DE69434479T2 - Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe - Google Patents

Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, auf Verfahren für ihre Zubereitung und auf ihre medizinische Verwendung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Tramadol, welches den chemischen Namen (+)-trans-2-[(dimethylamino)metyl]-1-(3-methoxyphenyl)-Cyclohexanol hat, ist ein oralaktives opioides Analgetikum. Konventionelle Freisetzungs-Zusammensetzungen in der Form von Kapseln, Tropfen und Zäpfchen enthalten Tramadol, oder insbesondere sein Hydrochlorid-Salz, waren kommerziell viele Jahre für die Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen erhältlich; diese Zusammensetzungen gewährleisten jedoch keine kontrollierte Freisetzung von Tramadol. Außerdem sind trotz des langen Gebrauchs von Tramadol Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung für die orale Verabreichung enthaltend Tramadol als aktiven Bestandteil nicht einmal in der Literatur beschrieben worden.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine oral einzunehmende Tramadolhaltige-Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung zur Verfügung zu stellen, die geeignet ist, mindestens alle 12 Stunden (z. B. bis zu alle 24 Stunden) zur Behandlung von Schmerzen verabreicht zu werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung zur Verfügung, die Tramadol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur oralen Verabreichung umfasst.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze von Tramadol für die erfindungsgemäße Verwendung sind die in der Fachwelt üblicherweise bekannten, wie z. B. die pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalze. Das Hydrochlorid-Salz ist besonders bevorzugt.
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung ist eine, die eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs über eine ausgedehnte Zeitperiode erreicht, wodurch die Wirkdauer des Wirkstoffs im Vergleich zu der üblichen Ausbringung ausgedehnt wird. Vorzugsweise hält solch eine Zusammensetzung eine Wirkstoffkonzentration innerhalb des therapeutischen Bereichs für 12 oder mehr Stunden aufrecht.
  • Die in-vitro Auflösungsgeschwindigkeit bei Freisetzung der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für die zweimalige tägliche Verabreichung beträgt erfindungsgemäß zwischen 5 und 50 Gew.-% Tramadol freigesetzt nach einer Stunde, zwischen 10 und 75 Gew-% Tramadol freigesetzt nach zwei Stunden, zwischen 20 und 95 Gew.-% Tramadol freigesetzt nach vier Stunden, zwischen 40 und 100 Gew.-% Tramadol freigesetzt nach acht Stunden, mehr als 50 Gew.-% Tramadol freigesetzt nach 12 Stunden, mehr als 70 Gew.-% freigesetzt nach 18 Stunden und mehr als 80 Gew.-% Tramadol freigesetzt nach 24 Stunden.
  • Weiterhin ist es für den Fall einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für die zweimalige tägliche Verabreichung bevorzugt, dass nach 8 Stunden nach der oralen Verabreichung zwischen 70 und 95 Gew.-% Tramadol in-vivo absorbiert sind, zwischen 77 und 97 Gew.-% Tramadol nach 10 Stunden absorbiert sind und zwischen 80 und 100 Gew.-% Tramadol nach 12 Stunden absorbiert sind.
  • Eine erfindungsgemäße Formulierung, die für die zweimalige tägliche Dosierung geeignet ist, kann einen tmax von 1,5 bis 8 Stunden, vorzugsweise 2–7 Stunden, und einen W50-Wert im Bereich von 7–16 Stunden aufweisen.
  • Eine erfindungsgemäße Formulierung, die für die einmalige tägliche Dosierung geeignet ist, kann einen tmax im Bereich von 3–6 Stunden, vorzugsweise 4–5 Stunden, und einen W50-Wert im Bereich von 10–33 Stunden aufweisen.
  • Der W50-Parameter definiert die Breite des Plasma-Profils bei 50% Cmax, d.h. die Dauer, während der die Plasmakonzentrationen gleich oder größer als 50% der Maximalkonzentration sind. Der Parameter wird durch lineare Interpolation der beobachteten Daten bestimmt und repräsentiert den Unterschied in der Zeit zwischen der ersten (oder einzigen) Aufwärts-Kreuzung und der letzten (oder einzigen) Abwärts-Kreuzung im Plasma-Profil.
