DE69432984T2

DE69432984T2 - Therapeutische substituierte guanidine

Info

Publication number: DE69432984T2
Application number: DE69432984T
Authority: DE
Inventors: J. Graham DURANT; Sharad Magar; Lain-Yen Hu
Original assignee: Cenes Ltd
Current assignee: Paion UK Ltd
Priority date: 1993-05-27
Filing date: 1994-05-27
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2014-05-28
Also published as: AU695337B2; DK0705100T3; PT705100E; DE69432984D1; EP0705100A4; ATE245977T1; CA2163361A1; ZA943744B; CN1188121C; EP0705100B1; US6147063A; JP3610368B2; AU7047394A; ES2204920T3; EP0705100A1; US6153604A; WO1994027591A1; CA2163361C; KR20030097618A; JP2004285073A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte substituierte Guanidine und Verfahren zur Behandlung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eines oder mehrere dieser Guanidine verwenden oder enthalten.
2. Hintergrund
Es wurde über eine Reihe von substituierten Guanidinen berichtet. Siehe zum Beispiel die U.S.-Patentschriften Nr. 1,411,731, 1,422,506, 1,597,233, 1,642,180, 1,672,431, 1,730,388, 1,756,315, 1,795,739, 1,850,682, 2,145,214, 2,254,009, 2,633,474, 3,117,994, 3,140,231, 3,159,676, 3,228,975, 3,248,426, 3,252,816, 3,283,003, 3,270,054, 3,301,755, 3,320,229, 3,301,775, 3,409,669, 3,479,437, 3,547,951, 3,639,477, 3,681,457, 3,769,427, 3,784,643, 3,803,324, 3,908,013, 3,949,089, 3,975,533, 3,976,787, 4,060,640, 4,014,934, 4,161,541, 4,709,094, 4,906,779, 5,093,525, 5,190,976 und 5,262,568, PCT-Anmeldungen WO 90/12575, WO 91/12797, WO 91/18868 und WO 92/14697 und H.W. Geluk, et al., J. Med. Chem., 12: 712 (1969).
Es wird weithin angenommen, dass die Aminosäure L-Glutamat als eine chemische Transmittersubstanz an exzitatorischen Synapsen innerhalb des zentralen Nervensystems wirkt. Neuronale Reaktionen auf Glutamat sind komplex und scheinen von mindestens drei unterschiedlichen Rezeptortypen, d. h. KA, QA und NMDA-Subtypen vermittelt zu werden, wobei jeder von ihnen nach seinem relativ spezifischen Liganden benannt ist, d.h. Kainsäure, Quisqualsäure bzw. N-Methyl-D-aspartaginsäure. Eine Aminosäure, die einen oder mehrere dieser Rezeptortypen aktiviert, wird als eine exzitatorische Aminosäure (EAA) bezeichnet.
Der NMDA-Subtyp von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren wird während normaler exzitatorischer synaptischer Transmission im Gehirn aktiviert. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren unter normalen Bedingungen ist für die Phänomene der Langzeitpotenzierung, ein gedächtnisähnliches Phänomen, an exzitatorischen Synapsen verantwortlich. Die übermäßige Erregung von Neuronen tritt bei epileptischen Anfällen auf, wobei nachgewiesen wurde, dass eine Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren zur Pathophysiologie von Epilepsie beiträgt.
NMDA-Rezeptoren sind stark an Nervenzellentod beteiligt, zu dem es nach Gehirn- oder Rückenmarkischämie kommt. Bei Auftreten von ischämischen Hirninsulten wie Schlaganfällen oder Herzattacken, kommt es zu einer übermäßigen Freisetzung von endogenem Glutamat, die zur Überstimulierung von NMDA-Rezeptoren führt. Ein Ionenkanal ist mit den NMDA-Rezeptoren verbunden. Die Erkennungsstelle, d.h. der NMDA-Rezeptor, befindet sich außerhalb des Ionenkanals. Wenn Glutamat mit dem NMDA-Rezeptor interagiert, wird der Ionenkanal dazu gebracht, sich zu öffnen, wodurch ein Fluss von Kationen durch die Zellmembran ermöglicht wird, d. h. von Ca²⁺ und Na⁺ in die Zelle hinein und von K⁺ aus der Zelle hinaus. Es wird angenommen, dass dieser Fluss an Ionen, insbesondere der Zufluss von Ca²⁺ Ionen, der durch die Wechselwirkung von Glutamat mit dem NMDA-Rezeptor ausgelöst wird, eine wichtige Rolle beim Nervenzellentod spielt. Vergleiche z.B. S.M. Rothman, et al., Trends in Neurosci., 10(7): 299–302 (1987).
Wirkstoffe, die Reaktionen auf die NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren, finden daher therapeutische Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Leiden wie Epilepsie und auch bei der Prävention von Nervenzellentod in Folge von Hypoxie oder Hypoglycämie oder Gehirnischämie, zu der es während eines Schlaganfalls, Traumas und einer Herzattacke kommt. Eine Reihe von Störungen des Nervensystems stehen mit der Neurodegeneration in Zusammenhang, die durch Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ausgelöst werden kann. Antagonisten von NMDA-Rezeptor-vermittelten Reaktionen weisen daher ein Potential für die Behandlung solcher Leiden wie der Alzheimer'schen Krankheit, der Parkinson'schen Krankheit, der Huntington-Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, des Down-Syndroms und der Korsakoff-Krankheit auf.
Die Forschung am NMDA-Rezeptor-Ionenkanalkomplex hat zur Bestimmung einer Rezeptorstelle innerhalb des Ionenkanals geführt, die als PCP-Rezeptor bekannt ist. Vergleiche J.P. Vincent, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 76: 4678–4682 (1979); S.R. Zukin, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76: 5372–5376 (1979); M.S. Sonders, et al., Trends in Neurosci., 11(1): 37–40 (1988); und N.A. Anis, et al., Br. J. Pharmacol., 79: 565–575 (1983). Eine Verbindung, welche an den PCP-Rezeptor bindet, kann als Ionenkanalblocker wirken und dadurch den Fluss an Ionen durch die Zellmembran unterbrechen. Auf diese Weise wirken Wirkstoffe, die mit dem PCP-Rezeptor interagieren, als nicht-kompetitive Antagonisten, welche die agonistische Wirkung von Glutamat am NMDA-Rezeptor reduzieren.
Zu den bekannten PCP-Rezeptorliganden zählen PCP, d. h. Phencyclidin, Analoga wie 1-[1-(2-Thienyl)-cyclohexyl]-piperidin (TCP), Benzomorphan(sigma)opiate und (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-10-imin (d.h. das Arzneimittel MK- 801, siehe US-Patentschrift Nr. 4,399,141). Vergleiche auch E.H.F. Wong, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 7104–7108 (1986) und W.J. Thompson, et al., J. Med. Chem., 33: 789-808 (1990).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt N-(3-substituierte Phenyl)-N'-(2,5-disubstituierte Phenyl)guanidine mit folgender Formel 1 dar:
wobei R und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heterozyklische Gruppe mit bis zu 3 Ringen, 3 bis 8 Ringelementen in jedem Ring und 1 bis 3 Heteroatomen sind;
wobei R^3', R^4', R^3'' und jeder R^5'-Substituent jeweils unabhängig voneinander Halogen, Hydroxyl, Azido, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkythio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl sind; wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sind.
Bevorzugte Verbindungen von Formel I schließen jene Verbindungen ein, bei denen mindestens einer von R und R² etwas anderes als heterozyklisches Aryl oder carbozyklisches Aryl ist, z.B. wo mindestens einer von R und R² Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, insbesondere substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl mit 1 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen. Speziell bevorzugte Verbindungen für die Formel I sind jene, wo einer von R und R² Wasserstoff und der andere ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere, wo R Methyl, Ethyl oder Propyl und R² Wasserstoff ist. In Formel I sind bevorzugte Werte von n 0 und 1.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen eine hohe Affinität für den PCP-Rezeptor auf. Die Formulierung „hohe Affinität für den PCP-Rezeptor", so wie hierin verwendet, steht für die Verbindung, die eine IC₅₀ von 1 μM oder weniger in einem typischen PCP-Rezeptorbindungs-Assay, so wie in folgendem Beispiel 74 beschrieben, insbesondere eine IC₅₀ von 0,5 μM oder weniger in einem solchen PCP-Rezeptor-Assay aufweist. Aus weiter unten diskutierten Gründen sind zumindest für einige therapeutische Anwendungen jene Verbindungen von Formel I bevorzugt, die eine solche hohe Affinität für den PCP-Rezeptor und eine hohe Affinität für den Sigma-Rezeptor aufweisen. Die Formulierung „hohe Affinität für den Sigma-Rezeptor", so wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Verbindung eine IC₅₀ von 1 μM oder weniger in einem typischen Sigma-Rezeptor-Bindungs-Assay, wie im folgenden Beispiel 75 beschrieben, aufweist, insbesondere eine IC₅₀ von 0,5 μM oder weniger in einem solchen Sigma-Rezeptor-Assay.
Die substituierten Guanidine der Erfindung sind für eine Reihe von therapeutischen Anwendungen nützlich. Infolgedessen schließt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe neurologischer Leiden wie Epilepsie, neurodegenerativer Leiden und/oder Nervenzelltod auf Grund von z.B. Hypoxie, Hypoglycämie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie, Gehirn- oder Rückenmarktrauma und dergleichen ein. Medikamente, die Verbindungen für Formel I enthalten, sind auch für die Behandlung und/oder Prävention verschiedener neurodegenerativer Krankheiten wie Parkinson'sche Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom und Korsakoff-Krankheit nützlich.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Verbindungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und einen geeigneten Träger umfassen.
Andere Aspekte der Erfindung werden weiter unten offenbart.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Geeignete Halogen-substituierte Gruppen von Verbindungen der Formeln I und II, wie oben definiert (d. h. Verbindungen der Erfindung), schließen F, CI, Br und I ein. Alkylgruppen von Verbindungen der Formel I weisen vorzugsweise 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatome auf, insbesondere 1 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Methyl, Ethyl und Propyl, einschließlich Isopropyl, sind besonders bevorzugte Alkylgruppen. So wie im vorliegenden Dokument verwendet, bezieht sich der Begriff Alkyl, sofern nicht anders angeführt, sowohl auf zyklische als auch nicht-zyklische Gruppen, obwohl zyklische Gruppen natürlich mindestens drei Kohlenstoffringelemente umfassen werden. Nicht-zyklische Alkylgruppen mit gerader oder verzweigter Kette sind im Allgemeinen bevorzugter als zyklische Gruppen. Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen von Verbindungen der Erfindung weisen eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und von 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome auf. Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl, so wie hierin verwendet, beziehen sich sowohl auf zyklische als auch nicht-zyklische Gruppen, obwohl gerade oder verzweigte nicht-zyklische Gruppen im Allgemeinen bevorzugter sind. Bevorzugte Alkoxygruppen von Verbindungen der Formel I schließen Gruppen ein, welche eine oder mehr Sauerstoff-Bindungen und von 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatome, insbesondere von 1 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugte Alkylthio-Gruppen von Verbindungen der Formel I schließen jene Gruppen ein, die eine oder mehr Thioether-Bindungen und von 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatome, insbesondere von 1 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Alkylthiogruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
Bevorzugte Aminoalkylgruppen schließen jene Gruppen ein, die eine oder mehrere primäre, sekundäre und/oder tertiäre Amingruppen und von 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome, noch bevorzugter 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Sekundäre und tertiäre Amingruppen sind im Allgemeinen bevorzugter als primäre Aminanteile. Geeignete heteroaromatische Gruppen von Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere N-, Ο- oder S-Atome und schließen z.B. Coumarinyl, einschließlich 8-Coumarinyl, Quinolinyl, einschließlich 8-Quinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol ein. Geeignete heteroalizyklische Gruppen von Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere N-, Ο- oder S-Atome und schließen z.B. Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolindinyl-Gruppen ein. Geeignete carbozyklische Arylgruppen von Verbindungen der Formel I schließen Einfach- und Mehrfachringverbindungen ein, einschließlich Mehrfachringverbindungen, die getrennte und/oder fusionierte Arylgruppen enthalten. Typische carbozyklische Arylgruppen enthalten 1 bis 3 getrennte oder fusionierte Ringe und von 6 bis ungefähr 18 Kohlenstoffringatome. Besonders bevorzugte carbozyklische Arylgruppen schließen Phenyl, einschließlich 3-substituiertes Phenyl, 2,5-substituiertes Phenyl, 2,3,5-substituiertes und 2,4,5-substituiertes Phenyl, insbesondere, wenn die Phenylsubstituenten unabhängig aus derselben Gruppe ausgewählt werden, die oben für R³–R⁵ definiert wurde; Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl und Anthracyl ein. Geeignete Aralkylgruppen von Verbindungen der Formel I schließen Einfach- und Mehrfachringverbindungen, einschließlich Mehrfachringverbindungen ein, die getrennte und/oder fusionierte Arylgruppen enthalten. Typische Aralkylgruppen enthalten 1 bis 3 getrennte oder fusionierte Ringe und von 6 bis ungefähr 18 Kohlenstoffringatome. Bevorzugte Aralkylgruppen schließen Benzyl und Methylennaphthyl (-CH₂-naphthyl) ein.
