DE69333616T2

DE69333616T2 - Imidazole derivate und ihre anwendung als cytokine inhibitore

Info

Publication number: DE69333616T2
Application number: DE69333616T
Authority: DE
Inventors: Leroy Jerry ADAMS; Francis Timothy GALLAGHER; C. John LEE; Richard John WHITE
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1993-01-13
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2013-01-14
Also published as: JP2002097189A; CN1083473A; JP3298641B2; ATE275556T1; WO1993014081A1; DE69333805D1; AU671271B2; IL104369A0; BG98902A; JPH07503017A; ATE294795T1; CZ168894A3; AU3592393A; BR9305809A; NO942618D0; EP0623126A1; US5686455A; FI943319A0; DE69333616D1; NZ249301A

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu deren Synthese, deren Verwendung beim Behandeln Cytokin-vermittelter Krankheiten und Arzneimittel zur Verwendung bei einer solchen Therapie.
In den letzten paar Jahren bestand großes Interesse an Verbindungen, die Cytokin-Inhibitoren sind, zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die mit übermäßiger oder unregulierter Cytokinbildung im Zusammenhang stehen. Verbindungen der allgemeinen Formel (A):
wobei R_a ein Pyridylrest, R_b ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest und W ein teilweise oder vollständig ungesättigter, ankondensierter 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring, wie Pyrrolyl, Pyridyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyridinyl, Dihydrothiazolyl oder Tetrahydrotriazinyl, ist, sind Hemmstoffe der Cytokine IL-1 und TNF (siehe WO88/01169, WO90/15534, WO91/00092, WO92/10190, WO92/10498 und WO92/12154, veröffentlicht nach der Einreichung dieser Anmeldung). Außerdem sind diese Verbindungen auch Hemmstoffe des Enzyms 5-Lipoxygenase. Wir haben nun überraschend festgestellt, dass, falls der Ring W durch bestimmte Substituenten in Position 2 ersetzt wird, die cytokin-inhibitorische Aktivität erhalten bleibt. Solche Verbindungen gehören zur Gruppe der 2-substituierten 4-Aryl-5-heteroarylimidazole. Verbindungen innerhalb dieser Klasse sind bereits eingehend untersucht worden, als anti-inflammatorische Mittel, die in erster Linie als Cyclo-Oxygenase-Inhibitoren dienen, wie zum Beispiel in US-Patenten 3,707,405 und 3,929,807 beschrieben. Das letztgenannte offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel (B):
wobei einer der Reste R_a und R_b ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist und der andere ein 6-gliedriger, heterozyklischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und R_c einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einem Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest substituierten Phenylrest darstellt, insbesondere die Verbindung 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol. Von diesen Verbindungen heißt es, dass sie entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung aufweisen. Es wird jedoch nicht erwähnt, dass diese Verbindungen Cytokin-Inhibitoren sein können.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I):
bereit,
wobei:
R₁ 4-Pyridyl ist,
R₂ Wasserstoff, OH oder Methyl ist,
R₃ Phenyl, das an der Position 4 mit einem Substituenten, ausgewählt aus -(CR₁₀R₂₀)_nY₂, substituiert ist, wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist und Y₂ -OR₈, -S(O)_m'R₁₁, -NR₈R₉, -C(O)R₈, -CN oder -NR₁₀S(O)_mR₁₁ ist,
m 2 ist,
m' 1 ist,
R₄ Phenyl oder Phenyl, das an der Position 4 mit Fluor substituiert ist und/oder an der Position 3 mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkoxy, Methansulfonamid oder Acetamid substituiert ist, ist,
R₈ Wasserstoff ist,
R₉ Wasserstoff ist,
R₁₀ Wasserstoff ist,
R₁₁ Methyl ist,
R₂₀ Wasserstoff ist
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind Fachleuten wohlbekannt und beinhalten basische Salze anorganischer und organischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Außerdem können pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation gebildet werden, zum Beispiel falls ein Substituent Y₁ in R₃ einen Carboxyrest umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind Fachleuten wohlbekannt und beinhalten Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quarternäre Ammoniumkationen.
Die folgenden Begriffe, wie hier verwendet, beziehen sich auf:

• „Halogen" – alle Halogene, das heißt Chlor, Fluor, Brom und Iod;
• „C_1-10-Alkyl" oder „Alkyl" – sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig begrenzt ist, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und dergleichen;
• „Aryl" – Phenyl und Naphthyl;
• „Heteroaryl" (alleine oder in jeder Kombination, wie „Heteroaryloxy") – ein 5–10-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wie, aber nicht darauf beschränkt, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol und Benzimidazol;
• „heterocyclisch" (alleine oder in jeder Kombination, wie „Heterocyclylalkyl") – ein gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes 4–10-gliedriges Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wie, aber nicht darauf beschränkt, Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol;
• „heterocyclisch" (alleine oder in jeder Kombination, wie „Heterocyclylalkyl") – ein gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes 4–10-gliedriges Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wie, aber nicht darauf beschränkt, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolidin oder Pyrazolidin;
• „Aroyl" – ein C(O)Ar, wobei Ar als Phenyl, Napthyl oder Arylalkyl-Derivat ist, wie Benzyl und dergleichen;
• „Alkoyl" – ein C(O)C_1-10-Alkyl, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist;
• „Sulfinyl"- das Oxid (SO) des entsprechenden Sulfids, wohingegen der Begriff „Thio" sich auf das Sulfid bezieht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in razemischen und optisch aktiven Formen vorkommen. Alle diese Verbindungen liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
Zu Nomenklaturzwecken hierin werden die Verbindungen der Formel (I) nach ihrer Position entsprechend zu:
bezeichnet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) beinhalten:
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-ethylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-ethylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(3-Chlorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
2-[4-(N-Methyl-N-benzyl)aminomethylphenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methylthiophenyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methylsulfinylphenyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol,
2-[4-(N-Morpholino)methylphenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol und
pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) beinhalten:
2-[(4-N,N-Dimethyl)aminomethylphenyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
2-(4-Methansulfonamidophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-chinolyl)imidazol,
4-(3-Chlorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(3-Methansulfonamidophenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
4-(3-Methansulfonamidophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol,
3-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-yl]phenyl-5,5-dimethyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol oder
3-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol-2-yl]phenyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol und
pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindungen der Formel (I) sind Imidazolderivate, die ohne weiteres mit Fachleuten wohlbekannten und in, zum Beispiel, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Hrsg. Katritzky und Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457–497, beschriebenen Verfahren aus Ausgangssubstanzen synthetisiert werden können, die entweder im Handel erhältlich sind oder in Analogie zu wohlbekannten Verfahren aus solchen synthetisiert werden können. Ein Schlüsselschritt in vielen solcher Synthesen ist die Bildung des zentralen Imidazolkerns, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben. Geeignete Verfahren werden inter alia in US-Patenten Nr. 3,707,475 und 3,940,486 beschrieben, die hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind. Diese Patente beschreiben die Synthese von α-Diketonen und α-Hydroxyketonen (Benzoinen) und deren nachfolgende Verwendung bei der Synthese von Imidazolen und N-Hydroxylimidazolen. Danach können weitere Verbindungen der Formel (I) durch Manipulieren von Substituenten in einem der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ mit herkömmlichen Verfahren zur Umwandlung von funktionellen Gruppen ineinander erhalten werden.
Insbesondere können in einem ersten Verfahren Verbindungen der Formel (I) durch Kondensieren eines α-Diketons der Formel (II): R₁COCOR₄ (II)wobei R₁ und R₄ wie hier vorstehend definiert sind, oder eines Äquivalents davon mit einem Aldehyd der Formel (III): R₃CHO (III)wobei R₃ wie hier vorstehend definiert ist, oder einem Äquivalent davon und gegebenenfalls mit Ammoniak oder einer Quelle davon unter Bedingungen, die einen Imidazolring bilden, synthetisiert werden.
Geeignete Äquivalente des α-Diketons sind Fachleuten wohlbekannt und beinhalten das entsprechende α-Ketoxim und α-Dioxim.
Geeignete Äquivalente des Aldehyds der Formel (III) sind in dem Fachgebiet wohlbekannt und beinhalten das entsprechende Oxim und Acetal.
Ammoniak, oder eine Quelle davon, wird vorzugsweise im Überschuss verwendet, wobei im Fall des α-Diketons eine mindestens dimolare Menge verwendet wird und im Fall des α-Ketoxims eine mindestens äquimolare Menge.
Geeignete Ammoniakquellen beinhalten Ammoniumsalze organischer Carbonsäuren, wie ein Ammonium-C_1-6-alkanoat, zum Beispiel Ammoniumacetat und Ammoniumformiat, vorzugsweise Ammoniumacetat, und Carbonsäureamide, insbesondere der Ameisensäure, wie Formamid. Ein Ammoniumsalz wird im Allgemeinen in großem Überschuss verwendet und in Gegenwart einer Säure, wie einer C_1-6-Carbonsäure, die auch als ein Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden kann. Falls Formamid verwendet wird, kann dieses im Überschuss als das Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Ein alternatives Lösungsmittel wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (Lantos et al., J Het Chem, 19, 1375, 1982) kann verwendet werden. Auch kann ein zusätzliches Lösungsmittel eingesetzt werden, zum Beispiel kann Dimethylformamid mit Formamid verwendet werden. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, zum Beispiel unter Rückflussbedingungen, und falls gewünscht, in einem verschlossenen Gefäß gegebenenfalls unter Druck und/oder einer Inertgas-Atmosphäre, zum Beispiel Stickstoff.
