DE69404472T3

DE69404472T3 - Überwachung der konzentration eines bestandteiles oder einer gruppe von bestandteilen in einer körperflüssigkeit

Info

Publication number: DE69404472T3
Application number: DE69404472T
Authority: DE
Inventors: Jacob Korf; Thomas Henricus Marie Terwee
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-10-09
Filing date: 1994-10-10
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2014-10-11
Also published as: WO1995010221A3; EP0722288B1; DE69404472T2; WO1995010221A2; DE69404472D1; US6013029A; EP0722288A1; EP0722288B2; GB9320850D0

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Überwachen der Konzentration einer ausgewählten Substanz oder einer ausgewählten Gruppe von Substanzen in einer Körperflüssigkeit im Körper eines lebenden Menschen oder Tieres.
Ein Verfahren zum vorstehend erwähnten Zweck, in dem die zu überwachende Substanz oder die Gruppe von Substanzen vom Körper aus durch eine Schnittstelle und von der Rückseite der Schnittstelle in einer Perfusionsflüssigkeitsströmung weg geleitet wird und in dem die Konzentration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Perfusionsflüssigkeitsströmung stromabwärts der Schnittstelle gemessen wird, ist aus der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 89/02720 bekannt.
Der spezifische Zweck dieses bekannten Verfahrens ist das Überwachen der Glukosekonzentration im Blut. Die verwendete Schnittstelle ist eine subkutan eingeführte Mikrodialysemembran, durch die Glukose vom Blut in die Perfusionsflüssigkeit, welche mit einer Strömungsrate von 100 bis 1000 μl pro Stunde und vorzugsweise zwischen 200 und 400 μl pro Stunde in Umlauf gehalten wird, diffundiert. Glukose, die in die Perfusionsflüssigkeit eingedrungen ist, wird beim Vorhandensein eines Glukoseoxidaseenzyms durch Sauerstoff in der Perfusionsflüssigkeit oxidiert. Die gebildete Menge an H₂O₂ oder die verbrauchte Menge an O₂ wird bestimmt, wobei jede von ihnen ein Maß für die Glukosekonzentration im Perfusat und damit eine Anzeige der Glukosekonzentration des Blutes ist.
Es wird eine Information über die Konzentration der ausgewählten Substanz oder der Gruppe von Substanzen erhalten, ohne daß jedes Mal, wenn eine Information gewünscht wird, Flüssigkeitsproben genommen werden müssen. Darüber hinaus kann die Konzentration, da die Information kontinuierlich bereitgestellt werden kann, mit einer minimalen, konstanten Verzögerung überwacht werden.
Die Überwachungsergebnisse können beispielsweise zum Überwachen eines Patienten und als Eingangsdaten zur Bestimmung oder Korrektur der Dosis einer oder mehrerer jenem Patienten zu verabreichenden Substanzen, wie z.B. Insulin oder Glukose (künstliche Pankreas), verwendet werden.
Die in diesem bekannten Verfahren verwendete Schnittstelle und der Detektor sind Teil einer tragbaren Vorrichtung, die außerdem ein Enzymmeßsystem und eine Perfusionspumpe zum Treiben des Perfusats entlang der Schnittstelle und dem Detektor aufweist. Außerdem benötigt die Vorrichtung auch Energie für die Perfusionspumpe, die beispielsweise durch eine Batterie zur Verfügung gestellt werden kann.
Ein Problem derartiger Vorrichtungen ist es, eine Pumpe bereitzustellen, die einen kontinuierlichen, konstanten Fluß liefert, die kompakt, nicht übermäßig teuer und von einfacher, zuverlässiger Konstruktion ist. Bekannte Pumpen, obwohl sie über eine längere Zeitperiode hinweg annehmbar genau sind, erzeugen typischerweise eine pulsartige oder in irgendeiner Weise fluktuierende Strömung. Wenn eine Vorrichtung mit einer derartigen Pumpe zur Überwachung verwendet wird, wird ein pulsierendes oder fluktuierendes Meßergebnis erhalten. Eine provisorische Lösung wäre es, diese Variationen durch Errechnen eines laufenden Durchschnitts über ein ausreichend großes Zeitfenster zu eliminieren, dies würde jedoch die Verzögerung der Messung vergrößern und die Zeitauflösung und die Empfindlichkeit für Extremwerte verringern.
Außerdem haben das Gewicht und die Abmessungen dieser bekannten Vorrichtung einen negativen Einfluß auf den Tragkomfort, sie bewirken, daß die Vorrichtung einen Einfluß auf die Kleidung eines Patienten und seine täglichen Aktivitäten hat und vergrößern das Risiko der Beschädigung und Verschiebung der Vorrichtung. Eine spezielle Gruppe von Patienten, für die die Größe und das Gewicht der Vorrichtung sehr entscheidend ist, sind Neugeborene unter Intensivbetreuung in Inkubatoren. Solche Patienten wiegen oft weniger als 2 kg. Ein anderer Nachteil relativ bedeutender Abmessungen ist, daß sie die Positionen auf dem Körper, an denen die Vorrichtung getragen werden kann, auf einige begrenzte Bereiche des Körpers beschränken, welche nicht immer auf oder in der Nähe bevorzugter Stellen für die Schnittstelle, wie auf dem Unterarm oder dem Bauch, sind. Wenn eine invasiv positionierte Schnittstelle verwendet wird, sollten vorzugsweise stark unterschiedliche Stellungen möglich sein, um wiederholte Beschädigung eines begrenzten Bereiches des Körpers eines Patienten zu vermeiden.
Da die Vorrichtung eine komplizierte Struktur aufweist, ist sie teuer und relativ unzuverlässig. Zuverlässigkeit ist von besonderer Wichtigkeit, wenn die überwachten Konzentrationen als Eingangsdaten für die Verabreichung einer Substanz, wie z.B. eines Medikaments, verwendet werden.
Aus "An Enzyme-Selector for Electrochemical Monitoring of Choline and Acetylcholine: Applications in High Performance Fluid Chromatography, Brain Tissue, Microdialysis and Cerebrospinal Fluid" by Flentge et al. in Analytical Biochemistry 204, Seiten 305–310 (1992), ist ein Verfahren bekannt wie beschrieben in der Einleitung des Anspruchs 1 und eine Vorrichtung wie beschrieben in der Einleitung des Anspruchs 20. In dieser Publikation ist ein Experiment beschrieben, in dem Enzyme zur Überwachung von Cholin einer Ratte durch Gehirndialyse verwendet werden. Die in diesem Experiment mit dem kleinen Tier verwendete Vorrichtung weist ebenfalls eine Mikrodialyseschnittstelle auf, die interzerebral angeordnet ist. Gemäß der Beschreibung beträgt die Strömungsrate des Perfusats 1 μl pro Minute.
Die in diesem Experiment verwendete Vorrichtung enthält keine Mittel zur Messung von Enzymen, sondern die Enzyme werden physikalisch zwischen zwei Membranen in einer Auswahlvorrichtung stromaufwärts des Detektors immobilisiert. Eine Pumpe zum Treiben der Perfusionsflüssigkeitsströmung ist in dieser Vorrichtung ebenfalls enthalten Diese Vorrichtung wird als ein Laboraufbau beschrieben. Eine funktionell identische Vorrichtung für die Öffentlichkeit wäre sehr groß und hätte eine komplizierte Struktur.
In der europäischen Patentanmeldung 0 134 758 ist eine Vorrichtung beschrieben, bei der eine Lösung durch eine Pumpe aus einem Reservoir durch einen implantierbaren, semipermeablen Hohlfaserkreislauf und zu einem Sensor hin gepumpt wird, und dann zu einem Entsorgungsreservoir oder zurück zum zuerst erwähnten Reservoir. Um ein Gleichgewicht zwischen den Konzentrationen der zu überwachenden Substanz im Gewebe und im Hohlfaserkreislauf zu erhalten, muß der implantierbare Hohlfaserkreislauf eine große Länge haben. Um die Implantation des langen Hohlfaserkreislaufs zu ermöglichen, ist er spiralförmig geformt und wird von einer Scheibe gehalten.
Da der Hohlfaserkreislauf eine beträchtliche Größe aufweist, muß er operativ durch einen Einschnitt in die Haut implantiert werden und muß zumindest alle zwei Wochen versetzt werden, was einen neuen operativen Eingriff erforderlich macht. Außerdem weist diese Vorrichtung auch eine Pumpe und eine Batterie auf, die relativ groß sein muß, um genügend Energie zum Pumpen der Lösung durch den Hohlfaserkreislauf bereitzustellen. Diese beiden Punkte tragen wesentlich zur Größe und zum Gewicht der Vorrichtung bei.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Überwachen der Konzentration einer Substanz oder einer Gruppe von Substanzen in einer Körperflüssigkeit in einem lebenden Menschen oder einem Tier bereitzustellen, das keinen speziellen operativen Eingriff erforderlich macht und ohne grobe, komplizierte und teure Instrumente ausgeführt werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe durch Bereitstellen eines Verfahrens laut Anspruch 1 und einer Vorrichtung laut Anspruch 20 gelöst.
Aufgrund der relativ geringen Strömungsrate kann eine sehr konstante, d.h. nicht pulsierende und im wesentlichen nicht fluktuierende Strömung über eine lange Zeitperiode mit einfachen Mitteln, die keine oder sehr wenig Energiezufuhr benötigen, aufrechterhalten werden. Der Energiespeicher der Vorrichtung kann sehr klein und leicht sein, da sehr wenig Energie zum Antrieb der Perfusionsflüssigkeitsströmung benötigt wird. Die Mittel zum Leiten des Perfusats von der Schnittstelle zum Detektor können von einfacher, preisgünstiger, zuverlässiger, kompakter Bauweise von geringem Gewicht sein, und das Volumen des für die Überwachung während einer gegebenen Zeitperiode benötigten Perfusats ist sehr gering. Deshalb ist die erforderliche Struktur der Vorrichtung wesentlich vereinfacht, kann die Vorrichtung wesentlich kompakter und leichter gemacht werden, und sie wird zuverlässiger sein als die zur Durchführung der bekannten Methoden erforderlichen Vorrichtungen.
Da die Errechnung eines laufenden Durchschnitts über längere Zeit hinweg zum Ausgleichen von Fluktuationen des Meßergebnisses, die durch Fluktuationen der Strömungsrate verursacht werden, nicht erforderlich ist, kann die Verzögerung der Messung verringert werden, insbesondere, wenn der Querschnitt jeglicher Leitung, die die Schnittstelle und den Detektor verbindet, verringert wird, um zumindest etwa die gleiche Strömungsgeschwindigkeit wie in der bekannten Vorrichtung, jedoch bei einer erfindungsgemäß verringerten Strömungsrate, aufrechtzuerhalten. Ein weiterer Beitrag zur Verringerung der Verzögerung der Messung kann erreicht werden, da die erfindungsgemäß verringerte Strömungsrate eine kompaktere Konstruktion ermöglicht, so daß der Abstand zwischen der Schnittstelle und dem Detektor verringert werden kann. In vielen Fällen ermöglicht die erhöhte Anpassungsfähigkeit bezüglich möglicher Stellen für die Vorrichtung auf dem Körper eine weitere Verringerung des Abstands zwischen der Schnittstelle und dem Detektor.
