DE69433380T2

DE69433380T2 - Systeme zur interpulmonaren verabreichung von wässrigen lösungen

Info

Publication number: DE69433380T2
Application number: DE1994633380
Authority: DE
Inventors: John Lester LLOYD; M. Peter LLOYD; M. Reid RUBSAMEN; Arthur Jeffrey SCHUSTER
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1993-05-21
Filing date: 1994-05-20
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2014-05-21
Also published as: AU690561B2; US6014969A; DE69435150D1; EP0701457B1; DE69433380D1; US6123068A; EP0701457A4; EP1366778A3; AU6956994A; US5718222A; US5660166A; US5544646A; EP1366778B1; US5823178A; EP0701457A1; WO1994027653A2; WO1994027653A3; EP1366778A2; US5497763A; JPH09503723A

Description

Diese Erfindung betrifft allgemein die intrapulmonale Abgabe von Arzneistoffen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Einmalverpackung, die einen oder mehrere Behälter enthält, der bzw. die in eine Kassette eingesetzt werden kann bzw. können, welche in eine Vorrichtung einbezogen werden kann, die zur gesteuerten Abgabe vernebelter, fließfähiger flüssiger Formulierungen verwendet wird.
Die intrapulmonale Abgabe pharmazeutisch wirksamer Arzneistoffe wird durch zwei verschiedene Verfahren erreicht. Gemäß eines Verfahrens wird ein pharmazeutisch wirksamer Arzneistoff in einem niedrigsiedenden Treibmittel (einem CFC oder HFA) dispergiert und in einem mit Druck beaufschlagten Behälter eingebracht, aus dem die Arzneistoff/Treibmittel-Formulierung unter Verwendung einer Vorrichtung freigesetzt werden kann, die allgemein als Dosierinhalator (MDI) bekannt ist. Nach der Freisetzung verdampft das Treibmittel und Teilchen des Arzneistoffs werden vom Patienten eingeatmet. Das andere Verfahren umfasst die Verwendung einer Vernebelungsvorrichtung, die einen Nebel aus feinen Teilchen aus einer Lösung oder Suspension eines Arzneistoffs erzeugt, wobei der Nebel durch den Patienten eingeatmet wird. Beide Verfahren werden durch signifikante Probleme behindert, die sich auf die Compliance des Patienten und die Dosierung beziehen, wie es nachstehend weiter beschrieben wird.
Dosierinhalatoren werden im allgemeinen manuell betrieben und es wurden einige durch die Atmung betätigte Vorrichtungen vorgeschlagen und hergestellt. Durch die Atmung betätigte Inhalatoren enthalten typischerweise ein mit Druck beaufschlagtes Treibmittel und stellen eine abgemessene Dosis automatisch bereit, wenn das Einatmen des Patienten entweder einen mechanischen Hebel betätigt oder wenn die detektierte Strömung eine voreingestellte Schwelle überschreitet, wie es durch ein Hitzdrahtanemometer detektiert wird, vgl. z. B. die US-PSen 3,187,748; 3,565 070; 3,814,297; 3,826,413; 4,592,348; 4,648,393; 4,803,978; 4,896,832; und ein Produkt, das von 3M Healthcare erhältlich ist und als umhüllte Aerosolbetätigungsvorrichtung mit Kappe bekannt ist.
Ein Hauptproblem im Zusammenhang mit manuellen Dosierinhalatoren besteht darin, dass der Patient die Vorrichtung häufig an einem falschen Punkt während des Atemzyklus betätigt, um den Nutzen der beabsichtigten Arzneistofftherapie zu erhalten, oder mit der falschen Strömungsgeschwindigkeit atmet. Folglich kann der Patient eine zu geringe Menge des Medikaments einatmen oder eine zweite Dosis aufnehmen und eine zu große Menge des Medi kaments erhalten. Das Problem besteht daher in einem Unvermögen zur Verabreichung genauer Dosierungen.
Ein weiteres Problem bei Dosierinhalatoren besteht darin, dass die Vorrichtungen niedrigsiedende Treibmittel wie z. B. Halogenkohlenwasserstoffe und Halogenkohlenstoffe umfassen, die nachteilige Effekte auf die Umwelt haben. Ferner sind andere niedrigsiedende Treibmittel dahingehend unerwünscht, dass sie auf den Patienten nachteilige medizinische Effekte haben können.
Ein Problem bei der atmungsaktivierten Arzneistoffabgabe besteht darin, dass die Dosis beim Überschreiten einer feststehenden Einatemschwelle ausgelöst wird. Folglich kann ein Einatemvorgang ausreichend sein, um eine abgemessene Dosis freizugeben, jedoch kann die Einatemströmung nach der Freisetzung nicht ausreichend sein, um zu bewirken, dass das Aerosolmedikament in den gewünschten Abschnitt der Luftwege des Patienten vordringt. Ein weiteres Problem besteht bei Patienten, deren Einatmung nicht ausreichend ist, um die Schwelle zum Auslösen des Freigabeventils zu überschreiten. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Teilchengröße stark variieren kann und größere Teilchen nicht in die kleineren Lungenpassagen eindringen können und daher nicht in dem gleichen Maß und/oder mit der gleichen Geschwindigkeit abgegeben werden können wie kleinere Teilchen. Jedes dieser Probleme kann die Überwachung der Abgabe einer präzisen Dosierung eines Medikaments an einen Patienten schwierig oder unmöglich machen.
Es wurden Versuche gemacht, das Einatemsynchronisationsproblem des Patienten zu lösen. Die US-PS 4,484,577 beschreibt die Verwendung einer bidirektionalen Reed-Pfeife, um dem Patienten die Maximalgeschwindigkeit der Einatmung für eine gewünschte Abgabe des Arzneistoffs anzuzeigen, und eines Strömungsbegrenzers, um den Patienten davor zu bewahren, zu schnell einzuatmen. Die US-PS 3,991,304 beschreibt den Einsatz von Biorückkopplungstechniken zum Trainieren des Patienten, ein gewünschtes Atmungsmuster auszuführen. Die US-PS 4,677,975 betrifft die Verwendung hörbarer Signale und ausgewählter Zeitverzögerungen, die auf der Detektion einer Einatemströmung beruhen, um dem Patienten anzuzeigen, wann er einatmen und ausatmen muss, und zur Abgabe eines einatembaren Materials nach einer ausgewählten Zeit nach dem detektierten Einsetzen der Strömung. Diese Vorrichtungen leiden jedoch auch an einer unrichtigen Bedienung durch Patienten, die nicht richtig geschult sind oder die ihre Atmung nicht an das vorgeschriebene Atmungsmuster anpassen und deren Einatemströmung keine angemessene Abgabe des Medikaments bereitstellt. Solche Probleme machen eine reproduzierbare Abgabe vorbestimmter Dosierungen nahezu unmöglich.
Untersuchungen in Byron (Hrsg.), Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Inc. (1990); Newman et al., Thorax, 1981, 36, 52–55; Newman et al.; Thorax, 1980, 35, 234; Newman et al.; Eur. J. Respir. Dis., 1981, 62, 3–21 und Newman et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1981, 124, 317–320 zeigen, dass während eines einzelnen Einatmens einer Aerosolverbindung nur etwa 10% des gesamten vorliegenden Aerosolmaterials in den Lungen abgelagert wird und dass die Stelle der Ablagerung in der Lunge von (1) Atmungsparametern, wie zum Beispiel dem Einatemvolumen, der Einatemströmungsgeschwindigkeit, der Einatempause vor dem Ausatmen, dem Lungenvolumen zur Zeit der Verabreichung des Bolus des Medikaments und der Ausatemströmungsgeschwindigkeit (2) der Größe, der Form und der Dichte der Aerosolteilchen (d. h., der medizinischen Verbindung, eines beliebigen Trägers und des Treibmittels) und (3) den physiologischen Charakteristika des Patienten abhängt. Die gegenwärtigen Vorrichtungen und Verfahren können diese Variablen nicht ausschließen und daher die Verabreichung einer Dosierung nicht steuern.
Ein Problem bei gegenwärtigen Dosierinhalatoren, und zwar unabhängig davon, ob sie durch die Atmung betätigt werden oder nicht, besteht darin, dass sie vom Hersteller voreingestellt sind, um eine feststehende Dosis bei einer gegebenen Teilchengrößenverteilung abzugeben. Solche Vorrichtungen können die Dosis nicht verringern, um eine Verbesserung des Zustands des Patienten zu berücksichtigen, oder einen maximalen gewünschten einatembaren Anteil des Aerosolnebels auszuwählen, der für eine gewünschte Abgabestelle des Medikaments in dem jeweiligen Patienten geeignet ist.
Vorrichtungen zur Steuerung der Teilchengröße eines Aerosols sind bekannt. Die US-PS 4,790,305 betrifft die Steuerung der Teilchengröße einer abgemessenen Aerosoldosis zur Abgabe an die Wände der kleinen Bronchien und der Bronchiolen durch Füllen einer ersten Kammer mit einem Medikament und einer zweiten Kammer mit Luft, und zwar derart, dass die gesamte Luft vor dem Einatmen des Medikaments eingeatmet wird, und durch Verwenden von Strömungssteuerungsöffnungen zum Steuern der Strömungsgeschwindigkeit. Die US-PS 4,926,852 betrifft das abmessende Einbringen einer Dosis eines Medikaments in eine Durchflusskammer, die Öffnungen zur Begrenzung der Strömungsgeschwindigkeit aufweist, um die Teilchengröße zu steuern. Die US-PS 4,677,975 betrifft eine Vernebelungsvorrichtung, bei der Prallplatten eingesetzt werden, um Aerosolteilchen über einer ausgewählten Größe zu entfernen. Die US-PS 3,658,059 betrifft eine Prallplatte, welche die Größe einer Öffnung in den Durchgang der inhalierten Suspension verändert, um die Menge und die Größe der abgegebenen suspendierten Teilchen auszuwählen. Ein Problem bei diesen Vor richtungen besteht darin, dass sie das Aerosol nach dessen Erzeugung verarbeiten und somit ineffizient sind und zu einer Verschwendung des Aerosols führen.
Es ist bekannt, dass Lungenfunktionen, wie z. B. die Sekundenkapazität, die forcierte Vitalkapazität und die Peak-Ausatemströmungsgeschwindigkeit auf der Basis gemessener Strömungsgeschwindigkeiten gemessen werden können und (1) zur Diagnose des Vorliegens medizinischer Zustände, (2) zum Verschreiben eines Medikaments und (3) zur Überprüfung der Effizienz eines Arzneistofftherapieprogramms verwendet werden können, vgl. z. B. die US-PSen 3,991,304 und 4,852,582 und die vorstehend diskutierten Veröffentlichungen von Newman et al. Bisher wurden diese Tests unter Verwendung verfügbarer Spirometer durchgeführt. Die US-PS 4,852,582 betrifft auch die Verwendung eines Peak-Strömungsgeschwindigkeitsmessgeräts zur Messung von Änderungen bei der Peak-Strömungsgeschwindigkeit vor und nach der Verabreichung eines Bronchodilators. Die Ergebnisse solcher Tests vor und nach der Verabreichung verschiedener Medikamente werden verwendet, um die Effizienz der Medikamente zu bewerten.
Ein Problem bei den vorstehend genannten Lungenfunktionstestvorrichtungen besteht darin, dass sie für die meisten Patienten für eine effektive Anwendung und zum Erhalten einer wiederholten Abgabe einer gegebenen Menge eines Arzneistoffs zu kompliziert sind, d. h., dass Anwenderfehler bei der Verabreichung signifikante Schwankungen bei der Menge des Arzneistoffs verursachen, die der Patient erhält. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die erhaltenen Daten den Betrieb der Vorrichtung nicht direkt beeinflussen, d. h., die Daten müssen von einem geschulten Mediziner untersucht und interpretiert werden, um eine Bedeutung zu erlangen. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Daten nicht in angemessener Weise zur Veränderung der Dosierung des an einen einzelnen Patienten während des Verlaufs einer Therapie verabreichten Medikaments, oder von einem Patienten zu einem anderen Patienten, der die gleiche Abgabevorrichtung verwendet, beitragen, um ein Aerosol des gleichen oder eines anderen Medikaments zu erzeugen.
Es wurden Versuche unternommen, viele der vorstehend genannten Probleme zu lösen. Eine inkonsistente Anwender-Compliance kombiniert mit unerwünscht großen Teilchen verursacht jedoch weiterhin Probleme beim Erhalten einer genauen Dosierung.
In Vernebelungsvorrichtungen werden verschiedene Mittel eingesetzt, um einen Nebel aus einer wässrigen Lösung oder einer Suspension zu erzeugen, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff enthält. Der von der Vernebelungsvorrichtung erzeugte Nebel ist auf das Gesicht des Patienten gerichtet und wird durch den Mund und die Nase eingeatmet. Verne belungsvorrichtungen und die entsprechenden Verfahren können nützlich sein, wenn das genaue Dosieren des Arzneistoffs, der an den Patienten verabreicht wird, nicht von besonderer Wichtigkeit ist. Beispielsweise erzeugt die Vernebelungsvorrichtung in manchen Situationen einen Nebel aus einer wässrigen Lösung, die einen Bronchodilator enthält, der von dem Patienten eingeatmet werden kann, bis der Patient eine gewisse Verbesserung der Lungenfunktion spürt. Wenn eine genaue Dosierung wichtiger ist, dann leiden die Vernebelungsvorrichtungen und die Abgabeverfahren unter vielen Nachteilen der Dosierinhalatorvorrichtungen und der entsprechenden Verfahren, wie es vorstehend beschrieben worden ist. Darüber hinaus sind Vernebelungsvorrichtungen groß und es handelt sich dabei nicht um handgehaltene, leicht transportierbare Vorrichtungen wie z. B. MDI's. Demgemäß kann eine Vernebelungsvorrichtung nur innerhalb einer festgelegten Stelle wie z. B. der Wohnung des Patienten, der Arztpraxis und/oder im Krankenhaus verwendet werden. Eine tragbare Vernebelungsvorrichtung ist jedoch in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 92/11050 beschrieben. Eine weitere Vernebelungsvorrichtung, bei der zur Erzeugung eines Aerosols ein Hochfrequenzgenerator verwendet wird, ist in der US-PS 3,812,854 beschrieben, die am 28. Mai 1974 veröffentlicht worden ist. In Vernebelungsvorrichtungen eingebrachte Arzneistoffformulierungen werden vor der Abgabe im Allgemeinen verdünnt. Die gesamte verdünnte Formulierung muß im Allgemeinen in einem einzelnen Dosierereignis abgegeben werden, um das gewünschte Niveau der Sterilität aufrechtzuerhalten und die Vernebelungsvorrichtung muß nach dem Gebrauch gereinigt werden. Ein weiterer Nachteil von Vernebelungsvorrichtungen besteht darin, dass sie ein Aerosol erzeugen, das eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der nicht alle Teilchen eine geeignete Größe aufweisen, um die Zielbereiche der Lunge zu erreichen. Die vorliegende Erfindung ist auf die Lösung dieser und anderer Probleme gerichtet.
Gemäß eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Einmalverpackung bereitgestellt, die einen Behälter, der mindestens eine Wand aufweist, die zusammendrückbar ist, und eine Membran umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine poröse Membran zum Drücken einer flüssigen Formulierung, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff umfasst, durch die Membran ist, so dass eine vernebelte Dispersion des Arzneistoffs erzeugt wird, und dass die Membranporen einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6 μm aufweisen.
Vorzugsweise umfasst die Einmalverpackung einen oder mehrere zusätzliche Behälter, die durch eine Verbindungskomponente miteinander verbunden sind.
In vorteilhafter Weise umfasst der Behälter eine Öffnung, die zu einem offenen Kanal führt, der zu einem Bereich führt, der von der porösen Membran bedeckt ist.
In einer bevorzugten Anordnung umfasst die Membran 10 bis 10000 Poren, die über dem Bereich positioniert sind, der eine Größe im Bereich von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm² aufweist, wobei der Behälter eine flüssige, fließfähige Formulierung, die den pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff umfasst, und eine Barriere umfasst, welche die Formulierung von der porösen Membran trennt, wobei die Barriere bei der Anwendung einer Kraft zerreißbar ist.
Gemäß eines zweiten Aspekts der Erfindung wird ein Einmal-Element bereitgestellt, das einen Verbindungskörper mit einer Mehrzahl darin ausgebildeter Öffnungen und eine poröse Membran zum Drücken einer flüssigen Formulierung, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff umfasst, durch die Membran umfasst, so dass eine vernebelte Dispersion des Arzneistoffs erzeugt wird, wobei die poröse Membran jede Öffnung bedeckt und die Membranporen einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6 μm aufweisen.
In einer bevorzugten Anordnung weisen die Öffnungen, die von der porösen Membran bedeckt sind, die Form länglicher Rechtecke auf, die innerhalb eines Abstands voneinander von etwa 0,5 cm oder weniger positioniert sind, und das Element ist in der Form eines länglichen Bands konfiguriert, und wobei die Poren mit einer Porendichte von etwa 1 × 10⁴ bis etwa 3 × 10⁸ Poren/cm² vorliegen.
Die flüssige Formulierung umfasst vorzugsweise eine wässrige Formulierung eines Arzneistoffs, der bei der Behandlung von Lungenerkrankungen verwendet wird.
In mindestens einer der nachstehend beschriebenen und veranschaulichten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst der Einmal-Behälter miteinander verbundene Einheitsoberflächen, wobei eine der Oberflächen einen Bereich mit Poren darin aufweist, wobei die Poren als die hier definierte poröse Membran konfiguriert sind, und wobei mindestens eine Oberfläche des Behälters in einer Weise zusammendrückbar ist, dass die in dem Behälter enthaltene pharmazeutische Formulierung durch die Poren herausgedrückt wird.
In mindestens einer Vorrichtungsausführungsform wird ein Doppelkammerbehälter bereitgestellt, wobei eine Kammer eine trockene Pulverform eines Arzneistoffs und eine von der ersten Kammer durch eine zerreißbare Membran getrennte zweite Kammer ein Lösungsmittel wie z. B. Wasser umfasst, das dann, wenn es mit dem trockenen Pulver vereinigt wird, eine Lösung oder Suspension bildet, die durch eine poröse Membran gedrückt und an einen Patienten als Aerosol abgegeben werden kann.
In mindestens einer Vorrichtungsausführungsform wird eine Zellengruppierung aus Einkammer- oder Doppelkammerbehältern bereitgestellt.
In mindestens einer Vorrichtungsausführungsform wird eine Einmal-Kassette bereitgestellt, die eine Verpackung (z. B. eine Zellengruppierung von Behältern oder miteinander verbundenen Membranen) umfassen und in eine Vorrichtung eingesetzt werden kann, die eine Formulierung durch eine Membran dispergieren kann, wobei die Membran eine Öffnung in dem Behälter abdecken kann oder durch Bohrlöcher in einem Bereich des Behälters ausgebildet sein kann.
Die Vorrichtung ist vorzugsweise eine handgehaltene, leicht tragbare Vorrichtung, die so funktioniert, dass sie die Formulierung aus den Behältern verteilt, vorzugsweise als Reaktion auf das gleichzeitige Messen der Einatemströmung und des Einatemvolumens eines Patienten, um einen optimalen Punkt zur Abgabe des benötigten Arzneistoffs zu bestimmen, der erforderlich ist, um eine Wiederholbarkeit der Dosierung zu erhalten.
Ein Vorteil besteht darin, dass die Membran nur einmal verwendet wird, wodurch jegliche Probleme bezüglich eines Verstopfens und/oder einer Kontaminierung ausgeschlossen werden.
Ein weiterer Vorteil der Verwendung von Einmal-Behältern besteht darin, dass die Behälter eine Einzeldosis enthalten, wodurch Kontaminierungsprobleme vermieden werden und kein Bedarf für ein Einbeziehen bakteriostatischer Verbindungen in die Formulierung besteht.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Formulierung keine Verwendung niedrigsiedender Treibmittel erfordert, die eine Beschädigung der Umwelt verursachen können.
In vorteilhafter Weise kann die Vorrichtung gleichzeitig die Einatemströmung und das Einatemvolumen sowie andere Parameter messen und Berechnungen auf der Basis der Messungen durchführen, um einen optimalen Punkt für die Freisetzung des Arzneistoffs zu bestimmen, wobei der optimale Punkt so berechnet wird, dass die Wiederholbarkeit der Menge des an den Patienten abgegebenen Arzneistoffs maximiert wird.