  • Die in-vitro Freisetzungsgeschwindigkeiten, die hier erwähnt werden, sind, außer wenn etwas anderes spezifiziert ist, diejenigen, die durch Messung unter Verwendung der Ph.Eur.-Rührer-Methode bei 100 upm in 900 ml 0.1 N Salzsäure bei 37°C und durch UV-Nachweis bei 270 nm erhalten wurden.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält vorzugsweise eine analgetisch wirksame Menge an Tramadol oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, üblicherweise im Bereich von 50–800 mg, insbesondere 100, 200, 300, 400–600 mg (berechnet als Tramadol-Hydrochlorid) pro Einheitsdosis.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann z. B. als Körnchen, Spheroid, Pellet, multipartikuläre Teilchen engl.: (multiparticulate), Kapsel, Tablette, Beutel, Suspensionen mit kontrollierter Freisetzung, oder andere geeignete Darrreichungsformen enthaltend solche Granulen, Spheroide, Pellets oder multipartikuläre Teilchen (multiparticulates) dargestellt werden.
  • Der Wirkstoff des Präparats kann erfindungsgemäß in geeigneter Weise in eine Matrix eingebaut werden. Dies kann jede Matrix sein, die Tramadol mit kontrollierter Freisetzung über eine Zeitspanne von mindestens 12 Stunden liefert, und vorzugsweise die in-vitro – Auflösungsgeschwindigkeiten und in-vivo – Absorptionsgeschwindigkeiten von Tramadol innerhalb der oben spezifizierten Bereiche liefert. Vorzugsweise ist die Matrix eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung. Alternativ können Matrices mit normaler Freisetzung, die eine Beschichtung aufweisen, die eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet, verwendet werden.
  • Das Material zum Einschluss in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung ist:
    (a) Celluloseether. Von diesen sind Alkylcellulosen bevorzugt. Das Präparat kann üblicherweise zwischen 1 und 80 Gew.-% des Cellulosether enthalten.
  • Eine besonders geeignete Matrix mit kontrollierter Freisetzung umfasst eine oder mehrere Alkylcellulosen und eine oder mehrere C12-C36 aliphatische Alkohole. Die Alkycellulose ist vorzugsweise eine C1-C6 Alkylcellulose, besonders bevorzugt Ethylcellulose. Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält vorzugsweise von 1–20 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2 bis 15 Gew.-% von mindestens einer Alkylcellulose.
  • Der aliphatische Alkohol kann üblicherweise Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein, ist aber vorzugsweise Cetylalkohol oder noch bevorzugter Cetostearylalkohol. Das Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält üblicherweise von 5–30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-% an aliphatischem Alkohol.
  • Wahlweise kann die Matrix mit kontrollierter Freisetzung auch andere pharmazeutisch verträgliche Bestandteile enthalten, die in der pharmazeutischen Fachwelt üblich sind, wie bspw. Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Granulierhilfen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, oberflächenaktive Stoffe, pH-Einstellmittel, Antihaftmittel und Antigleitmittel, wie z. B. Dibutylsebacat, Amoniumhydroxid, Oleinsäure und kolloidales Silikat.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann in üblicher Weise unter Verwendung von jeglichen in den pharmazeutischen Technik bekannten Filmbeschichtungsmaterialen filmbeschichtet werden. Vorzugsweise wird eine wässrige Filmbeschichtung verwendet.
  • Alternativen kann das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung eine normale Freisetzungs-Matrix umfassen, die eine Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung aufweist. Vorzugsweise umfasst das Präparat filmbeschichtete Spheroide enthaltend den Wirkstoff und ein Spheronisierungsmittel.
  • Das Spheronisierungsmittel kann jedes pharmazeutisch verträgliche Material sein, das zusammen mit dem Wirkstoff spheronisiert werden kann, um Spheroide zu formen. Ein bevorzugtes Spheronisierungsmittel ist mikrokristalline Cellulose. Die verwendete mikrokristalline Cellulose kann üblicherweise, z. B., Avicel PH 101 oder Avicel PH 102 (Trademarks, FMC Cooperation) sein.