Es ist offensichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Überwachung anderer Substanzen als Glukose, Cholin und Acetylcholin verwendet werden kann, beispielsweise Lactat und Ethanol, wenn geeignete Auswahlvorrichtungen verwendet werden. Einige Substanzen können sogar ohne die Verwendung einer Auswahlvorrichtung detektiert werden. Experimentelle Ergebnisse zeigen an, daß, während subkutane Mikrodialyse für die kontinuierliche On-line-Überwachung der Konzentration extrazellulärer Substanzen verwendet werden kann, die Schnittstelle zum Zweck der Plasmalactat-Überwachung intravaskulär eingesetzt werden sollte.
Die Erfindung kann auch in einer tragbaren Vorrichtung zur Überwachung der Konzentration einer Substanz oder einer Gruppe von Substanzen in einer Körperflüssigkeit im Körper eines lebenden Menschen oder Tieres ausgeführt sein, welche eine Schnittstelle, einen Detektor und Mittel zum Aufrechterhalten einer Perfusionsflüssigkeitsströmung von der Schnittstelle zum Detektor aufweist. Eine derartige Vorrichtung ist aus der EP-A-0 401 179 bekannt.
Spezielle Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Nachstehend sind einige Arten und Ausführungsformen der Erfindung detaillierter, mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein funktionelles Diagramm, das die Erfindung veranschaulicht;
2 ist eine schematische Ansicht eines Aufnahme- und Detektierungsmoduls zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung im Querschnitt;
3 ist eine schematische Ansicht eines anderen Aufnahme- und Detektierungsmoduls zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung im Querschnitt;
4 ist eine Draufsicht auf eine Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, in der ein Aufnahme- und Detektierungsmodul gemäß 3 enthalten ist;
5 ist eine schematische Ansicht eines Katheters, in dem ein Aufnahme- und Detektierungsmodul zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung eingesetzt ist, im Querschnitt;
6 ist eine vergrößerte schematische Seitenansicht eines weiteren Detektierungsmoduls zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung;
7 ist eine Seitenansicht entlang der Linie VII-VII in 6 im Querschnitt;
8 ist eine Draufsicht auf eine andere Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, in der ein Detektierungsmodul gemäß 6 enthalten ist, im Querschnitt;
9 ist eine Ansicht der Vorrichtung von 8 von unten;
10 ist eine Seitenansicht der Vorrichtung gemäß den 8 und 9 im Querschnitt;
11 ist eine vergrößerte schematische Seitenansicht eines anderen Detektierungsmoduls zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung;
12 ist eine Ansicht entlang der Linie XII-XII in 11 in Querschnitt, und
13 ist ein Graph, der die experimentellen Ergebnisse, die mit einem Detektierungsmodul entsprechend den 11 und 12 erhalten wurden, zeigt.
Detaillierte Beschreibung von Arten und Ausführungsformen der Erfindung
Das in 1 im Diagramm dargestellte Verfahren veranschaulicht auf allgemeine Weise eine bevorzugte Vorrichtung für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zur Überwachung der Konzentration einer Substanz oder einer Gruppe von Substanzen in einer Körperflüssigkeit des Körpers eines lebenden Menschen oder Tieres und eine Art seiner Durchführung. Die bevorzugten und andere Arten und Ausführungsformen werden in einer Anordnung und mit Einstellungen, die für die Überwachung der Konzentration von Glukose ausgelegt sind, beschrieben. Beispiele von Auslegungen für die Detektierung anderer Substanzen sind ebenfalls beschrieben. Entsprechende Teile verschiedener Ausführungsformen sind durch jeweils identische Bezugsziffern bezeichnet.
Der menschliche oder tierische Körper ist durch die Bezugsziffer 1 gekennzeichnet. Die Vorrichtung gemäß 1 weist eine Schnittstelle 2, einen Detektor 3, einen Strömungskanal oder eine Strömungsleitung 4, der/die die Schnittstelle 2 mit dem Detektor 3 verbindet, und Mittel 5 zum Aufrechterhalten einer Strömung entlang der Schnittstelle 2 und dem Detektor 3 auf.
Die Vorrichtung gemäß 1 weist weiterhin ein Entsorgungsreservoir 5 und ein Versorgungsreservoir 6 auf, so daß sie vollständig unabhängig von jeglichen stationären Unterstützungsvorrichtungen funktionieren kann. Anstelle des Leitens von verbrauchtem Perfusat zu einem Entsorgungsreservoir kann es auch einfach aus der Vorrichtung ausgestoßen werden.
Zwischen der Schnittstelle 2 und dem Detektor 3 ist die Vorrichtung mit einer Auswahlvorrichtung 7 und einem Preoxidator 8 stromaufwärts der Auswahlvorrichtung 7 versehen. Steuer- und Verarbeitungselektroniken sind im allgemeinen durch das Rechteck 9 dargestellt und stehen mit dem Preoxidator 8, dem Detektor 3, einem Aufzeichnungsgerät 10 und einem Display 11 in Verbindung.
Die Schnittstelle 2 kann beispielsweise in Form einer Mikrodialyseröhre, die subkutan einzuführen ist, vorgesehen sein. Derartige Röhren sind im Stand der Technik wohlbekannt. Die Röhre kann aus verseiftem Celluloseester gemacht sein und einen inneren Durchmesser von 0,22 mm und einen äußeren Durchmesser von 0,27 mm haben. Solche Röhren können von Cordis Dow Medical International, Brüssel, Belgien, bezogen werden.
Der Detektor 3 ist in Form eines elektrochemischen Amperemeterdetektors bereitsgestellt, der beispielsweise mit einer wirksamen Elektrode aus Edelmetall (z.B. Silber, Gold oder, vorzugsweise, Platin) und einer Referenzelektrode aus Silber/Silberchlorid ausgestattet sein kann.
Im Hinblick auf seine Struktur ist der Preoxidator 8 im wesentlichen identisch mit einem elektrochemischen Detektor, er hat jedoch vorzugsweise eine relativ große Oxidationsoberfläche und ein Potential, das auf ein höheres Niveau gesetzt ist als das Potential des elektrochemischen Detektors 3.
In der Auswahlvorrichtung 7 wird ein Glukoseoxidaseenzym physikalisch zwischen zwei Cellulosenitratmembranen immobilisiert. Das allgemeine Prinzip des Glukosesensors ist bekannt und basiert auf der Oxidation von Glukose, die beim Vorhandensein des Glukoseoxidaseenzyms die Bildung von Wasserstoffperoxid zur Folge hat.
Die Elektronik 9 weist Potentiostaten zum Aufrechterhalten einer konstanten Spannung an den Elektroden des Detektors 3 und des Preoxidators 8 auf. Das Aufzeichnungsgerät 10 ist in Form eines Speichers eines Mikroprozessors vorgesehen, so daß der Inhalt des Speichers in eine externe Vorrichtung zur Ansicht und Analyse gelesen werden kann.
Beim Betrieb wird ein Perfusat vom Versorgungsreservoir 6 weg zur Schnittstelle 2 geleitet, wo unter anderem Glukose die Schnittstelle 2 in das Perfusat durchdringt. Die Menge an Glukose, die die Schnittstelle 2 durchdringt, hängt von der Glukosekonzentration im Blut im Körper 1 ab. Die Glukose, die die Schnittstelle 2 durchgedrungen hat, wird von der Perfusionsflüssigkeit entlang dem Preoxidator 8 mitgeführt, wo oxidierbare Substanzen – die das beim Detektor 3 erhaltene Meßergebnis verfälschen würden – deaktiviert werden, bevor Wasserstoffperoxid gebildet wird. Wenn die Glukosekonzentration überwacht werden soll, ist das Potential am Preoxidator vorzugsweise auf eine Spannung von etwa +750 mV gesetzt.
Wenn die Glukose im Anschluß die Auswahleinrichtung 7 erreicht, wird sie beim Vorhandensein des Enzyms in der Auswahleinrichtung oxidiert, und eine Menge an Wasserstoffperoxid, die proportional zur Glukosemenge ist, die in die Auswahleinrichtung 7 eingetreten ist, wird gebildet.
Das Perfusat mit dem Wasserstoffperoxid wird dann zum elektrochemischen Detektor 3 geleitet, in dem eine Potentialdifferenz (für diese Anwendung vorzugsweise etwa +250 mV) aufrechterhalten wird, so daß das Wasserstoffperoxid oxidiert wird, wodurch ein Strom an den Elektroden erzeugt wird, der proportional zur Menge an im Detektor 3 oxidierten Wasserstoffperoxid ist. Der Strom wird vom Verarbeitungsteil der Elektronik 9 gemessen. Aus jenem Strom wird ein Signal, das die Glokosekonzentration im Blut repräsentiert, gemäß einer Funktion errechnet, die in dem elektronischen Prozessor 9 gespeichert ist. Das Signal wird im Aufzeichnungsgerät 10 gespeichert und durch das Display 11 angezeigt.
Die Strömungsrate wird auf einem Niveau von 60 μl pro Stunde und vorzugsweise auf einem Niveau von weniger als 25 μl pro Stunde aufrechterhalten. Die am stärksten bevorzugte Strömungsrate beträgt weniger als 20 μl pro Stunde (0,33 mm³/Minute) und gegenwärtig wird sie auf etwa 5 bis 9 μl pro Stunde gehalten, jedoch kann das Perfusat für einige Anwendungen von der Schnittstelle zum Detektor mit einer Strömungsrate geleitet werden, die 1 μl pro Stunde niedrig ist.
Aufgrund dieser geringen Strömungsraten kann eine sehr konstante Strömung über eine lange Zeitperiode mit einfachen Mitteln aufrechterhalten werden, die keine oder eine sehr geringe Energiezufuhr benötigen. In der bevorzugten Ausführungsform bestehen die Mittel zum Aufrechterhalten der Strömung des Perfusats aus einem Entsorgungsreservoir 5, das ein flüssigkeitsabsorbierendes Material enthält und mit dem Detektor 3 und der Schnittstelle 2 über die Leitung 4 in Verbindung steht. Das flüssigkeitsabsorbierende Material kann beispielsweise ein Siliciumgel mit einer Teilchengröße von 40 bis 120 μm sein. Auch dehydrierte Kristalle, wie z.B. Kupfersulfat oder schwammähnliche Materialien, können zum Ziehen der Perfusionsflüssigkeit durch die Leitung 4 verwendet werden.
