DE69034035T2

DE69034035T2 - Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten

Info

Publication number: DE69034035T2
Application number: DE69034035T
Authority: DE
Inventors: Fernand Labrie
Original assignee: ENDORECH Inc; Endorecherche Inc
Current assignee: ENDORECH Inc; Endorecherche Inc
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 1990-07-05
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2010-07-06
Also published as: JP3350048B2; AU6342594A; DK0595796T3; EP0595796A1; HU9200048D0; KR920703065A; HUT60139A; MY106725A; AU665311B2; IL94991A; WO1991000733A1; IE902458A1; US5610150A; ATE230994T1; US5593981A; IL94991A0; ES2189784T3; CA2062792C; CA2062792A1; JPH04506799A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung androgenbezogener Krankheiten, wie Prostatakrebs, in männlichem Warmblütlern (einschließlich Menschen), die einer solchen Behandlung bedürfen, und insbesondere eine Kombinationstherapie, umfassend die Verabreichung eines Antiandrogens in Verbindung mit einem Inhibitor der Sexualsteroidbiosynthese an solche Tiere. Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Ausstattungen, die für eine solche Behandlung nützlich sind. Zu den Androgenabhängigen Krankheiten gehören Krankheiten, deren Ausbruch, Bestehen oder Fortschreiten zumindest teilweise von biologischen Aktivitäten abhängig sind, die von Adrogenen (z. B. Testosteron und Dihydrotestosteron) induziert werden.
Zwar haben viele Forscher hormonabhängigen Prostatakrebs untersucht, doch keiner hat die Kombinationstherapie dieser Erfindung vorgeschlagen.
A. V. Schally et al., Cancer Treatment Reports, 68 (Nr. 1), 281–289 (1984), fassen die Ergebnisse von Tier- und klinischen Studien über die Wachstumshemmung hormonabhängiger Mamma- und Prostatatumoren durch Verwendung von Analoga von luteinisierenden hormonfreisetzenden Hormonen, den sogenannten LHRH-Agonisten, zusammen und sind der Meinung, LHRH-Analoga und/oder Antagonisten könnten das Potential zur Behandlung von Brustkrebs besitzen.
T. W. Redding und A. V. Schally, Proc. Natl. Acad. Sci. UA 80, 1459–1462 (1983) bezieht sich auf die Hemmung des Prostatatumorwachstums in Ratten durch chronische Verwendung eines LHRH-Agonisten, [D-Trp⁶] LHRH.
US-Patent Nr. 4,329,364 bezieht sich auf die Verwendung des Antiandrogens 4'-Nitro-3'trifluoromethyl-Isobutyranilid zur Behandlung von Prostatakrebses.
US-Patent Nr. 4,472,382 bezieht sich auf die Behandlung von Prostata-Adenokarzinomen, gutartiger Prostatahypertrophie und hormonabhängigen Mammatumoren, die mit unterschiedlichen LHRH-Agonisten erfolgen kann, und die Behandlung von Prostata-Adenokarzinomen und gutartiger Hypertrophie durch Verwendung von LHRH-Agonisten und einem Antiandrogen.
US-Patent Nr. 4,659,695 (Labrie) betrifft die Behandlung von Prostatakrebs in Tieren, deren Testikularhormonsekretionen blockiert sind. Die Behandlungsmethode umfasst die Verabreichung eines Antiandrogens, wie Flutamid, als Inhibitor der Sexualsteroidbiosynthese, wie Aminoglutethimid und/oder Ketoconazol.
Einige klinische Verbesserungen bei Männern mit Prostatakrebs durch die Verwendung zweier LHRH-Agonisten, Buserelin und Leuprolid, werden auch mitgeteilt von N. Faure et al., auf Seite 337–350 und von R. J. Santen et al., auf Seite 351–364 in "LHRH and its Analogues – A new Class of Contraceptive and therapeutic Agents (B. H. Vickery und J. J. Nestor, Jr., und E. S. E. Hafez, Hrsg.), Lancaster, MTP Press, (1984).
R. Santen et al., The Journal of Steroid Biochemistry, Vol. 20, Nr. 6B, Seite 1375 (1984), teilt mit, dass die Verwendung von Ketoconazol in Kombination mit der chronischen Verabreichung von Leuprolid in Nagetieren die basalen und Leuprolid-stimulierten Testosteronwerte gesenkt habe.
Einer der gleichzeitig eingereichten US-Patentanträge des Antragstellers, Seriennummer 07/321.926, vom 10. März 1989, betrifft eine Kombinationstherapie zur Behandlung östrogenbezogener Krankheiten durch Hemmung ovarialer Hormonsekretionen und Verabreichen eines Antiöstrogens in Kombination mit mindestens einem von mehreren aufgezählten Aktivitätsblockern, Sexualsteroidbildungshemmern und ähnlichem.
D. Kerle et al., The Journal of Steroid Biochemistry, Vol. 20, Nr. 6B, Seite 1395 (1984) bezieht sich auf die kombinierte Verwendung eines LHRH-Analogs und Ketoconazols, welche objektive Reaktionen bei einigen Prostatakrebspatienten erzeugen, die auf eine Behandlung mit alleine einem LHRH-Analogon einen Rückschlag erlitten oder auf eine solche nicht reagiert haben.
F. Labrie et al., The Prostate, 4, 579–594 (1983), offenbaren, dass die Verwendung einer Kombinationstherapie eines LHRH-Agonisten (Busorelin) und eines Antiandrogens (Anandron) zur Behandlung fortgeschrittener Prostatakrebse in vorher unbehandelten Patienten die gleichzeitige Eliminierung der Androgene sowohl testikulären wie adrenalen Ursprungs bewirkt.
F. Labrie et al., J. Steroid Biochem., 19, 999–1007 (1983), offenbaren die Behandlung von Prostatakrebs durch die kombinierte Verabreichung eines LHRH-Agonisten und eines Antiandrogens. Labrie et al. offenbaren tierische und klinische Daten zur Unterstützung der These, dass die kombinierte LHRH/Antiandrogenbehandlung den stimulatorischen Einfluss aller Androgene auf die Entwicklung und das Wachstum von androgenabhängigem Prostatakrebs neutralisiert.
F. Labrie et al., Abstracts of the 7^th International Congress of Endocrinology, Excerpta Medica (1984), Seite 98, offenbaren, dass die Behandlung von Prostatakrebspatienten mit LHRH-Agonisten alleine eine vorübergehende Steigerung des Serumandrogenspiegels verursacht, die 5 bis 15 Tage anhält, bevor Kastrationsniveau erreicht wird. Während F. Labrie et al. empfehlen, dass Orchidektomie, Östrogen und LHRH-Agonisten alleine zur Behandlung von Prostatakrebs in Abwesenheit eines reinen Antiandrogens nicht mehr zur Anwendung kommen sollen, besteht nach wie vor Bedarf nach einer Methode zur Behandlung von Prostatakrebs, die eine vollständigere Androgen-Blockierung zu Beginn sowie im Verlaufe der gesamten Behandlungsperiode bewirkt.
Zahlreiche Daten weisen darauf hin, dass Östrogene eine stimulierende Wirkung auf das Prostatawachstum haben (Lee et al., 1981; J. Androl. 2: 293–299; Belis et al., 1983; J. Androl. 4, 144–149; Walsh and Wilson, 1976, J. Clin. Invest. 57: 1093–1097; De Klerk et al., 1985, Prostate 7, 1–12; Habesucht et al., 1987, Prostate 11: 313–326). Östrogene wurden auch als Verstärker der wachstumsfördernden Wirkung von Androgenen entlarvt (Farnsworth, 1969, Invest. Urol. 6: 423–427; Groom et al., 1971, Biochem. J. 122: 125–126; Lee et al., 1973, Steroids 22: 677–683).
Östrogenrezeptoren wurden in menschlichem Gewebe einer normalen, hyperplastischen und krebsbefallenen Prostata nachgewiesen (Mobbs et al., 1989, Proc. 84^th Endocrine Soc. Meeting, abst. Nr. 1410; Mobbs et al., 1983: J. Steroid Biochem. 19, 1279–1290; Wagner et al., 1975: Acta Endocrinol. (Kbh), Suppl. 193, 52;), und auch in Laborgewebe von Tierprostata (Swaneck et al., 1982; Biochem. Biophys. Res. Commun. 106: 1441–1447).
Die Androgenrezeptorwerte erwiesen sich außerdem als erhöht in Prostatagewebe von Patienten, die mit Östrogen behandelt wurden, woraus sich ein stimulativer Effekt des Östrogens auf das Niveau der Androgenrezeptoren in Prostatagewebe ableiten lässt (Mobbs et al., 1983, J. Ster. Bioch. 19, 1279–1290). Ein ähnlicher stimulativer Effekt des Östrogens wurde in der Hundeprostata festgestellt (Moore et al., 1979; J. Clin. Invest. 63, 351–357).
In der Prostata wie auch in zahleichen anderen Geweben wird Testosteron durch eine 5α-Reduktase irreversibel in das potentere Androgen Dihydrotestosteron umgewandelt (Bruchovsky and Wilson, J. Biol. Chem. 243: 2012–2021, 1968; Wilson, Handbook of Physiology 5 (Kapitel 7), Seiten 491–508, 1975). Es stellte sich heraus, dass Inhibitoren der 5α-Reduktase das Prostatawachstum hemmen (Brooks et al., Endiconology 109 : 830, 1981; Brooks et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 169: 67, 1982; Brooks et al., Prostate 3, 35, 1982; Wenderoth et al., Endocrinology 113, 569–573, 1983; McConnell, Endocrinology 113, 569–573, 1983; McConnell et al., J. Urol. 141: 239A, 1989; Stoner, E., Lecture on the Role of 5α-reductase inhibitor in benign prostatic hypertrophy, 84^th AUA Annual Meeting, Dallas, 8. Mai 1989).
Die hemmende Wirkung des 5α-Reduktase-Inhibitors Merck L. 652,931 auf die Prostata- und Samenbläschenentwicklung in der vorpubertären Ratte wurde beschrieben in Proc. 71^st Annual Meeting of Endocrine Society, abst. 01165, S. 314, 1989. Die hemmende Wirkung von MK-906 auf die Dihydrotestosteronbildung in Männern wurde beschrieben von Gormley et al. in Proc. 71^st Annual Meeting of Endocrine Society, abst. #1225, S. 329, 1989; Imperato-McGinley et al., in Proc. 71^st Annual Meeting of Endocrine Society, abst. 01639, S. 432, 1989; Geller and Franson, in Proc. 71^st Annual Meeting of Endocrine Society, abst. 01640, S. 432, 1989, und Tenover et al., in Proc. 71^st Annual Meeting of Endocrine Society, abst. 0583, S. 169, 1989. Die Wirkung der 5α-Reduktase-Inhibitoren N,N-Diethyl-4-Methyl-3-oxo-4-aza-5a-Androstan-17β-Carboxamid (4-MA) und 6-Methylen-4- preg-nen-3, 20-dion (LY207320) wurde beschrieben von Toomey et al., Proc. 71^st Annual Meeting of Endocrine Society, abst. 01226, S. 329, 1989.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der Erfindung wird die Verwendung eines Antiandrogens in der Herstellung eines Medikaments zur gemeinsamen Verwendung mit einem Inhibitor der 5α-Reduktase-Aktivität in der Behandlung von Prostatakrebs vorgesehen; des weiteren die Verwendung eines Antiandrogens in der Herstellung eines Medikaments zur gemeinsamen Verwendung mit einem Inhibitor eines 17β HSD in der Behandlung von Prostatakrebs vor; oder die Verwendung eines Antiandrogens in der Herstellung eines Medikaments zur gemeinsamen Verwendung mit einem Inhibitor der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in der Behandlung von Prostatakrebs. Die Erfindung sieht somit auch die Verwendung eines Inhibitors der 5α-Reduktase-Aktivität in der Herstellung eines Medikaments zur gemeinsamen Verwendung mit einem Antiandrogen in der Behandlung von Prostatakrebs; des weiteren die Verwendung eines Inhibitors einer 17β-HSD in der Herstellung eines Medikaments zur gemeinsamen Verwendung mit einem Antiandrogen in der Behandlung von Prostatakrebs; oder die Verwendung eines Antiandrogens in der Herstellung eines Medikaments zur gemeinsamen Verwendung mit einem Inhibitor der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in der Behandlung von Prostatakrebs.
