DE69433994T2 - Therapeutische verwendungen und verabreichungsysteme von dehydroepiandrosteron - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Verwendungen bei der Verhinderung und/oder Behandlung von vaginaler Atrophie, Hypogonadismus, Hautatrophie, Harninkontinenz, Ovarialkarzinom oder Uteruskarzinom in suszeptiblen warmblütigen Tieren, einschließlich Menschen, umfassend Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-S) oder Verbindungen, die in in vivo in eines von beiden umgewandelt werden.
  • Allein Primaten besitzen Nebennieren, die große Mengen des Steroid-Präkursors Dehydroepiandrosteron (DHEA) und insbesondere DHEA-Sulfat (DHEA-S) sezernieren, das in Androstendion (D4-Dion) oder Androgeen-Diol (D5-Diol) und anschließend in potente Androgene und Estrogene in den peripheren Geweben übergeführt wird (Adams, Mol. Cell. Endocrinol, 41: 1–17, 1985; Labrie et al., in Important Advances in Oncology (de Vita S, Hellman S, Rosenberg SA, Hrsg.), JB Lippincott, Philadelphia PA, S. 193–200, 1985). DHEA-S, das Hauptsteroid, das im Blut sowohl von Männern als auch Frauen vorkommt, wird in den peripheren Geweben in DHEA und D5-Diol umgewandelt, und somit wird eine enge Korrelation zwischen der Konzentration dieser drei Steroide im Blut aufrecht erhalten (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1–17, 1985). In Abhängigkeit von den relativen Aktivitäten von 17b-Hydroxysteroiddehydrogenase (17b-HSD), Aromatase und 5a-Reductase werden DHEA oder seine Derivate vorzugsweise in Androgene und/oder Estrogene übergeführt.
  • Der bei der Geburt festgestellte niedrige Serumwert für DHEA und DHEA-S besteht bis zum Alter von sechs Jahren fort. In der Regel nehmen während des siebten Lebensjahres die Serumspiegel dieser beiden Steroide zu und steigen bis zum Alter von 16 Jahren sowohl bei Jungen als auch Mädchen beständig an (Orentreich et al., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551–555, 1984). Eine weitere Zunahme wird dann bei Männern festgestellt, die typischerweise die Maximalkonzentration zwischen einem Alter von 20 und 24 Jahren erreichen. Bei Frauen erfolgt nach 16 Jahren üblicherweise keine weitere Zunahme.
  • DHEA und DHEA-S nehmen mit dem Alter sowohl bei Männern als auch Frauen ab (Vermeulen und Verdoreck, J. Steroid Biochem. 7: 1–10, 1976; Vermeulen et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187–191, 1982). In der Tat betragen im Alter von 70 Jahren die DHEA-S-Serumspiegel etwa 20% ihrer Peakwerte, während sie im Alter von 85 bis 90 Jahren um bis zu 95% abnehmen (Migeon et al., J. Clin. Endocr. Metab. 17: 1051–1062, 1957). Die 70- bis 95%ige Verminderung der Bildung von DHEA-S durch die Nebennieren während des Alterns führt zu einer drastisch verminderten Bildung von Androgenen und Estrogenen in den peripheren Zielgeweben und somit zu einer deutlichen Abnahme der durch die Sexualsteroide ausgelösten biochemischen und zellulären Funktionen.
  • Zusätzlich zu der abnehmenden DHEA-S-Bildung wurde bei Männern nach 60–70 Jahren eine progressive Abnahme der Testosteron-Konzentration im Samenleiter (Giusti et al., Exp. Gerontol. 10: 241–245, 1975) sowie im Plasma (Lewis et al., Acta Endocrinol. 82: 444–448, 1976; Zumoff et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 534–538, 1982) festgestellt. Solche Daten wurden bisher allerdings kontrovers diskutiert (Nieschlag et al., J. Clin. Endocr. Metab. 55: 676–681, 1982). Bei postklimakterischen Frauen sind die Serum-Testosteronspiegel niedriger als während der Reproduktionsphase des Lebens (Forest MG, Physiological changes in circulating androgens, in Androgens in Childhood (Forest MG, Hrsg.), Karger Basel, S. 104–129, 1989).
  • Die Haut ist ein wichtiger Ort der Sexualsteroid-Bildung, und ihre Funktion wird bekanntlich durch Sexualsteroide reguliert. Sexualsteroide können direkt in der Haut wirken oder können Wachstumshormon- und Prolactinsekretion durch die Hypophysenvorderlappendrüse stimulieren. In der Tat tritt die Hautatrophie bekanntlich bei einem Wachstumshormonmangel auf, wahrscheinlich durch eine sekundäre Abnahme der insulin-like growth factor(IGF-1)-Sekretion. Die Wachstumshormon(GH)- und insulin-like growth factor(IGF-1)-Spiegel im Serum sind bekanntlich bei alternden Männern und Frauen vermindert.
  • Die altersbedingte Abnahme des Serumspiegels von DHEA-S und DHEA hat zu der interessanten Möglichkeit geführt, dass niedrige DHEA- und DHEA-S-Serumspiegel mit Brustkrebs und Herz-Kreislauferkrankungen zusammenhängen könnten. In der Tat haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass subnormale DHEA-Spiegel mit einem hohen Brustkrebsrisiko einhergehen (Bulbrook et al., Lancet 2: 395–398, 1971; Rose et al., Eur. J. Cancer 13: 43–47, 1977; Thijssen et al., J. Steroid Biochem. 6: 729–734, 1975; Wang et al., Eur. J. Cancer 10: 477–482, 1974; Gomes et al., C. R. Acad. Sci. Paris 306: 261–264, 1978; Brownsez et al., Eur. J. Cancer 8: 131–137, 1972). Bei Frauen mit Brustkrebs wurden im Urin niedrige Spiegel von Androsteron und Etiocholanolon, zwei Metaboliten von DHEA, festgestellt (Bulbrook et al., Lancet 2: 1238–1240, 1962; Cameron et al., Br. Med. J. 4: 768–771, 1970). Bulbrook et al. (Lancet 2: 1235–1240, 1962) berichteten dann, dass Frauen mit primär operablem Brustkrebs Urinkonzentrationen von 11-Deoxy-17-ketosteroiden (stammen hauptsächlich von DHEA-S und DHEA) aufwiesen, die niedriger waren als normal, was somit nahe legt, dass der Entwicklung von Brustkrebs eine niedrige Sekretionsrate von DHEA und DHEA-S vorausgehen könnte.
  • Die Hauptwege für die Behandlung von bereits entwickeltem Brustkrebs hängen mit der Hemmung der Estrogenwirkung und/oder -bildung zusammen. Die Rolle der Estrogene bei der Förderung des Wachstums des Estrogen-empfindlichen Brustkrebses wurde bereits erkannt (Lippman, Semin. Oncol. 10 (Suppl. 4): 11–19, 1983; Sledge und McGuire, Cancer Res. 38: 61–75, 1984; Witliff, Cancer 53: 630–643, 1984; Poulin und Labrie, Cancer Res. 46: 4933–4937, 1986).
  • DHEA (450 mg/kg, Gew., 3 × wöchentlich) verzögerte das Auftreten von Brusttumoren in C3H-Mäusen deutlich, die genetisch gezüchtet werden, um Brustkrebs zu entwickeln (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129–1132, 1979). Ferner wurde festgestellt, dass das Risiko der Entwicklung von Blasenkrebs bei Männern mit niedrigerem Serum-DHEA-Spiegel zunimmt (Gordon et al., Cancer Res. 51: 1366–1369, 1991).
  • Die mitanhängige U.S.-Patentanmeldung Nr. 07/785,890, eingereicht am 4. November 1991, betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Brustkrebs und Endometriumkarzinomen in suszeptiblen warmblütigen Tieren, was die Hemmung der ovarialen Hormonsekretion durch operative Mittel (Ovariektomie) oder chemische Mittel (Verwendung eines LHRH-Agonisten, z. B. [D-Trp6, Des-Gly-NH2 10]LHRH-Ethylamid, oder -Antagonisten) als Teil einer Kombinationstherapie einschließen kann. Antiestrogene, Androgene, Progestine, Inhibitoren der Sexualsteroidbildung (insbesondere der 17β- Hydroxysteroiddehydrogenase- oder Aromatase-katalysierten Produktion von Sexualsteroiden), Inhibitoren der Prolactinsekretion und der Wachstumshormon-Sekretion und der ACTH-Sekretion werden besprochen. Ein Gegenstück dazu wurde bereits unter der internationalen Veröffentlichung Nr. WO 90/10462 veröffentlicht.
  • Die mitanhängigen U.S.-Patentanmeldungen 07/724,532 und 07/900,817, eingereicht am 28. Juni 1991 bzw. am 24. Juni 1992, betreffen ein Verfahren zur Verwendung niedrig dosierter androgener Verbindungen zur Verhinderung und Behandlung von Brustkrebs, Endometriumkarzinomen, Osteoporose und Endometriose. Ein Gegenstück zu der Anmeldung von 1992 wurde bereits als WO 93/00070 veröffentlicht.