Auf einen eigenen Energiespeicher zum Zweck des Antriebs der Strömung kann somit verzichtet werden, oder er kann sehr klein und leicht sein. Das Reservoir, das dehydrierte Kristalle enthält, ist von einfacher, preiswerter, zuverlässiger, kompakter Bauweise geringen Gewichts.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfassen die Mittel zum Aufrechterhalten der konstanten Strömung entlang der Schnittstelle 2 und dem Detektor 3 ein gasgefülltes Überdruckreservoir oder ein Vakuumreservoir im Versorgungsreservoir bzw. in der Entsorgungsvorrichtung. Da nur sehr wenig Flüssigkeit geleitet werden muß, – bei 10 μl pro Stunde ist 1 cm³ Perfusat ausreichend für mehr als 4 Tage – wird ein relativ kleines Überdruck- oder Vakuumreservoir zum Aufrechterhalten einer ausreichend konstanten Strömung ausreichend sein.
Das Vakuumreservoir kann beispielsweise eine austauschbare Patrone sein, die ein Vakuum enthält und die wirksam wird, wenn sie an die Überwachungsvorrichtung gekoppelt wird. Solche Patronen sind im Handel zu geringen Preisen erhältlich und sind zum Entnehmen von Blutproben von Patienten weit verbreitet.
Wenn die Mittel zur Aufrechterhaltung einer konstanten Strömung Antriebsmittel, die stromabwärts des Detektors gelegen sind und dafür ausgelegt sind, Perfusat von der Schnittstelle zum Detektor zu ziehen, beispielsweise in der Form der vorstehend beschriebenen Vakuumpatrone, und eine Begrenzung zum Kontrollieren der Strömungsrate aufweisen, dann befindet sich diese Begrenzung vorzugsweise zwischen dem Detektor und den Antriebsmittel. Ein Vorteil dieser Anordnung ist es, daß der Druckabfall, dem die aus dem Körper herausgeführten Substanzen unterliegen, bevor sie den Detektor durchströmen, begrenzt ist. Ein solcher Druckabfall erhöht die Bildung von Blasen aus Gas, das in der Perfusionsflüssigkeit gelöst ist. Gasblasen würden unerwünschte Fluktuationen des Meßergebnisses verursachen. Trotzdem ist ein leichter Druckabfall zur Unterstützung des Durchgangs der Substanzen durch die Schnittstelle vorteilhaft.
Wenn es notwendig ist, kann die Druckdifferenz zwischen dem Versorgungs- und dem Entsorgungsreservoir durch elastische Mittel unterstützt werden und/oder durch Pumpen oder Wiederaufbau durch eine externe Quelle wiedergewonnen werden. Die Druckdifferenz kann detektiert werden und ein Signal, das der detektierten Druckdifferenz entspricht, kann erzeugt werden, um den Effekt einer abnehmenden Druckdifferenz auf die Strömungsrate beim Verarbeiten des Signals vom Detektor 3 zu berücksichtigen. Wenn ein Perfusat, das relativ große Mengen oxidierbarer Substanzen enthält, verwendet wird, stellt der Flug oxidierbarer Substanzen, der durch den Preoxidator 8 durchtritt, in einer Alternative eine Messung der Strömungsrate des Perfusats zur Verfügung. Der elektrische Strom, der durch den Preoxidator 8 fließt, ist proportional zu jenem Flug und damit auch zur Strömungsrate. Somit kann der elektrische Strom, der durch den Preoxidator 8 fließt, zur Überwachung der Strömungsrate und als Eingangssignal, das jene Strömungsrate repräsentiert zum Errechnen eines Schätzwerts der Konzentration in der Perfusionsflüssigkeit und damit in der Körperflüssigkeit aus dem vom Detektor 3 erhaltenen Signal verwendet werden.
Neben den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen kann die Aufrechterhaltung einer konstanten Strömung auch erzielt werden durch Anwendung eines Kapillarreservoirs, das die Entsorgungsvorrichtung bildet, oder einer osmotischen Membran.
Der vorstehend beschriebene Effekt, daß das Volumen des Perfusats, das zum Überwachen während eines vorgegebenen Zeitintervalls erforderlich ist, sehr gering ist (höchstens etwa 1 cm³ für 24 Stunden), ist natürlich auch an sich vorteilhaft.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die erforderliche Struktur der Vorrichtung wesentlich vereinfacht ist, wesentlich kompakter und leichter gemacht werden kann und zuverlässiger sein wird als die Vorrichtungen, die zum Ausführen der bekannten Verfahren erforderlich sind, in welchen wesentlich größere Strömungsraten verwendet werden.
Die Leitung 4, die die Schnittstelle 2 und den Detektor 3 verbindet, hat vorzugsweise einen relativ geringen Durchmesser, um die Strömungsgeschwindigkeit bei einer gegebenen Strömungsrate zu erhöhen, so daß die Verzögerung zwischen dem Durchtritt einer Substanz durch die Schnittstelle 2 und der Detektierung beim Detektor minimiert wird und longitudinale Diffusion von Substanzen, die im Perfusat gelöst sind, welche zu einem ähnlichen Effekt wie das Errechnen eines laufenden Durchschnitts führt, begrenzt wird. Die Leitungen, die das Aufnahmeelement und den Detektor verbinden, haben vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 0,2 mm, so daß die wirksame Querschnittsoberfläche weniger als 0,02 bis 0,03 mm² in Abhängigkeit von der Form des Querschnitts beträgt. Leitungen mit einem Querschnitt von etwa 0,0045 mm² (beispielsweise mit einem kreisförmigen Querschnitt mit einem Durchmesser von etwa 0,075 mm) sind äußerst wünschenswert und sorgen für ein schnelles Durchtreten von Perfusionsflüssigkeit (beispielsweise für eine Geschwindigkeit entlang der Leitung von etwa 44 mm pro Minute bei 12 μl pro Stunde) ohne bei den angestrebten Strömungsraten einen übermäßigen Widerstand zu bewirken und sind vorzugsweise in Form von Röhren aus geschmolzenem Silicium vorgesehen.
Somit kann eine verringerte Meßverzögerung trotz der verringerten Strömungsrate erzielt werden, da die niedrigere Strömungsrate eine kompaktere Konstruktion der Vorrichtung zuläßt, während die Strömungsgeschwindigkeit im wesentlichen auf dem gleichen Niveau aufrechterhalten werden kann. In vielen Fällen kann eine weitere Reduktion des Abstands zwischen der Schnittstelle und dem Detektor erreicht werden, da eine kleinere Vorrichtung auch an Stellen des Körpers angebracht und getragen werden kann, an denen größere Vorrichtungen nicht getragen werden können.
Wenn eine Schnittstelle 2 in Form einer subkutan eingeführten Dialysesonde verwendet wird, bringt das langsame Vordringen der Perfusionsflüssigkeit entlang der Schnittstelle, das durch die erfindungsgemäße niedrige Strömungsrate bewirkt wird, den Vorteil mit sich, daß an stromabwärts gelegenen Abschnitten der Dialysemembranschnittstelle ein Gleichgewicht zwischen den Konzentrationen zumindest der zu überwachenden Substanz oder Gruppe von Substanzen in der Körperflüssigkeit und in der Perfusionsflüssigkeit erreicht oder näherungsweise erreicht wird. Bei jenem Gleichgewicht ist der Fluß der Substanz, der durch die Schnittstelle 2 in die Perfusionsflüssigkeit eindringt, gleich dem Fluß durch die Schnittstelle 2 in entgegengesetzter Richtung. Deshalb werden störende Einflüsse, die durch den Widerstand der Schnittstellenmembran und das Entnehmen von Substanzen aus der zu überwachenden Körperflüssigkeit – was Konzentrationsgradienten sowohl in der Körperflüssigkeit als auch in der Perfusionsflüssigkeit bewirkt – bewirkt werden, minimiert, und so wird ein genaueres Meßergebnis erhalten. Insbesondere sind solche Gradienten schwierig während des in-vivo-Überwachens vorherzusagen und können nicht durch Kalibrierung, die auf in-vitro-Experimenten basiert, korrigiert werden, da Charakteristika des Gewebes die in-vivo-Wiederherstellung der Konzentration einer Substanz in einem Gewebe stärker festlegen als Mikrodialysevariblen. Wenn die Konzentration einer Substanz im Blut überwacht wird, ist für die Kalibrierung eine Analyse von Blutproben, die verschiedene Konzentrationen der zu überwachenden Substanz oder Substanzen enthalten, erforderlich.
Eine andere Möglichkeit, die aufgrund der geringen Strömungsrate entsteht, ist es, kein Perfusat aus einem Reservoir der Schnittstelle zuzuführen, sondern Perfusat, das aus Konstituenten der Körperflüssigkeit besteht, dadurch zu erhalten, daß man Körperflüssigkeit durch die Schnittstelle strömen läßt. Das Durchtreten von Körperflüssigkeit durch die Schnittstelle kann einen Dialysevorgang einschließen. Jedoch ist es in einigen Anwendungen auch vorstellbar, die Körperflüssigkeit einfach durch eine Schnittstelle in Form eines offenen Fensters ohne jegliche Auswahl an der Schnittstelle durchtreten zu lassen, beispielsweise, wenn die Körperflüssigkeit, in der eine Konzentration überwacht werden soll, ein Sekret aus dem Körper ist, das keinerlei Substanzen enthält, die den Auswahl- und Detektierungsvorgang stören würden.
Wenn zur Auswahl der zur überwachenden Substanzen immobilisiertes Reaktionsmaterial, wie z.B. Enzyme, verwendet wird, besteht ein weiterer Vorteil einer niedrigen Strömungsrate darin, daß die Mengen der zu überwachenden Substanzen oder Gruppen von Substanzen, die durch die Perfusionsflüssigkeit mitgeführt werden, kleiner als bei den bekannten Verfahren und Vorrichtungen sind, in denen die Perfusionsströmungsraten größer sind. Beispielsweise tritt in einem Aufbau, in dem das Perfusat hauptsächlich entlang der Schnittstelle in Form einer Dialysemembran geleitet wird, die zu überwachende Substanz oder Substanzen umso mehr in die Körperflüssigkeit zurück, statt durch das Perfusat weitergeleitet zu werden oder beim Vorhandensein eines im Perfusat gelösten Enzyms oxidiert zu werden, je genauer das Konzentrationsgleichgewicht in den Flüssigkeiten an gegenüberliegenden Seiten der Membran erreicht wird. Aufgrund des geringen Nettoflusses von zu überwachenden Substanzen durch die Schnittstelle 2 während einer vorgegebenen Zeitperiode ist die Menge an Reaktionsmaterial, die pro Zeitperiode erforderlich ist, entsprechend gering. Dies ermöglicht beispielsweise den Verzicht auf Enzymmeßmittel und die Verwendung einer kleinen Auswahleinrichtung 7.
