DE69333138T2 - Angiotensin-II-Antagonisten - Google Patents

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Description

  • Das Hormon Angiotensin II ist als eines der stärksten blutdrucksteigernden Mittel bekannt, das Bluthochdruck bei Säugern hervorruft. Die Wirkung des Enzyms Renin auf das Plasmaproteinsubstrat Angiotensinogen führt zur Bildung eines inaktiven Decapeptids, nämlich Angiotensin I das nach einer Umwandlung durch das nichtselektive Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE) Angiotensin II liefert, das aktive Hormon. Siehe beispielsweise Regoli et al., Pharm. Rev. 26, 69 (1974).
  • Angiotensin II verursacht eine Vasokonstriktion und stimuliert die Aldosteronsekretion (aus der Hypopliyse), die zu einer Erhöhung sowohl des Blutvolumens als auch des Blutdrucks führt. Die Inhibitoren von Angiotensin II sind daher zur Behandlung von Bluthochdruck, angeborener Herzschwäche, Niereninsuffizienz, die mit einer diabetischen Nephropathie oder Bluthochdrucknephropathie assoziiert ist, und Glaucom geeignet. Siehe Garrison et al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Ausgabe, Herausgeber A.G. Gilman, E. S. Goodman, T.W. Rall, A.S. Nies und P. Taylor, Pergamon Press, New York, 1990: Seiten 761–762 und V.J. Dzau, The New Eng. J. Med. 324: 1124–1130 (1991).
  • Angiotensin II kann auch auf andere Organe wirken, wie das Gehirn (Fitzsimmons, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 87, 117 (1980)). Antagonisten von Angiotensin II sind daher zur Verbesserung der Wahrnehmungsfähigkeit bei Patienten brauchbar, die von solchen Zuständen betroffen sind, wie altersbedingte mentale Störung oder Alzheimersche Erkrankung, und zur Behandlung von kognitiven Störungen, wie Angst. Siehe Dennes et al. Brit. J. Pharmacol. 105: Seite 88 (April 1992) und J. M. Barnes et al. FASEB J. 5: 678 (März 1991).
  • Zusätzlich wirkt Angiotensin II auf eine Vielzahl an Drüsengeweben, einschließlich der Niere, der Leber und der Ovarien. Antagonisten von Angiotensin II sind zur Behandlung von Zuständen, Störungen oder Erkrankungen dieser Gewebe brauchbar, die mit überschüssiger oder unregulierter Angiotensin II Aktivität assoziiert sind. Antagonisten von Angiotensin II sind auch zur Behandlung einer Nierenschädigung aufgrund von nicht-steroidalen, antiinflammatorischen Mitteln brauchbar.
  • Angiotensin II spielt eine Rolle bei der Regulation der Geschwindigkeit des Zellwachstums und der Differenzierung. Inhibitoren von Angiotensin II sind daher zur Behandlung von Störungen brauchbar, die durch übermäßige Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie Restenose. Siehe beispielsweise Naftilan et al., J. Clin. Invest., 83, 1419 (1989), Kauffman et al., Life Sciences 49: 223–228 (1991) und Jackson et al., Nature, 335, 437 (1988).
  • Einige Antibluthochdruckmittel wirken als Inhibitoren von ACE und blockieren so die Bildung von Angiotensin II und der hiermit zusammenhängenden Blutdruckerhöhung. Kürzlich wurden sowohl peptidische als auch nicht-peptidische Rezeptorantagonisteil von Angiotensin II beschrieben, siehe beispielsweise EP 0 253 310 A und die hierin enthaltenen Literaturhinweise und Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 250, 867 (1989). Obwohl sie eine wichtige Rolle bei der Auffindung der physiologischen Rollen für Angiotensin II hatten, war ihre therapeutische Brauchbarkeit letztlich entweder durch eine partielle Agonistaktivität, die metabolische Instabilität oder beides beschränkt. Siehe R.W. Ashworth, Birkhäuser Verlag, 26 (1982).
  • Die EP 0 438 869 A und EP 0 468 470 A beschreiben heterocyclische Verbindungen und Benzimidazolverbindungen mit Angiotensineigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue, potente und wirksame Verbindungen, die Angiotensin II an den Rezeptorstellen im Körper entgegenwirken und diese sind daher zur Behandlung voll Zuständen brauchbar, die mit einer überschüssigen oder nicht-regulierten Angiotensin II Aktivität assoziiert sind, wie B1uthochdruck, angeborene Herzschwäche, kognitive Störungen, Niereninsuffizienz, die mit einer diabetischen Nephropathie oder Bluthoch drucknephropathie assoziiert ist, Glaucom, Nierenschädigung aufgrund von nicht-steroidalen, antiinflammatorischen Mitteln und Restonose.
  • Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R1 für CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R8 oder 5-Tetrazolyl stellt,
    R2 für H, -OH, -OCOCH3, Halogen, C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Alkoxy steht,
    R3 steht für
    Figure 00020002
    X für -(CH2)mCONH-, -(CH2)m,NHCO-, -CH2-, -O-, -NH- oder -(CH2)mCO- stellt
    R4 steht für
    Figure 00020003
    R5 stellt für H, C1–C5 Alkyl, C1–C5 Trifluoralkyl, (CF2)nCF3, Benzyl, -(CH2)mN(C1–C3 Alkyl)2, -(CH2)mNH(C1–C3 Alkyl), -CH2-1-Pyrrolidin, -(CH2)nCO2H oder
    Figure 00020004
    R6 steht für (CH2)pR1, -CONH(C1–C4 Alkyl), -CONH(C1-C4 Trifluoralkyl), -COO(C1–C4 Allyl), -COO(C1–C4 Trifluoralkyl), -CONH(Hydroxy-C1–C4-akyl)
    Figure 00030001
    R7 für geradkettiges C4–C9 Alkyl, geradkettiges C4–C9 Trifluoralkyl, geradkettiges C4–C9 Alkenyl oder geradkettiges C4–C9 Trifluorallcenyl steht,
    R8 für Phenyl, mit C1–C4 substituiertes Phenyl, C1–C5 Alkyl oder C1–C5 Trifluoralkyl steht,
    R9 für (CH2)pR1 oder C1–C4 Alkyl stellt,
    R10 für H oder C1–C3 Alkyl stellt, R11 für H, C1–C4 Alkyl, Halogen oder -(CH2)rPhenyl stellt,
    R12 steht für H, -(CH2)PR1, C1–C7 Alkyl, C1–C7 Trifluoralkyl, Halogen, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder wenn m für 0 steht, für 4-4-Ethylendioxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, das für Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus -(CH2)PR1, -O(CH2)pR1, -(CF2)PCO2H, -CONH2, C1–C7 Alkyl, C1–C7 Trifluoralkyl, Halogen, -(CH2)pOH, Cyano, Phenylsulfonyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiocarboay, C1–C7 Trifluoralkoay, C1–C7 Alkoxy, -SO(C1–C9 Alkyl), -SO(C1–C9 Alkyl), -SO,(C1–C9 Alkyl), -SO2NR31R32, -(CH2)pCONR31R32, -(CH2)pNR33SO2(C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Trifluoralkyl) oder für ein Heteroaryl, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise mit -(CH2)pR1 substituiert ist,
    R31 und R32 unabhängig für H, C1–C4 Allyl, -(CH2)PCO2H stehen oder zusammengenommen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stellen, ausgewählt aus den Gruppen, die bestehen aus Pyrrolidino oder Piperidino, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substituiert ist mit -COOH,
    R33 für H oder C1–C4 Alkyl steht, R13 für O oder S steht,
    R14 für H oder CH3 steht,
    R15 für H oder -(CH2)qR16 steht,
    R16 für OH, NH2 oder CO2H steht, R17 für H, OH, C1–C4 Alkoxy, CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R8 oder Tetrazolyl steht,
    Y für eine R Gruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure steht,
    X' für -O-, -(CH2)p oder -S- steht,
    m unabhängig für 0 oder 1 steht,
    n unabhängig für 1, 2 oder 3 steht,
    p unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    q für 1, 2, 3 oder 4 steht,
    r unabhängig für 0, 1, 2 oder 3 steht,
    mit der Maßgabe, daß wenn R6 für (h) steht und R12 nicht für H steht, das Carboxy von (h) in Position 2 steht und wenn R6 für (h) steht, m für 0 steht und R12 für H steht, das Carboxy von (h) in Position 2 oder 3 steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Es werden ebenfalls pharmazeutische Formulierungen bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R2' für (s) steht, das gekennzeichnet ist durch
    • a. Umsetzung einer Verbindung der Formel III
      Figure 00040001
      worin R22 für Brom, Iod, -CH2-Brom oder -CH2-Iod steht und R19 für eine Indolschutzgruppe steht, mit einem Reagenz, ausgewählt aus Alkyllithium, MgBr2 oder Mg, ZnCl2 oder Zn oder Diisobutylaluminiumchlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00040002
      worin M jeweils für LiR22, MgR22, ZnR22 oder Al(iso-Butyl)2 steht,
    • b. Umsetzung der Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Ni(-O)- oder Pd(O)-Komplex-Katalysators in einem aprotischen Lösemittel mit einer Verbindung der Formel V
      Figure 00050001
      worin R2 für H, -OH, -OCOCH3, Halogen, C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Alkoxy steht, R20 für geschütztes Carboxy, Cyano, Nitro oder Methoxy steht, das in einer ortho- oder para-Position zu R20 gebunden ist, und R24 für Brom oder Iod steht, unter Bildung eines Indols der Formel VI
      Figure 00050002
      worin X" für -CH2- steht, m für 0 oder 1 steht und R2 und R20 wie vorher definiert sind,
    • c. Isolierung der Verbindung der Formel VI, und
    • d. Schutzgruppenabspaltung von der Verbindung der Formel VI.
  • Wie oben erwähnt liefert die Erfindung Verbindungen der Formel I, die Angiotensin II an den Rezeptorstellen im Körper entgegenwirken. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 für 5-Tetrazolyl steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für (a) oder (d) steht und R4 ein L-Pxolinderivat enthält. Besonders bevorzugt sind die der Formel Ia
    Figure 00060001
    worin R7 für ein geradkettiges C4–C9 Alkyl steht, X' für -O- steht, m für 1 steht und R12 für ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, einen substituierten oder unsubstituierten fusionierten Bicyclus oder einen substituierten oder unsubstituierten fusionierten Tricyclus steht.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen sind die, worin X' für -O- steht und R12 für ein substituiertes Phenyl der folgenden Formel steht
    Figure 00060002
    worin R30 für -(CH2)pR1, -O(CH2)pR1, -SO2NR31R32, -(CH2)pCONR31R32, -(CH2)pNR33SO2(C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Trifluoralkyl) oder ein Heteroaryl steht, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise mit -(CH2)pR1 substituiert ist,
    R31 und R32 unabhängig für H, C1–C4 Alkyl, -(CH2)pCO2H stehen oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, ausgewählt aus den Gruppen, die beste-hen aus Pyrrolidino oder Piperidino, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substituiert ist mit -COOH,
    R33 für H oder C1–C4 Alkyl steht,
  • Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen umfassen die folgenden:
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimdazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-methoxyphenoxy)-L-prolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-((4-methylenphosphonsäure)phenoxy)-L-prolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-carboxyphenoxy)-L-prolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-carboxymetlrylphenoxy)-Lprolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-thiomethoxyphenoay)-L-prolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-t-butyloxyphenoxy)-L-prolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-methylsulfonylphenoxy)-Lprolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(5-benzofuranoxy)-L-prolin,
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-l-yl]octyl]-4-cis-(2-naphthoxy)-L-prolin.
  • Die Ausdrücke "C1–C3 Alkyl", "C1–C4 Alkyl", "C1–C5 Alkyl", "C1–C6 Alkyl" und "C1–C9 Alkyl" stehen für eine cyclische, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3, 4, 5, 7 oder 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 1-Methylpentyl, 1-Ethylpentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Cyclopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 4-Methylhexyl, n-Heptyl, t-Heptyl, Isoheptyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Hydroxy-C1–C4-alkyl" steht für ein C1–C4 Alkyl, das mit Hydroxy substituiert ist. Ein Hydroxy-C1–C4-alkyl hat vorzugsweise die Formel HO(CH2)q-, Worin q für 1 bis 4 steht.
  • Die Ausdrücke "C1–C4 Trifluoralkyl", "C1–C5 Trifluoralkyl" und "C1–C7 Trifluoralkyl" stehen für eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4, 5 oder sieben Kolilenstoffatomen, worin jeweils das primäre Kohlenstoffatom mit Fluor substituiert ist.
  • Der Ausdruck "geradkettiges C4–C9 Alkyl" steht für eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen. Beispiele für ein "geradkettiges C4–C9 Alkyl" sind n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und n-Nonyl.
  • Der Ausdruck "geradkettiges C4–C9 Trifluoralkyl" steht für eine geradkettige C1–C9 Alkyl Trifluoralkylgruppe, worin das primäre Kohlenstoffatom mit Fluor substituiert ist.
  • Die Ausdrücke "C1–C4 Alkoxy" und "C1–C7 Alkoxy" stehen für eine C1–C4- oder C1–C7 Alkylgruppe, die kovalent an den Rest durch eine -O- Bindung gebunden ist.
  • Die Ausdrücke "C1–C4 Trifluoralkoxy" und "C1–C7 Trifluoralkoxy" stehen für eine geradkettige oder verzweigtkettige C1–C4 Trifluoralkylgruppe, die kovalent an den Rest durch eine -O- Bindung gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "geradkettiges C4–C9 Alkenyl" steht für eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 9 Koh1enstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispiele für ein "geradkettiges C4–C9 Alkenyl" umfassen n-Butenyl, n-Pentenyl, n-Hexenyl, n-Heptenyl, n-Octenyl und n-Nonenyl.
  • Der Ausdruck "geradkettiges C4–C9 Trifluoralkenyl" steht für eine geradkettige C4–C9 Alkenylgruppe, worin das primäre Kohlenstoffatom mit Fluor substituiert ist. Beispiele für ein "geradkettiges C4–C9 Trifluoralkenyl" umfassen 4-Trifluor-n-2-butenyl, 5-Trifluor-n-2-pentenyl, 6-Trifluor-n-3-hexenyl, 7-Trifluor-n-4-heptenyl, 6-Trifluor-n-6-octenyl und 9-Trifluor-n-5-nonenyl.
  • Der Ausdruck "-(CH2)pR1" steht für ein geradkettiges Alkyl, verzweigtes Alkyl oder ein geradkettiges Alkenyl, das an R1 gebunden ist oder für R1, wenn p für 0 steht. Beispiele für "-(CH2)pR1" umfassen Gruppen, worin das geradkettige Alkyl, das verzweigte Alkyl oder der geradkettige Alkenylteil Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Methylethylen, Ethylethylen, 2-Methyltrimethylen, Ethenylen, Propenylen und Butenylen umfaßt.
  • Der Ausdruck "substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl" stellt für Phenyl oder Phenyl, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus -(CH2)pR1, -O(CH2)PR1, -(CF2)pCO2H, -CONH2, C1–C7 Alkyl, C1–C7 Trifluoralkyl, Halogen, -(CH2)pOH, Cyano, Phenylsulfonyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiocarboxy, C1–C7 Trifluoralkoxy, C1–C7 Alkoxy, -S(C1–C4 Alkyl), -SO(C1–C9 Alkyl), -SO2(C1–C9 Alkyl), -SO2NR31R32, -(CH2)pCONR31R32, -(CH2)pNR33SO2(C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Trifluoralkyl) oder für ein Heteroaryl, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thioazolyl, Isoxazolyl oder Oxazolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise mit -(CH2)pR1 substituiert ist, R31 und R32 unabhängig für H, C1–C4 Alkyl, -(CH2)pCOZH stehen oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, ausgewählt aus den Gruppen, die bestehen aus Pyrrolidino oder Piperidino, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substituiert ist mit -COOH und R33 für H oder C1–C4 Alkyl steht. Vorzugsweise ist ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ein Phenyl, das für einen Substituenten substituiert ist, vorzugsweise -(CH2)PR1.
  • Der Ausdruck "fusionierter Bicyclus" steht für ein stabil fusioniertes bicyclisches Ringsystem der Formel
    Figure 00080001
    worin Z für einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, wobei der Ring 0 bis 3 Heteroatome aufweist, die gleich oder verschieden sind und die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff und wenn Z zwei benachbarte Kohlenstoffatome enthält, können die benachbarten Kohlenstoffatome unter Bildung einer Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CHstrukturiert sein, mit der Maßgabe, daß (1) wenn der heterocyclische Ring fünf Ringatome aufweist, die Heteroatome nicht mehr als zwei Schwefel oder zwei Sauerstoffatome aber nicht beide enthalten, und (2) wenn der heterocyclische Ring sechs Ringatome aufweist, Schwefel und Sauerstoff nicht vorkommen und (3) wenn der heterocyclische Ring ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthält die Benzofusion an ein Kohlenstoff benachbart zu diesem Schwefel- oder Sauerstoffatom gebunden ist. Der fusionierte Bicyclus kann an jedes Kohlenstoffatom gebunden sein, das eine stabile Struktur bildet. Der fusionierte Bicyclus kann unabhängig mit ein oder zwei Gruppen substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus -(CH2)pR1, -O(CH2)pR1, -(CF2)pCO2H, C1–C7, Alkyl, C1–C7 Trifluoralkyl, Halogen, -(CH2)pOH, Cyano, Phenylsulfenyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiocarboxy, C1–C7 Trifluoralkoxy, C1–C7 Alkoxy, -S(C1–C4 Alkyl), -SO(C1–C9 Alkyl), -SO2(C1–C9 Alkyl), -SO2NR31R32, -(CH2)pCONR31R32, -(CH2)pNR33SO2(C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Trifluoralkyl) oder für ein Heteroaryl, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise mit -(CH2)pR1 substituiert ist, R31 und R32 unabhängig für H, C1–C4 Alkyl, -(CH2)pCO2H stehen oder zusammengenommen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, ausgewählt aus den Gruppen, die bestehen aus Pyrrolidino oder Piperidino, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substituiert ist mit -COOH und R33 für H oder C1–C4 Alkyl steht
  • Der Ausdruck "fusionierter Tricyclus" steht für ein stabiles, fusioniertes Ringsystem der Formel
    Figure 00080002
    worin Z' für einen gesättigten oder ungesättigten fünfgliedrigen Ring steht, wobei der Ring kein oder ein Heteroatom aufweist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff W für einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten sechsgliedrigen Ring steht, wobei der Ring kein bis drei Stickstoffatome aufweist. Der fusionierte Tricyclus kann an jedes Kohlenstoffatom gebunden werden, das eine stabile Struktur ergibt. Der fusionierte Tricyclus kann mit ein oder zwei Gruppen substituiert werden, die unabhängig ausgewählt sind aus -(CH2)pR1, -O(CH2)pR1, -(CF2)PCO2H, C1–C7 Alkyl, C1–C7 Trifluoralkyl, Halogen, -(CH2)pOH, Cyano, Phenylsulfenyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiocarboxy, C1–C7 Trifluoralkoxy, C1–C7 Alkoxy, -S(C1-C4 Alkyl), -SO(C1–C9 Allyl), -SO2(C1–C9 Alkyl), -SO2NR31R32, -(CH2)pCONR31R32, -(CH2)pNR33SO2(C1–C4 Alkyl oder C1–C4 Trifluoralkyl) oder für ein Heteroaryl, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise mit -(CH2)pR1 substituiert ist, R31 und R32- unabhängig für H, C1–C4 Alkyl, -(CH2)PCO2H stehen oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, ausgewählt aus den Gruppen, die bestehen aus Pyrrolidino oder Piperidino, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substituiert ist mit -COOH und R33 für H oder C1–C4 Alkyl steht.
  • Der Ausdruck "mit C1–C4 Alkyl substituiertes Phenyl" steht für ein Phenyl, das an jeder Position mit einem C1–C4 Alkyl substituiert ist, wie dies vorher definiert ist.
  • Der Ausdruck "R-Gruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure" steht für die variable Region der natürlich vorkommenden Aminosäuren und wird in der Technik verstanden. Siehe beispielsweise A. Lehninger, Biochemistry, 2. Ausgabe, Worth Publishers, Seiten 73–75, 1975.
  • Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe", wie er in der Spezifikation verwendet wird, steht für eines der Esterderivate der Carbonsäuregruppe, die herkömmlich zum Blockieren oder zum Schutz der Carbonsäuregruppe verwendet werden, während Reaktionen an anderen funktionellen Gruppen der Verbindung ausgeführt werden. Die Art der verwendeten Carboxyschutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Carbonsäure unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen stabil ist und an geeigneter Stelle entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Siehe auch E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, New York, N.Y. 1973, Kapitel 5 und T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y. 1981, Kapitel 5. Ein verwandter Ausdruck ist "geschütztes Carboxy", der sich auf eine Carboxyschutzgruppe bezieht.
  • Der Ausdruck "Estergruppe" ist in der Technik bekannt. Vorzugsweise ist eine Estergruppe eine C1–C4 Alkylgruppe, speziell Methyl oder Ethyl.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die allgemein verwendet werden zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen) stabil ist und selektiv an geeigneter Stelle entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Siehe J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Herausgeber, Plenum Press, New York, NY, 1973, Kapitel 2 und T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Kapitel 7. Der verwandte Ausdruck "geschütztes Amino" definiert eine Aminogruppe, die mit einer vorher diskutierten Aminoschutzgruppe substituiert ist.
  • Aufgrund ihrer sauren Carbonsäure-, Sulfonsäure-, Phosphonsäure- oder Tetrazolreste umfassen die Verbindungen der Formel I die pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze hiervon. Solche Salze umfassen die, welche von anorganischen Basen stammen, wie Ammonium- und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten hiervon und dergleichen, wie auch die Salze, die von basischen organischen Aminen stammen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkylaminen und dergleichen. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin, Ethanolamin und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
  • Aufgrund des heterocyclischen Rests von R3 können die Verbindungen der Formel I auch als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorkommen. Säuren, die herkömmlich zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, wie auch organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und verwandte anorganische und organische Säuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, 2-Butin-l,4-dioat, 3-Hexin-2,5-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, Hippurat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und ähnliche Salze.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I können auch als verschiedene Solvate vorkommen, wie mit Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ethylacetat und dergleichen. Gemische von solchen Solvaten können ebenfalls hergestellt werden. Die Quelle eines solchen Solvats kann aus dem Kristallisationslösemittel, dem bei der Herstellung oder Kristallisation anwesenden Lösemittel oder einem speziell zugegebenen Lösemittel gebildet werden.
  • Es wird erkannt, daß verschiedene stereoisomere Formen der Verbindungen der Formel I vorkommen. Die Erfindung ist nicht auf jedes einzelne Stereoisomer beschränkt, sondern umfaßt alle möglichen, einzelnen Isomere und Gemische hiervon.
  • Die Verbindungen der Formel II, die ein Cyano im R1' Rest enthalten, können entweder in das 5-Tetrazolylendprodukt (R1 steht für ein Tetrazolyl), das Carbonsäureendprodukt (R1 steht für eine Carbonsäure) oder Salze hiervon durch in der Technik bekannte Verfahren umgewandelt werden. Die Tetrazolylreste von R1 in der Formel I können durch die Behandlung des Cyanozwischenprodukts mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, Ammoniumchlorid oder Trimethylaminhydrochlorid und (wahlweise) Lithiumchlorid in einem nicht-reaktiven, hochsiedenden Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 60-125°C hergestellt werden. Vorzugsweise kann Tri-(n-butyl)zinnazid oder Tetramethylguanidiniumazid, rein oder in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethoxyethan oder dergleichen anstelle des Alkalimetallazids, Ammoniumchlorids, Lithiumchlorids und DMF verwendet werden.
