertet. Dies erfolgte unter Verwendung einer Zwei-Kammer-Zelle. Die Membranen wurden jeweils zwischen der Donator-Kammer und der Rezeptor-Kammer der Zelle befestigt. Die Donator-Kammer enthielt eine Elektrode aus Ag/AgCl, während die Rezeptor-Kammer eine Elektrode enthielt, die ebenfalls aus Ag/AgCl bestand. Eine MCP-Lösung mit einer Konzentration von 0,1 g MCP/ml wurde in die Donator-Kammer eingebracht, und die Rezeptor-Kammer wurde mit Dulbecco's phosphatgepufferter Salzlösung (pH-Wert 7) gefüllt. Die Dulbecco's phosphatgepufferte Salzlösung (DPBS) hat eine nominelle NaCI-Konzentration _von 0,137 M und wird von Gibco Laboratories in Grand Island, NY, Katalog-Nr. 310-4040 verkauft. Die Versuchtemperatur für alle Versuche lag bei 32°C. An Zellen, die unter passiven Bedingungen arbeiteten, wurde kein Strom angelegt, während an Zellen, die unter aktiven oder elektrisch unterstützten Bedingungen arbeiteten, ein Strom von 100 μA/cm² angelegt wurde, so daß positive Ionen von der Donator-Kammer in die Rezeptor-Kammer und negative Ionen von der Rezeptor-Kammer in die Donator-Kammer migrierten. Auf diese Weise war die Elektrode nahe der Donator-Lösung die Anode und die Elektrode nahe der Rezeptor-Lösung die Kathode. Nach Erreichen eines stationären Flusses wurden der Rezeptor-Lösung regelmäßig Proben entnommen und auf ihren MCP-Gehalt hin ausgewertet. Zum Zeitpunkt der Probenentnahme wurde die gesamte Rezeptor-Lösung entfernt und durch frisches DPBS ersetzt. Die Proben wurden unter Verwendung einer UV-Absorbanz bei 310 nm auf den MCP-Gehalt hin analysiert.
Elektrisch unterstützte und passive Flußprofile von MCP für drei Volumenbeladungen von Bio-Rex®70 in EVA 40 sind in 5 gezeigt. Als die Bio-Rex©70 Harzbeladung auf über etwa 23 Vol.-% erhöht wurde, fiel das J_T/J_p-Verhältnis unter etwa 3,5. Eine Bio-Rex©70 Harzbeladung von 33,8 Vol.-% wurde getestet und erbrachte ein J_T/J_p-Verhältnis von nur 2, also weit außerhalb des Schutzbereiches der vorliegenden Erfindung. Demzufolge sollte bei Verwendung von Bio-Rex®70- und EVA 40-Verbundmembranen die Bio-Rex®70 Harzbeladung unter etwa 23 Vol.-% gehalten werden.
Ähnlich dazu sollte bei Verwendung von EVA 28- und PVP-Verbundmembranen die PVP-Harzbeladung unter etwa 12 bis 15 Vol.-% gehalten werden.
Die Tabelle 1 zeigt die stationären J_T/J_p-Verhältnisse für die getesteten Membranen.
Tabelle I
Membranen, die Chelex®100 (Partikelgröße 100–200 Mesh) und Chelex®100 (Partikelgröße kleiner als 400 Mesh) einschließen, weisen einen elektrisch unterstützten, stationären Fluß von etwa 300 μg/cm²h auf. Jedoch weisen die Membranen, die unter Verwendung des Harzes mit größerer Partikelgröße (100–200 Mesh) hergestellt wurden, einen deutlich höheren passiven Fluß von MCP auf.
VERGLEICHSBEISPIEL A
Im Handel erhältliche mikroporöse Ultrafiltrations-Membranen der Art, wie sie im US-Patent 4,731,049 von Parsi und im US-Patent 4,460,689 von Sibalis offenbart sind, wurden getestet, um ihre Eignung zur Verwendung als Steuermembran in einer Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung zu bestimmen. Die getesteten Membranen umfaßten mikroporöse Membranen auf Polypropylenund Polyethylenbasis (Celgard®), hergestellt von Hoechst Celanese, Charlotte, NC, mikroporöse Nuclepore-Polycarbonat und Polyester-Membranen, hergestellt von Nuclepore Corp., Pleasanton, CA, Zelluloseacetat-Membranen, gemischt mit unterschiedlichen Mengen an Triacetin, das durch Eintauchen der Membranen über Nacht in Wasser herausgewaschen wurde, und Vycor® poröses Glas Modell-Nr. 7930, hergestellt von Corning Glass Works, Corning, NY, das auf unterschiedliche Stärken zugeschnitten wurde. Die Porengrößen reichten von 40 A für das poröse Vycor® bis zu 0,2 μm für Celgard® und waren für die Zelluloseacetat-Membranen unbestimmt. Die Transporteigenschaften der Membranen wurden wie im Beispiel I ausgewertet und sind in-Tabelle II dargestellt.