In vorteilhafter Weise werden Messungen wie z. B. der Einatemströmung und des Einatemvolumens vor, während und nach der Abgabe eines Arzneistoffs aufgezeichnet und die Messungen werden aufgezeichnet, um die Effektivität jeder Arzneistofffreisetzung bezüglich des Vermögens der Arzneistofffreisetzung zu bestimmen, den Arzneistoff über den intrapulmonalen Weg effektiv für den Patienten bereitzustellen.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die innerhalb der einzelnen Behälter enthaltenen flüssigen Arzneistofflösungen keine Konservierungsmittel und/oder eine beliebige Art bakteriostatischer Verbindungen enthalten müssen und dies vorzugsweise auch nicht der Fall ist, da die Behälter ursprünglich in einer sterilen Form verpackt werden und vorzugsweise im Wesentlichen aus einem flüssigen Arzneistoff allein bestehen oder in Kombination mit einer Flüssigkeit und einem Vehikelträger vorliegen und der Inhalt der einzelnen Behälter nach dem Öffnen vollständig verbraucht wird.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass es das System ermöglicht, einen vernebelten Arzneistoff verglichen mit der Geschwindigkeit von Aerosolen, die von herkömmlichen Dosierinhalatoren abgegeben werden, mit einer relativ niedrigen Geschwindigkeit zu verteilen.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass Arzneistoffe, die in einem flüssigen (z. B. wässrigen) Zustand instabil sind, im trockenen Zustand gelagert und unmittelbar vor der Vernebelung mit einer Flüssigkeit kombiniert werden können.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass ein breiter Bereich verschiedener pharmazeutisch wirksamer Arzneistoffe (gegebenenfalls mit einem Vehikelträger zur Bildung einer flüssigen Formulierung) in den einzelnen sterilen Behältern verpackt werden kann.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die einzelnen Behälter der Verpackung eine oder mehrere Öffnungen umfassen können, durch die Luft gedrückt werden kann, wobei die Öffnungen nahe an einer dünnen Membran mit konisch geformten Poren mit einem im Wesentlichen einheitlichen Durchmesser an ihrem engsten Punkt im Bereich von etwa 0,25 μm bis 6 μm vorliegen.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die einzelnen Behälter einer Verpackung und/oder die Verpackung eine einstückige Konfiguration und eine Oberfläche mit darin positionierten Poren aufweisen können, wobei die Poren einen Durchmesser im Bereich von 0,25 μm bis 6 μm aufweisen und wobei etwa 10 bis 10000 Poren in einer Oberfläche im Bereich von 1 mm² bis etwa 1 cm² vorliegen.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die Behälter Kanäle aufweisen können, die ausgehend von diesen zu den porösen Membranen führen, so dass ein Schwin gungsmechanismus in der Kassette direkt unterhalb der porösen Membran positioniert werden kann.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, dass die Abgabevorrichtung oder die Kassette eine Schwingungsvorrichtung oder eine Hochfrequenzsignalerzeugungsvorrichtung umfassen kann, welche die Flüssigkeit, die durch die poröse Membran der Verpackung gedrückt wird, bei verschiedenen Frequenzen in einer Weise in Schwingungen versetzen kann, so dass eine regelmäßige Größe der Tröpfchen aus dem Strom, der von einer Öffnung herausgedrückt wird, und ein Aerosol mit einer einheitlichen (oder gegebenenfalls mit einem Bereich verschiedener) Teilchengröße(n) mit einem Durchmesser im Bereich von 0,5 μm bis 12 μm erzeugt wird.
Ein weiteres Merkmal der Vorrichtung besteht darin, dass sie für die intrapulmonale Abgabe aller Arten von Arzneistoffen, einschließlich systemischen Arzneistoffen, Atemwegsarzneistoffen und/oder beliebigen Arzneistoffen, an einen Patienten verwendet werden kann und dass ein schneller Wirkungseffekt für den Patienten erhalten wird.
In mindestens einer Ausführungsform umfasst eine Einmalverpackung einen Behälter zur Aufnahme einer flüssigen vernebelbaren Formulierung, wobei der Behälter über einen Kanal oder mehrere Kanäle mit einer Kammer oder einem Resonanzhohlraum verbunden ist, die bzw. der sich direkt unter einer porösen Membran befindet, so dass dann, wenn eine Formulierung von einem Behälter durch den Kanal in den Resonanzhohlraum und aus den Poren der Membran gedrückt wird, die Formulierung zu Teilchen mit einem Durchmesser im bereich von 0,5 μm bis 12 μm vernebelt wird.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Einmalverpackung oder das Einmal-Element in eine handgehaltene, leicht tragbare und verwendbare Vorrichtung einbezogen werden kann.
Die Verpackung kann darauf befindliche Indizes in Form visuell erkennbarer Zahlen oder Buchstaben umfassen, so dass der Anwender leicht erfassen kann, ob eine Dosis für einen bestimmten Tag und/oder für eine bestimmte Zeit abgegeben worden ist und/oder welche die Anzahl von Dosierungen in der Kassette anzeigen, die verwendet worden ist, sowie die Anzahl, die für den Gebrauch übrig ist.
Die Verpackung oder das Element kann in eine Kassette einbezogen werden, die eine Energiequelle wie z. B. eine Batterie zusammen mit Indizes auf der Verpackung umfasst, die in Form magnetischer, optischer und/oder elektronischer Aufzeichnungen vorliegen, die von der Arzneistoffabgabevorrichtung gelesen werden können, die wiederum für den Anwender eine visuelle Anzeige bereitstellt, die Informationen bezüglich der Mengen und Zeiten der freigesetzten Dosierungen (insgesamt oder von einer bestimmten Kassette) und/oder der freizusetzenden Dosierungen liefert.
Ein weiteres Merkmal ist die Bereitstellung einer Batterie, die bezüglich der Einmal-Kassette integral ist, wobei die Batterie ausreichend Energie zur Versorgung der Vorrichtung bereitstellt, einschließlich der Bereitstellung von Energie zur Steuerung des Mikroprozessors, zum Schwingenlassen der Vorrichtung, und um mit einem Kolben oder Balgen die Formulierung durch die Membranen zu drücken und dadurch aus dem gesamten Flüssigkeits- und/oder Suspensionsmaterial, dass in allen in der Kassette vorliegenden Behältern vorhanden ist, ein Aerosol zu erzeugen.
Die Verpackung oder das Element kann in einer einzelnen integrierten Vorrichtung in Taschengröße zum Aufzeichnen des Datums, der Zeit und der Menge an vernebeltem Arzneistoff bereitgestellt sein, der bei jedem Arzneistoffabgabeereignis abgegeben wird, wobei die Vorrichtung auch die Lungenfunktion überwachen und eine Aufzeichnung des Datums, der Zeit und des Werts der jeweiligen Lungenfunktion und eine Aufzeichnung der Informationen auf einer Verpackung vornehmen kann.
Die Vorrichtung kann die jeweilige Lungenfunktionsinformation überwachen und aufzeichnen und diese Information in einer Weise anzeigen, die mit der Arzneistoffdosierereignisinformation integriert ist, so dass ein Mittel zur Bewertung eines quantitativen Maßes der Lungenfunktion im Zusammenhang mit der tatsächlich durchgeführten Therapie bereitgestellt wird.
Diese und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann beim Lesen der vorliegenden Beschreibung und der Betrachtung der Figuren offensichtlich, die einen Teil der Beschreibung bilden, wobei sich entsprechende Bezugszeichen auf entsprechende Komponenten beziehen.
1 ist eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Einmalverpackung;
2 ist eine Querschnittsansicht einer Arzneistoftabgabevorrichtung der Erfindung;
3 ist eine Draufsicht auf eine erfindungsgemäße Einmalverpackung;
4 ist eine Draufsicht auf eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Einmalverpackung;
5 ist eine Querschnittsansicht eines Abschnitts einer erfindungsgemäßen Einmalverpackung;
6 ist eine Querschnittsansicht eines Abschnitts einer anderen Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Einmalverpackung;
7 ist eine Querschnittsansicht eines Abschnitts einer ertindungsgemäßen Einmalverpackung und von Luftverteilungsöffnungen;
8 ist eine Draufsicht auf eine erfindungsgemäße Einmalverpackung und auf Luftverteilungsöffnungen;
9 ist eine Querschnittsdraufsicht auf eine erfindungsgemäße Einmalverpackung, die über einem Kolben einer Abgabevorrichtung der Erfindung platziert ist;
10 ist eine Querschnittsdraufsicht auf eine Einmalverpackung mit Doppelbehältern;
11 ist eine Auftragung der Teilchengröße gegen die Anzahl der Teilchen in drei Aerosoldispersionen;
12 ist eine perspektivische Ansicht eines erfindungsgemäßen Einmal-Bands;
13 ist eine Querschnittsdraufsicht auf ein erfindungsgemäßes Einmal-Band, das in einer Abgabevorrichtung der Erfindung positioniert ist;
14 ist eine Querschnittsdraufsicht auf eine einfache Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Einmalverpackung;
15 ist eine Querschnittsdraufsicht auf eine weitere einfache Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Einmalverpackung;
16 ist eine Querschnittsdraufsicht auf eine erfindungsgemäße Einmalverpackung mit Doppelkammer;
17 ist eine Querschnittsdraufsicht auf ein Einmal-Element in Form eines Bands, das oben in einer Abgabevorrichtung der Erfindung positioniert ist; und
18 ist eine Querschnittsdraufsicht auf ein Einmal-Element in Form eines Bands, das in einer Abgabevorrichtung der Erfindung mit Doppelarzneistoffbehälter positioniert ist.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Vor der Beschreibung der Einmalverpackungen, der Vorrichtungen, der Systeme und der Verfahren der vorliegenden Erfindung sollte beachtet werden, dass diese Erfindung nicht auf die jeweiligen Verpackungen, Vorrichtungen, Systeme, Komponenten, Formulierungen und Verfahren beschränkt ist, die beschrieben sind, sondern dass diese selbstverständlich variiert werden können. Es sollte auch beachtet werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken soll, der lediglich von den beigefügten Ansprüchen beschränkt wird.
Es sollte beachtet werden, dass hier und in den beigefügten Ansprüchen die Singularformen „ein, eine", "und", und "der, die, das" sich auch auf den Plural beziehen, falls sich aus dem Zusammenhang nicht deutlich etwas anderes ergibt. Folglich umfasst beispielsweise eine Bezugnahme auf "eine Formulierung" Gemische verschiedener Formulierungen und eine Bezugnahme auf "das Behandlungsverfahren" umfasst eine Bezugnahme auf äquivalente Schritte und Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, usw. Obwohl die Erfindung größtenteils im Zusammenhang mit Atemwegsarzneistoffen beschrieben wird, kann sie zur Abgabe beliebiger Arzneistoffe verwendet werden.
Falls sie nicht anderweitig definiert sind, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die Bedeutung, wie sie vom einschlägigen Fachmann des Gebiets der Erfindung verstanden werden. Obwohl bei der Durchführung oder dem Testen der Erfindung beliebige Verfahren und Materialien eingesetzt werden können, die den hier beschriebenen Verfahren und Materialien ähnlich oder dazu äquivalent sind, werden nachstehend die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben. Alle hier genannten Veröffentlichungen werden bezüglich ihrer Beschreibung und Offenbarung spezifischer Informationen, bezüglich derer die Veröffentlichung zitiert worden ist, in diese Beschreibung unter Bezugnahme einbezogen.
Definitionen
Die Begriffe "Verpackung" und "Einmalverpackung" werden hier austauschbar verwendet und stehen für einen Behälter oder zwei oder mehr durch ein Verbindungsmittel miteinander verbundene Behälter, wobei jeder Behälter eine poröse Membran (wie sie hier definiert ist) umfasst und so zusammendrückbar ist (wie es hier definiert ist), dass der Inhalt des Behälters durch die poröse Membran herausgedrückt wird. Ein Behälter kann eine Öffnung umfassen, die von einer porösen Membran bedeckt ist, oder einen Bereich mit darin befindlichen Poren und Kanälen, die eine Fluidverbindung von dem Behälter zu einer porösen Membran herstellen, die vorzugsweise nicht direkt über dem Behälter positioniert ist. Die strukturelle Integrität jedes Behälters ist so gestaltet, dass ein Fluid derart durch die poröse Membran gedrückt wird (ohne den Behälter zu zerreißen), dass der Inhalt vernebelt wird. Die Einmalverpackung kann eine oder mehrere Öffnungen in der Nähe der porösen Membran umfassen, durch die Luft gedrückt werden kann, oder sie kann entlang der Seite von Luftverteilungsöffnungen in einer nachstehend beschriebenen Kassette oder Arzneistoffabgabevorrichtung positioniert sein. Abhängig davon, ob der Arzneistoff in einer flüssigen Form stabil gelagert werden kann, oder ob er trocken gelagert und unmittelbar vor der Vernebelung mit einer Flüssigkeit kombiniert werden muss, gibt es zwei Variationen der Verpackung.
Der Inhalt jedes Behälters besteht vorzugsweise im Wesentlichen aus einer flüssigen, fließfähigen Formulierung, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff einer beliebigen Art und (falls der Arzneistoff nicht flüssig ist und keine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass der Arzneistoff vernebelt werden kann) einen Vehikelträger umfasst, d. h. vorzugsweise ohne jegliches zusätzliches Material, wie z. B. Konservierungsstoffe, die den Patienten beeinflussen könnten. Die Formulierung ist eine flüssige fließfähige Formulierung mit einer relativ niedrigen Viskosität, die leicht vernebelt werden kann (welche bei 25°C die doppelte Viskosität von Wasser oder weniger aufweist), und es handelt sich vorzugsweise um eine flüssige, fließfähige Formulierung, die im Wesentlichen aus einem pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff besteht, der in einem Vehikelträger gelöst oder dispergiert ist, wobei die Formulierung bei 25°C eine Viskosität des 1,25-fachen der Viskosität von Wasser oder weniger aufweist. Wenn der Inhalt in einem trockenen Zustand gelagert werden muss, umfasst die Verpackung ferner einen weiteren Behälter, der die Flüssigkeit enthält und der unmittelbar vor der Verabreichung durch Zerbrechen einer zerreißbaren Membran, welche die Behälter trennt, mit dem trockenen Arzneistoff kombiniert werden kann.
Der Begriff "Kassette" soll so interpretiert werden, dass er für einen Behälter steht, der in einer Schutzabdeckung eine Verpackung oder eine Mehrzahl von miteinander verbundenen Verpackungen umfasst, die in der Kassette in einer geordneten Weise gehalten sind, z. B. zusammengefaltet oder aufgewickelt. Die Kassette kann mit einer Abgabevorrichtung verbunden werden und umfasst vorzugsweise eine Energiequelle, z. B. eine oder mehrere Batterien in der Kassette, welche die Abgabevorrichtung mit Energie versorgt bzw. versorgen. Die Kassette kann Luftverteilungsöffnungen umfassen, durch die Luft gedrückt werden kann, wenn die Formulierung durch die porösen Membranen gedrückt wird.
Der Begriff „Dosierereignis" soll so interpretiert werden, dass er für die Verabreichung eines pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffs an einen Patienten steht, der dessen Bedarf, und zwar über den intrapulmonalen Verabreichungsweg, wobei das Ereignis die Freisetzung eines Arzneistoffs umfassen kann, der in einem oder mehreren Behälter(n) enthalten ist. Demgemäß kann ein Dosierereignis die Freisetzung von Arzneistoff umfassen, der in einem von vielen Behältern der Verpackung enthalten ist, die in einer Kassette enthalten sind, oder von Arzneistoff, der innerhalb einer Mehrzahl solcher Behälter enthalten ist, wenn die Behälter etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden (z. B. im Abstand von 10 min, vorzugsweise im Abstand von 1 bis 2 min). Ein Dosierereignis wird nicht durch ein Überwachungsereignis unterbrochen, das dann, wenn danach eine weitere Arzneistoffabgabe folgt, den Beginn eines neuen Dosierereignisses anzeigen würde.
Die Begriffe „Überwachungsereignis" und „Messung" werden hier austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für ein Ereignis stehen, das vor einem „Dosierereignis" stattfindet, wodurch sowohl die Einatemströmung als auch das kumulative Einatemvolumen des Patienten gemessen wird, um den optimalen Punkt in dem Einatemzyklus zu bestimmen, an dem die Auslösung eines Mechanismus (wie z. B. einer Rolle oder eines Kolbens) stattfinden soll, der das Zusammendrücken einer Behälterwand verursacht, wodurch der Arzneistoff aus dem Behälter derart herausgedrückt wird, dass der Arzneistoff vernebelt wird. Es ist bevorzugt, ein „Überwachungsereignis" unmittelbar vor (innerhalb von 2 min oder weniger) jedem „Dosierereignis" durchzuführen, so dass das Vermögen zur wiederholten Abgabe der gleichen Menge des Arzneistoffs bei jedem Dosierereignis an den Patienten optimiert wird. Es ist auch bevorzugt, die Überwachung der Einatemströmung während und nach einer Arzneistoffabgabe fortzusetzen und die Einatemströmung und das Einatemvolumen vor, während und nach der Arzneistofffreisetzung aufzuzeichnen. Eine solche Aufzeichnung ermöglicht die Bestimmung, ob der Arzneistoff richtig an den Patienten abgegeben worden ist.
Der Begriff „Einatemströmung" steht für einen Wert der Luftströmung, der auf der Basis der Geschwindigkeit der Luft, die einen gegebenen Punkt passiert, zusammen mit dem Volumen der Luft berechnet wird, das diesen Punkt passiert, wobei die Volumenberechnung auf der Integration der Strömungsgeschwindigkeitsdaten und der Annahme von Atmosphärendruck und einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis etwa 35°C beruht.
Der Begriff „Einatemströmungsprofil" steht für Daten, die in einem oder mehreren Überwachungsereignissen zur Messung der Einatemströmung und des kumulierten Volumens berechnet worden sind, wobei das Profil zur Bestimmung eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus des Patienten verwendet werden kann, der für die Freisetzung eines Arzneistoffs, der an einen Patienten abgegeben werden soll, optimal ist. Es sollte beachtet werden, dass der optimale Punkt innerhalb des Einatemzyklus zur Freisetzung eines Arzneistoffs nicht notwendigerweise auf der Basis eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus berechnet wird, der wahrscheinlich zu einer maximalen Abgabe des Arzneistoffs führt, sondern vielmehr auf der Basis eines Punkts in dem Zyklus, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe der reproduzierbaren Menge an Arzneistoff an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung führt, d. h. die Wiederholbarkeit der abgegebenen Menge ist wichtig, und nicht die Maximierung der abgegebenen Menge.
Der Begriff "Atemwegsarzneistoff" steht für eine beliebige, pharmazeutisch wirksame Verbindung, die bei der Behandlung einer beliebigen Erkrankung der Atemwege verwendet wird, insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen wie z. B. Asthma, Bronchitis, Emphysem und zystischer Fibrose. Geeignete "Atemwegsarzneistoffe" umfassen diejenigen, die im Physician's Desk Reference (neueste Auflage) angegeben sind. Solche Arzneistoffe umfassen beta-adrenerge Verbindungen, die Bronchodilatatoren umfassen, einschließlich Albuterol, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat, Terbutalinsulfat, Pirbuterolacetat, Salmeterol und Formotorol; Steroide, einschließlich Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Fluticason, Budesonid und Triamcinolonacetonid. Entzündungshemmende Arzneistoffe, die in Verbindung mit der Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden, umfassen Steroide, wie z. B. Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid und Fluticason. Andere entzündungshemmende Arzneistoffe umfassen Cromoglycate, wie z. B. Cromolyn-Natrium. Andere Atemwegsarzneistoffe, die als Bronchodilatoren gelten können, umfassen Anticholinergika, wie z. B. Ipratropiumbromid. Die vorliegende Erfindung soll die freien Säuren, freien Basen, Salze, Amine und verschiedene Hydratformen, einschließlich Halbhydratformen solcher Atemwegsarzneistoffe umfassen und sie ist insbesondere auf pharmazeutisch verträgliche Formulierungen solcher Arzneistoffe gerichtet, die in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Vehikelmaterialien formuliert werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, vorzugsweise ohne andere Zusatzstoffe, wie z. B. Konservierungsmitteln. Bevorzugte Arzneistofftormulierungen umfassen keine zusätzlichen Komponenten, die einen signifikanten Effekt auf die Gesamtformulierung haben, wie z. B. Konservierungsmittel. Folglich beste hen bevorzugte Formulierungen im Wesentlichen aus pharmazeutisch wirksamem Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z. B. Wasser und/oder Ethanol). Wenn ein Arzneistoff jedoch ohne Vehikel flüssig ist, dann kann die Formulierung im Wesentlichen aus dem Arzneistoff bestehen, der eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass er unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung vernebelt werden kann.
Der Begriff „Arzneistoffe" soll „Atemwegsarzneistoffe" und auch andere Arten von Arzneistoffen umfassen, wie z. B. systemisch wirksame Arzneistoffe. Der Begriff soll die gegenwärtig verfügbaren pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffe umfassen, die therapeutisch verwendet werden, und ferner noch zu entwickelnde therapeutisch wirksame Arzneistoffe, die über den intrapulmonalen Weg verabreicht werden können.
Der Begriff „therapeutischer Index" bezieht sich auf den therapeutischen Index eines Arzneistoffs, der als LD₅₀/ED₅₀ definiert ist. Der LD₅₀-Wert (letale Dosis, 50%) ist als diejenige Dosis eines Arzneistoffs definiert, bei der 50% der Tiere getötet werden, und der ED₅₀-Wert ist als die effektive Dosis des Arzneistoffs für 50% der behandelten Lebewesen definiert. Arzneistofte mit einem therapeutischen Index nahe 1 (d. h. LD₅₀/ED₅₀ beträgt ungefähr 1) erreichen ihren therapeutischen Effekt bei Dosierungen, die sehr nahe an der toxischen Konzentration liegen und haben daher ein schmales therapeutisches Fenster, d. h. einen schmalen Dosierungsbereich, bei dem sie verabreicht werden können.