  • Die Carbonsäuren der Formel I können durch die Hydrolyse des Cyanozwischenprodukts der Formel II hergestellt werden (R1' enthält Cyano). Die Hydrolyse umfaßt das Erhitzen des Cyanoderivats in einem wässrigen Alkohol in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Salze der Carbonsäuren und das Tetrazolendprodukt werden durch Umsetzung der freien Säure oder des Tetrazols mit der geeigneten Base und Standardverfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die ein Sulfonamid im Rest R1 enthalten, können durch die Umwandlung der Carbonsäure von R1 in ein Säurechlorid und einer anschließenden Umsetzung des Säurechlorids mit einem Alky1sulfonamid durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die einen Alkoxyrest enthalten (R2 steht für ein Alkoxy), können leicht in die Hydroxyverbindungen der Formel I durch in der Technik bekannte Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise kann das Alkoxy mit Bortribromid unter Bildung des Hydroxyrests gespalten werden.
  • Die gewünschten Produkte aus den obigen Umsetzungen können durch herkömmliche Mittel und vorzugsweise durch Chromatographie isoliert werden. Die Säulenchromatographie ist ein bevorzugtes Verfahren. Eine Hochdrucksäulenchromatographie über Silicagel und eine Hochdruckumkehrphasenchromatographie bietet die effizienteste Art zur Reinigung der Endprodukte. Alternativ dazu kann die Kristallisation der Säure, des Tetrazols oder der Salze verwendet werden, um das gewünschte Endprodukt zu reinigen.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole, substituierten Benzimidazole, Indole und substituierten Indole der Formel I umfaßt die Alkylierung der Zwischenprodukte der Formel II mit einem Alkylierungsmittel VII, wie dies in Schema 1 dargestellt ist. Schema 1
    Figure 00110001
    worin R1', R2' und R4 wie vorher definiert sind. Falls R4 für
    Figure 00110002
    steht, steht R6 für -(CH2)pR1.
  • Falls jedoch R1 ein Carboxy enthält, sollte dies als Ester geschützt werden. Falls R1 für Tetrazol steht, ist es bevorzugt, daß die obige Umsetzung mit dem Nitril ausgeführt wird und das Nitril anschließend zum Tetrazol umgewandelt wird. Wenn die Benzimidazole der Formel I hergestellt werden, ist der bevorzugte Ester 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin. R7 ist wie vorher definiert.
  • L steht für eine gute Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl, Tosyl und dergleichen. L kann auch für ein Hydroxy oder einen anderen Vorläufer stehen, der leicht durch in der Technik bekannte Verfahren in eine gute Abgangsgruppe umgewandelt werden kann. Beispielsweise kann das Hydroxy leicht in einen Sulfonsäureester umgewandelt werden, wie Mesyl, indem das Hydroxy mit Methansulfonsäureanhydrid unter Bildung der Mesylatabgangsgruppe umgesetzt wird.
  • Diese Umsetzung umfaßt etwa äquimolare Mengen der zwei Reagenzien, obwohl andere Verhältnisse ebenfalls funktionsfähig sind, insbesondere die, worin das Alkylierungsreagenz im Überschuß vorhanden ist. Die Umsetzung wird am besten in einem polaren, aprotischen Lösemittel ausgeführt, wobei ein Alkalimetallsalz oder ein anderes verwendet wird, wobei die Alkylierungsbedingungen in der Technik bekannt sind. Wenn die Abgangsgruppe Brom oder Chlor ist, kann eine katalytische Menge Iodidsalz, wie Kaliumiodid, zugegeben werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen die folgenden: Lithiumbromid und Dimethylformamid, Kaliumfluorid auf Aluminiuinoxid in Dimethylformamid, Natriumbicarbonat in Dimethylformamid, Natriumhydrid in Dimethylformamid, Kaliumcarbonat, Kaliumiodid und entweder Methylethylketon oder Aceton. Die Temperatur der Reaktion beträgt vorzugsweise Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Wenn erhöhte Temperaturen verwendet werden, ist die Umsetzung im allgemeinen in 1–4 Stunden vollständig.
  • Wenn R6 als Ester geschützt wird, kann der Ester leicht in die Säure durch Verfahren umgewandelt werden, die in der Technik bekannt sind. Beispielsweise kann der Esterrest mit einer wässrigen Base, wie 2 N NaOH in Methanol, hydrolysiert werden. Der pH kann mit 5 N HCl auf 3,0 verringert werden. Das Säureprodukt kann dann durch herkömmliche Mittel extrahiert werden.
  • Wenn R6 als Nitril geschützt wird, kann das Nitril entweder in ein Tetrazolderivat oder eine Carbonsäure durch in der Technik bekannte und vorher diskutierte Verfahren umgewandelt werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die eine Imidazolylalkylsäure oder ein Imidazolylalkyl im R4 Rest enthalten (R6 steht für (f)), umfaßt die Alkylierung der Zwischenprodukte der Formel II mit einem Alkylierungsmittel IX, das das Imidazolderivat enthält, wie dies in Schema 2 zusammengefaßt ist. Schema 2
    Figure 00120001
  • R1', R2', R1, R7, R9 und L sind dieselben, wie dies vorher beschrieben wurde. R18 ist eine Imidazolschutzgruppe, wie Benzyl, Trityl, Methoaymethyl, Diethylmethyl, Dimethylsulfonamoyl oder 2-Trimethylsilylethoxymethyl. Es ist bevorzugt, daß das Imidazol während der Kupplung geschützt wird. Siehe Jones J. Am. Chem. Society 71: 383 (1949), Kirk, J. Org. Chem. 43: 438 (1978) und Turner et al. J. Org. Chem. 56: 5739 (1991).
  • Diese Reaktion läuft bei Bedingungen ab, die im wesentlichen dieselben sind, wie in Schema 1. Die Umsetzung umfaßt gewöhnlich etwa äquimolare Mengen der zwei Reagenzien, obwohl andere Verhältnisse ebenfalls funktionsfähig sind, insbesondere die, worin das Alkylierungsmittel im Überschuß vorliegt. Die Umsetzung wird am besten in einem polaren aprotischen Lösemittel ausgeführt, wobei ein Alkalimetallsalz verwendet wird oder solche Alkylierungsbedingungen, wie sie in der Technik bekannt sind. Wenn die Abgangsgruppe Brom oder Chlor ist, kann eine katalytische Menge an Iodidsalz, wie Kaliumiodid, zugegeben werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen die folgenden: Lithiumbromid und Dimethylformamid, Kaliumfluorid auf Aluminiumoxid in Dimethylformamid, Natriumbicarbonat in Dimethylformamid, Natriumhydrid in Dimethylformamid, Kaliumcarbonat, Kaliumiodid und entweder Methylethylketon oder Aceton. Die Temperatur der Reaktion beträgt vorzugsweise Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Imidazolschutzgruppe (R18) kann als Teil der obigen Alkylierung abgespalten werden. Falls dies nicht der Fall ist, muß die Schutzgruppe in einer Schutzgruppenabspaltungsreaktion entfernt werden. Das Imidazol kann durch in der Technik bekannte Verfahren von den Schutzgruppen befreit werden. Beispielsweise kann die Tritylschutzgruppe durch die Behandlung mit 2 N Chlorwasserstoffsäure bei 60–70°C entfernt werden. Siehe Kelly et al., J. Med. Chem. 20: 721–723 (1977). Wenn die Imidazolschutzgruppe entfernt wird, kann der Substituent R9 an das Imidazol durch Alkylierungsverfahren angefügt werden, wie dies in der Technik bekannt und vorher diskutiert ist.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die eine Tetrazolalkylsäure im R4 Rest enthalten (R6 steht für (g)), umfaßt die Alkylierung der Zwischenprodukte der Forme1 II mit einem Alkylierungsmittel IX, das das Tetrazolylderivat enthält, in einer zu Schema 2 analogen Reaktion.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin m für 1 steht, ist eines, das in Schema 3 zusammengefaßt ist. Schema 3
    Figure 00130001
    R1, R2, R3, R4, X und R2' sind wie vorher definiert. Falls R3 einen Carboxyrest enthält (das heißt R4 enthält ein Carboxy), sollte es vorzugsweise während des Reaktionsschemas geschützt werden.
  • Verbindungen der Formel I, die eine Carboxamidbindung enthalten (X steht für -(CH2)n,CONH-), können durch die Umsetzung der Verbindung XI mit einer Carbonsäure hergestellt werden. Um beispielsweise die Carboxamidbindung mit einem Tetrazolrest in R1 herzustellen, wird die Verbindung XI mit 2H-Tetrazol-5-yl-benzoesäure gekuppelt.
  • Die Verbindung XI kann durch Hydrierung der Nitro-endhaltenden Verbindungen der Formel II durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Beispielsweise kann das Nitro über Palladium auf Kohle in einem Alkohol hydriert werden kann, wie Ethanol, um ein Amin zu bilden (Verbindung XI).
  • Die Kupplungsreaktion zwischen der Verbindung XI und der substituierten Benzoesäure kann durch mehrere Verfahren zur Kupplung von Carbonsäüren an Amine erreicht werden.
  • Beispielsweise kann die Carbonsäure in ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid umgewandelt und dann mit dem Amin unter Bildung der Aminbindung umgesetzt werden. Die Umwandlung der Säure in das entsprechende Säurechlorid kann durch eine Behand1ung mit einem Reagenz, wie Thionylchlorid oder Oxalylclilorid, wahlweise in Gegenwart eines aprotischen, unreaktiven Lösemittels erreicht werden. Bevorzugte Kombinationen umfassen eine Thionylchloridbehandlung, gefolgt von einer Umsetzung des Amins in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder die Umsetzung des Oxalylchlorids mit der Carbonsäure, gefolgt von der Zugabe des Amins in Dimethylformamid und Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Das Amin kann als Säuresalz einge-führt und zusammen mit einer unreaktiven Base zugegeben werden. Daher kann das Aminhydrochlorid mit Triethy-lamin, Pyridin oder dergleichen zugegeben werden.
  • Alternativ dazu können andere Amidkondensationsreagenzien auch verwendet werden, wie 1,1-Carbonyldiimidazol oder 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid. Diese Reagenzien werden gewöhnlich in einem unreaktiven, hochsiedenden Lösemittel, wie Dimethylformamid und wahlweise in Gegenwart von Reagenzien, wie Diisopropylethylamin, Hydroxybenzotriazol und dergleichen verwendet, um die Umsetzung zu erleichtern.
  • Die Bindung vom Carboxamidtyp kann auch durch die Umsetzung des Amins (Verbindung XI) mit dem entsprechenden Anhydrid erreicht werden. Diese Umsetzung ist besonders brauchbar, wenn der Säurerest in R1 Sulfonsäure oder Carbonsäure ist. Beispielsweise kann 1,2-Benzoldicarbonsäureanhydrid oder 1,3-Isobenzofurandion mit dem Amin unter Bildung der Bindung vom Carboxamidtyp mit R1 als Carbonsäure umgesetzt werden. Die Sulfonsäure kann allmählich durch die Umsetzung des Sulfobenzoesäureanhydrids mit dem Amin unter Bildung der Bindung vom Carboxamidtyp mit R1 als Sulfonsäure hergestellt werden. Diese Umsetzungen werden durch Mischen der zwei Reagenzien in einem oder mehreren unreaktiven Lösemitteln, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, erreicht. Diese Umsetzung ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die eine Carboxamidbindung enthalten. Das Anhydrid kann leicht mit einem Alkoxy, Hydroxy oder -OCOCH3 unter Bildung des gewünschten R2 Rests substituiert und wie oben beschrieben umgesetzt werden.
  • Alternativ dazu können Anhydride mit einem Äquivalent eines Alkohols unter Bildung eines Monosäuremonoesters umgesetzt werden, der mit der Verbindung XI durch Verfahren gekuppelt werden kann, wie sie vorher diskutiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel I, die ein Tetrazolyl im R1 Rest und eine Bindung vom Carboxamidtyp enthalten (X steht für -(CH2)mNHCO-) können durch ähnliche Reaktionsbedingungen aber durch Verwendung eines Carboxyrests (Verbindung XII) mit einem ortho-Aminobenzonitril hergestellt werden. Wenn die Kupplung vollständig ist, kann das Nitril leicht in den Tetrazolyl- oder Carboxyrest umgewandelt werden, wie dies vorher beschrieben ist.
  • Die Bindung vom Amintyp (X steht für -NH-) kann durch in der Technik bekannte Verfahren erreicht werden. Beispielsweise kann eine Ullmanreaktion mit der Verbindung XI und einer Brom-enthaltenden Verbindung, wie 2-Brombenzonitril, unter Bildung der Verbindungen der Formel I ausgeführt werden. Typische Ullman Bedingungen umfassen die Umsetzung der Reagenzien in Gegenwart von Kupferbronze und Kupferchlorid in Pyridin oder Dimethylformamid.
  • Die Etherbindung (X steht für -(CH2)mCO-) kann auch durch die Ullmanreaktion unter Verwendung des Hydroxyanalogons einer Verbindung XI hergestellt werden. Es ist bevorzugt, daß die Säurereste während der Umsetzung geschützt werden.
  • Die Ketonbindung (X stellt -(CH2)mC-O-) für die Verbindungen der Formel I, die Indole oder Indazole sind, kann durch Kupplung der Verbindung XIV mit einem substituierten Benzolcarbaldehyd hergestellt werden, wie dies in Schema 4 gezeigt ist. Schema 4
    Figure 00140001
  • R25 ist als geschützte Carboxygruppe, geschützte Thiolgruppe, geschützte Phosphonsäuregruppe, Oxalin oder Cyano definiert. Vorzugsweise ist R25 als Salz oder Ester geschützt. R26 steht für C oder N, R2 und m sind wie vorher definiert. Falls jedoch R2 als OH definiert wird, muß es während der Kupplungsreaktion geschützt werden. Vorzugsweise wird die Kupplung mit dem als Alkoxy geschützten Hydroxy ausgeführt und dies wird anschließend von der Schutzgruppe befreit, wie dies vorher definiert ist. R19 steht für eine Indolschutzgruppe, wie dies in Greene, Protecting Groups of Organic Synthesis, 218–270 (1981) beschrieben ist. R21 steht für Halogen.
  • Die Verbindung XIV wird mit einem lithiierenden Reagenz, wie einem Alkyllithium (beispielsweise Butyl-Li) in einem Metall-Halogen-Austausch umgesetzt. Das entstellende Lithioindolzwischenprodukt kann dann mit dem Benzolcarbaldehyd (Verbindung XIII) umgesetzt und durch herkömmliche Techniken unter Bildung des gewünschten Zwischenprodukts XV oxidiert werden. Die Reaktion wird am besten in einem aprotischen Lösemittel mit einem etwa gleichen äquimolaren Verhältnis der Reaktanden ausgeführt. Die Schutzgruppe (R25 und/oder R19 Reste) können durch Techniken entfernt werden, die in der Technik bekannt sind oder vorher diskutiert wurden.
  • Die Ketonbindung (X steht für -(CH2)mCO-) kann für die Verbindungen der Formel I, die Benzimidazole oder Azabenzimidazole sind, hergestellt werden, wie dies in Schema 5 beschrieben ist. Schema 5
    Figure 00150001
  • R28 steht für H oder Halogen. R2, m und R26 sind wie vorher definiert. Falls jedoch R2 als OH definiert ist, muß es während der Kupplungsreaktion geschützt werden. Es ist bevorzugt, daß das Hydroxy als Alkoxy geschützt wird und anschließend von der Schutzgruppe befreit wird. Die Verbindung XVIII kann durch die Umsetzung der Verbindung XVII mit einem Lithiierungsmittel hergestellt werden, wie dies vorher zur Herstellung des entsprechenden Lithiozwischenprodukts beschrieben ist. Das Lithiozwischenprodukt kann dann mit der Verbindung XVI, einem Säurechlorid, unter Bildung der Verbindung XVIII mit dem Oxazolin in der bevorzugten ortho-Position zur Ketonbindung umgesetzt werden.
  • Alternativ dazu kann das para-Oxazolin der Verbindung XVIII durch die Umsetzung der Verbindung XVII mit dem Säurechlorid in einer Friedel-Krafts Acylierung hergestellt werden. Die Friedel-Krafts-Acylierung wird am besten in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, in einem unreaktiven Lösemittel, wie Dichlormethan ausgeführt.
  • Das Oxazolin kann zu einem Carboxyrest oder einem Cyano durch in der Technik bekannte Verfahren umgewandelt werden. Siehe Meyers et al., J. of Am. Chem. Soc. 97: 7383–7385 (Dezember, 1975).
  • Die Verbindung XVIII kann durch herkömmliche Techniken hydriert werden und weiter umgesetzt werden, wie dies in Schema 10 gezeigt ist, um das Benzimidazol oder substituierte Benzimidazol der Formel I herzustellen.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die Carboxamidderivate sind, ist in Schema 6 zusammengefaßt. Schema 6
    Figure 00160001
  • Die Verbindung XIX ist eine Verbindung der Formel I, worin R6 eine Carbonsäure enthält. Carboxamidderivate der Formel I umfassen beispielsweise Verbindungen, worin R6 so definiert ist, daß es für (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), -CONH(C1–C4 Alkyl), -CONH(C1-C4 Trifluoralkyl) und -CONH(Hydroxy-C1-C4-alkyl) steht. Die Verbindung 20 ist das geeignete Amin zur Herstellung des gewünschten carboxamidderivats der Formel I.
  • Die Kupplungsreaktion zwischen der Verbindung XIX und einem Amin ist eine Standardkupplungsreaktion zwischen Carbonsäuren und Aminen. Falls das Amin ein Carboxyl enthält, wird die Carboxylgruppe vorzugsweise während der Umsetzung durch eine Schutzgruppe durch in der Technik bekannte Verfahren geschützt. Falls das Amin ein Hydroxyprolinderivat ist, kann das Lacton hergestellt werden, um das Carboxyl während der Kupplungsreaktion zu schützen.
  • Die Kupplungsreaktion zwischen Carbonsäuren und Aminen kann durch mehrere bekannte Verfahren erreicht werden. Das bevorzugte Verfahren in diesem Schema ist es, ein Amidkondensationsmittel, nämlich 1,3-Dicyclohexylcarbodimid, in einem uneaktiven, hochsiedenden Lösemittel zu verwenden, wie Dimethylformamid in Gegenwart von Hydroxybenzotriazol.
  • Der Alkylester oder Trifluoralkylester der Formel I (R6 steht für -COO(C1-C4 Alkyl) oder -COO(C1-C4 Trifluoralkyl) kann durch die Umsetzung des Säurechlorids der Verbindung XIX mit dem geeigneten Alkohol hergestellt werden. Um beispielsweise den Trifluorbutylester herzustellen, kann das Säurechlorid mit Trifluorbutanol umgesetzt werden. Diese Kupplung kann durch in der Technik bekannte Verfahren erreicht werden. Die Umsetzung wird typischerweise in einem unreaktiven Lösemittel in Gegenwart einer unreaktiven Base, wie Triethylamin oder Pyridin ausgeführt.
  • Ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, die die Zwischenprodukte des Indols und substituierter Indolderivate der Formel I sind. Das Verfahren ist in Schema 7 zusammengefaßt. Schema 7
    Figure 00160002
  • R20 ist eine geschützte Cabonsäuregruppe, Cyano, Nitro oder Methoxy, die ortho oder para zu R24 liegen. X" steht für -CH,-. R2, m und R19 sind wie vorher definiert. R22 steht für ein Brom, Iod, -CH2-Brom oder -CH2-Iod.
  • R24 steht für Brom oder Iod. Falls jedoch R2 für OH steht, sollte es während der Kupplungsreaktion geschützt werden. Es ist bevorzugt, die Kupplung mit dem als Alkoxy geschützten Hydroxy auszuführen und es anschließend von der Schutzgruppe zu befreien, wie dies vorher definiert ist. Vorzugsweise steht R22 für Brom, R22 für Brom, R20 für Cyano und R19 für Triisopropylsilylindol.
  • Diese Kupplung, die wie in Schema 7 gezeigt ist, ist ein neues Verfahren zur Herstellung der Indolzwischenprodukte der Formel II.
  • Der erste Schritt des Verfahrens ist es, das Halogenindol (III) mit einem Reagenz umzusetzen, das ausgewählt ist aus Alkyllithium, MgBr2 oder Mg, ZnCl2 oder Zn oder Diisobutylaluminiumchlorid, um ein organometallisches Indol der folgenden Formel herzustellen
    Figure 00170001
    worin M jeweils für Li, MgR22, ZnR22 oder Al(i-Butyl)2 steht. Beispielsweise wird die Verbindung III mit einem Alkyllithium umgesetzt. Das Magnesiumhalogenindol wird als Grignardreagenz oder durch Umsetzung des Lithioindols mit Magnesiumbromid hergestellt. Das Zinkchloridindol wird am leichtesten durch die Umsetzung des Lithioindols mit wasserfreiem Zinkchlorid hergestellt. Das Diisonutylalan (Al(i-Butyl),) wird am leichtesten durch die Umsetzung des Lithioindols mit Diisobutylaluminiumchlorid hergestellt. Das Zink-organometallische Indol ist das bevorzugte Reagenz. Das Zink-organometallische Indol wird am leichtesten in einem aprotischen Lösemittel, wie Ether, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran unter etwa –60°C ausgeführt.
  • Der in der Umsetzung verwendete Katalysator ist ein Ni(O) oder Pd(O) Komplexkatalysator. Der bevorzugte Katalysator wird in situ durch die Umsetzung des Nickelacetylacetonats und Triphenylphosphin und der Reduktion des Nickels mittels eines Metallhydridreduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid oder vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt. Dieser Katalysator wird am besten bei niedrigen Temperaturen unter etwa –60°C hergestellt. Es kann ein anderer Übergangsmetallkatalysator, wie Palladiumchlorid oder Tetraphenylphosphinpalladium-0 verwendet werden. Wenn R20 für Nitro steht, ist der Palladiumkatalysator bevorzugt.
  • Die Verbindung V und die Indollösung werden vorzugsweise in äquimolaren Verhältnissen zugegeben. Es ist vorteilhaft das substituierte Benzol, die Verbindung V, mehrere Minuten vor der Zugabe der Indollösung zuzugeben. Die Reaktion findet bei Umgebungstemperatur statt. Das Produkt, die Verbindung VI, ein substituiertes Phenylindol, wird auf herkömmliche Weise isoliert.
  • Dieses Verfahren kann zur Herstellung der Indole der Formel I verwendet werden, die eine -CH2- Bindung enthalten (X steht für CH2). Um die CH, Bindung zu erhalten, wird R21 als -CH2-Halogen definiert. Die Verbindung III kann dann mit der Verbindung V unter Bildung der Verbindung VI mit einer -CH2- Bindung gekuppelt werden.
  • Die Indolschutzgruppe kann durch herkömmliche Techniken isoliert werden. Greene, Protecting Groups of Organic Synthesis auf Seite 283. Beispielsweise wird die Triisopropylsilylgruppe durch die Umsetzung des geschützten Indols mit Tetra-n-butylammoniumfluorid bei Raumtemperatur entfernt. Die Schutzgruppenabspaltung wird am besten in einem aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran ausgeführt. Dieses Schema ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindung VI, dem Zwischenprodukt des Indols und der substituierten Indolderivate der Formel I.
  • Wenn die Phosphonderivate der Formel I hergestellt werden (R1 stellt für PO3H2), steht die Verbindung V für Nitrobrombenzol (R20 steht für Nitro, R21, steht für Brom). Der Nitrorest der entstehenden Verbindung VI kann in ein Halogen und anschließend zum Phosphonsäureester durch in der Technik bekannte Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise kann das Produkt des Schemas, nämlich 5-(2-Nitrophenyl)indol, durch die Umsetzung des Amins mit HBr unter Bildung des Brom-substituierten Phenyls und der weiteren Umsetzung des Bromrests mit Triethylphosphit in einer Nickelchloridlösung in ein Amin umgewandelt werden. Der Phosphonsäureester kann dann unter Bildung der Phosphonsäure hydrolysiert werden.