Gemäß der Erfindung wird zudem eine Verwendung vorgeschlagen, in der das Medikament auch zur gemeinsamen Verwendung mit der Hemmung der Testikularhormonsekretion durch chirurgische Kastration oder durch Verabreichung eines LHRH-Agonisten oder Antagonisten vorgesehen ist, und eine Verwendung, in der das Medikament auch zur gemeinsamen Verwendung mit einer Verbindung vorgesehen ist, ausgewählt aus einem 5α-Reduktase-Inhibitor, einem 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Inhibitor, einem Antiöstrogen, einem LHRH-Agonisten oder Antagonisten oder mit chirurgischer Kastration, sofern eine solche Verbindung oder Kastration nicht bereits indiziert ist.
Die oben genannten Wirkstoffe können auch in jeder der genannten Kombinationen gemischt werden, um pharmazeutische Verbindungen (mit oder ohne Verdünnungsmittel oder Trägerstoff) zu bilden, die bei Verabreichung die gleichzeitige Verabreichung einer Kombination von Wirkstoffen bereitstellen, woraus sich die Kombinationstherapie der Erfindung ergibt. Wenn LHRH-Antagonist oder Agonist benützt wird, wird dieser vorzugsweise parenteral verabreicht. Aus diesem Grund kann er in solchen Fällen getrennt verabreicht werden, in denen die anderen Wirkstoffe für die orale Aufnahme formuliert sind.
Eine Kombinationstherapie für Prostatakrebs umfasst die Verabreichung von Wirkstoffen, die geeignet sind, eine Reihe unterschiedlicher Mechanismen zu hemmen, die direkt oder indirekt zum Prostatakrebswachstum führen können. Es ist wünschenswert, dass die Hemmung biologischer Aktivität, die zu Prostatakrebswachstum führt, selektiv vorgenommen wird, ohne die wesentliche Hemmung anderer wünschenswerter biologischer Aktivitäten. Die Nebenwirkungen der Behandlung sind deshalb minimiert.
Die Aktivierung von Prostata Androgenrezeptoren stimuliert das Wachstum der Prostatakrebszellen. Das Wachstum kann gehemmt werden durch die Blockade dieser Rezeptoren mit Antiandrogenen, wie hier erklärt wurde. Das Wachstum kann auch gehemmt werden durch die Senkung der Konzentration von Androgenen, die zur Aktivierung der Rezeptoren zur Verfügung stehen, indem mindestens ein Sexualsteroidsynthese-Inhibitor verabreicht wird. Ein Inhibitor der 5α-Reduktase katalysiert die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT). Dies ist ein besonders bevorzugter Sexualsteroidsynthese-Inhibitor, weil er die DHT-Werte selektiv reduziert, ohne die Testosteronwerte zu senken. DHT stimuliert das Prostatakrebswachstum in wesentlich höherem Ausmaß als Testosteron. Auch verhindert die Abwesenheit von DHT weniger wünschenswerte biologische Funktionen als die Abwesenheit von Testosteron. Für viele Patienten ist die Blockierung der Testosteronproduktion auch angebracht.
Es wird angenommen, dass Östrogene auch das Prostatakrebswachstum zu steigern vermögen. Ohne daraus eine verbindliche Theorie machen zu wollen, scheinen Östrogene zumindest eine Rolle in der Erhöhung der Anzahl an Androgenrezeptoren zu spielen und in der Lage zu sein, das Prostatakrebswachstum direkt durch die Bindung von Östrogenrezeptoren zu stimulieren. Unabhängig von den Mechanismen, über die Östrogene zum Prostatakrebswachstum beitragen, wurde nun festgestellt, dass eine Kombinationstherapie, welche die Hemmung der Östrogenaktivität einschließt, die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen kann, ohne wünschenswerte biologische Funktionen zu hemmen, die bei Männern weitgehend unabhängig von Östrogen sind.
In 1 ist eine schematische Darstellung der Wirkungspunkte unterschiedlicher Arzneien, Enzyme und Hormone gegeben. Es werden folgende Abkürzungen verwendet: ER – Östrogenrezeptor; AR – Androgenrezeptor; DHEA: Dehydroepiandrosteron; Δ⁵-Diol: Androst-5-en-3β,17β-diol; Δ⁴-dion: Androstendion; DHT: Dihydrotostesteron; Anti-A: Antiandrogen; Anti-E: Antiöstrogen; ARO: Aromatase; 3β-HSD: 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, Δ⁵-Δ⁴ Isomerase; 17β-HSD: 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; 1: Antiandrogen; 2: Inhibitor der 5α-Reduktase-Aktivität; 3: Inhibitor der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität; 4: Antiöstrogen; 5: Inhibitor der Aromatase-Aktivität; 6: Inhibitor der 3β-HSD-Aktivität.
Bezug nehmend auf 1, bedeutet + eine Zunahme der Androgenrezeptorwerte. Wie aus 1 ersichtlich, erweist sich die Stimulierung des Androgenrezeptors als stimulierend für das Prostatakrebswachstum und ist deshalb zu verhindern. Zusätzlich führt die Stimulierung des Östrogenrezeptors zu erhöhten Androgenrezeptorwerten und kann deshalb zusätzlich unmittelbare stimulative Wirkungen auf das Prostatakrebswachstum ausüben. Die Wirkung der Östrogene ist deshalb zu verhindern. Die Blockierung von Sexualsteroidbildung von DHEA und Δ⁴-dion in peripheren Geweben verursacht keine Hemmung der adrenalen Glukokortikoidbildung. Beispielsweise ist die Cortisol- und Aldosteronproduktion nicht gehemmt, und signifikante Komplikationen, die aus ihrer Hemmung resultieren könnten, werden vermieden. Die gewünschte Hemmung der Sexualsteroidbildung zielt somit selektiv auf Androgene und Östrogene.
Ein Verfahren zur Hemmung der Aktivierung des Androgenrezeptors ist die Behandlung mit einer wirksamen Antiandrogenverbindung mit einer Affinität für die Rezeptorstelle, so dass sie sich an die Rezeptorstele bindet und die Androgene an einer Bindung und Aktivierung der Stelle hindert. Es ist wichtig, die Antiandrogene auszuwählen, die dazu neigen, reine Antagonisten zu sein und keine agonistischen Aktivitäten haben. Anderseits kann das Antiandrogen, welches die Rezeptorstelle von Androgenen abblockt, selbst die Stelle aktivieren. Bevorzugte Antiandrogene werden unten im Detail diskutiert. Da es extrem schwierig ist, alle Rezeptorstellen zu blockieren, ist es wünschenswert, gleichzeitig die Konzentration von Androgenen zu reduzieren, die für eine Aktivierung von Androgenrezeptoren im Prostatakrebsgewebe zur Verfügung stehen. Es ist deshalb wünschenswert, die Sekretion von Androgenen durch die Testes zu hemmen. Dies kann durch eine Vielzahl bekannter Techniken erreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf die chirurgische Orchidektomie oder durch die Verabreichung von LHRH-Agonisten oder Antagonisten. Beispielsweise agieren LHRH-Analoga auf eine Weise, die geeignet ist, die Produktion biologisch wirksamer luteinisierender Hormone zu stoppen, der Hormone, die erforderlich sind, um die Hoden zur Produktion und Sekretion von Androgenen und anderen Hormonen anzuregen, die in Periphergeweben zu Androgenen konvertiert werden können. Für einige Patienten ist es möglicherweise nicht notwendig, die testikulären Hormonsekretionen zu hemmen, sofern ausreichend potente Antiandrogene und Inhibitoren der Sexualsteroidbiosynthese verabreicht werden.
Wie aus dem Schema der 1 hervorgeht, kann eine Anzahl von Hormonen (insbesondere DHEA und Δ⁴-dion), die von den Nebennieren abgegeben werden, auf unterschiedlichen biologischen Wegen in Periphergeweben zu Androgenen und Östrogenen konvertiert werden. Das potenteste produzierte Androgen ist DHT. Es ist deshalb höchst wünschenswert, einen Inhibitor der 5α-Reduktase einzuschließen, der die Umwandlung von Testosteron in das potentere Androgen DHT verhindert.
In peripheren Geweben, können – neben DHT – die Vorläufer DHEA und Δ⁴-dion zu den Östrogenen Δ⁵-diol und Östradiol konvertiert werden. Es ist wünschenswert, einen Inhibitor von 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase zu haben, der die Bildung von Testosteron sowie von Δ⁵-diol und Östradiol verhindert. Da außerdem Δ⁴-Androstendion zu Östron und dann zu Östradiol konvertiert werden kann, kann es nützlich sein, die Aktivität von Aromatase zu blockieren, dem für eine solche Konvertierung verantwortlichen Enzym. Andere Sexualsteroidbildungshemmer, wie Inhibitoren von 3β-HSD, können ebenfalls verwendet werden. Wenn allerdings, wie oben erwähnt, 3β-HSD in Periphergeweben blockiert wird, ist es auch wahrscheinlich, dass eine ähnliche Hemmung in den Adrenalen stattfindet, was zu einer geringen Sekretion von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden führt. Wenn solche Verbindungen verwendet werden, sollten essentielle Glukokortikoide und manchmal Mineralokortikoide als Teil der Therapie hinzugefügt werden.
Östrogene in physiologischen Konzentrationen sind dafür bekannt, dass sie das Wachstum der Humanprostatakrebszelllinie LNCaP stimulieren. Diese Wirkung des Östrogens kann aber von den hier beschriebenen Antiöstrogenverbindungen gehemmt werden.
In bestimmten Ausführungsbeispielen kann das in der vorliegenden Erfindung verwendete Antiandrogen durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

wobei die Punktlinien für optionale Doppelbindungen stehen; wobei R¹⁰ ist Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl, R¹³ ist abwesend, Wasserstoff oder Methyl in β-Position.