Eine weitere geeignete Ammoniakquelle ist Hydroxylamin, in welchem Fall das anfänglich gebildete Imidazol ein N-Hydroxy-N-oxid-imidazol ist. Dieses kann dann, dem Verfahren von Akange und Allan, Chem and Ind, 5. Jan 1975, 38 folgend, durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid in einem passenden Lösungsmittel wie Methanol zu dem entsprechenden N-Hydroxy-imidazol reduziert werden. Das N-Hydroxyimidazol wiederum kann durch Behandlung mit einem herkömmlichen desoxidierenden Mittel wie Phosphortrichlorid oder einem Trialkylphosphit wie Trimethyl- oder Triethylphosphit in ein Imidazol der Formel (I) umgewandelt werden, in dem R₂ Wasserstoff ist. N-Hydroxy-N-oxidimidazole können ohne weiteres durch Behandeln eines α-Diketons der Formel (II) mit einem Aldehyd der Formel (II) mit etwa zwei Äquivalenten Hydroxylamin oder dem entsprechenden Aldoxim und etwa einem Äquivalent Hydroxylamin unter Protonenkatalyse erhalten werden. Alternativ kann das N-Oxid durch die Säure-katalysierte Kondensation des entsprechenden α-Dioxims oder α-Ketoxims mit einem Aldoxim des Aldehyds der Formel (III) erhalten werden.
Wenn die Verbindung der Formel (II) ein α-Ketoxim-Derivat ist, ist es selbstverständlich, dass das anfänglich erhaltene Produkt eine Verbindung der Formel (I) sein wird, in der R₂ Hydroxyl ist, welche in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann, in der R₂ Wasserstoff ist, wie vorstehend beschrieben.
Es ist für Fachleute selbstverständlich, dass es in manchen Fällen nicht notwendig sein wird, eine separate Ammoniakquelle bereitzustellen, da das α-Diketon oder Aldehyd-Äquivalent bereits eine solche Quelle enthalten kann. Beispiele dafür beinhalten α-Dioxim oder α-Ketoxim und Aldoxim.
Die Verbindungen der Formel (II) können durch Anwenden wohlbekannter Syntheseverfahren erhalten werden, von denen manche in Schemata I und II veranschaulicht werden. Obwohl diese Synthesen veranschaulichen, in denen R₁ entweder 4-Pyridyl oder 4-Chinolinyl ist, können sie durch passende Wahl der Ausgangssubstanz gleichermaßen auf jeden der anderen Heteroarylringe innerhalb der Definition für R₁ angewendet werden.
In Schema I wird das aus 1 durch Behandlung mit einer starken Base wie Lithium-di-iso-propylamid hergestellte Anion mit einem substituierten Benzaldehyd kondensiert, was, nach Entfernung der Schutzgruppe, das Diol 2 ergibt. Dieses kann dann durch Swern-Oxidation, von der eine beliebige Anzahl von möglicherweise nützlichen Abwandlungen bekannt sind und verwendet werden können, in das α-Diketon 3 umgewandelt werden. Das α-Diketon 3 wird dann durch Erhitzen von 3 mit einem substituierten Benzaldehyd in einem Gemisch aus Ammoniumacetat als Ammoniakquelle und einem passenden Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure oder DMSO, zu einem Imidazol 4, einer Verbindung der Formel (I), cyclisiert. Das Imidazol 4 kann dann, durch passende Verfahren zur Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander, in andere Imidazole 5 überführt werden. Schema I veranschaulicht auch die Synthese eines geschützten α-Hydroxyketons 2a, durch Kondensieren des Anions von 1 mit einem passend aktivierten Carbonylderivat eines substituierten Benzamids, wie dem N-Methoxy-N-methylamid, was ein geschütztes α-Hydroxyketon einbringt. Dieses Addukt 2a kann dann mit einer Kombination eines Kupfer(II)-Salzes wie Kupfer(II)-acetat als Oxidationsmittel und Ammoniumacetat als Ammoniakquelle direkt in das Imidazol 5 umgewandelt werden. Von dem α-Hydroxyketon 2a kann auch die Schutzgruppe entfernt und dann oxidiert werden, zum Beispiel mit Swern-Oxidation, was ein α-Diketon 3 ergibt.
Schema I
Schema II veranschaulicht die Verwendung eines α-Ketoxims zur Synthese einer Verbindung der Formel (I). Ein heterocyclisches Keton 7 wird durch Zugeben des Anions von 4-Methyl chinolin (hergestellt durch dessen Behandlung mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium) zu einem N-alkyl-O-alkoxybenzamid synthetisiert. Alternativ kann das Anion mit einem Benzaldehyd kondensiert werden, um einen Alkohol zu ergeben, der dann zu dem Keton 7 oxidiert wird. Das α-Ketoxim 8 wird dann aus 7 unter Standardbedingungen, wie Umsetzung mit Natriumnitrit, synthetisiert und dieses kann dann mit einem Benzaldehyd umgesetzt werden, um ein N-Hydroxyimidazol 9, eine Verbindung der Formel (I), in der R₂ Hydroxy ist, zu geben. Dieses kann durch Behandeln mit einem desoxidierenden Mittel wie Phosphortrichlorid oder einem Trialkylphosphit, wie Trimethyl- oder Triethylphosphit, in 10, eine weitere Verbindung der Formel (I), in der R₂ Wasserstoff ist, umgewandelt werden.
Schema II
In einem weiteren Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln einer α-Hydroxyketonverbindung der Formel (IIA): R'CHOHCOR'' (IIA), wobei ein Rest von R' und R'' R₁ und der andere R₄ ist, eines geeignet geschützten Derivats davon oder des α-Hydroxyoxim- oder α-Halogenketonderivats davon mit einem Oxidationsmittel, das fähig ist, die Verbindung in das entsprechende α-Diketon zu überführen, in Gegenwart eines Aldehyds der Formel (III) oder eines Äquivalents davon und einer Ammoniakquelle erhalten werden. Geeignete Oxidationsmittel beinhalten beispielsweise ein oxidierendes Schwermetallsalz, vorzugsweise ein organisches Kupfer(II)-salz, wie Kupfer(II)-acetat oder Kupfer(II)-citrat. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Essigsäure unter Rückflussbedingungen bewirkt werden. Alternativ kann ein Niederalkanol-Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol verwendet werden, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 100°C (siehe The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and its Derivatives, Teil I, Hrsg. Weissberger, Interscience Publishers, Inc., New York, 1953, 38). Diese Methode wird auch in Schema I veranschaulicht.
In einem weiteren Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln eines Amidins der Formel (IV): R₃C(=NH)NHR₂ (IV),wobei R₂ und R₃ wie hier vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon mit einem reaktiven Ester eines α-Hydroxyketons der Formel (IIA) oder des entsprechenden α-Halogenketons in einem inerten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, bei einer mäßig erhöhten Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels wie einer Base erhalten werden. Geeignete reaktive Ester beinhalten Ester von starken organischen Säuren wie einer Niederalkansulfon- oder Arylsulfonsäure, zum Beispiel Methan- oder p-Toluolsulfonsäure. Das Amidin der Formel (IV) wird vorzugsweise als das Salz verwendet, geeigneterweise das Hydrochloridsalz, das dann in situ in das freie Amidin umgewandelt werden kann, durch Einsetzen eines Zwei-Phasen-Systems, in dem sich der reaktive Ester in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform befindet und das Salz in einer wässrigen Phase, zu dem eine Lösung einer wässrigen Base in dimolarer Menge, unter kräftigem Rühren langsam zugegeben wird. Geeignete Amidine der Formel (IV) können mit Standard-Verfahren erhalten werden, siehe zum Beispiel, Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
In einem weiteren Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln eines Iminoethers der Formel (V): R₃C=NOR (V)wobei R₃ wie hier vorstehend definiert ist und R C_1-10-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-4-alkyl ist, mit einem α-Aminoketon der Formel (VI): R'CHNH₂COR'' (VI)wobei ein Rest von R' und R'' R₁ ist und der andere R₄ ist, in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden.
In einem weiteren Verfahren können N-substituierte Verbindungen der Formel (I) synthetisiert werden durch Behandeln des Anions eines Amids der Formel (VII): R₁CH₂NR₂COR₃ (VII)wobei R₁ und R₃ wie hier vorstehend definiert sind und R₂ mit der Ausnahme von Wasserstoff wie hier vorstehend definiert ist, mit:

(a) einem Nitril der Formel (VIII): R₄CN (VIII)wobei R₄ wie hier vorstehend definiert ist, oder
(b) einem Überschuss eines Acylhalids, zum Beispiel einem Acylchlorid, der Formel (IX): R₄COHal (IX)wobei R₄ wie hier vorstehend definiert ist und Hal Halogen ist, oder einem entsprechenden Anhydrid, was eine bis-acylierte Zwischenstufe ergibt, die dann mit einer Ammoniakquelle wie Ammoniumacetat behandelt wird.

Diese Methode erlaubt die regiospezifische Synthese von an der Position 1 substituierten Verbindungen der Formel (I), wie in Schema III veranschaulicht. Ein primäres Amin RNH₂ wird mit 4-Chlormethylpyridin behandelt, was 11 ergibt, das dann mit Standardmethoden in das Amid 12 umgewandelt wird.
Deprotonierung von 12 mit einer starken Amid-Base, wie Lithium-di-iso-propylamid oder Natrium-bis-(trimethylsilyl)amid, gefolgt von Zugabe eines Überschusses eines Aroylchlorids bringt die bis-acylierte Verbindung 13 ein, die dann durch Erhitzen in Essigsäure, die Ammoniumacetat enthält, zu einer Imidazol-Verbindung der Formel (I), 14, geschlossen wird. Alternativ kann das Anion von 12 mit einem substituierten Arylnitril umgesetzt werden, um das Imidazol 14 direkt herzustellen.