  • Wenn die Sulfonsäurederivate der Formel I (R1 steht für SO3H) hergestellt werden, ist die Verbindung V 1-Brom-2-methoxybenzol. Die Verbindung VI enthält daher einen Methoxyrest, der durch in der Technik bekannte Verfahren in eine Sulfonsäure umgewandelt wird. Beispielsweise kann die Verbindung VI mit Bortribromid und Chlorthiocarbamat umgesetzt werden. Das entstehende Zwischenprodukt kann einer Newman-Umlagerung durch die Anwendung von Hitze und einer Oxidation unter Bildung des Sulfonsäurerests unterzogen werden. Siehe Newman et al., J. of Org. Chem. 31: 3960 (1966).
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, die Zwischenprodukte des Indols und der substituierten Indolderivate der Formel I sind, können auch einen Carboxyrest in R1 enthalten, wie dies in Schema 8 gezeigt ist. Schema 8
    Figure 00180001
  • R19 und R21 sind wie vorher definiert. R2 steht unabhängig für dasselbe, wie dies vorher definiert wurde, mit der Maßgabe, daß zumindest ein R2 für ein Alkoxy steht. Falls R2 für OH steht, muß es während der Kupplungsreaktion jedoch geschützt werden. Es ist bevorzugt, die Kupplung mit einem als Alkoxy geschützten Hydroxy auszuführen und anschließend die Schutzgruppe abzuspalten, wie dies vorher diskutiert wurde. R23 steht für ein Oxazolin oder ein substituiertes Amid. Vorzugsweise steht R19 für Triisopropylsilylindol, R21 steht für Brom, R23 steht für ein Oxazolin und R2 steht für Methoxy und Wasserstoff.
  • Die Umsetzung umfaßt gewöhnlich etwa äquimolare Verhältnisse der Reaktanden. Die Umsetzung beginnt mit einem Metall-Halogen-Austausch der Verbindung XXI. Die Verbindung XXI, ein Halogenindol, wird mit einem lithiierenden Mittel umgesetzt, um das Halogen gegen ein Lithium auszutauschen, was zu einem Lithioindol führt. Die Umsetzung kann bei niedrigen Temperaturen (unter etwa –60°C) und in einem unreaktiven Lösemittel ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Tetrahydrofuran oder Gemischen aus Tetrahydrofuran und anderen Lösemitteln ausgeführt.
  • Die anschließende Kupplungsreaktion ist der Austausch des Alkoxy an der Verbindung XXII gegen das Lithioindol, das durch den Metall-Halogen-Austausch hergestellt wurde. Die Umsetzung wird am besten in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperaturen ausgeführt. Wie vorher diskutiert, wird die Indolschutzgruppe durch herkömmliche Techniken entfernt.
  • Die Oxazolinschutzgruppe kann in den Carboxylrest von R1 der Formel I durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Technik bekannt sind und vorher diskutiert wurden.
  • Die Indole der Formel I, die eine Ketonbindung enthalten (X steht für -CO-) und eine meta-R1-Substitution (R1 steht in meta zur Ketonbindung) können durch die Umsetzung der Verbindung XXXI mit einem Lithiierungsmittel unter Austausch des Halogens gegen Lithium und die anschließende Kupplung des Lithioindols mit einem Säurechlorid, wie 3-Brombenzoyl, hergestellt werden. Das entstehende Bromindolzwischenprodukt kann in das Cyanozwischenprodukt umgewandelt werden und durch vorher diskutierte Techniken von den Schutzgruppen befreit werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die ein 3-substituiertes Indazolderivat enthalten (R3 steht für ein 3-substituiertes Indazol) ist in Schema 9 zusammengefaßt. Schema 9
    Figure 00190001
  • R27 steht für C1–C4 Alkyl. R2 ist wie vorher definiert. Falls jedoch R2 für OH steht, sollte es während er Kupplungsreaktion geschützt werden. Es ist bevorzugt, die Kupplung mit dem als Alkoxy geschützten Hydroxy auszuführen und die Schutzgruppe anschließend zu entfernen, wie dies vorher diskutiert wurde.
  • Die Verbindung XXIV wird durch herkömmliche Techniken nitriert. Beispielsweise kann die Verbindung XXIV langsam zu einem Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure gegeben, mit kaltem Wasser verdünnt, in Tetrahydrofuran gelöst und zum 4-Nitroderivat der Verbindung XXIV kondensiert werden. Das Derivat wird dann hydriert, mit Essigsäureanhydrid acetyliert und weiter unter Bildung des Imidazols, der Verbindung XXVI, umgesetzt, wie dies in Baumgarten, Organic Synthesis Collective Volume 5: 650–653 (1973) beschrieben ist.
  • Die 3-Substitution (R10) kann durch die Verwendung des gewünschten R27 Substituenten erreicht werden. Beispielsweise kann die Ethylsubstitution (R10 steht für Ethyl) durch die Verwendung der Verbindung XXIV, worin R27 für Propyl steht, im obigen Schema hergestellt werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, die Zwischenprodukte des Benzimidazols und der substituierten Benzimidazolderivate der Formel I sind, ist in Schema 10 zusammengefaßt.
  • Schema 10
    Figure 00200001
    R2, R26, R25 und R5 sind dieselben, wie dies vorher definiert wurde. Falls jedoch R2 für OH steht, muß es während der Kupplungsreaktion geschützt werden. Es ist bevorzugt, die Kupplung mit dem als Alkoxy geschützten Hydroxy und der anschließenden Schutzgruppen auszuführen, wie dies vorher diskutiert wurde.
  • Die Verbindung XXVII, ein Diamin, kann leicht in ein Benzimidazol durch in der Technik bekannte Verfahren umgewandelt werden, wie der Umsetzung der Verbindung XXVII mit einem Ester, einer Carbonsäure oder einem Iminoether.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II durch die Umsetzung des Diamins mit der gewünschten Carbonsäure hergestellt werden. Daher wird zur Herstellung des unsubstituierten Benzimidazols das Diamin mit Ameisensäure umgesetzt. Ähnlich wird zur Herstellung des 2-substituierten Benzimidazols, wie Trifluormethylbenzimidazol, das Diamin mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Rückflusstemperatur ausgeführt.
  • Alternativ dazu kann das 2-substituierte Benzimidazol durch die Verwendung des Iminoethers mit der Verbindung XXVII hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung XXVII mit Ethylhexanoamidathydrochlorid in Ethanol unter Bildung der Pentylsubstitution umgesetzt werden. Ähnlich können die -(CH2)m; Aminoverbindungen durch die Umsetzung der Verbindung XXVII mit einem halogensubstituierten Iminoester, beispielsweise Ethylchloracetoimidat, und einer anschließenden Substitution des Halogens durch eine aminodehalogenierende Reaktion hergestellt werden. Beispielsweise kann die 2-Chlormethylsubstitution der Verbindung XXVIII hergestellt werden, wie dies beschrieben ist und weiter mit Dimethylamin unter Bildung der 2-Dimethylaminomethylsubstitution an der Verbindung XXVIII umgesetzt werden (R5 steht für Dimethylaminomethyl).
  • Die Verbindungen der Formel I, die einen Säurerest in R5 enthalten, können leicht durch die Umsetzung der Verbindung XXVII mit einer Dicarbonsäure in einem aprotischen Lösemittel hergestellt werden. Vorzugsweise wird eine der Carboxygruppen geschützt. Beispiele für Dicarbonsäuren, die eine geschützte Carboxygruppe enthalten, umfassen Monomethylsuccinat, Monomethylglutarat und dergleichen. Das ungeschützte Carboxy in der Säure wird unter Bildung eines aktiven Esters durch die Umsetzung einer Säure mit einem Alkohol in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels umgesetzt. Der aktive Ester reagiert dann mit dem Diamin unter Bildung der Verbindung XXVIII, worin R5 ein geschütztes Carboxy aufweist. Vorzugsweise ist das Dehydratationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid und der Alkohol ist Hydroxybenzotriazol. Das Carboxy kann dann durch in der Technik bekannte Verfahren von den Schutzgruppen befreit werden.
  • Ein aktiver Ester wird so definiert, daß er einen Ester bezeichnet, der die Carboxylfunktion der Acylierungsgruppe liefert, die bei der Kupplung mit den Diaminogruppen der Verbindung XXVII reagiert.
  • Die Benzimidazole der Formel I, die eine Ketonbindung (X steht für -(CH2)mCO-) und eine meta-R1-Substitution (R1 steht in meta zur Ketonbindung) enthalten, können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Ketonbindung (X steht für -CO-, m steht für 0) durch die Bromierung des 4-Amino-3-nitrobenzophenons und der Verdrängung des Bromids mit einem Nitril durch in der Technik bekannte und vorher diskutierte Verfahren hergestellt werden. Das Nitro kann dann hydriert und gemäß dem Schema 10 unter Bildung des 5-(3-Cyanobenzoyl)-1H-benzimidazolzwischenprodukts umgesetzt werden.
  • Die 3-substituierten Indole der Formel I werden leicht durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt. Beispielsweise können 3-substituierte Indole der Formel I durch die Umsetzung des Indols mit einem Grignardreagenz, wie Ethylmagnesiumbromid, und einer anschließenden Umsetzung des Indols mit einem Alkylhalogenid hergestellt werden. Zur Herstellung des 3-propylindolderivats könnte das Alkylhalogenid beispielsweise Propylbromid sein.
  • Die substituierten Prolinderivate können leicht gemäß Schema 11 hergestellt werden.
  • Schema 11
    Figure 00210001
  • In Schema 11 oben steht R34 für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise Carbobenzyloay, R35 steht für eine Carboxyschutzgruppe, vorzugsweise ein C1–C4 Alkyl unter Bildung eines Esters. Das Phenol, die Verbindung XXX, wird gemäß diesem Schema zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umgesetzt, worin R12 für ein substituiertes Phenyl steht, wie dies vorher definiert wurde.
  • Die vorgestellte Reaktion ist in der Technik als Mitsunobu-Reaktion bekannt. Siehe O. Mitsunobu, Synthesis 1, (1981). Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem aprotischen Lösemittel, wie THF ausgeführt. Bei der Vervollständigung des Schemas kann die Verbindung XXXI unter Bildung des Aminos von den Schutzgruppen befreit werden und weiter gemäß Schema 6 umgesetzt werden.
  • Wie oben erwähnt enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen zumindest ein chirales Zentrum, das das Kohlenstoffatom in der Gruppe R4 ist. Während alle obigen Schemata sich auf Reaktionen beziehen, die razemische Reagenzien und Produkte umfassen, kann jede der Reaktionen mittels eines chiralen Ausgangsmaterials unter Bildung des bestimmten Enantiomers von Interesse ausgeführt werden. Die Reaktionen von Schema 1 und Schema 2 sind besonders brauchbar, da die Einführung des chiralen Zentrums der letzte Schritt ist. Alternativ dazu können insbesondere Isomere aus dem Razemat durch Auftrennung unter Verwendung von Standardverfahren isoliert wer den, wie fraktionierte Kristallisation, Hochdruckflüssigchromatographie, Umkehrphasenchromatographie und dergleichen. Diese Auftrennungen können entweder mit dem Endprodukt der Formel I, dem Zwischenprodukt der Formel II, zu jedem Zeitpunkt entlang des Synthesewegs oder mit Derivaten des Endprodukts und des Zwischenprodukts erreicht werden.
  • In allen obigen Schemata ist es bevorzugt, daß die Reaktionen ausgeführt werden können, worin alle R1 Gruppen während der Kupplungsreaktion geschützt sind und wie oben beschrieben von den Schutzgruppen befreit werden. Jedoch erkennt der Fachmann, daß viele dieser Reaktionen mit der freien Säure oder dem Tetrazol ausgeführt werden können, falls die geeigneten Reaktionsbedingungen, Blockierungsmittel oder dergleichen verwendet werden. Da die R1 Reste sich deutlich in ihrer Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse unterscheiden, ist die Abfolge für die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel II in die Endprodukte, die sowohl eine Säure- als auch eine Tetrazolgruppe enthalten, nicht entscheidend.
  • Die Verbindungen III, V, VII, IX, XIII, XIV, XVI, XVII, XX, XXI, XXII und XXIV, XXIX, XXX und alle anderen zu ihrer Umwandlung erforderlichen Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich, in der Technik bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele und Präparationen werden nur zur Erläuterung der Erfindung bereitgestellt. Der Umfang der Erfindung wird nicht so betrachtet, daß er nur aus den folgenden Beispielen besteht.
  • In den Beispielen und Präparationen werden Schmelzpunkt, Kernmagnetresonanz, Masenspekrometrie, Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel, N,N-Dimethylformamid, Palladium auf Kohle, Diisobutylaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran jeweils abgekürzt als Smp, NMR, MS, HPLC, DMF, Pd/C, DIBAL und THF. Die Ausdrücke "NMR" und " MS" zeigen an, daß das Produktspektrum mit der gewünschten Struktur übereinstimmt.
  • Präparation 1 2-Cyanobiphenyl
  • Eine Lösung aus ZnClz (0,735 M, 100 g wasserfrei) in THF (200 ml) wird auf -50°C gekühlt. Phenyllithium (0,725 mol, 403 ml in Cyclohexan / Diethylether) wird langsam zugegeben, während die Temperatur unter – 35°C gehalten wird. Die Lösung kann sich auf –15°C erwärmen und wird dann auf –50°C gekühlt.
  • In einem getrennten Gefäß wird Nickelacetylacetonat (0,036 mol, 9,25 g eines 5% Molarverhältnisses) und Triphenylphosphin (0,145 mol, 38,0 g) in 200 ml THF gelöst und auf –30°C gekühlt. Dann wird Diisobutylaluminiumhydrid (36,25 ml einer 1 M Lösung in THF) zugegeben. Dann wird 2-Brombenzonitril (0,725 mol, 131,95 g) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird auf –50°C gekühlt. Die Zinkchlorid / Phenyllithiumlösung wird zugegeben, während die Temperatur unter -50°C gehalten wird. Die Temperatur kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird zwischen Ether und 250 ml an 1NHCl aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem rötlichen Öl konzentriert. 2-Cyanobiphenyl wird durch Chromatographie über Silicagelsäulen unter Elution mit Hexan gereinigt. (MS)
  • Präparation 2
  • 2-Cyano-4-rütrobiphenyl
  • Es werden 2-Cyanobiphenyl (0,111 mol, 20,0 g) und Ammoniumnitrat (10,0 g) zu 250 ml Chloroform gegeben. Dann wird Trifluoressigsäureanhydrid (80 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis das Ammoniumnitrat gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird zu 300 ml Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 23,5 g an 2-Cyano-4-nitrobiphenyl konzentriert. (MS)
    Smp: 111–115°C.
    Berechnet für C13H8N2O2: C 69,64, H 3,60, N 12,49. Gefunden: C 69,45, H 3,74, N 12,26.
  • Präparation 3
  • 4-Acetamino-2-cyanobiphenyl
  • Es wird 2-Cyano-4-nitrobiphenyl (0,067 mol, 15,0 g) in 100 ml Etlylacetat / 100 ml Ethanol gelöst und bei 40 psi über 3,0 g an 10% Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrierung durch Celite entfernt. Die Lösemittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 175 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wird Essigsäureanhydrid (15 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und über Eis gegossen. Die organische Phase wird getrocknet, konzentriert und dann durch HPLC über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 0–10% Ethylacetat in Chloroform gereinigt. (MS).
    Smp.: 173–174,5°C.
    Berechnet für C15H12N20: C 76,15, H 5,12, N 11,85. Gefunden: C 76,12, H 5,31, N 11,82.
  • Präparation 4
  • 4-(2-Cyanophenyl)-3-rütroanilin
  • Es wird 4'-Acetamino-2-cyanobiphenyl (0,265 mol, 62,47 g) bei -15 bis -20°C zu 600 ml konzentrierter Sclwefelsäure gegeben. Während die Temperatur unter -15°C gehalten wird, wird Salpetersäure (0,278 mol, 17,5 g mit 90%) in 200 ml einer konzentrierten Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird für 30 nun nach der Zugabe gerührt und dann für 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird unter kräftigem Rühren auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird filtriert wird getrocknet. Der Feststoff wird in Methanol (6 Liter) und 2 N Natriumhydroxid (11 Liter) für 6 Stunden gerührt, filtriert und getrocknet. Die Reaktion bildet 60 g an 4-(2-Cyanophenyl)-3-nitroanilin. (MS).
  • Präparation 5
  • 2-(3,4-Diaminophenyl)benzonitril
  • Es wird 4-(2-Cyanophenyl)-2-nitroanilin (0,042 mol, 10 g) in 200 ml Ethanol gelöst und bei 40 psi über 10 g an 10% Pd/C hydriert. Die Lösung wird filtriert, konzentriert und durch HPLC unter Elution mit einem Gradienten von 0-50% Ethylacet in To1uol gereinigt. (MS).
    Berechnet für C,3H11N3: C 74,62, H 5,30, N 20,08. Gefunden: C 74,50, H 5,41, N 19,52.
  • Präparation 6
  • 5-(2-Cyanophenyl)benzimidazol
  • Es wird 2-(3,4-Diaminophenyl)benzonitril (0,04 mol, 8,3 g) in 100 ml Ameisensäure für 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, mit Toluol behandelt und in Wasser gelöst. Der pH der Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf 7,5 eingestellt. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird mit 25% E- Ethylacetat / 75% Hexan behandelt, filtriert und durch HPLC auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 50–75% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Reaktion ergibt 7,3 g an 5-(2-Cyanophenyl)benzimidazol. (MS).
    Berechnet für C14H9N3: C 76,60, H 4,14, N 19,17. Gefunden: C 76,40, H 4,12, N 18,92.
  • Präparation 7
  • 5-(2-Cyanophenyl)-1-triisopropylsilylindol
  • Es wird sec-Butyllithium (41 mmol, 31,5 ml) tropfenweise über 10 Minuten zu 5-Brom-1-triisopropylsilylindol (40 mol, 14,0 g) in 400 ml THF bei -78°C gegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von wasserfreiem ZnCl2 in 50 ml THF wird zugegeben. Die Lösung wird auf 0°C erwärmt und für 40 Minuten gerührt. In einern getrennten Kolben werden Nickelacetylacetonat (1,5 mol, 0,385 g) und Triphenylphosphin (6,0 mmol, 1,60 g ) in 20 ml THF gelöst und auf -78°C gekühlt. DIBAL (1,5 mmol, 1,5 ml einer 1,0 M Lösung in Hexan) wird zugegeben. Die Lösung wird für 10 Minuten gerührt. Dann wird 2-Brombenzonitril (39,9 mol, 7,26 g) zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wird die Indollösung über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für 2 Stunden gerührt und dann zu Ether und Kochsalzlösung gegeben. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird über Silicagel unter Elution mit 0–15% Ether in Hexan unter Bildung von 7,83 g an 5-(2-Cyanophenyl)-1-triisopropylsilylindol chromatographiert. (MS).
    Berechnet für C24H3 0N2Si: C 76,95, H 8,07, N 7,48. Gefunden: C 76,60, H 8,20, N 7,69.
  • Präparation 8
  • 5-(2-Cyanophenyl)indol
  • Es wird Tetra-n-butylammnoniumfluorid (8,0 mol, 8 ml einer 1,0 M Lösung in THF) zu 5-(2-Cyanophenyl)-1-triisopropylsilylindol (4 mmol, 1,5 g) in 5 ml THF gegeben und bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Die Reaktion wird zu Kochsalzlösung gegeben und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit Chloroform unter Bildung von 0,69 g an 5-(2-Cyanophenyl)indol chromatographiert. (MS).
    Berechnet für C15H1 0N2: C 82,55, H 4,62, N 12,84. Gefunden: C 82,26, H 4,76, N 12,98.
  • Präparation 9
  • 2-Carboxa-6-hydroxybenzolsulfonsäure
  • Es wird Methyl-2-hydroxy-3-methoxybenzoat (0,027 mol, 5,0 g) zu einer Suspension auf Natriumhydrid (0,03 mol, 1,45 g von 50% in Mineralöl) in 50 ml DMF gegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Es wird Dimethylthiocarbamoylchlorid (0,03 mol, 3,73 g) in 40 ml DMF tropfenweise über 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion wird für 18 Stunden gerührt. Ethylacetat wird zugegeben. Die Lösung wird vorsichtig mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch HPLC über Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,9 g an O-(2-Carbomethoxy-6-methoxyphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat gebildet werden. (MS).
    Berechnet für C12H1 5NO4S: C 53,52, H 5,61, N 5,20. Gefunden: C 53,35, H 5,54, N 5,07.
  • Es wird O-(2-Carbomethoxy-6-methoxyphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat (720 mg) bei 220°C für 100 Minuten erhitzt und unter Bildung von 700 mg an S-(2-Carbomethoxy-6-methoxyphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat gekühlt. (MS).
    Berechnet für C12H1 5NO4S: C 53,52, H 5,61, N 5,20. Gefunden: C 53,74, H 5,60, N 4,92.
  • Es wird S-(2-Carbomethoxy-6-methoxyphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat (14,4 mol, 3,9 g) in 66 ml Ameisensäure gelöst. Es wird Wasserstoffperoxid (24 ml mit 30%) tropfenweise unter Kühlung, soweit erforderlich, zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und eingedampft. Dann wird Toluol (100 ml) zu dem Rückstand gegeben. Die Toluollösung wird konzentriert. Der Feststoff wird in Ether aufgeschlämmt und unter Bildung von 3,0 g an 2-Carbomethoxy-6-methoxybenzolsulfonsäuredimethylaminsalz filtriert.
  • Es wird 2-Carbomethoxy-6-methoxybenzolsulfonsäuredimethylaminsalz (9,0 mmol, 2,6 g) tropfenweise bei -20°C zu einer Lösung aus Bortribromid (27 mmol, 3,8 m1) in 50 ml Methylenchlorid gegeben und bei -20°C für 10 Minuten bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt. Der pH wird unter Verwendung von 2 N NaOH auf 8,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen. Der pH der Wasserphase wird auf 1,0 mit 2 N HCI eingestellt. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert und eingedampft. Der Feststoff wird mit Ethylacetat behandelt und unter Bildung von 1,6 g an 2-Carboxy-6-hydroxybenzolschwefelsäure filtriert.
  • Präparation 10
  • N-Carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethylester
  • Eine Lösung aus Silberoxid (I) (1,08 mol, 250 g) in 1500 ml Aceton wird auf –5°C –0°C gekühlt. Dann wird N-Carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolin (0,5 mol, 132,6 g) zugegeben. Die Lösung wird für 25 Minuten gerührt. Dann wird Methyliodid (1,2 mol, 170,4 g) bei –6°C über 25 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, filtriert und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird in Ethylacetat gelöst, durch Silicagel filtriert und konzentriert. (MS).
    Berechnet für C14H1 7NO5S: C 60,21, H 6,13, N 5,01. Gefunden: C 60,40, H 6,26, N 5,06.
  • Präparation 11
  • N-Carbobenzyloxy-4-cis-phenoxy-L-prolinmethylester
  • Es werden N-Carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethylester (0,267 mol, 74,5 g), Phenol (0,282 mol, 26,5 g) und Triphenylphosphin (0,279 mol, 73,3 g) in 750 ml THF gelöst und auf -3°C gekühlt. Diethylazidodicarboxylat (0,284 mol, 45 ml) wird tropfenweise über 2 Stunden zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wird in Ether gelöst, filtriert und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0–40 % Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 41,0 g chromatographiert. (NMR)
  • Präparation 12
  • 4-Brom-t-butoxybenzol
  • Es wird 4-Bromphenol (57,8 mmol, 10,0 g) zu einer -30°C Lösung aus Isobutylen (40 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gegeben und dann auf -78°C gekühlt. Dann wird Trifluormethanssulfonsäure (4 mol, 0,35 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei -78°C für 4 Stunden gehalten und kann sich dann auf Raumtemperatur erwähnen. Dann wird Triethylamin (0,5 ml) zugegeben. Das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 1% Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 12,4 g chromatographiert. (MS).
    Berechnet für C10H1 3NrO: C 52,42, H 5,72. Gefunden: C 52,69, H 5,67.