Die substituierten R^3', R3'' und R^4' und R^5' Gruppen der Formel I können an einer oder mehreren verfügbaren Positionen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen ersetzt sein, wie z.B. Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyan; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkylgruppen, einschließlich jener Gruppen mit 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; Alkenyl- und Alkinylgruppen einschließlich Gruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen und von 2 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen oder von 2 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit einer oder mehreren Sauerstoff-Bindungen und von 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen; Aryloxy wie Phenoxy; Alkylthiogruppen, einschließlich jener Anteile mit einer oder mehreren Thioether-Bindungen und von 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen; und Aminoalkylgruppen wie Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und von 1 bis ungefähr 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen.
Es sollte verstanden werden, dass Alkoxy-, Alkylthio- und Aminoalkylsubstituentengruppen, die oben beschrieben wurden, Gruppen, in denen ein Heteroatom direkt an ein Ringsystem gebunden ist, wie eine carbozyklische Arylgruppe oder eine heterozyklische Gruppe, und Gruppen einschließen, in denen ein Heteroatom der Gruppe von einem solchen Ringsystem durch eine Alkylen-Bindung, z.B. von 1 bis ungefähr 4 Kohlenstoffatomen, beabstandet ist.
Bevorzugte Phenylringsubstituenten R^3', R^3'' und R^4' und R^5' der Formel I schließen Halogen, insbesondere F, Cl und Br, Hydroxyl, Azido, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, einschließlich halogeniertes Alkyl, substituiertes und nicht substituiertes Alkoxy, einschließlich halogeniertes Alkoxy, und substituiertes und nicht substituiertes Alkylthio ein. Typischerweise weisen bevorzugte Phenylringsubstituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome mit Methyl, Ethyl und Propyl, einschließlich Isopropyl, das besonders bevorzugt ist, auf. Halogen-substituierte Alkyl- und Alkoxygruppen werden auch besonders bevorzugt, einschließlich Fluoralkyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl- und Fluor-substituiertes Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethoxy(-OCF₃). Methylthio (-SCH₃) und Ethylthio(-SCH₂CH₃) sind auch besonders bevorzugte Phenylringsubstituenten.
Bevorzugte Verbindungen von Formel I weisen eine hohe Affinität gegenüber dem PCP-Rezeptor auf. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, die eine hohe Affinität sowohl für den PCP-Rezeptor als auch den Sigma-Rezeptor aufweisen, kann zumindest für einige therapeutische Anwendungen bevorzugt sein. Obwohl es nicht erwünscht ist, an diese Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass ein Wirkstoff, der eine hohe Affinität sowohl gegenüber dem PCP- als auch dem Sigma-Rezeptor aufweist, eine effektive Therapie für die oben genannten Indikationen bereitstellen kann, ohne die Gefahr einer vakuolären Verletzung, wie dies bei einigen vorhergehenden NMDA-Rezeptorantagonisten der Fall ist. Vergleiche z.B. Olney et al., Science, 244: 1360–1364 (1989).
N-(3-Methylthiophenyl)-N-methyl-N'-(2-Chlor-5-Methylthiophenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2,5-Dichlorphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)-N'-Methylguanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)-N'-Methylguanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guadinin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidin
N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthio)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylthio)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,4,5-trichlorphenyl)guanidin;
N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,4,5-trichlorphenyl)guanidin;
Auch werden insbesondere Verbindungen bevorzugt, die insbesondere oben angeführt wurden und einen oder mehrere zusätzliche Guanidinsubstituenten aufweisen (d. h. R oder R²-Substituenten von Formel n, die nicht Wasserstoff sind, insbesondere einen oder mehrere zusätzliche Substituenten, die substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl sind, insbesondere nicht substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere nicht substituiertes Methyl, Ethyl oder Propyl. Zum Beispiel werden tetra-substituierte Verbindungen besonders bevorzugt, wie Di-Alkyl-, Di-Aryl-substituierte Verbindungen, wie N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin, N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidin und dergleichen.
Verbindungen der Formel I lassen sich einfach durch die Reaktion eines Amins, typischerweise eines Aminsalzes, wie eines Aminhydrochlorids, mit einem vorgebildeten Alkyl- oder Arylcyanamid (siehe S.R. Safer, et al., J. Org. Chem., 13: 924 (1948)) oder dem entsprechenden N-substituierten Alkyl- oder Arylcyanamid herstellen. Das ist ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung von N,N'-Diaryl-N'-Alkylguanidinen, in dem die Substituenten nicht identisch sind. Eine Synthese asymmetrischer Guanidine ist in G.J. Durant, et al., J. Med. Chem., 28: 1414 (1985) und C.A. Maryanoff et al., J. Org. Chem., 51: 1882 (1986) zu finden, die hier durch Bezugnahme eingeführt werden. Weitere Besprechungen der Guanidinsynthese sind in der PCT-Anmeldung WO 91/12797 und in den US-Patentschriften Nr. 5,093,525, 5,262,568 und 5,265,568 enthalten, die hiermit durch Bezugnahme eingeführt werden. Siehe auch H.W.J. Cressman, Org. Syn. Coll., 3: 608–609 (1955); M.P. Kavanaugh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 2844–2848 (1988); und E. Weber, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83: 8784–8788 (1986), die alle hiermit durch Bezugnahme eingeführt werden.
Verbindungen der Formel I können insbesondere in geeigneter Weise durch Reaktion eines geeigneten Aminsalzes, wie eines Aminhydrochlorids, mit einem leichten molaren Überschuss (z.B. ca. 1,1 Moläquivalent) eines substituierten Cyanamids in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol oder Chlorbenzen, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, hergestellt werden. Die Reaktionslösung wird dann 2 bis ungefähr 16 Stunden lang von ungefähr 110° auf 120°C bis zur Vollendung der Reaktion erhitzt, z.B. wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die Reaktionslösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und danach vorzugsweise mit einem Lösemittel, wie absolutem Alkohol, verdünnt. Das Lösemittel wird dann unter verringertem Druck entfernt, um das gewünschte substituierte Guanidin bereitzustellen. Das Rohprodukt kann dann durch Rekristallisierung und/oder Flash-Chromatographie, z.B. durch Eluieren auf Silicagel (60-200 mesh, 50 × Gew/Gew) mit 5–25% Methanol in Ethylacetat gereinigt werden. Geeignete Rekristallisierungslösemittel schließen ein Ethanol-/Ethyl-Acetatgemisch oder ein Ethanol-/Ethergemisch ein. Die Cyanamid- und Aminreagenzien mit geeigneten Substituenten (d.h. R, R² und R^3', R^3'', R⁴, R^5'-substituierte Phenylsubstituenten) sind im Handel erhältlich oder können problemlos durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann das Cyanamidausgangsmaterial aus dem entsprechend substituierten Amin durch Behandlung mit Bromcyan (BrCN) in einem geeigneten Lösemittel, wie trockenem Ethylether, synthetisiert werden. Das Aminhydrochlorid kann durch Behandlung eines geeigneten Amins mit einem Überschuss an HCl erhalten werden. Zum Beispiel kann ein 2,5-substituiertes Anilinhydrochloridsalz durch Zugabe von methanolischem HCl zu einer gekühlten Lösung des substituierten Anilins und anschließendes, 30 Minuten langes Rühren bei Raumtemperatur hergestellt werden. Ein Alkylsulfinyl-substituiertes oder Alkylsulfonyl-substituiertes Reagens, das entsprechend substituierte Verbindungen der Erfindung, so wie oben beschrieben, bereitstellen kann, kann durch Oxidation (z.B. H₂O₂) von Alkylthio-substituierten Reagenzien geschaffen werden. Siehe Beispiel 5, das folgt.
Wie oben besprochen, schließt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge von einem oder mehreren Guanidinen der Formel I in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention bestimmter neurologischer Leiden ein, einschließlich der Folgeerscheinungen eines Schlaganfalls oder einer traumatischen Hirnverletzung, Epilepsie oder neurodegenerativer Krankheiten in einem Subjekt, einschließlich eines Säugetiers, insbesondere eines Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. Die Erfindung stellt insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel I in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nervenzellentod in Folge von z.B. Hypoxie, Hypoglycämie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie, Gehirn- oder Rückenmarktrauma, Schlaganfall, Herzanfall oder Ertrinken bereit. Typische Kandidaten für die Behandlung schließen z.B. Herzanfall-, Schlaganfallspatienten oder Patienten mit Gehirn- oder Rückenmarksverletzungen, Patienten, die sich einer größeren Operation wie einer Herzoperation unterziehen müssen, wo Hirnischämie eine potentielle Komplikation ist, und Patienten wie Taucher ein, die auf Grund einer Gasembolie an Dekompressionskrankheit im Blutkreislauf leiden.
Die Erfindung stellt insbesondere die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten bereit, der sich einem chirurgischen Eingriff oder Verfahren unterzieht, wo Gehirn- oder Rückenmarkischämie ein potentielles Risiko darstellt. So ist die Karotis-Endarteriektomie zum Beispiel ein chirurgisches Verfahren, das eingesetzt wird, um Atherosklerose der Halsschlagadern zu korrigieren. Zu den Hauptrisiken in Zusammenhang mit diesem Verfahren zählen intraoperative Embolisation und die Gefahr von Bluthochdruck im Gehirn in Folge von gestiegener Hirndurchblutung, was zu Aneurysma oder Hämorrhagie führen kann. Daher könnte eine wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der vorliegenden Endung prä-operativ oder peri-operativ verabreicht werden, um solche mit der Karotis-Endarteriektomie verbundenen Risiken zu reduzieren.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe gegen neurologische Beeinträchtigungen ein, die sich durch Herzkranzgefäß-Bypass-Transplantationen und Aortenklappen-Austauschoperationen ergeben. Solche Medikamente können einem Patienten, der sich solchen chirurgischen Eingriffen unterzieht, typischerweise prä-operativ oder peri-operativ verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe gegen neurologische Verletzungen von Patienten bereit, die einen Myokardinfarkt erleiden, ein Prozess, der zu einem ischämischen Insult des Patienten führen kann. Solche Medikamente können einem Patienten, der sich einem solchen chirurgischen Eingriff unterzieht, typischerweise prä-operativ oder peri-operativ verabreicht werden.
Darüber hinaus wird die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von neuropathischen Schmerzen bereitgestellt, wie jenen Schmerzen, die von Krebspatienten, Personen, die unter Diabetes leiden, Amputierten und anderen Personen empfunden werden können, die an neuropatischen Schmerzen leiden.
Ferner wird die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I in der Herstellung eines Medikaments zur Milderung des neurotoxischen Effekts, der durch Glutamat induziert wird, das mit dem NMDA-Rezeptor einer Nervenzelle in einem Subjekt, wie einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, interagiert, der Symptome eines neurotoxischen Effekts aufweist oder für einen solchen anfällig ist, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von NMDA-Rezeptor-Ionenkanal bezogener Neurotoxizität in einem Subjekt, das eine solche Hemmung benötigt, wie einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, bereit.
Die Erfindung stellt ferner die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Korsakoff-Krankheit, von Leiden, die durch chronischen Alkoholismus induziert werden, in einem Subjekt, einschließlich einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, bereit. Die Vorbehandlung von Tieren mit dem NMDA-Antagonisten MK-801 (Merck Index, Monograph 3392, 11. Ausgabe, 1989) führt zu einer deutlichen Abschwächung des Ausmaßes von Zellverlust, Hämorrhagien und Aminosäureveränderung in einem Rattenmodell der Korsakoff-Krankheit. Siehe P.J. Langlais, et al., Soc. Neurosci. Abstr., 14: 774 (1988). Daher sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Abschwächung von Zellverlust, Hämorrhagien und Aminosäureveränderungen, die mit der Korsakoff-Krankheit in Zusammenhang stehen, nützlich.