Schema III
In einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I) synthetisiert werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (X): R'COCHR''X_cCOR₃ (X)wobei die Reste R', R'' und R₃ wie hier vorstehend definiert sind und X_c O oder NH ist, mit einer Ammoniakquelle, wie hier vorstehend beschrieben, unter Imidazolring-bildenden Bedingungen oder Cyclisieren der entsprechenden Schiffschen Base, die durch Behandeln der Verbindung der Formel (X), in der X_c NH ist, mit einem Amin R₂NH₂, zum Beispiel thermisch oder mit Hilfe eines Cyclisierungsmittels wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid (siehe Engel und Steglich, Liebigs Ann Chem, 1978, 1916 und Strzybny et al., J Org Chem, 1963, 28, 3381) gebildet wird. Verbindungen der Formel (X) können zum Beispiel durch Acylieren des entsprechenden α-Ketoxims (X_c ist NH) oder α-Hydroxyketons (X_c ist O) mit einem Acylhalogenid der Formel R₃COHal, wobei R₃ wie hier vorstehend definiert ist, oder dem entsprechenden Anhydrid unter Standard-Acylierungsbedingungen erhalten werden.
In einem weiteren Verfahren können Verbindungen der Formel (I) synthetisiert werden durch Kuppeln eines geeigneten Derivats einer Verbindung der Formel (XI):
wobei: T₂ eine Stickstoff-Schutzgruppe oder R₂, ausgenommen Wasserstoff, ist; und T₁ Wasserstoff ist, T₃ Q ist und T₄ R₄ ist; T₁ R₁ ist, T₃ Wasserstoff ist und T₄ R₄ ist; oder T₁ R₁ ist, T₃ Q ist und T₄ Wasserstoff ist, wobei R₁, R₂, R₃, R₄ und Q wie hier vorstehend definiert sind; mit: (i) wenn T₁ Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Heteroarylrings R₁H unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Heteroarylrings R₁ an den Imidazolkern in Position 5 zu bewirken; (ii) wenn T₃ Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Aryl- oder Heteroarylrings unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Ringes Q an den Imidazolkern in Position 2 zu bewirken; oder (iii) wenn T₄ Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Arylrings R₄H unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Arylrings R₄ an den Imidazolkern in Position 4 zu bewirken.
Solche Aryl/Heteroaryl-Kupplungsreaktionen sind Fachleuten wohlbekannt. Im Allgemeinen wird ein organometallisches Synthese-Äquivalent eines Anions einer Komponente mit einem reaktiven Derivat einer zweiten Komponente in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gekuppelt. Das Anion-Äquivalent kann entweder aus dem Imidazol der Formel (XI) gebildet werden, in welchem Fall die Aryl/Heteroaryl-Verbindung das reaktive Derivat liefert, oder der Aryl/Heteroaryl-Verbindung, in welchem Fall das Imidazol das reaktive Derivat liefert. Demgemäß beinhalten geeignete Derivate der Verbindung der Formel (XI) oder der Aryl/Heteroarylringe organometallische Derivate wie Organomagnesium-, Organozink-, Organozinnwasserstoff- und Boronsäure-Derivate und geeignete reaktive Derivate beinhalten die die Brom-, Iod-, Fluorsulfonat- und Trifluormethansulfonat-Derivate. Geeignete Verfahren sind in WO 91/19497 beschrieben, dessen Offenbarung hiermit aufgenommen ist.
Geeignete Organomagnesium- und Organozink-Derivate einer Verbindung der Formel (XI) können mit einem Halogen-, Fluorsulfonat- oder Triflat-Derivat des Heteroaryl- oder Arylrings in Gegenwart eines Ringkupplungs-Katalysators, wie einem Palladium(0)- oder Palladium(II)-Katalysator, der Vorgehensweise von Kumada et al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981) folgend, umgesetzt werden. Geeignete derartige Katalysatoren beinhalten tetrakis-(Triphenylphosphin)palladium und PdCl₂[1,4-bis-(diphenylphosphino)-butan], gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid und einer Base wie Triethylamin. Außerdem kann ein Nickel(II)-Katalysator wie Ni(II)Cl₂(1,2-biphenylphosphino)ethan, der Vorgehensweise von Pridgen, J Org Chem, 1982, 47, 4319 folgend, auch zur Kupplung eines Arylrings verwendet werden. Geeignete Reaktionslösungsmittel beinhalten Hexamethylphosphoramid. Wenn der Heteroarylring 4- Pyridyl ist, beinhalten geeignete Derivate 4-Brom- und 4-Iodpyridin und die Fluorsulfonat- und Triflatester von 4-Hydroxy-pyridin. Gleichermaßen beinhalten geeignete Derivate, wenn der Arylring Phenyl ist, die Brom-, Fluorsulfonat-, Triflat- und, vorzugsweise, die Iodderivate. Geeignete Organomagnesium- und Organozink-Derivate können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (XI) oder des Brom-Derivats davon mit einer Alkyllithium-Verbindung erhalten werden, was das entsprechende Lithium-Reagens durch Deprotonierung oder beziehungsweise Transmetallisierung einbringt. Diese Lithium-Zwischenstufe kann dann mit einem Überschuss eines Magnesiumhalogenids oder Zinkhalogenids behandelt werden, was das entsprechende organometallische Reagens einbringt.
Ein Trialkylzinn-Derivat der Verbindung der Formel (XI) kann mit einem Bromid-, Fluorsulfonat-, Triflat- oder, vorzugsweise, Iod-Derivat einer Aryl- oder Heteroarylringverbindung in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, das vorzugsweise 10% Hexamethylphosphoramid enthält, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungs-Katalysators wie einem Palladium(0)-Katalysator, zum Beispiel tetrakis-(Triphenylphosphin)palladium, nach dem von Stille, J Amer Chem Soc, 1987, 109, 5478, und in US-Patenten 4,719,218 und 5,002,942, beschriebenen Verfahren behandelt werden oder durch Verwenden eines Palladium(II)-Katalysators in Gegenwart von Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einer zugesetzten Base wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Trialkylzinn-Derivate können bequem durch Metallierung der entsprechenden Verbindung der Formel (XI) mit einem Lithium einführenden Mittel wie s-Butyllithium oder n-Butyllithium in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder durch Behandlung des Brom-Derivats der entsprechenden Verbindung der Formel (XI) mit einem Alkyllithium erhalten werden, gefolgt von, in beiden Fällen, Behandlung mit einem Trialkylzinnhalogenid. Alternativ kann das Brom-Derivat einer Verbindung der Formel (XI) mit einer geeigneten Heteroaryl- oder Aryl-trialkylzinn-Verbindung in Gegenwart eines Katalysators wie tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium unter Bedingungen, ähnlich zu den vorstehend beschriebenen, behandelt werden.
Boronsäure-Derivate sind auch verwendbar. Folglich kann ein geeignetes Derivat einer Verbindung der Formel (XI), wie das Brom-, Iod-, Triflat- oder Fluorsulfonat-Derivat, mit einer Heteroaryl- oder Arylboronsäure in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium oder PdCl₂[1,4-bis-(diphenylphosphino)-butan] in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat unter Rückflussbedingungen in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan umgesetzt werden (siehe Fischer und Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 und Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985).
Nicht-wässrige Bedingungen, zum Beispiel ein Lösungsmittel wie DMF bei einer Temperatur von etwa 100°C in Gegenwart eines Pd(II)-Katalysators, können auch eingesetzt werden (siehe Thompson W J et al., J Org Chem, 49, 5237, 1984). Geeignete Boronsäure-Derivate können durch Behandeln des Magnesium- oder Lithium-Derivats mit einem Trialkylborat-ester, wie Triethyl-, Tri-iso-propyl- oder Tributylborat, gemäß Standard-Verfahren synthetisiert werden.
Man wird ohne weiteres verstehen, dass bei solchen Kupplungs-Reaktionen auf in den Verbindungen der Formel (XI) vorhandene funktionelle Gruppen gebührende Rücksicht genommen werden muss. Somit sollten im Allgemeinen Amino- und Schwefelsubstituenten nicht-oxidiert oder geschützt sein und der N-1-Stickstoff einer Verbindung der Formel (XI) geschützt sein, falls zum Schluss eine NH-Verbindung verlangt wird. Nitro-, Brom-, Iod- und Hydroxylgruppen sollten in Verbindungen der Formel (XI), in denen T₁ ein Wasserstoffatom ist, vorzugsweise vermieden werden.