R^17(α) ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, niedrigem Alkanoyloxy, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkenyl, niedrigem Alkynyl, Halo(niedrigem)alkyl, Halo(niedrigem)alkenyl, Halo(niedrigem)alkynyl und einem Fluoro(β)-substituierten, aromatischen Ring und einer Komponente, die gemeinsam mit R^17(β) bildet:

R^17(β) ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, (C₁-C₂₀)alkanoyloxy, (C₃-C₇)alkenoyloxy, (C₃-C₇)alkynoyloxy, Aroyloxy, Alkenoyloxy, Cycloalkenyloxy, 1-Alkyloxy-alkyloxy, 1-Alkyloxycycloalkyloxy, Alkylsilyloxy, Carboxyl, Alkanoyl und einer Komponente, die gemeinsam mit R^17(α ⁾ bildet:
Antiandrogene, die für die Kombinationstherapie der Erfindung anwendbar sind, umfassen auch, ohne darauf beschränkt zu sein, Flutamid (erhältlich bei Schering-Plough Corp., Kenilworth, New Jersey, unter dem Handelsnamen EULEXIN), Nilutamid (erhältlich bei Roussel in Paris, Frankreich, unter dem Handelsnamen ANANDRON), Cyproteronacetat (erhältlich bei der Schering AG, Berlin, unter dem Handelsnamen ANDROCUR), Casodex, erhältlich bei ICI Pharmaceuticals, Macclesfield, England. Vorzugsweise hat das Antiandrogen als Teil seiner Molekularstruktur einen substituierten oder unsubstituierten Androgenkern, und als anderen Teil seiner Molekularstruktur die Seitenkette -R'[-B-R²-]_x L-G, wie oben definiert. Zahlreiche Synthesen der bevorzugten Verbindungen sind ausgeführt in dem US-Patentantrag von Labrie und Mérand mit dem Titel "Androgen Derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity", die zum selben Datum wie diese Schrift ausgeführt wird und deren gesamte Offenbarung hiermit per Bezugnahme einbezogen ist, als ob sie hier vollständig aufgeführt wäre. Ein bevorzugtes Antiandrogen ist

(x = 10)
das wie unten beschrieben synthetisiert werden kann.
Beispiel 1
Synthese von N-butyl, N-methyl-11-(17'β-hydroxy-4'-androsten-3'-on-7'α-yl)-Undecanamid (EM 101) (5, x = 10) (Schema 1)
17β-Acetoxy-7α-(11'-hydroxy-undecanyl)-4-androsten-3-on (2)
Unter Argonatmosphäre in einem flammgetrocknetem Apparat mit magnetischem Rührer wurde eine Lösung von 11-Bromo-Undecanol-Tetrahydropyranylether (25 g, 74 mmol) in wasserfreiem THF (150 ml) tropfenweise zu Iod-aktiviertem Magnesium (1,9 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf –30°C abgekühlt, und es wurde rasch wasserfreies Kupfer(I)-Chlorid (0,3 g) hinzugefügt. Nach 45 Minuten Aufrühren bei dieser Temperatur wurde tropfenweise während 4 Stunden handelsübliches 4,6-Androstadien-17β-ol-3-on-Acetat (1) (10 g, 30,5 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) hinzugefügt. Nach 35 Minuten wurden Essigsäure (6 ml) und Wasser (100 ml) hinzugefügt. Die Mischung durfte Raumtemperatur erreichen und wurde über Nacht gerührt. Danach wurde die organische Verbindung mit Ether (3X) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rest wurde in Essigsäure (35 ml) und Wasser (100 ml) gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wurden die organischen Verbindungen mit Ether (3X) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Das Produkt wurde mit Kieselgeltrockensäulenchromatographie (Kieselgel, 60F254, Merk, 0,063–0,200 mm, 150 g) gereinigt. Die Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat (20 : 1 v/v) ergab 17β-Acetoxy-7α-(11'-hydroxy-undecanyl)-4-androsten-3-on (2a, 1,46 g, 2,8 mmol, 9,2%) als farbloses Öl; IR v_max rein 3450, 1740, 1685, 1620 und 1245 cm^–1; NMR 0,84 (s, 3H, 18'-CH₃), 1,21 (s, 3H, 19'-CH₃), 2,05 (s, 3H, OCOCH₃), 3,61 (t, 2H, J = 6,59 Hz, H-C.1'), 4,61 (t, 1H, J = 7,69 Hz, H-C.17) und 5,73 (s, 1H, H-C.4) und 17β-Acetoxy-7β-(11'-hydroxy-undecanyl)-4-androsten-3-on (2b, 0,9 g, 1,7 mmol, 5,6%) als farbloses Öl.
11-(17'β-acetoxy-4'-androsten-3'-on-7'α-yl)-Undecansäure (3)
Zu 17β-Acetoxy-7α-(11'-hydroxy-Undecanyl)-4-androsten-3-on (2a, 800 mg, 1,6 mmol), gelöst in Aceton (50 ml) und gekühlt auf 0°C wurde unter Rühren während 5 Minuten eine Lösung von Jones' Reagens (8 N Chromsäurelösung) (0,283 ml) hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde Isopropanol (0,5 ml) hinzugefügt, gefolgt von Wasser, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3X) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck zur Trockenheit verdampft. Die rohe 11-(17'β-Acetoxy-4'-androsten-3'-on-7'α-yl)-Undecansäure (3)(740 mg) wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
N-butyl, N-methyl-11-(17'β-acetoxy-4'-androsten-3'-on-7'α-yl)-Undecanamid (4)
Zu einer Lösung des oben erwähnten Undecansäurederivativs 3 (390 mg, 0,78 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (8 ml), gekühlt bei –10°C, wurde unter Rühren Triisobutylamin (240 μl) und Isobutylchloroformat (140 μml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde N-Methylbutylamin (1,8 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunden lang gerührt. Methylenchlorid wurde hinzugefügt. Die organische Lösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockenheit verdampft. Der Rest wurde auf Kieselgel chromatografiert (Kieselgel, 60F254, Merck, 0,063–0,200 mm, 20 g). Die Eluierung mit einer Mischung aus Diethylether und Methylenchlorid (1 : 20, v/v) ergab N-butyl, N-methyl-11-(17'β-acetoxy-4'-androsten-3'-on-7'α-yl)-Undecanamid 4 (230 mg, 0,39 mmol), 46% für den Alkohol (2a)) als farbloses Öl; IR V_max rein 1740, 1680, 1640 und 1240 cm^–1; NMR 0,84 (s, 3N, 18'-CH₃), 0,95 (t, 3H, J = 6,93 Hz, N-(CH₂)₃CH₃), 1,21 (s, 3N, 19'-CH₃), 2,04(s, 3N, OCOCH₃), 2,91 und 2,97 (2s, 3H, N-CH₃), 3,26 und 3,36 (2t, 2H, J = 7,86 Hz, N-CH₃C₃H₇), 4,61 (t, 1 N, J = 8,42 Hz, Haben-C.17') und 5,72 (s, 1H, H-C.4').
N-butyl, N-methyl-11-(17'β-hydroxy-4'-androsten-3'-on-7'α-yl)-Undecanamid (5) (EM 101)
Das oben aufgeführte Acetoxyamid 4 (170 mg, 0,29 mmol) wurde in Methanol (20 ml) und 6% Kaliumcarbonat (2 ml) gelöst und 200 Minuten lang auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden Essigsäure (1 ml) und Wasser (150 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3X) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockenheit verdampft. Der Rest wurde durch Kieselgeltrockensäurechromatographie (Kieselgel, 60F254, Merk, 0,063-0,200 mm, 20 g) gereinigt. Die Eluierung mit einer Mischung von Diethylether und Methylenchlorid (1 : 9, v/v) ergab N-butyl-N-methyl-11-(17'β-hydroxy-4'-androsten-3'-on-7'α-yl)-Undecanamid (EM 101, 94 mg, 0,17 mmol, 58%) als farbloses Öl; IR v_max (rein) 3400, 1670 und 1640 cm^–1; NMR 0,80 (s, 3H, 18'-CH₃), 0,95 (t, 3H, J = 6,75 Hz, N-(CH₂)₃CH₃), 1,21 (s, 3H, 19'-CH₃), 2,91 und 2,97 (2s, 3H, N-CH₃), 3,25 und 3,35 (2t, 2H, J = 7,3 Hz, N-CH₃C₃H₇), 3,67 (t, 1H, J = 8,18, N-C,17') und 5,72 (s, 1H, H-C.4').
SCHEMA I
Die Inhibitoren der Sexualsteroidbildung, die für die Kombinationstherapie der Erfindung anwendbar sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Inhibitoren der 5α-Reduktase-Aktivität, Inhibitoren der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität, Inhibitoren der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität und Inhibitoren der Aromatase-Aktivität.
Ein typischer geeigneter 5α-Reduktase-Inhibitor ist MK-906, ein Produkt von Merck, Sharp & Dohme (Mc Connell et al., J. Urol. 141: 239A, 1989). Ein weiterer Inhibitor der 5α-Reduktase ist 17β-N,N-Diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5α-ansdrostan-3-on (4-MA) (Brooks et al., Endocrinology 109: 830, 1981; Liang et al., Endocrinology 112: 1460, 1983). Andere 4-Azasteroide, die als 5α-Reduktase-Inhibitoren wirken, können gebildet werden in Liang et al., J. Biol. chem. 259: 734-739, 1984; und in Brooks et al., Steroids 47: 1–19, 1986. 6-Methylen-4-pregnen-3,20-dion wurde ebenfalls als 5α-Reduktase-Inhibitor beschrieben (Petrow et al., J. Endocrinol. 95: 311–313, 1982). Ähnliche Eigenschaften wurden beschrieben für 4-Methyl-3-oxo-4-aza-5α-pregnan-30(s)-Carboxylat (Kadohama et al., J. Natl. Cancer Inst. 74: 475–486, 1985).
Trilostan und Epostan wurden beschrieben als Inhibitoren von 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität (Ernshaw et al., Clin. Endocrinol. 21, 13– 21, 1984; Robinson et al., J. Steroid Biochem. 21, 601–605, 1984; Lambert et al., Ann. Clin. Biochem. 23, 225–229, 1986; Potts et al., Steroids 32, 257–267, 1978) und erfolgreich verwendet für die Behandlung von Brustkrebs in Kombination mit Kortikosteroiden (Beardwell et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 10: 158–160, 1983; Williams et al., Cancer Treat. Rep. 71, 1197–1201, 1987).
4-MA, (17β-N,N-Diethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on) erwies sich als Inhibitor der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität in Granulosazellen (Chan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 144, 166–171, 1987). Epostan erwies sich als Inhibitor von 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität bei trächtigen Ziegen (Taylor, J. Endocrinol. 113, 489–493, 1987).
Bevorzugte Inhibitoren der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein:
N-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-chloro-3',17'β-dihydroxy-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 139").
N-α-butyl-N-methyl-11-(16'α-chloro-3',17'α-dihydroxy-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 170")
N-α-butyl-N-methyl-11-(16'α-bromo-3',17'α-dihydroxy-östra-1',3',5'(10')trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 171").
Beispiele bestimmter Syntheseschemata für EM 139, EM 170 und EM 171 werden unten aufgeführt (vgl. Beispiel 2 und Schemata 2 und 3). Fachpersonen erkennen analoge Schemata zur Synthetisierung analoger Verbindungen.
Beispiel 2
SYNTHESE BEVORZUGTER INHIBITOREN SEXUALSTEROIDER AKTIVITÄT
Synthese einer Starterverbindung N-n-butyl, N-Methyl-11-(3'-benzoyloxy-17'-oxo-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid (14a) (SCHEMA 2).
19-nor-testosteron-Acetat-3-enolacetat (7)
In einer mit einer Drierit-Trockenröhre ausgerüsteten Vorrichtung wurde eine Lösung von 19-nor-testosteron (6) (100 g; 0,365 Mol) in Essigsäureanhydrid (200 ml), Pyridin (32 ml) und Acetylchlorid (320 ml) bei Rückfluss unter magnetischem Rühren 3 Stunden erhitzt und dann unter Vakuum zur Trockenheit konzentriert. Der trockene Rückstand wurde in absolutem Ethanol pulverisiert, gefiltert und mit kleinen Portionen absolutem Ethanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurde 19-nor-testosteron-Acetat-3-enolacetat als weißes Pulver gewonnen (121,4 g, Ertrag 93%), Sp. 176–177°C. Die Struktur wurde mit spektroskopischen Mitteln geprüft.
