DE69434760T2 - Teilchenverabreichung von therapeutischen Mitteln im pulverisierten Zustand - Google Patents
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Description
- Frühere Arbeit hat die Möglichkeit nachgewiesen, dichte Trägerpartikel zur genetischen Transformation von Pflanzenzellen zu verwenden. Bei diesem biolistischen Verfahren werden dichte Mikroprojektile, welche beispielsweise aus Wolfram oder Gold hergestellt sind, mit einem genetischen Material beschichtet und in Zielzellen gefeuert. Wie in der WO-A-92/04439 offenbart ist, wurden die Mikroprojektile mittels einer Vorrichtung gefeuert, welche eine längliche rohrförmige Einrichtung, ein unter Druck setzbares Gasreservoir, welches mit einem Ende der Einrichtung verbunden ist, Mittel zwischen den Einrichtungsenden zum Halten oder Einführen von vorwärts zu treibenden Partikeln und eine Membran umfasst, welche den Durchgang durch die rohrförmige Einrichtung schließt, bis sie bei der Ausübung eines vorherbestimmten Gasdrucks von dem Reservoir gebrochen wird, woraufhin die Partikel durch den Gasstrom aus der rohrförmigen Einrichtung vorwärts getrieben werden. Wie in der früheren Beschreibung offenbart ist, könnten die Partikel anfangs, beispielsweise elektrostatisch, an oder stromaufwärts von einem zerbrechbaren Diaphragma unbeweglich gemacht werden, welches gebrochen wird, wenn der Gasstrom einsetzt, und welches dasselbe wie die zerbrechbare Membran sein kann, welche bricht, um den Gasstrom einzuleiten. Alternativ wurde gesagt, dass die Partikel in den Gasstrom durch eine Hohlnadel eingespritzt werden könnten.
- Man versteht nun, dass das frühere Verfahren überraschenderweise abgewandelt werden kann, um mittels einer nadellosen Spritze, welche leichte, Arzneistoff enthaltende Partikel in kontrollierten Dosen in die intakte Haut feuert, ein nicht invasives Arzneistoffabgabesystem zur Verfügung zu stellen.
- Nach der vorliegenden Erfindung wird eine nadellose Spritze zum therapeutischen Gebrauch zur Verfügung gestellt, welche eine rohrförmige Düse, Partikel eines pulverisierten therapeutischen Wirkstoffs und Energieversorgungsmittel umfasst, welche bei einer Aktivierung die Partikel durch die Düse mit einer Geschwindigkeit in dem Bereich von zwischen 200 und 2500 m/s abgeben, wobei die Partikel eine Größe überwiegend in dem Bereich von 10 bis 250 μm und eine Dichte in dem Bereich von 0,1 bis 2,0 g/cm3 aufweisen.
- Die Spritze kann zur Routineverabreichung von Arzneistoffen verwendet werden, beispielsweise von Insulin zur Behandlung von Diabetes, und könnte in Reihenschutzimpfungsprogrammen oder zur Abgabe von Arzneistoffen mit langsamer Freigabe, beispielsweise Schmerzmitteln und Verhütungsmitteln, nützlich sein. Die Spritze kann auch zur Abgabe von genetischem Material in lebende Hautzellen mit dem langfristigen Ziel verwendet werden, eine genetische Therapie zur stabilen Behandlung von Krankheiten wie Hämophilie oder einem Hautmelanom bereitzustellen. Die Spritze könnte auch verwendet werden, um genetisches Material an die Haut, die Muskeln, Blut, Lymphe und, mit einem kleineren chirurgischen Eingriff, an Organoberflächen abzugeben.
- Ein Abgabesystem, welches die neue Spritze verwendet, verringert die Wahrscheinlichkeiten für die Ausbreitung von übertragbaren und Autoimmunkrankheiten, welche momentan unter anderen Wegen durch die Wiederverwendung von Nadeln übertragen werden. Die Arzneistoffabgabe durch einen Flüssigkeitsstrahl verursacht eine Hautbeschädigung und ein Bluten und bietet keinen Fortschritt gegenüber Nadeln bei der Verhinderung der Ausbreitung von hämatogenen Krankheiten. Somit umfassen die Hauptvorteile, welche von der Erfindung herrühren, keine Nadel und einen kleineren Schmerz; kein Infektionsrisiko; Arzneistoffabgabe in natürlicher fester Form; schneller und sicherer zu verwenden als ein flüssiger Arzneistoff durch Spritze und Nadel; und keine zu entsorgenden scharfen Elemente.
