DE69433013T2 - Zubereitungen und verfahren für die behandlung von krebs und hyperproliferierenden krankheiten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Vakzine zur Vorbeugung oder Linderung von Krebs bei Menschen oder Tieren. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung immunisierende Zusammensetzungen, die Wachstumsfaktoren, für Wachstumsfaktoren spezifische Antikörper und Verfahren zur Verwendung derselben umfassen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Während viele Krebsarten durch chemotherapeutische Mittel behandelbar sind, ist eine beträchtliche Anzahl von Krebsarten intrinsisch arzneimittelresistent und andere erwerben während oder nach einer Chemotherapie Resistenz. Krebs ist häufig gegenüber mehr als einer Art von Arzneimittel resistent. Dieses Phänomen wird Multidrug Resistance oder MDR genannt. Infolgedessen besteht ein großer Bedarf an Zusammensetzungen und Verfahren, die zusätzlich zu oder als Alternative zu einer Chemotherapie zur Behandlung von Krebs verwendet werden können.
  • Ein klinisches Hauptproblem von Krebs ist Metastasierung. Zum Zeitpunkt, bei dem der Primärtumor identifiziert und lokalisiert wird, sind Saatzellen bereits zu anderen Organen im Körper entwichen und gewandert oder metastasiert, wo sie Sekundärtumore begründen. Operative Verfahren sind selten ausreichend, um Krebs zu heilen, da auch nach der Entfernung des Primärtumors viele Sekundärtumore überleben und proliferieren. Infolgedessen besteht ein sofortiger und nachdrücklicher Bedarf an Verfahren zur Auslöschung von Sekundärtumoren, die bereits bestehen.
  • Krebszellen, die dem Primärtumor entweichen, werden üblicherweise im venösen und lymphatischen Kreislauf befördert bis sie sich in einem stromabwärtigen Kapillarbett oder Lymphknoten festsetzen. Jedoch erfolgt bei nur 1 von 10000 Krebszellen, die dem Primärtumor entweichen, ein Überleben unter Begründen eines Sekundärtumors. Erfolgreiche Krebszellen sind diejenigen, die eine zum Überleben und Wachstum günstige Umgebung finden. Die günstige Umgebung beinhaltet Hormone und wachstumsfördernde Faktoren. Stimulierende Faktoren beinhalten lokale Wachstumsfaktoren, vom Wirt produzierte Hormone und autostimulierende Wachstumsfaktoren, die von den Tumorzellen selbst produziert werden. Infolgedessen besteht ein sofortiger und nachdrücklicher Bedarf an Verfahren, mit denen eine Verhinderung oder Inhibition der Krebsmetastasierung und der Bildung von Sekundärtumoren bewirkt werden kann.
  • Ferner bestehen viele andere Hyperproliferations-Krankheiten. Hyperproliferations-Krankheiten werden durch nicht-krebsartige (d. h. nicht-neoplastische) Zellen, die als Antwort auf einen besonderen Wachstumsfaktor überproduziert werden, verursacht. Beispiele für solche Hyperproliferations-Krankheiten beinhalten Diabetes-Retinopathie, Psoriasis, Endometriose, Leiden unter Degeneration der Macula und gutartige Wachstumsstörungen, wie Prostatavergrößerung und Lipome.