Wenn die Ausgangstoffe einer Reaktion in der Auswahleinrichtung 7 einen anderen Reaktanden als die zu überwachende Substanz enthalten, der im Perfusat gelöst ist (beispielsweise Sauerstoff), muß die zugeführte Menge jenes Reaktanden im Perfusat ausreichend für die Reaktion der ausgewählten zu überwachenden Substanz (beispielsweise Glukose), die im Perfusat enthalten ist, sein, so daß die Reaktion nicht durch den Fluß jenes für die Reaktion erhältlichen Reaktanden begrenzt wird. Es ist bekannt, zu diesem Zweck für eine hohe Strömungsrate des Perfusats zu sorgen, so daß eine relativ geringe Konzentration der zu überwachenden Substanz im Perfusat erhalten wird.
Entsprechend einer besonderen Ausführungsart der vorliegenden Erfindung wird das Problem des Bereitstellens einer ausreichenden Reaktandenmenge (beispielsweise Sauerstoff) durch Durchführen der Reaktion auf eine solche Art gelöst, daß nur ein bekannter Bruchteil des Stroms der zu überwachenden ausgewählten Substanz in der Auswahleinrichtung verbraucht wird und der verbleibende Bruchteil derselben die Auswahleinrichtung ohne zu reagieren durchströmt. Der bekannte reagierende Bruchteil der Substanz wird auf einem solchen Niveau gehalten, daß ein Rest des anderen Reaktanden ebenfalls ohne zu reagieren die Enzyme passiert, d.h., so daß der andere Reaktand nicht vollständig verbraucht wird. Somit variiert der Strom des detektierbaren Reaktionsproduktes (beispielsweise H₂O₂), das aus dem reagierenden Bruchteil der ankommenden zu überwachenden Substanz gebildet wird, mit der Konzentration jener Substanz im Perfusat und kann somit als Maß für die Konzentration der zu überwachenden Substanz im Perfusat stromaufwärts der Auswahleinrichtung verwendet werden.
Der Bruchteil des Flusses der zu überwachenden Substanz, der in der Auswahleinrichtung reagiert, kann beispielsweise durch Vorsehen einer begrenzten Menge von Enzymen oder durch Leiten eines Bruchteils des Perfusats durch den Raum, in dem die Enzyme immobilisiert werden, während eine Diffusion insbesondere des Reaktanden, der nicht die zu überwachende Substanz ist, aus dem Perfusat zugelassen wird, wobei er durch den Raum, in dem die Enzyme immobilisiert werden, in jenen Raum tritt, wie nachstehend detaillierter beschrieben wird.
Statt einer subkutanen Schnittstelle kann eine transkutane, nicht invasive Schnittstelle, die gegen die Haut gehalten wird, verwendet werden. Es ist ein gewichtiger Vorteil der Verwendung einer derartigen Schnittstelle, daß es nicht notwendig ist, in den Patienten einzudringen. Sei derartigen Vorrichtungen ist die Schnittstelle vorzugsweise in Form einer Membran vorgesehen, um unerwünschte Substanzen aus der Perfusionsflüssigkeit herauszuhalten. Jedoch kann eine derartige Schnittstelle auch in Form eines offenen Fensters vorgesehen sein, das gegen die Haut gehalten werden soll.
Ein Problem der transkutanen Schnittstellen ist es im allgemeinen, daß der Fluß der zu detektierenden Substanz oder Substanzen relativ gering ist, was in geringen Konzentrationen der zu überwachenden Substanzen im Perfusat und damit in einer relativ geringen Empfindlichkeit resultiert. Aufgrund der erfindungsgemäßen geringen Strömungsrate ist das Verhältnis zwischen der Konzentration einer zu überwachenden Substanz im Perfusat und der Konzentration jener Substanz in der Körperflüssigkeit – das typischerweise als Extraktionsbruchteil des Mikrodialyseverfahrens bezeichnet wird – wesentlich höher als bei den herkömmlichen höheren Perfusatströmungsraten, so daß die Empfindlichkeit der Meßmethode entsprechend erhöht ist.
Beispiele transkutaner Schnittstellen 2 sind in der internationalen Patentanmeldung PCT/NL 93/00086 und auch in einer Veröffentlichung unter dem Titel "Continuous Monitoring of Glucose with a Transcutaneous Microdialysis Probe" von De Boer, Plijter-Goendijk und Korf in Lancet 340 (1992) Seite 547–548, beschrieben.
Wie die bekannten Verfahren, in denen die Perfusion mit höheren Strömungsraten geleitet wird, kann das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Überwachung anderer Substanzen als Glukose verwendet werden, vorausgesetzt, daß geeignete Auswahleinrichtungen verfügbar sind. Auswahleinrichtungen zur Detektierung von Laktat, Ethanol und Cholin sind beispielsweise in "On-line Real Time Monitoring of Extracellular Lactate, Ethanol, Glucose and Choline using Microdialysis and Enzyme Selectors" von Korf et al. in "Techniques in the Behavioural and Neural Sciences", Robinson and Justice (Herausgeber), Elsevier Science Publ. Cie., Amsterdam, New York (1991), Seite 349–368, beschrieben.
Andere vorstellbare Anwendungen sind die kontrollierte Verabreichung von Zytostatika, intravenös verabreichter Anästhetika, Verabreichung von Theophylin an neugeborene Babys mit Atemproblemen und die Überwachung der Konzentrationen des Kortisons, des Adrenalins und des Peptid-Adrenocortitrophormons bei an Depressionen leidenden Patienten.
Vorzugsweise werden die Enzyme in der Auswahleinrichtung 7 zwischen Membranen immobilisiert. Solche Auswahleinrichtungen sind kompakt, schnell und sehr empfindlich. Material, an das die Enzyme gebunden sind, ist nicht erforderlich, so daß eine große Menge an Enzymen in einem sehr kleinen Raum immobilisiert werden kann. Andere Vorteile dieser Art von Auswahleinrichtung sind, daß die Enzyme sehr stabil sind, wenn sie unter geeigneten Bedingungen gehalten werden, niedrige Kosten, Vermeidung der Inaktivierung der Enzyme durch chemische Immobilisierung und einfache Bildung und Haltung.
Ein sehr vielseitig einsetzbares und spezifisches Auswahlmittel wird erhalten, wenn anstelle von Enzymen ein Komplex eines Antikörpers und eines antikörperspezifischen Derivats der zu überwachenden Substanz, der durch einen Detektor detektierbar ist, im Raum zwischen den Membranen immobilisiert wird. Ein anderer Vorteil einer solchen Auswahleinrichtung ist es, daß sie nicht auf irgendeinen im Perfusat gelösten Reaktanden (wie z.B. Sauerstoff) für die Auswahl der zu überwachenden Substanz gestützt ist, so daß hohe Konzentrationen der zu überwachenden Substanz ermöglicht werden können, ohne daß spezielle Maßnahmen zur Vermeidung der Begrenzung der gemessenen Konzentration der zu überwachenden Substanz aufgrund eines Mangels an einem Reaktanden ergriffen werden müssen.
Ein Derivat, wie es vorstehend beschrieben ist, sollte weniger Affinität zum Antikörper als die zu überwachende Substanz haben und kann zur Erleichterung der Detektierung markiert werden. Im allgemeinen wird die Markierung inhärent die erforderliche Reduktion der Affinität zum Antikörper herbeiführen. Wenn die zu überwachende Substanz den Komplex erreicht, ersetzt sie das Derivat, das durch das Perfusat durch die Membran, die an den Raum angrenzt, mitgeführt wird und stromabwärts durch den Detektor detektiert wird. Die Menge des detektierten Derivats ist proportional zur Menge der Substanz, die im Raum der Auswahleinrichtung ankommt. Der Detektor ist, wie vorhergehend beschrieben, vorzugsweise ein elektrochemischer Detektor, da ein solcher Detektor kompakt und von einfacher Konstruktion ist. Jedoch können im Prinzip auch andere Kombinationen des Markierens und geeigneter Detektoren verwendet werden, um von anderen Detektierungsprizipien wie der Fluorometrie, Chemilumineszenz und Radiometrie Gebrauch zu machen. Solche Detektierungsprinzipien können auch angewendet werden, wenn die Auswahleinrichtung Enzyme enthält.
Die Substitutions-, Markierungs- und Detektierungsprinzipien sind als solche wohlbekannt, beispielsweise aus Immunoassay-Meßtechniken, und eine große Vielzahl an Testkoffern zum Ausführen dieser Techniken ist im Handel erhältlich. Jedoch sind solche Immunoreaktionsverfahren, soweit es den Anmeldern bekannt ist, bis jetzt nur off-line angewendet worden und waren deshalb nicht zum Überwachen geeignet.
Wenn nach einiger Zeit zuviel des Antikörpers von der zu überwachenden Substanz besetzt worden ist, kann die Auswahleinrichtung leicht durch Leiten einer überschüssigen Menge des Derivats durch die Auswahleinrichtung wieder bestückt werden. Alternativ dazu können die Inhalte der Auswahleinrichtung einfach durch einen frischen Komplex von Antikörpern und Derivaten ersetzt werden. Wenn eine Auswahleinrichtung, die einen Komplex von Antikörpern und Derivaten der zu überwachenden Substanz enthält, wie es vorstehend beschrieben ist, verwendet wird, ist es insbesondere vorteilhaft, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren relativ kleine Mengen von Reaktionsmaterial pro Zeiteinheit verbraucht werden, da viele dieser Komplexe extrem teuer sind und andererseits das Wiederbestücken der Auswahleinrichtung ein ziemlich beschwerliches Verfahren ist.
Substanzen, die unter Verwendung eines Komplexes von Antikörpern und Derivaten der zu überwachenden Substanz ausgewählt werden können, sind typischerweise Substanzen, deren Konzentrationen im Patienten sehr gering sind, wie z.B. Hormone und Medikamente. Insbesondere für solche Anwendungen ist der vorstehend beschriebene Effekt, daß das Verhältnis zwischen der Konzentration einer zu überwachenden Substanz im Perfusat und der Konzentration jener Substanz in der Körperflüssigkeit wesentlich größer ist als bei den gewöhnlichen, höheren Perfusatströmungsraten, sehr vorteilhaft, da er eine erhöhte Meßempfindlichkeit mit sich bringt.