Eine bestimmte pharmakologische Aktivität von Verbindungen der Formel I kann z.B. durch ein Verfahren bestimmt werden, das Folgendes einschließt: (a) Bestimmen der Bindungsaffinität in Bezug auf den PCP-Rezeptor durch kompetitive Verdrängung von tritiiertem MK-801; (b) in vitro Cytotoxizitätsstudien, welche die Fähigkeit der Verbindung messen, Nervenzellentod, der durch Glutamatexposition verursacht wird, zu verhindern; und (c) Bestimmen der in vivo Neuroschutzfähigkeit unter Verwendung von Tiermodellen.
Die Evaluierung der Bindungsaktivität von Verbindungen der Formel I in Bezug auf den PCP-Rezeptor wird in geeigneter Weise unter Verwendung von Radioligand-Bindungsassays durchgeführt. Die Verbindungen werden getestet, um deren Fähigkeit zu bestimmen, tritiiertes MK-801, das verwendet wird, um PCP-Rezeptoren zu markieren, zu verdrängen. Bei der Evaluierung der Bindungsdaten für die kompetitive Verdrängung erweisen sich jene Verbindungen als bevorzugt, die eine hohe Affinität (d. h. einen geringen IC₅₀-Wert) für die PCP-Rezeptoren aufweisen. Im Rahmen dieser PCP-Bindungsaktivitätsuntersuchungen zeigt ein IC₅₀-Wert von höchstens ungefähr 1 μM, vorzugsweise höchstens ungefähr 0,5 μM, eine hohe Bindungsaffinität an.
Wie oben besprochen, zeigt im Rahmen von Sigmabindungsuntersuchungen ein IC₅₀-Wert von weniger als 1 μM eine hohe Bindungsaffinität einer Verbindung an den Sigma-Rezeptor an. Der Sigmarezeptor-Bindungsassy, vorzugsweise gegenüber ³H-DTG, kann so durchgeführt werden wie von E. Weber, et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA), 83: 8784–8788 (1986) offenbart wurde.
Verbindungen der Formel I können in der Therapie in Verbindung mit anderen Medikamenten verwendet werden. Zum Beispiel können zur Behandlung eines Schlaganfallpatienten eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in geeigneter Weise gemeinsam mit einem Pharmazeutikum verabreicht werden, das auf eine Wechselwirkung im Blutgerinnungsmechanismus abzielt, wie Streptokinase, tPA, Urokinase und andere Wirkstoffe, die Gerinnsel auflösen.
Wie oben besprochen, weisen bevorzugte Guanidine der Formel I eine hohe Affinität für den PCP-Rezeptor auf. Daher können zusätzlich zur Behandlung von Neurodegeneration und den oben besprochenen, damit in Zusammenhang stehenden Leiden, die Guanidine der vorliegenden Erfindung auch als pharmakologisches Mittel in einem Tiermodell für das Screening von potentiellen PCP-Rezeptorliganden eingesetzt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können intranasal, oral oder durch Injektion verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion, oder durch transdermale, intraokulare oder enterale Mittel. Die optimale Dosis kann durch herkömmliche Mittel bestimmt werden. Guanidine der vorliegenden Erfindung werden in geeigneter Weise einem Subjekt in protonierter und wasserlöslicher Form verabreicht, z.B. als ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Hemisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Citrat, Maleat usw.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen, wie oben besprochen, als eine pharmazeutische Zusammensetzung in Mischung mit einem herkömmlichen Arzneimittelträger verwendet werden, d. h. pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für parenterale, enterale oder intranasale Anwendung geeignet sind, die nicht in schädlicher Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren und sich auf den Arzneimittelträger davon nicht schädlich auswirken. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger schließen – ohne darauf beschränkt zu sein – Wasser, Salzlösungen, Alkohol, Pflanzenöle, Polyethylenglykole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, zähflüssiges Paraffin, Parfumöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Petroethralfettsäureester, Hydroxymethyl-Zellulose, Polyvinylpyrrolidon usw ein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und – falls gewünscht – mit Hilfswirkstoffen vermischt werden, z.B. Gleitmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffermitteln, Farbstoffen, Geschmackstoffen und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen, die nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren.
Für die parenterale Anwendung eignen sich insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen. Ampullen sind praktische Einheitsdosierungen.
Für die enterale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln, die einen Talk- und/oder Kohlenhydrat-Träger-Binder oder dergleichen aufweisen, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist.
Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wenn ein gesüßter Träger verwendet wird. Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung können formuliert werden, einschließlich jener, bei denen der aktive Bestandteil mit unterschiedlich abbaubaren Beschichtungen geschützt ist, z.B. durch Mikroeinkapselung, Mehrfachbeschichtung usw.
Intravenöse oder parenterale Verabreichung, z.B. subkutane, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung, werden bevorzugt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders bei der Behandlung von Säugetiersubjekten, z.B. Menschen, wertvoll, wo die Pathophysiologie der Krankheit eine übermäßige Erregung der Nervenzellen durch Agonisten des NMDA-Rezeptors mit sich bringt. Typischerweise zählen zu solchen Subjekten jene, die von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, dem Down-Syndrom und der Korsakoff-Krankheit betroffen sind. Zur Behandlung geeignet sind auch jene Subjekte, die an Nervensystemstörungen leiden oder dazu neigen, an solchen zu leiden, die zum Beispiel aus Epilepsie oder einer Nervenzellendegeneration resultieren, welche die Folge von Hypoxie, Hypoglycämie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie oder Gehirn- oder Rückenmarktrauma ist. Wie oben besprochen, zählen zu den typischen Kandidaten für die Behandlung Herzanfall-, Schlaganfallpatienten, Patienten, die an Gehirn- oder Rückenmarkverletzungen leiden, Patienten, die sich einem großen chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, bei dem Gehirn- oder Rückenmarkischämie eine potentielle Komplikation darstellt, und Patienten wie Taucher, die auf Grund von Gasembolie im Blutkreislauf unter der Dekompressionskrankheit leiden.
Man wird erkennen, dass die tatsächlichen bevorzugten Mengen an aktiven Verbindungen, die bei einer bestimmten Therapie verwendet werden, in Abhängigkeit von der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, den speziellen formulierten Zusammensetzungen, der Anwendungsart, der speziellen Verabreichungsstelle usw. variieren. Optimale Verabreichungsraten für ein bestimmtes Verabreichungsprotokoll können leicht von Fachleuten unter Verwendung von herkömmlichen Dosierungsbestimmungstests ermittelt werden, die in Bezug auf die zuvor genannten Richtlinien durchgeführt werden. Im Allgemeinen wird eine geeignete wirksame Dosis von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder Formel II, insbesondere bei Verwendung der stärkeren Verbindungen) von Formel I, im Bereich von 0.01 bis 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegen, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, bevorzugter im Bereich von 0,05 bis 4 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag. Die gewünschte Dosis wird geeigneter Weise einmal pro Tag verabreicht, oder es werden mehrere Subdosen, z.B. zwei bis vier Subdosen, in geeigneten Intervallen über den Tag verteilt oder nach einem anderen geeigneten Plan verabreicht. Diese Subdosen können als Einheitsdosierformen verabreicht werden, die z.B. von 0,05 bis 10 Milligramm der Verbindungen) von Formel I pro Einheitsdosierung enthalten, vorzugsweise von 0,2 bis 2 Milligramm pro Einheitsdosierung.
So wie bei den vorhergehenden Guanidinen, wie jenen, über die in der US-Patentschrift Nr. 1,411,713 berichtet wird, sollten die Guanidine der vorliegenden Erfindung als Vulkanisationsbeschleuniger nützlich sein.
Hiermit wird der gesamte Text aller oben zuvor und im Folgenden genannten Anmeldungen, Patentschriften und Veröffentlichungen durch Bezugnahme hierin eingeführt.
Die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele sind für die Erfindung erläuternd.
ALLGEMEINE ANMERKUNGEN
In den folgenden Beispielen wurden die Schmelzpunkte (mp) in offenen Kapillarröhren auf einem Thomas-Hoover-Gerät (Verbindungen, die bei <230°C schmelzen) bestimmt und nicht korrigiert. Die NMR-Spektra aller Verbindungen wurden auf einem General Electric QE-300 oder Bruker 300 aufgezeichnet, wobei chemische Verschiebungen in ppm relativ zum Restsignal des deuterierten Lösemittels angegeben werden (CHCl₃, 7,26 ppm; HCD₂OD, 3,30 ppm; TMS, 0,00 ppm). Die IR-Spektra wurden auf einem Nicolet 5DXB FT-IR oder einem Perkin-Elmer-Modell 1420 in CHCl₃ oder unvermischt aufgezeichnet. Die IR- und NMR-Spectra aller Verbindungen stimmen mit ihren zugewiesenen Strukturen überein. Elementare Analysen wurden von M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ) oder Galbraith Laboratories (Knoxville, TN) durchgeführt. 1-Naphthylamin, Bromcyan, 3-Ethylanilin und Chlorbenzen wurden von der Aldrich Chemical Company erhalten und in dem Zustand verwendet, in dem sie erhalten wurden. Alle anderen Lösemittel waren analysenrein. 1-Naphthylcyanamid, das zur Herstellung von Verbindungen der Beispiele 27–46 und 51 verwendet werden kann, wird geeigneter Weise durch folgendes Verfahren hergestellt. Einer Lösung von 20,0 g (140 mMol) 1-Naphthylamin in Ether bei 0°C wurde durch Kanülierung eine Lösung von 17,5 mL (87,5 mMol) BrCN (5,0 M in CH₃CN; Aldrich) beigemengt. Nach 0,5 Stunden wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt (14 Stunden). Es wurde ein kristallines Präzipitat von Amin HBr ausgebildet, das unter Sog abgefiltert und mit Ethylacetat (15 mL × 3) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert, um 12,5 g eines purpurfarbenen Feststoffes des Rohcyanamids zu schaffen, dessen TLC-Wert die Gegenwart von geringen Mengen des Hydrobromidaminsalzes anzeigte. Der Rohfeststoff wurde eine Stunde lang mit Wasser (200 mL) gerührt, wobei nach einem Filtriervorgang unter Sog ein pinkfarbener Feststoff übrig blieb, der in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet wurde, um 9,2 g (78,3%) des reinen 1-Naphthylcyanamids zu ergeben.
BEISPIEL 1 – Zubereitung von N-(3-Ethylphenyl)-N-methyl-N'-2,5-dichlorphenyl)guanidinhydrochlorid.
Teil 1: Zubereitung von N-(3-Ethylphenyl)-N-methylcyanamid
Schritt A: 3-Ethylphenylcyanamid
Eine Lösung Bromcyan (11,36 g, 107 mmol) in wasserfreiem Diethylether (50 mL) wurde langsam einer gerührten Lösung von 3-Ethylanilin (20,8 g, 171 mmol) in Diethylether bei 4°C beigemengt. Nach dem Beimengen wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang bei 24°C gerührt, wobei daraus eine braune Lösung mit einem weißen Präzipitat wurde. Das Präzipitat wurde abgefiltert; das Filtrat wurde mit wässeriger HCl (1 N, 3 × 150 mL) und mit einer Salzlösung (60 mL) gewaschen. Danach wurde die Etheratlösung über MgSO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um eine dicke Flüssigkeit zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (SiO₂, Hexane, Hexane/CH₂Cl₂, CH₂Cl₂) weiter gereinigt, um 3-Ethylphenylcyanamid (11,6 g, 76% Ausbeute) als Flüssigkeit zu ergeben.
Schritt B: N-(3-Ethylphenyl)_N-methylcyanamid
Eine Suspension von 3-Ethylphenylcyanamid (4,65 g, 31,8 mmol) und Natriumhydrid (2,55 g von 80%NaH in Mineralölsuspension, 63,6 mmol von NaH) in getrocknetem THF wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und Methyliodid (11,28 g, 79,5 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren dem Gemisch beigemengt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 15 Stunden lang gerührt, gefolgt von einer sukzessiven Beimengung von MeOH (10 mL). Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zur Trockenheit konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Destilliertes Wasser (40 mL) wurde diesem Rohprodukt und der wässerigen Mischung beigemengt und wurde mit CH₂Cl₂ (4 × 40 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 30 mL) gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt, um das Rohprodukt als Ambersirup zu ergeben.
Eine Flash-Chromatographie (SiO₂, CH₂Cl₂) des Rohproduktes ergab 4,2 g (75% Ausbeute) des gewünschten Produktes.