17β-Acetoxy-östra-4,6-dien-3-on (8)
Zu einer gekühlten Suspension von Enolacetat (121 g; 0,337 Mol) in einer Mischung von DMF (330 ml) und Wasser (7,2 ml) bei 0°C wurde unter Stickstoff im Verlauf von 1 Stunde N-Bromosuccinimid (63 g) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde weitere 0,5 h bei 0°C gerührt. Dann wurden Lithiumcarbonat (60,8 g) und Lithiumbromid (30,4 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lange auf 95°C erhitzt und dann in 1,7 l eiskaltes Wasser geleert, welches 165 ml Eisessig enthielt. Nach Rühren über 15 Stunden wurde das rohe 17β-Acetoxyöstra-4,6-dien-3-on (8) gefiltert, mit Wasser gewaschen, in einer Trocknungsanlage getrocknet und zweimal von Isopropylether (72 g, Ertrag 68%, Sp. 110°C) rekristallisiert. Die Struktur wurde mit spektroskopischen Mitteln geprüft.
7α-(11'-Acetoxy-undecyl)-17β-acetoxy-östra-4-en-3-on
A. Zubereitung von Reagenzien und Lösemitteln
11-Bromo-undecanol-Tetrahydropyranylether.
11-Bromo-undecanol (100 g, 398 Mmol) wurde in trockenem Ether (768 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Verwendung eines Eis/H₂O-Bades auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde HCl-Gas (2,13 g, 58,4 Mmol, 26 ml HCl/Ether) hinzugefügt.
Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 3,4-Dihydro-2H-pyran (39,9 g, 43,3 ml), frisch in trockenem Ether (218 ml) destilliert, in einem Zeitraum von 90 Minuten hinzugefügt. Die Lösung wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Mischung Natriumbicarbonat hinzugefügt. Der Rest wurde gefiltert, und das Lösemittel wurde unter Vakuum verdampft.
Das Produkt wurde dann unter Verwendung von Petroläther (30-60) als Lösemittel (112 g, 81%) durch basisches Aluminiumoxid (250 g, Woelm, Sorte II) gefiltert.
B. Grignard-Reagens
In eine trockene Dreihalsflasche (1000 ml) wurden unter trockenem Argon Magnesium (12,0 g, 494 Mmol) gegeben und mit Iod aktiviert. Das Magnesium wurde mit der Flamme erhitzt, um das Iod zu entfernen und die Vorrichtung zu trocknen. Das System wurde sodann auf –20°C gekühlt, und eine Lösung von 11-Bromo-undecanol-Tetrahydropyranylether (73,8 g, 211 mmol) in trockenem THF (420 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde während einem Tag bei –20°C unter trockenem Argon gerührt.
Die Mischung wurde unter Verwendung eines Trockeneis/CCL₄/Aceton-Bades auf –35°C (±2°C) gekühlt. Das wasserfreie Kupfer(I)-Chlorid (1,18 g, 12 Mmol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden gerührt.
C. Zugabe des Grignard-Reagens'
Nach 0,5 h wurde unter Verwendung derselben Vorrichtung wie oben beschrieben (Ar, –35°C) eine Lösung von 17β-Acetoxy-Östra-4,6-dien-3-on (8) (32,0 g, 102 Mmol) in trockenem THF (300 ml) tropfenweise in einem Zeitraum von 6 Stunden zu dem Grignard-Reagens hinzugefügt (rote Farbe erschien und verschwand). Die Mischung wurde 1 zusätzliche Stunde gerührt und nach Entfernung des Kühlungsbades mit Essigsäure (40 ml) sauer eingestellt (etwa 0°C), mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert (3X). De Etherlösung wurde mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockenheit verdampft.
Der Rückstand wurde in MeOH (660 ml) und 5 N HCl (180 ml) gelöst, 1 h 45 Min rückflussgekühlt, dann unter reduziertem Druck konzentriert und in einem Eisbad gekühlt. Die Mischung wurde dann gefiltert, um den weißen Niederschlag zu entfernen. Nachdem die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (3X) extrahiert worden war, wurde die organische Schicht über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockenheit verdampft. Schließlich wurde das Produkt (55,9 g, braunes Öl) auf Kieselgel (Kieselgel 60F254, Merck, 0,063–0,200 mm, 1500 g) chromatografiert. Die Eluierung mit Mischungen von Methylenchlorid und Ethylacetat (4 : 1 bis 2 : 1 v/v) und dann reinem Ethylacetat ergab rohes 7α-(11'-Hydroxy-undecyl)-17β-Hydroxyöstra-4-en-3-on (34,8 g), das in trockenem Pyridin (200 ml) und trockenem Essigsäureanhydrid (200 ml) gelöst, 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser geleert wurde. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid (3X) extrahiert, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigtem Natriumbikarbonat und Wasser (3X) gewaschen, auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Nach der Verdampfung des Lösemittels wurden die Mischung (35 g) von 7α- und 7β-Diacetoxyenonen und die Abbauprodukte von Grignard-Reagens durch Flash-Chromatografie auf Kieselgel (Kieselgel 60, Merck, Trenngröße 230 ASTM, 2,0 kg) getrennt, das mit einer Mischung von Hexan und Diethylether (2 : 3 v/v) entwickelt wurde. Das erste eluierte Produkt war reines amorphes 7α-(11'-Acetoxyundecyl)-17β-acetoxy-östra-4-en-3-on (9) (20,8 g, 39,4 Mmol, Ertrag aus Dienon war 39,0%). Die weitere Eluierung ergab das 7β-Isomer (10) (5,4 g, 10,3 Mmol, 10%). Alle Strukturen wurden mit spektroskopischen Mitteln bestimmt.
7α-(11'-Hydroxy-undecyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (11a)
Unter trockenem Argon wurde eine Lösung von 7α-(11'-Acetoxy-undecyl)-17β-Acetoxy-östra-4-en-3-on (9) (17,0 g, 32,4 Mmol) in trockenem Acetonitril (150 ml) rasch zu einer Suspension von Kupfer(II)-bromid (14,8 g, 66,2 Mmol) und Lithiumbromid (2,89 g, 33,6 Mmol) in warmem Acetonitril (75 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erwärmt und heftig gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine gesättigte, wässrige Lösung von Natriumbikarbonat (50 ml) wurde hinzugefügt, dann wurde die organische Verbindung mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter Vakuum zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (Kieselgel 60F254 Merck 0,063–0,200 mm; 1000 g) chromatografiert. Die Eluierung mit Hexan-Ethylacetat (1 : 1 v/v) ergab das 7α-(11'-Acetoxy-undecyl)-Östra-1',3',5'(10')-trien-3,17β-diol, 17β-Acetat (11b) (8,51 g; 50,3%) und das Starterprodukt (1,33 g, 15%).
Das oben genannte Diacetatphenol (8,51 g, 16,2 Mmol) wurde in Methanol (90 ml) und Natriumhydroxid 30% (w/v) (9 ml) gelöst. Die Mischung wurde 90 Minuten unter trockenem Stickstoff rückflussgekühlt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum konzentriert und mit Chlorwasserstoffsäure (10% v/v) verdünnt. Die Mischung wurde unter Verwendung von Ethylacetat (4 × 150 ml) extrahiert, und das Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter Vakuum verdampft. Die Verdampfung ergab 7α-(11'-Hydroxy-undecyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (11a) (6,99 g, 98% Brut) als gelben Schaum, dessen Struktur durch spektroskopische Mittel geprüft wurde.
3-Benzoyloxy-7α-(11'-hydroxy-undecyl)-östra-1,3,5(10)-trien-117β-ol (12)
Das oben genannte Triol (6,99 g, 15,8 Mmol) wurde in Aceton (25 ml) und einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (1 N, 19,1 ml) gelöst. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasserbad auf 0°C gekühlt. Danach wurde tropfenweise Benzoylchlorid (2,22 ml, 19,1 Mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde unter Verwendung von Ethylacetat (3X) extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und unter Vakuum zur Trockenheit verdampft. Dann wurde der Rückstand unmittelbar auf Kieselgel (Kieselgel, 60F254, 0,053–0,200 m; 500 g) chromatografiert. Die Chromatographie wurde ausgeführt erstens unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösemittel (etwa 1 Liter), und zweitens wurde das reine 3-Benzoyloxy-7α-(11'-hydroxyundecyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (12) als farbloses Öl (6,50 g, 75%) mit Methylenchlorid-Ethylacetat (5 : 1, etwa 1 Liter und 4 : 1; v/v) eluiert. Die Struktur wurde mit spektroskopischen Mitteln geprüft.
11-(3'-Benzoyloxy-17'-oxo-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecansäure (13)
Zu einer gekühlten Lösung von 3-Benzoyloxy-7α-(11'-hydroxy-undecyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (12) (4,3 g) in Aceton (100 ml) wurden tropfenweise Jone's-Reagens (8 N-Chromsäurelösung, 6,7 ml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde Isopropanol (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert. Wasser wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde vier Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden zwei Mal mit Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockenheit verdampft. Die rohe 11-(3'-Benzoyloxy-17'-oxo-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecansäure (13) (3,94 g) wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
Schema 2
N-n-butyl,n-methyl-11-(3'hydroxy-17'-oxo-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid (14b)
Zu 11-(3'-Benzoyloxy-17'-oxo-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecansäure (13) (3,94 g, 7,22 Mmol), gelöst in wasserfreiem CH₃Cl₃ (100 ml) und gekühlt auf –10°C wurde Tributylamin (2,18 ml, 9,15 Mmol) und (2,18 ml, 9,15 Mmol) und Isobutylchloroformat (1,30 ml, 10,0 Mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde während 35 Minuten gerührt, und N–Methylbutylamin (13 ml, 109,7 Mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und während 1 Stunde gerührt. Danach wurde CH₃Cl₃ hinzugefügt, und die organische Phase wurde mit 1 N HCl, Wasser, gesättigter Natriumbikarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Eluierung mit einer Mischung aus EtOAc/Hexan (1,5 : 8,5 v/v) ergab N-Butyl, N-Methyl-11-(3'-benzoyloxy-17'-oxo-östra-1',3',5'(10')-tien-7α-yl)-Undecanamid (14a) (4,25 g, 96%) Antiandrogens farbloses Öl; IR v (rein) 1750, 1725 und 1640 cm^–1. Das oben beschriebene Benzoyloxyamid (341 mg, 0,54 Mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und bei 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2 N NaOH (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde während 60 Minuten bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl neutralisiert und mit CH₃Cl₃ extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Eluierung mit einer Mischung von EtOAc/Hexan (3 : 7 v/v) ergab N-butyl, N-methyl-11-(3'hydroxy-17'-oxo-östra-1',3',4'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid (14b) (284 mg, 97%) als farbloses Öl; ¹H-NMR δ (CDCl₃) 0,91 (s, 3H, 18'-CH₃), 2,76 app (d, 1H J = 16,3 Hz, Teil des ABX-Systems, 6'-H) 2,96 und 2,98 (2s, 3N N-CH₃), 3,27 und 3,38 (2t_app, 2H, J = 7,5 Hz, N-CH₃-), 6,63 (breit s, 1H, 4'-H), 6,70 (breit d, 1H, J = 8,5 Hz, 2'-H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 1'-H); IR v_max (rein) 3270, 1730, 1615 cm^–1; MS m/e 523 (M⁺, 100%), 508 (M⁺-CN₃, 32%), 142 (C₃H₄CON(CH₃)C₄H₉ ⁺, 47%).