  • Wahlweise können die Spheroide andere pharmazeutisch verträgliche Bestandteile, die in der pharmazeutischen Fachwelt üblich sind, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe und Farbstoffe enthalten. Geeignete Bindemittel schließen wasserlösliche Polymere, wasserlösliche Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose oder wasserunlösliche Polymere (welche auch zu den kontrollierten Freisetzungseigenschaften beitragen können) wie Acrylpolymere oder Copolymere, z. B. Ethylcellulose ein. Geeignete Füllstoffe schließen Laktose ein.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Präparats mit kontrollierter Freisetzung zur Verfügung, das das Einschließen von Tramadol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung umfasst, z. B. durch
    • (a) Granulierten einer Mischung umfassend Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und mindestens eine Alkylcellulose,
    • (b) Mischen der Alkylcellulose enthaltenden Granulen mit mindestens einem C12-C36 aliphatischen Alkohol; und wahlweise
    • (c) Formen und Verpressen der Granulen, und Beschichten mit einem Film, falls gewünscht; oder
    • (d) Granulieren einer Mischung umfassend Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Laktose und mindestens eine Alkylcellulose mit mindestens einem C12-C36 aliphatischem Alkohol; und wahlweise,
    • (e) Formen und Verpressen der Granulen und Beschichten mit einem Film, falls gewünscht.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann auch in Form von filmbeschichteten Speroiden durch
    • (a) Granulieren der Mischung enthaltend Tramadol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein Spheronisierungsmittel;
    • (b) Extrudieren der granulierten Mischung, um ein Extrudat zu erhalten;
    • (c) Spheronisieren des Extrudats, bis Spheroide geformt werden; und
    • (d) Beschichten der Spheroide mit einer Filmbeschichtung
    hergestellt werden.
  • Eine bevorzugte Form einer erfindungsgemäßen Einheitsdosisform umfasst eine Kapsel, gefüllt mit Partikeln mit kontrollierter Freisetzung, die im Wesentlichen den Wirkstoff, einen hydrophoben schmelzbaren Träger oder Weichmacher und wahlweise einen hydrophylen, die Freisetzung beeinflussenden Stoff enthalten. Insbesondere werden die Partikel mit kontrollierter Freisetzung vorzugsweise durch ein Verfahren hergestellt, das das Formen einer Mischung aus trockenem Wirkstoff und schmelzbaren, die Freisetzung kontrollierenden Materialien umfasst, woran sich ein mechanisches Aufarbeiten der Mischung in einem Hochgeschwindigkeitsmischer bei einer Energiezufuhr anschließt, die ausreichend ist, um das schmelzbare Material zu schmelzen oder weich zu machen, wobei es Partikel mit dem Wirkstoff bildet. Die resultierenden Partikel, werden nach dem Abkühlen geeignet gesiebt, um Partikel zu ergeben, die einen Größenbereich von 0.1–3.0 mm aufweisen, vorzugsweise 0.25–2.0 mm. Ein erfindungsgemäßes Beispiel welches für die kommerzielle Produktion von Einheitsdosen geeignet ist, wird unten beschrieben. Die resultierenden Partikel können benutzt werden, um erfindungsgemäße Einheitsdosen, z. B. in der Form von Tabletten oder Kapseln in an sich bekannter Weise herzustellen.
  • Wir haben auch herausgefunden, dass Partikel enthaltend Tramadol oder ein Salz davon, die durch ein Schmelzverfahren, wie es in Anmeldung PCT/SE93/00225 beschrieben ist, durch das Verfahren, das in unserer früheren nicht veröffentlichten UK-Anmeldung Nr. 9324045.5, die am 23. November 1993 angemeldet wurde, beschrieben und beansprucht ist, und durch das Verfahren, dass hier beschrieben wird, hergestellt worden sind, für die Verarbeitung zur Tablettenform besonders nützlich sind.
  • Wir haben herausgefunden, dass durch geeignete Auswahl der Materialien, die beim Formen der Partikel und beim Tabletttieren verwendet werden, und durch die mengenmäßigen Anteile, in welchen sie verwendet werden, ein signifikantes Ausmaß an Kontrolle der entgültigen Auflöse- und Freisetzungsgeschwindigkeiten des Tramadols oder Salzes davon aus den komprimierten Tabletten ermöglicht wird.
  • Gewöhnlicherweise werden für die Herstellung einer erfindungsgemäßen Tablette, die Partikel wie oben beschrieben mit Tablettierungshilfsstoffen vermischt, z. B. mit mindestens einem der Standardhilfsstoffe wie Weichmacher, Gleitmittel, Bindestoffe, Fließhilfen, Sprengmittel, oberflächenaktive Stoffe oder wasserlösliche polymere Materialien.