Tabelle II
Keine der ausgewerteten, im Handel erhältlichen mikroporösen Membranen zeigte zufriedenstellende Ergebnisse in allen drei Eigenschaften J_p, J_T/J_p und Spannungsabfall durch die Membran. Es war entweder der Spannungsabfall durch die Membran zu hoch oder der passive Transport (J_P) von MCP überwog stark den elektrokinetischen Transport (J_EK) (d. h. die Membranen hatten ein J_T/J_p-Verhältnis von etwa 1) und machten dadurch den gemessenen Fluß bei angelegtem und nicht angelegtem Strom nicht unterscheidbar.
Ebenso wies keine der porösen Zelluloseacetat-Membranen ein J_T/J_p-Verhältnis von größer 1,0 auf. Man nimmt an, daß der Grund für die schlechte Leistung dieser Membranen beim Steuern der Abgabe von Metaclopramid darin liegt, daß das Molekulargewicht des wasserlöslichen, herauswachbaren Triacetins (= 218) unter dem Molekulargewicht des Arzneimittels Metaclopramid (= 353) lag.
VERGLEICHSBEISPIEL B
Im Handel erhältliche Ionenaustauschmembranen der Art, wie sie im US-Patent 4,731,049 von Parsi und im US-Patent 4,722,726 von Sanderson offenbart sind, wurden getestet, um ihre Eignung zur Verwendung als Steuermembran in einer Vorrichtung zur iontophoretischen Arzneimittelverabreichung zu bestimmen. Die getesteten Membranen schlossen sowohl Anionenaustauschmembranen als auch Kationenaustauschmembranen ein. Die getesteten Anionenaustauschmembranen wurden von RAI Research Corp. in Hauppauge, NY hergestellt und unter den Marken Raipore 1030, Raipore 4030 und Raipore 5030 verkauft. Die getesteten Kationenaustauschmembranen waren Nafion®, hergestellt von E. I. DuPont de Nemours & Co. in Wilmington, DE und Raipore 1010, Raipore 4010 und Raipore 5010, hergestellt von RAI Research Corp.
Die Membranen wurden auf die entsprechende Größe zugeschnitten und daraufhin in eine gesättigte Natriumchloridlösung getaucht. Durch diese Vorbehandlung wurde sichergestellt, daß das Co-Ion der festen Ladung der Membranen entweder Natrium oder Chlorid wäre. Die Transporteigenschaften dieser Materialien wurden wie im Beispiel I gemessen und sind in Tabelle III dargestellt.
Tabelle III
Die Anionenaustauschmembranen zeigten alle weder beim passiven noch beim elektrisch unterstützten Transport keinen merklichen Unterschied im MCP-Fluß (d. h. die Membranen wiesen ein J_T/J_p-Verhältnis von etwa 1.0 auf). Die Membranen Nafion® und Raipore 5010 zeigten sehr geringe stationäre MCP-Flüsse. Der Fluß von MCP durch Raipore 1010 deutete an, daß die passive Komponente die elektrokinetische Komponente bei weitem überstieg (d. h. die Membran zeigte ein J_T/J_p-Verhältnis von etwa 1), und daher waren die elektrisch unterstützten wie auch die passiven Flüsse vergleichbar.
BEISPIEL II
Das Verhältnis zwischen dem stationären Gesamtfluß (J_T) während des elektrisch unterstützten Transports, dem JT/Jp-Verhältnis und dem Spannungsabfall durch die Membran wurde für eine Verbundmembran mit 18 Vol.-% Chelex®100 (Partikelgröße kleiner als 400 Mesh) und 82 Vol.-% EVA 40 ausgewertet. Die Tabelle IV zeigt den Bereich für den gemessenen Spannungsabfall durch die Membran und der durchschnittlich gemessenen J_T-Werte für MCP.
Tabelle IV
Die Höhe des passiven Flusses hing von der Volumenfraktion des Harzes in der Membran ab. Der elektrisch unterstützte Fluß war jedoch unabhängig von dieser Größe. Daher kann das J_T/J_p Verhältnis aus der Volumenfraktion von Harz und anderen meßbaren Größen vorhergesagt werden. Dies wird im nachstehenden Beispiel verdeutlicht.