  • Präparation 13
  • 4-t-Butoxyphenol
  • Es wird sec-Butyllithium (53,2 mmol, 41 ml an 1,3 M in Hexan) tropfenweise bei -78°C zu 4-Brom-tbutoxybenzol (53,2 mmol, 12,2 g) in 200 ml THF gegeben, bei -78°C für 1 Stunde gerührt und langsam zu einer Lösung aus Triisopropylborat (58,5 mmol, 11,0 g) in 50 ml THF gegeben, während die Temperatur unter -60°C gehalten wird. Das Gemisch kann sich schrittweise auf -20°C erwärmen. Gekühlte Essigsäure (80 mmol, 9,6 ml) wird zugegeben. Dann wird Wasserstoffperoxid (58,5 mmol, 5,9 ml mit 30% verdünnt mit 5 ml Wasser) tropfenweise über 15 Minuten zugegeben, während die Temperatur unter 0°C gehalten wird. Nach dem Rühren für 10 Minuten wird die Lösung mit einer Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Hexan behandelt und unter Bildung von 4,2 g an 4-t-Butohyphenol filtriert. (MS).
    Berechnet für C10H1 4O2: C 72,26, H 8,49. Gefunden: C 72,54, H 8,27.
  • Präparation 14
  • Diethyl-(4-hydroxy)-phenethylphosphonat
  • Eine Lösung aus Tetraethylmethylendiphosphonat (6,22 g, 21,6 mmol) in 30 ml wasserfreiem THF bei – 30°C unter N2 wird mit nBuLi (15,0 ml, 1,6 M Lösung in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze behandelt. Die entstehende Lösung wird für 30 min auf 0°C erwärmt und dann wieder auf -30°C rückgekühlt. Es wird 4-Benzyloxybenzaldehyd dann mittels einer Kanüle als eine Lösung in 15 ml wasserfreiem THF zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur und Rühren für 2 Stunden wird die Reaktion durch Gießen in H2O (200 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Das rohe Produkt wird unter Bildung von 6,1 g 882 %) des α,β-ungesättigten Phosphonats als hellgelbes Öl chromatographiert (SiO2 25% Hexan / Ethylacetat), das sich während dem Stehen verfestigt.
    Berechnet für C19H23O4P: C 65,89, H 6,69. Gefunden: C 66,15, H 6,59.
  • Das Phosphonat aus der vorherigen Reaktion (6,1 g, 17,5 mmol) wird in 100 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1,15 g an 5% Pd/C behandelt. Das Gemisch wird bei 40 psi für 1 Stunde hydriert und dann durch ein Celitekissen gegeben. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 4,5 g (100%) an Diethyl-(4-hydroxy)phenelhylphosphonat als hellgelbes Öl konzentriert.
  • Präparation 15
  • Diethyl-(4-hydroxy9-phenylphosphat
  • Es wird 4-Benzyloxyphenol (15,0 g, 75 mmol) in 100 ml wasserfreiem THF gelöst und auf 0°C gekühlt.
  • Dann wird NaH (3,0 g, 75 mol, 60% Dispersion in Mineralöl) in kleinen Mengen zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird Diethylchlorphosphat tropfenweise mittels einer Spritze zugegeben. Nach dem Rühren der Reaktion für 1 Stunde wird das Gemisch in H2O / Ethylacetat (150 ml jeweils) gegossen. Die Phasen werden getrennt und die organische wird mit 0,1 N NaOH (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einer hellgelben Flüssigkeit konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, zuerst 20% Ethylacetat / Hexan gefolgt von 40% Hexan / Ethylacetat) ergibt 23,4 g (93%) an Diethyl-(4-benzyloxy)phenylphosphat als farblose Flüssigkeit.
  • Es wird Diethyl-(4-benzyloxy)-phenylphosphat (15,0 g, 44,7 mmol) in 150 ml an 30% Ethylacetat in Ethanol gelöst, zusammen mit 0,5 ml konzentrierter HCI. Zu dieser Lösung werden 3,0 g an 10% Pd/C gegeben. Das Gemisch wird bei 1 atm für 18 Stunden hydriert und dann durch ein Celitekissen unter Entfernung des Katalysators gegeben. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand (Si02, Ethylacetat) wird unter Bildung von 10,4 g (94%) an Diethyl-4-hydroxy-phenylphosphat als bernsteinfarbene Flüssigkeit chromatographiert.
  • Präparation 16
  • Diethyl-(4-hydroxy)-benzolphosphonat
  • Zu einer Lösung aus 4-Benzyloxybrombenzol (10,0 g, 38 mmol) in 150 ml wasserfreiem bei -78°C unter N2 wird nBuLi (26,1 ml, 41,8 mmol, 1,6 M in Hexan) tropfenweise über 30 Minuten gegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird Diethylchlorphosphat (6,0 ml, 41,8 mmol) tropfenweise mittels einer Spritze zugegeben. Das entstehende Gemisch kann sich schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen, wobei die Reaktion durch Gießen in H2O / Ethylacetat (200 ml jeweils) gestoppt wird. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einer gelben Flüssigkeit konzentriert. Eine Chromtographie (SiO2, 50-100% Ethylacetat / Hexan) ergibt 11,1 g (91%) an Diethyl-(4-benzyloxy)benzolphosphonat als farblose Flüssigkeit. MS.
  • Es wird Diethyl-(4-benzyloxy)-benzolphosphonat (11,0 g, 34 mmol) wie im vorherigen Beispiel beschrieben, hydriert. Eine Chromatographie des rohen Reduktionsprodukts ergibt 4,3 g (52%) an Diethyl-(4-hydroxy)benzolphosphonat als hellgelbe Flüssigkeit. MS.
  • Präparation 17
  • 4-(Pyrrolidinosulfonyl)-phenol
  • Zu einer Lösung aus Pyrrolidin (17 ml, 237 mmol) in 20 ml H2O wird bei Raumtemperatur p-Fluorbenzolsulfonylchlorid (15 g, 79 mmol) in Portionen über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Nach 1 Stunde wird die Lösung mit 100 ml an H2O verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum unter Bildung von 12,3 g (72%) an 4-(Pyrrolidinosulfonyl)fluorbenzol als farbloses Öl konzentriert, das sich unter Stehen verfestigt. Dieses Material wird in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. MS.
  • Zu einer Lösung aus Benzylalkohol (6,63 ml, 62,0 mmol) in 200 ml wasserfreiem DMF wird bei Raumtemperatur NaH (2,40 g, 60,0 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) in kleinen Mengen gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird 4-(Pyrrolidinosulfonyl)-fluorbenzol (11,0 g, 51,2 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wird ein weißer Niederschlag gebildet. Die Reaktion wird dann mit 100 ml H2O verdünnt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration isoliert. Der Feststoff wird im Vkuum unter Bildung von 14,85 g (95%) an 4-(Pyrrolidinosulfonyl)-phenylbenzylether als weißer Feststoff getrocknet. MS Eine Lösung aus 4-(Pyrrolidinosulfonyl)-phenylbenzylether (10,0 g, 33,1 mmol) wird in 100 ml absolutem Ethanol gelöst. Diese Lösung wird mit 2,5 g an 10% Pd/C behandelt. Das Gemisch wird bei 40 psi für 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wird dann durch Geben des Reaktionsgemisches durch ein Celitekissen entfernt. Das Fil trat wird ein Vakuum unter Bildung von 6,8 g (90%) an 4-(Pyrrolidinosulfonyl)-phenol als weißer Feststoff konzentriert. MS.
  • Es wird 4-(Methylaminosulfonyl)-phenol auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Präparation 18
  • N-(4-Hydroxybenzamido)-L-prolinmethylester
  • Es wird L-Prolinmethylesterhydrochlorid (7,2 g, 43,8 mmol) in 100 ml wasserfreiem DMF bei 0°C gelöst. Zu dieser Lösung wird Triethylamin (4,2 g, 43,8 mmol) gegeben. Nach kräftigem Rühren für 1 Stunde wird der Feststoff Triethylaminhydrochlorid durch Filtrauon entfernt. Zu dem Filtrat wird 4-Benzyloxybenzoesäure (10,0 g, 43,8 mmol) gefolgt von DCC (9,9 g, 48,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das feste DCU wird dann durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zwischen H2O / Ethylacetat (300 ml jeweils) aufgeteilt. Die organische Phase wird mehrere Male mit 200 ml Mengen an H2O unter Entfernung von DMF gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert, der chromatographiert wird (SiO2, 15-100% Ethylacetat / Hexan). Eine Isolierung ergibt 5,3 g (35%) an N-(4-Benzyloxybenzamido)-L-prolinmethylester als weißen Feststoff. MS.
  • Das obige Amid (10,0 g, 29,4 mmol) wird in 75 ml absolutem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 3 g an 10% Pd/C gegeben. Das Gemisch wird bei 1 atm für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird dann entfernt, indem man die Reaktion durch ein Celitekissen gibt. Die Konzentrierung des Filtrats liefert rohen N-(4-Hydroxybenzamido)-L-prolinmethylester, der durch Chromatographie (SiO2, 30% Ethylacetat / Hexan) unter Bil-dung von 6,3 g (86%) als weißer Feststoff gereinigt wird. MS.
  • Beispiel 1
  • 2-[5-(2-Carboxyphenyl)indol-l-yl]octansäure
  • Es wird 5-Brom-1-triisopropylsilylindol (25,6 mmol, 9,0 g) mit sec-Butyllithium (37,8 mmol, 27 ml einer 1,4 M Lösung in Cyclohexan) behandelt und kann mit 4,4-Dimethyl-2-(2-methoxy)phenyl-2-oxazolin (30,7 mmol, 6,3 g) wie in Beispiel 2 beschrieben reagieren, wobei 1,72 g an 5-[2-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]-1-triisopropylsilylindol gebildet werden. (MS).
  • Es wird 5-[2-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]-1-triisopropylsilylindol (1,48 mmol, 661 mg) in 5 ml THF bei 0°C mit Tetrabutylammoniumfluorid (2,22 mmol, 2,22 ml einer 1,0 N Lösung in THF) behandelt. Die Lösung wird für 3 Stunden gerührt, in 30 ml Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Das Öl wird mit Ether / Hexan behandelt und der Feststoff wird durch Filtration isoliert. Die Reaktion ergibt 320 mg an 5-[2-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]indol. (MS).
    Berechnet für C19H18N2O: C 71,90, H 6,69, N 8,83. Gefunden: C 71,65, H 6,72, N 8,80.
  • Es wird Natriumhydrid (0,54 minol, 22 mg an 60% in Mineralöl) zu 5-[2-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]indol (0,43 mmol, 125 mg) in 2 ml THF gegeben. Nach dem Rühren für 20 Minuten wird die Lösung auf 0°C gekühlt. Dann wird Ethyl-2-bromoctanoat (0,54 mmol, 0,135 mg) zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt, kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wird in gesättigtes Aminoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Das Öl wird über Silicagel unter Elution mit 20% Ether in Hexan chromatographiert. Die Reaktion ergibt 172 mg an Ethyl-2-[5-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]indol-1-yl]octanoat. (MS).
    Berechnet für C29H36N2O3: C 75,62, H 7,88, N 6,08. Gefunden: C 75,74, H 8,10, N 6,37.
  • Es wird Ethyl-2-[5-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]indol-l-yl]octanoat (0,174 mmol, 80 mg) in 1 ml THF gelöst. Methyliodid (0,15 ml, 1,1 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung konzentriert. Der Rückstand wird in 7 ml an 2:1 MeOH : 2 N NaOH gelöst und für 24 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt und mit Ether gewaschen. Der pH wird unter Verwendung von 2 N HCI auf 1,0 eingestellt. Das Produkt wird mit 20% EtOH in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter Bildung von 35 mg einer 2-[5-[2-Carboxyphenyl)indol-l-yl]octansäure konzentriert, die sich während dem Stehen verfestigt. (MS).
    Smp.: 115–120°C
    Berechnet für C23H25NO4 × 0,6 H2O: C 70,79, H 6,77, N 3,39. Gefunden: C 70,70, H 6,67, N 3,69.
  • Beispiel 2
  • 2-[5-(2-Carboxy-3-hydroxyphenyl)indol-l-yl]octansäure
  • Es wird 5-Brom-1-triisopropylsilylindol (0,089 mol, 30 g) in THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Dann wird sec-Butyllithium (0,128 mol, 91,3 ml einer 1,4 Lösung in Cyclohexan) tropfenweise über 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten bei -60°C gerührt. Dann wird 4,4-Dimethyl-2-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-oxazolin (0,107 mol, 22 g) in 100 ml THF tropfenweise zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für 1 Stunde gerührt, gekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gestoppt. Das Produkt wird in Ether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC über Silicagel unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Reaktion ergibt 5,65 g an 4,4 -Dimethyl-2-(2-(1-triisopropylsilylindol-5-yl)-6-methoxyphenyl]-2-oxazolin (MS).
  • Es wird 4,4-Dimethyl-2-[2-(1-triisopropylsilylindol-5-yl)-6-methoxyphenyl]-2-oxazolin (8,5 g, 17,8 mmol) in 300 ml THF gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Tetrabutylammoniumfluorid (17,8 mmol, 178 ml an 1 M in THF) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird bei 0–5°C für 40 Minuten gerührt, auf Eiswasser gegossen und in Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird entfernt. Die Reaktion ergibt 5,7 g an 4,4-Dimethyl-2-[2-(indol-5-yl)-6-methoxyphenyl]-2-oxazolin. (MS).
  • Es wird 4,4-Dimethyl-2-[2'-(1-triisopropylsilylindol-5-yl)-6-methoxy]phenyl-2-oxazolin (5,7 g, 17,8 mmol) in 100 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer Suspension aus Natriumhydrid (50 mmol, 2,0 g an 60% in Mineralöl) in 100 ml THF gegeben. Die Lösung wird für 20 Minuten bei 0°C gerührt, kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird auf 0°C gekühlt. Ethyl-2-bromoctanoat (19,6 mmol, 4,92 g) in 50 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Ether exrtrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und über Silicagel unter Elution mit Diethytether chromatographiert. Die Reaktion ergibt 4,0 g Ethyl-2-[5-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-3-methoxyphenyl]indol-l-yl]octanoat. (MS).
    Berechnet für C30H38N2O4: C 73,37, H 7,70, N 5,70. Gefunden: C 73,44, H 7,81, N 5,71.
  • Es wird Ethyl-2-[5-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-3-methoxyphenyl]indol-1-yl]octanoat (4,0 g, 8,2 mmol) in 200 ml Aceton gelöst. Methyliodid (25 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird für 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt. Das entstehende Iodid wird mit Ether behandelt, filtriert, in 50 ml Methanol / 50 ml 2 N NaOH gelöst und für 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Wasser gegossen. Der pH wird mit 1 N HCl auf 3,0 eingestellt. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Zwischenprodukt wird durch HPLC über Silicagel unter Elution mit 20% Ethanol in Ethylacetat gereinigt. Die Reaktion ergibt 0,3 g an 2-[5-(2-Carboxy-3-methoxyphenyl)indol-lyl]octansäure (MS).
    Smp.: 80–90°C.
    Berechnet für C24H27NO5 × 1,5 H2O: C 66,04, H 6,92, N 3,20. Gefunden: C 66,44, H 6,64, N 3,22.
  • Es wird 2-[5-(2-Carboxy-3-methoxyphenyl)indol-1-yl]octansäure (240 mg, 0,55 mmol) in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt. Dann wird BBr3 (3,3 mmol in 10 ml Methylenchlorid) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird bei -78°C für 10 Minuten gerührt, kann sich auf 0°C erwärmen und wird für 1 Stunde gerührt. Dann wird langsam Wasser zugegeben. Das Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, konzentriert und über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert. Die Reaktion ergibt 51 mg an 2-[5-(2-Carboxy-3-hydroxyphenol)indol-1-yl]octansäure (MS).
    Smp.: Zers.: >230°.
    Berechnet für C23H25NO5 × 0,5 H2O: C 68,30, H 6,48, N 3,46. Gefunden: C 68,25, H 6,89, N 3,64.
  • Beispiel 3
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-l-yl]octansäure
  • Es wird 2-Bromoctansäure (0,076 mmol, 16,9 g) in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wird Oxalylchlorid (0,197 mol, 25 g) zu der Lösung gegeben. Die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt. Zwei Tropfen DMF werden zugegeben. Die Lösung wird für eine weitere Stunde gerührt. Die Lösemittel werden unter Vakuum entfernt. Das entstehende Säurechlorid wird tropfenweise zu einer Lösung aus 2-(2-Hydroxyethyl)pyridin (0,076 mol, 9,4 g) und Triethylamin (0,08 mol, 11,2 ml) in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Reaktion wird für 3 Stunden gerührt und konzentriert. Dann werden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die Ethylacetatlösung wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das entstehende Öl, 2-Bromoctansäure-2-pyridylethylester wird durch HPLC aus Silicagel unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt. (MS).
    Berechnet für C15H22BrNO2: C 54,87, H 6,76, N 4,27. Gefunden: C 53,47, H 6,83, N 3,91.
  • 5-(2-Cyanophenyl)-1H-benzimidazol (0,027 mol, 6,0 g) wird in 150 ml DMF gelöst. Dann wird Natriumhydrid (0,0375 mol, 1,5 g an 60% Mineralöl) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. 2-Bromoctansäure-2-pyridylethylester (0,027 mol, 9,0 g) in 20 ml an DMF wird tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösenmittel unter Vakuum entfernt. Ethylacetat und Wasser werden zugegeben. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert. Die Isomere werden durch HPLC auf Silicagel getrennt, wobei mit 3% EtOH in CH2Cl2 eluiert wird. (MS) 2-[5-(2-Cyanophenyl)-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure-2-pyridylethylester (0,042 mol, 19,6 g) wird in 20 ml Methanol und 8 ml an 1 N NaOH gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird unter Vakuum konzentriert, in Wasser gelöst und mit Ether gewaschen. Der pH wird mit 5 N HCl auf 3,0 eingestellt. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reaktion liefert 13,0 g an 2-[5-(2-Cyanophenyl)-1H-benzimidazol-l-yl]octansäure. (MS).
    Berechnet für C22H24N3O2: C 73,11, H 6,41, N 11,63. Gefunden: C 73,40, H 6,53, N 11,64.
  • 2-[5-(2-Cyanophenyl)-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (0,032 mol, 11,5 g) wird in 30 g Tributylzinnazid gelöst. Die Lösung wird bei 90°C für 48 Stunden erhitzt. Zusätzliche 10 g Tributylzinnazid werden zugegeben. Die Lösung wird für weitere 16 Stunden bei 90°C erhitzt und kann abkühlen. Nach dein Kühlen werden Acetonitril, Wasser und Essigsäure (200 ml eines 8:1:1 Gemisches) zugegeben. Die Lösung wird dreimal mit 1 Liter Hexan gewaschen. Die Acetonitrilphase wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Ethylacetat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan behandelt und unter Bildung von 9,9 g an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-l-yl]octansäure filtriert. (MS) Smp. 145–150°C.
    Berechnet für C22H25N6O2: C 65,33, H 5,98, N 20,78. Gefunden: C 65,52, H 6,14, N 20,50.
  • Beispiel 4
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzvnid]-1H-benzimidazol-l-yl]octvisäure
  • 5-Nitrobenziinidazol (0,109 mol, 17,8 g) wird mit Natriumhydrid (0,122 mol, 4,9 g an 60% in Mineralöl) und Ethyl-2-bromoctanoat (0,102 mol, 22 ml) wie in Beispiel 11 umgesetzt, wobei ein Gemisch des 5 und 6 Isomers gebildet wird. Die Isomere werden unter Bildung von 7,8 g an Ethyl-2-(5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)octanoat getrennt.
  • Ethyl-2-(5-nitro-1H-benzimidazol)octanoat (6,00 mmol) wird in Ethanol gelöst und über 5% Pd/C hydriert und über Celite filtriert. Das entstehende Amin wird mit 2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Reaktion liefert 0,62 g an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzamido]-1H-benzimidazol-l-yl]octansäure. (MS).
    Berechnet für C23H25N703: C 61,73, H 5,63, N 21,91. Gefunden: C 61,71, H 5,64, N 21,90.
  • Beispiel 5
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 4-(2-Cyanophenyl)-2-nitroacetanilid (3,91 mmol, 1,1 g) wird in Ethanol gelöst und über Pd/C (5%, 1,0 g) hydriert. Der Katalysator wird über ein Celitekissen entfernt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Das entstehende 4-(2-Cyanophenyl)-2-aminoacetanilid (3,58 mol, 0,9 g) wird in 25 ml Eisessig suspendiert. Die Reaktion wird für eine Stunde am Rückfluß erhitzt, mit Eiswasser gestoppt und mit Ethylacetat überschichtet. Der pH wird mit 5 N Natriumhydroxid auf 7,5 eingestellt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsul-fat getrocknet und konzentriert. Die Reaktion ergibt 800 mg an 5-(2-Cyanophenyl)-2-methyl-1H-benzimidazol.
    (MS) Smp. 205–208°C.
    Berechnet für C15H11N3: C 77,23, H 4,75, N 18,01. Gefunden: C 77,50, H 4,87, N 17,75.
  • 5-(2-Cyanophenyl)-2-methylbenzimidazol (3,43 mmol, 0,8 g) wird in DMF gelöst. Natriumhydrid (3,75 mmol, 0,15 g) wird zugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat wird zugegeben. Die Lösung wird für 1 Stunde gerührt. Wasser und Ethylacetat werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird über Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 1,0 g Ethyl-2-[5-[2-Cyanophenyl]-2-methy1-1H-benzimidazol-1-yl]octanoat chromatographiert. Das Nitril wird in 10 ml Tributylzinnazid gelöst und bei 70°C für 3 Tage erhitzt. Die Lösung wird in einem Gemisch aus Acetonitril, Wasser und Essigsäure (100 ml an 8:1:1) für 3 Tage gerührt, mit Hexan (4 × 250 ml) gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzen triert. Das Zwischenprodukt wird mit Hexan behandelt, filtriert und über Silicagel unter Elution mit 10% Ethanol in Ethylacetat mit 1% Essigsäure chromatographiert. Die Isomere werden durch Umkehrphasen HPLC unter Elution mit einem Gradienten aus 30–50% Acetonitril in Wasser mit 1% Ammoniumacetat getrennt. Das Zwischenprodukt wird in Ethanol (20 ml) und 5 N NaOH (5 ml) gelöst und auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wird auf 75 ml konzentriert. Der pH wird mit 5 N HCl auf 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Die Reaktion ergibt 110 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-1yl]octansäure. (MS) Smp. Zers, >165°C.
  • Berechnet für C23H26N6O2 × 1,5 H2O: C 62,01, H 6,56, N 18,86. Gefunden: C 62, 23, H 5,88, N 18,41.
  • Beispiel 6
  • 2-[5-[2-(2-H-Tetrazol-5-yl)plienyl]-2-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl]octansäure
  • 2-(3,4-Diaminophenyl)benzonitril (0,01 mol, 2,09 g) wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und für 16 Stunden bei 85°C erhitzt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der pH wird mit 5 N NaOH auf 3,0 eingestellt. Das Ethylacetat wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die Reaktion ergibt 2,05 g an 5-(2-Cyanophenyl)-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol. (MS).
  • 5-(2-Cyanophenyl)-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol (7,0 mmol, 2,0 g) wird in 30 ml DMF gelöst. Natriumhydrid (7,8 mmol, 0,31 g an 60% in Mineralöl) wird portionsweise zugegeben. Die Reaktion wird für 20 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat (7,4 mmol, 1,6 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden bei 70°C gerührt. Zusätzliches Ethyl-2-bromoctanoat (0,2 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 5 Stunden bei 70°C gerührt, kann sich abkühlen, wird in Wasser gegossen und wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird mit Koclsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 0–50% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die 5- und 6-Isomere werden durch Umkehrphasenchromatographie unter Elution mit Acetonitril und Wasser getrennt. Das Zwischenprodukt wird mit 10 ml Tributylzinnazid gelöst und für 36 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Lösung kann sich abkühlen. Acetonitril, Wasser und Essigsäure (50 ml 8:1:1) werden zugegeben. Das Acetonitrilgemisch wird mit Hexan (5 × 100 ml) gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Material wird in 25 ml Ethanol / 6 ml an 5 N NaOH gelöst und für 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dein Kühlen wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Der pH der wässrigen Phase wird mit 5 N HCl auf 3,0 eingestellt. Das Öl wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Feststoff wird mit Hexan behandelt und filtriert. Die Reaktion ergibt 0,2 g an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-2-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure. (MS). Smp. 128–130°C.