  • Es ist bekannt, dass durch Wachstumsfaktoren, die entweder die Krebszelle selbst oder das normale Gewebe um die Krebszellen beeinflussen und das Überleben der Krebszelle erleichtern (d. h. Angiogenesefaktoren) viele neue Krebserkrankungen verursacht und bestehende Krebserkrankungen und Hyperproliferations-Krankheiten stimuliert werden. Es besteht eine direkte Korrelation zwischen dem Spiegel von bestimmten Wachstumsfaktoren im Kreislauf und Krebsproliferation. Ein potentielles Verfahren zur Behandlung wäre die Regelung des Spiegels von Wachstumsfaktoren im Kreislauf in einem Patienten, um eine Auslösung oder ein Wiederauftreten von Krebserkrankungen zu verhindern und bereits bestehende Krebserkrankungen zu lindern oder zu beseitigen. Beispielsweise offenbart die WO-A-8905631 eine Vakzin-Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, die IL-2 oder ein anderes Lymphokin mit einer IL-2-ähnlichen Wirkung, das auf der Oberfläche eines Liposoms angebracht ist, umfasst. Daher werden Zusammensetzungen benötigt, die geeignete Wachstumsfaktoren aus dem Kreislauf entfernen oder die wachstumsfördernde Aktivität von Wachstumsfaktoren inhibieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Im Allgemeinen beinhaltet die vorliegende Erfindung Verfahren und Zusammensetzungen zur Vorbeugung oder Behandlung von Krebserkrankungen. Insbesondere beinhaltet die vorliegende Erfindung immunisierende einen Wachstumsfaktor enthaltende Zusammensetzungen, die die Herstellung von für den Wachstumsfaktor spezifischen Antikörpern hervorrufen, wenn sie einem Menschen oder Tier verabreicht werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Impfung eines Menschen oder Tieres gegen Wachstumsfaktoren, die mit spezifischen Krebsarten und Hyperproliferations-Krankheiten verbunden sind. Bestimmte Krebserkrankungen sind nur mit einem Wachstumsfaktor verbunden und andere Krebserkrankungen werden durch Wachstumsfaktoren gesteuert. Beispielsweise produzieren bestimmte T-Zell-Lymphome den Wachstumsfaktor IL-2, der die Proliferation durch autokrine Wirkung stimuliert; andere Tumore produzieren Faktoren, die die Angiogenese fördern und durch Induktion einer Ge fäßbildung im Gewebe am Ort von Metastasen das Wachstum von Metastasenkrebsläsionen stimulieren.
  • Beispiele von Zusammensetzungen mit einem Wachstumsfaktor beinhalten Liposome oder Vesikel, die Teile eines Wachstumsfaktors, Fragmente eines Wachstumsfaktors, synthetische Peptide bestimmter Epitope von Wachstumsfaktoren oder modifizierte Fragmente eines Wachstumsfaktors auf ihren äußeren Oberflächen präsentiert haben. Die im Vorhergehenden beschriebenen Zusammensetzungen sind nützlich als Vakzine zur Induktion einer Autoimmunität gegen Wachstumsfaktoren, die sonst als "eigen" durch das Immunsystem erkannt werden und nicht natürlicherweise immunisierend wirken. Die erhaltenen zirkulierenden Antikörper binden den Wachstumsfaktor und verhindern so die Initiation der Krebsproliferation, verringern bestehenden Krebs oder hemmen die Ausbreitung von Krebs.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenso für Wachstumsfaktoren spezifische Antikörper. Diese Antikörper werden ausgehend von Menschen oder Tieren mit starken Immunsystemen hergestellt und gereinigt und in Menschen oder Tieren mit schwachen oder nicht funktionierenden Immunsystemen, die solche zirkulierende Antikörper benötigen, injiziert. So werden gemäß der vorliegenden Erfindung Krebserkrankungen entweder durch eine aktive Immunisierung eines Individuums unter Verwendung von immunisierenden Wachstumsfaktor enthaltenden Zusammensetzungen oder durch eine passive Immunisierung über eine Verabreichung eines Antikörpers oder einer Gruppe von Antikörpern, der bzw. die spezifisch für Wachstumsfaktor-Epitope ist bzw. sind gelindert oder gehemmt. Ferner werden Patienten mit der Wachstumsfaktorzusammensetzung vor dem Beginn oder dem Wiederauftreten nach einer Krebsbehandlung immunisiert.
  • Demgemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von Verfahren und Zusammensetzungen zur Linderung von Krebs bei einem Menschen oder Tier, der oder das Krebs hat.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren und Zusammensetzungen zur Verhinderung des Auftretens oder einer Ausbreitung von Krebs.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren und Zusammensetzungen zur Impfung eines Menschen oder Tiers gegen einen Wachstumsfaktor.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren und Zusammensetzungen zur passiven Immunisierung eines Menschen oder Tiers gegen einen Wachstumsfaktor.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Wachstumsfaktor enthaltenden Zusammensetzungen, die immunisierend sind und eine Immunantwort gegen einen Wachstumsfaktor bei Menschen oder Tieren hervorrufen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Peptidfragmenten eines Wachstumsfaktors, die mit immunisierenden Einheiten modifiziert sind, um eine Antwort eines Individuums auf einen Wachstumsfaktor zu erhöhen, und Verfahren zur Verwendung derselben.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Peptidfragmenten eines Wachstumsfaktors und modifizierten Peptidfragmenten eines Wachstumsfaktors in Liposomen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen, die ein Peptidfragment eines Wachstumsfaktors enthalten, zusammen mit Adjuvantien, um die Immunantwort zu stimulieren.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Anti-Wachstumsfaktor-Antikörpern, die zur passiven Immunisierung eines Menschen oder Tiers gegen den Wachstumsfaktor nützlich sind.
  • Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nach einer Durchsicht der folgenden detaillierten Beschreibung der offenbarten Ausführungsform und der beigefügten Ansprüche offensichtlich.
  • Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren und Zusammensetzungen zur Vorbeugung oder Linderung von Krebs und Hyperproliferations-Erkrankungen bei einem Mensch oder Tier. Die immunisierenden Wachstumsfaktor enthaltenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, Wachstumsfaktor enthaltende Träger, wie Liposome und Vesikel, immunisierende Peptidfragmente eines Wachstumsfaktors, immunisierende Peptidfragmente eines Wachstumsfaktors zusammen mit Adjuvantien, modifizierten Peptidfragmenten eines Wachstumsfaktors, modifizierten Peptidfragmente eines Wachstumsfaktors zusammen mit Adjuvantien, Träger, die Peptidfragmente eines Wachstumsfaktors enthalten, und Träger, die modifizierte Peptidfragmente eines Wachstumsfaktors enthalten. Weiter beinhaltet die vorliegende Erfindung Antikörper, die gegen Wachstumsfaktoren gerichtet und spezifisch für diese sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Wachstumsfaktor" betrifft polypeptidische Wachstumsfaktoren und polypeptidische Angiogenesefaktoren und modifizierte Derivate und Peptidfragmente derselben. Ein Wachstumsfaktor umfasst:
    Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF);
    vaskulärer Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF, sonst als vaskulärer Permeabilitätsfaktor bekannt).
  • Der hier ebenso verwendete Ausdruck "immunisierend" betrifft Substanzen, die die Produktion von gegen einen endogenen Wachstumsfaktor gerichteten Antikörpern in T-Zellen und anderen reaktiven Immunzellen hervorrufen oder erhöhen und die an einer Immunantwort in Menschen oder Tieren beteiligt sind.
  • Ein Individuum kann zirkulierende gegen endogene Wachstumsfaktoren gerichtete Antikörper haben, und dennoch tritt keine Immunantwort des Individuums gegen den Wachstumsfaktor auf. Daher betrifft der hier verwendete Ausdruck "nichtimmunisierend" einen endogenen Wachstumsfaktor in seinem nativen Zustand, der üblicherweise keine, oder nur minimale Mengen von zirkulierenden Antikörpern, T-Zellen oder reaktiven Immunzellen hervorruft und der normalerweise keine Immunantwort in einem Individuum gegen sich selbst hervorruft. Eine Immunantwort tritt auf, wenn ein Individuum ausreichend Antikörper, T-Zellen und andere reaktive Immunzellen gegen verabreichte Wachstumsfaktorzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung produziert, um die zu behandelnde Krebs- oder Hyperproliferations-Erkrankung abzuschwächen oder zu lindern.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Träger" bedeutet eine Membranstruktur, in die ein Wachstumsfaktor eingefügt werden kann, wodurch der Wachstumsfaktor oder ein Teil des Wachstumsfaktors auf der äußeren Oberfläche des Trägers präsentiert oder exponiert wird und damit die Wachstumsfaktor-Träger-Zusammen setzung immunisierend gegen einen Wachstumsfaktor wird.