  • Geeignete Weichmacher sind z. B. mikrokristalline Cellulose, Laktose und Dikalziumphosphat. Geeignete Gleitmittel sind z. B. Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat. Geeignete Bindemittel sind z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvidon und Methylcellulose.
  • Geeignete Sprengmittel sind Stärke, Natriumstärkeglycolat, Crosprovidon und Croskarmalose-Natrium.
  • Geeignete oberflächenaktive Stoffe sind Poloxamer 188®, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulphat.
  • Geeignete Fließmittel sind Talk, kolloidales wasserfreies Silika.
  • Geeignete wasserlösliche Polymere sind PEG mit Molekulargewichten im Bereich von 1000–6000.
  • Um erfindungsgemäße Tabletten herzustellen, können erfindungsgemäß hergestellte Partikel, mit dem/den gewünschten Hilfsstoff(en), wenn überhaupt unter Verwendung von üblichen Verfahren gemischt oder vermengt werden, z. B. unter Verwendung eines Y-Kronos – oder Kastenmischers, und die resultierende Mischung kann mit einem üblichen Tablettierungsverfahren unter Verwendung einer Tablettierungspressform mit geeigneter Größe komprimiert werden. Tabletten können unter Verwendung üblicher Tablettierungsmaschinen hergestellt werden. In den Ausführungsformen, die unten beschrieben werden, wurden sie auf einer Standard-Einzelstempel-F3-Manesty-Maschine oder auf einer Kilian-RLE 15 – rotierenden Tablettierungsmaschine produziert.
  • Allgemein gesagt haben wir herausgefunden, dass selbst bei solch einem höchst wasserlöslichen Wirkstoff wie Tramadol oder einem Salz davon, Tabletten, die durch Verpressen nach Standardmethoden geformt wurden, sehr niedrige Freisetzungsgeschwindigkeiten des aktiven Wirkstoffs liefern, z. B. entsprechend einer Freisetzung über einen Zeitraum von größer als 24 Stunden, bzw. mehr als 36 Stunden. Wir haben herausgefunden, dass das Freisetzungsprofil auf mehrere Arten angepasst werden kann. Z. B. wird eine höhere Wirkstoffbeladung mit erhöhten Freisetzungsraten verbunden sein; die Verwendung von größeren Anteilen an wasserlöslichem schmelzbarem Material in den Partikeln oder von oberflächenaktiven Substanzen in der Tabletttierungsformulierung wird ebenfalls mit einer höheren Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs verbunden sein. Durch das Kontrollieren der relativen Mengen dieser Bestandteile ist es möglich, das Freisetzungsprofil von Tramadol oder einem Salz davon anzupassen.
  • Für ein gutes Verständnis der Erfindung werden zur Illustration die folgenden Beispiele gegeben.
  • Beispiel 1
  • Es wurden Tabletten, die die folgende Formulierung haben, zubereitet:
    mg/Tablette
    Tramadol Hydrochlorid 100
    Laktose Ph. Eur. 68.0
    Ethylcellulose (Surelease® 25% Feststoffe) 15
    Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 13.3
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. (Dehydag Wachs 0) 42.00
    Magnesiumstearat Ph. Eur 2.00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3.00
    230.00
  • Tramadol Hydrochloride (100 mg) und Laktose (68 mg) wurden granuliert, in einem Flüssigbettgranulator transferiert und mit Ethylcellulose (15 mg) und Wasser besprüht. Die Körnchen wurden dann bei 60°C getrocknet und durch ein 1 mm – Sieb durchgeführt.
  • Zu den erwärmten Tramadol-enthaltenden Körnchen wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (42 mg) hinzugefügt, und das ganze wurde gründlich vermischt. Es wurde den Körnchen erlaubt abzukühlen, und sie wurden durch ein 1.6 mm Sieb gesiebt. Gereinigter Talk und Magnesiumsterat wurden hinzugegeben und mit den Granulen gemischt. Die Granulen wurden dann zu Tabletten gepresst.