- Vorläufige Experimente bestätigen ein theoretisches Modell und beweisen die Wirksamkeit des neuen Verfahrens, insbesondere der transdermalen Injektion von pulverisierten Arzneistoffen. Das theoretische Modell nimmt an, dass sich die Haut sehr wie Wasser als ein Widerstand leistendes Medium verhält. Somit folgt bei niedrigen Werten der Reynolds-Zahl der Widerstand dem Stokesschen Gesetz, aber bei höheren Werten der Reynolds-Zahl ist der Widerstandskoeffizient konstant. Ein Beleg für diese Form von Widerstandsverhalten auf eine glatte Kugel in einem gleichförmigen Medium wie Wasser ist in „Mechanics of Fluids" von B. S. Massey (Van Nostrand) angegeben. Die Berechnungen zeigen, dass eine angemessene Eindringung, beispielsweise bis zu zwischen 100 und 500 μm unter die Haut möglich ist, wenn man pulverisierte Arzneistoffpartikel verwendet, welche nicht so groß sind, dass Hautzellen beschädigt werden, und wenn man Gasgeschwindigkeiten, z. B. Mach 1-8, bevorzugt Mach 1-3 verwendet, welche bei einem Brechen einer zerbrechbaren Membran verhältnismäßig einfach erhältlich sind. Die Eindringung hängt von der Partikelgröße, das heißt von dem nominalen Partikeldurchmesser, wenn man annimmt, dass die Partikel näherungsweise kugelförmig sind, der Partikeldichte, der Anfangsgeschwindigkeit beim Auftreffen auf die Haut und der Dichte und der kinematischen Zähigkeit der Haut ab. In Abhängigkeit von dem Gewebe, beispielsweise Epidermis oder Muskel, werden verschiedene Eindringstrecken benötigt werden, in welche die Partikel für eine optimale Behandlung abzugeben sind, und die Parameter, welche die Eindringung bestimmen, werden entsprechend gewählt werden.
- Es ist ein Merkmal der Erfindung, dass die Eindringtiefe genau gesteuert werden kann, so dass eine spezielle Verabreichung an einen gewünschten Ort zur Verfügung gestellt wird. Somit kann beispielsweise die Eindringung so gewählt sein, dass sie weniger als 1 mm für ein intradermal aktives Mittel ist, 1-2 mm für ein aktives Mittel subkutan, und 10 mm oder mehr für ein Mittel, welches aktiv ist, wenn es intramuskulär verabreicht wird. Das Mittel selbst wird entsprechend ausgewählt werden. Beispiele für Mittel, welche verwendet werden können, sind Viren oder Proteine zur Immunisierung, Analgetika wie beispielsweise Ibuprofen, Hormone wie beispielsweise menschliches Wachstumshormon und Arzneistoffe wie beispielsweise Insulin und Calcitonin. Das Mittel kann ohne irgendeinen Träger, ein Verdünnungsmittel oder ein anderes dichtevergrößerndes Mittel verabreicht werden. Unter gewissen Umständen, beispielsweise um ein Partikel mit einer bestimmten Größe bereitzustellen, welches einen hochwirksamen Arzneistoff enthält, kann irgendein Träger vorhanden sein, aber die Menge wird üblicherweise viel kleiner als bei einer herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzung sein, beispielsweise weniger als 75% und häufig weniger als 50% nach dem Partikelvolumen. Insulin und Calcitonin werden beispielsweise üblicherweise subkutan abgegeben werden. HGH („Human Growth Hormone", menschliches Wachstumshormon) kann subkutan oder weniger häufig intramuskulär verabreicht werden. Die Immonugene Hepatitis A, Meningitis und BCG können intramuskulär, subkutan und intradermal verabreicht werden.
- Somit wurden in einem ersten Beispiel Insulinpartikel mit einem Nominaldurchmesser von 10 μm mit einer Anfangsgeschwindigkeit von 750 m/s in die Haut injiziert. Nimmt man an, dass die Insulinpartikel eine Dichte nahe bei derjenigen der Haut, d. h. näherungsweise 1, aufweisen, und dass angenommen wird, dass die kinematische Zähigkeit der Haut mit derjenigen von Wasser bei 10–6 m2/s übereinstimmt, ist die Eindringtiefe ungefähr 200 μm, bevor die Partikel in der Haut zur Ruhe kommen. Um eine größere Eindringung zu erhalten, kann die Partikelgröße auf 20 μm und die Anfangsgeschwindigkeit auf 1500 m/s erhöht werden, in welchem Fall die Eindringtiefe auf ungefähr 480 μm ansteigt.
- Bei einem zweiten Beispiel der Verwendung des neuen Verfahrens, nicht zur transdermalen Injektion, sondern zur genetischen Transformation von Zellen, beispielsweise zur Injektion von DNA-beschichteten Wolframträgerpartikeln in Maiszellen, würde eine vergleichbare Eindringung in das Gewebe eine Größenverringerung der Partikel erfordern, um ihre erhöhte Dichte zu berücksichtigen.
- Im Allgemeinen kann das neue Injektionsverfahren mit Partikeln ausgeführt werden, welche eine Größe von zwischen 10 und 250 μm, für die transdermale Injektion eines pulverisierten Arzneistoffes bevorzugt von zwischen 10 und 50 und am meisten bevorzugt zwischen 10 und 20 μm aufweisen. Die Partikel werden üblicherweise eine Dichte in dem Bereich zwischen 0,1 und 2,0 g/cm3, aber für eine transdermale Arzneistoffinjektion bevorzugt in dem Bereich zwischen 0,5 und 2,0 g/cm3, am meisten bevorzugt im Wesentlichen 1,0 g/cm3 aufweisen. Die Injektionsgeschwindigkeiten können zwischen 200 und 2500 (oder sogar bis 3000 oder mehr) m/s sein, aber sind für eine transdermale Injektion eines pulverisierten Arzneistoffes bevorzugt zwischen 500 und 1500 und am meisten bevorzugt zwischen 750 und 1000 m/s.