Antikörper können sowohl polyklonale als auch monoklonale Antikörper und auch Antigenbindefragmente derselben einschließen, die durch Reinigung von durch ein Tier erzeugten Material oder durch Rekombinationsverfahren erhalten worden sein können. Fab- und Fab'2-Fragmente können einfach durch chemische Spaltung erhalten werden. Kleinere Bindefragmente bis hinab zu molekularen Erkennungseinheiten (die nur aus einer komplementären Bestimmungsregion bestehen) werden für gewöhnlich durch DNA-Rekombinationsverfahren hergestellt. DNA-Rekombinationsverfahren können auch zur Herstellung von Antikörpern mit zwei spezifischen Wirksamkeiten oder von Antikörpern, die an andere Proteine gekoppelt sind, verwendet werden. Auch Enzyme können im Prinzip in Form von ganzen Enzymen oder Fragmenten derselben vorgesehen werden und können durch Reinigung oder Rekombinationsverfahren erhalten werden.
In den 2 bis 5 sind einige Vorrichtungen zum Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens detaillierter gezeigt.
In den 2 und 3, sind Aufnahme- und Detektierungsmodule zur Verwendung in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung gezeigt, von denen jedes aus drei modularen Körpern aus Kunststoffmaterial (beispielsweise Polyoxymethylen) zusammengesetzt ist.
In der in 2 gezeigten Vorrichtung bildet der stromaufwärts (linksseitig) gelegene Körper 12 eine Kupplung, an die eine Schnittstelle durch eine Röhre 13, 14 gekoppelt werden kann. Eine Leitung zum Versorgungsreservoir kann mit dem Nippel 15 verbunden sein.
Der zentrale Körper 16 ist sandwichartig konstruiert und enthält zwei Elektroden 17, 18 des Preoxidators 8. Die Elektroden können beispielsweise aus glasartigem Kohlenstoff und Kohlenstoff/Polytetrafluorethen (35%/65%) gemacht sein. Ein solcher Körper kann auf effiziente Art durch Verschachtelung der Materialschichten des Kunststoffmaterials und des Materials der Elektroden und Bohren der Leitung 4 durch das mehrfach geschichtete Material hergestellt werden. Die Bohrung zum Bilden des jeweiligen Leitungsquerschnitts hat vorzugsweise einen Durchmesser von 0,0725 mm. Ein größerer Durchmesser, beispielsweise 0,3 mm, kann vorzuziehen sein, wenn die Elektroden sich in die Leitung erstrecken, so daß die Leitung bei den Elektroden verengt wird. Um die Schichten des Preoxidators ausgerichtet zu halten, kann ein Klebemittel aufgebracht werden, bevor die Schichten aufeinandergesetzt werden. Alternativ dazu können beispielsweise Bohrungen mit zwei oder mehreren Ausrichtungsstangen oder einer Hülle um das Schichtgebilde vorgesehen sein. Wenn ein Preoxidator 8 nicht erforderlich ist, kann ein einzelnes Kunststoffteil einer entsprechenden Form anstelle des gezeigten Körpers 16 vorgesehen sein.
Der stromabwärts gelegene Körper 19 enthält eine Kammer 20 der Auswahleinrichtung 7 und drei Elektroden 21, 22, 23 des Detektors 3. Die Kammer 20 enthält oder soll das Auswahlmaterial, wie z.B. die Enzyme oder den Antikörperkomplex, und die Derivate der Substanz oder Gruppe von Substanzen enthalten, deren Konzentration überwacht werden soll. Der Körper 19 hat eine Struktur, die ähnlich wie diejenige des Körpers 16 geschichtet ist, und kann im wesentlichen auf dieselbe Art konstruiert sein. Die Kammer 20 grenzt an zwei Membranen 24, 25 und Wände des stromabwärts gelegenen Körpers 19. Das Reaktionsmaterial im Raum 20 ist zwischen die Membranen 24 und 25 geschichtet. Wenn das Reaktionsmaterial in Form einer relativ dicken Zone, wie in den 2 und 3 gezeigt, vorgesehen ist, kann es nützlich sein, daß die Kammer auch eine permeable Füllung enthält, um den Widerstand, auf den das Perfusat beim Passieren der Kammer 20 trifft, zu verringern. Die stromaufwärts gelegene Membran 24 wird mit der stromabwärts gelegenen Seite des zentralen Körpers 16, die eine negative konische Form hat, um eine Verteilung der durch die Leitung 4 über die stromaufwärts gelegene Membran 24 ankommenden Flüssigkeit zu ermöglichen, gegen das Reaktionsmaterial gehalten. Die stromabwärts gelegene Membran 25 wird durch Flansche 26 an ihrer stromabwärts gelegenen Seite gestützt, um ein Faltenwerfen der Membran unter dem Einfluß des Drucks der Perfusatströmung zu vermeiden.
Die stromaufwärts gelegenen und die zentralen Elektroden 21, 22 des Detektors 3 sind aus Platin und stellen die wirksamen Elektroden dar. Die stromabwärts gelegene Elektrode 23 ist eine Silber/Silberchlorid-Referenzelektrode.
Am stromabwärts gelegenen Ende des stromabwärts gelegenen Körpers 19 ist ein Nippel 27 vorgesehen, mit dem eine Leitung zum Entsorgungsreservoir verbunden werden kann. Das Entsorgungsreservoir kann eine oxidierende Substanz, wie z.B. Ascorbinsäure, enthalten, um H₂O₂-Gas, das sich in der Auswahleinrichtung gebildet haben kann und andernfalls zuviel Raum einnehmen würde, wegzufangen.
Die in 3 gezeigte Vorrichtung unterscheidet sich von derjenigen von 2 dadurch, daß anstelle des stromaufwärts gelegenen Körpers 12 ein stromaufwärts gelegener Körper 28 vorgesehen ist. Der stromaufwärts gelegene Körper 28 umfaßt eine transkutane Schnittstelle mit einer Membran 29. Der Abschnitt 30 der Leitung 4 hinter der Membran 29 hat eine vergrößerte Breite, um eine Schnittstelle mit einem ausreichend großen Fenster zur Wechselwirkung mit der Haut zu erhalten.
Der stromaufwärts gelegene Körper weist weiterhin Widerstandselemente 31, 32, 33 zum thermostatischen Heizen des Bereichs des Wechselwirkungsfensters auf eine Temperatur, die geringfügig über dem Bereich der normalen Hauttemperaturen des Patienten liegt, auf, so daß sichergestellt wird, daß die Temperatur der Haut im Bereich des Wechselwirkungsfensters während der Überwachungsperiode konstant gehalten wird. Kontakte 34 und 35 sind zum Leiten von Strom für die Widerstände 31, 32 und 33 vorgesehen.
In 4 ist eine Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung gezeigt, in der das Aufnahme- und Detektierungselement, das in 3 gezeigt ist, enthalten ist. Die modularen Körper werden axial durch elastisches Element 36 aneinandergedrückt. Das Versorgungsreservoir 6, das Entsorgungsreservoir 5, die Elektronik 9 einschließlich eines Aufzeichnungsspeichers 10, eines Displays 11 und einer Batterie 37 sind in einem Gehäuse 38 kompakter Abmessungen positioniert. Das Gehäuse 38 ist außerdem mit einer (nicht gezeigten) Öffnung versehen, in die ein stromabwärts gelegener Nippel 27 entfernbar eingeführt wird. Der stromaufwärts gelegene Nippel wird entfernbar in eine (nicht gezeigte) Öffnung eingeführt, die im freien Ende eines schwenkbaren Armes 39 vorgesehen ist. Zum Anbringen des Aufnahme- und Detektierungsmoduls wird zuerst der schwenkbare Arm 39 vom Gehäuse 38 weg geschwenkt. Dann wird das Aufnahme- und Detektierungsmodul so positioniert, daß sich der stromabwärts gelegene Nippel 27 vor der Öffnung im Gehäuse 38 befindet und axial zu ihr ausgerichtet ist, und der Nippel wird in die Öffnung durch axiale Bewegung des Aufnahme- und Detektierungsmoduls zur Öffnung hin eingeführt. Nachfolgend wird die Verbindung des stromaufwärts gelegenen Nippels 15 mit der Öffnung im schwenkbaren Arm 39 durch Schwenken des Armes 39 gegen das Aufnahme- und Detektierungsmodul, bis er gegen den stromaufwärts gelegenen Nippel 15 stößt, hergestellt.
Die Vorrichtung umfaßt außerdem eine Verbindungsstelle 42 zum Anschließen einer Eingabe- und/oder Ausgabevorrichtung, wie z.B. einer externen Vorrichtung zum Programmieren der Vorrichtung mit Kalibrierungsdaten oder einer Vorrichtung zum Verabreichen von Insulin und Glukose auf der Basis der Glukosekonzentrationsdaten, die aus der Vorrichtung erhalten werden, auf.
Die in 4 gezeigte Vorrichtung weist außerdem Mittel zum Anbringen der Vorrichtung am Körper in Form einer Abdeckung 40 auf, die nur in strichpunktierten Linien dargestellt ist und die mit Klappen 41 versehen ist, welche durch ein Pflaster an der Haut befestigt werden können, so daß die Vorrichtung auf jedem gewünschten Teil des Körpers getragen werden kann. Alternativ dazu kann die Abdeckung beispielsweise mit einem Riemen versehen werden, um die Vorrichtung an einem Arm oder einem Bein auf ähnliche Weise anzubringen, auf die eine Armbanduhr getragen wird. Vorzugsweise ist die Abdeckung mit einem Fenster vor dem Display 11 und einer Öffnung versehen, durch die ein Stopfen eingeführt werden kann.
In vielen Anwendungen ist es wichtig, daß die Perfusionsflüssigkeit und die Auswahleinrichtung 7 auf einer konstanten Temperatur gehalten werden. Da die gezeigte Vorrichtung dafür ausgelegt ist, am Körper (vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, direkt auf dem Körper) angebracht zu werden, wird beim Gebrauch auch die in ihr enthaltene Auswahleinrichtung auf dem Körper getragen werden. Dies bringt es mit sich, daß die Temperatur der Auswahleinrichtung in einem großen Ausmaß durch die Temperatur des Körpers geregelt wird, so daß Mittel zum Konstanthalten der Temperatur der Auswahleinrichtung nicht erforderlich sind oder nur eine sehr begrenzte Kapazität zu haben brauchen. Der Energieverbrauch der Vorrichtung ist entsprechend verringert.
Die Temperatur der Auswahleinrichtung 7 und des Perfusats kann insbesondere effektiv und effizient auf einem konstanten Niveau gehalten werden, wenn die Auswahleinrichtung 8 thermisch von der Umgebung des Körpers isoliert ist. Um diese Isolierung zu erhalten, ist in der gezeigten Vorrichtung die Abdeckung 40 mit einem Isolationsmaterial versehen, so daß sie eine thermisch isolierende Schicht bildet, die die Vorrichtung bedeckt und eine Seite der Vorrichtung, die in einer zum Körper hin gerichteten Position getragen werden soll, freiläßt, wenn sie sich in ihrer zusammengebauten Position befindet. Eine konstante Temperatur des Perfusats und der Reservoire und der das Perfusat enthaltenden Leitungen ist zur Erlangung einer konstanten Strömungsrate des Perfusats, die nicht durch thermische Expansion und Kontraktion des Perfusats, der Leitung und der Reservoire gestört wird, vorteilhaft. Dies ist insbesondere wichtig, wenn die Leitung extrem langgezogen ist, d.h. einen kleinen Querschnitt im Vergleich zu ihrer Länge hat.