  • Die Tabletten wurden mit einer Filmbeschichtung versehen, die die unten gegebene Formulierung aufwies.
    mg/Tablette
    Hydropropylmethylcellulose Ph. Eur. 15 cps (Methocel E15) 0.770
    Hydropropylmethylcellulose (Ph. Eur. 15 cps (Methocel E5) 3.87
    Opaspray M-1-7111B (33% Feststoffe) 2.57
    Polyethyleneglycol 400 USNF 0.520
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 0.270
    Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 55.52
  • Beispiel 2
  • Es wurden Tabletten mit folgen der Formulierung hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadol Hydrochlorid 100.0
    Laktose Ph. Eur. 58.0
    Ethylcellulose USNF (Ethocel 45 CP) 15.0
    Cetostearylalcohol Ph. Eur. (Dehydag Wachs O) 52.0
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2.00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3.00
  • Eine Mischung von Tramadolhydrochlorid (100 mg), Laktose (58 mg) und Ethylcellulose (15 mg) wurde granuliert, während geschmolzener Cetostearylalkohol (52 mg) zugegeben wurde, und das ganze wurde gründlich vermischt. Es wurde den Körnchen erlaubt, abzukühlen, und sie wurden durch ein 1,6 mm – Sieb gesiebt. Gereinigter Talk und Magnesiumsterat wurden zugegeben und mit den Körnchen vermischt. Die Körnchen wurden dann zu Tabletten gepresst, die mit einer Filmbeschichtung beschichtet wurden, die die Formulierung, die in Beispiel 1 gegeben ist, aufwiesen.
  • Beispiel 3
  • Es wurden mit filmbeschichtete Tabletten hergestellt, wobei der Prozedur gefolgt wurde, die in Beispiel 2 beschrieben ist. Die Tabletten wiesen die folgende Formulierung auf:
    mg/Tablette
    Tramadolhydrochlorid 100.00
    Laktose Ph. Eur. 70.50
    Hydroxyethylcellulose Ph. Eur. 12.50
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42.00
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2.00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3.00
  • In-vitro Auflösungsstudien
  • Es wurden mit den oben beschriebenen Tabletten in-vitro Auflösungsstudien durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gegeben.
  • Figure 00110001
  • In einem Versuch an 12 gesunden Freiwilligen fand man Serumgehalte an Tramadol nach der Verabreichung einer Tablette gem. Beispiel 2, wie sie in 1 dargestellt sind.
  • Beispiel 4 und 5
  • Partikel aufweisend die Formulierungen, die in der Tabelle 2 unten angegeben sind, wurden folgendermaßen zubereitet:
    • i. Plazieren der Bestandteile (a) und (c) (totales Gewicht der Beschickung 0.7 kg) in dem Becken eines Collette Gral Mischers mit 101 Kapazität (oder einem vergleichbaren Mischer), ausgerüstet mit variabler Mischgeschwindigkeit und Granulierklingen;
    • ii. Mischen der Bestandteile bei ungefähr 150–1000 upm, wobei Hitze zugeführt wird, bis der Inhalt des Beckens agglomeriert ist.
    • iii. Klassifizieren des agglomerrierten Materials durch Passieren durch ein Comil und/oder Jackson Crockat-Sieb, um Keime für die kontrollierte Freisetzung zu erhalten.
    • iv. Erwärmen und Mischen des klassifizierten Materials in dem Becken eines 101 Collette Gral, bis einheitliche multipartikuläre Teilchen des gewünschten vorbestimmten Größenbereichs in einer Ausbeute von größer als 80% geformt werden. Dies dauert ungefähr 5 min.
    • v. Entnahme der multipartikulären Teilchen aus dem Mischer und Sieben derselben um die gesammelten multipatikulären Teilchen zwischen 0.5 und 2 mm auszusieben.
  • Figure 00120001
  • Beispiel 6
  • Proben der Partikel aus Beispiel 4 wurden mit Magnesiumsterat und gereinigtem Talk unter Verwendung eines Y-Konos oder Kasten-Mischers vermischt. Die vermengte Mischung wurde dann unter Verwendung entweder (1) eines 14 × 6 mm, (2) eines 16 × 7 mm oder (3) eines 18.6 × 7.5 mm – Kapsel geformten – Werkzeugs auf einer Einzelstempel-F3-Manesty-Tablettierungsmaschine gepresst, um Tabletten zu liefern, die 200, 300 und 400 mg an Tramadol HCL enthalten. Die Bestandteile pro Einheitsdosis beliefen sich wie folgt:
  • Figure 00120002
  • Figure 00130001
  • Die Auflösung der Tabletten wurden unter Verwendung der Ph.Eur.-Rührer-Methode bei 100 upm mit 0.1 N HCl bestimmt.