  • Weiter betrifft der Ausdruck "eine effektive Menge" die Menge Wachstumsfaktor, die bei Verabreichung an einen Menschen oder ein Tier eine Immunantwort hervorruft, Krebs vorbeugt, eine Linderung von Krebs bewirkt oder die Ausbreitung und Proliferation von Krebs hemmt. Die effektive Menge wird leicht durch einen Fachmann unter Befolgung von Standardverfahren bestimmt.
  • Beispielsweise werden immunisierende Wachstumsfaktorzusammensetzungen parenteral oder oral in einem Bereich von etwa 1,0 μg–1,0 mg pro Patient verabreicht, obwohl dieser Bereich nicht als beschränkend betrachtet wird. Die tatsächlich erforderliche Menge einer Wachstumsfaktorzusammensetzung zum Hervorrufen einer Immunantwort wird für jeden individuellen Patienten in Abhängigkeit von der Immunogenität der verabreichten Wachstumsfaktorzusammensetzung und der Immunantwort des Individuums unterschiedlich sein. Infolgedessen wird die spezifische, an ein Individuum verabreichte Menge durch Routineexperimente und auf der Basis des Ausbildungsstandes und der Erfahrung eines Fachmanns bestimmt.
  • Die Wachstumsfaktor enthaltenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden zur Produktion von Antikörpern, die gegen Teile eines Wachstumsfaktors, die durch ihre Präsentation im Träger immunisierend werden, gerichtet sind, verwendet. Anti-Wachstumsfaktor-Antikörper werden an Individuen verabreicht, um diese passiv gegen einen Wachstumsfaktor zu immunisieren und dadurch das Auslösen von Krebswachstum zu verhindern, bestehenden Krebs zu lindern oder die Proliferation von Krebs zu hemmen.
  • Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung einen Wachstumsfaktor, der in Membranträger so insertiert ist, dass Teile des Wachstumsfaktors auf der Trägeroberfläche präsentiert werden. Der Wachstumsfaktor ist normalerweise nicht immunisierend, weil er vom Immunsystem als "selbst" erkannt wird. Jedoch verändert die Insertion von Teilen eines Wachstumsfaktors in die Oberfläche von Liposomen die Präsentation des Wachstumsfaktors für das Immunsystem, wobei er immunisierend wird.
  • Immunisierende Wachstumsfaktor enthaltende Liposome können durch Rekonstitution von Liposomen in der Gegenwart von einem gereinigten oder einem teilweise gereinigten Wachstumsfaktor hergestellt werden. Ferner können Peptidfragmente von einem Wachstumsfaktor in Liposomen rekonstituiert werden. Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenso einen Wachstumsfaktor und Peptidfragmente eines Wachstumsfaktors, die modifiziert wurden, um ihre Antigenität zu erhöhen. Beispielsweise können immunisierende Einheiten und Adjuvantien an den Wachstumsfaktor gebunden oder ihm beigemischt werden. Beispiele für immunisierende Einheiten und Adjuvantien umfassen, jedoch sind sie nicht darauf beschränkt, lipophile Muramyl-Dipeptid-Derivate, nichtionische Blockpolymere, Aluminiumhydroxid- oder Aluminiumphosphat-Adjuvans und Gemische derselben.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst weiter Wachstumsfaktorfragmente, die mit hydrophoben Einheiten, wie Palmitinsäure, modifiziert wurden, was eine Insertion in die hydrophobe Lipiddoppelschicht eines Trägers vereinfacht. Hydrophobe Einheiten der vorliegenden Erfindung können Fettsäuren, Triglyceride und Phospholipide sein, wobei das Fettsäure-Kohlenstoffgerüst mindestens 10 Kohlenstoffatome aufweist. Zweckmäßig sind lipophile Einheiten, die Fettsäuren mit einem Kohlenstoffgerüst mit mindestens etwa 14 Kohlenstoffatomen und bis zu etwa 24 Koh lenstoffatomen haben. Vorzügliche hydrophobe Einheiten haben ein Kohlenstoffgerüst mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen. Beispiele für hydrophobe Einheiten beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Palmitinsäure, Stearinsäure, Myristinsäure, Laurinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure. Die bevorzugte hydrophobe Einheit ist Palmitinsäure.