Wenn die Abdeckung 40 in zusammengebauter Position ist, bildet sie eine thermisch isolierende Schicht, die auch die transkutane Schnittstelle 2 bedeckt. Aufgrund dieser Isolation ist sehr wenig Energie erforderlich, um die Temperatur der Haut im Bereich der Schnittstelle auf dem Niveau zu halten, das im Vergleich zum Bereich normaler Hauttemperaturen geringfügig erhöht ist.
Um die Abmessungen und das Gewicht der Vorrichtung weiter zu reduzieren, kann sie mit einem gemeinsamen thermostatischen Heizelement zum Halten sowohl der Auswahleinrichtung als auch der Haut im Bereich des Aufnahmelements auf einer konstanten Temperatur, welche geringfügig über dem Bereich normaler Köpertemperaturen liegt, versehen sein.
5 zeigt ein Aufnahme- und Detektierungsmodul einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, das in einem Katheter enthalten ist. Da ein Katheter im allgemeinen nicht über sehr lange Zeit im Körper des Patienten gehalten wird und da die Strömungsrate des erfindungsgemäßen Verfahrens sehr niedrig ist, können der Detektor 3 sowie jeweils das Versorgungs- und Entsorgungsreservoir 6 und 5 sehr kompakt sein, so daß diese Teile im Katheter gelegen sein können und Zufuhr- und Abführleitungen, die sich entlang dem Katheter erstrecken, werden nicht benötigt. Darüber hinaus wird ein sehr schnelles Ansprechen des Detektors 3 erreicht, da der Detektor 3 sehr nahe an der Schnittstelle 2 positioniert sein kann. Die in 5 gezeigte Ausführungsform ist auch mit einem Preoxidator 8 und einer Auswahleinrichtung 7 versehen. Aufgrund der geringen Strömungsrate des erfindungsgemäßen Verfahrens und den entsprechend geringen Kapazitätsanforderungen, die diese Teile erfüllen müssen, können auch diese Teile der Vorrichtung ausreichend kompakt gemacht werden, um im Katheter positioniert zu werden. Elektrische Verbindungen, die im allgemeinen durch das Bezugszeichen 43 bezeichnet sind, erstrecken sich vom Preoxidator 8 und dem Detektor 3 in eine Richtung, die vom freien Ende des Katheters wegführt. Um eine erhöhte Zuverlässigkeit der Vorrichtung und eine geringere Störanfälligkeit zu erhalten, kann ein Teil der Elektronik auch innerhalb des Katheters, unmittelbar angrenzend an den Detektor 3, gelegen sein.
Die Hauptstruktur einer gegenwärtig am stärksten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist in den 6 bis 10 gezeigt. Die 11 und 12 zeigen alternativ dazu stärker bevorzugte Strukturen für die Auswahleinrichtung und den Detektor, die anstelle der in den 6 und 7 gezeigten Strukturen in der in den 8 bis 10 gezeigten Vorrichtung enthalten sein können.
In dieser Vorrichtung grenzt die Leitung 4 stromabwärts der Schnittstelle an einer Tygonröhre mit einem inneren Durchmesser von etwa 0,3 mm. Eine Auswahleinrichtung 7 ist vorgesehen, in der das Reaktionsmaterial in einer Dialysefaser 124 (Innendurchmesser etwa 0,1 mm, Außendurchmesser etwa 0,2 mm), deren Enden versiegelt sind und die sich durch die Leitung 4 hindurch erstreckt, immobilisiert wird. Die Dialysefaser 124 erstreckt sich axial in der Leitung, so daß eine relativ große effektive Kammer 20 erhalten wird.
Da die Dialysefaser 124 in die Leitung 4 mit einigem Zwischenraum paßt, strömt die Perfusionsflüssigkeit beim Gebrauch teilweise an der Kammer vorbei und strömt teilweise durch die Kammer 20. Dort, wo die Vorrichtung für die Detektierung von Glukose verwendet wird, tritt nur ein im wesentlichen konstanter relativer Bruchteil des Gesamtglukoseflusses in die Kammer ein – entweder mit der Perfusionsflüssigkeit, die die Wand der Dialysefaser durchdringt, oder durch Diffusion durch die Dialysefaser – und reagiert unter dem Einfluß des in der Dialysefaser immobilisierten Enzyms. Sauerstoff diffundiert schneller als Glukose, so daß der relative Bruchteil des Gesamtsauerstofflusses durch die Leitung 4, der in die Kammer 20 eintritt, größer ist als der vorstehend erwähnte relative Bruchteil des Gesamtglukoseflusses durch die Leitung 4, der in die Kammer 20 eintritt. Aufgrund dieses Effekts wird bei höheren Glukosekonzentrationen in der Perfusionsflüssigkeit die speziell bei niedrigen Strömungsraten entsprechend der vorliegenden Erfindung auftreten, eine Begrenzung der Wasserstoffperoxidmenge, die aufgrund mangelnden für die Reaktion verfügbaren Sauerstoffs entsteht, vermieden. Es wird angemerkt, daß es für den vorstehend beschriebenen Effekt notwendig ist, daß die Strömungsgeschwindigkeit der Flüssigkeit, die die Auswahleinrichtung 7 durchströmt, auf der einen Seite ausreichend niedrig ist, um es zu ermöglichen, daß wesentliche Mengen an Sauerstoff in die Kammer diffundieren, aber andererseits ausreichend groß ist, um eine Diffusion zu großer Mengen an Glukose in die Kammer 20 zu verhindern. Natürlich kann der vorstehend beschriebene Effekt auch mit anderen zu überwachenden Substanzen und anderen Reaktanden verwendet werden, vorausgesetzt, daß der Reaktand, der von den zu überwachenden Substanzen verschieden ist, schneller durch die Perfusionsflüssigkeit diffundiert als die zu überwachende Substanz oder Gruppe von Substanzen.
Wenn die Molekülgröße der zu überwachenden Substanz wesentlich größer ist als diejenige des anderen Reaktanden, kann eine selektive Diffusion aus dem Perfusat, das an der Kammer vorbeiströmt, in der die Enzyme immobilisiert werden, in jene Kammer auch durch Versehen eines Teils der Kammer mit porösen Wänden erreicht werden, die eine solche Porengröße haben, daß der andere Reaktand die Wände zumindest leichter als die zu überwachende Substanz durchdringen kann.
Ein anderer Vorteil der Anordnung, in der ein Zwischenraum zwischen der Kammer 20 und den Wänden der Leitung 4 vorhanden ist, ist es, daß eine große Menge an Reaktionsmaterial vorgesehen werden kann, ohne einen hohen Strömungswiderstand zu verursachen. Das Perfusat kann an der Kammer 20 vorbeiströmen und mit der Kammer durch Diffusion durch die porösen Wände der Kammer 20, im wesentlichen ohne tatsächlich durch die Kammer 20 hindurchzufließen, wechselwirken.
Der Detektor 3 weist Elektroden 21, 22, 23 vom gleichen Material, wie es vorstehend beschrieben wurde, auf, die jedoch in Form von drahtförmigen Stiften, die durch die Wände der Leitung 4 gesteckt sind und sich transversal durch die Leitung erstrecken, vorgesehen sind. Jeder der Drähte 21, 22, 23 hat einen Durchmesser, der wesentlich kleiner ist als der Durchmesser der Leitung 4 (beispielsweise weniger als 80%). Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Elektrodenstifte etwa 0,12 mm. Der Abstand zwischen den Drähten 21, 22, 23 beträgt vorzugsweise zwischen 0,05 und 2,5 mm in Longitudinalrichtung der Leitung 4.
Bei niedrigen Strömungsraten ist es sehr wichtig, daß die Oberflächen der Leitung und der Elektroden sehr glatt sind, um die Tendenz zur Bildung von Gasblasen, die am Material, das an die Leitung und an die Elektroden angrenzt, hängen, zu verringern. Solche Blasen stören das Meßergebnis. In der Auswahleinrichtung 7 und dem Detektor 3, die in den 6 und 7 gezeigt sind, kann eine sehr glatte Oberfläche der Elektroden und der Wände der Leitung 4 leicht erhalten werden. Die Tygonröhre wird durch Extrusion oder Ziehen hergestellt, so daß es relativ leicht ist, eine glatte innere Oberfläche zu erhalten. Die Elektroden 21, 22, 23 können leicht poliert werden, da der Poliervorgang auf der Außenseite derselben durchgeführt werden kann.
Da die Leitung 4 angrenzend an die Elektroden verengt ist, strömt die gesamte Perfusionsflüssigkeit nahe an den Elektroden 21, 22, 23 vorbei, wodurch eine Gelegenheit zur Wechselwirkung mit den Elektroden für einen großen Teil der Konstituenten der Perfusionsflüssigkeit gegeben wird. Dieser Effekt ist insbesondere in der vorliegenden Erfindung nützlich, da aufgrund der geringen Strömungsgeschwindigkeiten die Strömung entlang der Elektroden laminar ist, so daß die Flüssigkeit sehr wenig durchmischt ist.
Ein anderer Vorteil des verengten Durchgangs bei den Elektroden 21, 22, 23 ist es, daß die Strömungsgeschwindigkeiten entlang den Oberflächen der Elektroden relativ hoch sind, so daß Blasen, die an den Elektroden 21, 22, 23 hängen, effektiver weggespült werden.
Die Auswahleinrichtung 7 und der Detektor 3 können auf sehr einfache Weise aus im Handel erhältlichen Teilen hergestellt werden. Dies verringert die Herstellungskosten der Vorrichtung in einem Ausmaß, das ihre Verwendung als wegwerfbares oder teilweise recycelbares Instrument attraktiv macht.
Während Experimenten mit der in den 6 und 7 gezeigten Vorrichtung bei einer Strömungsrate von 6 μl pro Stunde und einer Glukosekonzentration in der Perfusionsflüssigkeit von 5 mMol wurde ein Strom von 7 nA an den Elektroden bei einer Spannung von 500 mV gemessen. Wenn die Strömungsrate erniedrigt wurde, stieg der Strom an.