Die Begriffe „Formulierung" und „flüssige Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um einen beliebigen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff selbst oder mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in fließfähiger flüssiger Form zu bezeichnen, der vorzugsweise eine Viskosität aufweist, die um nicht mehr als 25% höher ist als die Viskosität des Wassers. Solche Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z. B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrig/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen und kolloidale Suspensionen.
Die Begriffe „Lungenfunktion" und „Pulmonalfunktion" werden austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für physikalisch messbare Vorgänge in einer Lunge stehen, einschließlich unter anderem (1) Einatem- und (2) Ausatemströmungsgeschwindigkeiten sowie (3) das Lungenvolumen. Zur Messung der Lungenfunktion werden Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Pulmonalfunktion eingesetzt. Die quantitative Bestimmung der Pulmonalfunktion ist wichtig, da eine Lungenerkrankung typischerweise mit einer Verschlechterung der Pulmonalfunktion einhergeht. Verfahren zur Bestimmung der Pulmonalfunktion, die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendet werden, umfassen die zeitge steuerte Messung der Einatem- und Ausatemvorgänge zur Messung spezifischer Parameter. Beispielsweise wird mit der forcierten Vitalkapazität (FVC) das von einem Patienten kräftig von einer tiefen anfänglichen Einatmung ausgeatmete Gesamtvolumen in Litern gemessen. Dieser Parameter, wenn er im Zusammenhang mit der Sekundenkapazität (FEV₁) bewertet wird, ermöglicht die quantitative Bewertung der Bronchokonstriktion. Ein Problem bei der Bestimmung der forcierten Vitalkapazität besteht darin, dass der Vorgang der forcierten Vitalkapazität (d. h. das kräftige Ausatmen ausgehend von einer maximalen Einatmung zu einer maximalen Ausatmung) in hohem Maß von der Technik abhängig ist. Mit anderen Worten kann ein gegebener Patient während einer Abfolge von FVC-Vorgängen verschiedene FVC-Werte erzeugen. Die FEF 25–75 oder die Sekundenkapazitätsströmung, die über dem Mittelabschnitt eines forcierten Ausatemvorgangs bestimmt worden ist, tendiert dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als der FVC. Entsprechend neigt der FEV₁ dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als der FVC. Zusätzlich zur Messung von Volumina der ausgeatmeten Luft als Indizes der Pulmonalfunktion kann die Strömung in Liter/min, die über unterschiedliche Abschnitte des Ausatemzyklus gemessen wird, bei der Bestimmung des Zustands der Pulmonalfunktion eines Patienten nützlich sein. Insbesondere korreliert die Peak-Ausatemströmung, welche die höchste Luftströmungsgeschwindigkeit in Liter/min während einer forcierten maximalen Ausatmung ist, gut mit der gesamten Pulmonalfunktion in einem Patienten mit Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. Mit der vorliegenden Erfindung wird die Behandlung durch die Verabreichung eines Arzneistoffs in einem Arzneistoffabgabeereignis und Überwachen der Lungenfunktion in einem Überwachungsereignis durchgeführt. Eine Reihe von Ereignissen wird im Laufe der Zeit durchgeführt, um zu bestimmen, ob die Lungenfunktion verbessert worden ist.
Jeder der vorstehend diskutierten Parameter wird während der quantitativen Spirometrie gemessen. Die Leistung eines einzelnen Patienten kann mit seinen persönlichen Bestdaten verglichen werden, einzelne Indizes können für einen einzelnen Patienten miteinander verglichen werden (z. B. FEV₁, dividiert durch FVC, wobei ein dimensionsloser Index erhalten wird, der bei der Bewertung der Schwere von akuten Asthma-Symptomen nützlich ist) oder jeder dieser Indizes kann mit einem erwarteten Wert verglichen werden. Erwartete Werte für Indizes, die von der quantitativen Spirometrie abgeleitet sind, werden als Funktion des Geschlechts, der Größe, des Gewichts und des Alters des Patienten berechnet. Beispielsweise gibt es Standards für die Berechnung von erwarteten Indizes und diese werden häufig zusammen mit den tatsächlichen Parametern wiedergegeben, die für einen einzelnen Patienten während eines Überwachungsereignisses wie z. B. dem quantitativen Spirometrietest abgeleitet werden.
Der Begriff "Atemwegserkrankung" steht für eine beliebige Pulmonalerkrankung oder Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Solche Erkrankungen umfassen restriktive und obstruktive Erkrankungen, und Erkrankungen wie z. B. ein Emphysem, das eine abnorme Dehnung der Lunge umfasst, die häufig durch eine Beeinträchtigung der Herzfunktion begleitet ist. Restriktive Erkrankungen neigen zur Begrenzung des Luft-Gesamtvolumens, das ein Patient durch Einatmen und Ausatmen austauschen kann. Restriktive Erkrankungen, wie sie z. B. in bestimmten Typen fibrotischer Prozesse vorliegen können, können daher durch verringerte FVC-Indizes nachgewiesen werden. Obstruktive Erkrankungen, wie sie z. B. in Patienten mit Asthma vorliegen, neigen nicht zur Beeinflussung des Gesamtvolumens der Luft, das durch Einatmen und Ausatmen austauschbar ist, sondern vielmehr zur Beeinflussung der Zeit, die für ein verstärktes Ausatmen von Luft erforderlich ist. Insbesondere ist der FEV₁-Wert in Patienten mit akuten Asthma-Symptomen beträchtlich verringert. Insbesondere ist der FEV₁-Wert, wenn er als Verhältnis des FVC-Werts (d. h. FEV₁ dividiert durch FVC) genommen wird, in Patienten mit akutem Asthma beträchtlich verringert. Zusätzlich zur Verlängerung der Zeit, die für eine volle, stärkere Ausatmung erforderlich ist, neigt das Vorliegen einer akuten bronchokonstriktiven Erkrankung zu einer Verminderung der maximalen Ausatemströmung, die während einer typischen stärkeren Ausatmung gemessen wird.
Der Begriff „poröse Membran" soll so interpretiert werden, dass er für eine Membran aus einem Material in Form einer Folie steht, die eine gegebenen äußere Umfangsform aufweist, wobei die Membran jedoch vorzugsweise eine Verpackungsöffnung bedeckt, die in Form eines länglichen Rechtecks vorliegt, wobei die Folie eine Mehrzahl von Öffnungen darin aufweist, wobei die Öffnungen in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster angeordnet sein können, und wobei die Öffnungen einen Durchmesser im Bereich von 0,25 μm bis 6 μm und eine Porendichte im Bereich von 1 × 10⁴ bis etwa 1 × 10⁸ Poren pro Quadratzentimeter aufweisen. Alternativ kann die poröse Membran lediglich ein Bereich der Verpackung sein, der darin eine poröse Position aufweist, bei der die Poren eine Größe und eine Dichte aufweisen, wie sie vorstehend angegeben worden sind. Die Konfiguration und die Anordnung der Porendichte kann so verändert werden, dass Poren bereitgestellt werden, die ein Aerosol erzeugen können. Beispielsweise kann die poröse Membran oder der Bereich des Behälters 10 bis 10000 Poren darin aufweisen, wobei die Poren in einem Bereich von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm² positioniert sind. Die Membran umfasst vorzugsweise ein Material mit einer Dichte im Bereich von 0,25 bis 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von 1,7 mg/cm², und einer Dicke von etwa 2 bis etwa 20 μm, mehr bevorzugt von 8 bis 12 μm. Das Membranmaterial ist vorzugsweise hydrophob und umfasst Materialien wie z. B. Polycarbonate und Polyester, bei denen die Poren mit einem beliebigen Verfahren ausgebildet werden können, wie z. B. durch anisotropes Ätzen oder durch Ätzen mittels eines Dünnfilms aus Metall oder einem anderen geeigneten Material. Die Poren können in der Membran, die ein Bereich des Behälters sein kann, unter Verwendung von Techniken wie z. B. Ätzen, Plattieren oder Laserbohren erzeugt werden. Die Membranmaterialien können Poren mit einer konischen Konfiguration und einer ausreichenden strukturellen Integrität aufweisen, so dass sie intakt bleiben (nicht reißen), wenn sie einer Kraft von etwa 20 bis 200 psi ausgesetzt werden, während die Formulierung durch die Poren gedrückt wird. Die Membran wirkt dahingehend, dass sie einen aerosolisierten Nebel bildet, wenn die Formulierung durch die Membran gedrückt wird. Der Fachmann kann auch andere Materialien auswählen, welche diese Funktion ausüben, da solche Materialien von dieser Erfindung umfasst sein sollen.
Die Begriffe „Einmal-Element" und „Element" werden hier austauschbar verwendet, um eine erfindungsgemäße Struktur zu beschreiben, die zwei oder mehr poröse Membranen umfast, die mit einem Verbindungskörper verbunden sind, der Öffnungen darin aufweist, wobei die Öffnungen durch die poröse Membran bedeckt sind. Wie bei dem Behälter kann das Einmal-Element so strukturiert sein, dass das gesamte Element ein einstückiges Teil aus einem Material ist, wie z. B. ein längliches flexibles Band, wobei Bereiche des Bands darin positionierte Poren aufweisen, wobei die Poren eine Porengröße und eine Porendichte aufweisen, wie sie vorstehend beschrieben worden sind. Das bevorzugte erfindungsgemäße Einmal-Element liegt in Form eines länglichen Bands vor. Von der Erfindung sind jedoch auch andere Konfigurationen von miteinander verbundenen porösen Membranen umfasst. Aus Gründen der Einfachheit ist das erfindungsgemäße Einmal-Element in dieser Beschreibung und in den Figuren in der Konfiguration eines Einmal-Bands beschrieben bzw. gezeigt.
Allgemeine Beschreibung
Die vorliegende Erfindung stellt ein nicht-invasives Mittel zur Abgabe einer beliebigen Art eines Arzneistoffs an einen Patienten über den intrapulmonalen Weg bereit. Die verwendeten Vorrichtungen und das eingesetzte Verfahren erfordern nicht die Freisetzung niedrigsiedender Treibmittel, um einen Arzneistoff zu vernebeln, wobei diese Treibmittel herkömmlich im Zusammenhang mit handgehaltenen Dosierinhalatoren verwendet werden. Wie bei den herkömmlichen handgehaltenen Dosierinhalatoren handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen um handgehaltene, in sich geschlossene, sehr gut tragbare Vorrichtungen, die ein bequemes Mittel zur Abgabe von Arzneistoffen an einen Patienten über den intrapulmonalen Weg bereitstellen.
Die flüssigen, fließfähigen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können Konservierungsmittel oder Verbindungen des bakteriostatischen Typs umfassen. Die Formulierung besteht jedoch vorzugsweise im Wesentlichen aus einem pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Formulierung kann im Wesentlichen aus dem Arzneistoff bestehen (d. h. ohne Träger), wenn der Arzneistoff frei fließfähig ist und vernebelt werden kann. Geeignete Formulierungen können im Wesentlichen aus Formulierungen bestehen, die gegenwärtig für die Verwendung mit Vernebelungsvorrichtungen zugelassen sind. Formulierungen für Vernebelungsvorrichtungen müssen jedoch im Allgemeinen vor der Verabreichung verdünnt werden. Die Formulierungen werden sterilisiert und in einer sterilen Umgebung in einzelne Behälter eingebracht. Da ferner bevorzugte Ausführungsformen der Vorrichtungen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, eine Einrichtung zur Analyse der Atemströmung und einen Mikroprozessor umfassen, der Berechnungen auf der Basis des Einatemprofils durchführen kann, kann die vorliegende Erfindung eine Einrichtung zum wiederholten (1) Spenden und (2) Abgeben der gleichen Arzneistoffmenge an einen Patienten bei jedem Dosierereignis bereitstellen.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren und in spezifischen Abschnitten beschrieben, die (1) eine Einmalverpackung, (2) ein Einmal-Element, das spezifisch in Form eines Bands gezeigt ist, (3) eine Kassette, die eine Mehrzahl von Verpackungen oder ein Band umfasst, (4) eine Arzneistoffabgabevorrichtung, die mit einer Kassette befüllt werden kann, und (5) ein Verfahren zur Arzneistoffabgabe umfassen.
Unter Bezugnahme auf die Figuren werden die Details der Struktur und der Betrieb der verschiedenen Aspekte der Erfindung detailliert beschrieben. Die 1 stellt eine perspektivische Ansicht einer Einmalverpackung 1 bereit, die eine Mehrzahl von im Wesentlichen identischen Behältern 2 umfasst, die jeweils einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff selbst oder in Kombination mit einem Vehikelträger enthalten. Die Behälter 2 sind jeweils mit einem Verbindungsband 3 miteinander verbunden und das Band 3 ist von einer Abdeckung 4 bedeckt. Die Behälter 2 sind vorzugsweise nicht vertikal direkt unterhalb der porösen Membran 14 positioniert, durch welche der Inhalt des Behälters vernebelt wird.
Eine Bezugnahme auf die 2, bei der es sich um eine Querschnittsansicht der Kassette 5 handelt, die in einer Arzneistoffabgabevorrichtung 6 eingebracht ist, ermöglicht die Beschreibung des Betriebs der Einmalverpackung 1 innerhalb der Kassette 5 und der Vorrichtung 6. Im Wesentlichen wird die Einmalverpackung 1 in einer Weise in die Kassette gefaltet oder gewickelt, die es ermöglicht, die einzelnen Behälter 2 innerhalb der Vorrichtung 6 in eine Arzneistoffabgabeposition zu bewegen. Während die Behälter 2 in Position bewegt werden, wird die Abdeckung 4 entfernt. Obwohl es möglich ist, jeglichen verwendeten Abschnitt der Verpackung auf einer Transportrolle 7 aufzuwickeln und die verwendete Abdeckung 4 auf einer Transportrolle 8 aufzuwickeln oder diese zufällig in einer Kammer zu falten, ist es auch möglich, den verwendeten Abschnitt aus der Kassette 5 und der Vorrichtung 6 zu bringen und diesen sofort zu entsorgen.
Obwohl die in der 2 gezeigte Vorrichtung 6 ein Mundstück 9 umfasst, das hier drehbar daran befestigt ist, ist es möglich, die Komponenten derart umzukonfigurieren, dass das Mundstück 9 ein Teil der Kassette 5 und einstückig damit ist. Diese Anordnung von Komponenten ermöglicht es, das Mundstück mit der Kassette 5 zu entsorgen, wenn alle Behälter 2 auf der Verpackung 1 geleert worden sind.
Im Wesentlichen wird die Vorrichtung 6 dadurch betrieben, dass der Patient, der diese verwendet, von dem Mundstück 9 einatmet. Komponenten der Vorrichtungen, die weiter unten beschrieben sind, ermöglichen die Bestimmung eines Einatemprofils auf der Basis der Lungenkapazität und der Lungenfunktion des jeweiligen Anwenders. Der Mikroprozessor innerhalb der Vorrichtung berechnet einen Punkt innerhalb des Einatemprofils, bei dem es am besten ist, den Arzneistoff freizusetzen, um die Wiederholbarkeit der Menge des an den Patienten abgegebenen Arzneistoffs zu maximieren. An diesem Punkt wird eine mechanische Vorrichtung wie z. B. ein Kolben (der nachstehend beschrieben wird) ausgelöst und übt eine Kraft gegen einen Behälter 2 aus. Der Arzneistoff innerhalb des Behälters wird schließlich vernebelt und an den Patienten abgegeben. Die Details der Art und Weise, wie der Arzneistoff jeden Behälter 2 und schließlich das Mundstück 9 verlässt, werden nachstehend detailliert beschrieben.
Die 3 und 4 stellen eine Draufsicht auf eine Verpackung, wie sie in der 5 gezeigt ist, und eine Draufsicht auf ein Einmal-Element in Form eines Bands dar, wie es in der 12 gezeigt ist. In der 3 sind die Öffnungen 17 und 18, die auf jeder Seite der porösen Membran 14 gezeigt sind, optional. Luft kann aus den Öffnungen 17 und 18 austreten. Die 4 umfasst keine solchen Luftaustrittsöffnungen. Das Band der 12 umfasst wie die Verpackung der 3 und 4 gegebenenfalls die Luftaustrittsöffnungen, d. h. die Verpackung, die in den 4 und 6 gezeigt ist, und das Band der 12 können ohne Luftströmung arbeiten. Luftverteilungsöffnungen 51, wie sie in der 7 gezeigt sind, können gegebenenfalls Teil der Kassette oder der Vorrichtung sein. Die genauen Vorgänge zur Erzeugung eines Aerosols unter Verwendung der Verpackung werden weiter unten beschrieben.
Die beiden relativ einfachen Versionen der erfindungsgemäßen Verpackung 1 sind im Querschnitt in den 14 und 15 gezeigt. In der 14 ist der Behälter 2 gezeigt, der eine Formulierung 10 enthält. Die poröse Membran 14 ist über mindestens einem Teil des Behälters 2 positioniert. Um die Formulierung 10 zu vernebeln, wird zunächst die Abdeckung 4 entfernt. Die Abdeckung 4 ist über mindestens der Membran 14 positioniert, um eine Kontaminierung der Formulierung 10 zu verhindern. Nachdem die Abdeckung 4 entfernt worden ist, kann der Behälter 2 zusammengedrückt werden, wodurch die Formulierung 10 durch die poröse Membran 14 nach außen gedrückt wird und ein Aerosol erzeugt.
Eine weitere relativ einfache Ausführungsform der Verpackung 1 ist im Querschnitt in der 15 gezeigt. Der Behälter 2 umfasst auch eine Formulierung 10. Die poröse Membran 14 ist jedoch nicht als obere Fläche des Behälters 2 positioniert. Die poröse Membran 14 ist ein Teil einer festen Abdeckung 150. Wenn der Behälter 2 zusammengedrückt wird, dann wird die Formulierung 10 gegen eine Barriere 61 gedrückt, die beim Ausüben einer Kraft zerbrochen wird, die einen Druck von 50 psi oder weniger verursacht. Die Formulierung 10 strömt dann durch den Kanal 11, bis sie von dem Anschlag 152 gestoppt wird, worauf sich innerhalb des Kanals 11 ein Druck aufbaut und die Formulierung 10 durch die poröse Membran 14 herausgedrückt wird. Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind zwei oder mehr der Behälter 2 in einem Muster wie z. B. einem linearen Muster, einem rechteckigen Muster, einem Spiralmuster und/oder einem beliebigen geeigneten Muster aus Verbindungskomponenten miteinander verbunden, die leicht in eine Kassette oder eine Vorrichtung der Erfindung eingebracht werden können, so dass der Patient, der die Behälter verwendet, einen Behälter nach dem anderen in einfacher Weise an geeigneten Zeitpunkten verwenden kann, um eine Formulierung 10 in vernebelter Form abzugeben.
Die 5 ist eine Querschnittsansicht einer etwas komplexeren Ausführungsform der Verpackung 1, die in der 1 gezeigt ist. Innerhalb des Behälters 2 ist die Arzneistoffformulierung 10 enthalten. Wenn auf den Behälter 2 ein Druck ausgeübt wird, wie z. B. durch die Kraft, die von einem Kolben bereitgestellt wird, wird der Behälter 2 zusammengedrückt und die Formulierung 10 innerhalb des Behälters 2 durch einen Kanal 11 herausgedrückt. In dem Kanal 11 liegt vorzugsweise eine zerreißbare Barriere 61 vor, um eine bakterielle Kontamination des Arzneistoffs in dem Behälter 2 zu verhindern. In dieser Ausführungsform verhindert die Abdeckung 4 eine Kontamination und ein Verstopfen der Membran 14. Die Barriere 61 wird bei der Ausübung einer Kraft zerbrochen, die einen Druck von 50 psi oder weniger verursacht. Der Kanal 11 führt zu einem Hohlraum, bei dem es sich um einen Resonanzhohlraum 12 handeln kann. Der Hohlraum 12 ist oberhalb einer Schwingungsvorrichtung 13 angeordnet, bei der es sich um eine piezoelektrische Schwingungsvorrichtung handeln kann. Es kann ein beliebiger Mechanismus verwendet werden, der Schwingungen im Bereich von etwa 800 kHz bis etwa 4000 kHz erzeugen kann. Die Vorrichtung kann die Frequenz vor zugsweise variieren, um Teilchen mit unterschiedlicher Größe zu erzeugen. Ferner ist die Vorrichtung vorzugsweise kostengünstig, wie z. B. eine Folie aus einem Polyvinylidenfluoridfilm, die als Kynar^® von Pennwalt Corporation, Valley Forge, Pennsylvanie (USA) verkauft wird. Aus dem Hohlraum 12 wird die Formulierung durch Poren innerhalb einer porösen Membran 14 gedrückt (durch einen Druck, der durch das Zusammendrücken des Behälters 2 erzeugt wird), welche die obere Fläche des Hohlraums 12 bedeckt.
Die 6 ist eine Querschnittsansicht einer einfacheren Ausführungsform der in der 5 gezeigten Verpackung. Insbesondere umfasst die Verpackung der 6 den Behälter 2, der die Formulierung 10 enthält, und sie stellt einen Kanal 11 bereit, durch den die Formulierung in den Hohlraum 12 eintreten kann, der unterhalb der porösen Membran 14 positioniert ist. Die Abdeckung 4 wird durch eine oder mehrere Versiegelungen 50 und 50'' an Ort und Stelle gehalten. Die Versiegelungen können aus Klebstoff oder anderen geeigneten Materialien bestehen und unter Verwendung geeigneter Versiegelungstechniken ausgeführt werden, die es ermöglichen, die Abdeckung 4 über der porösen Membran anzuordnen und danach die Abdeckung zu entfernen, ohne die poröse Membran oder andere Komponenten der Verpackung zu beschädigen.