Teil 2: Zubereitung von 2,5-Dichloranilinhydrochlorid
Einer Lösung aus 2,5-Dichloranilin (Aldrich, 1,5 g, 9 mmol) in Methanol (10 mL) wurde methanolisches HCl (1 M, 30 mL) bei 4°C beigemengt, danach wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde dann verdampft und unter Vakuum getrocknet, um 1,6 g von 2,5-Dichloranilinhydrochlorid (88% Ausbeute) zu ergeben.
Teil 3: Guanidinsynthese
Ein Gemisch aus N-(3-Ethylphenyl)-N-methylcyanamid (520 mg, 3,3 mmol), 2,5-Dichloranalinhydrochlorid (600 mg, 3 mmol) und Chlorbenzen (2 mL) wurde in einem trockenen, Kolben mit rundem Boden, der mit einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet ist, unter Stickstoff miteinander verbunden und in ein vorgeheiztes Ölbad (150-160°C) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das rohe Reaktionsprodukt durch Kristallisierung aus Chlorbenzen/Diethylether gereinigt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet (40°C, 15 Stunden), um die Titelverbindung, N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidinhydrochlorid als weißen Feststoff (760 mg, 72% Ausbeute) zu ergeben.
TLC: R_f = 0,45 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 162–163°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ 7,53 –7,23(m, 7H, Ar-H), 3,48 (s, 3H, CH₃), 2,70(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,26(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 322 (M⁺ für die freie Base); Anal.: C₁₆H₁₇Cl₂N₃·HCl; berechnet: (%): C: 53,57, H: 5,05, N: 11,71; gefunden (%): C: 53,66, H: 5,20, N: 11,71.
BEISPIEL 2: Zubereitung von N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidinhydrochlorid
Teil 1: Zubereitung von 2,5-Dibromanilinhydrochlorid
Einer Lösung aus 2,5-Dibromanilin (Aldrich, 1,5 g, 6 mmol) in Methanol (5 mL) wurde methanolisches HCl (1 M, 30 mL) bei 4°C beigemengt, danach wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer hellbraunen Lösung mit einem weißen Präzipitat. Das Präzipitat wurde durch Filtrierung gesammelt, mit Diethylether (2 mL) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 1,6 g von 2,5-Dibromanilinhydrochlorid (93% Ausbeute) zu ergeben.
Teil 2: Guanidinsynthese
Ein Gemisch aus N-(3-Ethylenphenyl)-N-Methylcyanamid (520 mg, 3,3 mmol), 2,5-Dibromanilinhydrochlorid (861 mg, 3 mmol) und Chlorbenzen (2 mL) wurde in einem trockenen Kolben mit rundem Boden, der mit einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet ist, unter Stickstoff vermischt und in ein vorgeheiztes Ölbad (150–160°C) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das rohe Reaktionsprodukt durch Kristallisierung aus Chlorbenzen/Diethylether gereinigt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumofen (40°C, 15 Stunden) getrocknet, um die Titelverbindung, N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidinhydrochlorid als weißen Feststoff (780 mg, 59% Ausbeute) zu ergeben.
TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 217–218°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ 7,56 –7,20(m, 7H, Ar-H), 3,41(s, 3H, CH₃), 2,62(q, J = 7,7 Hz, 2H, CH₂), 1,18(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 411 (M⁺ für die freie Base); Anal.: C₁₆H₁₇Br₂N₃·HCl; berechnet: (%): C: 42,93, H: 4,05, N: 9,39; gefunden (%): C: 42,90, H: 4,01, N: 9,13.
BEISPIEL 3 – Zubereitung von N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidinmesylat
Teil 1: Zubereitung von 2,5-Dichlorphenylcyanamid
Einer heterogenen Aufschlämmung von 2,5-Dichloranilin (3,0 g, 18,5 mmol) in 60 mL Wasser bei 4°C wurde langsam festes BrCN (1,22 g, 11,3 mmol) beigemengt. Nach 5 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das heterogene Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, um das Produkt in Wassersuspension zu ergeben. Das Produkt wurde durch Filtrierung gesammelt, mit Wasser (100 mL) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das reine Produkt (2 g, 60% Ausbeute) zu ergeben.
Teil 2: Zubereitung von 3-Ethylanilinmesylat
Einer Lösung von 3-Ethylanilin (Aldrich, 4,84 g, 40 mmol) in Methanol (10 mL) wurde Methansulfonsäure (4,4 g, 45 mmol) bei 4°C beigemengt, danach wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 25°C gerührt, um eine Lösung mit weißen Präzipitaten zu ergeben. Die Präzipitate wurden durch Filtrierung gesammelt, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 7,7 g von 3-Ethylanilinmesylat (7,7 g, 91% Ausbeute) zu ergeben.
Teil 3: Guanidinsynthese
Ein Gemisch aus 2,5-Dichlorphenylcyanamid (1,02 g, 5,5 mmol), 3-Ethylanilinmesylat (1,1 g, 5 mmol) und Chlorbenzen (15 mL) wurde in einem trockenen Kolben mit rundem Boden, der mit einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet ist, unter Stickstoff vermischt und in ein vorgeheiztes Ölbad (150–160°C) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das rohe Reaktionsprodukt durch Kristallisierung aus Chlorbenzen/Diethylether gereinigt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumofen (40°C, 15 Stunden) getrocknet, um die Titelverbindung, N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidinmesylat als einen weißen Feststoff (1,5 g, 75% Ausbeute) zu ergeben.
TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 220–221°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,58–7,17(m, 7H, Ar-H), 2,68(s, 3H, SO₃CH₃), 2,68(m, 2H, CH₃), 1,24(t, J = 7,6 Hz, CH₃); Anal.: C₁₆H₁₉Cl₂N₃O₃; berechnet: (%): C: 47,83, H: 4,74, N: 10,39; gefunden (%): C: 47,44, H: 4,64, N: 10,27.
BEISPIEL 4 – Zubereitung von N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-chlor-5-ethylphenyl)guanidinmesylat
Teil 1: Zubereitung von 2-Chlor-5-ethylphenylcyanamid
Einer heterogenen Aufschlämmung von 2-Chlor-5-ethylanilin (1,6 g, 10 mmol) in 60 mL Wasser bei 4°C wurde langsam festes BrCN (0,848 g, 8 mmol) beigemengt. Nach 5 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und das heterogene Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, um das Produkt in Wassersuspension zu ergeben. Die Präzipitate wurden durch Filtrierung gesammelt, mit Wasser (100 mL) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die reine Titelverbindung (1,45 g, 80% Ausbeute) zu ergeben.
Teil 2: Guanidinsynthese
Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-ethylphenylcyanamid (0,6 g, 3,08 mmol), 3-Ethylanilinmesylat (0,64 g, 2,93 mmol) und Chlorbenzen (12 mL) wurde in einem trockenen Kolben mit rundem Boden, der mit einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet ist, unter Stickstoff vermischt und in ein vorgeheiztes Ölbad (150–160°C) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das rohe Reaktionsprodukt durch Kristallisierung aus Chlorbenzen/Diethylether gereinigt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumofen (40°C, 15 Stunden) getrocknet, um die Titelverbindung, N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-chlor-5-ethylphenyl)guanidinmesylat als einen weißen Feststoff (1,1 g, 91% Ausleute) zu ergeben.
TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂C₂); mp: 162–163°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,48–7,17(m, 7H, Ar-H), 2,69(s, 3H, SO₃CH₃), 2,67(q, J = 7,6 Hz, 4H), (H₂), 1,24(t, J = 7,5 Hz, 6H, CH₃); Anal.: C₁₈H₂₄ClN₃SO₃; berechnet: (%): C: 54,33, H: 6,08, N: 10,56; gefunden (%): C: 53,98, H: 6,14, N: 10,40.
BEISPIEL 5
Andere substituierte Anilinzwischenverbindungen, die für eine Reaktion mit einer geeigneten Cyanamidverbindung geeignet sind, um Verbindungen der Erfindung, so wie oben beschrieben, bereitzustellen, sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet der Synthese im Allgemeinen bekannt sind. Die folgenden Beispiele 5a bis 5d offenbaren Verfahren zur Herstellung von vier unterschiedlichen substituierten Anilinverbindungen, die in geeigneter Weise verwendet werden, um Verbindungen der Erfindung zuzubereiten, einschließlich z.B. die Verbindungen der Beispiele 23, 58, 64, 69 und 70, die folgen.
Beispiel 5a – Zubereitung von 2-Brom-5-methylthioanilinhydrochlorid
Einer gerührten Lösungen (auf 16–19°C gekühlt) aus 2-Brom-5-(methylthio)benzoesäure (1,5 g, 6,07 mmol, die durch das in Kuenzle, F., et al., Helv. Chim. Acta., 52(3): 622–628 (1969)) beschriebene Verfahren DMF (17 mL) hergestellt wurde, wurde Triethylamin (1,05 mL, 7,28 mmol) beigemengt. Nach kurzem Rühren wurde Diphenylphosphorylazid (1,7 mL, 7,59 mmol) 15 Minuten lang über einen Beimengungstrichter hinzugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur zeigte eine Dünnschichtchromatographie (SiO₂, Cyclohexan/Ethylacetat 8 : 1) an, dass die Reaktion abgeschlossen war. Dieser Lösung wurde destilliertes Wasser (7 mL) hinzugefügt, wobei das Gemisch im Anschluss daran 2 Stunden lang auf 65°C erhitzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum bei 45°C konzentriert, um einen hellgelben, sirupähnlichen Rest zu ergeben. Nachdem Wasser (50 mL) diesem Rest beigemengt wurde, wurde gesättigtes Kaliumcarbonat bis zu einem pH-Wert von 9 hinzugefügt. Das Gemisch wurde danach zweimal mit 40 mL Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das gelbe Öl wurde in 10 mL Ether gelöst und HCl/Ether (10 mL, 1 N) hinzugefügt, um ein weißes Präzipitat bereitzustellen. Der Feststoff wurde durch Filtrierung gesammelt und weiter durch Säulenchromatographie (SiO2₂, Hexane/EtOAc: 100%–80%) gereinigt. Das Endprodukt war ein weißer Feststoff (0,6 g, 39% Ausbeute); ¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,76(d, 1H, 8,5 Hz), 7,20(s, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,50(s, 3H, CH₃); Anal.: C₇H₈BrNS·HCl; berechnet: (%): C: 33,03, H: 3,56, N: 5,50; gefunden (%): C: 33,00, N: 3,52, N: 5,59.
Beispiel 5b – Zubereitung von N-Methyl-3-methylsulfinylanilinhydrochlorid
Teil 1: N-Methyl-(3-methylthiophenyl)amin:
3-Methylmercaptoanilin (5 g, 34,8 mmol) wurde in Ameisensäure (1,92 mL, 49 mmol) aufgelöst und über Nacht unter Argon auf 100–105°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit CH₂Cl₂ (75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit gesättigtem Na₂CO₃ (30 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, gefilter, um MgSO₄ zu entfernen, und die Lösung wurde konzentriert, um das Formamid zu ergeben. Das Formamid wurde unter Argon in wasserfreiem THF (30 ml) aufgelöst. Dieser Lösung wurde langsam LiAlH₄ in THF (50 ml, 1 M) bei 0 bis 5°C beigemengt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden lang gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurden 50 ml von gesättigtem wässerigen MgSO₄ hinzugefügt. Die organische Schicht wurde aufbewahrt. Die Wasserschicht wurde weiter mit Ethylacetat (50 ml) dreimal extrahiert, und die kombinierte organische Lösung wurde mit H₂O (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert, um MgSO₄ zu entfernen und danach konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (SiO₂, Hexane (EtOAc: 8/1) gereinigt wurde. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden gesammelt und konzentriert, unter Vakuum getrocknet, um das reine N-Methyl-(3-methylthiophenyl)amin (5,25 g, 98% Ausbeute) zu ergeben.
Teil 2: N-Methyl-3-methylsulfinylanilinhydrochlorid
Wasserstoffperoxid (30% in Wasser, 10,22 mL, 1 Mol, Aldrich) wurde einer Lösung von N-Methyl-3-methylmercaptoanilin (3,0 g, 19,6 mmol) in Aceton (17 mL) bei 0 bis 5°C beigemengt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wobei im Anschluss daran das Aceton entfernt wurde. Eine 1 N NaOH in wässeriger Lösung wurde bis zu einem pH-Wert von 12 hinzugefügt, danach dreimal mit Ether (30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, und die Lösung danach gefilter, um MgSO₄ zu entfernen, und die resultierende Lösung wurde konzentriert, um das Rohprodukt der Titelverbindung zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, mit EtOAc/MeOH: 100%–90% eluiert) gereinigt wurde. N-Methyl-3-methylsulfinylanilin wurde erhalten und weiter zu seinem Hydrochloridsalz (1,82 g, 45% Ausbeute) umgewandelt.
¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,90–7,55(m, Ar-H, 4H), 3,11(s, NCH₃, 3H), 2,85(s, SOCH₃, 3H); MS(EI): m/e 169 (M⁺ für die freie Base); TLC: R_f = 0,29 (SiO₂, EtOAc); M.P.: 137–138°C.
Beispiel 5c – Zubereitung von N-Methyl-3-methylsulfonylanilinhydrochlorid
Wasserstoffperoxid (30% in Wasser, 10,22 mL, 1 mol, Aldrich) wurde einer Lösung von N-Methyl-3-methylmercaptoanilin (3,0 g, 19,6 mmol) in Aceton (17 mL) bei 0 bis 5°C beigemengt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, und im Anschluss daran wurde das Aceton entfernt. Eine 1 N NaOH in wässeriger Lösung wurde bis zu einem pH-Wert 12 hinzugefügt, wobei die Lösung danach dreimal mit 30 ml Ethylether extrahiert wurde, und die kombinierten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet. Das MgSO₄ wurde durch Filtrierung entfernt und die resultierende Lösung konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, durch EtOAc/MeOH 100%–90% eluiert) gereinigt wurde. N-Methyl-3-methylsulfonylanilin wurde erhalten und weiter in sein Hydrochloridsalz (1,8 g, 42% Ausbeute) umgewandelt.
¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,90–7,50(m, Ar-H, 4H), 3,16(s, SO₂CH₃, 3H), 3,05 (s, NCH₃, 3H); MS(EI): m/e 185 (M⁺: C₈H₁₁NSO₂); TLC: R_f = 0,81 (SiO₂, EtOAc); M.P.: 169–170°C.
Beispiel 5d – Zubereitung von 2-Fluor-5-ethlanilin
Teil 1: 3-Nitro'4'-fluoracetophenon:
Gerührter, vorgekühlter, rauchender Salpetersäure (40 mL) wurde 10 Minuten lang bei –10°C tropfenweise 4'-Fluoracetophenon (Aldrich, 75 g, 54,3 mmol) beigemengt. Die Temperatur wurde über einen Zeitraum von insgesamt 8 Stunden genau auf –9 bis –10°C behalten. Der Reaktionsgemischbehälter wurde dann zum Gefrierschrank (–10°C) transferiert, um dort über Nacht gelagert zu werden. Am Morgen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (1,5 kg) geschüttet. Das resultierende Gemisch wurde dreimal mit Ether (400 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde viermal mit NaOH (1 N, 300 mL) und Salzlösung gewaschen. Eine Konzentration in Vakuum ergab eine gelbe Flüssigkeit, die mittels Dünnschichtchromatographie (SiO₂, Cyclohexan/Ethylacetat: 2/1) ein Haupt- und zwei Nebenprodukte zeigte. Das Rohprodukt wurde über 600 Gramm von 230-400 Mesch-Silicagel gereinigt, bei Eluierung mit einem Gradienten von Hexane-Ethylacetat 10 : 1 auf 3 : 1. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden konzentriert, um eine hellgelbe Flüssigkeit (27,6 Gramm) zu ergeben.
Teil 2: 3'-Amino-4'-Fluoracetophenon:
Einem gerührten Gemisch von 3'-Nitro-4'-Fluoracetophenon (10,04 g, 55 mmol) in 72 mL konzentrierter Salzsäure wurde Zinn(II)- Chloriddihydrat (37 Gramm) in Portionen beigemengt. Nachdem ungefähr ein Drittel des Materials hinzugefügt worden war, wurde ein schneller Anstieg der internen Reaktionstemperatur (auf 95°C) festgestellt. Das Gemisch wurde daraufhin 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt wobei dies zur Auflösung aller Feststoffe führte, um eine Lösung zu ergeben. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ein Eis-/Wassergemisch (150 g) geschüttet. Das Gemisch wurde danach weiter in einem Eisbad gekühlt, während 50% Natriumhydroxid hinzugefügt wurden, bis ein pH-Wert von 12 erreicht worden war. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Ether (50 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Trocknungsmittels und eine Konzentration des Filtrats unter Vakuum führten zu einem gelb-orangen Öl (8,73 g), das im Stehen rekristallisiert wurde. Diese Material wies eine ausreichende Reinheit auf, um direkt im nächsten Schritt (Teil 3) verwendet zu werden.
Teil 3: 2-Fluor-5-ethylanilin:
Einem gerührten Gemisch von 3'-Amino-4'-Fluoracetophenon (7,56 g, 49,4 mmol) in Triethylenglycol (60 mL) wurden 4,94 g Natriumhydroxid beigemengt. Reines Hydrazinhydrat (7,2 mL) wurde dem Gemisch in einer Portion über eine Spritze hinzugefügt. Diese Beimengung führte zu einer leichten Exotherme (Temperatur um 50°). Der Reaktionskolben (Dreihalskolben, ausgestattet mit Claisen-Adapter und Aufnahmekolben) wurde dann mit einem Heizmantel ausgestattet und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang auf 100°C und danach auf 150°C erhitzt. Bei der höheren Temperatur begann sich das Destillat in dem Aufnahmekolben zu sammeln. Nach einer Stunde bei 150°C wurde das Reaktionsgemisch dann auf 180°C erhitzt, während noch immer Destillat gesammelt wurde. Nach 45 Minuten bei 180°C zeigte eine Dünnschichtchromatographie das vollständige Fehlen von Ausgangsmaterial und das Auftreten eines einzelnen Hauptproduktes an. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100 mL Wasser geschüttet. Die wässerige Mischung wurde dreimal mit Ether (125 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde einmal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und danach über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Konzentration der organischen Extrakte in Vakuum ergab 2-Fluor-5-ethylanilin (6,82 g) als bernsteinfarbene Flüssigkeit. Dieses Material wurde mit Hilfe von Säulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat: 2/1) weiter gereinigt, um 7,11 Produktgramm als zähe Flüssigkeit zu ergeben.
¹H NMR (CDCL₃): δ (ppm) 8,0–7,0(m, Ar-H), 2,52(q, CH₂), 1,20(t, CH₃); MW: 139,18 (für die freie Base); Anal.: C₈H₁₀NF); berechnet. (%): C: 69,04, H: 7,24, N: 10,07; gefunden (%): C: 69,03; N: 7,49, N: 9,89.
BEISPIELE 6–73
Durch Verfahren, die jenen ähneln, die in den Beispielen 1 bis 5 oben angewendet wurden, aber unter Verwendung von entsprechend substituiertem Aminhydrochlorid und von Cyanamidreagenzien, wurden die folgenden Verbindungen der Formeln I und II mit den spezifizierten physikalischen Eigenschaften zubereitet.
Beispiel 6: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 161–162°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,38–7,09(m, 7H, Ar-H), 3,44(s, 3H, CH₃), 3,38(s, 3H, CH₃), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,16(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); Anal.: (C₁₇H₁₉Cl₂N₃·HCl·H₂O); berechnet: (%): C: 52,26, H: 5,68, N: 10,75; gefunden (%): C: 51,94, H: 5,59, N: 10,44.
Beispiel 7: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 92–93°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,76–7,12(m, 7H, Ar-H), 3,44(s, 3H, CH₃), 2,68(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,24(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); Anal.: (C₁₈H₁₇Cl₂N₃·HCl); berechnet: (%): C: 53,58, H: 5,06, N: 11,91; gefunden (%): C: 53,49, H: 5,20, N: 11,92; MS (EI) = m/e 321 (M⁺ für die freie Base).
Beispiel 8: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 111–112°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,58–7,15(m, 7H, Ar-H), 2,68(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,24(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 308 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₅H₁₅Cl₂N₃·HCl); berechnet: (%): C: 52,27, H: 4,68, N: 12,19; gefunden (%): C: 52,17, H: 4,76, N: 12,25.
Beispiel 9: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 179–180°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,48–7,10(m, 7H, Ar-H), 3,45(s, 3H, CH₃), 3,38(s, 3H, CH₃), 2,52 (q, J = 7,7 Hz, 2H, CH₂), 1,18(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 425 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₇H₁₉Br₂N₃·HCl); berechnet: (%): C: 44,23, H: 4,37, N: 9,10; gefunden (%): C: 44,00, H: 4,57, N: 9,04.
Beispiel 10: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,54 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 76–77°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,70–7,15(m, 7H, Ar-H), 2,67(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,24(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 397 (M⁺ für die freie Base); HRMS: 394,9618 (394,9632 berechnet für C₁₅H₁₅Br₂N₃).
Beispiel 11: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 180–181°C; ¹H NMR: δ 7,76–7,25(m, 7H, Ar-H), 3,53(s, 3H, CH₃), 2,70(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,26(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 355(M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₇H₁₇ClF₃N₃·HCl); berechnet: (%): C: 52,05, H: 4,63, N: 10,71; gefunden (%): C: 52,15, H: 4,53, N: 10,72.
Beispiel 12: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 73–74°C; ¹H NMR: δ 7,55–7,16(m, 7H, Ar-H), 2,60(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,21(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 341 (M⁺ für die freie Base); HRMS: 341,0907 (341,0917 berechnet für C₁₆H₁₅ClF₃N₃).
Beispiel 13: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 184–185°C; ¹H NMR: δ 7,93–7,28(m, 7H, Ar-H), 3,50(s, 3H, CH₃), 2,70(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,25(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 400 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₇H₁₇BrF₃N₃·HCl); berechnet: (%): C: 46,76, H: 4,15, N: 9,62; gefunden (%): C: 46,57, H: 4,12, N: 9,36.
Beispiel 14: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 109–110°C; ¹H NMR: δ 7,77–7,17(m, 7H, Ar-H), 2,61(q, J = 7,7 Hz, 2H, CH₂), MS (EI): m/e 386 (M⁺ für die freie Base); HRMS: 385,0391 (385,0401 berechnet für C₁₆H₁₅BrF₃N₃).
Beispiel 15: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 158–159°C; ¹H NMR: δ 8,20–7,20(m, 7H, Ar-H), 3,43(s, 3H, CH₃), 2,61(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,17(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 339 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₇H₁₇F₄N₃·HCl); berechnet (%): 54,33, H: 4,83, N: 11,18; gefunden (%): C: 54,20, H: 4,90, N: 11,04.
Beispiel 16: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (1% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 105–106°C; ¹H NMR: δ 7,25–6,85(m, 7H, Ar-H), 2,60(q, J = 7,7 Hz, 2H, CH₂), 1,21(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 325 (M⁺ für die freie Base); HRMS: 325,1212 (325,1202 berechnet für C₁₆H₁₅N₃F₄)
Beispiel 17: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,3(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 129–130°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,28–7,01(m, 7H, Ar-H), 3,42(s, 3H, CH₃), 3,39(s, 3H, CH₃), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 2,34(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH2), 1,13(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 330 (M⁺ für die freie Base).
Beispiel 18: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 190–191°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,44–7,20(m, 7H, Ar-H), 3,48(s, 3H, CH₃), 2,71(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 2,65(J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,27(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃), 1,23(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 315 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₈H₂₂ClN₃·HCl); berechnet (%): C: 61,36, H: 6,58, N: 11,93; gefunden (%): C: 61,09, H: 6,37, N: 11,86.
Beispiel 19: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 77–78°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,49–7,18(m, 7H, Ar-H), 2,69(q, J = 7,6 Hz, 4H, CH₂), 1,24(t, J = 7,6 Hz, 6H, CH₃); MS (EI): m/e 301 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₇H₂₀ClN₃·HCl); berechnet (%): C: 60,36, H: 6,26, N: 12,42; gefunden (%): C: 60,33, H: 6,42, N: 12,37.
Beispiel 20: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 189–190°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,62–7,18(m, 7H, Ar-H), 3,49(s, 3H, CH₃), 2,71(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 2,64(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,26(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃), 1,23(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 360 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₈H₂₂BrN₃·HCl); berechnet (%): C: 54,49, H: 5,84, N: 10,59; gefunden (%): C: 54,46, H: 5,95, N: 10,62.