Ein anderer vorteilhafter Effekt, der bei sehr geringen Strömungsraten auftritt, wenn Elektroden 21, 22, 23 dicht hinter der Kammer 20 positioniert sind, ist, daß es an den Elektroden gebildetem O₂ ermöglicht wird, stromaufwärts in die Kammer 20 zu diffundieren und beim Vorhandensein der Enzyme wieder zu reagieren, um Wasserstoffperoxid zu bilden. Dies trägt ebenfalls zur Lösung des Problems des Sauerstoffmangels im Perfusat bei.
Der einfache Aufbau und die Leichtigkeit der Herstellung der Detektoren und der Auswahleinrichtungen im allgemeinen, wie vorstehend mit Bezug auf die 6 und 7 beschrieben, ist für viele andere Anwendungen vorteilhaft, wie z.B. in-vitro-Messungen, und im allgemeinen dort, wo kostengünstige Detektoren in Miniaturformat und/oder Auswahleinrichtungen benötigt werden. Insbesondere die Möglichkeit des einfachen Immobilisierens von Enzymen oder eines Antikörperkomplexes und Derivaten einer Substanz, deren Konzentration oder deren bloßes Vorhandensein bestimmt werden soll, ist für viele Anwendungen vorteilhaft.
Die gegenwärtig am meisten bevorzugte Struktur, die in den 11 und 12 gezeigt ist, unterscheidet sich von der in den 6 und 7 gezeigten Struktur dadurch, daß die Dialysefaser 124 sich transversal von einer Seite der Leitung 4 zur gegenüberliegenden Seite erstreckt und dadurch, daß die wirksamen Elektroden aus Platin seitlich voneinander beabstandet in einer Richtung angeordnet sind, die senkrecht zur Leitung 4 ist.
Da die Dialysefaser 124 transversal durch die Leitung 4 angeordnet ist, wird der Zusammenbau der Struktur erleichtert und die wirksame Wandoberfläche der Dialysefaser 124 ist leicht zu kontrollieren. Die Menge des selektiven Mediums im Teil der Dialysefaser 124 innerhalb der Leitung ist geringer als in der in den 6 und 7 gezeigten Struktur. Jedoch kann dieser Nachteil leicht dadurch überwunden werden, daß das selektive Medium in der Dialysefaser 124 axial verschoben wird, oder daß die Dialysefaser 124, in der das selektive Medium immobilisiert ist, axial versetzt wird. Zur axialen Verschiebung des selektiven Mediums innerhalb der Dialysefaser 124 ist eine peristaltische Pumpe 45, die mit einer Leitung 46 zusammenwirkt, vorgesehen. Der Querschnitt der Leitung 46 und ein drehbares Teil 47 der peristaltische Pumpe sind so bemessen, daß eine vorgegebene Anzahl an Drehungen des Drehteils 47 die erforderliche axiale Verschiebung zum Ersetzen des selektiven Mediums in der Kammer 20 bewirkt. Die peristaltische Pumpe 45 kann beispielsweise alle 24 Stunden durch Verwendung eines Spezialschlüssels von Hand angetrieben werden. Beim Betrieb ist die Dialysefaser 124 vorzugsweise nahe an die Wände der Leitung 4 grenzend abgeschlossen, um einen Ausfluß entlang der Dialysefaser 124 zu verhindern. In einigen Anwendungen kann es auch ausreichend sein, die Dialysefaser weiter entfernt von den Wänden der Leitung 4 abzuschließen.
Aufgrund der Position der wirksamen Elektroden 21, 22, die seitlich im selben Querschnitt der Perfusatströmung beabstandet sind, wird die Leitung 4 angrenzend an die wirksamen Elektroden besonders effektiv verengt, so daß die Perfusionsflüssigkeit, die zwischen den wirksamen Elektroden 21, 22 durchströmt, besonders effektiv mit den Elektroden wechselwirkt, und Blasen, die an den Elektroden 21, 22 hängen, werden besonders gut weggespült. Da der Querschnitt der Flüssigkeitsströmung, der den elektrischen Strom an den wirksamen Elektroden 21, 22 festlegt, in Strömungsrichtung relativ kurz ist, wird ein sehr rasches und direktes Ansprechen auf Fluktuationen der Konzentrationen der zu überwachenden Substanz in der Flüssigkeitsströmung erreicht. Darüber hinaus werden durch Diffusion verursachte Störungen, die als Flüssigkeitsströmungen von einer wirksamen Elektrode zu anderen auftreten, eliminiert.
Wenn es erwünscht ist, einen etwas größeren Querschnitt frei für den Durchtriff der Flüssigkeit zu lassen, können die Elektroden auch voneinander in einer Richtung quer zur Achse der Leitung 4 beabstandet sein. Jedoch werden die vorstehenden Vorteile des Beabstandens der Elektroden transversal zur Achse der Leitung zu einem geringeren Ausmaß erreicht, wenn die Richtung, in der die Elektroden beabstandet sind, in einem geringeren Ausmaß transversal zur Achse der Leitung 4 ist.
Sowohl die in den 5 und 6 als auch die in den 11 und 12 gezeigten Ausführungsformen der Auswahl- und Detektierungseinheit werden vorzugsweise nach dem Zusammenbau sterilisiert und, kurz bevor sie verwendet werden, mit selektivem Medium gefüllt. Nach dem Füllen der Dialysefaser 124 können Barrieren 44 beispielsweise dadurch erhalten werden, daß die Faser 124 zusammengeklemmt wird, oder daß die Enden der Faser 124 abgesiegelt werden, wobei ein geeignetes Kunstharz oder dergleichen verwendet wird. Um selektives Material in der Kammer 20 zu ersetzen, können die Barrieren 44 zeitweilig entfernt werden.
13 zeigt experimentelle Ergebnisse mit einer Struktur, wie sie in den 11 und 12 gezeigt ist, bei einer Strömungsrate von 6 μl pro Stunde und Glukoseoxidaseenzymen als selektives Medium. Wie in 13 gesehen werden kann, wird bereits in einem experimentellen Aufbau ein sehr gutes lineares Verhalten des Detektors erreicht.
Der allgemeine Bauplan der am stärksten bevorzugten Ausführugsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist in den 8, 9 und 10 gezeigt. Die Vorrichtung umfaßt ein im allgemeinen scheibenförmiges Gehäuse 38 von der Größe einer Armbanduhr. Ein Verbindungsglied 42, mit dem eine Energieversorgung, ein Display und Registrierungsmittel verbunden werden können, ist an einer Seite des Gehäuses 38 zentral positioniert. Die Elektronik 9 ist zentral im Gehäuse 38 zwischen einem Detektor 3, einer Auswahleinrichtung 7 und einem Preoxidator 8 auf einer Seite und dem Verbindungsglied 42 auf der anderen Seite positioniert.
Die Vorrichtung weist ein Versorgungsreservoir 6, ein Entsorgungsreservoir 5, das mit flüssigkeitsabsorbierendem Material gefüllt ist, eine Leitung 4, die sich zwischen dem Versorgungsreservoir 6 und dem Entsorgungsreservoir 5 erstreckt, und eine Schnittstelle in Form einer Membran 29, hinter der sich ein Abschnitt 30 der Leitung erstreckt, auf. Die Membran 29 soll gegen die Haut gehalten werden, so daß Substanzen im Körper des Patienten durch die Membran 29 in den Teil 30 der Leitung 4 hinter der Membran 29 durchtreten und durch vorbeiströmende Perfusionsflüssigkeit mitgeführt werden. Nach dem Passieren des Teils 30 der Leitung 4 hinter der Membran 29 wird die Perfusionsflüssigkeit durch den Preoxidator 8 behandelt, durch die Auswahleinrichtung 7 geleitet, und ein Überwachungssignal, das vom Fluß einer Substanz abhängt, die aus der Auswahleinrichtung 7 kommt, wird durch den Detektor 3 erzeugt. Das Überwachungssignal wird von der Elektronik 9 verarbeitet, und ein entsprechendes Signal, das ein Konzentrationssignal, welches die Konzentration der zu überwachenden Substanz oder Gruppe von Substanzen in der Körperflüssigkeit repräsentiert, sein kann, wird über das Verbindungsglied 42 übertragen, wo es zur Überwachung und Registrierung der Konzentration der ausgewählten Substanz in der Körperflüssigkeit des Patienten verwendet wird.
Das Überwachungssignal oder das Konzentrationssignal kann mit einem oder mehreren Referenzsignalen verglichen werden, um Kontrollsignale zu erzeugen, wenn eines der Referenzsignale erreicht oder überschritten wird. Die Kontrollsignale können wiederum zum Auslösen von Korrekturhandlungen verwendet werden, wie z.B. das Kontrollieren der Dosierung eines Medikaments und/oder das Auslösen eines Alarmsignals für eine Überwachungsperson. Außerdem kann ein dem Konzentrationssignal entsprechender Wert angezeigt und/oder registriert werden.
Die Überwachungssignale oder die Konzentrationssignale können an ein zentrales Verarbeitungszentrum, das vom menschlichen oder tierischen Körper entfernt liegt, weitergeleitet und dort verarbeitet werden, so daß – beispielsweise nachts – eine einzige Person über den Zustand einer Anzahl an Patienten wachen kann.

Claims

Verfahren zum Überwachen der Konzentration einer ausgewählten Substanz oder einer ausgewählten Gruppe von Substanzen in einer Körperflüssigkeit im Körper (1) eines lebenden Menschen oder Tieres, in dem die zu überwachende Substanz oder die Gruppe von Substanzen vom Körper (1) aus durch eine Schnittstelle (2) geleitet wird und von der Rückseite der Schnittstelle (2) in einer Perfusionsflüssigkeitsströmung weg transportiert wird und in dem die Konzentration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen gemessen wird in der Perfusionsflüssigkeitsströmung strom-abwärts der Schnittstelle, dadurch gekennzeichnet, daß die Strömungsrate der Perfusionsflüssigkeits-strömung weniger als 60 μl pro Stunde beträgt und daß die Perfusionsflüssigkeitsströmung durch eine flüssigkeitsabsorbierende Struktur, ein Kapillarreservoir, eine osmotische Membran oder ein Druckdifferenzreservoir getrieben wird.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Strömungsrate weniger als 25 μl pro Stunde beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Strömungsrate weniger als 20 μl pro Stunde beträgt.
Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, in dem die Strömungsrate der Perfusionsflüssigkeitsströmung so ist, daß ein Beinahegleichgewicht erreicht wird, in dem die Konzentrationen der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Körperflüssigkeit und in der Perfusionsflüssigkeit im wesentlichen identisch sind.
Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, in dem die Messung die folgenden Schritte aufweist: Auswählen der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen aus der Perfusionsflüssigkeitsströmung an einer ersten Stelle (7); und Detektieren einer Konzentration in der Perfusionsflüssigkeitsströmung an einer zweiten Stelle (3) stromabwärts der ersten Stelle.