Es ist möglich, eine Verpackung, wie sie in den 6, 14 oder 15 gezeigt ist, ohne die Verwendung einer zusätzlichen Luftströmung zu verwenden, wie z. B. der Luftströmung, die aus den Luftöffnungen 17 und 18 austritt, die in den 3 und 5 gezeigt sind. Es kann jedoch jede der Verpackungen in Kombination mit Luftverteilungsöffnungen 51 und 52 verwendet werden, wie sie in der 7 gezeigt sind. Die Öffnungen 51 und 52 sind ein Teil und einstückig mit der Kassette 5 oder der Vorrichtung 6, wie sie in der 2 gezeigt ist. Die Luftöffnungen 51 und 52 weisen Öffnungen auf, die derart positioniert sind, dass dann, wenn Luft durch die Öffnungen gedrückt wird, diese in der allgemeinen Richtung der Teilchen austritt, die aus der porösen Membran 14 austreten. Demgemäß verursacht die Luft eine Bewegung der Teilchen in der gleichen Richtung und unterstützt bei der Verhinderung eines Zusammenstoßes und einer anschließenden Aggregation von Teilchen.
8 ist eine Draufsicht auf eine Ausführungsform, wie sie in der 7 gezeigt ist. Die Vorrichtung 6 umfasst ein System zum Drücken von komprimierter Luft in die Luftverteilungsöffnungen 51 und 52 auf der Vorrichtung oder Kassette, so dass sie im Wesentlichen in der gleichen Richtung austritt wie die Teilchen, die aus der porösen Membran 14 austreten. Die komprimierte Luft, die aus den Öffnungen 51 und 52 herausgedrückt wird, kann von einer beliebigen geeigneten Quelle stammen, einschließlich von einem Behälter mit komprimierter Luft (nicht gezeigt). Es ist jedoch bevorzugt, die komprimierte Luft unter Verwendung einer mechanischen Vorrichtung zu erzeugen, die vom Anwender bedient wird. Beispielsweise kann ein mit Federdruck beaufschlagter Kolben oder Balgen innerhalb eines Zylinders durch Zusammendrücken der Feder gespannt werden, die bei der Freigabe eine Bewegung des Kolbens durch den Zylinder und ein Drücken von Luft nach außen in die Öffnungen 51 und 52 erlaubt.
Die poröse Membran 14 umfasst in allen Ausführungsformen Poren, die einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6 μm und eine Porendichte im Bereich von 1 × 10⁴ bis etwa 1 × 10⁸ Poren/cm² aufweisen. Die poröse Membran 14 umfasst vorzugsweise ein Material mit einer Dichte im Bereich von etwa 0,25 bis 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von etwa 1,7 mg/cm², und einer Dicke von etwa 2 bis etwa 20 μm, mehr bevorzugt von 8 bis 12 μm. Alternativ kann die poröse Membran als Bereich von Poren beschrieben werden, die einen Durchmesser im Bereich von 0,25 μm bis etwa 6 μm aufweisen, wobei die Poren über dem Bereich von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm² positioniert sind, wobei der Bereich 10 bis 10000 Poren enthält. Es ist wichtig, dass die Membran Poren mit einer Größe und in einer Anzahl aufweist, die ausreichend sind, so dass dann, wenn die Formulierung gegen die Membran gedrückt wird, die Formulierung vernebelt wird und Teilchen erzeugt werden, die für ein Einatmen geeignet sind. Die Membran 14 umfasst vorzugsweise ein hydrophobes Material, das Materialien wie z. B. Polycarbonate und Polyester umfasst, die Poren aufweisen, die durch anisotropes Ätzen oder durch Ätzen mittels eines Dünnfilms gebildet worden sind. Das Membranmaterial kann zylindrisch geformte Poren, Poren, die eine nicht-zylindrische Form aufweisen, und insbesondere Poren umfassen, die eine Konfiguration wie eine Sanduhr oder eine konische Konfiguration aufweisen. Wenn eine konische Konfiguration verwendet wird, dann wird diese so gestaltet, dass der engste Punkt der konischen Konfiguration eine Öffnung mit einem Durchmesser im Bereich von 0,2 μm bis 6 μm aufweist. Das enge Ende ist von dem Behälter 2 weggerichtet positioniert. Das Material der porösen Membran hat eine ausreichende strukturelle Integrität, so dass sie intakt gehalten wird (nicht reißen wird), wenn das Material einer Kraft ausgesetzt wird, die ausreichend ist, um die Formulierung zu vernebeln. Die Kraft wird im Allgemeinen im Bereich von etwa 20 bis etwa 200 psi liegen, während die Formulierung 10 durch die Poren der Membran 14 gedrückt wird. Wie es vorstehend bezüglich der 1 erläutert worden ist, muss die Schutzabdeckungsschicht 4, falls vorhanden, vor der Freisetzung eines Arzneistoffs entfernt werden.
In der 5 umfasst die Verpackung 1 auch Öffnungen 15 und 16, die entlang jeder Seite der porösen Membran 14 positioniert oder auf jeder Seite der Membran 14 über die Kanäle 17 bzw. 18 verbunden sein können. Ein oder mehrere Öffnungen, wie z. B. die Öffnungen 15 und 16 sind so bereitgestellt, dass Luft durch diese Öffnungen gedrückt werden kann und aus der Verpackung 1 zusammen mit der Formulierung 10 austreten kann, die durch die Poren der Membran 14 gedrückt wird. Der Luftstrom, der durch die Öffnungen 15 und 16 gedrückt wird, wird vorzugsweise bei einer Geschwindigkeit gehalten, die etwa gleich der Geschwindigkeit der Formulierung ist, die durch die Poren der Membran 14 gedrückt wird. Der Luftstrom wird bereitgestellt, um dabei zu unterstützen, zu verhindern, dass Teilchen der Formulierung 10 miteinander zusammenstoßen und aggregieren. Folglich ist es das Ziel des Luftstroms, die Teilchen, die aus den Poren der Membran 14 austreten, getrennt voneinander zu halten, so dass sie ihre geringe Größe beibehalten und tief in die kleineren Kanäle innerhalb der Lunge eingeatmet werden können. Die Geschwindigkeit der Luft, die durch die Öffnungen 15 und 16 gedrückt wird, kann jedoch variiert werden, um eine Aerosoldispersion zu erzeugen, bei der die Teilchen eine größere Variation bezüglich der Größe aufweisen, und zwar dahingehend, dass die Geschwindigkeit so eingestellt wird, dass einige der Teilchen miteinander zusammenstoßen können und daher Teilchen bilden, die das zweifache, das dreifache oder das vierfache, usw., der Masse der kleinsten Teilchen aufweisen. Dem Fachmann ist klar, dass Einstellungen der Luftströmung vorgenommen werden können, um abhängig von der jeweiligen behandelten Erkrankung und den gewünschten Ergebnissen Teilchen mit der gewünschten Größenverteilung zu erhalten.
Wie es vorstehend erwähnt worden ist, haben die Poren innerhalb der Membran 14 eine Größe im Bereich von etwa 0,25 bis 6 μm. Wenn die Poren diese Größe haben, dann werden die Teilchen, die durch die Poren zur Erzeugung des Aerosols austreten, einen Durchmesser von etwa der doppelten Größe haben, d. h. einen Teilchendurchmesser im Bereich von 0,5 bis 12 μm. Die Luftströmung für die Öffnungen 15 und 16 soll die Teilchen innerhalb dieses Größenbereichs halten. Die Erzeugung kleiner Teilchen wird durch die Verwendung der Schwingungsvorrichtung 13 stark erleichtert, die unterhalb des Hohlraums 12 angeordnet ist. Die Schwingungsvorrichtung 13 stellt eine Schwingungsfrequenz im Bereich von etwa 800 bis etwa 4000 kHz bereit. Dem Fachmann ist klar, dass bestimmte Einstellungen bei der Porengröße, der Schwingungsfrequenz, dem Druck und anderen Parametern auf der Basis der Dichte und der Viskosität der Formulierung 10 vorgenommen werden können, wobei berücksichtigt werden soll, dass es das Ziel ist, vernebelte Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm bereitzustellen.
Die Arzneistoffformulierung liegt vorzugsweise als niedrigviskose flüssige Formulierung vor (mit einer Viskosität von ± 25% der Viskosität von Wasser), wobei es sich insbesondere um eine Formulierung handelt, die einfach vernebelt werden kann und Atemwegsarzneistoffformulierungen enthält, die gegenwärtig in Vernebelungsvorrichtungen verwendet werden. Die Viskosität des Arzneistoffs selbst oder in Kombination mit einem Träger muss ausreichend niedrig sein, so dass die Formulierung unter Bildung eines Aerosols durch die Membran 14 gedrückt werden kann, z. B. unter Verwendung von 20 bis 200 psi zur Bildung eines Aerosols, das vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm aufweist.
Der Behälter 2 kann in einer beliebigen gewünschten Größe vorliegen. In den meisten Fällen hängt die Größe des Behälters nicht direkt mit der Menge an abgegebenem Arzneistoff zusammen, da die meisten Formulierungen relativ große Mengen an Vehikelmaterial wie z. B. Wasser oder Kochsalzlösung enthalten. Demgemäß könnte ein Behälter mit einer gegebenen Größe durch Variieren der Arzneistoffkonzentration viele verschiedene Dosierungen umfassen. Die Menge des an den Patienten abgegebenen Arzneistoffs wird abhängig von dem , speziellen abgegebenen Arzneistoff stark variieren. Erfindungsgemäß ist es möglich, viele verschiedene Arzneistoffe abzugeben. Beispielsweise könnten Arzneistoffe, die im Behälter 2 enthalten sind, Arzneistoffe sein, die eine systemische Wirkung haben, wie z. B. narkotische Arzneistoffe, wie z. B. Fentanyl, Sufentanyl, oder angstlösende Arzneistoffe, wie z. B. Diazepam und Midazolam sowie Peptidarzneistoffe wie z. B. Insulin und Calcitonin. Darüber hinaus können auch gemischte Agonist/Antagonist-Arzneistoffe wie z. B. Butorphanol zur Behandlung von Schmerzen verwendet werden, die zur Linderung von Schmerzen oder Angst abgegeben werden. Da jedoch die Arzneistoffe direkt an die Lungen abgegeben werden, sind auch Atemwegsarzneistoffe umfasst, die Proteine wie z. B. DNAse umfassen. Die bevorzugten Atemwegsarzneistoffe sind Albuterol, Beclomethasondipropionat, Triamcinolon-acetonid, Flunisolid, Cromolyn-Natrium und Ipratropiumbromid und umfassen die freien Säuren, Basen, Salze und verschiedene Hydratformen davon, die im allgemeinen in einer Menge im Bereich von etwa 50 μg bis 10000 μg an einen Patienten verabreicht werden. Diese Dosierungen beruhen auf der Annahme, dass dann, wenn eine intrapulmonale Abgabemethode verwendet wird, die Effizienz der Abgabe etwa 10% beträgt und Einstellungen bezüglich der freigesetzten Menge durchgeführt werden müssen, um die Effizienz der Vorrichtung zu berücksichtigen. Die Differenz zwischen der Menge an Atemwegsarzneistoff, die tatsächlich von der Vorrichtung freigesetzt wird, und die Menge an Atemwegsarzneistoff, die tatsächlich an den Patienten abgegeben wird, variiert aufgrund einer Anzahl von Faktoren. Im Allgemeinen weist die vorliegende Vorrichtung eine Effektivität von etwa 20% auf. Die Effektivität kann jedoch einen so niedrigen Wert wie 10% und einen so hohen Wert wie 90% aufweisen, was bedeutet, dass lediglich 10% des freigesetzten Atemwegsarzneistoffs tatsächlich die Lungen des Patienten erreichen können, und dass ein so hoher Anteil wie 90% abgegeben werden könnte. Die Abgabeeffizienz wird von Patient zu Patient etwas schwanken und muss berücksichtigt werden, wenn die Vorrichtung zur Freisetzung des Atemwegsarzneistoffs programmiert wird. Im Allgemeinen weist eine herkömmliche Dosierinhalatorvorrichtung eine Effizienz von etwa 10% auf.
In der 2 ist eine längliche Verpackung gezeigt, die linear verbundene Behälter umfasst. Eine solche Verpackung 1 kann leicht mit der Kassette 5 in der Arzneistoffabgabevorrichtung 6 integriert und durch diese bewegt werden. Die Verpackung 1 kann auch Indizes umfassen, die auf einzelnen Behältern 2 oder dem Material positioniert sind, das zur Verbindung der Behälter verwendet wird. Die Indizes können elektronisch und mit einer Stromquelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein. Die Indizes liegen in Form visuell wahrnehmbarer Zahlen, Buchstaben oder beliebiger Arten von Symbolen vor, die Informationen an den Patienten bereitstellen können, der die Vorrichtung verwendet. Alternativ können die Indizes mit einer Stromquelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein, wenn die Indizes in Form einer magnetisch, optisch oder elektronisch aufgezeichneten Information vorliegen, die von der Arzneistoffabgabevorrichtung 6 gelesen werden kann, die wiederum eine visuelle Information oder eine hörbare Information an den Anwender abgibt. Die Indizes können für einen beliebigen gewünschten Zweck gestaltet sein. Im Allgemeinen stellen sie jedoch eine spezifische Information bezüglich des Tags und/oder der Zeit bereit, an dem bzw. bei welcher der Arzneistoff, der sich innerhalb eines Behälters befindet, an den Patienten verabreicht werden soll. Solche Indizes können Informationen aufzeichnen, speichern und an die Arzneistoftabgabevorrichtung 6 übertragen, welche die Anzahl von Behältern 2, die in der Kassette 5 verbleiben, die Anzahl der verwendeten Behälter 2 und/oder den spezifischen Arzneistoff 10 und die Menge des in jedem Behälter 2 vorliegenden Arzneistoffs 10 betreffen.
Wenn der Anwender den Arzneistoff einmal am Tag nehmen muss, dann kann jeder Behälter mit einem Wochentag markiert sein. Wenn der Anwender den Arzneistoff jedoch mehr als einmal täglich nehmen muss, wie z. B. viermal am Tag, dann wird nur eine Reihe von Behältern mit den Wochentagen markiert, während die anderen Reihen innerhalb einer Spalte von vier mit verschiedenen Tageszeiten markiert sind, wie z. B. 6:00, 12:00, 18:00, 24:00. Die Markierung kann in einem beliebigen Format vorliegen und die Tage des Monats oder andere Symbole oder Zahlen in einer beliebigen Variation oder Sprache umfassen.
Zusätzlich zur Anzeige spezifischer Informationen bezüglich des Tags und der Zeit für die Arzneistoffabgabe könnten die Indizes detailliertere Informationen bereitstellen, wie z. B. die Menge des Arzneistoffs, die aus jedem Behälter abgegeben worden ist, was besonders nützlich sein könnte, wenn die Behälter unterschiedliche Arzneistoffmengen umfassen. Ferner könnten die magnetischen, optischen und/oder elektronischen Indizes neue darauf aufgezeichnete Informationen aufweisen, wobei diese Informationen durch die Arzneistoffabgabevorrichtung bereitgestellt werden könnten. Beispielsweise könnte eine magnetische Aufzeichnungseinrichtung Informationen von der Arzneistoffabgabevorrichtung empfangen, wel che die genaue Zeit anzeigen, bei welcher der Arzneistoff tatsächlich an den Patienten verabreicht worden ist. Zusätzlich zur Aufzeichnung der Abgabezeit könnte die Vorrichtung die erwartete Wirksamkeit der Abgabe auf der Basis von Faktoren wie z. B. der Einatemströmungsgeschwindigkeit überwachen, die nach der anfänglichen Freisetzung des Arzneistoffs aufgetreten ist. Die auf der Gruppierung aufgezeichnete Information könnte dann von einer separaten Vorrichtung gelesen, vom Betreuer interpretiert und zur Bestimmung der Eignung des vorliegenden Behandlungsverfahrens verwendet werden. Wenn beispielsweise der Patient nicht gut zu reagieren scheint, die aufgezeichnete Information jedoch zeigt, dass der Patient den Arzneistoff zum falschen Zeitpunkt eingenommen hat, oder dass der Patient den Arzneistoff durch Ändern der Einatemströmungsgeschwindigkeit nach der anfänglichen Freisetzung fehlerhaft abgegeben hat, könnte festgestellt werden, dass eine weitere Schulung des Patienten im Gebrauch der Vorrichtung erforderlich ist, dass die vorliegende Dosierungsmethode jedoch gut geeignet sein kann. Wenn die Aufzeichnungen jedoch zeigen, dass der Patient den Arzneistoff zum richtigen Zeitpunkt unter Verwendung der geeigneten Techniken abgegeben hat und trotzdem nicht die richtigen Ergebnisse erhalten worden sind, könnte ein anderer Arzneistoff oder ein anderes Dosierungsverfahren empfohlen werden.
Die Behälter 2 auf der Verpackung 1 werden auch als Arzneistoffdosiereinheiten bezeichnet. Jeder Behälter 2 umfasst mindestens eine Wand, die zusammengedrückt werden kann, so dass der Flüssigkeitsinhalt 10, der in dem Behälter vorliegt, aus den Poren der Membran 14 herausgedrückt werden kann. Gemäß einer Ausführungsform weist der Behälter 2 zylindrische Wände mit Balgen oder Akkordeon-artigen Wellenstrukturen auf, so dass der Boden des Behälters 2 nach oben in Richtung der Oberseite des Behälters gedrückt werden kann und die Flüssigkeit 10 innerhalb des Behälters 2 aus einer Mehrzahl von Poren in der Membran 14 gedrückt werden kann.
Doppelkammerverpackung
Die in den 5 und 6 gezeigten Verpackungen können in Verbindung mit nahezu allen Arzneistoffen verwendet werden, da nahezu alle pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffe in einem Vehikel wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung, Ethanol oder Kombinationen davon gelöst werden können, um die gewünschte Formulierung bereitzustellen, die aus der Membran 14 ausgestoßen werden kann. Einige pharmazeutisch wirksame Arzneistoffe müssen jedoch in einem trockenen Zustand gehalten werden, da die Arzneistoffe einer Zersetzung wie z. B. einer Hydrolyse in Gegenwart von Wasser unterliegen. Aufgrund des Bedarfs, solche Arzneistoffe in einer Form zur Verfügung zu haben, die bezüglich ihrer ursprünglichen Form nicht wesentlich zersetzt ist, ist es erforderlich, solche Arzneistoffe in einem Doppelkammersystem zu verpacken.
Eine Doppelsystemverpackung ist in der 10 gezeigt. Die Verpackung umfasst die gleichen Komponenten der Verpackung, die in der 5 gezeigt ist, wie z. B. die Abdeckung 4 und die poröse Membran 14. Der Arzneistoff-enthaltende Behälter ist jedoch der Behälter 55, der eine pulverisierte oder trockene Form eines Arzneistoffs 56 enthält. Der Behälter 55 ist unterhalb eines Kolbens 59 oder einer anderen Vorrichtung zum Zusammendrücken des Behälters 55 positioniert. Ein separater Behälter 57 umfasst eine Flüssigkeit 58, die mit dem Pulver 56 kombiniert werden kann, um eine Lösung oder eine Dispersion zu bilden. Zur Verwendung der Verpackung wird ein Kolben 60 oder eine andere Vorrichtung verwendet, um den Behälter 57 zusammenzudrücken und den Inhalt 58 durch eine zerbrechbare Versiegelung 61, die zwischen den Behältern 55 und 57 angeordnet ist, nach außen zu drücken.
Nachdem die Flüssigkeit 58 in den Behälter 55 eingetreten ist, wird sie mit dem trockenen Pulver 56 unter Verwendung der Mischkomponenten 62 und 63 gemischt, bei denen es sich um Schwingungsvorrichtungen, Ultraschallvorrichtungen oder andere geeignete Mechanismen handeln kann, die das Mischen der Flüssigkeit und der trockenen Komponenten ermöglicht. Nachdem das Mischen stattgefunden hat, drückt der Kolben 59 den Behälter 55 zusammen, wodurch die Lösung oder Suspension nach außen in die Kammer 12 und nach der Entfernung der Abdeckung 4 durch die poröse Membran 14 gedrückt wird. Das Mischen des Lösungsmittels mit dem trockenen Pulver kann unter Verwendung von Strömungskanälen und/oder mit verschiedenen Arten mechanischer Vorrichtungen oder beliebigen Mischeinrichtungen erfolgen, die zur Erzeugung einer Suspension oder einer Lösung geeignet sind, die dann durch eine poröse Membran der Erfindung gedrückt werden kann.