BEISPIEL III
Zwanzig Verbundsteuermembranen wurden untersucht. Jede Membran bestand aus einer Mischung aus einer hydrophoben EVA 40-Matrix und einem der folgenden hydrophilen Harze: Chelex®100 (Partikelgröße kleiner als 400 Mesh), Chelex®100 (Partikelgröße 100 bis 200 Mesh), Bio-Rex®70 und PVP. Jede dieser Verbundmembranen ist durch einen Datenpunkt in 6 dargestellt. Die Zusammensetzung für jede der zwanzig Membranen kann bestimmt werden, indem die Abszisse jedes Datenpunktes gemessen, die Volumenfraktion des hydrophilen Harzes berechnet und dann die Volumenfraktion des hydrophilen Harzes von 1 abgezogen wird, um die Volumenfraktion der EVA-40-Matrix zu bestimmen. Der Gesamtfluß (J_T) und der Fluß aufgrund passiver Diffusion (J_p) wurden gemessen, und das J_T/J_p-Verhältnis jeder Membran wurde berechnet und über dem Kehrwert der Volumenfraktion des hydrophilen Harzes aufgetragen. Die Ergebnisse sind in 6 gezeigt. Die Steigungen der in 6 gezeigten Kurven wurden unter Verwendung der linearen Regressions-Analyse zur besten Anpassung ("linear regression best fit analysis") berechnet und sind in Tabelle V gezeigt. Die Steigungen können unmittelbar miteinander verglichen werden, da alle Versuchsparameter (Temperatur, Donator-Konzentration, Stromdichte und Membrandicke) bei der Bestimmung der in 6 abgetragenen J_T/J_P-Verhältnisse identisch waren. Somit war Chelex®100 mit einer Partikelgröße unter 400 Mesh am wirksamsten, um die passive Diffusion von MCP zu steuern.
Tabelle V
BEISPIEL IV
Eine Steuermembran zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung wurde durch Auflösen von 20,0 g Zelluloseacetat 398-10 (erhältlich bei Eastman Kodak, Co. in Rochester, NY) und 3,53 g Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 8000 in 150 ml Lösungsmittel aus 93% Methylenchlorid und 7% Methanol gebildet. Die Mischung wurde auf eine Glasplatte gegossen und mit einem Gardner-Messer auf eine Dicke von etwa 1,8 mm (70 mil) verteilt. Man ließ die Membran über Nacht bei Raumtemperatur lufttrocknen. Die entstandene Membran hatte eine Dicke von etwa 0,18 mm (7 mil). Die Membran wurde über Nacht in Wasser getaucht, bis nahezu das gesamte Polyethylenglycol herausgewaschen war. Nach dem Herauswaschen hatte man eine Zelluloseacetat-Membran mit einem Porenvolumen von etwas weniger als 15%.
Die Membraneigenschaften J_p, J_T und der Spannungsabfall durch die Membran wurden gemäß den in Beispiel I verwendeten Verfahren gemessen. Die Membran wies folgende Eigenschaften auf:
J_p = 0,95 μg/h-cm²
J_T/J_p = 14,2, und
Spannungsabfall durch die Membran = 0,5 ± 0,2 Volt.
Nachdem unsere Erfindung somit allgemein und bestimmte bevorzugte Ausführungsbeispiele derselben im Detail beschrieben wurden, ist es offensichtlich, daß ein Fachmann auf diesem Gebiet verschiedene Modifizierungen an der Erfindung vornehmen kann, ohne den Schutzumfang der Erfindung, wie er durch die folgenden Ansprüche definiert ist, zu verlassen.