    Berechnet für C23H26F3N6O2 × 1/2 H2O: C 57,38, H 5,02, N 17,46. Gefunden: C 57,10, H 5,00; N 17,06.
  • Beispiel 7
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-l-yl]heptansäure
  • 5-(2-Cyanophenyl)-1H-benzimidazol (4,56 mmol, 1,0 g) wird mit Natriumhydrid (5,47 mmol, 0,219 g) und Ethyl-2-bromheptanoat (6,84 mmol, 1,62 g) wie in Beispiel 8 unter Bildung von 65 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]heptansäure umgesetzt. (MS). Smp. 123–130°C.
    Berechnet für C21H22N6O2 × 1/2 H2O: C 63,14, H 5,80, N 21,04. Gefunden: C 62,96, H 5,60, N 20,75.
  • Beispiel 8
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]hexansäure
  • 5-(2-Cyanophenyl)benzimidazol (1,36 mmol, 299 mg) wird in 1 ml DMF gelöst. Natriumhydrid (1,63 mmol, 0,5 mg) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromhexanoat (1,63 mmol, 450 mg) in 0,5 ml DMF wird zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden gerührt. Wasser und Ethylacetat werden zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Nariumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 70% Diethylether in Hexan unter Bildung von 380 mg des Zwischenprodukts gereinigt. Das Zwischenprodukt wird in Tributylzinnazid (1,0 g, 3,0 mmol) gelöst und bei 85°C für 48 Stunden erhitzt. Die gekühlte Reaktion wird mit 2 ml an 2 N NaOH behandelt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird unter Verwendung von 2 N HCI auf pH 4 eingestellt. Der entstehende weiße Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Das Material wird gereinigt und die Isomere werden durch Umkehrphasen HPLC getrennt. Die Reaktion ergibt 56 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]hexansäure. (MS).
    Berechnet für C20H20N6O2 × 1/4 HOAc: C 62,90, H 5,40, N 21,47. Gefunden: C 63,09, H 5,45, N 21,20.
  • Beispiel 9
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-L-prolin
  • L-Prolinbenryle sterhydrochlorid (0,745 mmol, 180 mg) und Diisopropylethylamin (0,745 mmol, 0,13 ml) werden in 50 ml DMF gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. 1-Hydroxybenzotriazol (0,745 mmol, 100 mg), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]benzimidazol-1-yl]octansäure (0,745 mmol, 300 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,745 mmol, 153 mg) werden nacheinander zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 12 Tage gerührt und in Wasser gegossen. Ethylacetat wird zugegeben, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt. Die Reaktion ergibt 250 mg an Benzyl-1-[1-oxo-2-(5-[2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1Hbenzimidazol-1-yl]octyl]-L-prolinbenzylester. (MS).
  • Benzyl-1-[1-oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-2-pyrrolidincarboxylat (0,388 mmol, 230 mg) wird in 5,0 ml Methanol / 3,0 ml an 2 N NaOH gelöst und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Ethanol wird im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen. Der pH wird unter Verwendung von 2 N HCI unter Kühlen auf 3,5 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert und unter Bildung von 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-L-prolin getrocknet. (MS). Smp. 145-150°C.
    Berechnet für C27H31N7O3: C 64,65, H 6,23, N 19,55. Gefunden: C 64,41, H 6,25, N 19,25.
  • Beispiel 10
  • 2-[4-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzamido]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 3-Nitro-l,2-plienylendiainin (0,065 mol, 10,2 g) wird zu 200 ml Ameisensäure gegeben und am Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH wird unter Verwendung von 5 N Natriumhydroxid auf 8,3 eingestellt. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 7,0 g an 4-Nitrobenzimidazol konzentriert. (MS). Smp. 248–249°C.
    Berechnet für C7H5N3O2: C 51,54, H 3,09, N 25,76. Gefunden: C 51,60, H 3,17, N 25,57.
  • 4-Nitrobenzimidazol (41,7 mmol, 6,8 g) wird in 200 ml DMF gelöst. Natriumhydrid (47,5 mmol, 1,9 g an 60% in Mineralöl) wird portionsweise zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat wird zugegeben. Die Reaktion wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Ethylacetat und Wasser werden dann zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird durch HPLC über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 0–50 % Ethylacetat in Hexan gewaschen. Die Reaktion ergibt 10,3 g an Ethyl-2-(4-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)octanoat. (MS). Smp. 86-89°C.
    Berechnet für C17H23N3O4: C 61,25, H 6,95, N 12,60. Gefunden: C 61,52, H 7,06, N 12,21.
  • Methyl-2-cyanobenzoat (0,124 mol, 20,0 g) wird in 55 g Tributylzinnazid gelöst und bei 85°C für 72 Stunden erhitzt. Die Lösung kann sich abkühlen. Methanol (200 ml) und Wasser (50 ml) werden zugegeben. Die Lösung wird für 1 Stunde gerührt. Ethylacetat und Kochsalzlösung werden zugegeben. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit großen Volumina an Hexan behandelt, in Chloroforin gelöst und mit Hexan ausgefällt. Der Niederschlag wird unter Bildung von 10,0 g an Ethyl-2-(2H-tetrazol-5-yl)benzoat filtriert. Der Ester (6,8 mol, 1,4 g) wird in 5 ml Ethanol gelöst und 10 ml an 2 N NaOH werden zugegeben und auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH wird unter Verwendung von 2 N HCI auf 2,0 eingestellt. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat unter Bildung von 0,8 g an 2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure extrahiert.
  • Ethyl-2-(4-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)octanoat (4,44 mmol, 1,48 g) wird über 0,6 g an 5% Pd/C in 100 ml Ethanol hydriert. Der Katalysator wird über Celite filtriert. Die Lösung wird konzentrierter. Der Rückstand wird in 25 ml DMF gelöst und zu einem gerührten Gemisch aus 2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure (4,21 mmol, 0,80 g), Dicyclohexylcarbodiimid (4,31 mmol, 0,89 g) und Hydroxybenzotriazol (4,44 mmol, 0,60g) in 50 ml DMF gegeben. Die Reaktion wird für 4 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt. Die Reaktion wird konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Der pH wird unter Verwendung von 5 N NaOH auf 8,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird unter Verwendung von 2 N HCl auf 2,5 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird über Silicagel unter Elution mit 2% EtOH in Ethylacetat mit 1% Essigsäure gereinigt, wobei 0,18 g an 2-[4-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)benzamido]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure gebildet werden. (MS). Smp. 130–134°C.
    Berechnet für C23H25N7O3: C 61,73, H 5,63, N 21,91. Gefunden: C 61,86, H 5,74, N 22,15.
  • Beispiel 13
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-H-benziinidazol-1-yl]octyl]-4-hydroxy-L-prolin
  • Das N-Carbobenzyloxy-4-liydroxy-L-prolinlacton (4,04 mmol, 1,0 g) wird gemäß dein Verfahren in Heterocycles 20:823 (1983) hergestellt. Das Lacton wird durch Lösen des Lactons in 10 ml Dioxan und dem Durchblasen von HBr Gas für 30 Minuten von den Schutzgruppen befreit. Der weiße Niederschlag wird filtriert und unter Bildung von 153 g an 4-Hydroxy-L-prolinlactonhydrobromid getrocknet. (MS). Smp. 197-200°C.
    Berechnet für C5H5NO2Br: C 30,95, H 4,16, N 7,22. Gefunden: C 31,75, H 4,16, N 6,98.
  • 4-Hydroxy-L-prolinlactonhydrobromid (0,74 mmol, 143 mg) und 2-[5-(2H-Tetrazol-5-ylphenyl)benzimidazol-1-yl]octansäure (0,74 mmol, 300 mg) werden in 30 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. N,N-Diisopropylethylamin (0,74 mmol, 0,15 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird für 10 Minuten gerührt. Hydroxybenzotriazol (0,74 mmol, 100 mg) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (0,74 mmol, 153 mg) werden zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Zwischenprodukt wird in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 10% Methanol in Ethylacetat chromatographiert. Die Reaktion ergibt 200 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-hydroxy-L-prolinlacton. (MS). Das Lacton wird in 2,0 ml Methanol / 2,0 ml an 2 N NaOH gelöst und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Dann wird Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit Ether extrahiert. Der pH der wässrigen Phase wird mit 2 N HCl auf 3,2 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 37 mg getrocknet. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat axtrahiert, getrocknet und unter Bildung von zusätzlichen 60 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benziinidazol-l-yl]octyl]-4-hydroxy-L-prolin konzentriert. (MS). Smp. 155-160°C.
    Berechnet für C27H31N7O4: C 62,66, H 6,04, N 18,94. Gefunden: C 62,91, H 6,16, N 18,67.
  • Beispiel 15
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-methoxy-L-prolin
  • N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolinlacton (17,2 mmol, 4,24 g) wird in 5 ml Methanol gelöst, auf 0°C gekühlt, mit 10 ml an 2 N NaOH behandelt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mittels 2 N HCl auf einen pH von 3,5 eingestellt. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird in Aceton (26 ml) gelöst. Silber(I)oxid (48,2 mmol, 11,34 g) und Methyliodid (55,5 mmol, 12,3 ml) werden zugegeben. Die Lösung wird für 40 Stunden gerührt, filtriert, konzentriert und über Silicagel unter Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 2,87 g an N-Carbobenzyloxy-4-cis-methoxy-L-prolinmethylester gebildet werden. (MS).
  • N-Carbobenzyloxy-4-cis-methoxy-L-prolinmethylester (5,70 mol, 1,68 g) wird bei 40 psi in 50 ml Ethylacetat. über 0,5 g an 10% Pd/C hydriert. Die Lösung wird filtriert und unter Bildung von 835 mg an 4-cis-Methoxy-L-prolinmethylester konzentriert. Das Amin (1,23 mmol, 196 mg) wird in einer Lösung aus 2-(5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,23 mmol, 500 mg) in DMF gelöst. 1-Hydroxybenzotriazol (170 mg) füund Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben. Die Lösung wird für 48 Stunden bei Raumtemperatur gehrt. Die Lösung wird filtriert. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 0–50% Ethanol in Ethylacetat chromatographiert. Der entstehende Ester wird in 2,0 ml Methanol und 3,0 ml an 2 N HCl gelöst und für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird auf Eis gegossen und in filtriert und konzenEthylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird triert. Die Reaktion ergibt 170 mg an 1-[1-Oxo-2-(5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-methoxy-L-prolin. (MS).
    Berechnet für C28H33N7O4: C 63,26, H 6,23, N 18,44. Gefunden: C 60,13, H 6,71, N 16,20.
  • Beispiel 17
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-2-pyrrolidinessigsäure
  • Es wird N-Carbobenzyloxy-L-prolin (0,048 mol, 12,0 g) in 50 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Boranmethylsulfidkomplex (0,05 mol, 25 ml an 2 M in THF) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Wasser (50 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird dann filtriert. Der Feststoff wird mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 10,3 g an N-Carbobenzyloxy-2-hydroxymethylpyrrolidin konzentriert. N-Carbobenzyloxy-2-hydroxymethylpyrrolidin (0,038 mol, 9,0 g) und Triethylamin (0,076 mol) werden in 150 ml Chloroform gelöst. Tosylchlorid (0,0475 mol, 9,05 g) wird portionsweise zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin (200 mg). Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Chloroforin zugegeben. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das entstehende Tosylat (0,0385 mol, 15,0 g) und Natriumcyanid (0,048 mol, 2,35 g) werden in 150 ml DMSO gelöst. Die Reaktion wird am Rückfluß bis zur Vollständigkeit erhitzt, die mittels Dünnschichtchromatographie gemessen wird. Die Reaktion wird abgekühlt und Wasser wird zugegeben. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert und unter Bildung von 9,56 g an 2-Pyrrolidinacetonitril konzentriert. Das Nitril wird durch Lösen in 150 ml ethanolischem HCl hydrolysiert und durch die Zugabe von Wasser zur Lösung verlangsamt. Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert. Ethylacetat und Natriumbicarbonat werden dann zugegeben. Die Ethyl-acetatlösung wird konzentrtert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, filtriert und konzentriert. Das entstehende Acetat wird auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 50-100% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, gefolgt von einem Gradienten von 0–20% Ethanol in Ethylacetat, um 4,35 g an Ethyl-2-pyrrolidinacetat zu bilden. (MS).
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (0,74 mmol, 300 mg), Ethyl-2-pyrrolidinacetat (0,74 mmol, 116 mg) und Hydroxybenzotriazol (0,74 mmol, 100 mg) werden in 5,0 ml DMF gelöst. Dicyclohexylcarbodiimid (0,74 mmol, 152 mg) wird zugegeben. Die Reaktion wird gereinigt und wie in Beispiel 48 hydrolysiert. Die Reaktion ergibt 50 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1yl]octyl]-2-pyrrolidinessigsäure. (MS). Smp. 122–125°C.
    Berechnet für C28H33N7O3: C 65,23, H 6,45, N 19,02. Gefunden: C 65,27, H 6,42, N 18,82.
  • Beispiel 18
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-trans-hydroxy-L-prolin
  • Methyl-N-carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinester (0,0286 mol, 8,0 g), Trimethylacetylchlorid (0,0315 mol, 3,87 ml), Triethylamin (0,0315 mol, 4,38 ml) und Dimethylaminopyridin (350 mg) werden in 100 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Der pH wird mit 0,2 N HCI auf 2,5 eingestellt. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriiuiisulfat getrocknet und konzentriert. Das entstehende Öl (17 mmol, 6,3 g) wird in Ethylacetat (75 ml) mit p-Toluolsulfonsäure (17 mmol, 3,39 g) gelöst und bei 40 psi über 10 g an 10 % Pd/C für 2,25 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird mit Ether behandelt und unter Bildung von 7,3 g an 4-trans-Trimethylacetoxy-L-prolinmethylestertosylat filtriert. Smp. 109-112°C.
    Berechnet für C18H23NO7S: C 53,85, H 6,78, N 3,49. Gefunden: C 53,63, H 6,67, N 3,61.
  • 4-trans-Trimethylacetoxy-L-prolinmethylestertosylat (0,742 mmol, 330 mg) wird in 50 ml DMF gelöst. Diisopropylethylamin (0,142 ml), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (300 mg), Hydroxybenzotriazol (100 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (153 mg) werden zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird für 48 Stunden gerührt und filtriert. Das Produkt wird in Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reaktion ergibt 280 mg an Methyl-1-[1-oxo-2-(5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-trans-hydroxy-2-pyrrolidincarboxylat (MS). Der Ester wird durch die Zugabe von 20 ml an 2 N LiOH und 10 ml Methanol hydrolysiert und für 16 Stunden gerührt. Die saure Lösung pH wird wird konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Ether gewaschen. Der mittels 2 N HCl auf 3,5 eingestellt. Das Produkt wird in Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 80 mg an 1-(1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-trans-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure konzentriert. (MS).
    Berechnet für C27H31N7O: C 62,66, H 6,04, N 18,94. Gefunden: C 62,86, H 6,38, N 17,71.
  • Beispiel 19
  • N-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)plienyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-lysin
  • N-Carbobenzyloxy-L-Lysinmethylester (1,0 mmol, 0,295 g) und 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1Hbenzimnidazol-1-yl]octansäure (1,0 mmol, 0,405 g) werden mit 1,0 mmol an Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid wie in Beispiel 37 umgesetzt. Die Stereoisomere werden auf Silicagel unter Elution mit 5% EtOH in Chloroform mit 1% Essigsäure umgesetzt. Jedes wird mit Natriumhydroxid wie in Beispiel 37 umgesetzt und unter Entfernung der Carbobenzyloxygruppe in Ethanol über 5% Pd/C für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird mittels Filtrierung durch Celite entfernt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 74 mg an N-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-lysin entfernt. Isomer A (MS).
    Berechnet für C28H36N8O3 × 5 H2O: C 54,02, N 7,39, N 18,01. Gefunden: C 54,15, H 6,84, N 17,73.
  • Beispiel 20
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-indol-1-yl]octyl]-octansäure
  • 5-(2-Cyanophenyl)indol (5,04 mmol, 1,1 g) in 70 ml THF wird mit Natriuinhydrid (225 mg, 50% in Mineralöl) behandelt und bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat (5,5 ml) in 40 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird über Silicagel unter Elution mit 20% Ether in Hexan chromatographiert. Die Reaktion ergibt 1,1 g an Ethyl-2-[5-(2-cyanophenyl)indol-1-yl]octanoat. (MS).
  • Ethyl-2-[5-(2-cyanophenyl)indol-l-yl]octanoat (2,55 mmol, 990 mg) wird in 2,5 g Tributylzinnazid gelöst und bei 85–95°C für 48 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt. Acetonitril, Wasser und Essigsäure (100 ml an 8:1:1) werden zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Die Acetonitrillösung wird zweimal mit Hexan gewaschen, konzentriert, in Ethylacetat gelöst, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstehende Ester wird über Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat mit Hexan chromatographiert. (MS). Der Ester wird durch Rühren in 20 ml Methanol und 40 ml an 2 N NaOH bei Raumtemperatur für 2 Stunden hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert. Wasser wird zugegeben und der pH wird mittels 2 N HCl auf 2,5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und unter Bildung von 400 mg an 2-[5-(2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl)indol-1-yl]octansäure getrocknet. (MS). Smp. 105-115°C.
    Berechnet für C23H25N5O2 × 0,5 H2O: C 66,97, H 6,35, N 16,97. Gefunden: C 66,85, N 6,17, N 17,26.
  • Beispiel 21
  • 3-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]nonansäure
  • Natriumbis(trimethylsilyl)amid (5,6 ml einer 1 M Lösung in THF) in 40 ml THF wird tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung aus 5-(2-Cyanophenyl)indol (5,04 mmol, 1,1 g) in 100 ml THF gegeben und bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Methyl-3-bromnonanoat (5,6 mmol, 1,32 g) in 20 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Weitere 5 mmol der Base und das Bromid werden zugegeben. Die Reaktion wird für weitere 12 Stunden gerührt, zu dein Eiswasser gegeben und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird über Silicagel unter Elution mit 50% Ether in Hexan chromatographiert, wobei 700 mg an Methyl-3-[5-[2-cyanophenyl)indol-lyl]nonanoat gebildet werden.
  • Methyl-3-[5-[2-cyanophenyl)indol-1-yl]nonanoat (1,82 mmol, 680 mg) wird mit Tributylzinnazid (3 g) umgesetzt und mit Natriumhydroxid wie in Beispiel 20 unter Bildung von 80 mg an 3-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]nonansäure hydrolysiert. (MS).
    Berechnet für C24H27N5O2: C 69,04, H 6,52, N 16,77. Gefunden: C 69,10, H 6,66, N 16,50.
  • Beispiel 22
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-l-yl]heptansäure
  • 5-(2-Cyanophenyl)indol (5,04 mmol, 1,1 g) wird mit Natriumhydrid (1,5 mmol) und Ethyl-2-bromheptanoat (5,6 mmol, 1,4 g) in DMF umgesetzt. Das Nitril wird dann mit Tributylzinnazid (3,0 g) umgesetzt und der Ester hydrolysiert wie in Beispiel 20 unter Bildung von 330 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]heptansäure. (MS).
    Berechnet für C23H25N5O2 × H2O: C 64,79, H 6,13, N 17,17. Gefunden: C 64,75, H 6,07, N 17,13.
  • Beispiel 23
  • 2-[3-Ethyl-5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]octansäure
  • Es wird 5-(2-Cyanophenyl)indol (1,26 mmol, 630 mg) in THF (20 ml) gelöst und mit Ethylmagnesiumbromid (1,26 mmol, 0,630 ml) und Ethyliodid (3,45 mmol, 0,54 g) wie in Beispiel 24 unter Bildung von 98 mg an 5-(2-Cyanophenyl)-3-ethylindol behandelt. (MS).
  • 5-(2-Cyanophenyl)-3-ethylindol (0,36 mmol, 89 mg) wird mit Natriumhydrid (0,40 mmol) und Ethyl-2-bromacetat in DMF wie in Beispiel 24 umgesetzt. Der entstehende Nitrilester wird mit Tributylzimiazid (0,40 g) umgesetzt und wie in Beispiel 20 unter Bildung von 134 mg an 2-[3-Ethyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]octansäure hydrolysiert, (MS). Smp. 110-113°C.
    Berechnet für C25H29N5O2 × H2O: C 66,79, H 6,95, N 15,31: Gefunden: C 67,11, N 7,03, H 15,31.
  • Beispiel 24
  • 2-[3-Benzyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]octansäure
  • 5-(2-Cyanophenyl)indol (2,3 mmol, 0,50 g) wird in 3 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Ethylmagnesiumbromid (2,41 mmol, 1,21 ml einer 2,0 M Lösung in Ether) wird tropfenweise zugegeben. Benzylbromid (94,6 mmol, 0,80 g) wird tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Reaktion wird für 24 Stunden am Rückfluß erhitzt und in wässriges Ammoniumchlorid und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Zwischenprodukt wird über Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 229 mg an 3-Benzyl-5-(2-cyanophenyl)indol gebildet werden. (MS).
  • 3-Benzyl-5-(2-cyanophenyl)indol (0,42 mmol, 130 mg) wird mit Natriumhydrid und Ethyl-2-bromoctanoat umgesetzt. Der Nitrilester wird mit Tributylzinnazid umgesetzt und mit Natriumhydroxid wie in Beispiel 20 unter Bildung von 36 mg an 2-[3-Benzyl-5-(2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]octansäure umgesetzt. (MS). Smp. 108-112°C.
    Berechnet für C30H30N5O2: C 73,00, H 6,33, N 14,19. Gefunden: C 72,77, H 6,34, N 14,31.
  • Beispiel 25
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]-3-octansäure
  • N-Bromsuccinimid (112,5 mmol, 20,25 g) wird in 100 ml Methylenclilortd suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dimethylsulfid (135 mmol, 9,2 ml) in 10 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird für 10 Minuten gerührt. 1-Hydroxy-2-trans-hexen (75 mmol, 7,5 g) in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten gerührt. Pentan (100 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird filtriert und unter Bildung von 9,81 g an 1-Broin-2-trans-hexen konzentriert. Das Bromhexen (30,3 mmol, 6,4 g) wird zu einer Lösung aus Natriumhydrid (57 mmol, 2,3 g) und Ethylacetoacetat (65 mmol, 3,5 g) gegeben und dann mit N-Bromsuccinimid (31,7 mmol, 5,70 g) wie in Beispiel 11 unter Bildung von 6,39 g an Ethyl-2-brom-3-trans-octenoat bromiert.
  • Ethyl-2-brom-3-trans-octenoat (2,19 mmol, 0,47 ml) wird mit 5-(2-Cyanophenyl)indol (1,83 mol, 0,40 g) umgesetzt. Der entstehende Nitrilester wird dann mit einem Überschuß an Tributylzinnazid umgesetzt und mit Natriumhydroxid gemäß Beispiel 11 unter Bildung von 38 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]-3-transoctensäure hydrolysiert. (MS). Smp. 101-105°C.
    Berechnet für C23H23N5O2 × H2O: C 65,86, H 6,05, N 16,72. Gefunden: C 65,69, H 5,78, N 16,73. 1-Hydroxy-2-cis-hexen (75 mmol, 7,5 g) wird in Ethyl-2-brom-3-cis-octenoat wie oben umgewandelt. Das entstehende Bromid wird mit 5-(2-Cyanophenyl)indol unter Bildung von 28 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-y1]-3-cis-octensäure umgesetzt. (MS). Smp. 95–100°C.