  • Um die nichtgepressten Partikel auszuwerten, wurde das Ph.Eur.-Rührgerät durch einen modifizierten Ph.Eur.-Korb ersetzt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle IV. unten aufgeführt;
  • Figure 00130002
  • Diese Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit der Tablettierung für die Reduzierung der Freisetzungsgeschwindigkeit.
  • Beispiel 7
  • Proben der Partikel aus Beispiel 5 wurden dann unter Verwendung einer zu Beispiel 3 ähnlichen Prozedur tablettiert. Die Bestandteile pro Einheitsdosis beliefen sich auf:
  • Figure 00140001
  • Die Tabletten und Proben an nichtgepressten multipatikulären Teilchen (wobei jede Probe 400 mg an Tramadolhydrochlorid enthielt) wurden mit der Auflösungsmethode, die ebenfalls oben beschrieben ist, ausgewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI. unten gezeigt;
  • Figure 00140002
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass durch Erhöhen der Beladung mit dem sehr wasserlöslichen Tramadolhydrochlorid (75% w/w in diesem Beispiel, verglichen mit 50% w/w in Beispiel 6) eine erheblich schnellere Freisetzungsrate des Wirkstoffs erreicht werden kann.
  • Beispiel 8
  • Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch mit der folgenden Formulierung:
    Tramadol HCl 200 mg/Tablette
    Gesättigtes Pflanzenöl 163.0 mg/Tablette
  • Die resultierenden multipartikulären Teilchen wurden wie in Beispiel 6 mit den folgenden Bestandteilen vermengt:
    Gereinigter Talk 11.5 mg/Tablette
    Magnesiumstearat 7.66 mg/Tablette
  • Die Mischung wurde dann wie in Beispiel 6 gepresst, aber unter Verwendung von 15 mm × 6.5 mm normal konkav kapselförmigen Flach/Flachstempel (normal-concave-capsule shaped plain/plainpanches).
  • Die resultierenden Tabletten wurden dann mit der oben beschriebenen Auflösemethode ausgewertet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.
  • Figure 00150001
  • Das Plasmaprofil, dass aus Einzeldosisverabreichungen der obigen Tablette in einem Versuch unter Einschluss von 5 gesunden, männlichen Freiwilligen resultiert, ist in 2 im Vergleich zu demjenigen der Verabreichung eines kommerziellen Präparates von Tramadoltropfen 100 mg gezeigt.

Claims (8)

  1. Die Verwendung von Tramadol und Celluloseether zur Herstellung eines analgetischen Präparats mit kontrollierter Freisetzung für die zweimalige tägliche orale Verabreichung, wobei das Präparat zwischen 1 und 80 Gew.-% wenigstens eines Celluloseethers, und einen analgetisch wirksamen Gehalt an Tramadol-HCl in einer kontrollierten Freisetzungs-Matrix enthält und die folgende Freisetzungsrate in-vitro aufweist, wenn diese mit der Ph.Eur.-Rührer-Methode bei 100 U.p.m. in 900 ml 0.1 N Salzsäure bei 37°C mit UV-Nachweis bei 270 nm bestimmt wird; zwischen 5 und 50 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 1 Stunde, zwischen 10 und 75 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 2 Stunden, zwischen 20 und 95 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 4 Stunden, zwischen 40 und 100 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 8 Stunden, mehr als 50 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 12 Stunden, mehr als 70 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 18 Stunden, mehr als 80 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 24 Stunden.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kontrollierte Freisetzungsmatrix einen Celluloseether umfasst, der eine Alkylcellulose ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die kontrollierte Freisetzungsmatrix wenigstens eine Alkyl-, vorzugsweise C1- bis C6-Alkylcellulose und wenigstens einen C12- bis C36-, bevorzugt C14- bis C22-aliphatischen Alkohol und wahlweise wenigstens ein Polyalkylenglycol, bevorzugt Polyethylenglycol umfasst.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine Alkylcellulose Ethylcellulose ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 3 oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat von 1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, einer oder mehrerer Alkylcellulosen enthält.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 3–5, dadurch gekennzeichnet, dass der aliphatische Alkohol Laurylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, oder bevorzugt Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol umfasst.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 3–6, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat von 5 bis 30 Gew.-% aliphatischen Alkohol, bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-% aliphatischen Alkohol enthält.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1–7, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat von 50 bis 800 mg Tramadol-HCl, besonders 100, 200, 300, 400–600 mg pro Dosiseinheit enthält.
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