  • Immunisierende Zusammensetzungen, die einen Wachstumsfaktor, einen modifizierten Wachstumsfaktor und Peptidfragmente derselben enthalten, werden einem Menschen oder Tier verabreicht, um Immunität gegen den Wachstumsfaktor zu erzeugen. Der immunisierte Mensch oder das immunisierte Tier entwickelt zirkulierende Antikörper gegen den Wachstumsfaktor, die an den Wachstumsfaktor binden, wobei seine Fähigkeit zur Stimulation von Krebszellproliferation verringert oder inaktiviert wird.
  • Liposome mit einem in die Membran insertierten Wachstumsfaktor, sowie andere immunisierende, einen Wachstumsfaktor enthaltende Zusammensetzungen, werden ebenso verwendet, um eine Palette von monoklonalen oder polyklonalen Antikörpern, die spezifisch für einen Wachstumsfaktor sind, zu produzieren. Verfahren zur Herstellung von Antikörpern sind einem Fachmann wohlbekannt. Anti-Wachstumsfaktor-Antikörper binden den Wachstumsfaktor bei Verabreichung an Individuen, wodurch die effektive Konzentration eines Wachstumsfaktors im Kreislauf reduziert wird. Infolgedessen wird eine wachstumsfaktorabhängige Proliferation von Krebs verhindert, verringert oder gehemmt.
  • Die wachstumsfaktorenthaltenden Zusammensetzungen und Anti-Wachstumsfaktor-Antikörper werden einem Menschen oder Tier durch jedes geeignete Mittel, vorzugsweise durch Injektion verabreicht. Beispielsweise wird ein in Liposomen rekonstituierter Wachstumsfaktor durch subkutane Injektion verabreicht. Die zirkulierenden Anti-Wachstumsfaktor-Antikörper binden an den Wachstumsfaktor und verringern oder inaktivieren seine Fähigkeit zur Stimulation von Krebszellproliferation, ganz gleich, ob sie innerlich produziert werden oder von äußeren Quellen zugeführt werden.
  • Liposome, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten jene, die einem Fachmann bekannt sind. Beliebige Standardlipide, die zur Herstellung von Liposomen verwendet werden können, können verwendet werden. Standardliposome mit Doppelschichten und mehreren Schichten können zur Herstellung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Jedes einem Fachmann bekannte Verfahren zur Herstellung von Liposomen kann verwendet werden, doch vorzugsweise werden Liposome gemäß dem Verfahren von Alving et al., Infect. Immun. 60: 2438–2444, 1992 hergestellt. Das Liposom kann optional ein Adjuvans enthalten. Ein bevorzugtes Adjuvans ist ein detoxifiziertes Lipid A, wie Monophosphoryl- oder Diphosphoryl-Lipid A.
  • Wenn die Vesikel Liposome sind, hat der Wachstumsfaktor im Allgemeinen einen hydrophoben Schwanz, der in die Liposommembran bei ihrer Bildung insertiert wird. Ferner kann ein Wachstumsfaktor so modifiziert werden, dass er einen hydrophoben Schwanz enthält, so dass der Wachstumsfaktor in das Liposom insertiert werden kann. Beispielsweise wird das Wachstumsfaktorgen mit einer Oligonucleotidsequenz, die einen hydrophoben Schwanz codiert, fusioniert. Das modifizierte Gen wird unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren in ein Expressionssystem insertiert und in diesem exprimiert, wobei ein Wachstumsfaktorfusionsprotein erhalten wird, das einen hydrophoben Schwanz hat. Alternativ wird der Wachstumsfaktor auf der Oberfläche von vorher gebildeten Liposomen durch chemische Bindung oder Elektroinsertion exponiert.