    Berechnet für C23H23N5O2 × 0,4 H2O: C 67,51, H 5,88, N 17,11. Gefunden: C 67,78, H 5,90, N 16,71.
  • Beispiel 26
  • 2-[3-Brom-5-[2-[2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]indol-1-yl]octansäure
  • 5-(2-Cyanophenyl)indol (1,38 mmol, 300 mg) wird in DMF (1 ml) gelöst. Eine Lösung aus Bromin (1,4 mmol, 0,074 ml) in 0,5 ml DMF wird zugegeben. Die Reaktion wird in Ethylacetat und Kochsalzlösung gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Zwischen produkt wird über Silicagel unter Elution mit 50% Ether in Hexan unter Bildung von 380 mg an 3-Brom-5-(2-cyanophenyl)indol chromatographiert. (MS).
    Berechnet für C15H9N2Br: C 60,83, H 3,05, N 9,43. Gefunden: C 61,16, H 3,12, N 9,17.
  • 3-Brom-S-(2-cyanophenyl)indol (1,21 mmol, 360 mg) wird mit Natriumhydrid (1,5 mmol, 60 mg) und Ethyl-2-bromoctanoat umgesetzt. Der entstehende Nitrilester wird dann mit einem Überschuß an Tributylzinnazid umgesetzt und mit Natriumhydrid gemäß Beispiel 24 unter Bildung von 63 mg an 2-[3-Brom-5-[2-[2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-indol-1-yl]octansäure hydrolysiert. (MS). Smp. 109-115°C.
    Berechnet für C23H24N5O2 × H2O: C 54,71, H 5,11, N 13,79. Gefunden: C 54,54, H 5,11, N 13,79.
  • Beispiel 27
  • 2-[5-(2-2H-Tetrazol-5-ylphenyl)-indazol-1(und 2)-yl]octansäure
  • 3-Bromtoluol (17,5 mmol, 3,0 g) wird mit t-BuLi (19,3 mmol) und ZnCl2 (19,3 mmol, 2,62 g) gefolgt von einer Ni(PPh3)4 Kupplung an 2-Brombenzonitril (17,5 mmol, 3,2 g) wie in Präparation 1 umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 20% Ether in Hexan unter Bildung von 1,58 g an 2-(3-Methylphenyl)-benzonitril gereinigt. (MS).
  • 2-(3-Methylphenyl)benzonitril (18,1 mmol, 3,5 g) wird langsam bei -5°C zu einem Gemisch aus 10 ml Salpetersäure und 10 ml Schwefelsäure gegeben. Nach 5 Minuten wird die Reaktion mit kaltem Wasser verdünnt. Der Feststoff wird gesammelt und in THF gelöst. Die Lösung wird getrocknet und konzentriert. Der Feststoff wird aus Ether und Hexan unter Bildung von 2,45 g an 2-(3-Methyl-4-nitrophenyl)benzonitril umkristallisiert. (MS).
    Smp. 128-136°C.
    Berechnet für C14H14N2O2: C 70,38, H 4,23, N 11,76. Gefunden: C 70,88, H 4,25, N 11,80.
  • 2-(3-Methyl-4-nitrophenyl)benzonitril (6,3 mmol, 1,5 g) wird in Ethylacetat (50 ml) über 5% Pd/C (0,50 g) hydriert. Der Katalysator wird filtriert und die Lösung wird in Öl konzentriert. Das Öl wird in 10 mol Methylenchlorid und Triethylamin (9,4 mmol, 1,4 ml) gelöst. Essigsäure (9,4 mmol, 0,960 g) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) werden zugegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt und in 20 ml an 5 N HCl gegossen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird aus Ether und Hexan unter Bildung von 1,2 g an 2-(4-Acetamino-3-methylphenyl)benzonitril kristallisiert. (MS). Smp. 135–143°C.
    Berechnet für C16H15N2O: C 76,77, H 5,64, N 11,19. Gefunden: C 77,04, H 5,51, N 10,97.
  • 2-(4-Acetamino-3-methylphenyl)benzonitril (15,2 mmol, 3,8 g) wird in 50 ml Essigsäure gelöst und für 1 Stunde bei Raumtemperatur mit einem Strom an gasförmigem N2O5 behandelt, das durch die Zugabe von Salpetersäure zu Natriumnitrit hergestellt wurde. Benzol und Kochsalzlösung werden zu der Reaktion gegeben. Die organische Phase wird getrennt, getrocknet und sanft auf einem Rotationsverdampfer (45°C) für 1 Stunde erwärmt. Die Lösung wird konzentriert. Ether und gesättigtes Natriumbicarbonat werden zugegeben. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 50% Ether in Hexan unter Bildung von 240 mg an 5-(2-Cyanophenyl)indazol chromatographiert. (MS). Smp. 163–170°C.
    Berechnet für C14H9N3: C 76,72, H 4,14, N 19,17. Gefunden: C 76,34, H 4,29, N 18,70.
  • 5-(2-Cyanophenyl)-1H-indazol (1,0 mmol, 220 mg) wird in DMF bei Raumtemperatur gelöst. Natrimhydrid (1,1 mmol, 44 mg mit 60%) wird zugegeben.
  • Die Lösung wird für 30 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat (1,5 mmol, 384 mg) wird zugegeben und für 16 Stunden gerührt. Dann wird Ethylacetat zugegeben. Die Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die 1- und 2-substituierten Derivate an Ethyl-2-[5-(2-cyanophenyl)-1Hindazol-1(und 2)-yl]octanoat werden durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 15% Ether in Hexan getrennt.
  • Ethyl-2-[5-(2-cyanophenyl)-1H-indazol-1-yl]octanoat (0,307 mol, 120 mg) wird in Tributylzinnazid (1,5 mmol, 0,5 g) gelöst und bei 85°C für 2 Tage erhitzt. Eine Lösung aus Acetonitril, Wasser und Essigsäure (8:1:1) wird zugegeben. Die Lösung wird mit Hexan gewaschen. Die Acetonitrillösung wird konzentriert. Der Rückstand wird mit 10 ml an 1 N NaOH behandelt und für 1 Stunde gerührt. Dann wird Ether zugegeben. Die wässrige Phase wird durch einen Baumwollstopfen filtriert und bei pH 3,0 unter Verwendung von 2 N HCI angesäuert. Das Zwischenprodukt wird mit 5% Ethanol in Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacat / Hexan unter Bildung von 58 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-2H-indazol-1-yl]octansäure behandelt. (MS).Smp. 105-110°C.
    Berechnet für C22H24N6O2: C 65,33, H 5,98, N 20,78. Gefunden: C 65,38, H 6,20, N 20,28.
  • Ethyl-2-[5-(2-Cyanophenyl)indazol-2-yl]octanoat (0,167 mmol, 65 mg) wird auf die selbe Weise wie das – 1-yl Isomer unter Bildung von 67 mg an 2-[5-(2H-Tetrazol-5-ylphenyl)-1H-indazol-2-yl]octansäure umgesetzt.
    (MS). Smp. 113–120°C.
    Berechnet für C23H23N5O2: C 65,33, H 5,98, N 20,78. Gefunden: C 65,64, H 6,00, N 19,74.
  • Beispiel 30
  • 2-[1-Hexyl-5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-yl]propionsäure Dicyclohexylcarbodiimid (0,11 mol, 2,26 g), Hydroxybenzotriazol (0,011 mol, 1,48 g) und Monomethylsuccinat (0,011 mol, 1,45 g) werden in 75 ml DMF gelöst. 2-(3,4-Diaminophenyl)benzonitril (0,01 mol, 2,0 g) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und ausgiebig mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird durch HPLC auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt. Das Material wird in 400 ml Toluol mit 5 mg an p-Toluolsulfonsäure gelöst und für 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird durch HPLC auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat unter Bildung von 2,3 g an Methyl-3-[5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]propionat gereinigt. (MS).
    Berechnet für C18H15N3O2: C 70,81, H 4,95, N 13,76. Gefunden: C 70,70, H 5,06, N 13,75.
  • Kaliumcarbonat (7,0 mmol, 0,87 g) und 1-Bromhexan (7,0 mol, 1,15 g) werden zu Methyl-3-[5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]propionat (6,3 mmol, 1,94 g) in 20 ml DMF gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Ethylacetat wird zugegeben und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel werden im Vakuum unter Bildung von 1,56 g an Methyl-3-[5(und 6)-(2-Cyanophenyl)-1-hexyl-1H-benzimidazol-2-yl]propionat entfernt. (MS).
  • Methyl-3-[5-(2-cyanophenyl)-1-hexyl]-1H-benzimidazol-2-yl]propionat (4 mmol, 1,56 g) wird in 4 g Tributylzinnazid gelöst und bei 90°C für 48 Stunden erhitzt. Ethylacetat wird dann zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Methanol (100 ml) und 2 N NaOH (75 ml) werden zu dem Rückstand gegeben. Die Lösung wird für 2 Stunden gerührt. Das Löse mittel wird entfernt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Der pH der wässrigen Phase wird mit 1 N HCl auf 2,0 eingestellt. Der Feststoff wird filtriert und getrocknet. Die Isomere werden durch HPLC unter Verwendung einer Umkehrphasenchromatographie getrennt, wobei mit 28% Acetonitril in Wasser mit 0,5% Natriumacetat eluiert wird. 2-[1-Hexyl-5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-yl]propionsäure. (MS).
    Smp. 130-135°C.
    Berechnet für C23H26N2O2: C 66,01, H 6,26, N 20,08. Gefunden: C 65,72, H 6,41, N 19,88.
  • Beispiel 31
  • 2-[2-Dimethylamino-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 2-(3,4-Diaminophenyl)benzonitril (1,25 mmol, 262 mg) und Phosgeniminochlorid (1,56 mmol, 256 mg) werden in 5 ml Chloroforin gelöst und bei 50°C für 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wird filtriert, konzentriert und über Silicagel unter Elution mit 30% Hexan in Ethylacetat unter Bildung von 208 mg an 5-(2-Cyanophenyl)-2-dimethylamino-1H-benzimidazol chromatographiert. (MS) Smp. 148–155°C.
  • 5-(2-Cyanophenyl)-2-dimethylamino-1H-benzimidazol (5,1 mmol, 1,33 g) in 10 ml DMF wird mit Natriumhydrid behandelt (6,6 mmol, 0,26 g an 60% in Mineralöl) und für 15 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat (6,6 mmol, 1,66 g) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wird Ethylacetat zugegeben. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 50% Ether in Hexan chromatographiert. Das entstehende Nitril (2,5 mmol, 0,90 g) und Tributylzinnazid (5,0 minol, 1,6 g) werden bei 85°C für 32 Stunden erhitzt und über Silicagel unter Elution mit 5% Ethanol in Ethylacetat unter Bildung von 500 mg eines Gemisches der Regioisomere chromatographiert. Die Regioisomere werden getrennt und durch Umkehrphasenchromatographie mit Acetonitril mit 1% Ammoniumacetat gereinigt, wobei 139 mg des 5-Regioisomers, 2-[2-Dimethylamino-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1Hbenzimidazol-1-yl]octansäure gebildet werden (MS). Smp. Zers. >155°C.
    Berechnet für C24H29N7O2 × 0,3 H2O: C 63,64, H 6,59, N 21,65. Gefunden: C 63,69, H 6,63, N 21,41.
  • Beispiel 32
  • 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl-2-diethylamino-lH-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 2-(3,4-Diaminophenyl)benzorütril (4,78 mmol, 1,0 g) wird wie in Beispiel 31 beschrieben mit (Dichlormethylen)diethylammoniumchlorid (1,435 mmol, 2,73 g gemäß dem in Angew. Chem. Int. Ed. 12: 806 (1973)) beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 0,91 g an 5-(2-Cyanophenyl)-2-diethylamino-1H-benzimidazol gebildet werden.
    Smp. 138–142°C.
  • 5-(2-Cyanophenyl)-2-diethylamino-1H-benzimidazol (4,8 mmol, 0,91 g) wird mit Natriumhydrid (6,3 mmol, 0,252 g), Ethyl-2-bromoctanoat (6,3 mmol, 1,58 g) und dann Tributylzinnazid gemäß dein Verfahren in Beispiel 31 unter Bildung von 50 mg an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl-2-diethylamino-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure umgesetzt. (MS).
    Smp. 150–155°C.
    Berechnet für C26H33N7O2: C 65,66, H 6,99, N 20,61. Gefunden: C 65,90, H 7,13, N 20,40.
  • Beispiel 33
  • 2-[2-Pentafluorethyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 2-(3,4-Diaminophenyl)benzorütiil (9,6 mmol, 2,0 g) wird in 40 ml Pentafluorpropionsäure gelöst und bei 115°C für 20 Stunden erhitzt. Nach dein Kühlen wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird langsam zu gesättigtem Natriumbicarbonat gegeben. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei 1,1 g an 5-(2-Cyanophenyl)-2-pentafluorethyl-1H-benzimidazol gebildet werden. (MS).
    Berechnet für C16H8F5N3: C 56,98, H 2,39, N 12,46. Gefunden: C 57,17, H 2,49, N 12,38.
  • 5-(2-Cyanophenyl)-2-pentafluorethyl-1H-benzimidazol (3,3 mmol, 1,1 g) wird in 25 ml DMF gelöst. Natriumhydrid (3,75 mmol, 0,15 g an 60% in Mineralöl) wird zugegeben. Die Lösung wird für 20 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat (4,66 mmol, 1,0 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden auf 65°C erhitzt, abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Ethylacetat wird damit zugegeben. Die Lösung wird mit verdünntem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 1,0 g Ethyl-2-[5(und 6)-(2-cyanophenyl)-2-pentafluorethyl-1H-benzimidazol-1-yl]octanoat gebildet werden. (MS).
  • Ethyl-2-[5(und 6)-(2-cyanophenyl)-2-pentafluorethyl-1H-benzimidazol-1-yl]octanoat (1,9 mmol, 1,0 g) wird in 10 ml Tributylzinnazid gelöst und bei 95°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Acetonitril, Wasser und Essigsäure (100 ml an 8:1:1) werden zugegeben und dreimal mit 250 mit Hexan gewaschen. Das Acetonitril wird im Vakuum entfernt. Ethylacetat wird dann zugegeben. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Regioisomere werden über eine Silicagelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan mit 1% Essigsäure gereinigt und durch Umkehrphasen HPLC unter Elution mit Acetonitril / Wasser getrennt. Die Reaktion ergibt 0,14 g an Ethyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-2-pentafluorethyl-1H-benzimidazol-1-yl]octanoat. (MS).
    Smp. 70-72°C.
    Berechnet für C26H27F5N6O2: C 56,72, H 4,93, N 15,26. Gefunden: C 56,46, H 5,07, N 15,34.
  • Ethyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-2-pentafluorethyl-1H-benzimidazol-1-yl]octanoat (0,25 mmol, 0,14 g) wird in 25 ml Ethanol und 1 ml 5 N NaOH gelöst. Die Lösung wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH wird mittels 5 N HCl auf 3,0 eingestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und unter Bildung von 0,12 g an 2-[2-Pentafluorethyl-5-[2(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure getrocknet. (MS).
    Smp. Zers. 130-135°C.
    Berechnet für C24H23F5N6O2 × 1,5 H2O: C 52,46, H 4,77, N 15,29. Gefunden: C 52,27, H 4,40, N 15,20.
  • Beispiel 35
  • 2-[2-Dimethylaminomethyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl)-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 2-(3,4-Diaininophenyl)benzonitril (4,8 mmol, 1,0 g) wird mit Ethylchloracetamidat (5,0 mmol, 0,78 g) wie in Beispiel 45 unter Bildung von 820 mg an 2-Chlormethyl-5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol umgesetzt. (MS).
    Smp. 150–158°C.
  • 2-Chlormethyl-5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol (1,31 mmol, 0,350 g) wird in 2 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Dimethylamin (1 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Dann wird Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 270 mg an 5-(2-Cyanophenyl)-2-dimethylaminomethyl-1H-benzimidazol konzentriert. (MS).
    Berechnet für C17H16N4: C 73,89, H 5,84, N 20,27. Gefunden: C 74,24, H 5,88, N 19,54.
  • 5-(2-Cyanophenyl)-2-dimethylaminomethyl-benzimidazol (2,5 mmol, 0,693 g) in DMF wird mit Natriumhydrid (3,8 mmol, 0,152 g) und Ethyl-2-bromoctanoat (3,8 mmol, 0,954 g) wie in Beispiel 45 unter Bildung von 720 mg des Nitrilesters behandelt. Der Nitrilester wird in 2,5 g Tributylzinnazid gelöst und bei 85°C für 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird über Silicagel unter Elution mit Ether, dann 20% Ethanol in Ethylacetat unter Bildung von 720 mg eines Gemisches der Regioisomere, 2-[2-Dimethylaminomethyl-5(und6)-[2-(2H-tetrazol-5-ylphenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure chromatographiert. Die Regioisomere werden getrennt und durch Umkehrphasen HPLC gereinigt. Die 5-Substitution wird mit Natriumhydroxid wie in Beispiel 45 unter Bildung von 60 mg an 2-[2-Dimethyl-aminomethyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-ylphenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure hydrolysiert. (MS)
    Smp. 155°C.
    Berechnet für C23H31N7O2 × 0,6 H2O: C 63,57, H 6,87, N 20,76. Gefunden: C 63,71, H 6,81, N 20,43.
  • Beispiel 36
  • 2-[2-(1-Pyrrolidinomethyl)-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 2-Chlonnetliyl-5-(2-cyanophenyn-1H-benzimidazol (2,29 minol, 0,54 g, siehe Beispiel 35) und Pyrrolidin (5,26 mmol, 0,375 g) werden in THF gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 0,583 g an 5-(2-Cyanophenyl)-2-(1-pyrrolidinomethyl)-1H-benzimidazol konzentriert.
  • -(2-Cyanophenyl)-2-(1-pyrrolidinomethyl)-1H-benzimidazol (1,93 mmol, 0,583 g) wird mit Natriumhydrid und Ethyl-2-bromoctanoat (2,26 mmol, 0,66 g) wie in Beispiel 45 unter Bildung von 0,750 g des Nitrilesters behandelt. Der Nitrilester wird zu Tetrazol umgewandelt und wie in Beispiel 45 unter Bildung von 100 mg an 2-[2-(1-Pyrrolidinomethyl)-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure hydrolysiert. (MS)
    Smp. Zers. 190°C.
    Berechnet für C27H32N7O2 × 1,5 H2O: C 63,16, H 6,36, N 19,10. Gefunden: C 62,80, H 6,64, N 19,32.
  • Beispiel 37
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-N-methylglycin
  • Sarcosinhydrochlorid (1,23 mmol, 190 mg) wird in DMF gelöst. Diisopropylethylamin (1,23 mmol, 0,215 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird mit 1,23 mmol an 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1yl]octansäure, Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid wie in Beispiel 13 behandelt. Der entstehende Ester wird mit 5,0 ml Methanol und 5,0 ml an 1 N NaOH für 2 Stunden hydrolysiert. Die Lösemittel werden entfernt. Wasser wird dann zugegeben. Die Lösung wird mit Ether gewaschen. Der pH wird unter Verwendung von 2 N HCl auf 4,0 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert und unter Bildung von 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-N-methylglycin getrocknet. (MS).
    Berechnet für C24H30N7O3: C 61,91, H 6,19, N 20,22. Gefunden: C 61,98, H 6,05, N 19,72.
  • Beispiel 39
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl-5-hexyl-L-prolin
  • N-Benzyl-glutaminsäure (35 g) wird in 300 ml Wasser gelöst und für 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 32 g an N-Benzyl-5-oxo-prolin konzentriert. Die Säure (55,25 mmol, 12,1 g) wird in 15 ml DMF und 30 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird aus -25°C gekühlt. Oxalylchlorid (5,0 ml) in 10 ml Acetonitril wird zugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten kräftig gerührt. Eine Lösung aus t-Butanol (135 mol, 10,0 g) und Pyridin (13,2 g) in 10 ml Acetonitril wird über 30 Minuten zugegeben und dann aus 0°C erwärmt. Kochsalzlösung und Ethylacetat werden dann zugegeben. Die organische Phase wird verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung von 10,7 g an N-Benzyl-5-oxo-L-prolin-t-butylester konzentriert. (MS).
    Smp. 59–63 °C.
    Berechnet für C16H21NO3: C 69,79, H 7,69, N 5,09. Gefunden: C 69,59, H 7,85, N 5,11.
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (71 mmol, 20 g) wird bei -27°C zu einer Lösung aus Pyridin (74 mmol, 5,9 g) in 150 ml Methylenchlorid unter kräftigem Rühren gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Benzyl-2-hydroxyhexansäure (57 mmol, 12,65 g) in 15 ml Methylenchlorid wird über 2 Minuten zugegeben. Die Lösung wird für 1 Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, durch Silicagel unter Elution mit Hexan filtriert und unter Bildung von 17,0 g an Benzyl-2-(trifluormethansulfonylhydroxy)-hexansäure eingedampft. (MS).
    Berechnet für C13H17F3O5S: C 47,45, H 4,84. Gefunden: C 47,75, H 5,01.
  • N-Benzyl-5-oxo-L-prolin-t-butylester (37 mmol, 10,2 g) wird in 300 ml THF gelöst. P4O10 (11,3 mmol, 5,04 g) wird portionsweise in 1 Stunden Intervallen zugegeben. Die Lösung wird filtriert, konzentriert, in Ether gelöst, mit 10% Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 7,3 g an N-Benzyl-5-thioxo-L-prolin-t-butylester konzentriert. (MS).
    Smp. 72–78°C.
    Berechnet für C16H21NO2S: C 65,95, H 7,26, N 4,81. Gefunden: C 66,23, H 7,49, N 4,81.
  • Das Thiolactam (23,7 mmol, 6,9 g) wird in 8 ml Acetonitril gelöst und aus 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Benzyl-2-(trifluormethansulfonylhydroxy)hexansäure (24,9 mml, 8,8 g) in 4 ml Acetonitril wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann aus 0°C gekühlt. Triphenylphosphin (2,84 mmol, 7,45 g) und 100 ml Methylenchlorid wird zugegeben. Eine Lösung aus N-Methylpiperidin (42,7 mmol, 4,2 g) in 15 ml Methylenchlorid werden tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird in kalte Phosphorsäure gegossen. Gesättigtes Natriumbicarbonat wird zugegeben. Die organische Phase wird über Natriumbicarbonat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 20% Ether in Hexan chromatographiert, wobei 9,55 g des Carbamats gebildet werden. (MS) Das Carbamat (3,02 mmol, 1,40 g) und Ammoniumformiat (27,5 mmol, 1,75 g) in 10 ml Methanol und 10 ml Essigsäure werden zu 10% Pd/C gegeben. Die Reaktion wird für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur ultrabeschallt, durch Celite filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Festes NaHCO3 wird zugegeben. Das Zwischenprodukt wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 0,584 g an 5-cis-Hexyl-L-prolin-t-butylester konzentriert. (MS).
    Berechnet für C14H26NO2: C 69,66, H 11,27, N 5,80. Gefunden: C 69,62, H 11,16, N 5,51.
  • 1-[5-(2-Cyanophenyl)-1H-benzimidazol-1-yl]essigsäure (1,8 mmol, 0,50 g, hergestellt durch Umsetzung von 5-(2-Cyanophenyl)benzimidazol mit Natriumhydrid und Ethylbromacetat in DMF wie in Beispiel 3) wird in 2 ml DMF gelöst und mit 5-cis-Hexyl-L-prolin-t-butylester (1,8 mmol, 0,431 g), Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid wie in Beispiel 48 umgesetzt. Der Nitrilester wird über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat unter Bildung von 583 mg an t-Butyl-1-[1-oxo-2-[5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol-1-yl)methyl-5-butyl-2-pyrrolidincarboxylat chromatographiert.