16-HALO-ÖSTRADIOLUNDECANAMID (SCHEMA 3)
N-n-Butyl, N-Methyl-11-(3',17'-Diacetoxy-östra-1',3',5'(10'),16'-tetraen-7'α-yl)-Undecanamid (15)
Das Ketonamid 14b (163 mg, 0,50 Mmol) wurde in Isoprenylacetat (10 ml) gelöst. p-Toluensulfonsäure (44 mg) wurde dann hinzugefügt, und die Lösung wurde in 7 Stunden auf etwa zwei Drittel des ursprünglichen Volumens destilliert und dann unter Rückflusskühlung 12 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit einem Eiswasserbad gekühlt und mit 50 ml gekühltem Ether extrahiert. Der Ether wurde mit einem gekühlten, gesättigten Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, und das Lösemittel wurde unter reduzierten Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Aluminiumoxid (15 mm × 50 mm Aluminiumoxid Woehlm neutral, Aktivität II) gefiltert, wofür eine Mischung von Benzen-Diethylether (3 : 7 v/v) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Eluierung mit einer Mischung von EtOAc/Hexan (1 : 4 v/v) ergab N-Butyl, N-Methyl-11-(3',17'-diacetoxy-östra-1',3',5'(10')-16'-tetraen-7α-yl)-Undecanamid (15) (244 mg, 80%) als farbloses Öl; ¹H-NMR δ_m (CDCl₃) 0,92 (s, 3H, 18'-CH₃), 0,92 und 0,95 (2t, 3H, J = 7,0 Hz, N(CH₂)₃CH₃), 2,18 (s, 3H, 17'-OCOCH₃), 2,28 (s, 3H,96 (2s, 3H N-CH₃), 3,26 und 3,35 (2t_app, 2H, J = 7,6 Hz, N-CH₃-), 5,52 (m, 1H, 16'-H), 6,80 (breit s, 1H, 4'-H), 6,85(dd, 1H, J₁= 9,1 Hz und J₂ = 3,0 Hz, 2'-H), 7,27 (d, 1H, J = 9,1 Hz 1'-H); IR v_max (rein) 1750, 1635, 1200 cm^–1; MS m/e 607 (M⁺, 2%), 5 (M⁺-COCH₂, 100%).
550 (M⁺-COCH₂-CH₃, 13%), 5,23 (M⁺-2COCH₂, 45%), 142 (C₃H₄CON(CH₃)C₄H₉ ⁺, 55%), 129 (C₄H₉(CH₃)NCOCH₃ ⁺, 38%), 114 (C₄H₉(CH₃)NCO⁺, 60%), 86 (C₄H₉(CH₃)N⁺, 25%); EXAKTE MASSE berechnet für C₃₄H₅ ₇O₅N 607,4239, vorgefunden 607,4234.
N-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-chloro-3'acetoxy-17'-oxo-östra-1',3',4'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid (16, X = Cl)
Zu Diacetatamid 15, gelöst in 5 ml Aceton, wurden eine Lösung von Natriumacetat (2,6 Äquivalente) in Essigsäure und Wasser (1 : 11,3 v/v) hinzugefügt und dann mit Tertbutylhypochlorit (1 Äq.) behandelt, das aus t-Butanol (4 ml) und Javel-Wasser (Javex 6,1 %, 50 ml) zubereitet war. Die klare Lösung wurde auf 55° Verfahren erwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Lösemittel zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in Ether (100 ml) gelöst und Wasser hinzugefügt (20 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, die mit einer Mischung aus EtOAc/Hexan (3 : 7 v/v) durchgeführt wurde, um N-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-chloro-3'acetoxy-17'-oxo-östra-1',3',4'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid (16, X = Cl) als farbloses Öl zu ergeben (115 mg, 89%); ¹H-NMR v (CDCl₃) 0,92 und 0,95 (2t, 3H, J = 7,0 Hz, N(CH₂)₃CH₃), 0,96 (s, 3H, 18'-CH₃), 2,28 (s, 3H, 3'-OCOCH₃), 2,80 app (d, 1H, J = 16,6 Hz, Teil des ABX-Systems, 6'-H) 2,90 und 2,96 (2s, 3H N-CH₃), 3,24 und 3,35 (2t_app, 2H, J = 7,4 Hz, -N-CH₃-), 4,46 (d, 1H, J = 6,6 Hz,16'β-H), 6,82 (breit s, 1H, 4'-H), 6,86 (dd, 1H, J = 9,1 Hz und J₂ = 2,6 Hz, 2'-H), 7,29 (d, 1H, J = 9,1 Hz 1'-H); IR V_max (rein) 1750, 1640, 1205 cm^–1; MS m/e 601, 599 (M⁺, 24%, 68%), 142 (C₃H₄CON(CH₃)C₄H₉ ⁺, 100%), 114 (C₄H₉(CH₃)NCO⁺, 93%),
N-Butyl, N-Methyl-11-(16α-chloro-3',17'-dihydroxy-östra-1'3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 139") und ("EM 170").
Eine aufgerührte Lösung von Haloketonamid (16, X = Cl) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) (10 ml) unter Argon wurde mit einem 2-Propanol/Trockeneisbad auf –70°C abgeschreckt. Eine Lösung von 1,0 M Lithiumaluminiumhybrid (2 Äq.) wurde dann tropfenweise hi nzugefügt. Nach 30 Minuten konnte die Reaktion langsam für 5 Minuten auf 0°C zurückkehren und wurde dann durch die tropfenweise Zugabe einer Mischung von THF-EtOAc (5 ml) (1 : 1 v/v) gelöscht und mit (10%) HCl auf pH 4 angesäuert. Die Mischung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreier Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einer Mischung von EtOAc/Hexan (4 : 6 v/v) als Eluierungsmittel chromatographiert:
N-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-chloro-3',17'α-dihydroxy-östra-1'3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 170").
(15 mg, 29%) als farbloses Öl; analytisches Sample wurde gewonnen durch HPLC-Reinigung (Hochdruckflüssigchromatographie); ¹H-NMR δ (CDCl₃, 400 MHz) 0,79 (s, 3H, 18'-CH₃), 0,93 und 0,96 (2t, 3H, J = 7,3 Hz, N(CH₂)₃CH₃), 2,80 (2H, J_6,6 = 17,1 Hz und J_6,7 = 4,5 Hz, Δδ = 24,34 (Hz, System ABX, 6'-H) 2,94 und 2,99 (2s, 3H N-CH₃), 3,26 (dd, J₁ = 7,6 Hz und J₃ = 7,4Hz) und 3,32–3,43 (m)-[2H, -N-CH₃-], 3,71 (d, 1H, J = 4,5 Hz, 17'β-H), 4,63 (ddd, 1H, J_16,15 = 10,2 Hz, J_16,17- = 4,5 Hz und J_16,15 3,9 Hz, 16'β-H), 6,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 3'-OH), 6,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz, 4'-H), 6,66 (dd, 1H, J₁ = 8,4 Hz und J₂ = 2,5 Hz, 2'-H), 7,14(d, 1H, J = 8,5 Hz 1'-H); IR v_max (rein) 3300, 1615, 1495 cm^–1; MS m/e 561,559 ((M⁺, 40%, 100%), 523 (M⁺-HCl, 20%), 142 (C₂N₄CON(CH₃)C₄H₉ ⁺, 44%), 114 (C₄H₉(CH₃)CNO⁺, 37%); Exakte Masse berechnet für C₃₄H₅₄O₃N³⁵Cl 559,3785, vorgefunden 559,3821; und
-N-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-chloro-3',17'β-dihydroxy-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 139").
(25 mg, 55%) als farbloses Öl; analytisches Sample gewonnen durch HPLC-Reinigung; 1H-NMR δ (CDCl₃, 400 MHz) 0,81 (s, 3H, 18'-CH₃), 0,93 und 0,96(2t, 3H, J = 7,3 Hz, (CH₂)₃CH₃), 2,78(2H, J_5,6= 16,2 Hz und J_6,7 = 4,5Hz, Δ⁵ = 24,34 (Hz, System ABX, 6'-H) 2,94 und 2,99 (2s, 3H N-CH₃), 3,27 (dd, J₁ = 7,6 Hz und J₂ = 7,5 Hz) und 3,31–3,45 (M)[2H, -N-CH₃-], 3,86 (dd, 1H, J_17,17-OH = 3,4 Hz und J_17,16= 5,9 Hz, 17'α-N), 4,11 (ddd, 1H, J_16,15 = 10,8 Hz, J_16,17- = 5,9 Hz und 4,11 (ddd, 1H, J_16,15 = 10,8 Hz, J_16,17 = 5,9 Hz und J_16,15 = 2,5 Hz, 16'β-H), 6,56(d, 1H, J = 19,7 Hz, 3'-OH), 6,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz, 4'-H), 6,66 (dd, 1H, J₁ = 8,4 Hz und J₂ = 2,6 Hz, 2'-H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 1'-H); IR v_max (rein) 3320, 1615, 1490 cm^–1; MS m/e 561,559 ((M⁺ 38%, 100%), 523 (M⁺-HCl, 16%), 142 (C₂H₄CON(CH₃)C₄H₉ ⁺, 80%), 114 (C₄H₉(CH₃)CNO⁺, 76%); Exakte Masse berechnet für C₃₄H₅₄O₃N³⁵Cl 559,3785, vorgefunden 559,3825;
Schema 3
N-n-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-bromo-3'acetoxy-l7'-oxo-östra-1',3',5'(10')-trien-7'αyl)-Undecanamid (16, X = Br)
Zu dem oben genannten Diacetat 15 (244 mg, 0,40 Mmol), gelöst in 10 ml Essigsäure, wurde tropfenweise mit Aufrühren in 10 Minuten und bei Raumtemperatur eine Bromierungslösung hinzugefügt, die zusammengesetzt war aus 50 mg (0,6 Mmol) Natriumacetat, 1,6 ml Essigsäure, 0,04 ml Wasser und 63,9 mg (0,02 ml, 0,40 Mmol) Brom. Im Verlaufe dieser Reaktion erschien eine rote Färbung und verschwand wieder. Zu der Lösung wurden 50 ml Ether hinzugefügt, und die organische Phase wurde mit Wasser (4 × 50 ml), gefolgt von gesättigter Natriumbikarbonatlösung (2 × 50 ml) und schließich mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die kombinierte Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (Kieselgel, 60F254, 0,063–0,200 m) chromatografiert. Die Eluierung mit einer Mischung aus Hexan-Ethylacetat (4 : 1 v/v) ergab N-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-bromo-3'acetoxy-17'-oxo-östra-1',3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid (16, X = Br) (201 mg, 78%) als farbloses Öl; ¹1H-NMR o (CDCl₃) 0,94 (s, 3H, 18'-CH₃), 2,28 (s, 3H, 3'-OCOCH₃) 2,82 app (d, 1H, J = 16,4 Hz, Teil des ABX Systems, 6'-H), 2,90 und 2,96 (2s, 3H N-CH₃), 3,24 und 3,35 (2t_app, 2H, J = 7,7 Hz, -N-CH₃-), 4,58 (t, 1H, J = 3,6 Hz, 16β-H), 6,82(breit s, 1H, 4'-H), 6,88 (dd, 1H, J = 8,0 Hz und J₂ = 4,0 Hz, 2'-H), 7,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz, 1'-H); MS m/e 644 (M⁺, 7%,), 565(M⁺- Br, 77%), 522 (M⁺-Br-COCH₂, 55%), 142 (C₂N₄CON(CN₃)C₄H₉ ⁺, 67%); 114 (C₄H₉(CH₃)NCO⁺, 66%) 88 (100%).