Eine weitere Ausführungsform des Doppelkammersystems ist in der 16 gezeigt, bei der eine erste Kammer 160 mit einer zweiten Kammer 161 mit einer Wand 162 verbunden ist, die einen geschwächten Abschnitt 163 umfasst. Die Kammer 160 umfasst eine Flüssigkeit 164. Wenn auf die Kammer 160 eine Kraft ausgeübt wird, dann wird die darin vorliegende Flüssigkeit 164 gegen den geschwächten Abschnitt 163 gedrückt, wodurch dieser Abschnitt aufgebrochen wird und die Flüssigkeit in die Kammer 161 strömen kann. Die Flüssigkeit 164 suspendiert oder mehr bevorzugt löst das in der Kammer 161 vorliegende Pulver. Die Suspension oder Lösung wird dann nach der Entfernung der Abdeckung 4 durch die poröse Membran 14 gedrückt. Der geschwächte Wandabschnitt 163 wird im Allgemeinen beim Ausüben eines zusätzlichen Drucks wie z. B. durch Erhöhen des Drucks innerhalb der Kammer 160 μm etwa 50% oder mehr bezüglich des ursprünglichen Drucks zerrissen.
Einmal-Band mit davon getrenntem Arzneistoffbehälter
Wie es vorstehend angemerkt worden ist, umfasst das erfindungsgemäße „Einmal-Element" oder das erfindungsgemäße „Element" verbundene poröse Membranen. Aus Gründen der Klarheit wird das erfindungsgemäße Einmal-Element spezifisch bezüglich der Bandkonfiguration beschrieben. Die Erfindung umfasst jedoch jegliche Konfiguration wie z. B. Spalten und Reihen miteinander verbundener poröser Membranen in Form eines Quadrats oder Rechtecks, verbundenen Membranen auf einer Karte in Form eines Kreises, wobei die Membranen in einer Spiralkonfiguration oder anderen Konfigurationen konfiguriert sind, die zur Verwendung bei der Abgabe von Arzneistoffen von einer Abgabevorrichtung der Erfindung geeignet sind.
Eine perspektivische Ansicht eines Bands 120 ist in der 12 gezeigt. Das Band 120 ist ähnlich wie die in der 1 gezeigte Einmalverpackung konfiguriert, jedoch liegen keine Arzneistoffbehälter vor. Das Band 120 umfasst Öffnungen 121, die jeweils von der porösen Membran 14 bedeckt sind. Darüber hinaus umfasst das Band Perforationen 122 an jeder Kante des Verbindungskörpers 123, die es dem Band ermöglichen, unter Verwendung einer oder mehrerer Transportrolle(n) durch eine Vorrichtung bewegt zu werden. Das Band wird in eine Vorrichtung eingesetzt und die Abdeckung 4 wird vor dem Drücken der Formulierung durch die porösen Membranen innerhalb der Öffnungen 121 entfernt.
In der 13 ist ersichtlich, dass das Band 120 in eine Kassette 124 eingebracht werden kann, wobei die Kassette in eine Vorrichtung 125 eingesetzt werden kann. Dies wird in einer Weise durchgeführt, die dem Einsetzen der Verpackung 3 in die Vorrichtung 6 entspricht, wie es in der 2 gezeigt ist. Das Band 120 umfasst jedoch keine Arzneistoffbehälter. Das Band 120 wird nach der Entfernung der Abdeckung 4 auf einer Transportrolle 126 aufgewickelt. Die Abdeckung 4 kann auf einer Transportrolle 127 aufgewickelt werden. Wenn sich das Band zu einer Arzneistofffreisetzungsposition bewegt, wird eine Öffnung 121 über einem Auslass 128 positioniert, der direkt mit einem mehrere Dosierungen enthaltenden Behälter 129 verbunden ist. Die Formulierung innerhalb des Behälters 129 wird durch die Membran 14 innerhalb jeder der einzelnen Öffnungen 121 gedrückt, um die Formulierung zu vernebeln. Der aerosolisierte Nebel wird dann durch das Mundstück 9 ausgestoßen. Weitere Details bezüglich des Betriebs der Vorrichtung 125 sind bezüglich der Beschreibung der 17 und 18 angegeben.
Teilchenakkumulierung
Wie es im Zusammenhang mit der Beschreibung der Verpackung von 5 beschrieben worden ist, sollte Luft aus der Verpackung 1 zusammen mit der Formulierung 10 herausgedrückt werden, die aus der Membran 14 herausgedrückt wird. Dies kann auch effizient unter Verwendung einer strukturellen Konfiguration erreicht werden, wie sie in der 6 gezeigt ist. Eine Draufsicht auf die Verpackung 1 ist in der 3 gezeigt. Die Verpackungen der 5 und 6 sind jeweils in einer Draufsicht in den 3 und 4 gezeigt. Die Behälter 2 sind unterhalb der Verpackung positioniert und nicht in den 3 und 4 gezeigt. Folglich ist die Draufsicht auf die Verpackung mit der Draufsicht auf das Band identisch. Die 3 und 4 zeigen Öffnungen, die Zähne aufnehmen können, wodurch eine Einrichtung zum Bewegen der Verpackung innerhalb der Kassette und der Vorrichtung bereitgestellt wird. Obwohl diese Öffnungen 19 in beiden Ausführungsformen gezeigt sind, ist es nicht erforderlich, die Öffnungen einzubeziehen, jedoch ist es bevorzugt, eine Einrichtung zum Bewegen der Verpackung innerhalb der Kassette und der Vorrichtung einzubeziehen, so dass einzelne Behälter 2 innerhalb der Kassette und der Vorrichtung in eine Auslöseposition gebracht und dann von der Position wegbewegt werden können, sobald die Formulierung innerhalb des Behälters 2 ausgestoßen worden ist.
Wenn die Arzneistoffformulierung 10 innerhalb einer Verpackung. 2 aus der porösen Membran 14 herausgedrückt wird, wird Luft gleichzeitig aus den länglichen Öffnungen 17 und 18 herausgedrückt, die auf jeder Seite jeder der porösen Membranen 14 angeordnet sind. Wenn die Formulierung aus der porösen Membran 14 herausgedrückt wird, dann wird mittels der Schwingungsvorrichtung 13 (die in der 4 gezeigt ist) eine Schwingung ausgeübt, so dass der Formulierungsstrom, der aus jeder der Poren in der Membran 14 austritt, unter Bildung von Teilchen zerteilt wird, wobei die Teilchen einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm aufweisen. Da die gebildeten Teilchen sehr klein sind, können sie durch den Reibungswiderstand, der von der statischen Luft erzeugt wird, wesentlich beeinflusst werden. Wenn die Luft nicht in der Richtung der Strömung der Teilchen bewegt wird, können sich die Teilchen verlangsamen und miteinander zusammenstoßen und sich vereinigen, wodurch größere Teilchen gebildet werden. Dieses Zusammenstoßen von Teilchen und die anschließende Teilchenakkumulation sind nicht erwünscht, da die größeren Teilchen aufgrund der geringen Größe der Kanäle innerhalb der Lunge nicht tief in das Lungengewebe eindringen. Um das Zusammenstoßen der Teilchen und die Teilchenakkumulation zu vermindern, wird Luft mit einer Geschwindigkeit aus den Öffnungen 17 und 18 gedrückt, die etwa gleich der Geschwindigkeit der Teilchen ist, die aus den Poren der Membran 14 herausgedrückt werden. Wenn die Luftgeschwindigkeit und die Teilchengeschwindigkeit im Wesentlichen gleich sind, erfahren die Teilchen keinen Reibungswiderstand von der umgebenden Luft, werden nicht abgebremst und stoßen nicht miteinander zusammen – zumindest stoßen sie nicht in dem Maß zusammen, wie dies der Fall ist, wenn der Luftstrom nicht vorliegt.
Abhängig von dem erforderlichen Endergebnis können die Geschwindigkeit und die Menge der Luftströmung so variiert werden, dass einige Zusammenstöße zwischen einigen der Teilchen möglich sind. Wenn Zusammenstöße stattfinden, dann ist das resultierende Aerosol kein „monodisperses" Aerosol, bei dem alle Teilchen im Wesentlichen die gleiche Größe aufweisen. Die Zusammenstöße führen zu einem „multidispersen" Aerosol, bei dem die Teilchengrößen in einem vorbestimmten Bereich variieren. Beispielsweise könnten die ursprünglichen Teilchen, die von der porösen Membran verteilt werden, einen Durchmesser von etwa 2 μm aufweisen. Einige dieser Teilchen könnten durch Einstellen der Luftströmung mit anderen Teilchen zusammenstoßen gelassen werden, so dass Teilchen mit dem Doppelten dieses Volumens erzeugt werden und einige dieser Teilchen könnten mit Teilchen mit der gleichen Größe und Teilchen mit dem ursprünglichen 2 μm-Durchmesser zusammenstoßen gelassen werden, wodurch ein multidisperses Aerosol erzeugt wird, das Teilchen mit einem Durchmesser von 2 μm, dem zweifachen Volumen, dem dreifachen Volumen und dem vierfachen Volumen, usw., enthält.
Um den maximalen Nutzen der Luftströmung zu erhalten, ist es bevorzugt, dass die poröse Membran 14 in einer länglichen rechteckigen Konfiguration vorliegt und dass die Öffnungen 17 und 18 nahe der Membranöffnung 14 auf jeder Seite der Membran 14 mit einer entsprechenden Konfiguration, d. h. als längliches Rechteck, positioniert sind. Die längliche rechteckige Konfiguration ist deshalb erwünscht, da es eine Konfiguration ist, bei der eine große Menge der Teilchen, die von der Membran 14 ausgestoßen werden, mit der Luft in Kontakt gebracht werden und daher durch die Luftströmung beeinflusst werden, die von den Öffnungen 17 und 18 austritt. Wenn die Konfiguration der Öffnung der Membran 14 z. B. kreisförmig wäre, dann würden die Teilchen, die in der Nähe der Mitte der kreisförmigen Konfiguration austreten, nicht von dem Luftstrom getragen werden und daher aufgrund des Luftwiderstands abgebremst werden und zusammenstoßen.
Arzneistoffabgabevorrichtung-mit Einmalverpackunq
Eine Draufsicht auf eine einfache Ausführungsform einer Arzneistoffabgabevorrichtung 6 der vorliegenden Erfindung ist in den 4 und 5 gezeigt. Diese Vorrichtung wird mit der Einmalverpackung und nicht mit dem Einmal-Element oder -Band betrieben. Bevor die Details der einzelnen Komponenten der Vorrichtung 6 beschrieben werden, wird die Vorrichtung und deren Betrieb allgemein bezüglich des Unterschieds zu Vorrichtungen des Standes der Technik beschrieben.
Wie es weiter oben beschrieben worden ist, weisen herkömmliche Dosierinhalatoren und Vernebelungsvorrichtungen eine Anzahl von Nachteilen auf. Diese Nachteile führen zu einem Unvermögen, diese Vorrichtungen zur wiederholten Abgabe der gleichen Menge eines Arzneistoffs an einen Patienten zu verwenden. Teilweise ist dies auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Anwender solcher Vorrichtungen die Freisetzung des Arzneistoffs durch Drücken eines Knopfs auslösen, der ein Ventil öffnet, das die Freisetzung des Arzneistoffs verursacht. Eine solche Vorgehensweise ist nicht erwünscht, da der Patient die Arzneistofffreigabe häufig an dem falschen Punkt innerhalb des Einatemzyklus auslösen wird. Die Arzneistoffabgabevorrichtung der Erfindung umfasst vorzugsweise elektronische und mechanische Komponenten, die eine direkte Auslösung der Arzneistoffabgabe durch den Anwender ausschließen. Insbesondere umfasst die Vorrichtung vorzugsweise eine Einrichtung zum Messen der Einatemströmung und zum Senden eines elektrischen Signals als Ergebnis der Messung und vorzugsweise auch einen Mikroprozessor, der so programmiert ist, dass er das elektrische Signal der Einrichtung zum Messen der Strömung empfängt, verarbeitet, analysiert und speichert, und dass er beim Empfang von Signalwerten innerhalb geeigneter Grenzen ein Betätigungssignal an die mechanische Einrichtung sendet, die dazu führt, das ein Arzneistoff von den Poren der porösen Membran ausgestoßen wird.
Die in der 9 gezeigte Vorrichtung 6 wird mit einer Einmalverpackung 1 befüllt, wobei die Verpackung nicht in einer Kassette enthalten ist. Die Verpackung 1 umfasst eine Mehrzahl von Behältern 2. Jeder Behälter 2 umfasst eine Arzneistoffformulierung 10 und steht über einen Kanal 11 mit dem Resonanzhohlraum 12 in Fluidverbindung. Der Hohlraum 12 ist von der porösen Membran 14 bedeckt. Ferner ist eine Schwingungsvorrichtung 13 der Vorrichtung 6 derart positioniert, dass sie sich direkt unterhalb des Resonanzhohlraums 12 befindet, wenn sich der Resonanzhohlraum in der Arzneistoffabgabeposition befindet.
Die Vorrichtung 6 ist eine handgehaltene tragbare Vorrichtung, die (a) eine Vorrichtung zum Halten einer Einmalverpackung mit mindestens einem Arzneimittelbehälter, vorzugsweise jedoch einer Anzahl von Arzneimittelbehältern, (b) einen mechanischen Mechanismus zum Drücken des Inhalts eines Behälters (auf der Verpackung) aus einer porösen Membran auf dem Behälter, und vorzugsweise (c) eine Überwachungseinrichtung zum Analysieren der Einatemströmung eines Patienten und (d) einen Schalter zum automatischen Freisetzen oder Auslösen der mechanischen Einrichtung umfasst, nachdem die Einatemströmung und/oder das Einatemvolumen einen Schwellenwert erreicht. Die Vorrichtung zum Halten der Einmal verpackung kann lediglich eine enge Öffnung sein, die zwischen zwei sich nach außen erstreckenden Stäben erzeugt wird, oder sie kann zusätzliche Komponenten umfassen, wie z. B. ein oder mehrere Räder, Transportrollen oder Rollen, die an dem Ende (den Enden) solcher Stäbe montiert sind. Die Rollen können mit Federn montiert sein, so dass sie einen konstanten Druck gegen die Oberfläche(n) der Verpackung ausüben. Die Vorrichtung kann auch einen Transportmechanismus umfassen, der die Bereitstellung einer Antriebsleistung auf die Rolle(n) umfassen kann, so dass sie dann, wenn sie gedreht wird bzw. werden, die Verpackung von einem Behälter zum nächsten bewegen. Die Energiequelle, welche die Rolle(n) antreibt, wird so programmiert, dass sie die Rollen nur so weit dreht, dass die Verpackung von einem Behälter zum nächsten bewegt wird. Um die Vorrichtung zu verwenden, muss die Vorrichtung „befüllt" werden, d. h. mit einer Verpackung (oder mit einer Kassette, die eine Verpackung enthält) verbunden werden, die Arzneistoffdosiereinheiten umfasst, in denen flüssige, fließfähige Formulierungen eines pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffs enthalten sind. Die gesamte Vorrichtung ist in sich geschlossen, weist ein geringes Gewicht auf (befüllt weniger als 1 kg und vorzugsweise weniger als 0,5 kg) und ist tragbar.
Die Vorrichtung kann am Ende des Strömungswegs ein Mundstück umfassen und der Patient atmet von dem Mundstück ein, was dazu führt, dass eine Einatemströmung innerhalb des Strömungswegs gemessen wird, wobei der Weg in einer nichtlinearen Strömung-Druck-Beziehung stehen kann. Diese Einatemströmung führt dazu, dass ein Luftstromwandler ein Signal erzeugt. Dieses Signal wird an einen Mikroprozessor weitergegeben, der das Signal von dem Wandler in dem Einatemströmungsweg kontinuierlich in eine Strömungsgeschwindigkeit in Liter pro Minute umwandeln kann. Der Mikroprozessor kann dieses kontinuierliche Luftströmungsgeschwindigkeitssignal ferner zu einer Darstellung des kumulativen Einatemvolumens integrieren. An einem geeigneten Punkt im Einatemzyklus kann der Mikroprozessor ein Signal zu einer Betätigungseinrichtung und der Schwingungsvorrichtung unterhalb des Resonanzhohlraums senden. Wenn die Betätigungseinrichtung ein Signal erhält, veranlasst sie die mechanische Einrichtung zum Drücken von Arzneistoff aus einem Behälter auf der Verpackung in den Einatemströmungsweg der Vorrichtung und schließlich in die Lungen des Patienten. Nach der Freisetzung werden der Arzneistoff und der Träger durch eine poröse Membran hindurchtreten, die in Schwingung versetzt worden ist, um die Formulierung zu vernebeln, und anschließend in die Lungen des Patienten eindringen.
Es ist wichtig, zu beachten, dass die Auslöseschwelle der Vorrichtung vorzugsweise nicht auf einem einzelnen Kriterium basiert, wie z. B. der Geschwindigkeit der Luftströmung durch die Vorrichtung, oder einer spezifischen Zeit, nachdem der Patient mit dem Einatmen begonnen hat. Die Auslöseschwelle basiert auf einer Analyse des Einatemströmungsprofils des Patien ten. Dies bedeutet, dass der Mikroprozessor, der die Vorrichtung steuert, sowohl die momentane Luftströmungsgeschwindigkeit als auch das kumulative Einatemströmungsvolumen berücksichtigt. Beide werden gleichzeitig zusammen berücksichtigt, um den optimalen Punkt im Einatemzyklus des Patienten zu bestimmen, der bezüglich der reproduzierbaren Abgabe der gleichen Menge des Arzneistoffs an den Patienten bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs am meisten bevorzugt ist.
Die Vorrichtung umfasst vorzugsweise eine Einrichtung zum Aufzeichnen einer Charakterisierung des Einatemströmungsprofils für den Patienten, was durch Einbeziehen eines Mikroprozessors in Kombination mit einer Lese/Schreib-Speichereinrichtung und eines Strömungsmesswandlers möglich ist. Durch die Verwendung solcher Vorrichtungen ist es möglich, die Auslöseschwelle jederzeit als Antwort auf eine Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten zu verändern und es ist auch möglich, Arzneistoffdosierereignisse im Zeitverlauf aufzuzeichnen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann die Charakterisierung der Einatemströmung auf einer Aufzeichnungseinrichtung auf der Einmalverpackung aufgezeichnet werden.
Die 9 zeigt eine Querschnittsansicht einer handgehaltenen, in sich geschlossenen, tragbaren atmungsbetätigten Inhalatorvorrichtung 6 der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 6 ist mit einem Halter 20 gezeigt, der zylindrische Seitenwände und einen Handgriff 21 aufweist. Der Halter 20 wird so „befüllt", dass er eine Verpackung 1 umfasst. Die Verpackung 1 umfasst eine Mehrzahl von Behältern 2.
Die in der 9 gezeigte Ausführungsform ist eine einfache Version der Erfindung und nicht die bevorzugte Ausführungsform. Die Vorrichtung 6 kann manuell betätigt und befüllt werden. Insbesondere kann die Feder 22 vom Anwender zusammengedrückt werden, bis sie unter den Betätigungsmechanismus 23 gedrückt worden ist. Wenn der Anwender den Betätigungsmechanismus 23 drückt, wird die Feder 22 freigegeben und die mechanische Einrichtung in Form einer Platte 24 wird nach oben gegen einen Behälter 2 gedrückt. Wenn der Behälter 2 zusammengedrückt wird, wird sein Inhalt durch den Kanal 11 und die Membran 14 herausgedrückt und vernebelt. Ein weiterer Behälter 2, der links gezeigt ist, ist noch nicht gebraucht. Eine obere Abdeckungsfolie 4 wurde von der Oberseite der Membran 14 durch eine Ablöseeinrichtung 25 abgelöst. Die Ausführungsform der 9 könnte die gleichen Ergebnisse bereitstellen wie ein herkömmlicher Dosierinhalator. Bei der Vorrichtung von 9 wäre die Verwendung von niedrigsiedenden Treibmitteln wie niedrigsiedenden Fluorkohlenstoften jedoch nicht erforderlich. Zahlreiche zusätzliche Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung können durch den Einsatz der nachstehend beschriebenen Überwachungskomponenten und elektronischen Komponenten erhalten werden.
Es ist wichtig, zu beachten, dass zur Durchführung des Verfahrens (einschließlich des Verfahrens zur Behandlung von Atemwegserkrankungen) der vorliegenden Erfindung viele verschiedene Vorrichtungen verwendet werden können. Die Vorrichtung muss jedoch dazu in der Lage sein, eine Arzneistoffformulierung in einem Behälter zu vernebeln und vorzugsweise wird dies auf der Basis vorprogrammierter Kriterien durchgeführt, die von dem Mikroprozessor 26 lesbar sind. Die Details des Mikroprozessors 26 und die Details anderer Arzneistoffabgabevorrichtungen, die einen Mikroprozessor und einen Druckwandler des Typs umfassen, wie sie im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in der US-Patentanmeldung 07/664,758 beschrieben, die am 5. März 1991 eingereicht worden ist und den Titel „Delivery of Aerosol Medications for Inspiration" hat. Die Verwendung eines solchen Mikroprozessors mit einer Arzneistoffabgabevorrichtung ist in unserer früher angemeldeten US-Anmeldung mit der Seriennummer 08/065,660 beschrieben, die am 21. Mai 1993 eingereicht worden ist. Die vorprogrammierte Information ist innerhalb eines nichtflüchtigen Speichers enthalten, der über eine externe Vorrichtung modifiziert werden kann. In einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information innerhalb eines "Readonly"-Speichers enthalten, der von der Vorrichtung getrennt und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die eine andere Programmierinformation enthält. In einer anderen Ausführungsform wird ein Mikroprozessor 26 in die Vorrichtung eingesetzt, der einen Read-only-Speicher enthält, der wiederum die vorprogrammierte Information enthält. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen wird die Änderung der Programmierung der Speichervorrichtung, die von dem Mikroprozessor 26 lesbar ist, das Verhalten der Vorrichtung radikal verändern, und zwar dadurch, dass der Mikroprozessor 26 in einer anderen Weise programmiert wird. Dies wird durchgeführt, um verschiedene Arzneistoffe an verschiedene Behandlungsarten anzupassen.