  • t-Butyl-1-[1-oxo-2-[5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol-1-yl]methyl-5-butyl-2-pyrrolidincarboxylat (1,06 mmol, 530 mg) wird mit Tributylzinnazid (3,18 mmol, 1,05 g) umgesetzt und wie in Beispiel 33 hydrolysiert. Das Tetrazol wird auf 0°C gekühlt. Trifluoressigsäure (1,0 ml in 0,2 ml Anisol) wird zugegeben. Die Lösung kann sich für 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird in 1 N NaOH gelöst und unter Verwendung von 2 N HCl auf pH 3,5 angesäuert. Der Niederschlag wird unter Bildung von 177 mg an 1-[1-Oxo-2-[5(und 6)-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl-5-hexyl-L-prolin filtriert. Die Regioisomere werden getrennt und das 5-Isomer wird durch Umkehrphasen HPLC unter Elution mit Acetonitril mit 1% Ammoniumacetat gereinigt. 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl-5-hexyl-L-prolin. (MS).
    Smp. 160–165°C.
    Berechnet für C26H29N7O3 × H2O: C 61,77, H 6,18, N 19,39. Gefunden: C 61,43, H 6,60, N 19,47.
  • Beispiel 40
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl] octyl-4,4-ethylendioxy-L-prolin
  • Eine Chromsäurelösung (10,66 ml an konzentrierter H2SO4 und 13,4 g Cr03 verdünnt auf 55 ml) wird tropfenweise bei 0°C zu N-Carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethylester (0,054 mol, 15,0 g) in 400 ml Aceton gegeben und für 1 Stunde gerührt. Dann wird Methanol (40 ml) zugegeben. Die Lösung wird mit Celite gerührt, filtriert, konzentriert und über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Das entstehende Keton (9,0 mmol, 2,5 g), Ethylenglycol (10 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) werden für 16 Stunden in 100 ml Toluol am Rückfluß erhitzt. Eine Dean Stark Falle wird angebracht und das Wasser wird entfernt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, konzentriert und über Silicagel chromatographiert. Die Schutzgruppe wird durch Hydrierung in 50 ml Ethanol über 0,3 g an 10% Pd/C unter Bildung von 421 mg an Methyl-4,4-ethylendioxy-L-prolin entfernt. (MS)
  • 4,4-Ethylendioxy-L-prolimnethylester (1,23 mmol, 254 mg), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1Hbenzimidazol-1-yl]octansäure (1,23 mmol, 500 mg) werden Hydroxybenzotriazol (1,23 mmol, 183,5 mg) werden in 5,0 ml DMF gelöst. Dicyclohexylcarbodiimid (1,23 mmol, 280 mg) wird zugegeben. Das Produkt wird hydrolysiert und wie in Beispiel 15 unter Bildung von 190 mg gereinigt. (MS).
    Smp. 150-155°C.
    Berechnet für C29H33N7O5 × 2 H2O: C 58,48, H 6,26, N 16,46. Gefunden: C 58,42, H 6,04, N 16,40.
  • Beispiel 41
  • N-[1-Oxo-2-(5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-L-asparaginsäure
  • L-Dimethylaspartat (1,0 mmol, 0,161 g), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,0 mmol, 0,405 g), Hydroxybenzotriazol (1,00 mmol, 0,135 g) und Dicyclohexylcarbodimid (1,0 mmol, 0,206 g) werden umgesetzt und wie in Beispiel 19 gereinigt. Der entstehende Ester wird wie in Beispiel 37 unter Bildung von 0,12 g an N-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-L-asparaginsäure hydrolysiert. (MS).
    Smp. 190-195°C.
    Berechnet für C26H29N7O5: C 60,11, H 5,63, N 18,87. Gefunden: C 60,92, H 5,84, N 17,51.
  • Beispiel 42
  • N-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-L-serin
  • Serinmethylester (1,0 mmol, 0,119 g), Diisopropylethylamin (1,0 mmol, 0,206 g), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,0 mmol, 0,405 g), Hydroxybenzotriazol (1,0 mmol, 0,135 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,0 mmol, 0,206 g) werden wie in Beispiel 37 umgesetzt. Der entstehende Ester (0,19 mol, 0,097 g) wird wie in Beispiel 37 unter Bildung von 0,052 g an N-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1Hbenzimidazol-1-yl]octyl]-L-serin hydrolysiert. (MS).
    Smp. 170-180°C.
  • Beispiel 43
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-2-azetidincarbonsäure
  • 2-Azetidincarbonsäure (39,6 mmol, 4,0 g) wird in Natriumhydroxid (44 ml, 1 N) und 30 ml t-Butanol gelöst. Di-t-butyldicarbonat (39,6 mmol, 8,83 g) wird für 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 50 ml Hexan gewaschen und mittels 2 N HCI auf einen pH von 1,5 angesäuert. Das Produkt wird mit Ether extrahiert. Die Ether Lösung wird getrocknet und unter Bildung von 6,15 g an N-t-Boc-azetidincarbonsäure konzentriert. Die Säure (24,9 mmol, 5,0 g) wird in DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Kaliumcarbonat (50 mmol, 7,0 g) wird zugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten gerührt. Methyliodid (50 mmol, 7,1 g) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 5 Stunden gerührt und in Ethylacetat und Kochsalzlösung gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Das Öl wird auf 0°C gekühlt. Trifluoressigsäure (7 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit Xylen unter Bildung von 1,49 g an Methyl-2-azetidincarboxylattrifluoressigsäuresalz azeotrop destilliert.
  • Das freie Amin des Methyl-2-azetidincarboxylattrifluoressigsäuresalzes wird durch Lösen des Salzes in 3 ml DMF und Zugabe von Diisopropylethylamin (1,24 mmol, 0,215 ml) gebildet. Das freie Amin wird dann mit 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,50 g) umgesetzt, gereinigt und wie in Beispiel 48 unter Bildung von 119 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1yl)octyl]-2-azetidincarbonsäure hydrolysiert. (MS).
    Smp. 115–119°C.
    Berechnet für C26H29N7O5 × 1,7 HCI: C 56,82, H 5,63, N 17,84. Gefunden: C 56,70, H 5,47, N 17,53.
  • Beispiel 44
  • 1-[1-Oxo-2-[5-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-3-pyrrolidincarbonsäure
  • Eine Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (7,50 g) in 150 ml THF wird auf -5°C gekühlt. Eine Lösung aus Methyl-1-benryl-5-oxo-3-pyrrolidincarboxylat (0,064 mmol, 15,0 g) in THF wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird für 16 Stunden auf 40°C erhitzt. Wasser (25 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bil-dung von 11,65 g an N-Benzyl-3-hydroxymethylpyrrolidin konzentriert. (MS). Der Alkohol (0,06 mol, 11,5 g) in 75 ml an 2 N Schwefelsäure wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus Chromdioxid (0,15 mol, 15,0 g) in 100 ml an 2 N Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit Bariumhydroxidhydrat (0,317 mmol, 100 g) in 250 ml heißem Wasser behandelt. Der Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Ether extrahiert. Kohlendioxid wird durch die Lösung geblasen, bis der pH 7,0 beträgt. Die Lösung wird filtriert und unter Bildung von 4,5 g an N-Benzyl-3-pyrrolidincarbonsäure konzentriert. (MS). Das Öl wird in 50 ml Methanol gelöst. Trockenes HCl Gas wird durch die Lösung geblasen. Die Lösung wird nahe am Rückfluß für 4 Stunden erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wird mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt wird mit Ether extrahiert, getrocknet und unter Bildung von 3,0 g an Methyl-N-benzyl-3-pyrrolidincarboxylat konzentriert.
  • Methyl-N-benzyl-3-pyrrolidincarboxylat (0,0133 mol, 3,0 g) wird in 15 ml Ethanol über 0,6 g an 10% Pd/C debenzyliert, filtriert und konzentriert. (MS). Das Amin (1,24 mmol, 0,5 g) 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,16 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,24 mmol, 184 mg) werden in 3 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt.
  • Dicyclohexylcarbodiimid (1,24 mmol, 200 mg) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 48 Stunden gerührt und wie in Beispiel 48 unter Bildung von 205 g an 1-[1-Oxo-2-[5-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-3-pyrrolidincarbonsäure behandelt (MS).
    Smp. 121–127°C.
    Berechnet für C27H31N7O3 × 0,75 HCl: C 61,31, H 6,05, N 18,54. Gefunden: C 61,42, H 5,90, N 18,45.
  • Beispiel 45
  • 2-[2-Benryl-5(und6)-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 2-(3,4-Diaminophenyl)benzonitril (2,4 mmol, 0,50 g) wird in 3 ml Ethanol gelöst. Ethylphenylacetamidathydrochlorid (2,88 mmol, 0,573 g) (hergestellt aus HCl Gas das durch Benzylcyanid und Ethanol geblasen wird) wird zugegeben. Die Reaktion wird auf einem Dampfbad für 10 Minuten erwärmt. Ethylacetat und Kochsalzlösung werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird aus Ethylacetat und Hexan ausgefällt und unter Bildung von 290 mg an 2-Benzyl-5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol filtriert. (MS).
    Smp. 133–140°C.
    Berechnet für C21H15N3: C 81,53, H 4,89, N 13,58. Gefunden: C 81,33, H 5,12, N 13,40.
  • 2-Benzyl-5-(2-cyanophenyl)-1H-benzimidazol (0,81 mmol, 250 mg) wird in 1 ml DMF gelöst. Natrimhydrid (0,97 mmol, 40 mg an 60%) wird zugegeben. Die Lösung wird für 10 Minuten gerührt. Ethyl-2-bromoctanoat (0,97 mol, 242 mg) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 20 Minuten wird Ether zugegeben. Die organische Phase wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Tributylzinnazid (2,0 mmol, 0,7 g) gelöst und auf 85°C für 32 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Silicagel unter Elution mit 10% Hexan in Ether und dann Ethylacetat chromatographiert. Das Material wird mit 2 ml an 2 N NaOH hydrolysiert. Die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen. Der pH wird mittels 2 N HCl auf 4,0 eingestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Die Regioisomere werden durch UmkehrphasenHPLC unter Bildung von 38 mg an 2-[2-Benzyl-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl-1H-benzimidazol-1-yl)octansäure und 46 mg an 2-[2-Benzyl-6-[2-(2H-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure getrennt. (MS).
    Berechnet für C29H30N6O2 × 1,5 H2O: C 66,78, H 6,38, N 16,11. Gefunden: C 66,96, H 6,61, N 15,25.
  • Beispiel 47
  • 2-[5-(2-Carboxyphenyl)-4-aza-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure
  • 2'-Bromacetophenon (0,1 mol, 20,0 g) wird mit Natriummethoxid (0,13 mol) in 150 ml Methanol umgesetzt und mit Gold's Reagenz (0,13 mol, 21,2 g) gemäß dem Verfahren von J. org. Chem. 45: 4525 (1988) behandelt. Das Zwischenprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 75–100% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Das entstehende Amin wird in Ethanol mit 1,1-bis(Methylthio)-2-nitroethylen (0,074 mol, 12,3 g) und Natriumacetat (22,5 g) gelöst und für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zusätzliche 45 g an Natriumacetat werden zugegeben. Die Lösung wird weiterhin für 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird konzentriert. Ethylacetat und Wasser werden zugegeben. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 25-100% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 2,6 g an 2-Amino-6-(2-bromphenyl)-3-nitropyridin gebildet werden. (MS).
    Berechnet für C11H8BrN3O2: C 44,92, H 2,74, N 14,29. Gefunden: C 44,96, H 2,64, N 14,11.
  • 2-Amino-6-(2-broinphenyl)-3-nitropyridin (8 mmol, 2,5 g) wird für 16 Stunden mit Kupfercyanid (8,8 mmol, 0,80 g) in 50 ml DMF am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt, mit Ethylacetat und Wasser extrahiert und filtriert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. (MS). Die Nitrogruppe wird durch Hydrierung in Ethylacetat und Ethanol (1:1) über 1,0 g an 5% Pd/C reduziert. Die Reaktion wird filtriert und konzentriert. Das Diamin (3,33 mmol, 700 mg) wird in 50 ml Ameisensäure für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Wasser und Ethylacetat werden zugegeben. Der pH wird mittels 2 N NaOH auf 9,5 eingestellt. Die Lösung wird getrocknet und das Ethylacetat wird eingedampft. Das Zwischenprodukt wird in Ethanol aufgenommen und filtriert. Die Ethanollösung wird unter Vakuum unter Bildung von 700 mg an Ethyl-2-[5-(2-carboxyphenyl)-4-aza-1H-benzimidazol-1yl]octanoat konzentriert. (MS).
  • Das Azabenzimidazol (3 mmol, 660 mg) wird in DMF gelöst. Natriumhydrid (3 mmol, 120 mg an 60% in Mineralöl) wird zugegeben. Ethyl-2-bromoctanoat (3 mmol, 717 mg) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit zugegebenen Ethylacetat extrahiert und eingedampft. Das Zwischenprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 25–50% Ethanol in Ethylacetat gereinigt, wobei 52 mg an Ethyl-2-[5-(2-Carboxyphenyl)-4-aza-1H-benzimidazol-1-yl]octanoat (214 mg) und 214 mg an Ethyl-2-[6-(2-Carboxyphenyl)-4-aza-1H-benzimidazol-1-yl]octanoat gebildet werden. (MS).
    Berechnet für C23H35N3O7 × 0,4 H2O: C 57,37, H 7,33, N 8,73. Gefunden: C 57,97, H 6,71, N 8,75.
  • Der Ester wird auf einem Dampfbad für 30 Minuten in 10 ml Ethanol und 1 ml an 5 N NaOH erwärmt, abgekühlt und konzentriert. Dann wird Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit Ethylacetat gewaschen. Der pH wird mittels 2 N HCl auf 3,0 eingestellt. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Bildung von 17 mg an 2-[5-(2-Carboxyphenyl)-4-aza-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure konzentriert. (MS).
  • Berechnet für C21H23N3O4 × 0,75 HCl: C 62,30, H 6,38, N 10,38. Gefunden: C 62,64, H 6,13, N 10,08.
  • Beispiel 48
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-phenoxy-L-prolin
  • N-Carboxbenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethylester (35,84 mmol, 10,0 g) wird in 100 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Phenol (51,96 mmol, 4,90 g) und Triphenylphosphin (51,96 mmol, 13,82 g) werden zugegeben. Diethylazodicarboxylat (51,96 mmol, 9,44 ml) wird tropfenweise über 1 Stunde zugegeben, während die Temperatur bei 0°C bis -5°C gehalten wird. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird konzentriert. 50% Ether in Hexan wird zugegeben. Der Feststoff wird filtriert. Die Lösung wird zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wird über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 20–40% Ether in Hexan unter Bildung von 3,01 g an N-Carbobenzyloxy-4-cis-phenoxy-L-prolinmethylester chromatographiert. (MS).
    Berechnet für C20H21NO5: C 67,59, H 5,96, N 3,94. Gefunden: C 67,29, H 6,00. N 4,00.
  • N-Carbobenryloxy-4-cis-phenoxy-L-prolinimethylester wird in Ethylacetat über 5% Pd/C hydriert, filtriert und konzentriert. Das Amin (3,24 mmo1, 716 mg), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1yl]octansäure (3,24 mmol, 733 mg) und Hydroxybenzotriazol (3,56 mmol, 480 mg) werden in 4 ml DMF gelöst. Dicyclohexylcarbodiimid (3,56 mmol, 733 mg) wird zugegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Ethylacetat wird zugegeben. Die Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Ester wird über Silicagel unter Elution mit 1–3% Methanol in Chloroform chromatographiert. Das Gemisch der Stereoisomere wird durch Umkehrphasen HPLC unter Elution mit 40% Acetonitril in Wasser mit 1% Ammoniumacetat chromatographiert. Jeder Ester wird durch Rühren in 1 ml an 2 N NaOH für 1 Stunde bei Raumtemperatur hydrolysiert. Die Lösung wird filtriert. Der pH wird mit 1 N HCl auf pH 3,5 eingestellt. Der Feststoff wird gesammelt und unter Bildung von 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-phenoxy-2-pyrrolidincarbonsäure getrocknet.
    Isomer A: 220 mg (MS).
    Smp. 160–165°C.
    Berechnet für C33H35N7O4 x 1,5 HCI: C 61,13, H 5,67, N 15,12. Gefunden: C 61,05, H 5,56, N 14,96.
    Isomer B: 250 mg (MS)
    Smp. 156–165°C.
    Berechnet für C33H35N7O4 x 1,3 HCI: C 61,83, H 5,71, N 15,29. Gefunden: C 61,99, H 5,59, N 15,07.
  • Beispiel 49
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl-4-cis-4-fluorphenoay-L-prolin
  • N-Carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethylester (35,84 mmol, 10,0 g) wird in das cis-4-Fluorphenoxyderivat gemäß Beispiel 40 unter Bildung von 2,20 g an N-Carbobenzyloxy-4-cis-4-fluorphenoxyphenyl-L-prolinmethylester umgewandelt.
  • N-Carbobenzyloxy-4-cis-4-fluorphenoxyphenyl-L-prolinmethylester wird hydriert und mit 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,50 g) gemäß dem Verfahren in Beispiel 48 umgesetzt, wobei 127 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimdazol-1-yl]octyl-4-cis-4-fluorphenoxy-L-prolin gebildet werden. (MS).
    Smp. 131–140°C.
    Berechnet für C33H34N7O4F × 1,5 H2O: C 59,48, H 5,37, N 14,71. Gefunden: C 59,71, H 5,16, N 14,57.
  • Beispiel 50
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]-7-trifluormethylhexyl]-4-cis-4-fluorphenoxy-Lprolin Ethylacetoacetat wird mit Natriumhydrid und 4-Trifluormethylbutylbromid umgesetzt und dann mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel 11 unter Bildung von Ethyl-2-Brom-7-trifluormethylhexanoat bromiert. 5-(2-Cyanophenyl)-1H-benzimidazol wird mit Natriumhydrid und Ethyl-2-brom-7-trifluormethylhexanoat umgesetzt. Der Nitrilester wird in das Tetrazol mit Tributylzinnazid umgesetzt und mit Natriumhydroxid wie in Beispiel 8 unter Bildung von 7-Trifluormethyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]-octansäure hydrolysiert.
  • 7-Trifluormethyl-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]-octansäure (1,69 mmol, 0,750 g) wird mit cis-Phenoxy-L-prolinmethylester (2,19 mmol, 523 mg), Hydroxybenzotriazol (1,86 mmol, 250 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,86 mmol, 380 mg) in 5 ml DMF wie in Beispiel 48 umgesetzt. Der entstehende Ester wird mit Natriumhydroxid unter Bildung von 526 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1Hbenzimidazol-1-yl]-7-trifluormethylhexyl]-4-cis-phenoxy-L-prolin hydrolysiert. (MS)
    Berechnet für C32H30N7O4F3 × 0,9 HCl: C 57,67, H 4,67, N 14,71. Gefunden: C 57,80, H 4,60, N 14,60.
  • Beispiel 51
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl-4-transphenoxy-L-prolin
  • N-Carbobenzyloxy-4-cis-hydroxy-L-prolinmethylester (24,20 mmol, 6,75 g) wird in 100 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Triphenylphosphin (35,1 mmol, 9,33 g) und dann Phenol (35,1 mmol, 3,31 g) werden zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Diethylazodicarboxylat (35,1 mmol, 6,40 ml) über 1 Stunde. Die Reaktion wird für 48 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus 10-25% Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 4,12 g an N-Carbobenzyloxy-4-trans-phenoxy-L-prolinmethylester chromatographiert.
  • N-Carbobenzyloxy-4-trans-phenoxy-L-prolinmethylester wird hydriert und mit 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)-phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,1 mmol, 400 mg) wie in Beispiel 48 unter Bildung von 196 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl-4-tranphenoxy-L-prolin umgesetzt. (MS).
    Smp. 128–133°C.
    Berechnet für C33H35N704 × 0,5 HCI: C 64,77, H 5,85, N 16,02. Gefunden: C 64,82, H 5,95, N 16,26.
  • Beispiel 52
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]-octyl]-4-cis-thiophenoxy-L-prolin
  • Triethylamin (O,O6 mol, 8,4 ml), p-Toluolsulfonylchlorid (0,04 mol, 7,75 g mit 98%) und 4-Dimethylaminopyridin (146 mg) werden zu N-Carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethylester (0,04 mol, 11,1 g) in 75 ml CHCl3 gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 23 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 25–40% Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Das entstehende Tosylat (23,2 mmol, 10 g) wird zu einer Lösung aus Natrium (50 mmol, 1,15 g) in Ethanol (60 ml) mit Thiophenol (49,0 mmol, 5,4 g) gegeben und für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird konzentriert und Wasser und Methylenchlorid werden zugegeben. Die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan unter Bil-dung von 6,0 g des N-Carbobenzyloxy-4-cis-thiophenoxy-L-prolinmethylesters gereinigt.
  • Der N-Carbobenzyloxy-4-cis-thophenoxy-L-prolinmethylester (16,5 mmol, 6,02 g) wird in 18 ml an 1 N Natriumhydroxid, 30 ml Methanol und 5 ml THF gelöst und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird konzentriert. Wasser und Ether werden dann zugegeben. Die wässrige Phase wird mittels 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet und unter Bildung von N-Carbobenzyloxy-4-cis-thiophenoxy-L-prolinmethylester eingedampft. (MS).
  • Das Carbobenzyloxy wird durch Lösen der Säure (5,877 g, 16,5 mmol) in Eisessig und HBr entfernt und für 1 Stunden an Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird konzentriert. Isopropanol wird zweimal zugegeben und unter Bildung von 4,1 g eines Öls konzentriert, das noch etwas Isopropanol enthält. Die Säure wird in Methanol gelöst und auf -30°C gekühlt. Konzentrierte HCl (1,55 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 2 Stunden kalt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wird konzentriert. Wasser und 10 % Natriumbicarbonat werden zugegeben. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und unter Bildung von 1,97 g an 4-cis-Thiophenoxy-L-prolinmethylester eingedampft.
  • 4-cis-Thiophenoxy-L-prolinmethylester (1,75 mmol, 465 mg) wird mit 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,5 g) umgesetzt und gemäß dem Beispiel 48 unter Bildung von 308 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-[2H-Tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-thiophenoxy-L-prolin hydrolysiert. (MS).
    Smp.: Zers: 140°C.
    Berechnet für C33H35N7O4S × 0,75 HCl: C 62,21, H 5,66, N 15,39. Gefunden: C 62,25, H 5,71, N 15,08.
  • Beispiel 54
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-[(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(3-pyridyloxy)-L-prolin
  • N-Carbobenzyloxy-4-trans-hydroxy-L-prolinmethylester (17,9 mmol, 5,0 g) wird gemäß Beispiel 48 unter Bildung von 2,93 g an N-Carbobenzyloxy-4-cis-3-pyridyloxy-L-prolinmethylester umgesetzt.
  • N-Carbobenzyloxy-4-cis-3-pyridyloxy-L-prolinmethylester wird von den Schutzgruppen befreit und mit 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,50 g) wie in Beispiel 48 umge- setzt. Die Stereomomere werden durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 3-10% Methanol in CHCl3 getrennt. Jeder Ester wird wie in Beispiel 48 unter Bildung von 1-[1-Oxo-2-[5-[2-[(2Htetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(3-pyridyloxy)-L-prolin hydrolysiert.
    Isomer A: 157 mg (MS)
    Smp: Zers. 230°C.
    Berechnet für C32H34N804 × 0,68 HCl: C 62,05, H 5,64, N 18,09. Gefunden: C 62,11, H 5,80, N 17,86.
    Isomer B: 227 mg (MS)
    Smp. Zers. 230°C.
    Berechnet für C32H34N804 × 0,68 HCI: C 62,05, H 5,64, N 18,09. Gefunden: C 62,07, H 5,77, N 18,02.
  • Beispiel 55
  • N-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-L-phenylalanin
  • L-Phenylalaninhydrochlorid (1,75 mmol, 380 mg), Diisopropylethylamin (1,93 mmol, 0,34 ml), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,50 g), Hydroxybenzotriazol (1,36 mmol, 184 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,36 mmol, 280 mg) werden wie in Beispiel 37 umgesetzt. Die Stereoisomere werden durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit 2% Methanol in Chloroform getrennt.