  • Wenn die Vesikel von einem Baculovirus abgeleitete Vesikel sind, wird ein rekombinanter Wachstumsfaktor auf der Membran der Insektenzelle als natürliche Folge der Prozessierung durch die infizierte Insektenwirtszelle exprimiert. Wie bei der oben beschriebenen Ausführungsform mit einem Liposom kann ein Wachstumsfaktor so modifiziert werden, dass das rekombinant exprimierte Protein einen hydrophoben Teil zur Erleichterung der Insertion in die Vesikelmembran enthält.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erklärt, die aber in keinster Weise so ausgelegt werden sollen, dass sie den Umfang derselben beschränken.
  • Beispiel I
  • Konstruktion eines Wachstumsfaktor enthaltenden rekombinanten Baculovirus
  • Das Baculovirus-Expressionssystem wird wie in N. R. Webb et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 7731–7735 beschrieben konstruiert. Ein rekombinantes Baculovirus, das cDNA, die einen Wachstumsfaktor mit gesamter Länge unter transkriptioneller Regulation des Polyhedronpromotors codiert, enthält, wird durch Co-Transfection von rekombinanter pAc-Wachstumsfaktor-DNA mit Wildtyp Autographa californica nuclear polyhedrosis virus (AcMNPV)-DNA mittels einer Calciumphosphat-Präzipitation hergestellt.
  • Beispiel II
  • Expression und Reinigung eines Wachstumsfaktors
  • Die okklusionsnegativen Viren aus Beispiel I werden aus den Plaques gereinigt und in Spodoptera frugiperda 9 (Sf-9)-Zellen propagiert. Infizierte Sf9-Zellen werden in Monoschichten oder Suspensionen wie in N. R. Webb et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 7731–7735 beschrieben propagiert. Kurz dargestellt, werden Sf9-Zellen bei 27°C in TNMFH-Medium, wie es in M. D. Sommers und Smith, (1987) A Manual of Methods for Baculovirus Expression Vectors and Insect Cell Culture Procedures (Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX), Bull. 1555 beschrieben ist, mit Zusatz von 10% V/V hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum kultiviert. Extraktion und Reinigung des rekombinant exprimierten Wachstumsfaktors wird mit Standardverfahren durchgeführt.
  • Beispiel III
  • Herstellung von Wachstumsfaktor enthaltenden Liposomen
  • Gereinigter Wachstumsfaktor wird durch einem Fachmann bekannte Standardverfahren in Liposome elektroinsertiert (Y. Mouneime et al., 1990, Biochem) oder in diesen rekonstituiert. Ein Einbau von Wachstumsfaktoren oder Fraktionen derselben in Liposome kann beinhalten:
    • a) Rehydratation von lyophilisierten Liposomen bekannter Lipidkomponenten in der Gegenwart einer wässrigen Lösung eines Wachstumsfaktors (oder von Wachstumsfaktorfragmenten) zur Herstellung von einfach- oder mehrfachlamellaren Liposomen mit einem im Lumen des Liposoms enthaltenen oder in der wässrigen Schicht zwischen den Lipidmembranen der multilamellaren Vesikeln gefangenen Wachstumsfaktor;
    • b) Elektroinsertion des Wachstumsfaktors oder von Fraktionen desselben in rekonstituierte Liposome, wobei der Wachstumsfaktor im Lumen oder zwischen den Lipidmembranen verbleibt;
    • c) Rekonstitution von hergestellten Liposomen mit bekannter Zusammensetzung mit lyophilisierten Fragmenten des Wachstumsfaktors, wobei jedes Fragment einen hydrophoben Schwanz, der direkt in die Liposomlipiddoppelschicht insertiert wird, enthält, so dass das Peptidfragment auf der äußeren Oberfläche des Liposoms exponiert ist; und
    • d) jedes andere Verfahren zur Rekonstitution oder Kombination aktiver Reagenzien, wodurch die Erzeugung einer gegen einen Wachstumsfaktor, Fraktionen desselben oder synthetische Peptide, die die Zusammensetzung und Aktivität eines Wachstumsfaktors nachahmen, gerichteten Immunantwort (humoral oder cellulär) erhalten wird.