  • Neue in vitro Studien beschreiben die relativen antiproliferativen Aktivitäten eines Androgens auf das Wachstum der Estrogen-empfindlichen humanen Mammakarzinom-Zelllinie ZR-75-1 (Poulin et al. „Androgens inhibit basal and estrogen-induced cell proliferation in the ZR-75-1 human breast cancer cell line", Breast Cancer Res. Treatm. 12: 213–225, 1989). Wie vorstehend erwähnt, haben Poulin et al., (Breast Cancer Res. Treatm. 12: 213–225, 1989) festgestellt, dass das Wachstum der humanen Brustkarzinomzellen ZR-75-1 durch Androgene gehemmt wird, wobei die inhibitorische Wirkung der Androgene zu derjenigen eines Antiestrogens additiv war. Die inhibitorische Wirkung von Androgenen auf das Wachstum der humanen Brustkarzinomzellen ZR-75-1 wurde ebenfalls bereits in vivo in Nacktmäusen festgestellt (Dauvois und Labrie, Cancer Res. 51: 3131–3135, 1991).
  • Es wurde nahe gelegt, dass DHEA günstige Wirkungen auf Obesität, Diabetes, Atherosklerose, chemisch induzierten Brust-, Haut- und Darmkrebs (Prävention), Autoimmunerkrankungen, Müdigkeit, Muskelschwund, Bindegewebserkrankungen, Alterung und Langlebigkeit besitzt (Orentreich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 551–555, 1984; Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sci. 521: 260–273, 1988; Gordon et al., Adv. Enzyme Regul. 26: 355–383, 1987; Schwartz, Adv. Cancer Res. 51: 391–423, 1988; Barrett-Connor et al., New Engl. J. Med. 315: 1519–1524, 1986).
  • In älteren Sprague-Dawley-Ratten hat Schwartz (in Kent, Geriatrics 37: 157–160, 1982) festgestellt, dass das Körpergewicht durch DHEA, ohne Einfluss auf die Nahrungsaufnahme, von 600 auf 550 g gesenkt wurde. Schwartz (Cancer 39: 1129–1132, 1979) stellte fest, dass C3H-Mäuse, denen DHEA (450 mg/kg, 3 × wöchentlich) verabreicht wurde, wesentlich weniger an Gewicht zunahmen und älter wurden als die Kontrolltiere, weniger Körperfett besaßen und aktiver waren. Die Verminderung des Körpergewichts wurde ohne Appetitverlust oder Nahrungseinschränkung erreicht. Außerdem konnte DHEA eine Gewichtszunahme bei Tieren verhindern, die gezüchtet wurden, um als Erwachsene adipös zu werden (in Kent, Geriatrics 37: 157–160, 1982).
  • Es hat sich gezeigt, dass DHFA bei Mäusen mit angeborenem Obesität-Glukoseintoleranz-Syndrom in der Diät ein potentes antihyperglykämisches und antidiabetisches Mittel ist (Coleman et al., Diabetes 33: 26–32, 1984).
  • DHFA verminderte die Inzidenz von Atherosklerose bei mit Cholesterin gefütterten Kaninchen (Gordon et al., J. Clin. Invest. 82: 712–720, 1988; Arad et al., Arteriosclerosis 9: 159–166, 1989). Außerdem wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentrationen von DHEA-S bei Männern gegen den Tod durch Herz-Kreislauferkrankungen schützen (Barrett-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519–1524, 1986). Somit wurde festgestellt, dass die zirkulierende Konzentration von DHEA und DHEA-S umgekehrt korreliert ist mit der Mortalität durch Herz-Kreislauferkrankung (Barret-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519–1524, 1986) und gleichzeitig mit der Abnahme der Immunkompetenz (Thoman und Weigle, Adv. Immunol. 46: 221–222, 1989) abnimmt. Eine Studie am Menschen hat eine umgekehrte Korrelation zwischen den Serum-Spiegeln von fetalem Serum-DHEA-S und Lipoprotein mit geringer Dichte (LDL) gezeigt (Parker et al., Science 208: 512, 1980).
  • Ein Placebo-gesteuerter Versuch untersuchte bei gesunden Männern 28 Tage lang die Wirkung einer täglichen oralen Verabreichung von 1,6 g DHEA. In der DHEA-behandelten Gruppe waren die Serum-DHEA-Spiegel um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht, während Gesamtcholesterin und Serum-LDL-Cholesterin um 7,1 bzw. 7,5% abnahmen (Nestler et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57–61, 1988). Eine Abnahme im Körperfett wurde bei 4 der 5 mit DHEA behandelten Männer mit einem Mittelwert von 31% Abnahme an Körpergewicht ohne Änderung im Gesamtgewicht festgestellt, was somit eine entsprechende Zunahme an Muskelmasse nahe legt.
  • Drucker et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35, 48, 1972), Buster et al. (Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1163, 1992) und Welle et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab., 71, 1259, 1990) haben ebenfalls DHEA oral an den Menschen verabreicht.
  • Es wurde festgestellt, dass die Obesität in der Avy-mutanten Maus (Yen et al., Lipids 12: 409–413, 1977) und in der Zuckerratte (Cleary und Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983) verbessert war. DHEA-behandelte C3H-Mäuse hatten ein jüngeres Aussehen als die Kontrollen (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129–1132, 1979).
  • Die Gehirnkonzentrationen von DHEA sind 6,5-fach höher als die entsprechenden Konzentrationen im Plasma (Lacroix et al., J. Steroid Biochem. 28: 317–325, 1987). DHEA und DHEA-S verbessern in alternden Mäusen die Gedächtnisleistung (Flood und Roberts, Brain Res. 448: 178–181, 1988). Es wurde festgestellt, dass die Serum-DHEA-S-Konzentrationen in Patienten mit Alzheimer Krankheit im Durchschnitt 48% niedriger liegen als in altersgemäßen Kontrollen (Sunderland et al., Lancet ii: 570, 1989). Wie vorstehend erwähnt, wurde gezeigt, dass DHEA, das regelmäßig mit der Nahrung verabreicht wurde, bei bestimmten Stämmen von Tieren die Langlebigkeit durch Verzögerung der Entwicklung einiger Krankheiten erhöht.
  • Die U.S.-Patentschrift Nr. 4,496,556 beschreibt die Verwendung von DHEA oder seiner Derivate zur Behandlung von Hauttrockenheit durch topische Verabreichung. Es wurde nur die lokale Wirkung auf die Talgdrüsen beschrieben und keine systemische Wirkung festgestellt.
  • Die U.S.-Patentschrift Nr. 4,542,129 beschreibt eine topische Zusammensetzung zur Behandlung trockener Haut bei einem Patienten, umfassend die Kombination von DHEA und/oder Derivaten, einem keratolytischen Mittel und einem nicht toxischen dermatologisch verträglichen Hilfsstoff.
  • Die englische Patentschrift Nr. 1246639 beschreibt eine Zubereitung von Estern von Dehydroepiandrosteron zur Verwendung als Mittel bei der Behandlung von Post- und Prämenopause, Tachykardie und Kopfschmerzen.
  • Ein Problem angesichts der Verwendung von DHEA bei Menschen besteht darin, dass hohe Dosen erforderlich sind, da offenbar ein großer Anteil der Verbindung in der Leber abgebaut wird, bevor er nach der oralen Verabreichung den Blutstrom erreicht.
  • Es ist bekannt, dass die Wirksamkeit der Abgabe einiger Arzneimittel durch die Verwendung bestimmter pharmakologisch inaktiver Derivate verbessert werden kann, die durch enzymatische oder spontane in vivo Reaktionen in die aktiven Arzneimittel übergeführt werden (siehe allgemein H. Bundgaard, Design and application of prodrugs. In A textbook of Drug Design and Development. Herausgegeben von P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, S. 113–191). Beispielsweise beschreiben Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149–154, 1991, Produgs von Glucocorticoiden. Bodor et al. offenbaren in der U.S.-Patentanmeldung Nr. 4,213,978 und in der deutschen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. DE 29 48 733 , die Verwendung von Thiazolidinderivaten von Progesteron als topische Arzneimittel. Die perkutane Absorption von Prodrug-Derivaten von Estrogenen und Progestinen wird von Friend DR in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Bd. 7(2), S. 149–186, 1990 beschrieben. Informationen über die perkutane Absorption von Arzneimitteln kann auch gefunden werden in Skin Permeability (H. Schaefer, A. Zesch und G. Stuttgen, Hrsg.), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1982, S. 896.
  • Die niedrig dosierte Estrogentherapie ist derzeit der Standardweg, der bei periklimakterischen und klimakterischen Frauen zur Linderung von vasomotorischen Symptomen, Urogenitalatrophie, Osteoporose und anderen Symptomen und Anzeichen, die mit dem Klimakterium zusammenhängen, verwendet wird (zur Übersicht siehe Edman, C. D., Estrogen Replacement Therapy. In: The menopause, Springer-Verlag, New York (herausgegeben von H. J. Buchsbaum), S. 77–84, 1983). Ausführliche Informationen über das Klimakterium und seine Therapie können in den weiteren Kapiteln dieses Buches gefunden werden. Offenbar stellen solche, auf die Estrogenersatztherapie beschränkten Wege, die mit Progestinen zusammenhängen oder nicht, das Gleichgewicht zwischen Estrogenen und Androgenen nicht mehr her, das naturgemäß durch die Transformation von DHEA zu seinen aktiven Metaboliten in verschieden Zielgeweben eintritt.