N-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-bromo-3',17'-dihydroxy-östra-1',3,4'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 105") und ("EM 171").
Eine Lösung von Bromoketonamid 16 (X = Br)(295 mg, 0,46 Mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Argon wurde auf –70°C abgeschreckt, und eine Lösung von 1,0 M Lithiumaluminiumhybrid in Ether (0,92 ml, 0,92 Mmol) wurde tropfenweise unter schnellem magnetischem Rühren hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch die tropfenweise Zugabe einer Mischung von THF-Ethylacetat (1 : 1 v/v) gelöscht und mit 10% Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde auf durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Eluierung mit einer Mischung von Hexan-Ethylacetat (7 : 3 v/v) ergab:
N-n-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-bromo-3',17'α-dihydroxy-östra-1'3',5'(10')-trien-7'α-yl)-Undecanamid ("EM 171").
(63 mg, 21%) als farbloses Öl; ¹H-NMR δ (CDCl₃, 400 MHz) 0,81 (s, 3H, 18'-CH₃), 0,93 und 0,96 (2t, 3H, J = 7,3 Hz, N(CH₂)₃CH₃), 2,79 (2H, J_6,6 = 16,6 Hz, J_6,7 = 4,7 Hz, –Δδ = 24,34 Hz, System ABX, 6'-H) 2,94 und 2,99 (2s, 3H, N-CH₃), 3,27 (dd, 2H, J₁ = 7,7 Hz und J₃ = 7,5 Hz -N-CH₃-), 3,31–3,44 (m, 2H, -N-CH₃-), 3,66 (dd, 1H, J_17,17 = 1,4 Hz, J_17,16 = 4,3 Hz, 17'β-H), 4,68 (dt, 1H, J_16,17 = 4,3Hz, m, J_15,16 = 9,7 Hz, 16'β-H), 6,60 (d, 1H, J = 2,4 Hz, 4'-H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,5 Hz und J₂ = 2,5 Hz, 2'-H), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz, 1'-H), IR V_max (rein) 3300, 1615, 1495 cm^–1; MS m/e 605,603 (M⁺, 17%), 523 M⁺-HBr, 81%), 142 (C₂N₄CON(CH₃)C₄H₉ ⁺, 100%), 114 (C₄H₉(CH₃)NCO⁺, 97%); Exakte Masse berechnet für C₃ ₄H₅₄O₃N⁷ ²Br 603,8289, vorgefunden 603,3304; und
N-n-Butyl, N-Methyl-11-(16'α-bromo-3',17'β-dihydroxy-östra-1',3',-5'(10')-trien-7α-yl)-Undecanamid ("EM 105").
(170 mg, 50%) als farbloses Öl; analytisches Sample wurde gewonnen durch HPLC-Reinigung: ¹H-NMR δ (CDCl₃, 400 MHz) 0,80 (s, 3H, 18, -CH₃), 0,93 und 0,96 (2t, 3H, J = 7,3 Hz, N(CH₂)₃CH₃), 2,80 (2H, J_6,6 = 16,4, J_6,7 = 4,6Hz, Δδ = 24,34 Hz, System ABX, 6'-H) 2,94 und 2,99 (2s, 3H, N-CH₃), 3,27 (dd, 2H, J₁ = 7,7 Hz und J₂ = 7,5 Hz -N-CH₃-), 3,31–3,45 (m, 2H, -N-CH₃-), 4,02 (dd, 1H, J_17,17 = 3,7 Hz, und J_17,16= 6,1 Hz, 17'α-H), 4,15 (ddd, 1 H, J_16,15 = 10,2Hz, J_16,17 = 6,1 Hz und J_16,15 = 2,9 Hz, 16'β-H), 6,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz, 4'-H), 6,66 (dd, 1H, J = 8,4 Hz und J₃= 2,5 Hz, 2'-H), 7,12(d, 1H, J = 8,4 Hz, 1'-H), IR v_max (rein) 3320, 1610, 1490 cm^–1; MS m/e 605,603 (M⁺, 29%), 523 M⁺-HBr, 100%), 142 (C₂H₄CON(CH₃)C₄H₉ ⁺, 70%), 114 (C₄H₉(CH₃)NCO⁺, 60%); Exakte Masse berechnet für C₃₄H₅₄O₃N⁷ ²Br 603,3289, vorgefunden 603,3289.
Antiöstrogene, die in der Kombinationstherapie der Erfindung nützlich sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Tamoxifen, im Handel lieferbar von Imperial Chemical Industries, und EM 139, EM 170 und EM 171, deren Synthesen oben ausgeführt werden. Einige steroidale Antagonisten funktionieren auch als Inhibitoren der Sexualsteroidbildung. Die Antiöstrogene EM 139, EM 170 und EM 171 zeigen beispielsweise die doppelte Funktion einer Wirkung als Sexualsteroidbildungs-Inhibitor. Aus diesem Grund kann eine Kombinationstherapie, welche sowohl einen Inhibitor der Sexualsteroidbildung wie einen Steroidantagonisten erfordert, produziert werden durch die Verabreichung eines einzelnen Wirkstoffes (alleine oder zusammen mit einer Verdünnung), der geeignet ist, beide Funktionen auszuüben. Ein weiteres Beispiel eines doppelfunktionalen Wirkstoffes ist das Antiandrogen EM 101, das ebenfalls eine inhibitorische Wirkung auf die Sexualsteroidbildung gezeigt hat.
Der Inhibitor der Sexualsteroidbiosynthese ist vorzugsweise in der Lage, mindestens in peripheren Geweben zu wirken (extra-testikulär und extra-adrenal). In bevorzugten Ausführungsbeispielen wird er verwendet in Zusammenhang mit einem Antiandrogen und mit einem LHRH-Agonisten oder LHRH-Antagonisten. Die Verwendung eines LHRH-Agonisten ist die bevorzugte Methode der chemischen Kastration. Die chirurgische Kastration kann alternativ als Mittel zur Hemmung der Testikulärhormonsekretionen benützt werden, doch die chemische Kastration wird bevorzugt.
Unter dem Begriff des "LHRH-Agonisten" sind synthetische Analoge des natürlichen Freisetzungshormons für Luteinisierungshormon (LHRH) zu verstehen, ein Decapeptid folgender Struktur: L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-triptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-gycyl-L-leucyl-arginyl-L-prolylglycyl-NH₃.
Typische geeignete LHRH-Agonisten umfassen Nonapeptide und Decapeptide, dargestellt durch die Formel: L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-X-Y-L-arginyl-L-prolyl-Z, wobei X ist D-Tryptophyl, D-Leucyl, D-Alanyl, Iminobenzyl-D-histidyl, 3-(2-Naphthyl)-D-alanyl, O-Terbutyl-D-seryl, D-Tyrosyl, D-Lysyl, D-Phenylalanyl oder N-Methyl-D-alanyl, und Y ist L-Leucyl, D-Leucyl, N^α-Methyl-D-leucyl, N^α-Methyl-L-leucyl oder D-Alanyl, und wobei Z ist Glycyl-NHR₁ oder NHR₁, wobei R₁ ist H, niedriges Alkyl oder niedriges Haloalkyl. Niedriges Alkyl umfasst beispielsweise Methyl, das Halo-Niedrigalkyl umfasst beispielsweise -CF-₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃ und ähnliche. Fluor ist ein bevorzugtes Halogen.
Bevorzugte Nonapeptide, worin Y ist L-Leucyl und X ist eine optisch wirksame D-Form ausgewählter Aminosäuren und Z ist NHC₂H₃, sind [D-Trp⁴, des-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH-Ethylamid (X = D-Trp⁶); [D-Ser-t-BuO)⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH-Ethylamid[X-D-Ser(t-BuO⁶)]; [D-Leu⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH-Ethylamid (X = D-Leu⁶, (D-His(Bzl)⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰)LHRH-Ethylamid (X = Iminobenzyl-D-His⁶) und [D-Ala⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰]-LHRH-Ethylamid (X = D-Ala⁶).
Bevorzugte Decapeptide umfassen [D-Trp⁶]LHRH, worin X = D-Trp, Y = L-Leucyl, Z = Glycyl-NH₂, (D-Phe⁶)-LHRH, wobei X = D-Phenylalanyl, Y = L-Leucyl und Z = Glycyl-HN₃) oder (D-Nal(2)⁶LHRH, welches ist [⁹³-3-(2-Napthyl)-D-Ala⁶]-LHRH, wobei X = 3(2-Napthyl)-D-Alanyl, Y = L-Leucyl und Z = Glycyl-NH₂.
Andere LHRH-Agonisten, die im Rahmen dieser Erfindung nützlich sind, sind die α-aza-Analoge des natürlichen LHRH, insbesondere (D-Phe⁶, Azgly¹⁰)-LHRH, (D-Tyr(-Me)⁶, Azgly¹⁰)LHRH und (D-Ser-(t-BuO)⁶, Azgly¹⁰)LHRH, offenbart von A. S. Dutts et al. in J. Med. Chem. 21, 1018 (1978) und US-Patent Nr. 4,100,274 sowie die in US-Patent Nr. 4,024,248 und 4,118,483 offenbarten.
Typische geeignete LHRH-Antagonisten umfassen [N-Ac-D-p-Cl-Phe^1,3, D-Phe³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰]-LHRH, offenbart von J. Ercheggi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 100, 915–920 (1981); [N-Ac-D-p-Cl-Phe^1,2, D-Trp³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰]-LHRH, offenbart von D. H. Coy et al., Endocrinology, 110: 1445–1447 (1982); [N-Ac-D-(3-(2-naphthyl)-Oala)¹, D-p-Cl-Phe³, D-Trp³, D-hArg(Et₂)⁶, D-Ala¹⁰]LHRH und [N-Ac-Pro¹ D-pF-Cl-Phe³, D-(3-(2-naphthyl)-Ala^3,6]-LHRH, offenbart von J. J. Nestor et al., J. Steroid Biochem., 209 Nr. 6B), 1366 (1984); die Nona- und Decapeptid-Analoge des LHRH, die als LHRH-Antagonisten verwendbar sind, offenbart in US-Patent Nr. 4,481,190 (J. J. Nestor et al.); Analoge der hochbeschränkten zyklischen Antagonisten, Zyklus [Δ³ Pro¹, D-p-Cl-Phe², D-Trp^3,6, N-He-Leu⁷, β-Ala¹⁰]-LHRH, offenbart von J. Rivier, J. Steroid Biochem., 20 (Nr. 6B), 1365 (1984); und [N-Ac-D-(3-(2-napthyl)-Ala¹, D-p-F-Phe², D-Trp³, D-Arg⁶]LHRH, offenbart von A. Corbin et al., J. Steroid Biochem. 20 (Nr. 6B) 1369 (1984).
Bevorzugte Nonapeptide, worin Y ist L-Leucyl und X ist eine optisch aktive D-Form ausgewählter Arninosäuren und Z ist NHC₂H₅, sind [D-Typ⁶, des-Gly-NH₃ ¹⁰]LHRH-Ethylamid (X = D-Trp⁶); [D-Ser-t-BuO)⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH-Ethylamid [X-D-Ser(t-BuO⁶)]; [D-Leu⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰]LHRH-Ethylamid (X = D-Leu⁶, (D-His(Bzl)⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰)LHRH-Ethylamid (X = Iminobenzyl-D-His⁶) und [D-Ala⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰]-LHRH-Ethylamid (X = D-Ala⁶).