Claims

Vorrichtung (10, 36) zum Verabreichen eines Wirkstoffes durch lontophorese, wobei die Vorrichtung zum Plazieren auf einer Körperoberfläche bestimmt ist, umfassend: eine Donator-Elektrode (12, 40) mit einem den zu verabreichenden Wirkstoff enthaltenden Speicher (16, 38), einer Gegenelektrode (14, 46) und einer Stromquelle (24, 42), die elektrisch mit der Donator-Elektrode und der Gegenelektrode verbunden ist, wobei die Donator-Elektrode und die Gegenelektrode dazu geeignet sind, mit Abstand zueinander auf der Körperoberfläche plaziert zu werden; Klebemittel (28, 50) zum Kleben der Vorrichtung auf die Körperoberfläche, um den Wirkstoffspeicher in wirkstoffübertragender Beziehung mit der Körperoberfläche zu halten, und eine Membran (30, 32), die zwischen dem Wirkstoffspeicher und der Körperoberfläche angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, daß: (a) die Membran dadurch ausgebildet wird, daß etwa 60 bis 95 Gewichtsteile Celluloseacetat und 5 bis 40 Gewichtsteile eines wasserlöslichen Materials mit einem Molekulargewicht, das mindestens so groß wie das Molekulargewicht des Wirkstoffes ist, in einem Lösungsmittel aufgelöst werden, die Membran gegossen, das Lösungsmittel zur Verdampfung gebracht und im wesentlichen das gesamte wasserlösliche Material ausgewaschen wird, wobei die Membran einen elektrisch unterstützten Fluß (J_EK) des Wirkstoffes durch sich hindurch gestattet und einen passiven Fluß (J_P) des Wirkstoffes durch sich hindurch im wesentlichen verhindert, wobei die Membran bei einer Temperatur von 32°C ein (J_EK + J_p)/J_p Verhältnis von mindestens 4 ^und einen Spannungsabfall durch die Membran von weniger als 1 Volt, beide Male bei einer Stromdichte von 100 μA/cm², und einen J_P von weniger als 100 μg/h-cm² aufweist, oder b) die Membran eine Mischung aus einem hydrophilen Harz und einem hydrophoben Polymer umfaßt, wobei das Verhältnis von hydrophilem Harz zu hydrophobem Polymer derart ist, daß die Membran einen elektrisch unterstützten Fluß (J_EK) des Wirkstoffes durch sich hindurch gestattet und einen passiven Fluß (J_P) des Wirkstoffes durch sich hindurch im wesentlichen verhindert, wobei die Membran bei einer Temperatur von 32°C ein (J_EK + J_p)/J_p-Verhältnis von mindestens 4 und einen Spannungsabfall durch die Membran von weniger als 1 Volt, beide Male bei einer Stromdichte von 100 μA/cm², und einen Jp von weniger als 100 μg/h-cm² aufweist.
Elektrode (54) zur Verabreichung eines Wirkstoffes durch Iontophorese, wobei die Elektrode zum Plazieren auf einer Körperoberfläche und zum Verabreichen eines Wirkstoffes durch die Körperoberfläche hindurch bestimmt ist, umfassend: einen den zu verabreichenden Wirkstoff enthaltenden Speicher (58), Leitungsmittel (62), um den Speicher elektrisch mit einer Stromquelle zu verbinden, Klebemittel (60), um den Speicher in wirkstoffübertragender Beziehung zu der Körperoberfläche zu halten, und eine Membran (30), die zwischen dem Wirkstoftspeicher und der Körperoberfläche angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, daß: (a) die Membran dadurch ausgebildet wird, daß etwa 60 bis 95 Gewichtsteile Celluloseacetat und 5 bis 40 Gewichtsteile eines wasserlöslichen Materials mit einem Molekulargewicht, das mindestens so groß wie das Molekulargewicht des Wirkstoffes ist, in einem Lösungsmittel aufgelöst werden, die Membran gegossen, das Lösungsmittel zur Verdampfung gebracht und im wesentlichen das gesamte wasserlösliche Material ausgewaschen wird, wobei die Membran einen elektrisch unterstützten Fluß (J_EK) des Wirkstoffes durch sich hindurch gestattet und einen passiven Fluß (J_p) des Wirkstoffes durch sich hindurch im wesentlichen verhindert, wobei die Membran bei einer Temperatur von 32°C ein (J_EK + J_p)/J_p-Verhältnis von mindestens 4 und einen Spannungsabfall durch die Membran von weniger als 1 Volt, beide Male bei einer Stromdichte von 100 μA/cm², und einen Jp von weniger als 100 μg/h-cm² aufweist, oder b) die Membran eine Mischung aus einem hydrophilen Harz und einem hydrophoben Polymer umfaßt, wobei das Verhältnis von hydrophilem Harz zu hydrophobem Polymer derart ist, daß die Membran einen elektrisch unterstützten Fluß (J_EK) des Wirkstoffes durch sich hindurch gestattet und einen passiven Fluß (J_p) des Wirkstoffes durch sich hindurch im wesentlichen verhindert, wobei die Membran bei einer Temperatur von 32°C ein (J_EK + J_P)/J_p-Verhältnis von mindestens 4 und einen Spannungsabfall durch die Membran von weniger als 1 Volt, beide Male bei einer Stromdichte von 100 μA/cm², und einen J_P von weniger als 100 μg/h-cm² aufweist.
Vorrichtung oder Elektrode nach Anspruch 1 oder 2, wobei das hydrophile Harz in b) Polyvinylpyrrolidon umfaßt.
Vorrichtung oder Elektrode nach Anspruch 1 oder 2, wobei das hydrophile Harz in b) ein lonenaustauscherharz umfaßt.
Vorrichtung oder Elektrode nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das hydrophobe Polymer in b) ein Ethylenvinylacetat-Copolymer umfaßt, das einen Vinylacetatgehalt im Bereich von etwa 1 bis 40 Gewichtsprozent hat.
Vorrichtung oder Elektrode nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Wirkstoff ein Arzneimittel umfaßt.