  • Einige Ester von DHEA in Position 3 sind bereits in der Literatur beschrieben (Riva et al., J. Org. Chem. 54: 3161–4, 1989; Parish and Chistrakorn, Synth. Commun. 15: 393–9, 1985; Rom Patent No RO 66924B; Jarosz and Zamojski, Tetrahedron 38: 1453–6, 1982; Heublin et al., Z. Chem. 22: 178, 1982; deutsche Patentanmeldung Nr. DE 25 34 911 ; Khaidem et al., Indian J. Chem. Sect. B, 27B: 850–1, 1988, Pettit et al., J. Org. Chem. 52: 3573–8, 1987; Hanson and Reese, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 647–649, 1985); europäische Patentanmeldung Nr. 84-105741; Heublein et al., Acta Polym., 35: 673–7, 1984, Seevers et al., J. Med. Chem, 25: 1500–3, 1982; Yamashita and Kurosawa, Agric. Biol. Chem, 39: 2243–4, 1975; japanische Patentanmeldung JP 50005372 ; Pohlmann et al., Mol. Cryst. Liquid Cryst. 13: 243–54, 1971.
  • Alkansulfonate von DHEA sind in J. Pharm. Sci. 73: 1643–5, 1984 als Inhibitoren der Glucose-6-phosphatdehydrogenasebindungsaktivität beschrieben.
  • In der englischen Patentanmeldung Nr. GB 1246639 und in der südafrikanischen Patentanmeldung Nr. ZA 6806112 sind DHEA-Ester zur Behandlung von post- bzw. präklimakterischer Tachykardie, Kopfschmerzen und Klimateriumsbeschwerden offenbart.
  • Leszczynski et al., in Biochem. Biophys. Acta, 1014: 90–7, 1989; idem: 1083: 18–28, 1991, haben die Veresterung von DHFA durch Blutplasma und Katz et al. in der MCF-7-Zelllinie in J. Steroid Biochem, 26: 687–92, 1987 beschrieben.
  • DHEA-Ethylcarbonat wird von Weisz und Agocs in Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 319: 952–3, 1986 beschrieben.
  • Einige Halogenester von DHEA werden von Challis und Heap in J. Chromatogr. 50: 228–238, 1970 und von Pinelly und Nair in J. Chromatogr. 43: 223–228, 1969 beschrieben.
  • Obwohl nahe gelegt wird, dass DHEA an verschiedenen biologischen Funktionen, wie vorstehend besprochen, beteiligt ist, ist seine pharmazeutische Verwendung als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel bisher relativ begrenzt. Seine Rolle bei der Verhinderung, Verminderung oder auch der Umkehr des Fortschreiten bestimmter Erkrankungen wurde bisher nicht vollständig verstanden. Die vorliegende Erfindung offenbart nun eine Anzahl von neuen pharmakologischen Verwendungen von DHEA und von DHEA-S (oder von Verbindungen, die in vivo in eine von beiden überführbar sind).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von mindestens einem Sexualsteroid-Präkursor, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteron-Sulfat und Verbindungen, die in vivo in eines der beiden Vorgenannten übergeführt werden, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von vaginaler Atrophie, Hypogonadismus, Hautatrophie, Harninkontinenz, Ovarialkarzinom, Uteruskarzinom bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten des Sexualsteroid-Präkursors in einer Dosis zur Bereitstellung von Serumspiegeln von DHEA in dem Patienten von 4 bis 10 μg/l oder im Falle der Verhinderung von Ovarial- oder Uteruskarzinomen von 7 bis 13 μg/l umfasst.
  • Sämtliche Indikationen, die hier als ansprechend auf die Sexualsteroid-Präkursor (DHEA, DHEA-S und Verbindungen, die in vivo eines von beiden umgewandelt werden) besprochen sind, können in bestimmten Fällen außerdem auf die Verabreichung von Estrogen und/oder Progestin in Kombination mit dem Präkursor (mit Ausnahme der Behandlung bei Männern, wobei ein Estrogen nicht von Vorteil wäre) ansprechen. Somit sollten die Kits und pharmazeutischen Zusammensetzungen die Kombination der vorgenannten Mittel entsprechend der bestimmten Indikation, für die sie verwendet werden, und der gewählten Kombinationstherapie bereitstellen.
  • Beispiele für Verbindungen, die bei der Erfindung verwendet werden können, umfassen diejenigen der nachstehend aufgeführten Formeln, wobei die Substituenten-Definitionen nachstehend aufgeführt sind:
    Figure 00100001
    wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H,
    Figure 00100002
    RCO2CHRa– und RbSO2 –,
    wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyl, Aryl, Furyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyloxy, Aryloxy, Furyloxy und den Halogenanalogen der Vorgenannten,
    wobei Ra Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; und
    wobei Rb aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hydroxyl (oder Salzen davon), Methyl, Phenyl und p-Toluyl;
    wobei Y eine zweiwertige substituierte oder unsubstituierte Gruppierung der Formel
    Figure 00100003
    ist, wobei (Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist) und wobei Y und das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, zusammen einen geschlossenen gesättigten fünfgliedrigen Ring bilden.
    Figure 00110001
    wobei Rc aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem C3-C20-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem C3-C20-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem C3-C20-Alkinyl, Aryl und Halogen-substituierten Analogen der Vorgenannten.
    Figure 00110002
    wobei Rd aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyl, Aryl, Furyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Alkinyloxy, Aryloxy, Furyloxy und Halogenanalogen der Vorgenannten;
    wobei Ra Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist.
    Figure 00120001
    wobei R3 Hydroxy oder Sulfat ist,
    wobei Re aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Benzyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl und geradkettigem oder verzweigtem Alkinyl,
    wobei Z Sauerstoff oder Schwefel ist.
  • Für alle Indikationen, für die DHEA hier erfindungsgemäß empfohlen wird, kann selbstverständlich jeder Sexualsteroid-Präkursor verwendet werden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus DHEA, DHEA-S und aus Verbindungen, die in vivo in eines von beiden umgewandelt werden (z. B. Prodrug-Formen von DHEA und DHEA-S). Alle bewirken erhöhte DHEA-Serumspiegel. Da DHEA-S ein natürlicher Präkursor von DHEA ist, kann DHEA-S (sowie Prodrugs für entweder DHEA oder DHEA-S) anstelle von DHEA für die verschiedenen hier besprochenen Indikationen unter Verwendung von DHEA verwendet werden. Das Ergebnis der Verabreichung dieser Prodrugs oder der Verabreichung von DHEA-S sind wünschenswerterweise erhöhte DHEA-Spiegel.
  • BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 erläutert die Histologie der Ovarien von intakten Kontrollratten (1A) und intakten Ratten, die mit DHEA in einer Dosis von 30 mg zweimal täglich in einer Lösung von 50% Ethanol-50% Propylenglycol, aufgebracht auf eine Fläche von 2 cm2 der Rückenhaut, behandelt werden (1B). 1B zeigt eine deutliche Abnahme in der Anzahl an tertiären und sekundären Follikeln (F) und das Fehlen von corpora lutea (CL); interstitiellen Zellen (IC). Vergrößerung 250fach. Zu beachten ist die Atrophie der interstitiellen Drüse in der behandelten Ratte (1C) im Vergleich mit der intakten Ratte (1D) bei 500facher Vergrößerung.
  • 2 erläutert die Auswirkung auf die vaginale Atrophie einer einmonatigen, dreimonatigen oder sechsmonatigen Behandlung mit DHEA, verabreicht in einer Dosis von 30 mg zweimal täglich in einer Lösung von 50% Ethanol-50% Propylenglycol auf einer Fläche von 2 cm2 der Rückenhaut in den ovariektomierten Ratten. Das atrophierte Vaginalepithel ist 1 (2A), 3 (2B) und 6 Monate nach der Kastration (2C) gezeigt. Die Umkehr der vaginalen Atrophie in Ratten, die mit DHEA behandelt wurden, ist wie in den 2D, 2E und 2F gezeigt, die das Vaginalepithel nach DHEA-Behandlung für 1, 3 bzw. 6 Monate erläutern. Vergrößerung 200fach. Somit zeigte die histopathologische Untersuchung eine Proliferation und Murifikation des Vaginalepithels und eine Umkehr der vaginalen Atrophie in mit DHEA behandelten Ratten.
  • 3 zeigt die Histologie der Haut von männlichen Ratten nach 3- und 6-monatiger Behandlung mit DHEA, das durch topische Anwendung auf eine Fläche von 2 × 2 cm auf die Rückenhaut verabreicht wurde. Leicht bis mäßige Hypertrophie und Hyperplasie der Talgdrüsen in der Rückenhaut (b) und (c) sowie in der Bauchhaut (e) und (f) von intakten Ratten, die 3 Monate (b) und (e) und 6 Monate (c) und (f) behandelt wurden, im Vergleich mit intakten Kontrollen (a) und (d). Distension der Ausführungsgänge (D).