Der Mikroprozessor 26 sendet über eine elektrische Verbindung 27 Signale an eine elektrische Betätigungsvorrichtung 28, welche die Einrichtung 23 betätigt, welche die mechanische Platte 24 auslöst, die eine Arzneistoffformulierung in einem Behälter 2 zur Vernebelung drückt, so dass eine Menge eines vernebelten Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg 29 abgegeben wird. Die Vorrichtung 28 kann eine Magnetspule, ein Motor oder eine beliebige Vorrichtung zur Umwandlung von elektrischer in mechanische Energie sein. Ferner speichert der Mikroprozessor 26 eine Aufzeichnung aller Arzneistoffdosierungszeiten und -mengen unter Verwendung eines nicht-flüchtigen Lese/Schreib-Speichers, der wiederum von einer externen Vorrichtung gelesen werden kann. Alternativ zeichnet die Vorrichtung die Informati on auf einem elektronischen Streifen oder einem Magnetstreifen auf dem Band 3 der Verpackung 1 auf. Die aufgezeichnete Information kann später durch den Betreuer gelesen werden, um die Effektivität der Behandlung zu bestimmen. Um eine einfache Verwendung zu ermöglichen, ist es möglich, den Einatemströmungsweg 29 mit einem Mundstück 30 zu umgeben.
Die elektrische Betätigungseinrichtung 28 steht in elektrischer Verbindung mit dem Strömungssensor 31, der eine Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0 bis etwa 800 Liter/min messen kann. Es sollte beachtet werden, dass die Einatemströmungsgeschwindigkeiten geringer sind als die Ausatemgeschwindigkeiten, z. B. maximal 200 Liter/min für die Einatmung und 800 Liter/min für die Ausatmung. Der Strömungssensor 31 umfasst die Siebe 32, 33 und 34, die etwa 0,635 cm (1/4'') voneinander entfernt sind. Die Rohre 35 und 36 öffnen sich zu dem Bereich zwischen den Sieben 32, 33 und 34, wobei die Rohre 35 und 36 mit einem herkömmlichen Druckdifterenzwandler 37 verbunden sind. Ein anderer Wandler, der so gestaltet ist, dass er den Abfluss durch die Öffnung 38 misst, ist auch vorzugsweise eingebaut oder der Strömungssensor 31 ist so gestaltet, dass die gleichen Komponenten den Zufluss und den Abfluss messen können. Wenn der Anwender Luft durch den Einatemströmungsweg 29 zieht, wird Luft durch die Siebe 32, 33 und 34 geschickt und die Luftströmung kann durch den Luftdruckdifferenz-Wandler 37 gemessen werden. Alternativ kann eine andere Einrichtung zur Messung der Druckdifferenz bezogen auf eine Luftströmung verwendet werden, wie z. B. eine herkömmliche Messvorrichtung im Luftweg. Der Strömungssensor 31 steht in Verbindung mit der elektrischen Betätigungseinrichtung 28 (über die Verbindung 39 mit dem Prozessor 26) und wenn ein Schwellenwert der Luftströmung erreicht wird (der durch den Prozessor 26 bestimmt wird), löst die elektrische Betätigungseinrichtung 28 die Freigabe einer mechanischen Einrichtung 23 aus, welche die Platte 24 freigibt, welche die Freisetzung einer Formulierung von einem Behälter 2 bewirkt, so dass eine gesteuerte Menge eines Atemwegsarzneistoffs an den Patienten abgegeben wird. Der Mikroprozessor 26 ist auch mit einem Verbindungsstück 40 mit der Schwingungsvorrichtung 13 verbunden, die aktiviert wird, bevor das Fluid 10 in den Hohlraum 12 der Schwingungsvorrichtung eintritt.
Die Schwingungsvorrichtung 13 ist so gestaltet, dass sie Schwingungen erzeugt, welche die Teilchenbildung von Formulierungen beeinflussen, die aus den Poren innerhalb der Membran 14 herausgedrückt werden. Die Frequenz der Schwingungen kann abhängig von der Größe der Poren in der Membran 14 und der Viskosität der Formulierung 10 und dem Druck innerhalb des Behälters 2 variiert werden. Im Allgemeinen liegen die Schwingungen jedoch im Bereich von etwa 800 kHz bis etwa 4000 kHz.
Die Vorrichtung von 9 zeigt nicht die Kassette 5 von 2, sondern alle Komponenten, die innerhalb der einzelnen, handgehaltenen, tragbaren atmungsbetätigten Vorrichtung vorliegen, z. B. den Mikroprozessor 26 und den Strömungssensor 31, die zur Bereitstellung der elektronischen atmungsbetätigten Arzneistofffreisetzung verwendet werden. Die Vorrichtung von 9 umfasst eine Halteeinrichtung und eine mechanische Einrichtung und wird vorzugsweise elektronisch betrieben, d. h. die Betätigungseinrichtung wird vorzugsweise nicht direkt vom Anwender freigegeben. Der Patient atmet durch den Einatemströmungsweg 29 ein, der als Mundstück 30 ausgebildet sein kann. Luft tritt über die Öffnung 38 in die Vorrichtung ein. Das Einatmen wird durchgeführt, um ein Messereignis unter Verwendung des Druckdifferenzwandlers 37 zu erhalten. Wenn ferner die Einatemströmung eine Schwelle eines vorprogrammierten Kriteriums erreicht, sendet der Mikroprozessor 26 ein Signal zu einem elektrischen Betätigungsfreigabemechanismus 28, der die mechanische Einrichtung 23 betätigt, wodurch eine Feder 22 und eine Platte 24 oder ein Äquivalent davon freigegeben wird, wodurch die vernebelte Formulierung in den Kanal 11, in den Hohlraum 12 (der durch die Schwingungsvorrichtung 13 in Schwingungen versetzt worden ist) und aus der Membran 14 heraus in den Strömungsweg 29 gedrückt wird. Weitere Details bezüglich des Mikroprozessors 26 von 9 sind in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung mit dem Titel „An Automatic Aerosol Medication Delivery System and Methods" beschrieben, die am 29. Januar 1993 als Seriennummer 08/002,507 eingereicht worden ist.
Der Mikroprozessor 26 von 9 umfasst ein externes nicht-flüchtiges Lese/Schreib-Speicherteilsystem, periphere Vorrichtungen zur Unterstützung dieses Speichersystems, eine Rücksetzschaltung, einen Taktoszillator, ein Datenerfassungsteilsystem und ein visuelles Meldeteilsystem. Die einzelnen Komponenten sind herkömmliche Teile, die auf übliche Weise konfigurierte Eingangs- und Ausgangsanschlüsse aufweisen, wobei die Verbindungen gemäß den Anweisungen der Gerätehersteller ausgeführt worden sind. Der Mikroprozessor, der im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendet wird, ist spezifisch so gestaltet und programmiert, dass er bei der Betätigung gesteuerte und wiederholbare Mengen des Aerosols an einen Patienten abgibt. Der Mikroprozessor muss eine Leistung aufweisen, die ausreichend ist, um die Berechnungen in Echtzeit durchführen zu können. Das Programm kann so eingestellt werden, dass dann, wenn sich das Einatemströmungsprofil des Patienten ändert, dies berücksichtigt wird. Dies kann dadurch erreicht werden, dass der Patient als Test durch die Vorrichtung einatmet (Überwachungsereignis), um die Luftströmung zu messen, wobei bevorzugte Abgabepunkte auf der Basis der Ergebnisse verschiedener Einatmungen durch jeden Patienten bestimmt werden. Dieses Verfahren kann einfach wiederholt werden, wenn sich das Einatemströmungsprofil aus welchen Gründen auch immer ändert. Wenn sich die Lungenfunktion des Patienten verschlechtert hat, wird das Programm automatisch die Schwellenwerte absenken, die für eine Freisetzung des Aerosols erforderlich sind. Diese „Absenkungs"-Funktion stellt eine Arzneistoffabgabe an einen Patienten sicher, der dieser Bedarf, der jedoch eine beeinträchtigte Lungenfunktion aufweist. Die Bestimmung der optimalen Arzneistoffabgabepunkte in der Einatemströmung kann bei jedem Dosierereignis, täglich, wöchentlich oder beim Einführen einer neuen Zellenanordnung in die Vorrichtung durchgeführt werden.
Der Mikroprozessor 26 der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit dessen peripheren Vorrichtungen so programmiert werden, dass er die Auslösung des Betätigungsmechanismus 28 für mehr als eine gegebene Anzahl innerhalb eines gegebenen Zeitraums verhindert. Mit diesem Merkmal kann eine Überdosierung des Patienten verhindert werden. Das Merkmal zur Verhinderung der Überdosierung kann unter Berücksichtigung jedes einzelnen Patienten oder unter Berücksichtigung spezieller Patientengruppen speziell gestaltet werden. Beispielsweise kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von mehr als etwa 200 μg eines gegebenen Atemwegsarzneistoffs pro Tag verhindert, wenn der Patient normalerweise mit einer Dosis von etwa 100 μg Arzneistoff pro Tag versorgt wird. Die Vorrichtung kann so gestaltet werden, dass sie diese Ausschlussfunktion abschaltet, so dass der Arzneistoff in einer Notfallsituation abgegeben werden kann.
Die Systeme können auch so gestaltet werden, dass nur eine gegebene Menge eines bestimmten Arzneistoffs, wie z. B. eines Atemwegsarzneistoffs, bei einem gegebenen Dosierereignis abgegeben wird. Beispielsweise kann das System so gestaltet werden, dass nur etwa 10 μg des Atemwegsarzneistoffs in einem gegebenen 15-min-Zeitraum abgegeben werden, wobei der Patient während dieses Zeitraums etwa 10 Einatmungen durchführen wird, wobei bei jeder Einatmung 1 μg des Arzneistoffs abgegeben werden. Durch Bereitstellen dieses Merkmals wird eine größere Sicherheit bezüglich der Abgabe des Atemwegsarzneistoffs nach und nach im Laufe der Zeit erreicht, wodurch eine Linderung der Symptome der Atemwegserkrankung ohne eine Überdosierung des Patienten durchgeführt werden kann.
Der Mikroprozessor der Erfindung kann mit externen Vorrichtungen verbunden werden, die es zulassen, das externe Informationen in den Mikroprozessor der Erfindung übertragen werden und innerhalb des nicht-flüchtigen Lese/Schreib-Speichers gespeichert werden, der dem Mikroprozessor zur Verfügung steht. Der Mikroprozessor der Erfindung kann dann auf der Basis dieser Informationen, die von externen Vorrichtungen übertragen worden sind, das Arzneistoffabgabeverhalten ändern. Alle erfindungsgemäßen Merkmale werden in einer tragbaren, programmierbaren, batteriebetriebenen, handgehaltenen Vorrichtung für den Pa tientengebrauch bereitgestellt, die eine Größe aufweist, die im Vergleich zu vorhandenen Dosierinhalatorvorrichtungen günstig ist.
Der Mikroprozessor der vorliegenden Erfindung ist so programmiert, dass er eine Überwachung und Aufzeichnung von Daten von der Einatemströmungs-Überwachungseinrichtung ohne die Abgabe eines Arzneistoffs ermöglicht. Dies wird durchgeführt, um das Einatemströmungsprofil des Patienten bei einer gegebenen Anzahl von Überwachungsereignissen zu charakterisieren, wobei die Überwachungsereignisse vorzugsweise vor den Dosierereignissen stattfinden. Nach der Durchführung eines Überwachungsereignisses kann der bevorzugte Punkt innerhalb des Einatemzyklus für die Arzneistoffabgabe berechnet werden. Dieser berechnete Punkt ist eine Funktion der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit sowie des berechneten kumulativen Einatemströmungsvolumens. Diese Informationen werden gespeichert und verwendet, um eine Aktivierung der elektronischen Betätigungseinrichtung zuzulassen, wenn der Einatemzyklus während des Dosierereignisses wiederholt wird.
Arzneistoffabgabevorrichtung – mit Einmal-Band
Die Vorrichtung 6, die schematisch in der 9 gezeigt ist, arbeitet im Wesentlichen in der gleichen Weise wie die Vorrichtung, die in der 17 gezeigt ist. Die Vorrichtung der 17 umfasst jedoch das Band 120, das keinen Behälter 2 in der in der 9 gezeigten Verpackung enthält. Da das Band 120 keinen Arzneistoffbehälter enthält, wird der Arzneistoff von einem Mehrfachdosisbehälter 170 erhalten, der innerhalb eines greifbaren Griffs 171 gehalten ist. Der Behälter 170 umfasst ein Ventil 172, das es beim Öffnen ermöglicht, dass die innerhalb des Behälters 170 vorliegende Formulierung 10 in einen Kanal 173 strömt, der zu einem Resonanzhohlraum 174 führt. Aus dem Hohlraum 174 kann die mit Druck beaufschlagte Formulierung durch die poröse Membran 14 innerhalb des Bands 120 nach außen gedrückt werden. Die Formulierung wird nach außen gedrückt, nachdem die Abdeckung 4 entfernt worden ist. Um das Ventil 172 zu öffnen, wird eine elektrische Betätigungsvorrichtung wie z. B. ein Motor oder eine Magnetspule 28 oder eine entsprechende Vorrichtung eingesetzt, die mittels eines Signals betätigt wird, das von der CPU 26 gesendet worden ist.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist in der 18 gezeigt. Gemäß 18 sind alle Komponenten mit den in der 17 gezeigten Komponenten identisch und arbeiten in der gleichen Weise, jedoch liegen zwei Behälter vor. Der erste Behälter 10 umfasst eine trockene Pulverform des Arzneistoffs und der zweite Behälter 180 umfasst ein flüssiges Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Kochsalzlösung oder Ethanol. Wenn die Vorrichtung 28 betätigt wird, öffnet sie die Ventile 181 und 182. Da der Inhalt der Behälter unter Druck gehalten wird, werden das Pulver und die Flüssigkeit von den Behältern in den Kanal 11 und in den Resonanzhohlraum 12 gedrückt. Danach werden das Pulver und die Flüssigkeit gemischt und durch die Membran 14 nach außen gedrückt.
Erzeugung von Aerosolen
Zur Verwendung jedes Aspekts der vorliegenden Erfindung muss ein Aerosol erzeugt werden. Wenn die Formulierung anfänglich durch die Poren der porösen Membran gedrückt wird, bildet die Formulierung Ströme, die instabil sind und aufgrund von Faktoren wie z. B. der Oberflächenspannung von selbst in Tröpfchen zerfallen. Die Größe der Tröpfchen wird durch Faktoren wie z. B. die Porengröße, die Temperatur, die Viskosität und die Oberflächenspannung der durch die Poren gedrückten Formulierung beeinflusst. Bei einigen Formulierungen kann die Größe der Teilchen innerhalb der Dispersion über einen Bereich variieren und eine große Anzahl von Teilchen umfassen, die zur leichten Einatmung zu groß sind. Wenn dies der Fall ist, dann kann nicht der gesamte Arzneistoff zur intrapulmonalen Abgabe effektiv in die Lungen eindringen und die gewünschten Effekte ausüben. Dieses Problem kann durch Zerteilen der Flüssigkeitsströme in Teilchen mit einem Durchmesser gelöst werden, der ausreichend gering ist, so dass der Patient die Teilchen in die Lungenverästelungen einatmen kann. Obwohl die Teilchengröße abhängig von Faktoren wie z. B. der jeweiligen Art der vernebelten Formulierung variieren wird, liegt die bevorzugte Teilchengröße im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,5 μm bis etwa 12 μm. Um geringe Teilchengrößen zu erhalten, die zur Vernebelung einer Formulierung ausreichend sind, kann eine Anzahl verschiedener poröser Membranen und Schwingungsvorrichtungen verwendet werden, und die vorliegende Erfindung soll solche Vernebelungssysteme umfassen.
Die pharmazeutischen Formulierungen in den Behältern werden durch die kleinen Öffnungen (Poren) in der Polycarbonat- oder Polyestermembran gedrückt, während die Flüssigkeit, der Behälter und/oder die Öffnungen gleichzeitig einer Schwingung unterworfen werden. Durch eine Schwingung bei einer bestimmten Frequenz ist es möglich, extrem kleine Teilchen zu bilden und ein fein vernebeltes Aerosol zu erzeugen. Die Teilchengröße wird durch die Größe der Öffnungen auf der porösen Struktur, durch welche die flüssige Formulierung gedrückt wird, die Geschwindigkeit, mit der das Fluid aus dem Behälter gedrückt wird und die Schwingungsfrequenz bestimmt. Insbesondere ist die Aerosolteilchengröße eine Funktion des Durchmessers der Öffnungen oder der Poren, durch welche die Formulierung gedrückt wird, der Schwingungsfrequenz, der Viskosität, der Oberflächenspannung der Flüssigkeit und des Drucks, mit dem die Flüssigkeit durch die Membran gedrückt wird. Im Wesentlichen wird der Durchmesser der Teilchen etwa doppelt so groß sein wie der Porendurchmesser, wobei die Fehlergrenze etwa ± 20% oder weniger beträgt. Wenn beispielsweise die verwendete Membran Poren mit einem Durchmesser von 2 μm umfasst, dann werden die gebildeten vernebelten Teilchen einen Durchmesser von 3,6 bis 4,4 μm aufweisen. Diese Beziehung zwischen der Teilchengröße und dem Porendurchmesser gilt über einen Porengrößendurchmesser von etwa 0,5 μm bis etwa 50 μm. Demgemäß können Membranen verwendet werden, die Poren mit Porengrößen mit einem ausreichenden Durchmesser zur Bildung von Aerosolen mit einem Teilchendurchmesser von etwa 1 bis etwa 100 μm aufweisen, obwohl bevorzugte Teilchen einen Durchmesser von etwa 0,5 bis 12 μm aufweisen. Im Zusammenhang mit der Erfindung können verschiedene Arten von Membranmaterialien verwendet werden. Im allgemeinen wird die Membran eine Dichte von etwa 0,25 bis etwa 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von etwa 1,7 mg/cm² und eine Dicke im Bereich von etwa 2 bis etwa 50 μm, mehr bevorzugt etwa 14 bis 16 μm aufweisen. Die Membran wird die gesamte Öffnung des Bands oder des Behälters bedecken und die Öffnung wird im Allgemeinen in Form eines länglichen Rechtecks vorliegen. Die Größe und die Form der Öffnung können jedoch variieren und sie wird im Allgemeinen eine Fläche im Bereich von etwa 1,0 mm² bis etwa 1,0 cm², vorzugsweise jedoch etwa 0,05 bis 0,2 cm² aufweisen.
Die verschiedenen Komponenten der Erfindung werden im Allgemeinen verwendet, um ein "monodisperses" Aerosol zur erzeugen, bei dem alle Teilchen innerhalb des erzeugten Aerosols im Wesentlichen die gleiche Teilchengröße aufweisen. Durch Einstellen von Parametern wie z. B. der Oberflächenspannung der Formulierung, der Porenlochgröße und der Luftströmungsgeschwindigkeit kann die Größe der monodispergierten Teilchen innerhalb eines sehr engen Größenbereichs eingestellt werden, z. B. werden die Teilchen innerhalb einer Fehlergrenze von etwa ± 10% oder weniger, mehr bevorzugt ± 5% oder weniger den gleichen Durchmesser aufweisen.
Die 11 zeigt eine Auftragung der Teilchengröße gegen die Teilchenzahl. Der erste Peak 70 zeigt, dass nahezu alle Teilchen einen Durchmesser von etwa 1 μm aufweisen, wohingegen der Peak 72 zeigt, dass nahezu alle Teilchen einen Durchmesser von etwa 3 μm aufweisen. Die Kurve 73 zeigt eine gleichmäßigere Verteilung von Teilchen von etwa 0,25 um bis etwa 4,5 μm. Vernebelungsvorrichtungen können Teilchendispersionskurven wie diejenige der Kurve 73 erzeugen. Die vorliegende Erfindung kann die Frequenz der Schwingungsvorrichtung variieren, um eine Teilchengrößenverteilung gemäß der Kurve 73 zu erzeugen. Dies wird durch Ändern der Frequenz während eines einzelnen Atemzugs durchgeführt, während die Formulierung durch die Membran 14 gedrückt wird. Alternativ kann die Frequenz so eingestellt werden, dass alle Teilchen innerhalb einer sehr engen Verteilung erzeugt werden, wie es in den Kurven 70 und 72 gezeigt ist. Die Schwingungsfrequenz kann abhängig von der Art der behandelten Erkrankung eingestellt werden und die gewünschten Ergebnisse können erhalten werden.
Multidisperses Aerosol
Wie es vorstehend angegeben worden ist, wird die Formulierung durch die Poren der porösen Membran gedrückt, um Ströme zu erzeugen. Zusammen mit dem Formulierungsstrom, der aus den Poren austritt, wird aus Luftverteilungsöffnungen ein Luftstrom erzeugt. Die Geschwindigkeit des Luftstroms und dessen Volumen kann in einer beliebigen gewünschten Weise eingestellt werden, so dass einige, jedoch nicht alle Teilchen zusammenstoßen können, wodurch eine Aggregation der. zusammenstoßenden Teilchen verursacht wird und Teilchen mit unterschiedlichen Größen erzeugt werden.