Verbindungen der Formel (XI) sind Imidazole und können mit irgendeinem der hier zuvor für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Insbesondere kann ein α-Halogenketon R₄COCH₂Hal (für Verbindungen der Formel (XI), in denen T₁ ein Wasserstoffatom ist) oder R₁COCH₂Hal (für Verbindungen der Formel (XI), in denen T₄ ein Wasserstoffatom ist) mit einem Amidin der Formel (IV) oder einem Salz davon in einem inerten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, bei mäßig erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels wie einer Base umgesetzt werden. Die Synthese geeigneter α-Halogenketone ist in WO 91/19497 beschrieben. Für eine Verbindung der Formel (XI), in der T₃ ein Wasserstoffatom ist, kann ein α-Diketon der Formel (II) mit einem Formaldehyd oder einem Äquivalent davon in Gegenwart einer Ammoniakquelle kondensiert werden. Geeignete Bromderivate der Verbindung der Formel (XI) können durch Bromierung der entsprechenden Verbindung der Formel (XI) unter Standard-Bromierungsbedingungen, zum Beispiel Brom in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF, erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch mit einem Verfahren synthetisiert werden, das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI), wobei T₁ ein Wasserstoffatom ist, mit einem N-Acylheteroarylsalz, gemäß dem in US-Patenten 4,803,279, 4,719,218 und 5,002,942 offenbarten Verfahren umfasst, was eine Zwischenstufe ergibt, in der der Heteroarylring an den Imidazolkern gebunden ist und die als ein 1,4-Dihydroderivat davon vorliegt, wobei die Zwischenstufe dann oxidativen Deacylierungsbedingungen ausgesetzt werden kann. Das Heteroarylsalz, zum Beispiel ein Pyridiniumsalz, kann entweder zuvor gebildet worden sein oder, stärker bevorzugt, in situ hergestellt werden, durch Zugabe eines substituierten Carbonylhalogenids (wie ein Acylhalogenid, ein Aroylhalogenid, ein Halogenameisensäurearylalkylester oder, vorzugsweise, ein Halogenameisensäurealkylester, wie Acetylbromid, Benzoylchlorid, Chlorameisensäure-benzylester oder, vorzugsweise, Chlorameisensäureethylester) zu einer Lösung der Verbindung der Formel (XI) in der Heteroaryl-Verbindung R₁H oder in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, zu dem die Heteroaryl-Verbindung zugegeben worden ist. Geeignete Deacylierungs- und Oxidationsbedingungen sind in U.S.-Patenten Nr. 4,803,279, 4,719,218 und 5,002,942 beschrieben, wobei die Dokumente hiermit in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden. Geeignete Oxidationssysteme beinhalten Schwefel in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Decalin, Decalin und Diethylenglycoldimethylether, p-Cymol, Xylol oder Mesitylen, unter Rückflussbedingungen oder, vorzugsweise, Kalium-t-butoxid in t-Butanol mit trockener Luft oder Sauerstoff.
Sobald der Imidazolkern einmal aufgebaut worden ist, können weitere Verbindungen durch Anwendung von Standardmethoden zur Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander synthetisiert werden, zum Beispiel: -C(O)NR₈R₉ aus -CO₂CH₃ durch Erhitzen mit oder ohne katalytisches Metallcyanid, z. B. NaCN, und HNR₈R₉ in CH₃OH; -OC(O)R₈ aus -OH mit z. B. ClC(O)R₈ in Pyridin; -NR₁₀-C(S)NR₈R₉ aus -NHR₁₀ mit einem Alkylisothiocyanat oder Thiocyansäure; NR₆C(O)OR₆ aus -NHR₆ mit dem Chlorameisensäure-alkylester; -NR₁₀C(O)NR₈R₉ aus -NHR₁₀ durch Behandlung mit einem Isocyanat, z. B. HN=C=O oder R₁₀N=C=O; -NR₁₀-C(O)R₈ aus -NHR₁₀ durch Behandlung mit ClC(O)R₈ in Pyridin; -C(=NR₁₀)NR₈R₉ aus -C(NR₈R₉)SR₈ mit H₃NR₈ ⁺OAc^– durch Erhitzen in Alkohol; -C(NR₈R₉)SR₈ aus -C(S)NR₈R₉ mit R₆-I in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton; -C(S)NR₈R₉ (wobei R₈ oder R₉ nicht Wasserstoff ist) aus -C(S)NH₂ mit HNR₈R₉, -C(=NCN)-NR₈R₉ aus -C(=NR₈R₉)-SR₈ mit NH₂CN durch Erhitzen in wasserfreiem Alkohol, alternativ aus -C(=NH)-NR₈R₉ durch Behandlung mit BrCN und NaOEt in EtOH; -NR₁₀-C(=NCN)SR₈ aus -NHR₁₀ durch Behandlung mit (R₈S)₂C=NCN; -NR₁₀SO₂R₈ aus -NHR₁₀ durch Behandlung mit ClSO₂R₈ durch Erhitzen in Pyridin; -NR₁₀C(S)R₈ aus -NR₁₀C(O)R₈ durch Behandlung mit Lawesson-Reagens [2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid]; -NR₁₀SO₂CF₃ aus -NHR₆ mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Base; -NR₁₀C(O)-C(O)-OR₈ aus -NHR₁₀ mit, z. B., Methyloxalylchlorid und einer Base wie Triethylamin; -NR₁₀C(O)-C(O)-NR₈R₉ aus -NR₁₀C(O)-C(O)-OR₈ mit HNR₈R₉; und 1-(NR₁₀)-2-imidazolyl aus -C(=NH)NHR₁₀ durch Erhitzen mit 2-Chloracetaldehyd in Chloroform (wobei R₆, R₈, R₉ und R₁₀ wie hier vorstehend definiert sind).
Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ Wasserstoff ist, können ohne weiteres in weitere Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ von Wasserstoff verschieden ist, zum Beispiel Alkyl, durch herkömmliche Verfahren wie Alkylierung oder Acylierung, gefolgt von Reduktion, umgewandelt werden. Solche Verfahren sind im Allgemeinen verhältnismäßig unrationell, da ihnen die Regiospezifität fehlt und das gewünschte N-1-Produkt aus dem Gemisch aus N-1- und N-3-Produkten abgetrennt werden muss, zum Beispiel durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung bei Hydroxylgruppen und dem Imidazol-Stickstoff sind in dem Fachgebiet wohlbekannt und in vielen Literaturstellen, zum Beispiel Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene TW, Wiley-Interscience, New York, 1981, beschrieben. Geeignete Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen beinhalten Silylether, wie t-Butyldimethyl~ oder t-Butyldiphenyl~, und Alkylether, wie Methyl, verbunden über eine Alkylkette mit variablen Gliedern (CR₁₀R₂₀)n. Geeignete Beispiele für Imidazol-Stickstoff-Schutzgruppen beinhalten Tetrahydropyranyl.
Pharmazeutische Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können auf bekannte Weise erhalten werden, beispielsweise durch deren Behandlung mit einer passenden Menge an Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, können bei der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Erkrankungszustands bei einem Menschen oder anderen Säuger, der durch übermäßige oder unregulierte Cytokin-Bildung von solchen Säuger-Zellen, wie, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten und/oder Makrophagen verschlimmert oder verursacht wird, verwendet werden.
Verbindungen der Formel (I) sind fähig, entzündliche Cytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF zu hemmen und sind deshalb in der Therapie von Nutzen. IL-1, IL-8 und TNF beeinflussen eine große Vielfalt von Zellen und Geweben und diese Cytokine, sowie andere von Leukozyten abstammende Cytokine, sind wichtige und kritische Entzündungsmediatoren einer großen Vielfalt von Erkrankungszuständen und Beschwerden. Die Hemmung dieser entzündlichen Cytokine ist bei der Bekämpfung, Reduzierung und Linderung vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
Demgemäß beschreibt die vorliegende Beschreibung ein Verfahren zur Behandlung einer Cytokin-vermittelten Krankheit, welches Verabreichen einer wirksamen, Cytokin-behindernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bei der Prophylaxe oder Therapie jedes Erkrankungszustands bei einem Menschen oder anderen Säuger, der durch übermäßige oder unregulierte IL-1-, IL-8- oder TNF-Bildung von solchen Säuger-Zellen, wie, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten und/oder Makrophagen verschlimmert oder verursacht wird, von Nutzen.
Demgemäß beschreibt diese Beschreibung in einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Hemmung der IL-1-Bildung bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
Es gibt viele Erkrankungszustände bei denen übermäßige oder unregulierte IL-1-Bildung in die Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit verwickelt ist. Diese beinhalten rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände wie die durch Endotoxin induzierte Entzündungsreaktion oder entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, Psoriasisarthritis, Reiter- Krankheit, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rötelnarthritis und akute Synovitis. Neuere Erkenntnisse bringen IL-1-Aktivität auch mit Diabetes, β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und Alzheimer-Krankeit in Verbindung.
In einem weiteren Aspekt beschreibt diese Beschreibung auch ein Verfahren zur Hemmung der TNF-Bildung bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
Übermäßige oder unregulierte TNF-Bildung ist mit der Vermittlung oder Verschlimmerung mehrerer Krankheiten in Zusammenhang gebracht worden, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderer arthritischer Beschwerden, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge, zerebraler Malaria, chronischer pulmonaler Entzündungskrankheit, Silikose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten wie Osteoporose, Reperfusionsschaden, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstossungen, Fieber und Myalgien bedingt durch Infektionen wie Influenza, Kachexie infolge von Infektion oder bösartiger Geschwulst, Kachexie infolge von erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related-Complex), Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Pyresis.
Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung viraler Infektionen nützlich, bei denen solche Viren auf die Hochregulierung durch TNF empfindlich sind oder TNF-Bildung in vivo hervorrufen werden. Die hier zur Behandlung in Erwägung gezogenen Viren sind diejenigen, die als Folge einer Infektion TNF bilden oder diejenigen, die auf Hemmung empfindlich reagieren, wie mit abgesenkter Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF-hemmenden Verbindungen der Formel (I). Solche Viren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalievirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Gruppe der Herpesviren, wie, aber nicht darauf beschränkt, Herpes Zoster und Herpes Simplex. Demgemäß beschreibt diese Beschreibung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines mit einem humanen T-Zell-Leukämie-Virus III (HIV) befallenen Säugers, welches Verabreichen einer wirksamen, TNF-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen solchen Säuger umfasst.