- Der pulverisierte therapeutische Wirkstoff wird normalerweise zu einem genauen Durchmesser gemahlen und gesiebt werden. Alternativ könnten die Partikel winzige Kugelschalen beispielsweise mit einem Durchmesser von bis zu 100 μm sein, in welchen feste oder flüssige Arzneistoffe eingekapselt sind. Falls die einkapselnde Schale eine kontrollierte Permeabilität aufweist, kann dies eine zusätzliche Weise zur Bereitstellung einer langsamen Arzneistofffreigaberate nach der Abgabe bereitstellen. Es kann sein, dass ein im Wesentlichen inerter Träger einbezogen werden muss, um die Partikel mit der erforderlichen Größe und Masse für eine angemessene Eindringung zu versehen, insbesondere falls der therapeutische Wirkstoff hochwirksam ist oder eine geringe Dichte aufweist. Der Träger kann mit dem Mittel gemischt werden oder kann die einkapselnden Schalen zur Verfügung stellen. Die erforderliche Dosis wird von der Menge und Konzentration des Mittels und der Anzahl von Partikeln in einem Schuss abhängen.
- Eine unterschiedliche Vorgehensweise beim Festlegen annehmbarer Betriebsparameter für das neue Verfahren ist es, die Partikelgröße, Masse und Anfangsgeschwindigkeit so auszuwählen, dass sie eine Impulsdichte, d. h. Partikelimpuls geteilt durch eine Partikelstirnfläche, zwischen 2 und 10, bevorzugt zwischen 4 und 7 kg/s/m ergeben. Eine Kontrolle der Impulsdichte ist wünschenswert, um eine kontrollierte gewebeselektive Verabreichung zu erreichen. Bei dem ersten oben erwähnten Beispiel, bei welchem pulverisiertes Insulin mit einer Partikelgröße von 10 μm mit einer Geschwindigkeit von 750 m/s gefeuert wird, ist die Impulsdichte 5 kg/s/m. Bei dem zweiten Beispiel, welches die Injektion von DNA-beschichteten Wolframträgerpartikeln in Maiszellen umfasst, wobei die Partikel einen Nominaldurchmesser von 1 μm und eine Geschwindigkeit von 500 m/s aufweisen, ist die Impulsdichte 6,7 kg/s/m.
- Im Hinblick auf die Konstruktion der Spritze kann das Energieversorgungsmittel eine Kammer stromaufwärts von der Membran, und geeignet in einem Griff der Spritze, und ein Mittel zum kontrollierten Aufbau eines Gasdrucks in der Kammer umfassen, wobei in diesem Fall das Mittel zum Aufbau des Drucks in der Kammer eine Quelle von Druckgas umfassen kann, welche mit der Kammer beispielsweise durch eine Schnellkupplung und ein Ablassventil verbunden ist. Alternativ ist die Spritze in sich abgeschlossen und tragbar und beinhaltet ihr eigenes Reservoir an Druckgas, welches wiederbefüllbar sein kann.
- Typische Betriebswerte für ein praktisches System sind ein Brechdruck des Diaphragmas von zwischen 20 und 75 Atmosphären in einer Druckkammer, welche ein Volumen zwischen 1 und 5 ml aufweist, was eine Überschallschockwelle mit Geschwindigkeiten zwischen Mach 1 und Mach 8, bevorzugt zwischen Mach 1 und Mach 3 erzeugt.
- Die Gas/Partikel-Geschwindigkeit, welche die Düse verlässt, und somit die Eindringtiefe hängt von dem Brechdruck der Membran ab, aber überraschend für ein derartiges transientes Phänomen haben Experimente gezeigt, dass die Geschwindigkeit auch entscheidend von der Düsengeometrie abhängt. Dies ist nützlich, da es ermöglicht, dass die Eindringtiefe durch eine Änderung der Düse anstatt einer Änderung der Membrandicke kontrolliert werden kann. Die Düse weist bevorzugt einen zusammenlaufenden stromaufwärtigen Abschnitt auf, welcher durch eine Engstelle zu einem zylinderförmigen oder bevorzugt auseinanderlaufenden stromabwärtigen Abschnitt führt. Der stromaufwärtige Abschnitt ermöglicht, dass die versiegelte Einheit eines Mittels in einem breiteren Abschnitt untergebracht wird, und dass die Überschallschockwelle an der Engstelle erzeugt wird. Das Auseinanderlaufen des stromabwärtigen Abschnitts beeinflusst wesentlich die Geschwindigkeit des Gases, welches auf pseudostationäre Überschallgeschwindigkeiten aufgeweitet wird. Zunahmen in dieser pseudostationären Geschwindigkeit führen zu einer erhöhten Partikeleindringtiefe, was für ein Phänomen, das als hauptsächlich transient betrachtet wird, überraschend ist. Der auseinanderlaufende Abschnitt scheint auch das transiente Strommuster bei einem Brechen der Membran in einen gleichmäßigen Austrittsstrom aus der Düse umzuwandeln, wodurch die Bewegung der Partikel in ihr Ziel gleichförmig gemacht wird. Zusätzlich verursacht das Auseinanderlaufen der Düse eine gleichförmige Verbreitung der Partikel auf das Ziel.