Verfahren nach Anspruch 5, in dem die Perfusionsflüssigkeit an einer dritten Stelle (8) stromaufwärts der ersten Stelle (7) voroxidiert wird.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, in dem der Auswahlschritt die folgenden Schritte aufweist: Vorsehen von Enzymen, die zum Katalysieren einer spezifischen Reaktion, an der die zu überwachende Substanz oder die Gruppe von Substanzen teilnimmt, ausgewählt sind; Immobilisieren der Enzyme an der ersten Stelle (7); und Leiten der Perfusionsflüssigkeit entlang den Enzymen, so daß die spezifische Reaktion auftritt; wobei die Konzentration in der Perfusionsflüssigkeitsströmung, die an der zweiten Stelle (3) detektiert wird, die Konzentration eines Reaktionsprodukts der spezifischen Reaktion ist.
Verfahren nach Anspruch 7, in dem die Ausgangssubstanzen für die spezifische Reaktion einen von der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen verschiedenen, in der Perfusionsflüssigkeit gelösten Reaktanden aufweisen, in dem ein bekannter Bruchteil der oder jeder zu überwachenden Substanz die Enzyme ohne zu reagieren passiert und in dem ein Rest des Reaktanden die Enzyme ohne zu reagieren passiert.
Verfahren nach Anspruch 8, in dem der Reaktand schneller als die zu überwachende Substanz oder die Gruppe von Substanzen durch die Perfusionsflüssigkeit diffundiert und ein Bruchteil der Perfusionsflüssigkeit durch eine Aussparung geleitet wird, die sich entlang einer porösen Begrenzung erstreckt, welche die Enzyme immobilisiert.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei der Auswahlschritt die folgenden Schritte aufweist: Vorsehen eines Komplexes von Antikörpern und ein antikörperspezifisches detektierbares Derivat der zu überwachenden Substanz oder Gruppe von Substanzen; Immobilisieren des Komplexes an der ersten Stelle (7); und Leiten der Perfusionsflüssigkeit entlang dem Komplex, so daß ein Teil des Derivats durch die zu überwachende Substanz oder die Gruppe von Substanzen ersetzt wird; wobei die Konzentration in der Perfusionsflüssigkeitsströmung, die an der zweiten Stelle (3) detektiert wird, die Konzentration des Derivats ist, das durch die zu überwachende Substanz oder die Gruppe von Substanzen substituiert ist.
Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, das in situ auf dem Körper durchgeführt wird, in dem die Temperatur der Perfusionsflüssigkeit konstant ist und die Perfusionsflüssigkeit gegenüber der Umgebung des Körpers (1) thermisch isoliert ist.
Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, in dem die Schnittstelle (2) gegen die Haut eines Patienten gehalten wird.
Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 11, in dem die Schnittstelle (2) in einer subakutanen Position gehalten wird.
Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 11, in dem die Schnittstelle (2) in einer intravaskulären Position gehalten wird.
Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, in dem die Körperflüssigkeit, die durch die Schnittstelle (2) geleitet wird, die Perfusionsflüssigkeit bildet.
Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, in dem die Körperflüssigkeit während des Leitens durch die Schnittstelle (2) dialysiert wird.
Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, aufweisend die folgenden Schritte: Erzeugen eines Überwachungssignals, das von der Konzentration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Perfusionsflüssigkeitsströmung abhängt; Vergleichen des Überwachungssignals mit mindestens einem Referenzsignal; und Erzeugen eines Kontrollsignals, wenn das Überwachungsignal das Referenzsignal übersteigt.
Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 16, das die folgenden Schritte aufweist: Erzeugen eines Überwachungssignals, das von der Konzentration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Perfusionsflüssigkeitsströmung abhängt; Errechnen eines Konzentrationssignals, das die Konzen-tration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Körperflüssigkeit repräsentiert, aus dem Überwachungssignal; Anzeigen eines dem Konzentrationssignal entsprechenden Wertes; Vergleichen des Konzentrationssignals mit mindestens einem Referenzsignal; und Erzeugen eines Kontrollsignals, wenn das Überwachungssignal das Referenzsignal übersteigt.
Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, in dem zumindest eines der Überwachungs- oder Konzentrationssignale zu einem zentralen Verarbeitungszentrum hin, das sich in einer Entfernung vom menschlichen oder tierischen Körper befindet, über-tragen und dort verarbeitet wird, wobei das Verarbeiten zu-mindest eine der folgenden Tätigkeiten beinhaltet: Errechnen eines Konzentrationssignals, das die Konzen-tration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Körperflüssigkeit repräsentiert, aus dem Überwachungssignal; Anzeigen eines dem Konzentrationssignal entsprechenden Wertes; Vergleichen des Überwachungs- oder Konzentrationssignals mit mindestens einem Referenzsignal; und Erzeugen eines Kontrollsignals, wenn das Überwachungs- oder Konzentrationssignal das Referenzsignal übersteigt.
Tragbare Vorrichtung zum Überwachen der Konzentration einer Substanz oder einer Gruppe von Substanzen in einer Körperflüssigkeit im Körper (1) eines lebenden Menschen oder Tieres, die folgendes aufweist: eine Schnittstelle (2); einen Detektor (3); und Mittel zum Aufrechterhalten einer Perfusionsflüssigkeitsströmung von der Schnittstelle (2) zum Detektor (3), zur Bestimmung der Konzentration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Perfusionsflüssigkeitsströmung strom-abwärts der Schnittstelle, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zum Aufrechterhalten einer Perfusionsflüssigkeitsströmung von der Schnittstelle (2) zum Detektor (3) für das Aufrechterhalten der Strömung mit einer Rate von weniger als 60 μl pro Stunde ausgelegt ist und daß die Mittel zum Aufrechterhalten einer konstanten Flüssigkeitsströmung in der Form einer flüssigkeitsabsorbierenden Struktur, eines Kapillarreservoirs, einer osmotischen Membran oder eines Druckdifferenzreservoirs vorliegen.
Vorrichtung nach Anspruch 20, die eine Auswahlvorrichtung (7) aufweist, welche wirksam zwischen der Schnittstelle (2) und dem Detektor (3) mit denselben verbunden ist, in der eine Substanz immobilisiert wird.
Vorrichtung nach Anspruch 21, die einen Preoxidator (8) aufweist, welcher wirksam zwischen der Schnittstelle (2) und der Auswahlvorrichtung (7) mit denselben verbunden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 21 oder 22, wobei die Auswahlvorrichtung (7) Mittel zum Immobilisieren von Enzymen oder eines Antikörperkomplexes und eines antikörperspezifischen Derivats der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 23, wobei die Immobilisierungsmittel eine Kammer (20) mit einer zumindest teilweise porösen Wand aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 24, die einen ausgesparten Freiraum zwischen der Kammer und einer Wand, der eine Passage entlang der Kammer (20) bildet, aufweist, wobei zumindest ein Teil der porösen Wand den ausgesparten Freiraum gegenüber der Kammer (20) abgrenzt.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 23 bis 25, die Enzyme oder einen Antikörperkomplex und ein antikörperspezifisches Derivat der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen aufweist, welche in der Auswahlvorrichtung (7) immobilisiert werden.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 23 bis 26, wobei die Kammer (20) durch eine poröse Röhre, wie z.B. eine Dialysefaser (124), gebildet wird, die sich in die Leitung (4) erstreckt.
Vorrichtung nach Anspruch 27, in der sich die Dialysefaser (124) transversal durch die Leitung (4) erstreckt.
Vorrichtung nach Anspruch 26 oder 27, die außerdem eine Barriere (44) zum Abschließen der Dialysefaser (124), nachdem die Kammer (20) gefüllt ist, aufweist.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 27 bis 29, in der Material in der Dialysefaser (124) axial über einen vorgegebenen Abstand hinweg verschiebbar ist.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 20 bis 30, in der der Detektor (3) ein elektrochemischer strommessender Dektor ist, der eine Leitung (4) aufweist, die durch Wände aus einem elektrisch isolierenden Material begrenzt ist, wobei sich drahtförmige Elektroden (21, 22, 23), von denen jede einen Durchmesser hat, der im wesentlichen kleiner ist als der Durchmesser der Leitung (4), in der Leitung (4) von einer Wand der Leitung (4) aus erstrecken und voneinander beabstandet sind, wobei sich mindestens ein Ende jeder Elektrode (21, 22, 23) zur Außenseite der Leitungswand erstreckt.
Vorrichtung nach Anspruch 31, wobei zumindest zwei der Elektroden zusammenwirkend wirkende Elektroden (21, 22) sind, die voneinander beabstandet in einer Richtung transversal zur Leitung (4) angeordnet sind.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 20 bis 32, die Mittel (40, 41) zum Halten der Vorrichtung in einer in-situ-Position auf dem Körper (1) und Mittel zum Kontrollieren der Temperatur der Perfusionsflüssigkeit, einschließlich einer thermisch isolierenden Schicht (40), aufweisen, welche zumindest eine Seite der Vorrichtung bedeckt und eine Seite der Vorrichtung, die in einer zum Körper hin gerichteten Position getragen werden soll, freiläßt.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 20 bis 33, wobei die Schnittstelle (2) durch eine Mikrodialyseröhre gebildet wird, die dafür ausgelegt ist, subkutan und intravaskulär eingeführt zu werden.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 20 bis 33, wobei die Schnittstelle (2) durch ein Fenster gebildet wird, das dafür ausgelegt ist, gegen die Haut gehalten zu werden.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 20 bis 33, die einen Katheter aufweist, in dem zumindest die Schnittstelle und der Detektor positioniert sind.
Vorrichtung einem beliebigen der Ansprüche 20–36, wobei die Mittel zum Aufrechterhalten einer konstanten Strömung Antriebsmittel, die stromabwärts des Detektors gelegen sind, wobei die Antriebsmittel dafür ausgelegt sind, Perfusat von der Schnittstelle zum Detektor zu ziehen, und eine Begrenzung zum Kontrollieren der Strömungsrate aufweisen, wobei die Begrenzung zwischen dem Detektor und den Antriebsmitteln gelegen ist.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 20 bis 37, aufweisend Mittel zum Errechnen eines Konzentrationswertes, der die Konzentration der zu überwachenden Substanz oder der Gruppe von Substanzen in der Körperflüssigkeit repräsentiert, aus einem von einer Konzentration in der Perfusionsflüssigkeitsströmung abhängigen Überwachungssignal, Mittel zum Vergleichen des Wertes mit einem Referenzwert, Mittel zum Erzeugen eines Kontrollsignals, die wirksam mit den Vergleichsmitteln verbunden sind, um das Kontrollsignal zu erzeugen, wenn der Konzentrationswert den Referenzwert erreicht oder übersteigt, und eine Benutzerschnittstelle, um den Konzentrationswert einem Beobachter zu zeigen.