Verbindungen der Formel (I) können auch im Zusammenhang mit der tierärztlichen Behandlung von Säugern, verschieden von Menschen, die der Hemmung der TNF-Bildung bedürfen, verwendet werden. TNF-vermittelte Krankheiten zur Behandlung bei Tieren, therapeutisch oder prophylaktisch, beinhalten Erkrankungszustände wie die vorstehend angegebenen, aber insbesondere virale Infektionen. Beispiele solcher Viren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Infektionen mit den Lentiviren wie dem Infektiöse-Anämie-Virus bei Pferden, dem Caprine-Arthritis-Virus, dem Visna-Virus oder dem Maedi-Virus oder den Retroviren wie, aber nicht darauf beschränkt, dem Katzen-Immundefizienzvirus (FIV), dem Rind-Immundefizienzvirus oder dem Hunde-Immundefizienzvirus.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe topischer, durch übermäßige Cytokinbildung, wie IL-1 beziehungsweise TNF, vermittelter oder verschlimmerter Erkrankungszustände verwendet werden, wie entzündeten Gelenken, Ekzem, Psoriasis und anderen entzündlichen Zuständen der Haut wie Sonnenbrand; entzündlichen Zuständen des Auges, einschließlich Konjunktivitis; Pyresis, Schmerz und anderen Beschwerden im Zusammenhang mit Entzündung.
Von Verbindungen der Formel (I) ist auch gezeigt worden, dass sie die Bildung von IL-8 (Interleukin-8, NAP) hemmen. Demgemäß beschreibt diese Beschreibung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Hemmung der IL-8-Bildung bei einem Säuger, der dessen bedarf, welches Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
Es gibt viele Erkrankungszustände bei denen übermäßige oder unregulierte IL-8-Bildung in die Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit verwickelt ist. Diese Krankheiten sind durch massive Neutrophileninfiltration gekennzeichnet, wie Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, kardialer und renaler Reperfusionsschaden, Schocklunge, Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Krankheiten hängen mit erhöhter IL-8-Bildung zusammen, die für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsherd verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen Entzündungscytokinen (IL-1, TNF und IL-6) weist IL-8 die einzigartige Eigenschaft auf, die Neutrophilenchemotaxis und -Aktivierung zu fördern. Deshalb würde die Hemmung der IL-8-Bildung zu einer direkten Reduzierung der Neutrophileninfiltration führen.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreicht, die Cytokinbildung, insbesondere von IL-1, IL-8 oder TNF, derart zu hemmen, dass sie auf normale Level oder in manchen Fällen auf subnormale Level herunterreguliert werden, um den Erkrankungszustand zu lindern oder zu verhindern. Anormale Level von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, zum Beispiel im Kontext der vorliegenden Erfindung, machen aus: (i) Level von freiem (nicht zellgebundenem) IL-1, IL-8 oder TNF größer als oder gleich 1 Pikogramm je ml, (ii) jedes zellassoziierte IL-1, IL-8 oder TNF oder (iii) das Vorhandensein von IL-1-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb der Grundlevel in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-8 beziehungsweise TNF gebildet wird.
Die Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel (I) Hemmstoffe von Cytokinen, speziell IL-1, IL-8 und TNF sind, basiert auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Bildung des IL-1, IL-8 und TNF in den In-Vitro-Versuchen, die hierin beschrieben sind.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Hemmung der Bildung von IL-1 (IL-8 oder THF)":

a) eine Senkung übermäßiger In-Vivo-Level des Cytokins (IL-1, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder sub-normale Level durch Hemmung der In-Vivo-Freisetzung des Cytokins aus allen Zellen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten oder Makrophagen,
b) eine Herunterregulierung, auf der Genom-Ebene, übermäßiger In-Vivo-Level des Cytokins (IL-1, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder sub-normale Level,
c) eine Herunterregulierung, durch Hemmung der direkten Cytokinsynthese (IL-1, IL-8 oder TNF) als posttranslationales Ereignis oder
d) eine Herunterregulierung, auf der Translations-Ebene, übermäßiger In-Vivo-Level des Cytokins (IL-1, IL-8 oder TNF) bei einem Menschen auf normale oder sub-normale Level.

Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „TNF-vermittelte/r Krankheit oder Erkrankungszustand" jeden und alle Erkrankungszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch TNF-Bildung selbst, oder durch Verursachen der Freisetzung eines anderen Monokins, wie, aber nicht darauf beschränkt, IL-1, IL-6 oder IL-8, durch TNF. Ein Erkrankungszustand, in dem zum Beispiel IL-1 ein Hauptbestandteil ist und dessen Bildung oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschlimmert oder sezerniert wird, würde deshalb als ein durch TNF-vermittelter Erkrankungszustand betrachtet werden.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Cytokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflusst und ein Molekül ist, das Interaktionen zwischen Zellen in der Immunantwort, Entzündungsreaktion oder hämopoetischen Reaktion moduliert. Ein Cytokin beinhaltet, ist aber nicht darauf beschränkt, Monokine und Lymphokine, ohne Rücksicht darauf, welche Zellen sie bilden. Zum Beispiel wird ein Monokin im Allgemeinen als von einer mononukleären Zelle, wie einem Makrophagen und/oder Monozyten, gebildet und sezerniert betrachtet. Viele andere Zellen bilden jedoch auch Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirn-Astrozyten, Knochenmark-Stromazellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden im Allgemeinen als von Lymphozyten gebildet betrachtet. Beispiele für Cytokine beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β).
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Cytokin-behindernde" oder „Cytokin-suppressive Menge" eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Senkung der In-Vivo-Level des Cytokins auf normale oder sub-normale Level verursachen wird, wenn sie einem Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Erkrankungszustands gegeben wird, der durch übermäßige oder unregulierte Cytokinbildung verschlimmert oder verursacht wird.
Wie hier verwendet, ist das in der Phrase „Hemmung eines Cytokins, zur Verwendung bei der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" erwähnte Cytokin ein Cytokin, das in (a) die Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der T-Zell-Aktivierung und/oder durch aktivierte T-Zellen vermittelte HIV-Gen-Exprimierung und/oder -Replikation und/oder (b) jedes Problem im Zusammenhang mit Cytokin-vermittelter Krankheit wie Kachexie oder Muskeldegeneration verwickelt ist.
Weil TNF-β (auch bekannt als Lymphotoxin) enge strukturelle Homologie zu TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist und da sie jeweils ähnliche biologische Reaktionen induzieren und an den gleichen zellulären Rezeptor binden, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β von den erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und werden somit hierin gemeinsam als „TNF" bezeichnet, sofern nicht ausdrücklich anders geschildert.
Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird sie normalerweise als ein Arzneimittel gemäß pharmazeutischer Standardpraxis formuliert werden.
Diese Erfindung betrifft deshalb auch ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame, ungiftige Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Diluenten.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung in der Therapie bereit.
Die Erfindung stellt weiter eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Behandlung eines Cytokin-vermittelten Erkrankungszustandes bereit.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Cytokin-vermittelten Erkrankungszustandes bereit.
Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, die solche in sich enthalten, können bequem auf jedem der herkömmlich zur Arzneistoffverabreichung verwendeten Wege verabreicht werden, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Darreichungsformen, hergestellt durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlicher Verfahren, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten zweiten, therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden.
Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Pressen oder Lösen der Bestandteile einschließen, wie es für die gewünschte Zubereitung passend ist. Es ist selbstverständlich, dass Form und Charakter des pharmazeutisch verträglichen Charakters oder Verdünnungsmittels von der Menge des Wirkstoffs mit der er/es kombiniert werden soll, der Applikationsweise und anderen wohlbekannten Variablen diktiert wird. Der/die Träger muss/müssen „verträglich" im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und unschädlich für den Empfänger davon sein.
Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Laktose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Ähnlich kann der Träger oder das Verdünnungsmittel in dem Fachgebiet gut bekannte Zeitverzögerer, wie Glycerolmonostearat oder Glyceroldistearat alleine oder mit einem Wachs, beinhalten.
Eine große Vielfalt pharmazeutischer Formen kann eingesetzt werden. Somit kann die Zubereitung, falls ein fester Träger verwendet wird, tablettiert, als Pulver oder Pellet in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette vorliegen. Die Menge des festen Trägers wird stark variieren, aber vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile, injizierbare Flüssigkeit, wie eine Ampulle, oder eine nicht-wässrige flüssige Suspension vorliegen.
Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, das heißt, durch nicht-systemische Verabreichung. Dies beinhaltet die äußerliche Anwendung einer Verbindung der Formel (I) auf der Epidermis oder in der Mundhöhle und die Instillation einer solchen Verbindung in das Ohr, Auge und Nase, sodass die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom gelangt. Im Gegensatz dazu bezieht sich systemische Verabreichung auf orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen beinhalten flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, die für die Penetration durch die Haut an den Entzündungsherd geeignet sind, wie Linimente, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten und Tropfen, die zur Anwendung an Auge, Ohr oder Nase geeignet sind. Der Wirkstoff kann, zur topischen Verabreichung, von 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, zum Beispiel von 1 bis 2 Gewichtsprozent der Formulierung umfassen. Er kann jedoch ebensoviel wie 10 Gew.-% umfassen, wird aber vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,1 Gew.-% bis 1 Gew.-% der Formulierung umfassen.
Erfindungsgemäße Lotionen beinhalten diejenigen, die zur Anwendung auf der Haut oder am Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält und kann mit Verfahren, ähnlich zu denjenigen zur Zubereitung von Tropfen, hergestellt werden. Lotionen oder Linimente zur Anwendung auf der Haut können auch ein Mittel zur beschleunigten Trocknung und zur Kühlung der Haut, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel wie Glycerin oder ein Öl wie Rizinusöl oder Erdnussöl beinhalten.
Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur äußerlichen Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffs in feinverteilter oder gepulverter Form, alleine oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit, mit Hilfe geeigneter Maschinen mit einer fettenden oder nichtfettenden Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe wie hartes, weiches oder dickflüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs wie Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure wie Sterin- oder Oleinsäure zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglycol oder ein Macrogol umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel, wie ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel wie einen Sorbitanfettsäureester oder ein Polyoxyethylenderivat davon, einbeziehen. Suspensionsmittel wie natürliche Gummi, Cellulosederivate oder anorganische Materialien wie kieselsäurehaltige Silicamaterialien und andere Bestandteile wie Lanolin können auch eingeschlossen werden.
Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines Bakterizids und/oder Fungizids und/oder jedem anderen geeigneten Konservierungsmittel hergestellt werden und vorzugsweise einschließlich eines oberflächenaktiven Mittels. Die so erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt werden, in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann verschlossen und durch Autoklavieren oder Halten bei 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung sterilfiltriert und aseptisch in den Behälter überführt werden. Beispiele für Bakterizide und Fungizide, geeignet zum Einschluss in die Tropfen, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung einer öligen Lösung beinhalten Glycerin, verdünnten Ethanol und Propylenglykol.
Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, das heißt, intravenös, intramuskulär, subkutan, intranasal, rektal, vaginal oder intraperitoneal. Die subkutanen und intramuskulären Formen parenteraler Verabreichung werden im Allgemeinen bevorzugt. Passende Darreichungsformen für eine solche Verabreichung können mit herkömmlichen Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation verabreicht werden, das heißt, durch intranasale und orale Inhalation. Passende Darreichungsformen für eine solche Verabreichung, wie eine Aerosol-Formulierung oder ein Dosieraerosol, können mit herkömmlichen Techniken hergestellt werden.
Für alle hier für die Verbindungen der Formel (I) offenbarten Verfahren zur Verwendung, wird die tägliche orale Dosierungsvorschrift vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht betragen, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg bis 15 mg. Die tägliche parenterale Dosierungsvorschrift etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg und stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg bis 15 mg/kg. Die tägliche topische Dosierungsvorschrift wird vorzugsweise von 0,1 mg bis 150 mg, verabreicht ein bis vier, vorzugsweise zwei oder drei Mal täglich, betragen. Die tägliche Inhalations-Dosierungsvorschrift wird vorzugsweise von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg je Tag betragen. Es wird auch von einem Fachmann anerkannt werden, dass die optimale Menge und die Abstände der einzelnen Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustandes, der Form, dem Weg und der Stelle der Verabreichung und dem einzelnen behandelten Patienten bestimmt werden und dass solche Optima mit herkömmlichen Techniken bestimmt werden können. Es ist für einen Fachmann auch selbstverständlich, dass der optimale Behandlungsablauf, d. h. die Anzahl Gaben einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon je Tag für eine definierte Anzahl von Tagen, von Fachleuten über den herkömmlichen Ablauf von Tests zur Festlegung der Behandlung ermittelt werden kann.
Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.
Synthesebeispiele
Beispiel 1 – 2-(4-Cyanophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Zu einer Lösung von 2-(4-Cyanophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-N-1-hydroxy-5-(4-pyridyl)imidazol (4,5 g, 13,2 mMol) (Siehe Bsp. 10, nachstehend] in DMF (50 mL) wurde Triethylphosphit (3,4 mL, 20 mMol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei 100°C für 2 Std erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in H₂O gegossen und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, mit H₂O gewaschen und getrocknet in vacuo, was die Titelverbindung gab (4,0 g, 89%). Umkristallisieren aus CH₂Cl₂/MeOH ergab einen weißen Feststoff mit einem Schmp. von 268–269°C.
Beispiel 2 – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-(4-Fluorphenyl)-N-1-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol verwendet wurde (siehe Bsp. 8a): Schmp. 214–215°C.
Referenzbeispiel 1 – 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]benzoesäure
Eine Lösung, die 2-(4-Cyanophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol (9,6 g, 28 mMol) [Siehe Bsp. 1, vorstehend] in konzentrierter HCl (100 mL) enthielt, wurde unter Rückfluss für 18 Std erhitzt. Nach Abkühlen wurde der pH-Wert durch die Zugabe von 50%iger, wässriger NaOH auf neutral eingestellt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit H₂O, Aceton und Et₂O gewaschen. Ein Teil des Feststoffs (5 g) wurde in MeOH gelöst und mit Unterdruck durch eine Kieselgelschicht filtriert, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 4–10% MeOH/CHCl₃, gefolgt von 2 : 20 : 80 H₂O/MeOH/CHCl₃, eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff isoliert, der aus MeOH/CH₂Cl₂ umkristallisiert wurde (1,2 g, 30% korrigierte Ausbeute): Schmp 289–290°C.
Beispiel 3 – 2-(4-Cyanophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-N-hydroxy-5-(4-pyridyl)imidazol
(a) 4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid
Zu einem Gemisch, das Methoxymethylamin-Hydrochlorid (44 g, 0,45 Mol) und Triethylamin (138 mL, 0,99 Mol) in CH₂Cl₂ (500 mL) bei 0°C enthielt, wurde über 30 Min 4-Fluorbenzoylchlorid (50 mL, 0,41 Mol) zugegeben. Man ließ das so erhaltene Gemisch auf RT erwärmen und Rühren wurde für 30 Min fortgesetzt, zu welchem Zeitpunkt das Gemisch in H₂O gegossen und mit Et₂O extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Entfernung des Lösungsmittels in vacuo gab die Titelverbindung (80 g, 100%), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde: ¹H-NMR (CDCl₃): d 7,72 (dd, 2H), 7,06 (apparentes t, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
(b) 4-Fluor-2-(4-pyridyl)acetophenon
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid wurde bei –78°C in der üblichen Weise aus Diisopropylamin (21 ml, 0,15 Mol) und n-Butyllithium (54 mL einer 2,5 M Lösung in n-Hexan, 0,135 Mol) hergestellt und zu dieser wurde bei –78°C 4-Picolin (10 g, 0,108 Mol) zugegeben. Nach zusätzlichen 15 Min. Rühren bei –78°C wurde 4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (20 g, 0,109 Mol) zugegeben und man ließ das Gemisch langsam auf RT erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wässrige NaCl-Lösung gegossen und mit 4 : 1 THF/CH₂Cl₂ extrahiert und der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt in vacuo und zu dem öligen, braunen Rückstand wurde Et₂O zugegeben. Die Titelverbindung wurde als ein brauner Feststoff erhalten (16,8 g, 72%), der aus Et₂O/Hex. umkristallisiert wurde: ¹H-NMR (CDCl₃): d 8,55 (d, 2H), 8,03 (dd, 2H), 7,16 (m, 4H), 4,24 (s, 2H).
(c) 4-Fluor-2-hydroxyimino-2-(4-pyridyl)acetophenon
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren ( US 3,940,486 ), eingesetzt um 2-Hydroxyimino-2-(4-pyridyl)acetophenon zu synthetisieren, synthetisiert, außer dass 4-Fluor-2-(4-pyridyl)acetophenon verwendet wurde.
(d) 2-(4-Cyanophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-N-1-hydroxy-5-(4-pyridyl)imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren ( US 3,940,486 ), eingesetzt um 2-(t-Butyl)-4-(phenyl)-N-1-hydroxy-5-(4-pyridyl)imidazol zu synthetisieren, synthetisiert, außer dass 4-Fluor-2-hydroxyimino-2-(4-pyridyl)acetophenon und 4-Cyanobenzaldehyd verwendet wurden: ¹H- NMR (CDCl₃): d 8,27 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 6,96 (t, 2H).
Referenzbeispiel 2 – 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
(a) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-ethandiol
Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g (11,2 mMol) 4-(t-Butyldimethyl-silyloxy)methylpyridin in 8 ml THF bei –20°C wurden 14,7 mMol Lithiumdi-iso-propylamid in THF zugegeben. Dreißig Minuten später wurde 4-Fluorbenzaldehyd (1,66 g, 13,4 mMol) zugegeben und an diesem Punkt ließ man die Lösung langsam auf RT erwärmen. Der Reaktionsansatz wurde mit NH₄Cl abgeschreckt und mit Ether extrahiert, was das rohe geschützte Diol gab, das nach Konzentration in THF gelöst und über Nacht mit 17 ml einer 1-molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt wurde. Wässrige Standard-Aufarbeitung gab das rohe Diol, das mit Säulenchromatographie (Hex/EtOAc) weiter gereinigt wurde, was 1,6 g (62%) der bezeichneten Substanz einbrachte.
(b) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethandion
Oxidation von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethandiol gemäß dem Oxalylchlorid-Verfahren nach Swern [J. Org. Chem., 44, S. 4148, 1979)] ergab nach extraktivem Aufarbeiten und Umkristallisieren aus n-Hexan das bezeichnete Dion Schmp. 85–86,5°C.
(c) 2-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fuorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Zu einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethandion (0,25 g, 1,1 mMol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzaldehyd (0,37 g, 1,3 mMol) in Eisessig (5 mL) wurde Ammoniumacetat (0,50 g, 6,5 mMol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss für 18 Std erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in H₂O gegossen und der pH-Wert durch die Zugabe von 2,5 N NaOH auf neutral eingestellt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen, getrocknet in vacuo und mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 2–4% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als ein gelbbrauner Feststoff erhalten (15 mg, 3%): ESMS (m/z): 488 (M⁺ + H).