- Bei einer Reihe von Experimenten, welche Helium stromaufwärts von der Membran verwendeten und bei welchen nur der Membranbrechdruck variiert wurde, wurde die Eindringung in ein gleichförmiges Ziel gemessen. Brechdrücke von 42, 61 bzw. 100 Atmosphären erzeugten Eindringtiefen von 38, 50 bzw. 70 Einheiten. Demgegenüber erzeugten ähnliche Experimente, bei welchen nur die Innengeometrie des auseinanderlaufenden Abschnitts der Düse verändert wurde, ebenfalls verschiedene Eindringungen. So erzeugten drei Düsen mit der gleichen Länge und dem gleichen Austrittsdurchmesser, aber verschiedenen Innengeometrien, welche gewählt wurden, um Machzahlen von 1, 2 bzw. 3 unter theoretischen stationären Bedingungen zu erzeugen, Zieleindringtiefen von 15, 21 bzw. 34 Einheiten.
- Die Art von Gas, welche zur Abgabe verwendet wird, ist prima facie nicht entscheidend, und verhältnismäßig preisgünstige Gase, wie beispielsweise Helium, Stickstoff und Kohlendioxid sind geeignet. Jedoch sollte das Gas, welches auf die stromaufwärtige Seite der Membran aufgebracht wird, um die Membran zu brechen, steril sein, da es zu dem Gasstrom beitragen wird, welcher die Partikel durch die Düse in die Haut des Patienten oder ein anderes Ziel trägt. Zu diesem Zweck ist Helium nützlich, da es in inerter, steriler Form verfügbar ist.
- Man hat nun verstanden, dass es einen weiteren Vorteil bei der Verwendung von Helium zum Brechen der Membran gibt. Man glaubt, dass die meisten Partikel sich auf der Kontaktfläche zwischen den stromaufwärtigen und stromabwärtigen Gasen bewegen, welche anfangs durch die Membran getrennt sind, wobei die Kontaktfläche der Schockwelle dicht folgt. Es erscheint, dass die Geschwindigkeit der Schockwelle (und der Kontaktfläche) durch die Düse für eine gegebene Druckdifferenz über die Membran zur Zeit des Brechens und für eine gegebene Düsengeometrie umso größer ist, je leichter das auf die stromaufwärtige Seite der Membran aufgebrachte Gas ist. Es folgt, dass, falls ein leichtes Gas verwendet wird, die erforderliche Schockwellengeschwindigkeit mit einer kleineren Druckdifferenz erreicht werden kann, vorausgesetzt, dass die Membran bei dieser Druckdifferenz brechen wird. Im Allgemeinen ist daher das Gas, welches auf die stromaufwärtige Seite der Membran aufgebracht wird, um die Membran zu brechen, leichter als Luft.
- Diese Einsicht hat zu einem weiteren Verständnis geführt, dass die Geschwindigkeit der Schockwelle durch die Düse größer ist, je leichter das Gas in der Düse ist. Es ist vorgeschlagen worden, wenigstens ein Teilvakuum zu verwenden, aber dieses ist in der Praxis schwierig zur Verfügung zu stellen und aufrechtzuerhalten. Um daher den erforderlichen Brechdruck der Membran weiter zu minimieren, um eine erforderliche Geschwindigkeit der Schockwelle (und der Kontaktfläche) in der Düse zu erreichen, enthält das Innere der Düse stromabwärts von der Membran bevorzugt ein Gas, wie beispielsweise Helium, welches leichter als Luft ist, im Wesentlichen bei Atmosphärendruck, wobei das leichte Gas durch eine leicht entfernbare Dichtung am stromabwärtigen Ende der Düse, wie beispielsweise einen entfernbaren Stopfen oder eine Kappe oder eine abziehbare Folie, eingedämmt wird. Im Gebrauch wird die Dichtung unmittelbar vor dem Betrieb der Spritze entfernt werden, so dass das leichte Gas wenig Zeit haben wird, um aus der Düse herauszudiffundieren, bevor die Spritze abgefeuert wird.
- Die Abdichtung des stromabwärtigen Endes der Düse weist auch den zusätzlichen Vorteil auf, dass sie steril bleibt, so dass es eine minimale Wahrscheinlichkeit gibt, dass irgendwelche Fremdkörper in die Düse eintreten, nachdem beispielsweise eine sterile Verpackung aufgemacht wird und bevor die Spritze abgefeuert wird, da solche Fremdkörper unvermeidlich mit dem Gasstrom mitgerissen würden, welcher die Arzneistoffpartikel in die Haut des Patienten oder ein anderes Ziel trägt.