Gemäß einem anderen Verfahren kann die Schwingungsfrequenz variiert werden. Diese Schwingungsfrequenz kann im Zeitverlauf graduell variiert werden, wobei die Formulierung verteilt wird, oder sie kann zwischen einem hohen Wert und einem niedrigen Wert oszillieren, wodurch der Punkt variiert wird, an dem die Ströme, welche aus den Poren austreten, abgeschnitten werden, um Teilchen mit unterschiedlicher Größe zu erzeugen.
Schließlich kann die Teilchengröße unter Verwendung einer Membran variiert werden, die einen Bereich mit unterschiedlichen Porengrößen aufweist. Alle oder einige dieser drei Techniken können kombiniert verwendet werden, um die gewünschte Teilchengrößenverteilung innerhalb des Aerosols zu erhalten. Zusätzlich zur unabhängigen oder gleichzeitigen Verwendung dieser Merkmale ist es auch möglich, andere Parameter wie z. B. die Viskosität und die Oberflächenspannung der Formulierung zu variieren.
Trockene, poröse Einmalmembranen
Die porösen Membranen der Erfindung in den Verpackungen oder Bändern werden nur einmal verwendet. Demgemäß wird ein Verstopfen der Poren verglichen mit Situationen, bei denen eine Düse wiederholt verwendet wird, verhindert oder wesentlich vermindert. Die Membran ist vor der Verwendung vorzugsweise trocken. Ferner stellt eine poröse Membran oder ein Aerosol-erzeugendes System des hier beschriebenen Typs relativ geringe Teilchengrößen innerhalb einer engen Teilchengrößenverteilung bereit. Demgemäß wird die Größe der kleinsten erzeugten Teilchen verglichen mit den größten erzeugten Teilchen nicht stark variieren. Insbesondere werden zwei Drittel oder mehr der erzeugten Teilchen vor zugsweise eine Teilchengröße innerhalb von 20% der mittleren Teilchengröße aufweisen. Da die bevorzugte mittlere Teilchengröße etwa 5 μm beträgt, wird das System ein Aerosol erzeugen, bei dem zwei Drittel oder mehr der Teilchen innerhalb des Aerosols eine Teilchengröße im Bereich von etwa 4 μm bis etwa 6 μm aufweisen. Das System kann etwa 50 μl bis etwa 300 μl, mehr bevorzugt 200 μl einer Flüssigkeit aus einem einzelnen Behälter vernebeln. Der Inhalt eines Behälters wird im Allgemeinen in einem relativ kurzen Zeitraum vernebelt, z. B. in 1 s oder weniger und von dem Patienten in einem einzelnen Atemzug eingeatmet.
Die auf den erfindungsgemäßen Verpackungen verwendeten porösen Membranen können so erzeugt werden, dass die Öffnungen oder Poren alle eine einheitliche Größe aufweisen und in einheitlichen Abständen voneinander angeordnet sind. Die Öffnungen können jedoch bezüglich der Größe variieren und statistisch auf der Membran angeordnet werden. Wenn die Größe der Öffnungen variiert wird, dann wird auch die Größe der gebildeten Teilchen variieren. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, eine einheitliche Größe der Öffnungen beizubehalten, um einheitliche Teilchengrößen zu erzeugen, und es ist ganz besonders bevorzugt, dass die Öffnungsgrößen im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 6 μm liegen, was zu Teilchengrößen von etwa 0,5 bis 12 μm führt, die bezüglich Einatemanwendungen bevorzugt sind. Wenn die Öffnungen eine Porengröße im Bereich von 0,5 bis 3 μm aufweisen, dann werden diese ein Aerosol mit Teilchengrößen im Bereich von 1 bis 6 μm erzeugen, das insbesondere zur Behandlung der Bronchiolen und Alveolen nützlich ist. Poren mit einem Durchmesser von etwa 3 bis 5 μm werden Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 6 bis 10 μm erzeugen, die bezüglich der Behandlung der Bronchien besonders nützlich sind.
Obwohl die Poren im Allgemeinen kleiner sind, umfasst die vorliegende Erfindung eine poröse Membran mit Porengrößen im Bereich von 0,5 μm bis etwa 50 μm. Ferner sind die Poren vorzugsweise voneinander in einem statistischen Muster getrennt, das etwa 1 × 10⁴ bis etwa 1 × 10⁸ Poren/cm² bereitstellt. Die Membran (z. B. ein Bereich eines flexiblen Bands) kann 10 bis 10000 Poren in einem Bereich von 1 mm² bis 1 cm² umfassen. Ferner zeigt der Porendurchmesser, dass mindestens 75% der Poren auf der Membran in den vorgeschriebenen Bereich fallen, und vorzugsweise, dass 85% oder mehr der Poren in den vorgeschriebenen Bereich fallen. Die Einheitlichkeit der Porengröße ist zur Erzeugung einer einheitlichen Teilchengröße des abgegebenen Aerosols erwünscht, da diese bezüglich der Beibehaltung einer Dosierungskonsistenz wichtig ist.
Zur Bildung der Porenöffnungen der Arzneistoffdosiereinheiten können viele verschiedene Arten von Materialien verwendet werden. Es ist wichtig, dass das Membranmaterial, in welches die Poren eingebracht werden, eine ausreichende strukturelle Integrität aufweist, so dass dann, wenn die Flüssigkeit in dem Behälter gegen das Material gedrückt wird, das Material nicht reißt und die Porengröße unter Druck im Wesentlichen konstant bleibt. Es wurde gefunden, dass poröse Keramikoxide sowie poröse Gläser, Metallfritten, gepresste poröse Kunststoffe und bestimmte Membranen verwendet werden können, einschließlich Polycarbonatmembranen, einschließlich eine bevorzugte Membran, die als „Nuclepore^®"-Polycarbonatmembran bezeichnet und von der Costar Corporation hergestellt wird, und „Isopore^®" von Millipore Corporation, die kommerziell zur Verwendung als Filter hergestellt werden, so dass sie einen Porendurchmesser im Bereich von 0,015 bis 12 μm aufweisen. Solche Filtermaterialien werden nicht verwendet, wenn eine poröse Membran in dem Behälter selbst integriert ist. In einer solchen Situation wird ein Bereich des Behälters von im Bereich von 1 mm² bis 1 cm² unter Verwendung einer Technologie wie z. B. Laserbohren porös gemacht. Laser können verwendet werden, um 10 bis 10000 Löcher in einen gegebenen Bereich (1 mm² bis 1 cm²) zu bohren und dadurch eine poröse Membran zu erzeugen, durch die eine Formulierung gedrückt und vernebelt werden kann.
Obwohl die Dicke des Membranmaterials beliebig sein kann, ist es erwünscht, dass das Material besonders dünn ist, z. B. weniger als 1 mm und mehr bevorzugt weniger als 20 μm, wobei besonders bevorzugte Komponenten eine Dicke im Bereich von etwa 10 μm bis 15 μm aufweisen. Wenn die Dicke des Materials erhöht wird, dann nimmt die Energiemenge zu, die erforderlich ist, um die Flüssigkeit durch das Membranmaterial zu drücken. Da die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung eine handgehaltene Vorrichtung ist, ist es wichtig, Materialien zu erzeugen, die zur Erzeugung des Aerosols nur wenig Energie benötigen, da die Energieversorgung in gewisser Weise beschränkt ist.
Um die Energiemenge zu reduzieren, die zum Drücken der Formulierung durch die Poren der porösen Membran erforderlich ist, ist es möglich, die Poren in verschiedenen Konfigurationen zu erzeugen. Obwohl die Poren im Wesentlichen eine zylindrische Form aufweisen, können sie auch nicht-zylindrisch (z. B. Sanduhr-förmig) sein und vorzugsweise konisch geformt sein. Bei den konisch geformten Poren ist das breite Ende der Konusform in Richtung des Resonanzhohlraums gerichtet, von dem die Arzneistoffformulierung verteilt wird, und das kleine Ende des Konus befindet sich an der Außenkante der Membran, von der die Teilchen verteilt werden. Das kleine Ende der konisch geformten Poren hat einen Durchmesser im Bereich von 0,25 bis 6 μm. Die Oberfläche der konisch geformten Poren kann eine Beschichtung aus einem Material mit verminderter Reibung aufweisen, wie z. B. Materialien des Teflon^®-Typs.
Schwingungsvorrichtung
Die poröse Membran kann mittels Ultraschall in Schwingung versetzt werden, um ein Aerosol mit der gewünschten Teilchengröße zu erzeugen. Solche Schwingungen können durch Verbinden einer Ultraschall-Schwingungsvorrichtung mit der Arzneistoffabgabevorrichtung erzeugt werden. Die Schwingungsvorrichtung kann an verschiedenen Komponenten der Arzneistoffabgabevorrichtung positioniert werden, vorzugsweise jedoch direkt an einem Kolben oder unterhalb des Resonanzhohlraums.
Die Ultraschallschwingungen befinden sich vorzugsweise in einem rechten Winkel zu der Ebene der Membran und können durch die Verwendung eines piezoelektrischen keramischen Kristalls oder einer anderen geeigneten Schwingungsvorrichtung erhalten werden. Der piezoelektrische Kristall kann über einen Dämpfungsschalltrichter oder über einen akustischen Leitungsmechanismus mit einem Kolben oder der porösen Membran verbunden sein, wobei dieser, wenn er mit der Frequenz des piezoelektrischen Kristalls übereinstimmt, die Ultraschallschwingungen des piezoelektrischen Kristalls effizient auf den Resonanzhohlraum und die poröse Polycarbonatmembran überträgt, und wenn die poröse Polycarbonatmembran die richtige Größe aufweist, kann die Ultraschallenergie in einer Polycarbonatmembran fokussiert werden, was die maximale Ausnutzung der Energie für die Vernebelung der flüssigen Formulierung ermöglicht. Die Größe und die Gestalt des Dämpfungsschalltrichters sind nicht von besonderer Bedeutung. Eine relativ geringe Größe ist bevorzugt, da die Vorrichtung handgehalten ist. Die Komponenten werden auf der Basis des jeweiligen Materials, das als poröses Material verwendet wird, der jeweils verwendeten Formulierung und unter Berücksichtigung der Geschwindigkeit der Ultraschallwellen durch die Membran ausgewählt, um eine harmonische Beziehung bei der verwendeten Frequenz zu erreichen.
Ein Hochfrequenzsignalgenerator steuert den piezoelektrischen Kristall an. Dieser Generator kann ein Signal mit einer Frequenz von etwa 800 Kilohertz (kHz) bis etwa 4000 Kilohertz erzeugen. Die erforderliche Ausgangsleistung hängt von der Flüssigkeitsmenge, die pro Zeiteinheit vernebelt wird, und der Fläche und Porosität der Polycarbonatmembran, die für die Erzeugung der Arzneistoffdosierungseinheit verwendet wird, und/oder von der Effizienz der Verbindung ab.
Die Schwingungen werden eingesetzt, während die Flüssigkeit aus den Poren der Polycarbonatmembran gedrückt wird. Der Druck, der zum Herausdrücken der Flüssigkeit erforderlich ist, kann abhängig von der Flüssigkeit, der Porengröße und der Gestalt der Poren variiert werden. Der Druck liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 200 psi, vorzugsweise von 50 bis 125 psi und kann durch die Verwendung eines Kolbens, von Rollen, eines Balgen, eines Stoßes eines komprimierten Gases oder einer anderen geeigneten Vorrichtung erzeugt werden. Die verwendete Schwingungsfrequenz und der ausgeübte Druck können abhängig von der Viskosität der herausgedrückten Flüssigkeit und dem Durchmesser und der Länge der Öffnungen oder Poren variiert werden. Im Allgemeinen erzeugt die vorliegende Erfindung keine wirksamen Aerosole, wenn die Viskosität der Flüssigkeit mehr als etwa 50 Centipoises beträgt.
Wenn kleine vernebelte Teilchen in die Luft abgegeben werden, erfahren die Teilchen einen wesentlichen Reibungswiderstand. Dies führt dazu, dass sich die Teilchen rasch verlangsamen und es kann zu Teilchen führen, die miteinander zusammenstoßen und sich vereinigen, was bezüglich der Aufrechterhaltung der bevorzugten Teilchengrößenverteilung im Aerosol unerwünscht ist. Um bei der Vermeidung des Problems des Teilchenzusammenstoßens zu unterstützen, ist es bevorzugt, in der Kassette, dem Band oder der Verpackung eine oder mehrere Öffnungen nahe bei der porösen Membran einzubeziehen. Luft oder ein beliebiges anderes Gas wird durch diese Öffnungen gedrückt, wenn das Aerosol aus der porösen Membran herausgedrückt wird. Demgemäß wird eine Luftströmung in Richtung des Patienten und von der Düsenöffnung weg erzeugt, welche die Teilchen mit sich führt und dabei unterstützt, einen Zusammenstoß der Teilchen zu verhindern. Die Menge des Gases, das aus den Öffnungen herausgedrückt wird, wird abhängig von der Menge an gebildetem Aerosol variieren. Die Menge des Gases beträgt jedoch im Allgemeinen das fünf- bis zweihundertfache des Volumens der flüssigen Formulierung innerhalb des Behälters. Ferner ist die Strömungsgeschwindigkeit des Gases im Allgemeinen etwa gleich der Strömungsgeschwindigkeit der vernebelten Teilchen, die aus der Düse herausgedrückt werden. Die Gestalt der Behälteröffnung, die Gestalt der Membran, welche diese Öffnung bedeckt, sowie die Positionierung und der Winkel der Gasströmung und der Teilchenströmung können so ge-staltet werden, dass sie bei der Verhinderung eines Zusammenstoßens von Teilchen unterstützen. Wenn die beiden Strömungswege im Wesentlichen parallel sind, dann ist es erwünscht, die Öffnung und die damit zusammenpassende Membran so zu gestalten, dass der Abstand zwischen einer beliebigen Kante der Öffnung und der Mitte der Öffnung minimiert ist. Demgemäß ist es nicht bevorzugt, eine kreisförmige Öffnung auszubilden, die den Abstand zwischen den äußeren Kanten des Kreises und der Mitte des Kreises maximieren würde, wohingegen es bevorzugt ist, ein längliches, schmales Rechteck auszubilden. Der Einsatz einer solchen Konfiguration macht es möglich, die Luftströmung relativ zu allen Teilchen, die aus dem Behälter herausgedrückt werden, besser auszunutzen. Wenn eine kreisförmige Öffnung verwendet wird, können Teilchen, die sich in Richtung der Mitte des Kreises befinden, nicht mit der Luft mitgeführt werden, die aus den Öffnungen herausgedrückt wird, und die Teilchen werden zusammenstoßen. Das längliche Rechteck könnte in einem Kreis ausgebildet werden, wodurch eine ringförmige Öffnung bereitgestellt wird und Luft könnte von den Außen- und Innenkanten des gebildeten Kreises herausgedrückt werden.
Verabreichungsverfahren
Das Verfahren und die Vorrichtung der Erfindung stellen eine Anzahl von Merkmalen bereit, die es ermöglichen, den gesteuerten und wiederholbaren Dosiervorgang zu erreichen, der für die Behandlung von Erkrankungen erforderlich ist, insbesondere von Atemwegserkrankungen wie z. B. Asthma.
Das Verfahren der Erfindung umfasst die Freisetzung eines flüssigen, fließfähigen Arzneistoffs von einzelnen Behältern, die in einer Verpackung verbunden sein können, die in einer Kassette enthalten ist. Dies ist bevorzugt, da der flüssige, fließfähige Arzneistoff unter einer sterilen Umgebung verpackt wird und deshalb keine zusätzlichen Materialien wie z. B. Fungizide, Bakteriostatika und Konservierungsstoffe erfordert und diese vorzugsweise auch nicht enthält, die normalerweise in einer flüssigen Formulierung erforderlich wären, wenn die Formulierung geöffnet, der Luft ausgesetzt, eingeschlossen und später erneut verwendet würde. In der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von niedrigsiedenden Treibmitteln wie z. B. niedrigsiedenden Fluorkohlenstoffen nicht erforderlich. Die Verwendung solcher niedrigsiedender Treibmittel in herkömmlichen Dosierinhalatorvorrichtungen ist erwünscht, da solche Treibmittel den Bedarf für Konservierungsmittel, Fungizide und bakteriostatische Verbindungen ausschließen. Bei der Verwendung von niedrigsiedenden Fluorkohlenstoffen gibt es jedoch potenzielle Umweltrisiken. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung einen potenziellen Nutzen für die Umwelt bereit und wäre besonders nützlich, wenn Regierungsvorschriften die weitere Verwendung von Vorrichtungen verbieten würden, die niedrigsiedende Fluorkohlenstoffe abgeben.
Zusätzlich zu den Umweltvorteilen bietet die vorliegende Erfindung Vorteile aufgrund der relativ niedrigen Geschwindigkeit, mit der die Aerosoldispersion an den Patienten abgegeben wird. Eine herkömmliche Dosierinhalatorvorrichtung gibt das Aerosol mit einer relativ hohen Geschwindigkeit nach außen ab, was dazu führt, dass eine große Menge der Aerosolteilchen mit dem Inneren des Munds und dem hinteren Teil des Schlunds des Patienten in Kontakt kommen. Dies vermindert die Menge an Arzneistoff, die tatsächlich an die Lungen des Patienten verabreicht wird, verglichen mit dem vorliegenden System, bei dem das Aerosol mit einer relativ niedrigen Geschwindigkeit abgegeben wird und langsam vom Patienten eingeatmet werden kann.
Bei dem Verfahren wird vorzugsweise eine Arzneistoffabgabevorrichtung verwendet, die nicht in dem Sinn direkt vom Patienten betätigt wird, dass durch den physischen Druck eines Patienten ein Knopf gedrückt oder ein Ventil freigegeben wird. Im Gegenteil, die Vorrichtung der Erfindung sorgt dafür, dass der Betätigungsmechanismus, der das Herausdrücken des Arzneistoffs aus einem Behälter verursacht, automatisch beim Empfangen eines Signals von einem Mikroprozessor ausgelöst wird, der so programmiert ist, dass er ein Signal auf der Basis von Daten sendet, die von einer Überwachungsvorrichtung, wie z. B. einer Luftströmungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung, empfangen worden sind. Ein Patient, der die Vorrichtung verwendet, zieht Luft aus einem Mundstück und die Einatemgeschwindigkeit und das berechnete Einatemvolumen des Patienten werden gleichzeitig einmal oder mehrere Male in einem Überwachungsereignis gemessen, das einen optimalen Punkt in einem Einatemzyklus zur Freisetzung einer Dosierung eines beliebigen gewünschten Arzneistoffs bestimmt. Die Einatemströmung wird vorzugsweise in einem oder mehreren Überwachungsereignissen für einen gegebenen Patienten gemessen und aufgezeichnet, um für den Patienten ein Einatemströmungsprofil zu entwickeln. Die aufgezeichnete Information wird vorzugsweise durch den Mikroprozessor analysiert, um einen bevorzugten Punkt innerhalb des Einatemzyklus des Patienten zur Freisetzung des Arzneistoffs abzuleiten, wobei der bevorzugte Punkt auf der Basis des wahrscheinlichsten Punkts berechnet wird, der zu einem reproduzierbaren Abgabeereignis führt.
Eine Strömungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung sendet kontinuierlich Informationen zu dem Mikroprozessor und wenn der Mikroprozessor bestimmt, dass der optimale Punkt in dem Atemzyklus erreicht ist, betätigt der Mikroprozessor eine Komponente, die eine mechanische Einrichtung auslöst (und die Schwingungsvorrichtung aktiviert), was dazu führt, dass der Arzneistoff aus dem Behälter herausgedrückt und vernebelt wird. Demgemäß wird der Arzneistoff immer an einer vorprogrammierten Stelle in dem Einatemströmungsprofil des jeweiligen Patienten abgegeben, die spezifisch so ausgewählt wird, dass sie die Reproduzierbarkeit der Arzneistoffabgabe und die periphere Ablagerung des Arzneistoffs maximiert. Es wird betont, dass die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung zur Verbesserung der Effizienz der Arzneistoffabgabe verwendet werden kann und auch tatsächlich dafür verwendet wird. Dies ist jedoch nicht das wichtigste Merkmal. Ein wichtigeres Merkmal ist die Reproduzierbarkeit der Freisetzung einer genau gesteuerten Menge eines Arzneistoffs (mit einem engen Teilchengrößenbereich) an einem speziellen Punkt in dem Atmungszyklus, um die Abgabe einer gesteuerten und wiederholbaren Menge an Arzneistoff an die Lungen jedes einzelnen Patienten, d. h. die intrapulmonale Arzneistoffabgabe mit einer genau gesteuerten Dosierung, sicherzustellen. Ferner wird dies ohne die Verwendung von Fluorkohlenstoffen und/oder bakteriostatischen Verbindungen erreicht.