  • Beispiel IV
  • Herstellung von Wachstumsfaktor enthaltende Baculovirus-Vesikeln
  • Wachstumsfaktor enthaltende Vesikel werden wie folgt hergestellt. Von einem Insekt abgeleitete Vesikel, die einen rekombinanten Wachstumsfaktor in ihren Membranen enthalten, werden unter Verwendung einer baculovirusinfizierten Insektenzelle erhalten. Insbesondere werden Spodoptera frugiperda IPLB-Sf21-AE- Klonierungsisolat 9-Insektenzellen (bezeichnet als Sf9) mit einem rekombinanten Baculovirus, der eine für die Gesamtlänge eines Wachstumsfaktors codierende cDNA enthält, kultiviert und infiziert, wie es genauer in Webb et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86: 7731–35 (1989) und in den US Patenten Nr. 4 745 051 und 4 879 236, beide von Smith et al., beschrieben ist. Etwa 0,8 × 106 Sf9-Zellen werden in ein 1-Liter-Spin-Gefäß, das Excell-Medium (JRH Scientific, Woodland, CA 95695) enthält, gesät. Die Zellen werden bei 27°C, 50%ger O2-Atmosphäre inkubiert. Wenn die Zellen eine Dichte von 3,5 bis 4,0 Millionen Zellen/ml erreichen, werden rekombinanten Wachstumsfaktor enthaltende Baculoviren mit einer Multiplizität von 400–600 Viren/Zelle dem Medium zugesetzt.
  • Eine Vesikelproduktion beginnt ungefähr 24 Stunden nach der Baculovirus-Infektion. Die Hauptvesikelbildung wird ungefähr 72 Stunden nach der initialen Baculovirus-Infektion erreicht. Gefäßinhalte werden gesammelt und bei etwa 1200 U/min zentrifugiert, um Zellen und Zellrückstände abzutrennen. Der Überstand, der Vesikel enthält, wird gesammelt und unter Verwendung von 50% Percoll, das 0,1 Mol Natriumbicarbonat, pH 8,3 enthält, 30 Minuten bei 20.000 U/min mit einem Festwinkelrotor zentrifugiert. Die Doppelbande unter einer Zwischenphase zwischen Percoll und Zellkulturmedium wird gesammelt und die Suspension wird in einem Ausschwingrotor 30 min bei 20000 U/min zentrifugiert. Zwei Banden können oben und unten am Gradienten mit Dichten von 1,05 g/ml für Vesikel und 1,06 g/ml für Baculovirus-Partikel beobachtet werden. Die Vesikel haben einen Wachstumsfaktor auf ihren äußeren Oberflächen angeordnet und können zur Immunisierung verwendet werden. Die Vesikel werden dreimal mit 0,1 Mol Natriumbicarbonat, pH 8,3 durch Zentrifugation 20 min bei 20000 U/min und Resuspendieren in demselben Puffer gewaschen.
  • Beispiel V
  • Immunisierung mit Wachstumsfaktor enthaltenden Zusammensetzungen
  • Immunisierende Wachstumsfaktor enthaltende Zusammensetzungen, entweder Liposome oder von Baculoviren abgeleitete Vesikel, werden einem Menschen oder Tier mit einer Dosis von 1 – 1000 μg pro kg Körpergewicht injiziert. Titer von Antikörpern gegen einen Wachstumsfaktor werden durch ELISA unter Verwendung des rekombinanten Proteins und von Meerrettichperoxidasekonjugaten mit anti-humanen oder anti-tierischen Immunoglobulinen von Ziege oder andere serologische Verfahren (Sandwich-ELISA) oder Nachweise biologischer Aktivität (wie eine Neutralisierung von natürlichen oder synthetischen Cytokinen oder Wachstumsfaktornachweise oder Kompetitionsnachweise), die bereits bestehen oder spezifisch für individuelle Wachstumsfaktoren entwickelt wurden, bestimmt. Auffrischinjektionen werden, wenn benötigt, verabreicht um genügende Spiegel von Schutzantikörpern zur Verringerung oder Neutralisation der Aktivität von Wachstumsfaktoren in vivo zu erreichen. Neutralisierende Titer und geeignete Antikörperisotypen werden in Versuchstieren unter Exposition mit geeigneten Krebszellen bestimmt.