- Die Partikelquelle sollte eine genaue Dosis des Arzneistoffs enthalten und in der Lage sein, als eine sterile Anordnung gehandhabt zu werden. In der Tat wird eine vollkommene Sterilität angestrebt, und folglich ist anzunehmen, dass wenigstens die Anordnung der rohrförmigen Düse und Reste der Partikelquelle und der Brechmembran und möglicherweise auch die unter Druck setzbare Kammer wegwerfbar sein werden, um durch eine neue Anordnung aus einer versiegelten sterilen Packung ersetzt zu werden. Es ist vollkommen möglich, dass die gesamte Vorrichtung einschließlich des Energieversorgungsmechanismus, der unter Druck setzbaren Kammer, der Düse, der Membran und der Partikel für eine einzige Verwendung sein wird, und dass alle Reste der Vorrichtung nach dem Gebrauch wegwerfbar sein werden. Diese Einweganordnung wäre natürlicherweise so kostengünstig wie möglich hergestellt, insbesondere aus einem Kunststoffmaterial. Alternativ kann die Spritze einfach in zwei Teile teilbar sein: einen wegwerfbaren stromabwärtigen Teil, welcher wenigstens die sterile Düse, Membran und Partikel umfasst, und einen stromaufwärtigen Teil, welcher wenigstens einen Teil der Energieversorgungsmittel umfasst. Jedoch wären bei dieser speziellen Konfiguration die Quelle von unter Druck gesetztem Gas und ihre Kopplung mit der unter Druck setzbaren Kammer nicht wegwerfbar, da sie verhältnismäßig teure Metallteile sind. Da freiliegende End- und Innenoberflächen dieser Teile in eine Verbindung mit dem Innenraum der unter Druck setzbaren Kammer und daher während der Arzneistoffabgabe mit dem Innenraum der rohrförmigen Düse kommen werden, besteht eine Gefahr einer Verunreinigung mit Bakterien und anderen verunreinigenden Substanzen, welche sich an den nichtwegwerfbaren Teilen niederlassen.
- Bevorzugt ist daher das stromaufwärtige Ende der Kammer mit einer sterilen Sperre geschlossen, beispielsweise einer halbdurchlässigen Membran, welche den Durchgang von Gas, aber nicht von Bakterien durch dieselbe erlaubt. Alternativ kann die Kammer zylinder förmig sein, und die sterile Sperre ist ein Kolben, wobei es Mittel zum Vorwärtsbewegen des Kolbens in der zylinderförmigen Kammer gibt, um das Gas darin zu komprimieren. Die Mittel zum Vorwärtsbewegen des Kolbens können eine Quelle von Druckgas sein, welches auf das stromaufwärtige Ende des Kolbens aufgebracht wird. Die Spritze kann dann in sich abgeschlossen und tragbar sein und umfasst ihr eigenes Reservoir von Druckgas und ein Ventil, welches manuell geöffnet werden kann, um den Kolben dem Gasdruck auszusetzen. Alternativ umfasst das Mittel zum Vorwärtsbewegen des Kolbens eine Feder, welche angeordnet ist, um gespannt und dann manuell freigegeben zu werden, um den Kolben vorwärts zu bewegen.
- Das Vorsehen des Kolbens stellt sicher, dass es anfangs ein vorherbestimmtes Gasvolumen bei einem vorherbestimmten Druck gibt, welcher erhöht werden kann, indem der Kolben in der zylinderförmigen Kammer entlangbewegt wird, wie langsam auch immer, bis der Druck in der Kammer hinreichend ist, um die Membran zu brechen und die Partikel abzugeben. Die Gasmenge, welche durch die rohrförmige Einrichtung strömt, ist daher genau vorherbestimmt und erzeugt wenig unerwünschten Lärm. Das überstrichene Volumen des Zylinders, welches nötig ist, um den Gasdruck auf beispielsweise zwischen 20 und 40 Bar zu erhöhen, was hinreichend ist, um die Membran zu brechen, kann minimiert werden, falls das Helium oder das andere Gas in der zylinderförmigen Kammer vor dem Vorwärtsbewegen des Kolbens auf einen Überatmosphärendruck von beispielsweise 2 Bar im Voraus unter Druck gesetzt wird. Um einen Totraum zwischen dem Vorderende des Kolbens und der Membran zu vermeiden, wenn diese sich unmittelbar vor dem Brechen von dem Kolben weg aufwölbt, ist die Nase des Kolbens bevorzugt konvex, so dass sie in der Lage ist, sich der Mitte der Membran weiter zu nähern.
- Wenn die Spritze klinisch zur Arzneistoffabgabe zu verwenden ist, wird erwartet, dass die Anordnung aus rohrförmiger Düse, Membran, Partikeln, zylinderförmiger Kammer, Energieversorgungsmitteln und Kolben in einer versiegelten sterilen Packung geliefert wird und nach dem Gebrauch wegwerfbar ist. Bei der alternativen Anordnung, welche wegwerfbare und nichtwegwerfbare Teile umfasst, wird eine Verunreinigung von dem Mittel zum Bewegen des Kolbens, ob es nun eine Feder, ein manueller Tauchkolben oder eine Quelle von unter Druck gesetztem Fluid hinter dem Kolben ist, vermieden werden, da der Kolben während der Arzneistoffabgabe eine Sperre aufrechterhält, welche die nichtwegwerfbaren Teile stromaufwärts des Kolbens von dem Innenraum der wegwerfbaren Teile stromabwärts des Kolbens isoliert.
- Die wegwerfbare Anordnung wird natürlicherweise so kostengünstig wie möglich hergestellt werden, insbesondere aus einem Kunststoffmaterial. Da sich während der Abgabe ein hoher Druck in der zylinderförmigen Kammer aufbauen wird, welcher dazu neigt, die Wand der Kammer nach außen zu vergrößern, mit einer Gefahr einer Rückströmung von Gas an dem Kolben vorbei, kann die Wand der zylinderförmigen Kammer aus einem starren technischen Kunststoffmaterial hergestellt sein. Alternativ und kostengünstiger kann die zylinderförmige Kammer im Gebrauch in einem starren Gehäuse enthalten sein, in welchem sie sich in einer satten Anlage befindet. Das Gehäuse muss nicht wegwerfbar sein.