Beispiel 21: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,54(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 70–71°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,62–7,10(m, 7H, Ar-H), 2,71–2,62(m, 4H, CH₂), 1,27(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃), 1,22(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃); Anal.: (C₁₇H₂₀BrN₃·HCl); berechnet (%): C: 53,35, H: 5,53, N: 10,98; gefunden (%): C: 53,61, H: 5,56, N: 11,04; MS (EI): m/e 345 (M⁺ für die freie Base).
Beispiel 22: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 171–172°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,45–7,14(m, 7H, Ar-H), 3,48(s, 3H, CH₃), 2,70(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 2,64(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,26(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃), 1,22(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 299 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₈H₂₂FN₃·HCl); berechnet (%): C: 64,37, H: 6,90, N: 12,51; gefunden (%): C: 64,49, N: 7,01, N: 12,45.
Beispiel 23: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 52,53°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,34–7,11(m, 7H, Ar-H), 2,70–2,61(m, 4H, CH₂), 1,26–1,20(m, 6H, CH₃); Anal.: (C₁₇H₂₀FN₃·HCl); berechnet (%): C: 63,45, H: 6,58, N: 13,06; gefunden (%): C: 63,52, H: 6,77, N: 13,32; MS (EI): m/e 285 (M⁺ für die freie Base).
Beispiel 24: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,45(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 204–205°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,46–7,16(m, 7H, Ar-H), 3,48(s, 3H, CH₃), 2,70(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 2,33(s, 3H, CH₃), 1,26(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 302 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₇H₂₀ClN₃·HCl); berechnet (%): C: 60,36, H: 6,26, N: 12,42; gefunden (%): C: 60,23, H: 6,50, N: 12,32.
Beispiel 25: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,35(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 88–89°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,45–7,18(m, 7H, Ar-H), 2,69(q, J = 7,7 Hz, 2H, CH₂), 2,37(s, 3H, CH₃), 1,25(t, J = 7,7 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 288 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₆H₁₈ClN₃·HCl·0,5H₂O); berechnet (%): C: 57,66, H: 6,05, N: 12,61; gefunden (%): C: 57,36, H: 6,08, N: 12,46.
Beispiel 26: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,45(10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 198–199°C; MS (EI): m/e 333 (M⁺ für die freie Base); ¹H NMR (CD₃OD): δ 7,45–7,20(m, 7H, Ar-H), 3,49 (s, 3H, CH₃), 2,70(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 2,49(s, 3H, SCH₃), 1,26(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); Anal.: (C₁₇H₂₀ClN₃S·HCl); berechnet (%): C: 55,14, H: 5,72, N: 11,35; gefunden (%): C: 54,99, H: 5,63, N: 11,23.
Beispiel 27: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,45 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 132–133°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ 7,50–7,18(m, 7H, Ar-H), 2,69(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 2,51(s, 3H, CH₃), 1,25(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); Anal.: (C₁₈H₁₈ClN₃S·HCl); berechnet (%): C: 53,93, N: 11,79, H: 5,37; gefunden (%): C: 54,09, N: 11,72, H: 5,44.
Beispiel 28: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Fluor-5-methylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 194°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,98–8,15(m, 2, Ar-H), 7,57–7,68(m, 3, Ar-H) 7,15–7,24(d, 5, Ar-H); 2,35(s, 3, CH₃); MS (EI); m/e 293 (M⁺ für die freie Base).
Beispiel 29: N-(1-Naphthyl)-N'(2,5-Dichlorphenyl)-N'-Methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 210°C, ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,96–8,02(m, 3, Ar-H), 7,48–7,64(m, 7, Ar-H); 3,52(s, 3, N-CH₃); MS (EI): m/e 344(M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₈H₁₅Cl₂N₃·HCl·0,25H₂O); berechnet (%): C: 56,13, H: 4,32, N: 10,91; gefunden (%): C: 56,02, H: 4,60, N: 10,73.
Beispiel 30: N-(1-Naphthyl)-N'(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 125°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,95–8,10(m, 3, Ar-H), 7,52–7,70(m, 6, Ar-H); 7,41–7,48(d, 1, Ar-H); 7,30–7,35(s, 1, Ar-H); 7,20–7,25(m, 2, Ar-H); 2,37(s, 3, Ar-CH₃); MS (EI): m/e 310 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₈H₁₆ClN₃·HCl); berechnet (%): C: 62,44, H: 4,95, N: 12,14; gefunden (%): C: 62,52, H: 5,04, N: 11,96.
Beispiel 31: N-(1-Naphthyl)-N'-(2,5-Dimethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 122–123°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,95–8,08(m, 3, Ar-H), 7,55–7,71(m, 4, Ar-H); 7,10–7,28(m, 3, Ar-H); 2,32(s, 6,2 Ar-CH₃); MS (EI): m/e 289 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₉H₉N₃·HCl); berechnet: (%): C: 70,04, H: 6,19, N: 12,90; gefunden (%): C: 70,02, H: 6,20, N: 12,87.
Beispiel 32: N-(1-Naphthyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 231–232°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,97–8,13(m, 3, Ar-H), 7,48–7,72(m, 7, Ar-H); MS (EI): M/e 419 (M⁺ für freie Base).
Beispiel 33: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)-N'-methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 228–229°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,96–7,99(m, 3, Ar-H), 7,48–7,61(m, 6, Ar-H); 7,26–7,30(d, 1, Ar-H); 3,50(s, 3, N-CH₃); 2,39(s, 3, Ar-CH₃)1 MS (EI): m/e 324 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₉H₁₈ClN₃·HCl); berechnet: (%): C: 63,34, H: 5,32, N: 11,66; gefunden (%): C: 63,20, H: 5,43, N: 11,66.
Beispiel 34: N-(1-Naphthyl)-N'-(2,5-Dimethylphenyl)-N'-Methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 216–217°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,95–8,00(m, 2, Ar-H), 7,5–7,7(m, 4, Ar-H); 7,18–7,38(m, 4, Ar-H); 3,5(br s, 3, N-CH₃); 2,38(s, 3, Ar-CH₃); MS (EI): m/e 303 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₂₀H₂₁N₃·HCl); berechnet (%): C: 70,68, H: 6,52, N: 12,36; gefunden (%): C: 70,51, H: 6,46, N: 12,18.
Beispiel 35: N-(1-Naphthyl)-N'-(2,5-Dibromphenyl)-N-Methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 213°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,94–8,06(m, 3, Ar-H), 7,54–7,74(m, 6, Ar-H); 7,2–7,38(m, 1, Ar-H); 3,5(br, s, N-CH₃); MS (EI): m/e 433 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₈H₁₅Br₂N₃·HCl); berechnet: (%): C: 46,04, H: 3,43, N: 8,95; gefunden (%): C: 46,15, H: 3,33, N: 8,89.
Beispiel 36: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Chlor-5-thiomethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 175°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,95–8,10(m, 3, AR-H), 7,55–7,70(m, 4, Ar-H); 7,46–7,51(d, J = 8 Hz; 1, Ar-H); 7,34–7,39(s, 1, Ar-H); 7,25-7,32(dd, 1, Ar-H); 2,51(s, 3, S-CH₃); MS (EI): m/e 342 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₈H₁₆ClN₃S·HCl·EtOH); berechnet (%): C: 56,61, H: 5,23, N: 9,90; gefunden (%): C: 56,71, H: 5,21, N: 10,19.
Beispiel 37: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 149°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,97–8,07(m, 3, Ar-H), 7,48–7,85(m, 7, Ar-H); MS (EI): m/e 347 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C18H₁₃F₄N₃·HCl); berechnet (%): C: 56,33, H: 3,68, N: 10,95; gefunden (%): C: 55,91, H: 3,69, N: 10,79.
Beispiel 38: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 198°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,07–8,09(d, J = 8,5 Hz, 1, Ar-H), 7,98–8,01(m, 2, Ar-H); 7,56–7,86(m; 7, Ar-H); MS (EI): m/e 364 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₈H₁₃ClF₃N₃·HCl); berechnet (%): C: 54,02, H: 3,53, N: 10,50; gefunden (%): C: 54,16, H: 3,52, N: 10,35.
Beispiel 39: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 234°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,10–8,12(d, J = 9 Hz, 1, Ar-H), 7,97–8,01(m, 3, Ar-H); 7,86(s, 1, Ar-H); 7,56–7,70(m, 5, Ar-H); MS (EI): m/e 408 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₈H₁₃BrF₃N₃·HCl); berechnet (%): C: 48,62, H: 3,17, N: 9,45; gefunden (%):C: 48,49, H: 3,11, N: 9,18.
Beispiel 40: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Thiomethyl-5-trifluoromethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 210°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,11–8,14(d, J = 8 Hz, 1, Ar-H), 7,98–8,01(d, J = 7 Hz; 2, Ar-H); 7,55–7,73(m, 7, Ar-H); 2,62(3, s, S-CH₃); MS (EI): m/e 375 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₉H₁₆F₃N₃S·HCl); berechnet (%): C: 55,41, H: 4,16, N: 10,20; gefunden (%): C: 55,27, H: 4,18, N: 10,90.
Beispiel 41: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Methoxy-5-methylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 194°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,06–8,09(d, J = 8 Hz, 1, Ar-H), 7,96–8,00(m, 2, Ar-H); 7,52–7,69(m, 4, Ar-H); 7,14–7,20(m, 2, Ar-H); 7,02-7,05(dd, J = 8,5 Hz; 1, Ar-H); 3,94(s, 3, OCH₃); 2,29(3, s, Ar-CH₃); Anal.: (C₁₉H₁₉N₃O·HCl); berechnet (%): C: 66,76, H: 5,90, N: 12,29; gefunden (%): C: 66,25, H: 5,89, N: 12,23.
Beispiel 42: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 154°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,07–8,10(d, 1 = 9 Hz, 1, Ar-H), 7,97–8,01(m, 2, Ar-H); 7,57–7,69(m, 4, Ar-H); 7,47–7,50(d, J = 8 Hz, 1, Ar-H); 7,13–7,35(m, 2, Ar-H); 2,63–2,71(q, J = 7,5 Hz, 2, CH₂); 1,21–1,26(t, J = 8 Hz, 3, CH₃); MS (EI): m/e 324 (M⁺ für freie Base).
Beispiel 43: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)-N'-Methylguanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; mp 233°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,97–8,02(m, 3, Ar-H), 7,52–7,63(m, 6, Ar-H); 7,31–7,34(d, J = 8 Hz, 1, Ar-H); 3,51(br s, 3, N-CH₃); 2,67-2,74(q, J = 7,5 Hz, 2, CH₂); 1,24–1,29(t, J = 8 Hz, 3, CH₃); MS (EI): m/e 338 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₂₀H₂₀ClN₃·HCl); berechnet (%): C: 64,18, H: 5,65, N: 11,23; gefunden (%): C: 63,96, H: 5,83, N: 11,25.
Beispiel 44: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5(10% MeOH/CH₂CL₂); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,09–7,22(m, 10H, Ar-H), 2,67(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,24(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃).
Beispiel 45: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,05–7,19(m, 10H, Ar-H), 2,65(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,23(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃).
Beispiel 46: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂CI₂); mp: 145–146°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,09–7,22(m, 10H, Ar-H), 2,67(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,24(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 367 (M⁺ für freie Base).
Beispiel 47: N-(1-Naphthyl)-N'-(2-Fluor-5-ethylpenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 100–101°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,05–7,19(m, 10H, Ar-H), 2,65(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,23(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 307,1(M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₉H₁₈FN₃·HCl); berechnet (%): C: 66,37, H: 5,57, H: 12,22; gefunden (%): C: 66,21, H: 5,50, N: 12,17.
Beispiel 48: N-(8-Quinolinyl)-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidinhydrochlorid
Gelblicher Feststoff; mp 150°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,98–8,00(dd, 1, Ar-H), 8,40–8,44(dd, 1, Ar-H); 7,93–7,96(d, 1, Ar-H); 7,82–7,84(d, 1, Ar-H); 7,61-7,68(m, 2, Ar-H); 7,38–7,44(m, 3, Ar-H); 7,21–7,22(d, 1, Ar-H); 3,30(s, 3, CH₃); MS (EI): m/e 310 (M⁺ für freie Base).
Beispiel 49: N-(8-Quinoliny)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Brauner Feststoff; mp 167°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,40–9,25(m, 2, Ar-H), 7,27–8,34(m, 7, Ar-H); 2,65–2,72(q, 2, CH₂); 1,22–1,27(t, 3, CH₃); MS (EI): m/e 324 (M⁺ für freie Base).