  • Beispiel VI
  • Herstellung und Isolierung von Anti-Wachstumsfaktor-Antikörpern
  • Individuen mit starken Immunsystemen werden wie in Beispiel V beschrieben immunisiert. Nachdem ein hoher Titer von Anti-Wachstumsfaktor-Antikörper erreicht wurde, wird die IgG-Fraktion aus dem Blut isoliert und zur passiven Immunisierung eines Individuums wie in Beispiel VII unten beschrieben verwendet.
  • Beispiel VII
  • Passive Immunisierung
  • Anti-Wachstumsfaktor-Antikörper, die aus den Arten isoliert wurden, die passiv zu immunisieren sind, werden durch intravenöse Injektion mit einer Dosismenge von ungefähr 0,5–50 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Dosis und Häufigkeit der Verabreichung werden in Versuchstieren, die verschiedenen Tumorarten exponiert wurden, bestimmt und der spezifischen Tumorart und dem bestimmten zu behandelnden Individuum angepasst. Wichtige Überlegungen betreffen die Aggressivität des Tumors, die Fähigkeit zur metastatischen Ausbreitung, das Zielorgan für Metastasen, die Vaskularisierung/Zugänglichkeit der Gewebe für einen Antikörper am Zielorgan und die Phase der Tumorentwicklung. Obwohl es wahr sein mag, dass ein universell schützendes Standard-Schema entwickelt werden kann, kann es auch sein, dass eine effektive Therapie nur durch individuelle auf der Tumorart basierende Kriterien erreicht werden kann.
  • Obwohl diese Erfindung mit spezifischer Genauigkeit unter Bezug auf die offenbarten Ausführungsformen beschrieben wurde, ist klar, dass viele Variationen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der Erfindung, wie er in den angefügten Ansprüchen beschrieben ist, ausgeführt werden können.

Claims (13)

  1. Vakzin-Zusammensetzung, die die folgenden Bestandteile umfasst: (a) einen Wachstumsfaktor, der aus der Gruppe aus Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), vaskulärem Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF) und immunogenen Fragmenten hiervon ausgewählt ist, und (b) einen Träger, wobei der Wachstumsfaktor oder ein Fragment hiervon auf der Oberfläche des Trägers bereitgestellt wird, und zwar derart, dass die Zusammensetzung bei Verabreichung an einen Menschen oder ein Tier für den Wachstumsfaktor immunisierend ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Träger ein Liposom ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Träger ein von Baculovirus abgeleitetes Vesikel ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die ferner ein Adjuvans umfasst.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Adjuvans aus der Gruppe aus lipophilen Muramyl-Dipeptid-Derivaten, nichtionischen Blockpolymeren, Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat und Lipid A ausgewählt ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Adjuvans Lipid A ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die ferner eine an den Wachstumsfaktor gebundene immunisierende Einheit umfasst.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–7, die ferner eine an den Wachstumsfaktor gebundene hydrophobe Einheit umfasst.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die hydrophobe Einheit mindestens eine langkettige Fettsäure mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen in dem Lipidgerüst umfasst.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die hydrophobe Einheit aus der Gruppe aus Palmitinsäure, Stearinsäure, Myristinsäure, Laurinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure ausgewählt ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die hydrophobe Einheit Palmitinsäure ist.
  12. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Vakzins zur Verhinderung oder Verringerung von Krebs bei einem Menschen oder Tier.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in der Medizin.
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