  • 4 zeigt die Histologie der Haut von männlichen Ratten nach 3- und 6-monatiger Behandlung mit DHEA, das durch topische Anwendung auf eine Fläche von 2 × 2 cm auf die Rückenhaut verabreicht wurde. Leichte bis mäßige Hyperplasie der Talgdrüsen in der Rückenhaut (b) und (c) sowie in der Bauchhaut (e) und (f) von kastrierten Ratten, die 3 Monate (b) und (e) und 6 Monate (c) und (f) behandelt wurden. Vergleich mit kastrierten Kontrollen (a) und (d). Zu beachten ist die Distension der Ausführungsgänge (D) und die Zunahme in der Anzahl der Azini (A) pro Haarfollikel. Vergrößerung 100-fach.
  • 5. Wirkung der Behandlung mit DHEA auf die Rückenhautdermis (Bereich der topischen Anwendung von DHEA) in männlichen kastrierten Ratten nach 3 (c) und 6 Monaten (d) und (f). Kastrierte unbehandelte Ratten wurden als Kontrollen (a), (b) und (e) verwendet. Erhöhte Dicke und Zellstruktur der Dermis in den behandelten Ratten (c), (d) und (f). a, b, c, d: Vergrößerung 100-fach; e, f: Vergrößerung 500-fach.
  • Die 3–5, vorstehend, erläutern, dass die topische Anwendung von DHEA auf der Rückenhaut zu einer erhöhten Dicke und Zellstruktur der Dermis führt, eine Wirkung, die Hautatrophie (ein Zustand der inter alia durch einen Verlust an kollagenem Bindegewebe gekennzeichnet ist) verhindern oder behandeln sollte. Die Wirkungen von DHEA sind auch an der Größe der Talgdrüsen sichtbar, deren Stimulierung durch die androgenen Verbindungen, die von DHEA als Präkursor erzeugt werden, angenommen wird.
  • Wie in den 3 und 4 gesehen werden kann, führt die topische Anwendung von DHEA (30 mg in 50% Ethanol/50% Propylenglycol) für 3 oder 6 Monate auf einer Fläche von 2 × 2 cm auf der Rückenhaut zu einer leichten bis mäßigen Hypertrophie und Hyperplasie der Talgdrüsen, sowohl in den dorsalen als auch ventralen Hautbereichen und ist somit ein Hinweis auf eine allgemeine Wirkung dieser Behandlung auf die Haut an. Diese Wirkung wird sowohl in intakten als auch kastrierten Tieren festgestellt, wo die deutliche Atrophie nach der Kastration durch die DHEA-Behandlung vollständig verhindert ist. Eine solche Abnahme in der Größe der Talgdrüsen nach Kastration kann mit der während des Alterns auftretenden Atrophie verglichen werden.
  • Wie in 5 erläutert, ist die Wirkung von DHEA begleitet von einer deutlichen Zunahme in der Dicke und Zellstruktur der Dermis, sowohl in intakten als auch kastrierten Ratten. Da Kollagen ein wichtiger Bestandteil der Hautdermis ist, sind die vorliegenden Daten ein Hinweis darauf, dass die Korrektur der Hautatrophie, zumindest teilweise, durch eine erhöhte Bildung von kollagenem Gewebe erreicht werden könnte.
  • Die Erfindung wird in der folgenden nicht einschränkenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen weiter erläutert.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Zur Wahl der Patienten, die von den hier beschriebenen Behandlungen profitieren könnten, können die Serumspiegel von DHEA und seinen Metaboliten, wie von Belanger et al., in Steroid Formation, Degradation und Action in Peripheral, Normal und Neoplastic Tissues (H Bradlow, L Castagnetta, S d'Aquino, L Gogliotti, Hrsg.) Ann. N.Y. Acad. Sci. 586: 93–100, 1990; Haning et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1088, 1991 beschrieben, gemessen werden. Siehe auch Labrie et al., Endocrinology 123, 1412–1417, 1988. Die Serum-IGF-1-Spiegel können wie beschrieben (Furianetto et al., J. Clin. Invest. 60: 648, 1977) gemessen werden. Erfindungsgemäß werden nach Bestimmen des DHEA-Mangels DHEA oder seine Analoge vorzugsweise in einer Dosis verabreicht, die ausreicht, um Serum-DHEA-Konzentration zwischen 4 und 10 μg/l, insbesondere zwischen 4 und 7 μg/l zu bewirken und aufrecht zu erhalten. Höhere Konzentrationen sind bei bestimmten Indikationen, wie nachstehend besprochen, wünschenswert.
  • Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen liegt die Serumkonzentration zwischen 5 und 7 oder zwischen 6 und 7 μg/l. Für die Zwecke der Verhinderung von Ovarial- oder Uteruskarzinomen ist allerdings eine Konzentration bis zu 13 μg/l (z. B. zwischen 7 und 13) bevorzugt. Die bevorzugten, hier besprochenen Dosierungen können entsprechend erhöht werden, um diese höheren Serumkonzentrationen zu erreichen, z. B. um einen Faktor von etwa 30%, mit Variationen für die individuelle Patientenreaktion, wie durch den überwachenden klinischen Arzt aufgezeichnet. Wird DHEA durch die bevorzugte perkutane oder transmukosale Technik verabreicht, wird festgestellt, dass DHEA sehr wirksam in das Blut, unter Erhöhung des Serumspiegels, absorbiert wird. Wenn beispielsweise eine Glaxal-Creme, die eine Glaxal-Basis als Träger (erhältlich von der Firma Glaxal Canada Limited) und 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung an DHEA enthält, zweimal täglich auf eine 100-cm2-Fläche des Abdominalbereichs in einer Menge aufgebracht wird, die 100 mg Wirkstoff (z. B. DHEA) bereitstellt, wird ein typischer Patient wahrscheinlich mit einer Erhöhung der Serum-DHEA-Konzentration von etwa 0,7 μg/l pro 50 kg Körpergewicht reagieren. Die abgegebene Dosis kann auf die bekannten Weisen durch Änderung der Stelle, auf die die Lotion oder die Salbe aufgebracht wird, durch Änderung der Größe des Flächenbereichs, der damit versorgt wird, durch Änderung der Konzentration des Wirkstoffs oder durch Änderung des Trägers erhöht oder erniedrigt werden. Beispielsweise erhöht normalerweise eine Erhöhung des Flächenbereichs die Dosis des Wirkstoffs, der abgegeben wird, wenn die Konzentration des Wirkstoffs konstant bleibt. Auf die gleiche Weise erhöht sich die abgegebene Dosis mit erhöhter Konzentration des Wirkstoffs in der Abgabebasis und erniedrigt sich mit abnehmender Konzentration. Die in den Blutstrom abgegebene Dosis schwankt ebenfalls auf die bekannte Weise bezüglich der Körperregion, in der das transdermale Penetrationssystem auf die Haut aufgebracht wird. Die Änderung des Trägers kann die abgegebene Dosis ebenfalls in den bekannten Wegen ändern. Vorzugsweise wird die Serum-DHEA-Konzentration vor Beginn der Behandlung gemessen, und es wird eine Dosis gewählt, um die Serum-DHEA-Konzentration schnell auf den bevorzugten Zielbereich zwischen 4 und 10 μg/l oder 7 bis 13 μg/l für die höheren Dosisindikationen, die vorstehend besprochen wurden, anzuheben. Anschließend wird der Patient sowohl symptomatologisch als auch anhand der DHEA-Konzentration überwacht, um sicherzustellen, dass das gewünschte Serum-Zielkonzentration und eine symptomatische Linderung erhalten worden sind. Anschließend wird DHEA im Kreislauf auf einer konstanten Konzentration gehalten. Für eine typische postklimakterische Patientin entspricht diese Dosis beispielsweise der Anwendung von 400 mg des aktiven Präkursors als Teil einer 10%igen Zusammensetzung in Glaxal auf eine Fläche von 400 cm2 des Abdomen 2 Mal täglich pro 50 kg Körpergewicht. Wird die orale Verabreichung gewählt, sollten 800 mg 2 Mal täglich pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäß sind DHEA, DHEA-S und/oder Verbindungen, die in vivo in eines davon übergeführt werden, bei der Behandlung und/oder Verhinderung der vaginalen Atrophie, Atrophie der Haut, Hypogonadismus, Harninkontinenz, Ovarial- oder Uteruskarzinomen geeignet.
  • Die vaginale Atrophie wird oft durch Dyspareunie und Vaginalinfektionen indiziert. Vaginale Atrophie und Hypogonadismus werden auf den gut bekannten Wegen charakterisiert. Bezüglich der oben angegebenen Krankheiten, siehe beispielsweise Korenman, Standley G, Sexual Dysfunctions in Williams Textbook of Endocrinology (Jean D. Wilson und Daniel W. Foster, Hrsg.), WB Saunders Co. Philadelphia, S. 1033–1048, 1992.
  • Der Verlust von Kollagen- oder Bindegewebe in der Haut geht oft mit der Alterung, insbesondere bei Personen über 50 Jahren, einher. Er kann sich durch Faltenbildung der Haut und/oder eine geringe Elastizität bemerkbar machen.
  • Die vorliegende Erfindung kann bei der Verhinderung von Ovarial- oder Endometriumkarzinomen hilfreich sein.
  • Der normale Bereich des Körpergewichts ist der Fachwelt gut bekannt, während Cholesterin und Lipoproteine durch Standardtechniken routinemäßig gemessen werden (Nestler et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57–61, 1988, als Literaturgrundlagen).