- Eine andere Verwendung für die neue Spritze ist in dem Labor zur Abgabe von genetischem Material in lebende Zellen zur genetischen Transformation. Wenn man verhältnismäßig sterile Bedingungen in dem Labor annimmt, kann es in diesem Fall nicht nötig sein, dass wegwerfbare Teile unter einer sterilen Bedingung vormontiert werden, es kann hinreichend sein, dass die Spritze in dem Labor zusammengesetzt wird, beispielsweise aus Komponenten, welche eine separate (möglicherweise wegwerfbare) rohrförmige Düse und zylinderförmige Kammerkomponente, welche trennbar sind, um das Ersetzen einer gebrochenen Membran zu ermöglichen, und eine separate Kolbenkomponente umfassen, welche in die zylinderförmige Kammer einzusetzen ist, nachdem genetisches Material auf die Membran dosiert worden ist.
- Die verschiedenen in der WO-A-92/04439 offenbarten Mittel zum Anordnen der Partikel vor dem Brechen der Membran sind geeignet, wenn die Partikel aus einem sehr dichten Metall und/oder zur genetischen Transformation von Pflanzenzellen hergestellt sind, in welchem Fall es nicht entscheidend ist, wie viele der Partikel das Ziel erreichen. Jedoch ist die frühere Vorrichtung nicht für pulverisierte Arzneistoffe geeignet, da die Arzneistoff enthaltenden Partikel so leicht sind, dass es schwierig ist, sie vor dem Vorwärtstreiben unbeweglich zu machen, und da sie in der vorgegebenen Dosis abgebbar und vor der Abgabe steril gehalten werden müssen. Zu diesem Zweck sind die Partikel eines pulverisierten therapeutischen Wirkstoffs bevorzugt zwischen zwei zerbrechbaren Diaphragmen angeordnet, welche sich über das Innere der Düse erstrecken.
- Eines der zwei Diaphragmen oder tatsächlich beide Diaphragmen kann bzw. können die zerbrechbare Hauptmembran ausbilden, deren Brechen den Gasstrom einleitet. Alternativ kann die Einheit stromaufwärts oder stromabwärts von der zerbrechbaren Hauptmembran an jeder geeigneten Position entlang der Düse angeordnet sein.
- Die Membran und das Diaphragma oder die Diaphragmen können dauerhafte Einrichtungen in einer wegwerfbaren Spritze oder einem wegwerfbaren Teil der Spritze sein, oder sie können an ihren Rändern zwischen verbindbaren Teilen der Düse festgeklemmt sein, beispielsweise zwischen zusammengeschraubten Abschnitten.
- Bevorzugt sind die Ränder der Diaphragmen miteinander direkt um ihre Ränder abgedichtet, um ein gemeinsames Päckchen oder eine Kapsel auszubilden, welches bzw. welche die Partikel enthält, oder sind indirekt abgedichtet, beispielsweise indem sie mit entgegengesetzten axialen Flächen eines dazwischen liegenden Rings abgedichtet sind. In jedem Fall können die Ränder der abgedichteten Einheit zwischen trennbaren Abschnitten der Düse ergriffen werden.
- Das Päckchen, die Kapsel oder die andere abgedichtete Einheit kann drei oder mehr der Diaphragmen umfassen, um mehrere isolierte Komponenten zur Verfügung zu stellen, welche verschiedene pulverisierte therapeutische Wirkstoffe enthalten, die miteinander zu injizieren sind. Dies wäre für die Verabreichung von Mischungen von Arzneistoffen nützlich, welche andernfalls ungünstig reagieren könnten, sogar wenn sie trocken sind. Die Einheit kann als eine sterile Anordnung gehandhabt werden und enthält eine genaue Dosis des Arzneistoffs. Indem sie so eingerichtet wird, dass sie bricht, wenn die Membran bricht, kann sichergestellt werden, dass der Arzneistoff in der richtigen Dosis und wenn er benötigt wird verfügbar ist. Ein besonderer Vorteil des neuen Verfahrens, trockene pulverisierte Arzneistoffe zu injizieren, ist, dass es zur Abgabe einer stabilen Mischung von Arzneistoffen verwendet werden kann, welche instabil sind, wenn sie nass gemischt werden. Die Erfindung umfasst eine derartige stabile Mischung von pulverisierten Arzneistoffen zum Gebrauch in einer erfindungsgemäßen Spritze.
- Die abgedichtete Einheit enthält eine vorherbestimmte Dosis eines Arzneistoffs, und es ist wichtig, dass im Wesentlichen alles von dieser Dosis an die Haut des Patienten abgegeben wird. Es ist daher wichtig, dass nach dem Brechen praktisch keine der Partikel zwischen den Diaphragmen benachbart zu ihren Rändern gefangen bleiben. Aus diesem Grund ist bevorzugt wenigstens eines der Diaphragmen weg von dem anderen leicht eingedrückt, um eine Trennung zur Verfügung zu stellen, welche hinreichend ist, um den Großteil der Partikel von den Rändern des Diaphragmas radial nach innen anzuordnen.