Referenzbeispiel 3 – 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)]-1H-imidazol-2-yl]-benzoesäureethylester
Eine Lösung von 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2- yl]-benzoesäure (30 mg, 0,08 mMol) Siehe Ref.-Bsp. 1, vorstehend] in 20%iger ethanolischer HCl (5 mL) wurde unter Rückfluss für 24 Std erhitzt, auf RT abgekühlt und mit 50%iger NaOH neutralisiert. Der Rückstand wurde gesammelt und mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 4–10% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde. Anreiben mit Et₂O gab die Titelverbindung als weißen Feststoff (3,2 g 66%). ¹H-NMR (CDCl₃/MeOH-d₄): d 8,45 (d, 2H), 8,12 (m, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,15 (t, 2H), 4,42 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).
Beispiel 4 – 4-(4-Fluorphenyl-2-(2-hydroxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Ref.-Beispiel 2 beschrieben, synthetisiert, außer dass Salicylaldehyd verwendet wurde: ESMS (m/z): 332 (M⁺ + H).
Beispiel 5 – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Zu einer Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol (0,80 g, 2,2 mMol) [Siehe Ref.-Bsp. 17, vorstehend] in Eisessig (15 mL) wurde eine Lösung von K₂S₂O₈ (0,72 g, 2,6 mMol) in H₂O (20 mL) zugegeben. Zusätzlicher Eisessig (15 mL) wurde zugegeben, um Homogenität zu gewährleisten, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT für 18 Std gerührt. Das Gemisch wurde dann in H₂O gegossen und der pH-Wert wurde durch die Zugabe von conc. NH₄OH auf neutral eingestellt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, was die Titelverbindung (0,65 g, 78%) als einen gelbbraunen Feststoff gab, der aus MeOH umkristallisiert wurde: Schmp 250–252°C.
Referenzbeispiel 5 – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Ref.-Beispiel 2 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-Nitrobenzaldehyd verwendet wurde: ESMS (m/z): 359 (M⁺ + H).
Beispiel 6 – 2-(4-Aminophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Ein Gemisch, das 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol (2,0 g, 5,6 mMol) [Siehe Bsp. 26, vorstehend] und 10% Palladium auf aktivierter Kohle (0,4 g) enthielt, wurde unter einer H₂-Atmosphäre für 4 Std gerührt, dann wurde durch eine Celite^®-Auflage filtriert. Das Filtrat wurde mit Unterdruck konzentriert und der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 1–10% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als ein hell-orangener Feststoff erhalten (0,50 g, 27%): ¹H-NMR (DMSO-d₆): d 8,40 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 6,62 (t, 2H).
Beispiel 7 – 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]phenyl-sulfonamid
(a) 4-Sulfonamidobenzoesäureethylester
Eine Lösung von 4-Carboxybenzolsulfonamid (5,0 g, 0,025 Mol) in 20%iger ethanolischer HCl (20 mL) wurde unter Rückfluss für 18 Std erhitzt, dann ließ man abkühlen und konzentrierte mit Unterdruck, was die Titelverbindung gab: ¹H-NMR (CDCl₃): d 8,20 (apparentes d, 2H), 8,00 (apparentes d, 2H), 4,88 (br s, 2H), 4,43 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).
(b) N-Methoxy-N-methyl-4-sulfonamidobenzamid
Zu einer Lösung von Methoxymethylamino(methyl)aluminiumchlorid [hergestellt aus Methoxymethylamin-Hydrochlorid (4,8 g, 50 mMol) und Trimethylaluminium (25 mL einer 2 M-Lösung, 50 mMol)] in Toluol (50 mL) bei 0°C wurde 4-Sulfonamidobenzoesäureethylester (3,8 g, 17 mMol) zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und für 3 Std rühren, dann wurde es in eine Kieselgel-Aufschlämmung (50 g) in CHCl₃ (200 mL) gegossen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde in H₂O gegossen und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen und getrocknet in vacuo, was die Titelverbindung gab (1,7 g, 42%): ¹H-NMR (CDCl₃/MeOH-d₄): d 7,86 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).
(c) 4-Formylbenzolsulfonamid
Zu einer Lösung von N-Methoxy-N-methyl-4-sulfonamidobenzamid (1,0 g, 4,1 mMol) in THF (25 mL) bei –78°C wurde LiAlH₄ (6,1 mL einer 1 M-Lösung in THF, 6,1 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Min. wurde das Gemisch in eine Kieselgel-Aufschlämmung (50 g) in CHCl₃ (200 mL) gegossen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 2–10% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff erhalten (0,12 g, 16%): ¹H-NMR (CDCl₃/MeOH-d₄): d 10,3 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
(d) 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]sulfonamid
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-Formylbenzol-sulfonamid verwendet wurde: ESMS (m/z): 395 (M⁺ + H).
Referenzbeispiel 6 – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-chinolyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 20 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-chinolyl)-1H-imidazol verwendet wurde: ESMS (m/z): 428 (M⁺ + H).
Beispiel 8 – 4-(3-Chlorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-(3-Chlorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol [siehe Bsp. 40, nachstehend] verwendet wurde: ESMS (m/z): 394 (M⁺ + H).
Referenzbeispiel 7 – N-1-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
(a) 3-Methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3, Schritt (a) beschrieben synthetisiert, außer dass m-Anisoylchlorid verwendet wurde: ¹H-NMR (CDCl₃): d 7,27 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
(b) 3-Methoxy-2-(4-pyridyl)acetophenon
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3, Schritt (b) beschrieben synthetisiert, außer dass 3-Methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid verwendet wurde: ESMS (m/z): 228,2 (M⁺ + H).
(c) 2-Hydroxyimino-3-methoxy-2-(4-pyridyl)acetophenon
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10, Schritt (c) beschrieben synthetisiert, außer dass 3-Methoxy-2-(4-pyridyl)acetophenon verwendet wurde.
(d) N-1-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-2-(4-methylthio-phenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3, Schritt (d) beschrieben synthetisiert, außer dass 2-Hydroxyimino-3-methoxy-2-(4-pyridyl)acetophenon und 4-(Methylthio)-benzaldehyd verwendet wurden: ESMS (m/z): 390 (M⁺ + H).
Referenzbeispiel 8 – 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, außer dass N-1-Hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)imidazol verwendet wurde: Schmp 215,0–216,0°C.
Beispiel 9 – 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol [Siehe Beispiel 46, vorstehend] verwendet wurde: Schmp 167–168,5°C.
Referenzbeispiel 9 – 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methylthiophenyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Ref.-Beispiel 2 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methythiophenyl)-imidazol verwendet wurde [Siehe Ref.-Bsp. 11, nachstehend]: ESMS (m/z): 376,2 (M⁺ + H).
Beispiel 10 – 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 20 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-methypyridyl)]-2-(4-methylthiophenyl)-1H-imidazol [Siehe Ref.-Bsp. 9, vorstehend] verwendet wurde: ESMS (m/z): 392,2 (M⁺ + H).
Referenzbeispiel 10 – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-hydroxymethyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Zu einer Suspension von 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]benzoesäureethylester (1,0 g, 2,6 mMol) [Siehe Bsp. 14, vorstehend] in THF (25 mL) wurde LiAlH₄ (1 M in THF, 7,8 mL, 7,8 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei RT für 0,5 Std wurde das Reaktionsgemisch in 2,5 N-NaOH gegossen und dreimal mit 2 : 1 EtOAc/CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff gab (0,50 g, 54%).
Beispiel 11 – 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]-benzaldehyd
Zu einer Suspension von 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-hydroxymethyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol (0,40 g, 1,2 mMol) [Siehe Ref.-Bsp. 10, vorstehend] in CH₂Cl₂ (40 mL) wurde Pyridiniumchlorchromat (0,30 g, 1,4 mMol) bei RT zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 2 Std gerührt, durch eine Kieselgelschicht filtriert, wobei mit 2% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 4% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde, gefolgt von Umkristallisieren aus CH₂Cl₂/MeOH, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff gab (0,30 g, 7,3%).
Referenzbeispiel 11 – 4-(4-Fluorphenyl)-1-N-hydroxy-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methylthiophenyl)imidazol
(a) 2-Methyl-isonicotinsäure
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Liebigs Ann. Chem., 1958, 613, 153 beschrieben synthetisiert: ESMS (m/z): 138,0 (M⁺ + H).
(b) 2-Methylisonicotinsäuremethylester
Zu einer eisgekühlten Suspension von 1,32 g (9,62 mMol) 2-Methylisonicotinsäure in 20 mL MeOH wurden 1,47 mL (20,2 mMol) Thionylchlorid zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und der Reaktionsansatz wurde bei RT gerührt. Nach 22 Std wurde das MeOH abgezogen und der Rückstand wurde in H₂O aufgenommen. Das wässrige Gemisch wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert, dann mit Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, dann durch ein Celite^®-Bett filtriert. Abziehen des Lösungsmittels in vacuo gab die Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit (0,89 g, 61%): ¹H-NMR (CDCl₃): d 8,66 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
(c) 4-Fluorphenylessigsäuremethylester
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 66, Schritt (b) beschrieben synthetisiert, außer dass 4-Fluorphenylessigsäure verwendet wurde: ¹H-NMR (CDCl₃): d 7,25 (dd, 2H), 7,02 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).