  • Der Hautzustand kann durch Sichtinspektion, Palpation und, mit erhöhter Präzision, durch Stanzbiopsy und histologische Standarduntersuchung bewertet werden.
  • Der Anmelder hat unlängst gefunden, dass DHEA relativ zu Estrogenen bevorzugt in Androgene übergeführt wird. Somit kann dieses Prohormon verwendet werden, um die Brustzellen-Proliferation in erwünschter Weise herabzusetzen. Androgene üben in der Tat über zwei Mechanismen inhibitorische Wirkungen auf die Brustzellen-Proliferation aus, nämlich über eine direkte inhibitorische Wirkung in den Brustzellen und eine inhibitorische Wirkung auf die Gonadotropinsekretion auf hypothalamischem-hypophysärem Niveau, was somit zu einer verminderten Ovarialaktivität führt (z. B. weniger Estrogensekretion und somit weniger Estrogen-induziertes Brustzellenwachstum).
  • Zusätzlich zu seiner günstigen Wirkung auf die Brustzellen setzt die DHEA-induzierte Abnahme in der Gonadotropinsekretion die Ovarialaktivität herab (1) und sollte somit dazu beitragen, Ovarial- sowie Uteruskarzinome zu verhindern. Die erhöhte Gonadotropinsekretion, die der Menopause vorangeht, wird somit durch eine DHEA-Verabreichung verbessert. Erfindungsgemäß kann DHEA darum prophylaktisch gegen die Entwicklung von Ovarial- oder Uteruskarzinomen bei Patientinnen mit einem hohen Risiko für diese Krebsarten geeignet sein, wenn die Empfängnisverhütung nicht das primäre Ziel ist.
  • Bei den bevorzugten Ausführungsformen ist DHEA geeignet, wenn es in einer Dosis verabreicht wird, die ausreicht, um im Wesentlichen die normale Serumkonzentration für junge Erwachsene, etwa 4–10 μg/l, oder bei einigen Ausführungsformen 4–7 μg/l, z. B. 5 bis 7 oder 6 bis 7 μg/l, aufrecht zu erhalten. Dieses sind erwünschte Konzentrationen für die DHEA-responsiven Indikationen, die hier besprochen werden, mit Ausnahme der Verhinderung von Ovarial- und Uteruskarzinomen, wo bei einigen Ausführungsformen die bevorzugte Dosis auf bis zu 13 μg/l, wie in Verbindung mit diesen speziellen Indikationen besprochen, erhöht werden könnte, um die LH-Sekretion durch die Hypophysenhinterlappen weiter zu hemmen.
  • Der bei der Erfindung verwendete Sexualsteroid-Präkursor kann mit oder ohne zusätzlichen Träger oder Verdünnungsmittel über den oralen Weg verabreicht werden, erfordert allerdings einen zusätzlichen Träger oder ein zusätzliches Verdünnungsmittel bei Verabreichung über den bevorzugten perkutanen oder transmukosalen Weg. In einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist DHEA oder ein anderer Präkursor vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 5 und 98 Gew.-%, relativ zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung, mehr bevorzugt zwischen 50 und 98%, insbesondere zwischen 80 und 98% vorhanden. Wenn Estrogen, wie Estradiol, vorhanden ist, beträgt seine Konzentration vorzugsweise 0,04 bis 0,4 Gew.-%. Ein einziger Präkursor, wie DHEA, kann der einzige Wirkstoff sein oder alternativ können eine Vielzahl von Präkursoren und/oder ihre Analoge verwendet werden (z. B. eine Kombination von DHEA und DHEA-S oder eine Kombination von zwei oder mehreren Verbindungen, die in vivo in DHEA oder DHEA-S übergeführt werden oder eine Kombination von DHEA und einem oder mehreren Analogen davon, die in vivo in DHEA übergeführt werden, etc. Wo eine Kombination verwendet wird, sollte die Gesamtdosis der Summe sämtlicher Präkursoren dem Dosisbereich entsprechen, der vorstehend für allein verwendetes DHEA angegeben ist, mit einer entsprechenden Einstellung für die verschiedenen Molekulargewichte der DHEA-Analoge, wie DHEA-Ester, und ihre Umwandlungsrate in DHEA. Wenn ein DHEA-Ester anstelle von DHEA verwendet wird, sollte somit die Dosis um ein entsprechendes Vielfaches zu dem Verhältnis des Molekulargewichts des DHEA-Esters zu dem Molekulargewicht von DHEA erhöht werden. Der Blutspiegel von DHEA ist das letzte Kriterium für eine entsprechende Dosierung, das die individuelle Schwankung bei Absorption und Metabolismus berücksichtig.
  • Vorzugsweise überwacht der begleitende klinische Arzt insbesondere zu Beginn der Behandlung eine individuelle Gesamtreaktion des Patienten und die Serumspiegel sowohl von Estrogen als auch DHEA (im Vergleich zu den bevorzugten vorstehend besprochenen Konzentrationen) und die Gesamtreaktion des Patienten auf die Behandlung, wobei die Dosen, wenn notwendig, eingestellt werden, wo der Metabolismus eines gegebenen Patienten oder die Reaktion auf die Behandlung atypisch ist. Eine Möglichkeit würde darin bestehen, mit der Behandlung von DHEA oder seinem(en) Analogen allein zu beginnen und das Estrogen nur zuzusetzen, wenn die Estrogen-Blutspiegel zu niedrig bleiben. Viele Patienten können nur mit den erfindungsgemäßen Präkursoren ohne zusätzliches Estrogen behandelt werden.
  • Die Behandlung ist zur unbestimmten Fortsetzung geeignet. Mit Ausnahme der vorstehend besprochenen höheren Dosisindikationen wird erwartet, dass die DHEA-Behandlung einfach die DHEA-Konzentrationen innerhalb eines Bereiches hält, der demjenigen entspricht, der natürlicherweise bei Frauen vor der Menopause (Serumkonzentration zwischen 4 und 10 μg/l) oder natürlicherweise bei jungen erwachsenen Männern (Serumkonzentration zwischen 4 und 10 μg/l) auftritt. Demnach wird erwartet, dass unerwünschte Nebenwirkungen auf Grund einer lang anhaltenden DHEA-Behandlung entweder minimal oder nicht existent sind. Die Vermeidung von Nebenwirkungen aufgrund verzögerter Estrogen-Verwendung kann auf bereits aus der Technik bekannten Wegen erreicht werden, beispielsweise durch intermittierende (oder bei einigen Ausführungsformen kontinuierliche) Verabreichung eines Progestins (z. B. Medroxyprogesteronacetat) in einer täglichen oralen Dosis von 2 bis 10 mg.
  • Um die Kombinationstherapie für eine hier besprochene Indikation zu erleichtern, betrachtet die Erfindung Verwendungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sowohl das Estrogen als auch die zweite aktive Verbindung (den Präkursor) in einer einzigen Zusammensetzung zur gleichzeitigen Verabreichung umfassen. Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jede traditionelle Weise, einschließlich jedoch nicht begrenzt auf die orale Verabreichung, subkutane oder intramuskuläre Injektion, geeignet sein. Bei anderen Ausführungsformen ist die Erfindung in einem Kit brauchbar, wobei das Kit das Estrogen und die zweite Verbindung (ein Präkursor/Präkursoren) in getrennten Behältern einschließt. Zusätzlich zu anderen Verabreichungsweisen können die zweite Verbindung sowie das Estrogen auch transdermal, wie nachstehend ausführlicher besprochen, verabreicht werden. Somit kann das Kit entsprechende Materialien zur transdermalen Verabreichung, z. B. Salben, Lotionen, Gele, Cremes, Langzeitpflaster und dergleichen, einschließen. Die gleiche Strategie gilt für Progestin. Wie vorstehend angemerkt, sind Estrogene in Kombinationstherapien, die hier männliche Patienten einschließen, ungünstig.
  • Die Anmelder haben gefunden, dass DHEA bei der Behandlung und/oder Verhinderung der vaginalen Atrophie, Hautatrophie, Uteruskarzinomen, Vaginakarzinomen, Harninkontinenz und Hypogonadismus Brauchbarkeit besitzt und das Gesamtgleichgewicht von zirkulierenden Sexualsteroiden, einschließlich Estrogenen und Androgenen, verbessert. Es wird angenommen, dass in der bisherigen Technik noch nicht vorgeschlagen wurde, dass diese Zustände auf eine DHEA-Behandlung ansprechen. Es wird angenommen, dass DHEA, DHEA-S oder eine Verbindung, die in vivo in eines von beiden umgewandelt wird, bei der Behandlung von einer dieser Störungen brauchbar sein kann.
  • Die Stand-der-Technik-Verfahren zur systemischen Verabreichung von DHEA haben eine orale Verabreichung und die Injektion eingeschlossen. Da DHEA-Behandlungen oft von längerer und unbestimmter Dauer sind, ist eine wiederholte Abgabe durch Injektion sehr unzweckmäßig. Die orale Verabreichung hat sich allerdings als relativ ineffizient erwiesen, da oral verabreichtes DHEA zuerst in die Leber übergeht, wo ein großer Prozentsatz von ihm durch lokalen Abbau am Eintritt in den allgemeinen Blutkreislauf gehindert wird.