- Es könnte erwartet werden, dass die Tiefe der Partikeleindringung umso größer ist, je näher die Düse an der Haut des Patienten ist. Während dies wahr ist, wenn der Abstand von einer Entfernung von einigen 10 mm verringert wird, zeigen Experimente, dass es einen optimalen Abstand für eine maximale Eindringung gibt, und dass diese mit einer weiteren An näherung der Düse an die Haut scharf abnimmt, wahrscheinlich da die reflektierte Schockwelle die Kontaktfläche stört.
- Es kann daher wünschenswert sein, einen Abstandshalter an dem stromabwärtigen Auslassende der Düse zur Verfügung zu stellen, um einen bestimmten Abstand der Düse von der Patientenhaut von bis zu 35 mm, bevorzugt zwischen 5 und 15 mm bereitzustellen. Eine weitere Erwünschtheit, diesen Abstand zwischen der Düse und der Patientenhaut zur Verfügung zu stellen, ist es zu ermöglichen, dass sich der Strahl, welcher die Düse verlässt, radial nach außen aufweitet, und folglich zu bewirken, dass die Partikel auf einer viel größeren Fläche der Patientenhaut als die Querschnittsfläche der Düse aufprallen. Beispielsweise würde, falls die Düse an ihrem stromabwärtigen Ende eine Auslassöffnung mit einem Durchmesser von ungefähr 2,5 mm aufweist, eine wünschenswerte Divergenz des Strahls bewirken, dass er im Wesentlichen gleichförmig auf eine Fläche der Patientenhaut mit einem Durchmesser von der Größenordnung 20-30 mm aufprallt. Folglich ist es bevorzugt, wenn der Abstandshalter eine rohrförmige Abschirmung ist, welche hinreichend groß und so geformt ist, dass sie nicht verhindert, dass sich ein Strahl von von Gas mitgenommenen, Arzneistoff enthaltenden Partikeln, welcher den Düsenauslass verlässt, im Gebrauch auf einen Querschnitt aufweitet, welcher auf einer Positionsebene mit dem stromabwärtigen Ende der Abschirmung, das heißt wo die Abschirmung im Gebrauch gegen die Patientenhaut gedrückt werden wird, wenigstens fünf Mal und bevorzugt wenigstens zehn Mal die Fläche des Auslasses aufweisen wird.
- Der Abstandshalter kann mit einem Schalldämpfer oder einem schalldämpfenden Mittel, wie beispielsweise Baumwolle, verknüpft sein. Ein perforierter Schalldämpfer kann eine angemessene Schalldämpfungswirkung zur Verfügung stellen. Bevorzugt ist die den Abstandshalter zur Verfügung stellende rohrförmige Abschirmung unperforiert, und ein Schalldämpfer ist in einem ringförmigen Raum in einem Zylinder positioniert, welcher die Düse umgibt, um die von der Patientenhaut durch die Abstandshalterabschirmung zurückreflektierte Schockwelle zu empfangen. Der Schalldämpfer kann eine Labyrinthkonstruktion aufweisen und kann beispielsweise einen gewundenen Pfad zwischen ineinandergreifenden ringförmigen Flanschen zur Verfügung stellen, welche sich von der Oberfläche der Düse radial nach außen und von dem Zylinder radial nach innen erstrecken, wobei der Pfad zu wenigstens einem Auslass in die Atmosphäre durch die Wand des Zylinders führt. Man hat herausgefunden, dass dies bei der Verringerung des anderenfalls furchteinflößenden Lärms, welcher erzeugt wird, wenn das Diaphragma gebrochen wird und die Schallwelle die Düse verlässt, um die Partikel in Berührung mit der Patientenhaut zu tragen, bemerkenswert effizient ist.
- Das folgende Beispiel stellt die Nützlichkeit einer erfindungsgemäßen nadellosen Spritze dar.
- BEISPIEL
- Acht gesunde männliche Albinoratten (Wistar, Durchschnittsmasse 250 g) wurden mit Injektionen von 0,25 ml Sagatal (Natriumpenthatholbarbiton, 60 mg/ml) anästhesiert. Das Fell in der Peritonealregion jeder von ihnen wurde unter Verwendung einer kommerziell erhältlichen Haarentfernungscreme (Immac) entfernt. Den Tieren 1 bis 4 wurde dann 0,1 mg Rinderinsulin (Pulverform, Sigma) unter Verwendung einer nadellosen Spritze injiziert, wie sie in
1 der beigefügten Zeichnung dargestellt ist. Tieren 5 und 6 wurde 1 mg Rinderinsulin (Pulverform) unter identischen Bedingungen injiziert. Die durchschnittliche Insulinpartikelgröße war c. 10 μm, und die Abgabegeschwindigkeit 750 m/s. Zum Vergleich wurde Tieren 7 und 8 0,1 mg Insulin aufgelöst in 0,9% wässrigem NaCl unter Verwendung einer herkömmlichen Spritze über eine Nadel injiziert. - Blutproben von jedem der Versuchstiere wurden vor der Injektion (um als eine Kontrolle zu wirken) und dann bei vier Stunden nach der Injektion genommen. In jedem Fall wurden drei Tropfen Blut (näherungsweise 50 μl) aus dem Schwanz des Tiers entfernt und mit 2 μl Heparin gemischt, um eine Gerinnung zu verhindern. Diese Mischung wurde dann mit 100 μl 6% Perchlorsäure gemischt, um den Glukosestoffwechsel anzuhalten. Die Mischung wurde dann schnell gedreht, und der Überstand wurde auf Blutglukose untersucht.