(d) 2-(4-Fluorphenyl)-1-[2-methyl-(4-pyridyl)]ethanon
Zu einer frisch hergestellten Lösung von NaOMe (3,0 M in MeOH) wurde eine Lösung von 2-Methylisonicotinsäuremethylester (6,81 g, 45,1 mMol) in MeOH (10 mL) zugegeben. Diesem folgte das Zutropfen einer Lösung von 4-Fluorphenylessigsäuremethylester (8,34 g, 49,6 mMol) in MeOH (10 mL). Das MeOH wurde abdestilliert, während das Reaktionsgemisch bei 95°C erhitzt wurde. Nach 17,5 Std wurde der feste Rückstand abgekühlt. Konzentrierte HCl (15 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Std wurde das Gemisch abgekühlt, dann mit H₂O verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit Et₂O gewaschen, mit 1 N NaOH auf pH-Wert 5 eingestellt, dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung auf pH-Wert 8 eingestellt. Die alkalisch-wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels in vacuo gab ein rotes Öl, das mit Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 0–3% MeOH/CHCl₃ eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als ein rotes Öl isolieri (1,5 g, 15%).
(e) 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyimino-1-[2-methyl-(4-pyridyl]ethanon
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10, Schritt (c) beschrieben synthetisiert, außer dass 2-(4-Fluorphenyl)-1-[2-methyl-(4-pyridyl)]ethanon verwendet wurde: ESMS (m/z): 259 (M⁺ + H).
(f) 4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methylthiophenyl)imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10, Schritt (d) beschrieben synthetisiert, außer dass 2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyimino-1-[2-methyl-(4-pyridyl)]ethanon und 4-(Methylthio)benzaldehyd verwendet wurden: ESMS (m/z): 392 (M⁺ + H).
Beispiel 12 – 4-(3-Methansulfonamidophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Die Titelverbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben synthetisiert, außer dass 4-(3-Methansulfonamido-phenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol [Siehe Bsp. 63, vorstehend] verwendet wurde: CIMS (NH₃, m/z): 453,3 (M⁺ + H).
BIOLOGISCHE BEISPIELE
Die Cytokin-hemmenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit den folgenden In-vitro-Assays bestimmt:
Metabolismus-Hemmung, ferner bedeutet die Fähigkeit von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen mit potenter Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenasehemmender Aktivität, die Prostaglandinbildung und/oder Leukotriensynthese zu hemmen, nicht, dass die Verbindung notwendigerweise auch TNF- oder IL-1-Bildung bei ungiftigen Dosen hemmt.
3. IL-8 – Primäre, humane Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) wurden in Kulturmedium, ergänzt mit 15% fötalem Rinderserum und 1% CS-HBGF, bestehend aus aFGF und Heparin, gehalten. Die Zellen wurden dann 20-fach verdünnt, bevor sie auf Gelatine-beschichtete Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen aufgetragen wurden (250 μl). Vor der Verwendung wurde Kulturmedium durch frisches Medium (200 μl) ersetzt. Puffer oder Testverbindung (25 μl, mit Konzentrationen zwischen 1 und 10 μM) wurde dann zu jeder Vertiefung in vierfachen Ansätzen zugegeben und die Platten für 6 Std in einem befeuchteten Inkubator bei 37°C in einer 5%igen CO₂-Atmosphäre inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums wurde der Überstand entfernt und mit einem IL-8-ELISA-Kit, erhalten von R&D Systems (Minneapolis, MN), auf IL-8-Konzentration hin untersucht. Alle Daten wurden als Mittelwert (ng/ml) von Mehrfachproben, basierend auf der Standardkurve, vorgelegt. Wo es passend war, wurden IC₅₀-Werte durch nicht-lineare Regressionsanalyse erzeugt. Die Verbindungen der Formel (I), Beispiel 2 und zeigten eine dosisabhängige Reduktion der IL-8-Bildung (eine 50–65% Hemmung von IL-8).

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei R₁ 4-Pyridyl ist; R₂ Wasserstoff, OH oder Methyl ist; R₃ Phenyl, das an der 4-Position mit einem Substituenten, ausgewählt aus -(CR₁₀R₂₀)_nY₂, substituiert ist, wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist und Y₂ -OR₈, -S(O)_m'R₁₁, -NR₈R₉, -C(O)R₈, -CN oder -NR₁₀S(O)mR₁₀ ist; m 2 ist; m' 1 ist; R₄ Phenyl oder Phenyl, das an der 4-Position mit Fluor substituiert ist und/oder an der 3-Position mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkoxy, Methansulfonamid oder Acetamid substituiert ist, ist; R₈ Wasserstoff ist; R₉ Wasserstoff ist; R₁₀ Wasserstoff ist; R₁₁ Methyl ist; R₂₀ Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 2-(4-Cyanophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol; 2-(4-Aminophenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]phenyl-sulfonamid; 4-(3-Chlorphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol; 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-methylpyridyl)]-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1H-imidazol; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]-benzaldehyd; 4-(3-Methansulfonamidophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazol; 2-(4-Cyanophenyl)-4-(4-fluorphenyl))-1-N-hydroxy-5-(4-pyridyl)imidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, wobei das Verfahren umfasst: (i) Kondensieren eines α-Diketons der Formel (II): R₁COCOR₄ (II)wobei R₁ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Äquivalents davon mit einem Aldehyd der Formel (III): R₃CHO (III)wobei R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem Äquivalent davon und, falls nötig, mit Ammoniak oder einer Quelle davon unter Bedingungen, die einen Imidazolring bilden; (ii) Behandeln einer α-Hydroxyketonverbindung der Formel (IIA): R'CHOHCOR'' (IIA)wobei ein Rest von R' und R'' R₁, wie in Anspruch 1 definiert, ist und der andere R₄, wie in Anspruch 1 definiert, ist, eines geeignet geschützten Derivats davon oder des α-Hydroxyoxim- oder α-Halogenketonderivats davon mit einem Oxidationsmittel, das fähig ist, die Verbindung in das entsprechende α-Diketon zu überführen, in der Gegenwart eines Aldehyds der Formel (III) oder eines Äquivalents davon und einer Ammoniakquelle; (iii) Behandeln eines Amidins der Formel (IV): R₃C(=NH)NHR₂ (IV)wobei R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind oder eines Salzes davon mit einem reaktiven Ester eines α-Hydroxyketons der Formel (IIA) oder des entsprechenden α-Halogenketons in einem inerten Lösungsmittel bei einer mäßig erhöhten Temperatur und, falls nötig, in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels; (iv) Behandeln eines Iminoethers der Formel (V): R₃C=NOR (V)wobei R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist und R C_1-10-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-4-alkyl ist, mit einem α-Aminoketon der Formel (VI): R'CHNH₂COR'' (VI)wobei ein Rest von R' und R'' R₁, wie in Anspruch 1 definiert, ist und der andere R₄, wie in Anspruch 1 definiert, ist, in einem geeigneten Lösungsmittel; (v) Behandeln des Anions eines Amids der Formel (VII): R₁CH₂NR₂COR₃ (VII)wobei R₁ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind und R₂ mit der Ausnahme von Wasserstoff wie in Anspruch 1 definiert ist, mit: (a) einem Nitril der Formel (VIII): R₄CN (VIII)wobei R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist, oder (b) einem Überschuss eines Acylhalids der Formel (IX): R₄COHal (IX)wobei R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist und Hal Halogen ist, oder einem entsprechenden Anhydrid, um eine bis-acylierte Zwischenstufe zu ergeben, die dann mit einer Ammoniakquelle behandelt wird; (vi) Behandeln einer Verbindung der Formel (X): R'COCHR''X_cCOR₃ (X)wobei ein Rest von R' und R'' R₁, wie in Anspruch 1 definiert, ist und der andere R₄, wie in Anspruch 1 definiert, ist und X_c O oder NH ist, mit einer Ammoniakquelle oder Cyclisieren der entsprechenden Schiff-Base, die durch Behandeln der Verbindung der Formel (X) mit einem Amin R₂NH₂ gebildet wird; (vii) Kuppeln eines geeigneten Derivats einer Verbindung der Formel (XI):
wobei: T₂ eine Stickstoff-Schutzgruppe oder R₂, ausgenommen Wasserstoff, ist; und T₁ Wasserstoff ist, T₃ R₃ ist und T₄ R₄ ist; T₁ R₁ ist, T₃ Wasserstoff ist und T₄ R₄ ist; oder T₁ R₁ ist, T₃ R₃ ist und T₄ Wasserstoff ist, wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind; mit: (i) wenn T₁ Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Heteroarylrings R₁H unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Heteroarylrings R₁ an den Imidazolnucleus in Position 5 zu bewirken; (ii) wenn T₃ Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des R₃-Rests R₃H unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Rests R₃ an den Imidazolnucleus in Position 2 zu bewirken; oder (iii) wenn T₄ Wasserstoff ist, einem geeigneten Derivat des Arylrings R₄H unter Ringkupplungsbedingungen, um die Kupplung des Arylrings R₄ an den Imidazolnucleus in Position 4 zu bewirken; (viii) Behandeln einer Verbindung der Formel (XI), wobei T₁ Wasserstoff ist, mit einem N-Acylheteroarylsalz, um eine Zwischenstufe zu ergeben, in der der Heteroarylring an den Imidazolnucleus gebunden ist und als ein 1,4-Dihydroderivat davon vorliegt, wobei die Zwischenstufe dann oxidativen Deacylierungsbedingungen ausgesetzt wird; und danach und falls nötig Ausführen aller oder beliebige der zusätzlichen Schritte zum Entfernen einer Schutzgruppe, Überführen einer anfänglich erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung eines Cytokin-vermittelten Erkrankungszustandes.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Cytokin-vermittelten Erkrankungszustandes.
Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Diluenten.