  • Wir haben neuerdings festgestellt, dass DHEA sowohl von Männern als auch Frauen nach Aufbringen auf die Haut oder Mukosa (z. B. Bukkal-, Vaginal- oder Rektalmukosa) systemisch sehr wirksam absorbiert wird. Wir haben gefunden, dass therapeutisch wirksame Dosen von DHEA auf perkutanem oder transmukosalem Weg verabreicht werden können und somit die Primärpassage des Steroids durch die Leber als Ergebnis der oralen Verabreichung und weiterhin Schmerzen und Unannehmlichkeiten bei der Verabreichung von DHEA durch die Injektion vermieden werden.
  • Demnach kann die vorliegende Erfindung Abgabesysteme zur Verabreichung von DHEA, DHEA-S und analogen Verbindungen, die in vivo in eines von beiden umgewandelt werden, über die Haut oder Schleimhaut verwenden. Von diesen Systemen wird angenommen, dass sie wirksamer sind als die orale Verabreichung, da die Leber umgangen wird. Diese Systeme sind auch deutlich weniger schmerzhaft und zweckmäßiger als Injektionen.
  • Wenn DHEA, DHEA-S oder analoge Verbindungen, die in vivo in DHEA oder DHEA-S umgewandelt werden, zur transdermalen Penetration formuliert werden, kann eines von einer Anzahl von technisch anerkannten transdenmalen Penetrationssystemen angewandt werden. Beispielsweise kann DHEA als Teil einer Salbe, Lotion, eines Gels oder einer Creme zum Einreiben auf die Haut eines Patienten hergestellt werden. Der Wirkstoff ist vorzugsweise von 7 bis 20 Gew.-% relativ zu dem Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, mehr bevorzugt zwischen 8 und 12 Gew.-% vorhanden. Alternativ kann der Wirkstoff in einem transdermalen Pflaster mit aus der Technik bekannten Strukturen angeordnet sein, beispielsweise Strukturen wie sie in der E.P.-Patentschrift Nr. 0279982 ausgeführt sind.
  • Bei der Formulierung als Salbe, Lotion, Gel oder Creme oder dergleichen wird die aktive Verbindung mit einem geeigneten Träger vermischt, der mit der menschlichen Haut oder Schleimhaut kompatibel ist, der die transdermale Penetration der Verbindung über die Haut oder Schleimhaut beschleunigt. Geeignete Träger sind aus der Technik bekannt und umfassen Klucel HF und Glaxal-Basis, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Einige sind im Handel erhältlich, z. B. Glaxal-Basis, das von der Firma Glaxal Canada Limited Company erhältlich ist. Weitere geeignete Hilfsstoffe können bei Koller und Buri, S. T. P. Pharma 3(2), 115–124, 1987 gefunden werden. Der Träger ist vorzugsweise ein Träger, in dem der(die) Wirkstoff(e) bei Umgebungstemperatur in der Konzentration des verwendeten Wirkstoffs löslich ist(sind). Der Träger sollte eine ausreichende Viskosität besitzen, um den Präkursor auf einem lokalen Bereich der Haut oder Schleimhaut, auf den die Zusammensetzung aufgebracht worden ist, ohne zu verlaufen oder zu verdampfen für eine Zeitdauer zu halten, die ausreicht, um eine nennenswerte Penetration des Präkursors durch den lokalen Haut- oder Mukosabereich und in den Blutstrom, wo es eine messbare und erwünschte Zunahme in der Serum-DHEA-Konzentration herbeiführt, zu ermöglichen. Der Träger ist typischerweise ein Gemisch von mehreren Bestandteilen, z. B. von pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln und einem Verdickungsmittel. Ein Gemisch von organischen und anorganischen Lösungsmitteln kann die hydrophile und lipophile Löslichkeit unterstützen, z. B. Wasser und ein Alkohol, wie Methanol.
  • Wünschenswerterweise ist der Träger einer, der bei Formulierung als 10% DHEA und 90% Träger (Gew.-%) und bei zweimal täglicher Anwendung in einer Menge, die 100 ml DHEA bereitstellt, auf den Abdominalbereich, die Serumkonzentration von DHEA in einem typischen Patienten um mindestens 0,35 μg/l pro 50 kg Körpergewicht erhöht. Wie zuvor erwähnt, stellt eine Glaxal-Basis bei Verwendung als Träger unter diesen Bedingungen eine Erhöhung der Serum-DHEA-Konzentration von etwa 0,7 μg/l pro 50 kg Körpergewicht bereit.
  • Der Träger kann auch verschiedene Hilfsstoffe einschließen, die allgemein in Salben und Lotionen verwendet werden und in der kosmetischen und medizinischen Technik gut bekannt sind. Beispielsweise können Duftstoffe, Antioxidantien, Parfüme, Geliermittel, Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, oberflächenaktive Mittel, Stabilisatoren, Erweichungsmittel, Farbmittel und andere ähnliche Mittel vorhanden sein. Bei Verwendung zur Behandlung systemischer Erkrankungen sollte die Aufbringstelle auf der Haut geändert werden, um eine lokale Überschuss-Konzentration von Steroiden und eine mögliche Überstimulation der Haut und der Talgdrüsen durch androgene Metaboliten von DHEA zu vermeiden.
  • Der Präkursor kann in einigen Fällen auch auf oralem Weg verabreicht werden und kann mit herkömmlichen, pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. sprühgetrockneter Laktose und Magnesiumstearate, zu Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung in Konzentrationen, die eine leichte Dosierung im Bereich von 0,25 bis 2,5 g/Tag pro 50 kg Körpergewicht bereitstellen, formuliert werden.
  • Der Wirkstoff kann durch Vermischen mit den festen pulverisierten Trägersubstanzen, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat, und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate, möglicherweise auch durch Zugabe von Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Carbowachs oder Polyethylenglycol in Tabletten- oder Drageekerne eingearbeitet werden. Natürlich können im Falle der oralen Verabreichungsformen geschmacksverbessernde Substanzen zugesetzt werden.
  • Als weitere Formen können Stopfkapseln, z. B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln, die einen Weichmacher oder Plastifizierer, z. B. Glycerin, umfassen, verwendet werden. Die Stopfkapseln enthalten die aktive Substanz vorzugsweise in Granulatform, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder hochdisperse Kieselsäuren. In Weichgelatinekapseln ist die aktive Substanz vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Pflanzenöle oder flüssige Polyethylenglycole, gelöst oder suspendiert.
  • Die Konzentration des Wirkstoffs in der Salbe, der Creme, dem Gel oder Lotion beträgt typischerweise etwa 7 bis 20%, vorzugsweise zwischen 8 und 12% und vorzugsweise 10% (gewichtsbezogen, relativ zum Gesamtgewicht der Lotion, der Creme, des Gels oder der Salbe). Innerhalb der bevorzugten Bereiche lässt sich durch höhere Konzentrationen eine geeignete Dosis erreichen, während die Lotion, Salbe, das Gel oder die Creme auf eine kleinere Hautfläche aufgetragen wird, als es mit niedrigeren Konzentrationen möglich wäre, und sie lassen bei der Wahl der Körperteile, auf die die Salbe oder Lotion aufgebracht, wird mehr Freiheit. Es ist beispielsweise in der Technik gut bekannt, dass eine Verbindung, die zur transdermalen Penetration in der Lage ist, normalerweise an einigen Punkten wirksamer als an anderen in den Körper eindringt. Beispielsweise ist die Penetration am Unterarm sehr wirksam und auf den Handflächen wesentlich weniger wirksam.
  • Die Lotion, die Salbe, das Gel oder die Creme sollte sorgfältig in die Haut eingerieben werden, so dass praktisch kein Überschuss mehr sichtbar ist, und die Haut sollte in diesem Bereich nicht abgewaschen werden, bis der größte Teil der transdermalen Penetration erfolgt ist, vorzugsweise in mindestens 15 min und mehr bevorzugt mindestens 30 min.
  • Ein Transdermalpflaster kann zur Abgabe des Präkursors nach bekannten Techniken verwendet werden. Er wird typischerweise für eine viel längere Zeit, z. B. 1 bis 4 Tage, angewandt, allerdings kontaktiert der Wirkstoff einen kleineren Flächenbereich, was eine langsamere und konstante Abgabe des Wirkstoffs erlaubt.
  • Eine Reihe von transdermalen Arzneimittelabgabesystemen, die bereits entwickelt wurden und in Gebrauch sind, ist zur Abgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffs geeignet. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird typischerweise durch eine Matrixdiffusion oder durch Passage des Wirkstoffes durch eine Kontrollmembran kontrolliert.
  • Die mechanischen Aspekte der transdermalen Vorrichtungen sind aus der Technik gut bekannt und sind beispielsweise in den U.S.-Patentschriften 5,162,037; 5,154,922; 5,135,480; 4,666,441; 4,624,665; 3,742,951; 3,797,444; 4,568,343; 5,064,654; 5,071,644; 5,071,657 erklärt, deren Offenbarungen durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Einen zusätzlichen Hintergrund liefert die europäische Patentschrift 0279982 und die britische Patentanmeldung 2185187 bereitgestellt.