    Die Isomere werden wie in Beispiel 37 unter Bildung von N-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1Hbenzimidazol-1-yl]octyl]-L-phenylalanin hydrolysiert.
    Isomer A: 187 mg (MS).
    Smp.: Zers. 165°C
    Berechnet für C31H33N703 × 0,9 HCl: C 63,75, H 5,85, N 16,79. Gefunden: C 63,86, H 6,00, N 16,09.
    Isomer B: 80 mg (MS).
    Smp.: Zers. 160°C
    Berechnet für C31H33N703 × 0,89 HCl: C 63,75, H 5,85, N 16,79. Gefunden: C 63,76, H 5,85, N 16,70.
  • Beispiel 56
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl] octyl-4-phenyl-L-prolin
  • Phenylmagnesiumbromid (0,180 mmol, 60 ml an 3 M in Ether) wird bei 0°C zu N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin (0,0722 mmol, 19,0 g) in 300 ml THF gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ammoniumchlorid 400 ml mit 10% werden unter Kühlen zugegeben und mittels 5 N HCl auf pH 3,0 angesäuert. Das Zwischenprodukt wird in Ethylacetat extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in 2 N NaOH gelöst, mit Ether gewaschen und mit 2 N HCl angesäuert. Das Zwischenprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Bildung von N-Carbobenzyloxy-4-cis-phenyl-trans-hydroxy-L-prolin konzentriert. (MS).
  • Der Alkohol (0,022 mol, 7,60 g) wird in 20 ml Trifluoressigsäure und 20 ml Dichlormethan am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird konzentriert und in Ether gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, mit Diazomethan behandelt und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 4,25 g an N-Carbobenzyloxy-4-cis-phenyl-L-prolinmethylester chromatographiert. (MS). Der Ester wird in 5 ml Ethylacetat und 25 ml Methanol gelöst und bei 32 psi über 250 mg an 5% Pd/C für 2,5 Stunden hydriert. Die Lösung wird durch Celite filtriert und unter Bildung von 450 mg an 4-cis-Phenyl-L-prolinmethylester konzentriert.
  • 4-cis-Phenyl-L-prolinmethylester (1,63 mmol, 0,33 g), 2-[5-(2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,50 g), Hydroxybenzotriazol (1,36 mmol, 184 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,36 mmol, 280 mg) in DMF werden umgesetzt, gereinigt und wie in Beispiel 13 unter Bildung von 270 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-phenyl-L-prolin hydrolysiert. (MS).
    Smp.: 160–164°C.
    Berechnet für C33H35N703 × 1,5 HCl:
    C 63,20, H 5,87, N 15,63. Gefunden: C 63,17, H 5,77, N 15,41.
  • Beispiel 57
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-benryl-L-prolin
  • Benzyltriphenylphosphoniumbromid (0,15 mol, 66,07 g) wird portionsweise zu einer Suspension aus Natriumhydrid (0,15 mol, 6,0 g mit 60% in Mineralöl) in 350 ml DMSO gegeben und bei 70–80°C bis zur Lösung erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt. n-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin (0,025 mol, 13,2 g) in 50 ml DMSO wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird bei 70°C für 4 Stunden erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine Lösung aus 15 g Kaliumbicarbonat in 1 1 Wasser wird zugegeben. Die Lösung wird mit Ether gewaschen und mittels 2 N HCI auf pH 4,0 angesäuert. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und konzentriert. Das entstehende Öl wird mit Ether behandelt. Die Etherlösung wird mit 10 Natriumbicarbonat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 N HCl angesäuert. Die Säure wird mit Ether extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und konzentriert. (MS). Die Säure (5,9 mmol, 2,0 g) in Ether wird bei 0°C mit einem Überschuß an Diazomethan verestert und über Silicagel unter Elution mit Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die Schutzgruppe wird durch Lösen des Esters (2,7 mmol, 0,9 g) in 20 ml Methanol und Hydrierung über Pd/C (200 mg) für 4 Stunden bei 30 psi entfernt. Die Lösung wird durch Celite filtriert und unter Bildung von 400 mg des 4-Benzyl-L-prolinmethylesters konzentriert. (MS).
  • 4-Benzyl-L-prolinmethylester (1,75 mmol, 381 mg), 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octansäure (1,24 mmol, 0,50 g), Hydroxybenzotriazol (1,36 mmol, 184 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,36 mmol, 280 mg) werden in 1,5 ml DMF gelöst, gereinigt und wie in Beispiel 13 unter Bildung von 240 mg an 1-[1-Oxo-2-[5-[2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl-4-benzyl-L-prolin hydrolysiert. (MS).
    Smp.: 127-131°C.
    Berechnet für C34H37N7O3 × 0,5 H2O: C 67,98, H 6,35, N 15,91. Gefunden: C 68,13, H 6,35, N 15,91.
  • Beispiel 62
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-H-benzimidazol-1-yl]octyl-4-cis-(4-hydroxyphenoxy)-L-prolin
  • N-Carbobenryloxy-4-cis-(4-t-butoxyphenoxy)-L-prolinmethylester wird wie in Beispiel 48 hergestellt. (MS).
    Berechnet für C24H29NO6: C 67,43, H 6,84, N 3,28. Gefunden: C 67,15, H 6,84, N 3,30.
  • N-Carbobenzyloxy-4-cis-(4-t-butoxyphenoxy)-L-prolinmethylester (2,48 mmol) wird von den Schutzgruppen befreit und mit 2-[5-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-2H-benzimidazol-1-yl]octansäure (2,48 mmol, 1,0 g), Hydroxybenzotriazol (2,73 mmol, 368 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (2,73 mmol, 560 mg) wie in Beispiel 48 umgesetzt. Der Ester wird in 5 ml an 2% Anisol in Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach der Konzentration der Reaktion wird der Ester wie in Beispiel 48 hydrolysiert. Die Stereoisomere werden getrennt. (MS).
    Berechnet für C33H35N703 × 0,5 HCl: C 63,12, H 5,67, N 15,59. Gefunden: C 63,12, H 5,67, N 15,61.
  • Beispiel 63
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-methoxyphenoxy)-L-prolin
  • N-Carbobenzyloxy-4-cis-(4-methoxyphenoxy)-L-prolinmethylester wird wie in Beispiel 48 hergestellt. (MS)
    Berechnet für C21H23NO6: C 65,44, H 6,01, N 3,63. Gefunden: C 65,40, H 6,07, N 3,90.
  • 1-[ 1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benziimdazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-methoxyphenoxy)-Lprolin wird wie in Beispiel 48 hergestellt. (MS).
    Smp. 162–170°C.
    Berechnet für C34H37N7O5: C 65,48, H 5,98, N 15,72. Gefunden: C 65,74, H 5,97, N 15,64.
  • Die folgenden Verbindungen werden auf eine analoge Weise zu der von Beispiel 12 hergestellt: Die folgenden Verbindungen werden auf eine analoge Weise zu der von Beispiel 48 hergestellt:
  • Beispiel 66
  • 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-carboxymethylphenoxy)-L-prolin (MS)
  • Smp. 159-169°C Zers.
    Berechnet für C35H37N7O6 × 0,32 HCl: C 63,37, H 5,67, N 14,78. gefunden: C 63,38, H 5,78, N 14,79
  • Die Verbindungen der Formel I sind potente Antagonisten von Angiotensin II. Die Fähigkeit der repräsentativen Verbindungen der Formel I die Angiotensin II Rezeptorbindung zu blockieren, wird unter Verwendung des Nebennierenglomerulosatests bestimmt. Die Fähigkeit die Angiotensin induzierte Vasokonstriktion zu antagonisieren, wird in dem Hasenaortatestsystem evaluiert.
  • Nebennierenglomerulosatestsystem
  • Die Bindung von I125-Angiotensin II an Nebennierenmembranen wird routinemäßig in Filtrationsplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. Nebennierenmembranen werden aus einem Kapselteil (an der Glomerulosaschicht befestigt) von Nebennierendrüsen aus der Ratte durch differentielle Zentrifugation präpariert. Kurz gesagt werden die Kapseln in einer Lösung, die 250 mM Saccharose, 1 M MgCl2 und 5 mM Tris bei pH 7,5 enthält, bei 4°C mittels eines Polytrons bei einer Einstellung von 5 für 20 Sekunden homogenisiert. Das Homogenat wird sanft für 15 Minuten bei 4°C gerührt und dann für 10 Minuten bei 1000 × g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird 30 Minuten bei 30 000 × g und 4°C zentrifugiert und das entstehende Pellet wird in 50 mM Tris resuspendiert. Die Mebranpräparationen werden in Aliquots bei -70°C gelagert, bis sie verwendet werden. Die Bindung von I125 Angiotensin II an Nebennierenmembranen wird bei Raumtemperatur für 90 Minuten in Platten mit 96 Vertiefungen ausgeführt, die eine hydrophile Polyvinylidenfluoridmembran enthalten (0,45 um, Millipore-GV Multiscreen). Jedes 250 μm Inkubat enthält das Folgende (Endkonzentration): 50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM Dithiothreit, 0,05% Rinderserumalbumin, 0,1 nM I125-Angiotensin II und 8–15 μg Nebennierenmembranprotein. Die Antagonisten werden von 10 nM bis 100 μM zugegeben. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 0,1 μM Sar1, Ile8 Angiotensin II gemessen. Die Bindung wird durch Vakuumfiltration beendet. Der Rezeptorligandenkomplex, der auf den Filtern zurückgehalten wird, wird dreimal mit 300 μl eiskalter Waschlösung (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM Dithiothreit) gewaschen. Die Filterscheiben werden getrocknet, ausgestanzt und in einem Gammazäh- ler mit einer Effizienz von 52% gezählt. Die spezifische Bindung stellt 96% der Gesamtbindung dar (etwa 150 fmol Angiotensin II/mg Protein). Die molare Konzentration (HK50) des Inhibitors, die 50% der Bindung des I125 Angiotensin II für jede Verbindung verdrängt, wird mittels eines logischen Modells mit 4 Parametern berechnet (NonLin, SAS Institute). Die Daten werden als K; (μM) ausgedrückt, die mittels der Cheng Prusoff Gleichung berechnet werden. Siehe Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973).
  • Kaninchenaortentestsystem
  • Weiße Neuseeland-Kaninchen (Hazelton, 2-3 kg) werden durch zervikale Dislokation getötet. Die thoraka-len Aorten werden entfernt und vom überschüssigen Fett- und Bindegewebe befreit. Geweberinge (3 mm breit) werden in 10 ml fassende Gewebebäder zwischen zwei L-förmige Edelstahlhaken befestigt. Der untere Haken wird an einem stationären Stab angebracht. Der obere Haken wird an einen Kraftumwandler (Grass Modell FT.03) befestigt. Die Badkammern werden auf 37°C gehalten, mit 95% O2/5% CO2 belüftet und enthalten eine physiologische Lösung der folgenden Zusammensetzung: 117 mM NaCl, 5,6 mM Glucose, 1,0 mM NaH2PO4, 0,7 mM MgSO4, 5,2 mM KCl, 1,8 mM CaCl2, 26 mM NaHCO3 und 0,003 mM Phentolamin HCI.
  • Die Ringe werden für 1 Stunde mit 2 g Spannung äquilibriert. Während der Äquilibrierungsperiode werden die Gewebe alle 15 Minuten durch Übergießen gewaschen. Die Ringe werden dann gegenüber 10–8 M Angiotensin II (AII) ausgesetzt und haben Kontakt, bis ein konstanter Zustand erreicht ist. Die Gewebe werden darin alle 15 Minuten für 1 Stunde gewaschen. Dies wird jede Stunde wiederholt, bis die AII Reaktion stabilisiert ist. Eine kumulative Konzentrations-Antwortkurve gegenüber AII (10–10 bis 10–7) wird dann erhalten. Nach dem Beendigen der Konzentrations-Antwortkurve werden die Gewebe alle 2 Minuten gewaschen, bis eine Grundzustandsspannung erreicht ist und dann alle 15 Minuten für 30 Minuten. Die Verbindungen werden dann in einem Volumen von 10 μl DMSO zugegeben und können für 30 Minuten inkubieren, bevor die Konzentrations-Antwortkurve gegenüber AII wiederholt wird. Die Konzentrationen gegenüber AII werden als Prozent der maximalen Konzentration ausgedrückt, die mit der Kontrollkurve erhalten wurde (die erste AII Konzentrationskurve). Die EC50 Werte (Konzentration, die die Gewebe gegenüber 50% des Maximums der Kontrolle kontrahiert) wird für jede Kurve mittels einer logischen Gleichung mit 4 Parametern berechnet (NonLin, SAS Institute). Die Stärke wird als pA2 (als log KB definiert, worin KB = [molare Konzentration des Agonisten] / [(EC50 AII mit Agonist / EC50 AII ohne Antagonist)-1]) ausgedrückt.
  • Mittels der beschriebenen Methodik werden die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung evaluiert und es wird festgestellt, daß sie eine Aktivität aufweisen, die als pA2 von mindestens 4,1 gemessen wird, wobei das Kaninchenaortatestsystem verwendet wird, wobei die Brauchbarkeit der Verbindungen der Erfndung als wirksame Angiotensin II Antagonisten bestätigt wird. Tabelle 1
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, stellt eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung dar, die zur Blockierung der Angiotensin II Rezeptoren bei Säugern fähig sind. Die bestimmte Dosis einer gemäß der Erfindung verabreichten Verbindung soll natürlich von den besonderen Umständen bestimmt werden, die den Fall umgeben, einschließlich der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem bestimmten zu behandelnden Zustand und ähnlicher Betrachtungen. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich der oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intraokulären, intramuskulären oder intranasalen Wege. Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosierungen betragen etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, Idealerweise etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg.
  • Der Ausdruck "behandeln" beschreibt, wie er hierin verwendet wird, die Sorge und die Pflege für einen Patienten zur Bekämpfung der Krankheit, des Zustands oder der Störung. Der Ausdruck "behandeln" umfaßt die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, um das Einsetzen der Symptome zu verhindern, die Symptome zu lindern oder die Krankheit, den Zustand oder die Störung zu beheben.
  • Der Ausdruck "Verbesserung des Wahrnehmungsleistung", wie er hierin verwendet wird, beschreibt die Erleichterung des Gedächtnisses und des Lernens bei Patienten die einer solchen Behandlung bedürfen. Beispiele umfassen Patienten, die an Wahrnehmungsstörungen leiden, wie altersbedingter, mentaler Störung und Alzheimerscher Erkrankung.
  • Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise vor der Verabreichung fonmuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmzeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnugsmittel oder Hilfsstoffe hierfür enthält.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte und leicht erhältliche Inhaltsstoffe hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Die Zusammensetzungen können vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätz-lich enthalten Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 5 mg bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 25 mg bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Kapsel)
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-(4-t-butyloxyphenoxy)-L-prolin 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 460 mg gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Kapsel)
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-sulfophenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-thiomethoxyphenoxy)-L-prolin 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesasamt 655 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-sulfophenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-hydroxyphenoxy)-L-prolin 0,25
    Ethanol 29,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf 30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    (mg/Tablette)
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-methoxyphenoxy)-L-prolin- 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dein entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dein Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    (mg/Kapsel)
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-sulfophenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-((4-methylenphosphonsäure)-L-prolin- 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-cis-(4-carboxymetylphenoxy)-L-prolin 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
    Gesamt 2 225 mg 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    1-[1-Oxo-2-[5-[2-(2H-tetrazol-5-yl]-phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-trans-(4-methoxyphenoxy)-L-prolin 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr.45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Menge
    1-[1-Oxo-2-[5-(2-sulfophenyl]-
    1H-benzimidazol-1-yl]octyl]-4-
    cis-phenoxy-L-prolin 250 mg
    Isotonische Salzlösung 1000 ml
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem behandlungsbedürftigen Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00640001
    worin R, für CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R8 oder 5-Tetrazolyl steht, R2 für H, -OH, -OCOCH3, Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy steht, R3 steht für
    Figure 00640002
    X für -(CH2)mCONH-, -(CH2)mNHCO-, -CH2-, -0-, -NH- oder -(CH2)mCO- steht R4 steht für
    Figure 00640003
    R5 steht für H, C1-C5 Alkyl, C1-C5 Trifluoralkyl, (CF2)nCF3, Benzyl, -(CH2)mN(C1-C3 Alkyl),-(CH2)mNH(C1-C3 Alkyl), -CH2-1-Pyrrolidin, -(CH2)nCO2H oder
    Figure 00640004
    R6 steht für (CH2)pR1 -CONH(C1-C4 Alkyl), -CONH(C1-C4 Trifluoralkyl), -COO(C1-C4 Alkyl), -COO(C1-C4 Trifluoralkyl), -CONH(Hydroxy-C1-C4-alkyl)
    Figure 00650001
    R, für geradkettiges C4-C9 Alkyl, geradkettiges C4-C9 Trifluoralkyl, geradkettiges C4-C9 Alkenyl oder geradkettiges C4-C9 Trifluoralkenyl steht, R8 für Phenyl, mit C1-C4 substituiertes Phenyl, C1-C5 Alkyl oder C1-C5 Trifluoralkyl stellt, R9 für (CH2)PR1 oder C1-C4 Alkyl steht, R10 für H oder C1-C3 Alkyl steht, R11 für H, C4-C9 Alkyl, Halogen oder -(CH2)rPhenyl steht, R12 steht für H, -(CH2)pR1, C1-C7 Alkyl, C1-C7 Trifluoralkyl, Halogen, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder wenn m für 0 steht, für 4-4-Ethylendioxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, das für Phenyl oder Phenyl steht, das mit einem oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewällt aus -(CH2)pR1, -O(CH2)pR1 -(CF2)pCO2H, -CONH2, C1-C7 Alkyl, C1-C7 Trifluoralkyl, Halogen, -(CH2)pOH, Cyano, Phenylsulfonyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiocarboxy, C1-C7 Trifluoralkoxy, C1-C7 Alkoxy, -S(C1-C4 Alkyl), -SO(C1-C9 Alkyl), -SO2(C1-C9 Alkyl), -SO2NR31,R32, -(CH2)pCONR31R32, -(CH2)PNR33SO2(C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Trifluoralkyl) oder für ein Heteroaryl, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise mit -(CH2)pR1, substituiert ist, R31, und R32 unabhängig für H, C1-C4 Alkyl, -(CH2)pCO2H stehen oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, ausgewählt aus den Gruppen, die bestehen aus Pyrrolidino oder Piperidino, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substituiert ist mit -COOH, R33 für H oder C1-C4 Alkyl steht, R13 für 0 oder S steht, R14 für H oder CH3 steht, R15 für H oder -(CH2)qR16 steht, R16 für OH, NH2 oder CO2H steht, R17 für H, OH, C1-C4 Alkoxy, CO2H, SO3H, PO3H2, CONHSO2R8 oder Tetrazolyl steht, Y für eine R Gruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure steht, X' für -0-, -(CH2)p oder -S- steht, m unabhängig für 0 oder 1 steht, n unabhängig für 1, 2 oder 3 steht. p unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, n für 1, 2, 3 oder 4 steht, r unabhängig für 0, 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, daß wenn R6 für (h) steht und R12 nicht für H steht, das Carboxy von (h) in Position 2 steht und wenn R6 für (h) steht, m für 0 steht und R,2 für H steht, das Carboxy von (h) in Position 2 oder 3 steht. oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 steht für
    Figure 00660001
    R5 für H steht, und R4 steht für
    Figure 00660002
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
    Figure 00660003
    worin R7 für ein geradkettiges C4-C9 Alkyl steht, X' für -0-steht, R12 für substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, einen substituierten oder unsubstituierten fusionierten bicyclischen Ring oder einen substituierten oder unsubstituierten tricyclischen Ring steht und m für 1 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, die 1-[1-Oxo-2-[5-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl]octyl-4-cis-(4-carboxymethylphenoxy)-L-Prolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Antibluthochdruckmittel.
  7. Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen hierfür enthä1t.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das die Hydrolyse einer Verbindung der folgenden Formel umfaßt
    Figure 00670001
    worin R1' für CO2R', SO3H, PO3H2, CONHSO2R8 oder 5-Tetrazolyl steht, R2 für H, -OH, -OCOCH3, Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4, Alkoxy steht, R3' steht für
    Figure 00670002
    X für -(CH2)mCONH-, -(CH2)mNHCO-, -CH2-, -O-, -NH- oder -(CH2)mCO- Stellt R4' steht für
    Figure 00670003
    R5' steht für H, C1-C5 Alkyl, C1-C5 Trifluoralkyl, (CF2)nCF3, Benzyl, -(CH2)mN(C1-C3 Alkyl)2, -(CH2)mNH(C1-C3 Alkyl), -CH2-1-Pyrrolidin, -(CH2)nCO2R' oder
    Figure 00680001
    R6' steht für (CH2)PR1', -CONH(C1-C4 Alkyl), -CONH(C1-C4 Trifluoralkyl), -COO(C1-C4 Alkyl), -COO(C1-C4 Trifluoralkyl), -CONH(Hydroxy-C1-C4-alkyl)
    Figure 00680002
    R7 für geradkettiges C4-C9 Alkyl, geradkettiges C4-C9 Trifluoralkyl, geradkettiges C4-C9 Alkenyl oder geradkettiges C4-C9 Trifluoralkenyl steht, R 3 für Phenyl, mit C1-C4 substituiertes Phenyl, C1-C5 Alkyl oder C1-C5 Trifluoralkyl steht, R9' für (CH2)pR1' oder C1-C4 Alkyl steht, R10 für H oder C1-C3 Alkyl steht, R11 für H, C1-C4 Alkyl, Halogen oder -(CH2)r-Phenyl steht, R12' steht für H, -(CH2)pR1', C1-C7 Alkyl, C1-C7 Trifluoralkyl, Halogen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, Furanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, einen substituierten oder unsubstituierten fusionierten bicyclischen Ring, einen substituierten oder unsubstituierten fusionierten tricyclischen Ring oder wenn m für 0 steht, für 4-4-Ethylendioxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, das für Phenyl oder Phenyl steht, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus -(CH2)pR1, -O(CH2)pR1 -(CF2)pCO2H, -CONH2, C1-C7 Alkyl, C1-C7 Trifluoralkyl, Halogen, -(CH2)pOH, Cyano, Phenylsulfonyl, Phenyl, Thiophenyl, Thiocarboxy, C1-C7, Trifluoralkoxy, C1-C7 Alkoxy, -S(C1-C4 Alkyl), -SO(C1-C9 Alkyl), -SO2(C1-C9 Alkyl), -SO2NR3 1R3 2, -(CH2)p CONR3 1R32, -(CH2)pNR33SO2(C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Trifluoralkyl) oder für ein Heteroaryl, ausgewählt aus Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazolyl, wobei das Heteroaryl wahlweise mit -(CH2)pR1 substituiert ist, R31, und R32 unabhängig für H, C1-C4 Alkyl, -(CH2)PCO2H stehen oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, ausgewählt aus den Gruppen, die bestehen aus Pyrrolidino oder Piperidino, wobei der heterocyclische Ring wahlweise substituiert ist mit -COOH, R33 für H oder C1-C4 Alkyl steht, R13 für O oder S steht, R14 a für H oder CH3 steht, R15 für H oder -(CH2)qR16' steht, R16' für OH, NH2 oder CO2R' steht, R17' für H, OH, C1–C4 Alkoxy, CO2R', SO3H, PO3H2 CONHSO2R8 oder Tetrazolyl steht, Y für eine R Gruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure steht, R' für eine Estergruppe steht, X' für -O-, -(CH2)p oder -S- steht, m unabhängig für 0 oder 1 steht, n unabhängig für 1, 2 oder 3 steht, p unabhängig für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, q für 1, 2, 3 oder 4 steht, und r unabhängig für 0, 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, daß R1' oder R3' eine oder mehrere -CO2R' Funktionalitäten enthalten.
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