Bevorzugte Decapeptide umfassen [D-Trp⁶]LHRH, worin X = D-Trp, Y = L-Leucyl, Z = Glycyl-NH₂,(D-Phe⁶)-LHRH, wobei X = D-Phenylalanyl, Y = L-Leucyl und Z = Glycyl-HN₃) oder (D-Nal(2)⁶LHRH, welches ist [⁹³-3-(2-Napthyl)-D-Ala⁶]-LHRH, wobei X = 3(2-Napthyl)-D-Alanyl, Y = L-Leucyl und Z = Glycyl-NH₂.
Andere LHRH-Agonisten, die im Rahmen dieser Erfindung nützlich sind, sind die α-aza-Analoge des natürlichen LHRH, insbesondere (D-Phe⁶, Azgly¹⁰)-LHRH, (D-Tyr(-Me)⁶, Azgly¹⁰)LHRH und (D-Ser-(t-BuO)⁶, Azgly¹⁰)LHRH, offenbart von A. S. Dutta et al. in J. Med. Chem. 21, 1018 (1978) und US-Patent Nr. 4,100,274 sowie die in US-Patent Nr. 4,024,248 und 4,118,483 offenbarten.
Typische geeignete LHRH-Antagonisten umfassen [N-Ac-D-p-Cl-Phe^1,3, D-Phe³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰]-LHRH, offenbart von J. Ercheggi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 100, 915–920 (1981); [N-Ac-D-p-Cl-Phe^1,2, D-Trp³, D-Arg⁶, D-Ala¹⁰]-LHRH, offenbart von D. H. Coy et al., Endocrinology, 110: 1445–1447 (1982); [N-Ac-D-(3-(2-naphthyl)-OAla)¹, D-p-Cl-Phe², D-Trp³, D-hArg(Et₂)⁶, D-Ala¹⁰]LHRH und [N-Ac-Pro¹ D-pF-Phe², D-(3-(2-naphthyl)-Ala^3,6]-LHRH, offenbart von J. J. Nestor et al., J. Steroid Biochem., 209 Nr. 6B), 1366 (1984); die Nona- und Decapeptid-Analoge des LHRH, die als LHRH-Antagonisten verwendbar sind, offenbart in US-Patent Nr. 4,481,190 (J. J. Nestor et al.); Analoge der hochbeschränkten zyklischen Antagonisten, Zyklus [Δ³ Pro¹, D-p-Cl-Phe², D-Trp^3,6, N-Me-Leu⁷, β-Ala¹⁰]-LHRH, offenbart von J. Rivier, J. Steroid Biochem., 20 (Nr. 6B), 1365 (1984); und [N-Ac-D-(3-(2-napthyl)-Ala¹, D-p-F-Phe², D-Trp³, D-Arg⁶]LHRH, offenbart von A. Corbin et al., J. Steroid Biochem. 20 (Nr. 6B) 1369 (1984).
Andere LHRH-Agonisten- und Antagonisten-Analoge werden offenbart in LHRH Androgen Androgen its Analogs (B. H. Vickery et al., Hrsg., auf den Seiten 3–10 (J. J. Nestor), 11–22 (J. Rivier et al.) und 22–33 (J. J. Nestor et al.) sowie The Case for LHRH Agonists (Clinical Oncology, Furr and Danis, Hrsg.), Bailliere Tindall, vol. 2, Nr. 3, pp. 559–570, 1988).
Die LHRH-Agonisten und Antagonisten, die in dieser Erfindung verwendbar sind, können herkömmlicher Weise mit der von Stewart et al. in "Solid Phase Peptide Synthesis" (veröffentlicht 1969 von Freeman & Co., San Francisco, Seite 1) beschriebenen Methode zubereitet werden, doch es kann auch die Lösungsphasensynthese verwendet werden.
Die in dieser Erfindung benützten Nona- und Decapeptide werden herkömmlicher Weise auf einer festen Harzunterlage zusammengestellt, wie beispielsweise 1% vernetztes Pro-Merrifield-Harz unter Verwendung eines automatischen Peptidsynthesizers. In der Regel werden Seitenketten-Schutzgruppen, wie sie bei Peptid-Experten gut bekannt sind, während der dicyclohexylcarbodiimidecatalysierten Kopplung einer tert-Butyloxycarbonylaminosäure an das wachsende Peptid, das an ein Benzhydrylamidharz gebunden ist, verwendet. Die tert-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppen werden in jeder Phase mit Trifluoressigsäure entfernt. Das Nona- oder Decapeptid wird vom Harz abgespaltet und der Schutz unter Verwendung von HF aufgehoben. Das rohe Peptid wird mit den üblichen Techniken gereinigt, z. B. Gelfiltrierung und Verteilungschromatographie und optional Lyophilisierung. Vgl. auch D. H. Coy et al., J. Med. Chem. 19, Seiten 423–425 (1976).
In dieser Erfindung werden der LHRH-Agonist oder Antagonist, der 5α-Reduktase-Inhibitor, das Antiandrogen, das Antiöstrogen und – wenn anwendbar – der Inhibitor der 3β- und 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivitäten als pharmazeutische Zusammensetzungen auf topischem, perenteralem oder oralem Wege verabreicht. Der LHRH-Agonist oder Antagonist wird parenteral verabreicht, d. h. intramuskulär, subkutan oder intravenös durch Injektion oder Infusion mittels Nasentropfen oder Suppositorium. Der LHRH-Agonist oder Antagonist kann auch in einem biologisch verträglichen und abbaubaren Polymer mikroverkapselt oder an ein solches gebunden sein, z. B. Poly(d,l-Laktid-co-glycolid) und subkutan oder intramuskulär injiziert mit einer Technik, die als Subkutan- oder Intramuskulärdepot bezeichnet wird, um eine kontinuierliche, langsame Freisetzung des LHRH-Agonisten oder Antagonisten im Zeitraum von 30 Tagen oder länger zu gewährleisten. Die meistbevorzugte Verabreichungsroute des LHRH-Agonisten oder Antagonisten ist die subkutane oder intramuskuläre Depotinjektion. Vorzugsweise wird das Antiöstrogen oral verabreicht. Vorzugsweise werden der 5α-Reduktase-Inhibitor, das Antiandrogen, das Antiöstrogen, der Inhibitor des 3β-HSD und der Inhibitor des 17β-HSD auch oral verabreicht. Das Antiöstrogen, ein Inhibitor des 3β-HSD und Inhibitor des 17β-HSD können ebenfalls in einer Formel mit langsamer Freisetzung verabreicht werden, z. B. Poly(d,l-Laktid-coglykolid), oder als Implantate.
Die Menge der einzelnen verabreichten Komponenten wird von den verantwortlichen Klinikern unter Berücksichtigung der Ätiologie und Schwere der Erkrankung, des Zustands und Alters des Patienten, der Potenz der einzelnen Komponenten und anderer Faktoren bestimmt. Gemäß dieser Erfindung sind die folgenden Dosierungsbereiche geeignet.
Der LHRH-Agonist oder Antagonist wird im allgemeinen verabreicht in Mengen von 10 bis 5000 μg pro Tag, wobei erwogene Dosierungsbereiche von etwa 10 bis 1500 μg pro Tag und etwa 250 (vorzugsweise 50 μg bis 500 μg pro Tag) für den LHRH-Agonisten und von etwa 100 bis 2000 μg pro Tag für den LHRH-Antagonisten bevorzugt sind.
Im meistbevorzugten Ausführungsbeispiel dieser Erfindung wird der LHRH-Agonist oder Antagonist subkutan in einer Tagesdosis von 500 μg für die ersten 30 Tage und danach subkutan in einer Tagesdosis von 250 μg verabreicht, unabhängig vom Körpergewicht des Patienten. Wenn der LHRH-Agonist oder Antagonist verabreicht wird, wird einmal jede 30-Tage-Periode verwendet, wobei eine Dosis von 750 bis 15.000 μg pro 30-Tagesperiode bevorzugt wird. Ähnliche tägliche Abgabedosierungen werden für längerfristige kontrollierte Abgabeformulierungen verwendet.
Die Inhibitoren von 3β-HSD und 17β-HSD werden vorzugsweise in Dosierungen verabreicht, die von etwa 0,1 bis 25 mg/kg pro Tag reichen, wobei 200 mg pro Tag in zwei gleichen Dosen bevorzugt werden.
Die Antiöstrogenzusammensetzungen werden in einem Dosierungsbereich von etwa 0,05 bis 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei 20 mg, insbesondere 40 mg, in zwei gleichmäßig aufgeteilten Dosen bevorzugt werden.
Die 5α-Reduktase-Inhibitorzusammensetzungen werden verabreicht in einer Dosierung von 0,1 bis 25 mg/kg pro Tag, wobei 50 mg pro Tag in zwei gleichmäßig aufgeteilten Dosen bevorzugt werden.
Die Antiandrogen- und Aromatase-Inhibitorzusammensetzungen werden in Dosierungsbereichen von 0,5 bis 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei 750 mg pro Tag in drei gleichmäßig aufgeteilten Dosen bevorzugt werden.
Der LHRH-Agonist oder Antagonist, Antiöstrogen, Antiandrogen, ein Inhibitor der Aromatase, 17β-HSD und 3β-HSD können je getrennt verabreicht werden, oder wenn die Verabreichungsmodi identisch sind, können alle oder zumindest zwei davon in der selben Zusammensetzung verabreicht werden, doch auf jeden Fall beträgt das bevorzugte Verhältnis von LHRH-Agonist zu Antiöstrogen, zu Antiandrogen zu Inhibitor von 17β-HSD und täglich verabreicht etwa 250 μg LHRH-Agonist zu etwa 750 mg Antiandrogen, etwa 40 mg Antiöstrogen, zu etwa 40 mg Inhibitor von 17β-HSD und etwa 40 mg Inhibitor von 3β-HSD.
In der Therapie von Prostatakrebs, in der die Verabreichung eines LHRH-Agonisten oder Antagonisten, eines Antiöstrogens, eines Antiandrogens und eines Inhibitors von 17β-HSD kombiniert wird, sind die bevorzugten Dosierungen wie folgt: der LHRH-Agonist oder Antagonist wird im allgemeinen verabreicht von etwa 10 bis 2000 μg pro Tag, wobei die erwogenen Dosierungen zwischen 10 und 500 μg pro Tag, 50–250 μg pro Tag und 250 bis 500 μg pro Tag bevorzugt sind. Im meistbevorzugten Ausführungsbeispiel dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung wird der LHRH-Agonist oder Antagonist subkutan in einer Tagesdosis von 500 μg in den ersten 30 Tagen und danach subkutan in einer Tagesdosis von 250 μg verabreicht, unabhängig vom Körpergewicht des Patienten. Wenn der LHRH-Agonist oder Antagonist einmal jede 30-Tagesperiode per intramuskulärer oder subkutaner Depotinjektion verabreicht wird, wird eine Dosis von etwa 300 bis 60000 (gelegentlich 10000) μg pro 30-Tagesperiode verwendet, wobei eine Dosis von 750 bis 2000 μg pro 30-Tagesperiode bevorzugt ist. Die Antiandrogenzusammensetzung wird im allgemeinen verabreicht in einem Dosierungsbereich von etwa 0,5 bis 25 mg/kg (Körpergewicht) pro Tag, wobei 400 und insbesondere 750 mg pro Tag in drei gleichmäßig aufgeteilten Dosierungen bevorzugt sind. Das Antiöstrogen und der Inhibitor der 17β-HSD und der 3β-HSD-Aktivitäten werden in einem Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei 100 mg in zwei, vorzugsweise 50 mg in zwei gleichmäßig aufgeteilten Dosierungen bevorzugt sind.