Die Kombination der automatischen Steuerung des Arzneistofffreisetzungsmechanismus mit häufigen Überwachungsereignissen zur Berechnung der optimalen Strömungsgeschwindigkeit und der optimalen Zeit zur Freisetzung des Atemwegsarzneistoffs führen kombiniert zur Bereitstellung eines wiederholbaren Mittels zur Abgabe eines Arzneistoffs an die Lungen eines Patienten. Da der Arzneistofffreisetzungsmechanismus automatisch und nicht manuell ausgelöst wird, kann dieser in vorhersagbarer Weise und wiederholt an dem gleichen Punkt in dem Einatemzyklus ausgelöst werden. Da vor den Dosierereignissen vorzugsweise Überwachungsereignisse stattfinden, kann der Punkt der Freisetzung in dem Einatemzyklus auf der Basis des jeweiligen Zustands des Patienten erneut eingestellt werden. Beispielsweise ' weisen Patienten, die an Asthma leiden, ein bestimmtes Maß an Lungeninsuffizienz auf, das sich bei der Verabreichung eines Arzneistoffs ändern kann. Diese Änderungen werden in dem Überwachungsereignis durch den Mikroprozessor berücksichtigt, der den Freisetzungspunkt des Atemwegsarzneistoffs in einer Weise erneut einstellt, die so berechnet ist, dass sie die Verabreichung einer Menge eines Atemwegsarzneistoffs an den Patienten bereitstellt, die von dem Patienten bei jedem Dosierereignis aktuell gebraucht wird.
Wenn unter Verwendung der Inhalatorvorrichtung der Erfindung ein Arzneistoff verabreicht wird, dann kann das gesamte Dosierereignis die Verabreichung von 10 μg bis 1000 mg einer Arzneistoffformulierung umfassen, jedoch mehr bevorzugt die Verabreichung von etwa 50 μg bis 10000 μg der Arzneistoffformulierung. Diese Arzneistoffmenge liegt in einer flüssigen Form vor oder ist innerhalb eines pharmazeutisch verträglichen flüssigen Vehikelmaterials gelöst oder dispergiert, um eine flüssige fließfähige Formulierung bereitzustellen, die leicht vernebelt werden kann. Der Behälter umfasst die Formulierung, die den Arzneistoff aufweist, in einer Menge von etwa 10 μl bis 300 μl, mehr bevorzugt etwa 200 μl. Die große Variation bei den Mengen, die abgegeben werden können, ist auf die verschiedenen Wirksamkeiten der Arzneistoffe und die verschiedenen Abgabeeffizienzen für verschiedene Vorrichtungen zurückzuführen. Das gesamte Dosierereignis kann mehrere Einatmungsvorgänge durch den Patienten umfassen, wobei der Arzneistoff für jeden der Einatmungsvorgänge von der Vorrichtung bereitgestellt wird. Beispielsweise kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie den Inhalt eines einzelnen Behälters freisetzt oder auf einer Packung von miteinander verbundenen Behältern von einem Behälter zum nächsten Behälter fortfährt. Die Abgabe kleinerer Mengen aus mehreren Behältern kann Vorteile haben. Da von jedem Behälter und bei jeder Einatmung nur kleine Mengen abgegeben werden, hat selbst ein vollständiges Ver sagen der Abgabe eines Arzneistoffs innerhalb einer gegebenen Einatmung keine große Signifikanz und wird die Reproduzierbarkeit des Dosierereignisses nicht ernsthaft stören. Da ferner bei jeder Einatmung relativ kleine Mengen abgegeben werden, kann der Patient wenige zusätzliche Mikrogramm des Arzneistoffs (oder bei manchen Arzneistoffen wenige Milligramm) sicher verabreichen, ohne eine Überdosierung befürchten zu müssen.
Zusätzlich zur Wirksamkeit des Arzneistoffs und der Abgabeeffizienz muß die Arzneistoffempfindlichkeit berücksichtigt werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Variation der Dosierung im Zeitverlauf, wenn sich die Empfindlichkeit und/oder die Anwender-Compliance und/oder die Lungeneffizienz im Zeitverlauf ändern.
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen sollte beachtet werden, dass sich die Dosierung oder die Arzneistoffmenge (und insbesondere die Menge des Atemwegsarzneistoffs), die tatsächlich von der Vorrichtung freigesetzt wird, auf der Basis des am kürzesten zurückliegenden Überwachungsereignisses ändern kann, bei dem die Einatemströmung der Einatmung eines Patienten gemessen wird.
Die Variationen der Dosierungen wird durch Überwachen des Effekts eines oder mehrerer Lungenfunktionsparameter als Antwort auf bekannte Mengen eines von jedem Behälter freigesetzten und an den Patienten abgegebenen Atemwegsarzneistoffs berechnet. Wenn die Antwort der Änderung gemessener Lungenfunktionsparameter größer ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierung (Anzahl der freigesetzten Behälter) vermindert oder das minimale Dosierungsintervall wird erhöht. Wenn die Antwort der Änderung der gemessenen Lungenfunktionsparameter kleiner ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierungsmenge erhöht oder das minimale Dosierungsintervall wird vermindert. Die Erhöhungen und Verminderungen werden schrittweise durchgeführt und basieren vorzugsweise auf Durchschnitten (von 10 oder mehr Messungen der Lungenfunktionsparameter nach 10 oder mehr Dosierereignissen) und nicht auf einem einzelnen Dosierereignis und Überwachungsereignis. Die bevorzugte Arzneistoffabgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung kann Dosierereignisse und Lungenfunktionsparameter im Zeitverlauf aufzeichnen, Durchschnitte berechnen und bevorzugte Änderungen der Verabreichung des Atemwegsarzneistoffs ableiten.
Eines der wichtigen Merkmale und einer der wichtigen Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der Mikroprozessor so programmiert werden kann, dass er bezüglich der Dosierzeiten zwei verschiedene Kriterien berücksichtigt. Insbesondere kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er ein minimales Zeitintervall zwischen Dosierungen umfasst, d. h. nach einer gegebenen Abgabe kann eine weitere Dosierung nicht abgegeben werden, bis eine bestimmte Zeit vergangen ist. Zweitens kann die Zeitsteuerung der Vorrichtung so programmiert werden, dass es nicht möglich ist, die Verabreichung einer eingestellten maximalen Arzneistoffmenge innerhalb einer gegebenen Zeit zu überschreiten. Beispielsweise könnte die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie die Abgabe von mehr als 200 μg (oder von zwei 100 μg-Behältern des Arzneistoffs) eines speziellen Arzneistoffs innerhalb einer Stunde verhindert. Insbesondere kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie beide Kriterien berücksichtigt. Folglich kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie ein minimales Zeitintervall zwischen Dosierungen und eine maximale Menge eines innerhalb eines gegebenen Zeitraums freizusetzenden Arzneistoffs umfasst. Beispielsweise könnte der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von maximal 200 μg eines gegebenen Arzneistoffs innerhalb einer Stunde erlaubt, der nur in Mengen von 25 μg freigesetzt werden kann, wobei jede Freisetzung durch minimal fünf Minuten getrennt ist.
Das Dosierungsprogramm kann mit einer gewissen Flexibilität gestaltet werden. Wenn der Patient pro Tag beispielsweise normalerweise 250 μg eines Atemwegsarzneistoffs benötigt, dann kann der Mikroprozessor der Inhalationsvorrichtung so programmiert werden, dass er nach der Verabreichung von 250 μg innerhalb eines gegebenen Tags eine Warnung ausgibt und die Warnung danach fortsetzt, um den Anwender vor möglichen Überdosierungen zu warnen. Durch Bereitstellen einer Warnung und nicht einer Sperrung ermöglicht es die Vorrichtung, dass der Patient zusätzlichen Atemwegsarzneistoff verabreicht, wenn dies aufgrund einer verminderten Lungenfunktion und/oder unter Berücksichtigung einer Fehlabgabe eines Atemwegsarzneistoffs, wie z. B. aufgrund von Husten oder Schnupfen während einer versuchten Abgabe erforderlich ist.
Die Fähigkeit zur Verhinderung einer Überdosierung ist eine Eigenschaft der Vorrichtung, und zwar aufgrund der Fähigkeit der Vorrichtung, die Menge des freigesetzten analgetischen Arzneistoffs und die ungefähre Menge an Atemwegsarzneistoff, die an den Patienten abgegeben worden ist, zu berechnen, und zwar auf der Basis der Überwachung verschiedener Lungenfunktionsparameter. Die Fähigkeit der vorliegenden Vorrichtung, eine Überdosierung zu verhindern, ist nicht nur auf ein Überwachungssystem zurückzuführen, das eine weitere manuelle Betätigung eines Knopfs verhindert. Wie vorstehend erläutert, wird die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendete Vorrichtung nicht manuell betätigt, sondern als Antwort auf ein elektrisches Signal, das von einem Mikroprozessor (der Daten von einer Überwachungsvorrichtung wie z. B. einer Vorrichtung empfangen hat, welche die Einatemströmung überwacht) empfangen worden ist, und sie ermöglicht die Betätigung der Vorrichtung nach dem Erreichen eines optimalen Punkts in einem Einatemzyklus. Beim Einsatz der vorliegenden Erfindung wird jede Betätigung der Vorrichtung einen Arzneistoff an den Patienten verabreichen, und zwar dadurch, dass die Vorrichtung als Antwort auf das Einatmen des Patienten freigegeben wird. Insbesondere ermöglicht die bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung keine Freisetzung eines Atemwegsarzneistoffs lediglich durch die manuelle Betätigung eines Knopfs zum Abgeben eines Sprühstoßes eines Atemwegsarzneistoffs in die Luft oder einen Behälter. Es sind viele verschiedene Ausführungsformen der Abgabevorrichtung der Erfindung vorgesehen. Gemäß einer Ausführungsform ist es erforderlich, ein manuelles Spannen der Vorrichtung durchzuführen. Dies bedeutet, dass Energie z. B. durch Zurückziehen einer Feder gespeichert wird, so dass z. B. ein Kolben unter dem Arzneistoff-enthaltenden Behälter angeordnet werden kann. In einer entsprechenden Weise kann ein Kolben, der mit einer Feder verbunden ist, zurückgezogen werden, so dass dieser dann, wenn er freigegeben wird, Luft durch die Luftverteilungsöffnungen drücken wird. Das automatische Spannen von durch Kraft betätigten Lagersystemen sowohl für die Arzneistoffformulierung als auch für die Luftströmung kann getrennt oder in einer Einheit durchgeführt werden. Ferner kann ein System manuell und das andere automatisch ausgeführt werden. Gemäß einer Ausführungsform wird die Vorrichtung manuell gespannt, jedoch automatisch und elektronisch auf der Basis einer Überwachung der Einatemströmung des Patienten ausgelöst.
Der Mikroprozessor der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise eine Zeitsteuerungsvorrichtung. Die Zeitsteuerungsvorrichtung kann elektrisch mit visuellen Anzeigesignalen sowie mit Audioalarmsignalen verbunden werden. Unter Verwendung der Zeitsteuerungsvorrichtung kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er zulässt, dass ein visuelles Signal oder, ein Audiosignal gesendet wird, wenn es normalerweise erwartet würde, dass sich der Patient einen Atemwegsarzneistoff verabreicht. Zusätzlich zur Anzeige der Verabreichungszeit (vorzugsweise durch ein Audiosignal) kann die Vorrichtung die Menge des Atemwegsarzneistoffs, die verabreicht werden sollte, durch eine Sichtanzeige anzeigen. Beispielsweise könnte der Audioalarm durch einen Ton den Patienten alarmieren, dass der Atemwegsarzneistoff verabreicht werden sollte. Gleichzeitig könnte die Sichtanzeige „eine Dosiereinheit" als die zu verabreichende Menge des Arzneistoffs (Anzahl von Behältern) anzeigen. An diesem Punkt könnte ein Überwachungsereignis stattfinden. Nach dem Abschluss des Überwachungsereignisses würde die Verabreichung fortgesetzt werden und die Sichtanzeige könnte kontinuierlich die verbleibende Menge an Atemwegsarzneistoff anzeigen, die verabreicht werden sollte. Nachdem die vorbestimmte Dosis (die angezeigte Anzahl von Behältern) verabreicht worden ist, würde die Sichtanzeige anzeigen, dass das Dosierereignis beendet ist. Wenn der Patient das Dosierereignis durch Verabreichen der angegebenen Menge des Arzneistoffs nicht abgeschlossen hat, würde der Patient durch die Ausgabe eines anderen Audiosignals daran erinnert werden, gefolgt von einer Sichtanzeige, die den Patienten anweist, die Verabreichung fortzusetzen.
Zusätzliche Informationen bezüglich der Dosierung mit Arzneistoffen finden sich in Harrison's Principles of Internal Medicine (neueste Auflage) und im Drug Evaluation Manual, 1993 (AMA-Division of Drugs and Toxicology), die beide von McGraw Hill Book Company, New York, veröffentlicht worden sind.
Verfahrensweise zur ergänzenden Behandlung
Die vorliegende Erfindung kann zur Abgabe vieler Arzneistoffarten verwendet werden. Insbesondere können die Einmalverpackungen, Einmal-Bänder, Kassetten und Arzneistoffabgabevorrichtungen zur Abgabe von Arzneistoffen, die einen systemischen Effekt haben (z. B. Narkotika, Proteinen wie z. B. DNAse und Antibiotika) sowie von Arzneistoffen verwendet werden, die einen lokalen Effekt in erster Linie auf die Lungen haben (z. B. Bronchodilatoren). Da die vorliegende Erfindung eine Arzneistoffabgabe direkt an die Lungen ermöglicht, bestehen bestimmte Vorteile bezüglich der Anwendung der Erfindung zur Abgabe von Arzneistoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. Aus diesem Grund wird ein großer Teil der Durchführung der Erfindung im Zusammenhang mit der Abgabe von Atemwegsarzneistoffen beschrieben. Die Erfindung ist jedoch nicht auf Atemwegsarzneistoffe beschränkt und die hier beschriebenen Beispiele sind auch auf die Abgabe von Arzneistoffen mit einem systemischen Effekt anwendbar. Dies gilt insbesondere auch bezüglich der nachstehend beschriebenen Verfahrensweise zur ergänzenden Behandlung, obwohl diese Verfahrensweise unter spezifischer Bezugnahme auf Atemwegserkrankungen beschrieben ist, die mit Atemwegsarzneistoffen behandelt werden.
Patienten, die an einer gegebenen Erkrankung wie z. B. einer Atemwegserkrankung leiden, können nur mit Atemwegsarzneistoffen behandelt werden, wie es vorstehend angegeben worden ist, d. h. durch eine intrapulmonale Abgabe. Es ist jedoch möglich, solche Patienten mit einer Kombination einer intrapulmonalen Abgabe mit anderen Verabreichungsmitteln wie z. B. einer oralen Verabreichung zu behandeln. Der orale Arzneistoff wird vorzugsweise in Mengen verabreicht, so dass eine Grundkonzentration des Arzneistoffs innerhalb des Kreislaufsystems vorliegt, die ausreichend ist, um die Körperfunktionen wie z. B. die Lungenfunktion auf einem akzeptablen Niveau zu halten. Dieses Grundniveau des Verhältnisses von Arzneistoff zu Blut (oder des Serumblutspiegels) muss angehoben werden, um die Körperfunktion wie z. B. die Lungenfunktion während Belastungsperioden wie z. B. Atmungsschwierigkei ten beispielsweise bei einem Asthmaanfall zu verbessern, und dies kann durch die intrapulmonale Verabreichung eines Arzneistoffs wie z. B. eines Atemwegsarzneistoffs, unter Verwendung der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen ist dem Fachmann klar, dass zur Behandlung eines einzelnen Patienten eine Vielzahl verschiedener Behandlungen und Verabreichungsmittel verwendet werden können. Beispielsweise kann ein Patient gleichzeitig mit einer transdermalen Verabreichung mit einem Atemwegsarzneistoft, erfindungsgemäß über eine intrapulmonale Verabreichung mit einem Atemwegsarzneistoff und mit Arzneistoffen behandelt werden, die oral verabreicht werden.
Die Vorrichtung 6, die in der 2 und schematisch in der 9 gezeigt ist, kann insbesondere folgendermaßen betrieben werden. Eine Kassette 5, wie sie in der 2 gezeigt ist, wird in die Vorrichtung 6 eingesetzt. Die Vorrichtung wird dann gespannt, was bedeutet, dass der Kolben, wie z. B. der mit Federdruck beaufschlagte Kolben 24 gespannt wird, der in der 9 gezeigt ist. Ferner wird gegebenenfalls ein Kolben gespannt, der zum Drücken von Luft aus den Luftöffnungen verwendet wird, und gegebenenfalls wird ein Kolben gespannt, der zum Komprimieren der flüssigen Formulierung in dem Doppelkammersystem verwendet wird. Ferner wird ein Behälter der Verpackung in Position bewegt und die Abdeckung 4 wird von der porösen Membran abgelöst. Danach zieht der Patient Luft von dem Mundstück 9, das in der 2 gezeigt ist, und das Einatemprofil des Patienten wird unter Verwendung des Mikroprozessors entwickelt. Nachdem das Einatemprofil bestimmt worden ist, berechnet der Mikroprozessor einen Punkt innerhalb des Einatemprofils, bei dem der Arzneistoff freigegeben werden sollte, um die Wiederholbarkeit der Dosierung zu maximieren, z. B. durch Auftragen einer Kurve der Atmungsgeschwindigkeit gegen die Zeit und Bestimmen des Punkts auf der Kurve, von dem es am wahrscheinlichsten ist, dass er eine Wiederholbarkeit der Dosierung bereitstellt. Danach wird die Schwingungsvorrichtung betätigt und Luft wird durch die Luftöffnungen gedrückt. Während eine Schwingung stattfindet und Luft freigesetzt wird, wird die Vorrichtung ausgelöst und die innerhalb der Behälter enthaltene Formulierung wird durch die poröse Membran gedrückt, wodurch ein Aerosol erzeugt wird, das in die Lungen des Patienten transportiert wird. Die Luftgeschwindigkeitsmesskomponenten fahren mit der Messung der Geschwindigkeit der Luft fort, die vom Patienten aus der Vorrichtung gezogen wird, während der Arzneistoff abgegeben wird. Demgemäß kann bestimmt werden, ob der spezielle Arzneistoffabgabevorgang des Patienten angemessen ist. Alle Ereignisse werden von dem Mikroprozessor aufgezeichnet. Die aufgezeichnete Information kann dem Betreuer zur Analyse zur Verfügung gestellt werden. Beispielsweise kann der Betreuer bestimmen, ob der Patient den Einatemvorgang richtig durchgeführt hat, um den Arzneistoff richtig abzugeben, und er kann bestimmen, ob das Einatemprofil des Patienten von dem Arzneistoff (z. B. einem Atemwegsarzneistoff) beeinflusst wird, um die Effektivität des Arzneistoffs bei der Behandlung des speziellen Zustands des Patienten zu bestimmen. Gegebenenfalls können verschiedene Einstellungen vorgenommen werden, z. B. bezüglich der Art des Arzneistoffs oder der Teilchengröße, um ein bestimmtes gewünschtes Ergebnis zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung wurde bezüglich ihrer praktischsten und am meisten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Es sollte jedoch beachtet werden, dass innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung davon abgewichen werden kann und dass der Fachmann beim Lesen dieser Beschreibung offensichtliche Modifizierungen erkennt.

Claims

Eine Einmalverpackung (1), die einen Behälter (2), der mindestens eine Wand aufweist, die zusammendrückbar ist, und eine Membran (14) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine poröse Membran (14) zum Drücken einer flüssigen Formulierung, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff umfasst, durch die Membran ist, so dass eine vernebelte Dispersion des Arzneistoffs erzeugt wird, und dass die Membranporen einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6 μm aufweisen.
Einmalverpackung nach Anspruch 1, die ferner einen oder mehrere zusätzliche Behälter umfasst, die durch eine Verbindungskomponente (3) miteinander verbunden sind.
Einmalverpackung nach Anspruch 1 oder 2, bei welcher der Behälter (2) eine Öffnung umfasst, die zu einem offenen Kanal (11) führt, der zu einem Bereich führt, der von der porösen Membran (14) bedeckt ist.
Einmalverpackung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Membran (14) 10 bis 10000 Poren umfasst, die über dem Bereich positioniert sind, der eine Größe im Bereich von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm² aufweist, wobei der Behälter eine Flüssigkeit, eine fließfähige Formulierung, die den pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff umfasst, und eine Barriere umfasst, welche die Formulierung von der porösen Membran (14) trennt, wobei die Barriere bei der Anwendung einer Kraft zerreißbar ist.
Ein Einmal-Element, das einen Verbindungskörper (123) mit einer Mehrzahl darin ausgebildeter Öffnungen (121) und eine poröse Membran (14) zum Drücken einer flüssigen Formulierung, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff umfasst, durch die Membran umfasst, so dass eine vernebelte Dispersion des Arzneistoffs erzeugt wird, wobei die poröse Membran jede Öff nung bedeckt und die Membranporen einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6 μm aufweisen.
Einmal-Element nach Anspruch 5, bei dem die Öffnungen (121), die von der porösen Membran (14) bedeckt sind, die Form länglicher Rechtecke aufweisen, die innerhalb eines Abstands voneinander von etwa 0,5 cm oder weniger positioniert sind, und das Element in der Form eines länglichen Bands (120) konfiguriert ist, und wobei die Poren mit einer Porendichte von etwa 1 × 10⁴ bis etwa 3 × 10⁸ Poren/cm² vorliegen.