Beispiel 50: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,4,5-trichlorphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 164–165°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,79–7,23(m, 6H, Ar-H), 3,49(s, 3H, CH₃), 2,70(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,26(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 335,0 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₆H₁₆Cl₃N₃·HCl·1/2H₂O); berechnet (%): C: 47,78, H: 4,51, N: 10,45; gefunden (%): C: 47,93, H: 4,63, N: 10,33.
Beispiel 51: N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,4,5-trichlorphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 82–83°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,63–7,18(m, 6H, Ar-H), 2,63(q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 1,22(t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 341 (M⁺ für die freie Base).
Beispiel 52: N-(1-Naphthyl)-N'-(2,4,5-trichlorphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); mp: 238–239°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 8,08–7,58(m, 10H, Ar-H); MS (EI): m/e 363 (M⁺ für die freie Base); Anal.: (C₁₇H₁₂Cl₃N₃·HCl); berechnet (%): C: 50,9, H: 3,29, N: 10,48; gefunden (%): C: 51,11, H: 3,33, N: 10,63.
Beispiel 53: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,5 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); M.P.: 90–92°C; ¹HNMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,64–7,15(m, Ar-H, 7H), 3,49(s, CH3, 3H), 2,70(q, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂), 2,47(s, SCH₃, 3H), 1,25(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 377 (M⁺: C₁₇H₂₀N₃Br₁S₁); Anal. (C₁₇H₂₀N₃Br₁S₁·HCl); berechnet (%): C: 49,23, H: 5,1, N: 10,13; gefunden (%) C: 49,30, H: 5,28, N: 10,28.
Beispiel 54: N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 200–201°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,55–7,15(m, 7H, Ar-H), 3,49(s, 3H, NCH₃), 2,52(s, 3H, SCH₃); MS (EI): m/e 339 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₅H₁₅Cl₂N₃S·HCl); berechnet (%): C: 47,82, H: 4,28, N: 11,15; gefunden (%): C: 47,66, H: 4,26, N: 11,34.
Beispiel 55: N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,4 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 239–240°C; ¹H NMR: δ (ppm) 7,70– 7,20(m, 7H, Ar-H), 3,49(s, 3H, NCH₃), 2,53(s, 3H, SCH₃); MS (EI): m/e 429 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₅H₁₅Br₂N₃S·HCl); berechnet (%): C: 38,69, H: 3,46, N: 9,02; gefunden (%): C: 38,65, H: 3,60, N: 8,98.
Beispiel 56: N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff; TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 212–213°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,45–7,19(m, 7H, Ar-H), 3,49(s, 3H, CH₃), 2,68(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 2,51(s, 3H, SCH₃), 1,22(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 333 (M⁺ für die freie Basis); Anal. (C₁₇H₂₀ClN₃S·HCl); berechnet (%): C: 55,14, H: 5,72, N: 11,35; gefunden (%): C: 55,29, H: 5,81, N: 11,36.
Beispiel 57: N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,25 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 203–204°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,50–7,18(m, 7H, Ar-H), 3,49(s, 3H, CH₃), 2,52(s, 3H, SCH₃), 2,49(s, 3H, SCH₃); MS (EI): m/e 351 (M⁺ für die freie Basis); Anal. (C₁₆H₁₈ClN₃S₂·HCl); berechnet (%): C: 49,48, H: 4,93, N: 10,82; gefunden (%): C: 49,41, H: 5,07, N: 10,81.
Beispiel 58: N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin
TLC: R_f = 0,43 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); M.P.: 174–175°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,65–7,15(m, Ar-H, 7H), 3,49(s, CH₃, 3H), 2,52(s, SCH₃, 3H), 2,49(s, SCH₃, 3H); HRMS: 395,0120 (berechnet: 395,0126 für C₁₆H₁₈N₃BrS₂); HPLC: 98,47%.
Beispiel 59: N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 199–200°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,65–7,15(m, 7H, Ar-H), 3,49(s, 3H, CH₃), 2,64(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 2,52(s, 3H, SCH₃), 1,23(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 378 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₇H₂₀BrN₃S·HCl); berechnet (%): C: 49,23, H: 5,10, N: 10,13; gefunden (%): C: 49,39, H: 5,01, N: 10,02.
Beispiel 60: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 209–210°C; ¹H NMR: δ (ppm) 7,86–7,39 (m, 7H, Ar-H); 3,54(s, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 361 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₅H₁₂Cl₂F₃N₃·HCl); berechnet (%): C: 45,19, H: 3,29; N: 10,54; gefunden (%): C: 45,31, H: 3,50, N: 10,61.
Beispiel 61: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 233–234°C; ¹H NMR: δ (ppm) 7,90– 7,45(m, 7H, Ar-H); 3,54(s, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 449 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₅H₁₂Br₂F₃N₃·HCl); berechnet (%): C: 36,93, H: 2,69, N: 8,62; gefunden (%): C: 37,00, H: 2,70, N: 8,56.
Beispiel 62: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 156–157°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,90–7,20(m, 7H, Ar-H), 3,53(s, 3H, CH3), 2,49(s, 3H, SCH₃); MS (EI): m/e 373 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₆H₁₅ClF₃N₃S₂·HCl); berechnet (%): C: 46,84, H: 3,93, N: 10,24; gefunden (%): C: 46,78, H: 4,07, N: 10,12.
Beispiel 63: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 164–165°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,83–7,19(m, 7H, Ar-H), 3,53(s, 3H, CH₃), 2,65(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,22(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 355 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₇H₁₇ClF₃N₃·HCl); berechnet (%): C: 52,06, H: 4,63, N: 10,71; gefunden (%): C: 52,14, H: 4,79, N: 10,66.
Beispiel 64: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 121–122°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,87–7,15(m, 7H, Ar-H), 3,53(s, 3H, CH₃), 2,49(s, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 419 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₆H₁₅BrF₃N₃S·HCl); berechnet (%): C: 42,26, H: 3,5, N: 9,24; gefunden (%):C: 42,27, H: 3,70, N: 9,06.
Beispiel 65: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 95–96°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,70–6,75(m, 7H, Ar-H), 3,47(s, 3H, CH₃), 2,58(q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,22(t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃); MS (EI): m/e 401 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₇H₁₇BrF₃N₃·HCl); berechnet (%): C: 46,76, H: 4,15, N: 9,62; gefunden (%): C: 46,57, H: 4,43, N: 9,38.
Beispiel 66: N-(3-Bromphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂); MP: 244–245°C; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,80–7,20(m, 7H, Ar-H), 3,53(s, 3H, CH₃), 2,49(s, 3H, SCH₃); MS (EI): m/e 385 (M⁺ für die freie Base); Anal. (C₁₅H₁₅BrClN₃S·HCl); berechnet (%): C: 42,78, H: 3,83, N: 9,98; gefunden (%): C: 42,85, H: 3,99, N: 9,80.
Beispiel 67 N-(3-Trifluormethoxyphenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)-N-Methylguanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,36 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); MP: 74–75°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,63–7,15(m, Ar-H, 7H), 3,30(s, CH₃, 3H), 2,64(m, CH₂, 2H), 1,23(t, CH₃, J = 7,45 Hz, 3H); MS (EI): m/e 416,0 (M⁺: C₁₇H₁₇N₃BrOF₃); Anal. (C₁₇H₁₇N₃BrOF₃·HCl); berechnet (%): C: 45,10, H: 4,01, N: 9,28; gefunden (%): C: 45,31, H: 4,15, N: 9,09.
Beispiel 68: N-(3-Trifluormethoxyphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)-N-Methylguanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,55 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); MP : 188–189°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,80–7,40(m, Ar-H, 7H), 3,52(s, CH₃, 3H); MS (EI): m/e 467,80 (M⁺: C₁₅H₁₂N₃Br₂OF₃); Anal. (C₁₅H₁₂N₃Br₂OF₃·HCl); berechnet (%): C: 35,78, H: 2,60, N: 8,34; gefunden (%): C: 35,72, H: 2,75, N: 8,26.
Beispiel 69: N-(3-Methylsulfonylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,47 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); MP: 245–246°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 8,15–7,45(m, Ar-H, 7H), 3,56(s, CH₃, 3H), 3,17(s, CH₃, 3H); MS (EI): m/e 462 (M⁺: C₁₅H₁₅N₃Br₂SO₂); Anal. (C₁₅H₁₅N₃Br₂SO₂·HCl); berechnet (%): C: 36,20, H: 3,24, N: 8,44; gefunden (%): C: 35,98, H: 3,11, N: 8,36.
Beispiel 70: (N-(3-Methylsulfinylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidinhydrochlorid
TLC: R_f = 0,52 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); MP: 169–170°C; ¹H NMR (CD₃OD): δ (ppm) 7,90–7,45(m, Ar-H, 7H), 3,55(s, CH₃, 3H), 2,85(s, CH₃, 3H); MS (EI): m/e 446 (M⁺: C₁₅H₁₅N₃Br₂SO); Anal. (C₁₅H₁₆N₃Br₂SO·HCl); berechnet (%): C: 37,41, H: 3,35, N: 8,72; gefunden (%): C: 37,15, H: 3,46, N: 8,38.
Beispiel 71: N-(3-Jodphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidinhydrochlorid M.P.: 61–63°C.
Beispiel 72: N-(2-Chlor-5-ethylphenyl)-N'-(3-Jodphenyl)guanidinhydrochlorid
Weißer Feststoff, mp 76–77°C; R_f = 0,28 (10 : 1 CHCl₃/MeOH): ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ (ppm) 7,76–7,78(m, 1H, Ar-H), 7,52–7,56(m, 1H, Ar-H), 7,39–7,42(d, J = 6 Hz, 1H, Ar-H), 7,31–7,36(m, 1H, Ar-H), 7,08–7,22(m, 3H, Ar-H), 3,30(q, 2H, CH₂), 1,20–1,30(t, 3H, CH₃); MS(EI): m/e 400 (M⁺ für freie Base); Anal.: (C₁₅H₁₆Cl₂IN₃·HCl); berechnet (%): C: 41,31, H: 3,70, N: 9,63; gefunden (%): c: 44,60, H: 3,96, N: 9,59.
Beispiel 73: N-(2-Chlor-5-thiomethylphenyl)-N'-(3-Jodphenyl)-N'-Methylguanidinhydrochlorid
Brauner Feststoff; mp 61–63°C; R_f = 0,24 (10 : 1) CHCl₃/MeOH); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7,74–7,75(3, 1H, Ar-H), 7,58–7,62(dt, 1H, Ar-H), 7,30–7,37(m, 2H, Ar-H), 7,14–7,19(t, 1H, Ar-H), 6,92–6,97(m, 2H, Ar-H), 3,36(s, 3H, N-CH₃), 2,46(s, 3H, SCH₃); MS (EI): m/e 432 (M⁺ für freie Base); Anal. (C₁₅H₁₅ClN₃S·HCl·Et₂O); berechnet (%): C: 40,76, H: 4,33, N: 8,20; gefunden (%): C: 44,37, H: 4,69, N: 8,58.
Beispiel 74: – PCP-Radioligand-Bindungsassay
PCP-Rezeptorbindungsassays wurden unter Verwendung von Rattengehirnmembranen als Rezeptorquelle durchgeführt. Als Radioligand zum Markieren der PCP-Rezeptoren wurde [³H]MK-801 verwendet.
Die Synthese von [³H]MK-801 und die PCP-Rezeptorbindungsassay-Protokolle sind in J.F.W. Keana, et al., Life Sci., 43: 965–973 (1988) beschrieben. Kurz gesagt, wurden in den Protokollen Rattengehirnmembrane hergestellt und gemäß Beschreibung für „detergentbehandelte Membrane" (siehe D.E. Murphy, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 240: 778–784 (1987)) verwendet und bei einer Proteinkonzentration von 10 mg/ml bei –70°C gelagert. Es wurde keine Auswirkung der Lagerung (1 Monat) der Membrane bei –70°C auf die Rezeptorzahl oder Affinität für [³H]MK-801 festgestellt.
Für Assays mit Rattenmembranen wurden die aufgetauten Membrane bei 1 mg/ml mit 0,01% Triton X-100 15 Minuten lang bei 32°C inkubiert, danach dreimal durch Zentrifugation gewaschen, um die endogenen Aminosäurekonzentrationen zu reduzieren und schließlich im Puffer für den Assay resuspendiert. Glycin und 1-Glutamat wurden jeweils zu einer Endkonzentration von 1 μM zurück hinzugefügt, um die [³H]MK-801-Bindung maximal zu stimulieren. Die Assays enthalten 400 μl Membrane und 50 μl Puffer oder unmarkiertes Arzneimittel.