Der LHRH-Agonist oder Antagonist, Antiandrogen, Antiöstrogen, 5α-Reduktase-Inhibitor, Inhibitor von 17β-HSD, Inhibitor von 3β-HSD, Inhibitor von Aromatase können jeder getrennt verabreicht werden, oder wenn die Verabreichungsmodi identisch sind, können alle oder zwei oder drei davon in der selben Zusammensetzung verabreicht werden, doch auf jeden Fall beträgt das bevorzugte Verhältnis von LHRH-Agonist zu Antiandrogen zu Antiöstrogen, täglich verabreicht, etwa 750 μg LHRH-Agonist zu etwa 250 mg Antiandrogen zu vorzugsweise 40 mg Antiöstrogen.
In der Therapie von Prostatakrebs ist es gemäß dieser Erfindung bevorzugt, dass der LHRH-Agonist [D-Trp⁶, des-Gly-NH₃ ¹⁰]LHRH-Ethylamid subkutan in einzelnen Tagesdosen von 500 μg in den ersten 30 Tagen der Behandlung verabreicht werde, und danach in einer täglichen Einzeldosis von 250 μg.
In der Kombinationstherapie des Prostatakrebses gemäß dieser Erfindung kann die Verabreichung von Antiandrogen, Antiöstrogen, Inhibitor von 17β-HSD, Inhibitor von 5α-Reduktase, Inhibitor von Aromatase und Inhibitor von 3β-HSD, LHRH-Agonist oder Antagonist in jeder beliebigen Reihenfolge begonnen werden. Vorzugsweise werden die Verabreichung des Antiandrogens und 5α-Reduktase-Inhibitors (vorzugsweise zwei bis vier Stunden) vor Beginn der Verabreichung des LHRH-Agonisten oder Antagonisten begonnen. Die Orchidektomie kann den LHRH-Agonisten oder Antagonisten ersetzen. Vorzugsweise wird die Verabreichung des Inhibitors von 17β-HSD und des Inhibitors von 3β-HSD am selben Tag begonnen wie die Verabreichung des LHRH-Agonisten oder Antagonisten. Der verantwortliche Kliniker kann aber auch entscheiden, die Verabreichung des LHRH-Agonisten oder Antagonisten gleichzeitig mit Antiandrogen, Antiöstrogen, Inhibitor von 17β-HSD und Inhibitor von 3β-HSD zu beginnen.
Wenn Patienten, deren Testes bereits chirurgisch entfernt wurden, gemäß dieser Erfindung behandelt werden, sind die Verabreichung und Dosierungen des Antiandrogens und der anderen Komponenten der Therapie (ausgenommen der LHRH-Agonist oder Antagonist, der nicht verwendet wird) die selben wie für die Therapie, in denen der LHRH-Agonist oder Antagonist verwendet wird.
Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen LHRH-Agonisten oder Antagonisten sind in der Regel amorphe Feststoffe, die in Wasser oder verdünnten Säuren frei löslich sind, z. B. HCl, H₂SO₄, Citronensäure, Essigsäure, Mandelsäure oder Fumarsäure. Der LHRH-Agonist oder Antagonist für subkutane Injektion wird in Phiolen mit 5 ml steriler Lösung geliefert, wobei die Konzentration des LHRH-Agonisten oder Antagonisten etwa 1,0 mg/ml beträgt.
Eine typische pharmazeutische Zusammensetzung des LHRH-Agonisten oder Antagonisten umfasst den LHRH-Agonisten oder Antagonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables saures Salz davon, Benzylalkohol, einen Phosphatpufter (pH 6,0–6,5) und steriles Wasser.
Der LHRH-Agonist oder Antagonist für intramuskuläre oder subkutane Depotinjektion kann durch Phasentrennung in einem biologisch verträglichen, biologisch abbaubaren Polymer, z. B. Poly(d,1-Laktid-co-glykolid), mikroverkapselt oder in ein Pellet geformt werden. Die Mikrokugeln können dann in einem Träger suspendiert werden, um ein injizierbares Präparat zu schaffen, oder das Depot kann in Form eines Pellets injiziert werden. Vgl. auch den Europäischen Patentantrag EPA Nr. 58,481, veröffentlicht am 25. August 1982, für feste Zusammensetzungen für subdermale Injektion oder Implantation oder flüssige Formulierungen für intramuskuläre oder subkutane Injektionen, die biologisch verträgliche, biologisch abbaubare Polymere enthalten, wie Laktid-Glykolid-Copolymer, und einen LHRH-Agonisten, z. B. D-Ser-t-BuO⁶, Azgly¹⁰-LHRH. Diese Formulierungen ermöglichen die kontrollierte Freisetzung des Peptids.
Die Inhibitoren von 17β-HSD, 3β-HSD, Aromatase und 5α-Reduktase werden in der Regel auf herkömmliche Weise für die orale Verabreichung zusammengesetzt, z. B. in Tabletten, Kapseln und ähnlichem. Diese in der vorliegenden Erfindung anwendbaren Verbindungen werden in der Regel mit herkömmlichen pharmazeutischen Bindemitteln, z. B. sprühgetrockneter Laktose und Magnesiumstearat, zu Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung formuliert. Die Antiöstrogene werden – wenn sie im Rahmen der Erfindung gebraucht werden – in der Regel auf herkömmliche Weise zusammengesetzt für die orale Verabreichung, z. B. in Kapseln, Tabletten, als Dragees oder sogar in flüssiger Form, z. B. Suspensionen oder Sirups. Einer oder mehrere der Wirkstoffe, mit oder ohne zusätzliche Arten von Wirkstoffen, können zu Tabletten oder Drageekernen verarbeitet werden, indem sie mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat und mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Zellulosederivaten, möglicherweise durch Hinzufügen von Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, "Carbowax" Produkt Polyethylenglykolen, gemischt werden. Natürlich können im Falle oraler Verabreichungsformen auch geschmackverbessernde Substanzen zugemischt werden.
Die therapeutisch wirksame Antiöstrogenverbindung sollte in einer Konzentration von etwa 0,5–90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die zur Einhaltung des oben erwähnten Dosierungsbereichs ausreichen.
Als weitere Formen können Zapfenkapseln, z. B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, z. B. Glycerin, verwendet werden. Die Zapfenkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise in Form von Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Laktose, Saccharose, Mannitol, Stärken wie Kartoffelstärke oder Amylopektin, Zellulosederivate oder hochdispergierte Kieselsäuren. In Weichgelatinekapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert, wie etwa in Pflanzenölen oder flüssigen Polyethylenglykolen.
Anstatt einer oralen Verabreichung können die Wirkstoffe auch parenteral verabreicht werden. In diesem Fall kann eine Lösung des Wirkstoffes verwendet werden, z. B. in Sesamöl oder Olivenöl. Einer oder mehrere der Wirkstoffe (Antiöstrogen oder Inhibitor von 17β-HSD und 3β-HSD) können in einem biologisch verträglichen und abbaubaren Polymer, z. B. Poly(d,l-Laktid-co-Glykolid) mikroverkapselt oder an dieses gebunden und subkutan oder intramuskulär mit einer als Subkutan- oder Intramuskulärdepot bezeichneten Technik injiziert werden, um eine kontinuierliche, langsame Freisetzung der Verbindungen) über einen Zeitraum von 2 Wochen oder länger zu gewährleisten.
Im meistbevorzugten Aspekt dieser Erfindung ist der LHRH-Agonist (D-Trp⁶, des-Gly-NH₂ ¹⁰)LHRH-Ethylamid, der subkutan in einzelnen Tagesdosen von 500 μg über die ersten dreißig (30) Tage der Behandlung verabreicht wird, und danach in einer einzelnen Tagesdosis von 250 μg; das Antiandrogen ist EM 101, das oral in drei gleichmäßig aufgeteilten Tagesdosen von 250 mg verabreicht wird; und der Inhibitor der Sexualsteroidbiosynthese ist EM 139 und/oder MK 906, das oral in zwei gleichmäßig aufgeteilten Dosen von 50 mg alle 12 Stunden verabreicht wird.
Der/die Inhibitor(en) der Sexualsteroidbiosynthese und das Antiandrogen werden vorzugsweise einem der Prostatakrebsbehandlung dieser Erfindung bedürftigen Mann zwei bis vier Stunden vor der Verabreichung der LHRH-Agonisten oder Antagonisten verabreicht, doch kann der behandelnde Kliniker entscheiden, die Verabreichung des LHRH-Agonisten oder Antagonisten, des Antiandrogens und des Inhibitors der Steroidbiosynthese gleichzeitig zu beginnen. Wenn das Antiandrogen und der Sexualsteroidinhibitor besonders wirksam sind, können sowohl die chemische (LHRH-Agonist oder Antagonist) wie die chirurgische Kastration vermieden werden. Insbesondere wenn Patienten, deren Testes bereits chirurgisch entfernt wurden, gemäß dieser Erfindung behandelt werden, braucht kein LHRH-Agonist oder Antagonist verwendet zu werden, wobei aber die anderen Dosierungen gleich bleiben.
Die hier verwendeten Begriffe und Beschreibungen sind bevorzugte Ausführungsbeispiele, die nur illustrativen Charakter haben. Sie sind nicht als Beschränkungen der zahlreichen Variationen geeignet, die von Fachpersonen als Möglichkeiten in der Ausführung der vorliegenden Erfindung, wie diese in den folgenden Ansprüchen definiert wird, erkannt werden.

Claims

Verwendung eines Antiandrogens in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung gemeinsam mit einem Inhibitor von 5α-Reduktaseaktivität in der Behandlung von Prostatakrebs.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Antiandrogen keine agonistische Wirksamkeit hat.
Verwendung eines Antiandrogens in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung gemeinsam zeit einem Inhibitor von 17β-HSD in der Behandlung von Prostatakrebs.
Verwendung eines Antiandrogens in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung gemeinsam mit einem Inhibitor von 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in der Behandlung von Prostatakrebs.
Verwendung eines Inhibitors von 5α-Reduktaseaktivität in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung gemeinsam mit einem Antiandrogen in der Behandlung von Prostatakrebs.
Verwendung nach Anspruch 5, bei der das Antiandrogen keine agonistische Wirkung hat
Verwendung eines Inhibitors einer 17β-HSD in der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung gemeinsam mit einem Antiandrogen in der Behandlung on Prostatakrebs.
Verwendung eines Inhibitor von 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung gemeinsam mit einem Antiandrogen in der Behandlung von Prostatakrebs.
Verwendung nach einem, der vorgenannten Ansprüche, wobei das Medikament zur Verwendung gemeinsam auch mit der Hemmung der testikulären Hormonsekretion durch operative Kastration oder durch Verabreichung eines LHRH-Agonisten oder -Antagonisten dient.
Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, in der das Medikament auch zur Verwendung gemeinsam mit einer Verbindung vorgesehen ist, die ausgewählt ist aus einem 5α-Reduktase-Inhibitor, einem 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Inhibitor, einem Antiöstrogen, einem LHRH-Agonisten oder Antagonisten oder mit chirurgischer Kastration, sofern eine solche Kastration nicht bereits in dem Anspruch angezeigt ist.