  • Die Vorrichtung kann eine der allgemeinen aus der Technik bekannten Typen sein, einschließlich einer Klebematrix und transdermalen Reservoirtyp-Abgabevorrichtungen. Die Vorrichtung kann Arzneimittel enthaltende Matrices umfassen, in die Fasern eingeschlossen sind, die den Wirkstoff und/oder Träger absorbieren. In einer Reservoirtyp-Vorrichtung kann das Reservoir durch eine polymere Membran definiert sein, die für Träger und Wirkstoff undurchlässig ist.
  • In einer transdermalen Vorrichtung hält die Vorrichtung an sich den Wirkstoff mit der gewünschten lokalen Hautoberfläche in Kontakt. Bei einer solchen Vorrichtung ist die Viskosität des Trägers für den Wirkstoff von geringerer Bedeutung als bei einer Creme oder einem Gel. Ein Lösungsmittelsystem für eine transdermale Vorrichtung kann beispielsweise Oleinsäure, lineares Alkohollactat und Dipropylenglycol oder andere aus der Technik bekannte Lösungsmittelsysteme einschließen. Der Wirkstoff kann in dem Träger gelöst oder suspendiert sein.
  • Zur Befestigung auf der Haut kann ein Transdermalpflaster auf einem chirurgischen Klebeband mit einem in die Mitte gestanzten Loch fixiert sein. Der Klebstoff ist vorzugsweise mit einer Schutzabdeckung bedeckt, um ihn bis zum Gebrauch zu schützen. Ein typisches Material, das zum Schutz geeignet ist, umfasst Polyethylen und Polyethylen-beschichtetes Papier und ist zur leichten Entfernung vorzugsweise Silikon beschichtet. Zum Aufbringen der Vorrichtung wird die Schutzabdeckung einfach abgezogen und der Klebstoff an der Haut des Patienten befestigt. Die U.S.-Patentschrift Nr. 5,135,480, Bannon et al., deren Offenbarung hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschreibt eine alternative Vorrichtung mit einem nicht klebenden Mittel zur Befestigung der Vorrichtung an der Haut.
  • Mit der Ausnahme der vorstehend angegebenen, höheren Dosierungsindikationen ist die Ziel-Serumkonzentration von DHEA zur erfindungsgemäßen Behandlung von Haut-Degenerierung, vaginaler Atrophie, Harninkontinenz, Uteruskarzinomen, Ovarialkarzinomen oder Hypogonadismus vergleichbar, ohne Rücksicht darauf, ob ein Sexualsteroid-Präkursor verwendet wird (an sich oder in Kombination mit Estrogen und/oder Progestin).
  • Es wird dargelegt, dass die Dosierung von DHEA, DHEA-S oder einem hier besprochenen Analogen alle mit einer Serum-Zielkonzentration von DHEA korreliert werden können, da sie alle in vivo, entweder direkt oder indirekt, in DHEA umgewandelt werden.
  • Das zur perkutanen oder transmukusalen Anwendung verwendete DHEA kann in Form des freien Alkohols oder von einem oder mehreren seiner Derivate, z. B. Valerat-, Benzoat-, Acetat-, Enanthat- und Fettsäureesterderivate, vorliegen.
  • Die Abgabe von DHEA oder von seinen Analogen über die Haut ist ein verträglicher, bequemer und nicht invasiver Weg der Verabreichung einer solchen Verbindung. Er vermeidet auch eine Magen-Darm-Reizung und den Abbau der Verbindung und toxikologische Probleme aufgrund der Erstpassage durch die Leber vor dem Erreichen der allgemeinen Zirkulation.
  • Ein Verfahren zur Verhinderung oder Hemmung des Wachstums von Brust- und Endometrium-Karzinomzellen ist die Aktivierung des Androgenrezeptors mit einer wirksamen Verbindung mit Affinität für die Rezeptorstelle, derart, dass sie bei niedrigen Konzentrationen an den Androgenrezeptor bindet, ohne nennenswertes Aktivieren anderer Klassen von Steroidrezeptoren, die mit potentiellen Nebenwirkungen zusammen hängen.
  • Da DHEA eine natürliche Quelle von Androgen ist (Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113–C118, 1991) und die Sekretion dieser Verbindung während des Alterns deutlich abnimmt, sollte sein Ersatz möglichst wenig unerwünschte Nebenwirkungen haben.
  • Die perkutane oder transmukusale Abgabe von DHEA stellt somit ein neues Verfahren zur Verhinderung und Therapie von Krankheiten bereit, die auf die Wirkung des Androgenrezeptors ansprechen, z. B. Endometriumkarzinome, Ovarialkarzinome, Uteruskarzinome, Harninkontinenz und Hypogonadismus.
  • Die Erfindung ist auch für viele Krankheiten brauchbar, bei denen die Aktivierung des Estrogenrezeptors günstige Wirkungen besitzt, insbesondere bei vaginaler Atrophie.
  • BEISPIELE FÜR EINIGE BEVORZUGTE DERIVATE
  • Derivate von DHEA oder DHEA-S, die sich erwartungsgemäß in vivo in DHEA oder DHEA-S umwandeln, können auf den folgenden Wegen hergestellt werden:
    • – Veresterung der 3β-Funktion zu einem Ester, der durch Esterase gespalten werden kann (die Spaltung erzeugt keine toxischen Substanzen) und Umwandlung der 17-Ketogruppe zu Oxazolidin oder Thiazoliodinen, die im Körper instabil sind und einen natürlichen Präkursor regenerieren.
    • – Bildung eines α-Acyloxyalkylethers in der 3β-Position, der durch Esterase zu einem instabilen Hemiacetal gespalten werden kann. Die Zersetzung dieses Hemiacetals regeneriert den natürlichen Präkursor.
    • – Ohne Modifizierung der 3β-Funktion, Umwandlung der 17-Ketogruppe zu Oxazolidin oder Thiazoliodine, die im Körper instabil sind und DHEA oder DHEA-S regenerieren.
  • Die nachstehend offenbarten Verbindungen wandeln sich erwartungsgemäß in vivo in Dehydroepiandrosteron (DHEA) oder Dehydroepiandrosteron-Sulfat DHEA-S um,
    Figure 00270001
    wobei R3 Hydroxy oder Sulfat ist;
    wobei Re aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Benzyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl und geradkettigem oder verzweigtem Alkinyl;
    wobei Z Sauerstoff oder Schwefel ist.
  • Einige DHEA-Derivate, die lipophiler sind als DHEA selbst, können im Hautfett gespeichert werden und DHEA zweckmäßigerweise langsam während der Zeit abgeben.
  • Bei einigen bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Funktion an Position 3 ein Ester von Schwefelsäure (oder Salze davon), Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Buttersäure, Decansäure, Önanthsäure, Furonsäure, Heptansäure, Isocapronsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Palmitinsäure, Phenylpropionsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Kohlensäure (vorzugsweise Ethylcarbonat oder Benzylcarbonat).
  • Bei einigen bevorzugten Verbindungen ist DHEA (oder DHEA-S) mit einem 17-Substituenten der folgenden Formel modifiziert:
    Figure 00280001
    wobei R''' aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, Benzyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl und geradkettigem oder verzweigtem Alkenyl.
  • Bestimmte bevorzugte 3β-Esterderivate von DHEA sind nachstehend aufgeführt:
  • Figure 00280002
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Einige weitere bevorzugte DHEA-Derivate sind nachstehend aufgeführt
  • Figure 00300002
  • Die entsprechenden 17-substituierten Analoge von DHEA-S können ebenfalls verwendet werden.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Beispiel 1
  • 3β-Formyloxy-5-androsten-17-on
  • Unter Befolgung der von Ringold (H. J. Ringold, et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 816, 1956) beschriebenen Vorgehensweisen wird Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol), gelöst in 85% Ameisensäure (100 ml), 1 h bei 60°C, erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, und nach 16 h werden die Kristalle abfiltriert und in vacuo getrocknet.
  • Beispiel 2
  • 3β-Acetoxy-5-androsten-17-on
  • Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol) wird in einem Gemisch (100 ml) von Acetanhydrid und Pyridin (1 : 1 Vol./Vol.) gelöst und bei Raumtemperatur 16 h stehen gelassen. Anschließend wird das Gemisch vorsichtig in Eiswasser gegossen, und nach 16 h werden die Kristalle abfiltriert und in vacuo getrocknet.
  • Beispiel 3
  • Dehydroepiandrosteron-3β-undecanoat
  • Eine Lösung von Undecanoylchlorid (10,2 g, 50 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde einem Gemisch von 5-Androsten-3β-ol-17-on (11,53 g, 40 mmol), Et3N (14 ml, 100 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,6 g, 5 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) bei 5°C zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die CH2Cl2-Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 2 N HCl (zweimal), 5% K2CO3 (zweimal), Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das aus einem Gemisch von n-Hexan : Benzol unter Erhalt des reinen Produkts umkristallisiert wurde (13,66 g; 75%), Schmelzpunkt 84–85°C; 1H-NMR (CDCl3); δ 0,83–0,86 (m, 6H, C18-CH3 und CH3); 1,03 (s, 3H, C19-CH3); 4,58–4,61 (m, 1H, C3-H); 5,37 (d, 1H, Vinyl, J = 4,89 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ: 220,90, 179,25, 139,99, 121,78, 73,38, 51,69, 50,14, 47,49, 38,12, 36,94, 36,72, 35,81, 34,68, 31,87, 31,47, 31,42, 30,76, 29,53, 29,44, 29,27, 29,23, 29,09, 27,73, 25,03, 22,66, 21,86, 20,31, 19,33, 14,09, 13,53.