Für [³H]MK-801-Bindung wurde 1 nm Radioligand mit 200 μg/ml Rattengehirnmembran 4 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert. Alle Assays wurden mittels Schnellfiltrierung unter Vakuum durch Whatman GF/B-Glasfaserfilter gestoppt, die in 0,05% Polyethylenimin vorgeweicht waren, wobei ein Brandel 48-Well-Zell-Harvester (Brandel, Gaithersburg, MD) verwendet wurde. Die Filter wurden dreimal mit 5 ml kaltem 5 mM tris-HCl, pH = 7,4 gewaschen. Jeder Filter wurde in 10 ml Cytoscint (ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA) suspendiert, und Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationspektrometrie mit einer Zähleffizienz von 50% gemessen. Nichtspezifische Bindung wurde als jene Bindung definiert, die in Gegenwart von 10 μM MK-801 oder 100 μM PCP verbleibt.
Sättigungsdaten wurden evaluiert und IC₅₀-Werte wurden so bestimmt wie von J.B. Fischer und A. Schonbrunn beschrieben (J. Bio. Chem., 263: 2808–2816 (1988)). K_i-Werte werden von den IC₅₀-Werten abgeleitet, wie durch Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099–3108 (1973) beschrieben.
Die Ergebnisse des Assays werden in Tabelle I dargestellt, die nach dem Beispiel 75 unten angeführt wird, wobei die allgemeine Formel der getesteten Verbindungen (d.h. von Verbindungen, die als Verbindung mit den Nr. 1–83 identifiziert wurden) oberhalb von Tabelle I dargestellt ist, während die speziellen Substituentengruppen jeder Verbindung innerhalb der Tabelle angeführt werden.
Beispiel 75: – Sigma-Rezeptor-Bindungsassay
Verfahren:
Sigma-Rezeptor-Bindungsassays, bei denen Meerschweinchen-Gehirnmembranhomogenate und der Radioligand [³H]DTG verwendet wurden, wurden so durchgeführt wie von E. Weber, et al., P.N.A.S. (USA), 83: 8784–8788 (1986) beschrieben. Kurz gesagt, gefrorene ganze Meerschweinchengehirne (Biotrol, Indianapolis, IN) wurden in 10 Volumina (Gew/Vol) eiskalter 320 mM Sucrose unter Verwendung eines Brinkman-Polytrons homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 1.000 × g über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde mit 20.000 × g über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde in 10 Anfangsvolumina von 50 mM Tris/HCl-Puffer bei pH 7,4 resuspendiert und mit 20.000 × g über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das resultierende Pellet wurde in 5 Anfangsvolumina eiskaltem 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) resuspendiert, und das Endvolumen wurde so angepasst, dass es eine Proteinkonzentration von 3 mg/ml ergab. Aliquote von 20 ml wurden ohne nachweisbaren Bindungsverlust bei –70°C bis zu ihrer Verwendung gelagert.
Für [³H] DTG-Bindungsassays wurden die gefrorenen Membransuspensionen aufgetaut und 1 : 3 in 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) verdünnt. In 12 × 75 mm Polystyrol-Teströhrchen wurden 0,8 ml verdünnter Membransuspension, 0,1 ml [³H]DTG (Dupont/NEN) hinzugefügt, um eine Endkonzentration von 1,4 nM zu erzielen, und 0,1 ml von unmarkierten Arzneimitteln oder Puffer. Die Proteinkonzentration in dem endgültigen 1-ml-Inkubationsvolumen lag bei 800 μg/ml, was 32 mg Gehirngewebe (ursprüngliches Nassgewicht) und einer Gewebekonzentration innerhalb der linearen Bandbreite für spezifische Bindung entspricht. Nichtspezifische Bindung wurde als jene Bindung definiert, die in Gegenwart von 10 μM Haloperidol verbleibt. Die Inkubationen wurden nach 90 Minuten bei Raumtemperatur durch Zugabe von 4 ml eiskaltem 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) und Schnellfiltrierung der Membransuspension durch Whatman GF/B-Glasfaserfilter unter Vakuum beendet, wobei ein 48-Well-Zell-Harvester (Brandel) verwendet wurde. Die Filter wurden zweimal mit 4 ml von 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) gewaschen. Jeder Filter wurde in 10 ml Cytoscint (ICI) suspendiert und Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsspektrometrie mit einer Zähleffizienz von ungefähr 50% gemessen. IC₅₀-Werte wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I unten für jede der getesteten Verbindungen der spezifizierten Struktur angeführt. In Tabelle I bedeutet die Abkürzung „NT", dass die Verbindung in dem spezifizierten Assay nicht getestet wurde.
TABELLE I
Beispiel 76: – In vivo Assay zum Schutz vor NMDA-induzierter exzitotoxischer Schädigung des zentralen Nervensystems.
Die in vivo Potenz von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch Daten beispielhaft dargestellt, die in Tabelle II angeführt sind und gemäß folgendem Protokoll erhalten werden. Am Tag 7 wurden neugeborene Ratten 4 bis 6 Minuten lang mit Metophaninhalationsanästhetikum anästhesiert, in eine stereotaktische Vorrichtung eingeführt und intrastriatal mit 0,5 μl von 50 mM NMDA (N-Methyl-D-aspartat) injiziert. 15 Minuten nach der NMDA-Injektion wurden die Rattenjungen intraperitoneal mit 10, 30 oder 60 μmol/kg des NMDA-Antagonisten der in Tabelle II spezifizierten Struktur injiziert. Die Tiere wurden zu ihrer Mutter zurückgebracht und auf Anzeichen von Beschwerden hin beobachtet (z.B. Atemdepression). Nach fünf Tagen wurden die Tiere mit CO₂ anästhesiert und dann enthauptet; ihr Gehirn wurde entfernt und abgewogen, um so den Grad der Neuroprotektion zu bestimmen. Da eine NMDA-Injektion zu einer Verlangsamung des Gehirnwachstums (einschließlich Nekrose) führt, können die Auswirkungen gravimetrisch in Bezug auf das Gewicht injizierter und nicht-injizierter Hemisphären gemessen werden. Bei jeder von drei Dosen einer Verbindung wurden zwei Gruppen von Rattenjungen verwendet, um eine Neuroprotektionsdosis-Reaktionskurve zu erstellen. Die chemische Struktur jeder der getesteten Verbindungen ist unten spezifiziert, wobei die allgemeine Formel der Verbindungen oberhalb der Tabelle II dargestellt ist, während die speziellen Substituentengruppen innerhalb der Tabelle angeführt sind. Tabelle II offenbart 1) die ED₈₀ für jede getestete Verbindung, d.h. die Dosis einer Verbindung, die 80% des maximalen Schutzes vor Schädigung des zentralen Nervensystems bietet; und 2) den Prozentsatz (%) des maximalen Schutzes vor Schädigung des zentralen Nervensystems, der durch die angezeigte Dosis bereitgestellt wird, ausgedrückt als μmol pro Kilogramm Körpergewicht des Testsubjekts.
TABELLE II

Claims

Verbindung der folgenden Formel:
wobei R und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl sind, oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heterozyklische Gruppe mit einem bis zu drei Ringen, drei bis acht Ringelementen in jedem Ring und einem bis drei Heteroatomen; R^3', R^4', R^3'' und jeder R^5'-Substituent sind jeweils unabhängig voneinander Halogen, Hydroxyl, Azido, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkythio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; n ist eine Ganzzahl von 0 bis drei, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche: N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welche: N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-Dibromphenyl)guanidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens eines von R und R² von Wasserstoff verschieden ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei eines von R und R² Wasserstoff ist und das andere gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit einem bis ungefähr vier Kohlenstoffen.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)-N'-Methylguanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)-N'-Methylguanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-6-trifluormethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)guadinin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Fluor-5-trifluormethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Fluor-5-ethylphenyl)guanidin N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthio)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylthio)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,4,5-trichlorphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,4,5-trichlorphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,3,5-trichlorphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2,3,5-trichlorphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'- Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluorrriethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2,5-dichlorphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Brom-5-Methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Bromphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Bromphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Bromphenyl)-N'-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluonnethoxyphenyl)-N-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethoxyphenyl)-N'-Methyl-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethoxyphenyl)-N'-(2,5-dibromphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethoxyphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-Ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethoxyphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-Ethylphenyl)guanidin; N-(3-Trifluorrriethoxyphenyl)-N'-(2-Brom-5-Ethylphenyl)guanidin; N-(3-Iodphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-Methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Iodphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-Methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Iodphenyl)-N'-(2-Chlor-5-Methylthiophenyl)guanidin; N-(3-Iodphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-Ethylphenyl)guanidin; N-(3-Iodphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-Ethylphenyl)guanidin; N-(3-Iodphenyl)-N'-(2-Chlor-5-Ethylphenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-Ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-ethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-Trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-trifluorrriethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Ethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-Trifluorniethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-(2-Brom-5-Trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Methylthiophenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Chlor-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Chlor-5-Trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluorrriethylphenyl)-N-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-Methyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; oder N-(3-Trifluormethylphenyl)-N,N'-Dimethyl-N'-(2-Brom-5-trifluormethylthiophenyl)guanidin; und pharmazeutisch akzeptable Salze aus den Verbindungen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Anwendung in der Medizin.
Verwendung einer Verbindung der Formel:
in welcher sind R und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heterozyklische Gruppe mit einem bis zu drei Ringen, drei bis acht Ringelementen in jedem Ring und einem bis drei Heteroatomen sind; R³, R^4', R^3'' und jeder R^5'-Substituent sind jeweils unabhängig voneinander Halogen, Hydroxyl, Azido, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkythio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; n ist eine Ganzzahl von 0 bis drei, bei der Herstellung eines Mittels zur prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung des Nervensystems, in der die Pathophysiologie der Störung übermäßige Anregung von Nervenzellen durch Agonisten der NMDA-Rezeptoren beinhaltet.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung näher durch jedes einzelne oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 2 bis 6 definiert wird.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Krankheit Alzheimer, Parkinson, Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Down-Syndrom oder Wernicke-Korsakoff-Syndrom ist, oder die Störung Epilepsie.
Verwendung einer Verbindung der Formel:
wobei R und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl sind, oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heterozyklische Gruppe mit einem bis zu drei Ringen, drei bis acht Ringelementen in jedem Ring und einem bis drei Heteroatomen; R^3', R^4', R^3'' und jeder R^5'-Substituent sind jeder jeweils unabhängig voneinander Halogen, Hydroxyl, Azido, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkythio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; n ist eine Ganzzahl von 0 bis drei bei der Herstellung eines Mittels, das in der Lage ist, NMDA-Rezeptor-Ionenkanal verwandte Neurotoxizität bei einem Säugetier zu hemmen, das solche Neurotoxizität oder eine Anfälligkeit dafür aufweist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung durch jedes einzelne oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 2 bis 6 näher definiert ist.
Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Neurotoxizität durch übermäßige Abgabe von endogenen Glutamaten nach dem Auftreten von Hypoxie, Hypoglycemie, Gehirn- oder Rückenmarkischämie oder Gehirn- oder Rückenmarktrauma verursacht ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 11 oder 12 bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Gehirn- oder Rückenmarksverletzung, Gehirn- oder Rückenmarkischämie, eines Patienten, der unter einen Herzanfall, Hypoxie, Hypoglycemie leidet, eines Patienten, der einem chirurgischen Eingriff unterzogen wird, wo Gehirnischämie eine mögliche Komplikation darstellt, oder von Dekompressionskrankheit.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 11 oder 12 bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 11 oder 12 bei der Herstellung eines Mittels für die Behandlung von Parkinson, Huntington, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer, Down- Syndrom oder Wernicke-Korsakoff-Syndrom.
Verwendung einer Verbindung der Formel:
wobei R und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl sind, oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder heterozyklische Gruppe mit einem bis zu drei Ringen, drei bis acht Ringelementen in jedem Ring und einem bis drei Heteroatomen; R^3', R^4', R^3'' und jeder R^5'-Substituent sind jeweils unabhängig voneinander Halogen, Azido, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkythio, gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, gegebenenfalls substituiertes carbozyklisches Aryl, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; n ist eine Ganzzahl von 0 bis drei, bei der Herstellung eines effektiven Mittels zur Behandlung von neuroapathischem Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung durch jedes einzelne oder mehrere der Merkmale der Ansprüche 2 bis 6 näher definiert wird.