  • Beispiel 4
  • 3β-Acyloxy-5-androsten-17-on
  • Die obigen Ester in der 3β-Position von Dehydroepiandrosteron werden wie folgt hergestellt:
  • Dehydroepiandrosteron (10 mmol) wird in Pyridin (50 ml) gelöst und einer Lösung von Acylchlorid (hergestellt aus der entsprechenden Säure und Oxalylchlorid) in dem gleichen Lösungsmittel (50 ml) zugesetzt. Sodann wird Dimethylaminopyridin (10%) zugegeben, und das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird das Gemisch vorsichtig in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter HCl, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter Erhalt des Esters zur Trockene eingedampft.
  • Beispiel 5
  • 3β-Benzyloxycarbonyloxy-5-androsten-17-on
  • Einer gerührten Lösung von Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wird während eines Zeitraums von 30 min, unter Befolgung des bekannten Verfahrens (F. Reber und T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945), Benzylchlorformiat zugetropft. Nach 3 h Rühren wird das Gemisch mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in Aceton gelöst und in Eiswasser ausgefällt. Nach 16 h werden die Kristalle abfiltriert und in vacuo getrocknet.
  • Beispiel 6
  • 3β-Ethoxyoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on
  • Die gleiche Verfahrensweise, wie in Beispiel 5 beschrieben, mit der Ausnahme, dass Ethylchlorformiat anstelle von Benzylchlorformiat verwendet wird.
  • Beispiel 7
  • 3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-thiazolidin-4'-ethylcarboxylat)
  • Unter Befolgung der von Djerassi (C. Djerassi, N. Crossley und M. A. Kielczewski, J. Org. Chem. 27, 1112, 1962) beschriebenen Vorgehensweise wird Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol) in wasserfreiem Ethanol gelöst, Natriumacetat und anschließend L-Cysteinethylesterhydrochlorid (18 g, 100 mmol) werden zugesetzt, und das Gemisch wird über Nacht unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Zur Ausfällung von überschüssigem L-Cysteinethylesterhydrochlorid wird Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird dann filtriert, und das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird unter Erhalt von Kristallen mit Ethanol verrieben.
  • Beispiel 8
  • 3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-thiazolidin-4'-benzylcarboxylat)
  • Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben mit der Ausnahme, dass L-Cysteinbenzylesterhydrochlorid anstelle von L-Cysteinethylesterhydrochlorid verwendet wird.
  • Beispiel 9
  • 3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-thiazolidin-4'-alkylcarboxylat)
  • Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme, dass verschiedene L-Cysteinalkylesterhydrochloride (z. B. L- Cysteinhexylesterhydrochlorid) anstelle von L-Cysteinethylesterhydrochlorid verwendet werden.
  • Beispiel 10
  • 3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-oxazolidin-4'-ethylcarboxylat)
  • Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 beschrieben wird verwendet, mit der Ausnahme, dass das Oxazolidinderivat unter Verwendung von Serinethylesterhydrochlorid anstelle von L-Cysteinethylesterhydrochlorid hergestellt wird.
  • Beispiel 11
  • 3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-oxazolidin-4'-benzylcarboxylat)
  • Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 10 beschrieben, mit der Ausnahme, dass Serinbenzylesterhydrochlorid anstelle von Serinethylesterhydrochlorid verwendet wird.
  • Beispiel 12
  • 3β-Hydroxy-5-androsten-17-spiro-2'-(1',3'-oxazolidin-4'-alkylcarboxylat)
  • Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 10 beschrieben, mit der Ausnahme, dass verschiedene Serinalkylesterhydrochloride (z. B. Serinhexylesterhydrochlorid) anstelle von Serinethylesterhydrochlorid verwendet werden.
  • Beispiel 13
  • 3β-Hydroxymethoxy-5-androsten-17-on-acetat
  • Einer Lösung von Dehydroepiandrosteron (2,88 g, 10 mmol) in THF (100 ml) wird Natriumhydrid (11 mmol, 60% in Öl) bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach Reaktion des gesamten Natriumhydrids wird Chlormethylacetat (hergestellt aus Acetylchlorid und Formaldehyd (oder einem Derivat), unter Verwendung von ZnCl2 als Katalysator) zugesetzt, und das Gemisch wird einige Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt der gewünschten Verbindung zur Trockene eingedampft.
  • BEISPIELE FÜR PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • DHEA(oder seine Analogen)-Formulierungen können auf der Haut oder einem anderen Epithelgewebe für eine Zeitdauer angewandt werden, die ausreicht, um eine ausreichende Penetration der Verbindung zur systemischen oder topischen Wirkung, wie gewünscht, zu ermöglichen. Die Zusammensetzung kann als Gel, Creme, Salbe, Lotion oder dergleichen angewandt werden oder kann die Verwendung eines Abgabesystems, wie in den U.S.-Patentschriften Nrn. 3,742,951; 3,797,494 oder 4,568,343 beschrieben, umfassen. Vorrichtungen, wie in den U.S.-Patentschriften Nrn. 5,064,654; 5,071,644 oder 5,071,657 beschrieben, können ebenfalls zur leichteren Steroidabsorption angewandt werden.
  • Alle pharmazeutischen Zusammensetzungen können entsprechende, aus der Technik bekannte Konservierungsmittel enthalten.
  • Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele beschreiben die Herstellung einer typischen Creme, Lotion, Gel bzw. Salbe. Zusätzlich zu diesen Hilfsstoffen kann ein Fachmann zur Anpassung an spezifische dermatologische Bedürfnisse andere Hilfsstoffe wählen.
  • Beispiel 14
  • Eine typische Lotion enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 15% Propylenglycol und 70% Ethanol und 5% Wasser.
  • Beispiel 15
  • Ein typisches Gel enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 5% Propylenglycol, 0,2% Carbomer 940 (erhältlich als Carbopol 940® von B. F. Goodrich), 40% Wasser, 0,2% Triethanolamin, 2% PPG-12-Buteh-16 (erhältlich als Ucon®-Fluid 50 von Union Carbide), 1% Hydroxypropyl und 41,6% Ethanol (95% Ethanol-5% Wasser).
  • Beispiel 16
  • Eine typische Salbe enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 13% Propylenglycol, 74% Petrolatum, 2,9% Glycerinmonostearat und 0,1% Polylparaben.
  • Beispiel 17
  • Eine typische Creme enthält (Gew./Gew.) 10% DHEA, 0,2% Propylparaben, 5% Lanolinöl, 7,5% Sesamöl, 5% Cetylalkohol, 2% Glycerylmonostearat, 1% Triethanolamin, 5% Propylenglycol, 0,1% Carbomer 940® und 64,2% Wasser.
  • In jedem der vorgenannten Beispiele 14–17 kann ein Progestin und/oder ein Estrogen zugesetzt werden. Beispielsweise können 0,005 bis 0,02% 17β-Estradiol und/oder 0,2 bis 2,0% Medroxyprogesteronacetat mit den entsprechenden Verminderungen an Wasser oder Ethanol oder Petrolatum zugesetzt werden. Die DHEA-Permeabilität kann durch verschiedene Techniken verstärkt werden, um die verwendete Dosis zu vermindern. Verfahren und Zusammensetzungen zur Verstärkung der Permeabilität einer aktiven Verbindung können beispielsweise in den U.S.-Patentschriften Nrn. 5,051,260; 4,006,218; 3,551,554; 3,472,931; 4,568,343; 3,989,816 und 4,405,616 gefunden werden.

Claims (10)

  1. Verwendung von mindestens einem Sexualsteroid-Präkursor, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteron-Sulfat und in vivo in eines von beiden des Vorstehenden umgewandelte Verbindungen, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von vaginaler Atrophie, Hypogonadismus, Hautatrophie, Harninkontinenz, Ovarialkarzinomen oder Uteruskarzinomen, wobei das Verfahren die Verabreichung an einen Patienten des Sexualsteroid-Präkursors bei einer Dosierung zur Bereitstellung von DHEA-Serumspiegeln bei dem Patienten zwischen 4 und 10 μg pro Liter oder im Fall der Verhinderung von Ovarial- oder Uteruskarzinomen zwischen 7 und 13 μg pro Liter umfasst
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Verfahren DHEA-Serumspiegel zwischen 4 und 7 μg pro Liter bereitstellt.
  3. Verwendung nach Ansprach 1, worin das Verfahren vaginale Atrophie verhindert oder behandelt.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Verfahren Hypogonadismus verhindert oder behandelt.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Verfahren Hautatrophie verhindert oder behandelt.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Verfahren Harninkontinenz verhindert oder behandelt.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Verfahren Ovarialkarzinome verhindert oder behandelt.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Verfahren Uteruskarzinome verhindert oder behandelt.
  9. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Sexualsteroid-Präkursor Dehydroepiandrosteron darstellt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin der Sexualsteroid-Präkursor Dehydroepiandrosteron-Sulfat darstellt.
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