-
- Die Ergebnisse von Tieren 7 und 8 zeigten BGL-Werte von 2,2-3,3 mM bzw. 2,0-2,4 mM nach 1 bzw. 2 Stunden. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass Insulin durch die nadellose Injektion in hinreichenden Mengen abgegeben wurde, um eine signifikante therapeutische Wirkung zu erzeugen, und dass das Niveau dieser therapeutischen Wirkung derje nigen, welche aus einer herkömmlichen Nadel/Spritzen-Injektion resultiert, vergleichbar zu sein scheint. Ein Vergleich dieser Ergebnisse bei vier Stunde mit anderen Ergebnissen zeigt, dass eine Verringerung des Betriebsdrucks (von 65 Bar auf 40 Bar) und die Verringerung der Insulin-„Zuladung" („Payload") (von 1,0 mg auf 0,1 mg) keine wesentlichen Unterschiede im BGL erzeugt. Dies ist aus drei Gründen äußerst wichtig:
- i) ein verringerter Betriebsdruck verringert Strukturanforderungen für die letztendliche Ausführung von in Serie hergestellten klinischen Vorrichtungen;
- ii) ein verringerter Betriebsdruck stellt die Beseitigung aller ungünstigen Wirkungen sicher, welche an der Zielhaut auftreten könnten; und
- iii) eine verringerte Arzneistoffzuladung zeigt, dass dieses Abgabeverfahren hocheffizient ist, was sicherstellt, dass die Bioverfügbarkeit, die mit diesem Abgabeverfahren verknüpft ist, hinreichend sein wird.
- Einige Beispiele für Spritzen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung konstruiert sind, sind in der beigefügten Zeichnung dargestellt, wobei:
-
1 ein Axialschnitt durch ein erstes Beispiel ist; -
2 eine Draufsicht des ersten Beispiels ist; -
3 eine explodierte Version von1 ist; -
4 ,5 bzw.6 Schnitte ähnlich zu1 , aber von einem zweiten, dritten bzw. vierten Beispiel sind; -
7 ein Schnitt auf der Linie VII-VII in6 ist; und -
8 ein Axialschnitt durch eine Kapsel ist, welche bei den dargestellten Spritzen verwendet wird. - Die in
1 bis3 dargestellte erste Spritze ist etwa 18 cm lang und eingerichtet, um in der Handfläche gehalten zu werden, wobei der Daumen auf dem oberen Ende aufliegt. Sie umfasst einen oberen zylinderförmigen Zylinderabschnitt10 , welcher ein Reservoir11 enthält. Das obere Ende des Zylinderabschnitts10 ist mit einem Endstopfen12 geschlossen, welcher eine herabhängende Schürze13 aufweist. Das untere Ende des Zylinderabschnitts10 ist durch eine integrierte Endwand14 geschlossen, welche mit einem herabhängenden Ansatz15 mit Außengewinde ausgebildet ist. Ein Tauchkolben16 weist obere bzw. untere zylinderförmige Erweiterungen17 bzw.18 auf, welche in den Ansätzen13 bzw.15 gleiten. Eine Bewegung des Gleitstücks nach oben ist durch ein Anliegen des oberen Endes der Erweiterung17 an einer Schulter19 in der Endkappe12 begrenzt. Der Tauchkolben kann durch einen Druck auf einen an dem oberen Ende des Tauchkolbens16 befestigten Knopf21 nach unten um einen Hub, welcher dem in1 gezeigten Zwischenraum20 entspricht, aus dieser Position nach unten bewegt werden. Während dieses Hubs bleibt die Erweiterung17 mittels eines O-Rings22 an dem Ansatz13 abgedichtet. In der angehobenen Position des Tauchkolbens ist die Erweiterung18 an dem Ansatz15 mittels eines O-Rings23 abgedichtet, um das Reservoir11 abzudichten, aber wenn der Tauchkolben nach unten gedrückt wird, tritt die Dichtung aus dem unteren Ende des Ansatzes15 aus, um in einem Freiraum zwischen der Erweiterung18 und dem Ansatz15 einen Auslauf aus dem Reservoir11 zur Verfügung zu stellen. - An das untere Ende des oberen Zylinderabschnitts
10 ist ein unterer zylinderförmiger Zylinderabschnitt24 geschraubt, welcher eine Druckkammer25 enthält. In das untere Ende des Zylinderabschnitts24 ist eine Düse26 geschraubt. Zwischen dem oberen Ende der Düse26 und der Unterseite einer ringförmigen Rippe27 , welche integriert mit dem Zylinderabschnitt24 ausgebildet ist, ist eine Kapsel28 , welche zu injizierende Partikel enthält, befestigt und abgedichtet. Die Kapsel ist an der Düse26 und der Rippe27 mit O-Ringen29 bzw.30 abgedichtet, welche in der Düse bzw. der Kapsel zurückgesetzt sind. - Wie in
8 gezeigt ist, umfasst die Kapsel einen ringförmigen Ring31 , welcher einen kegelstumpfförmigen Innenrand aufweist, der ein Abteil32 umgibt, dass die zu injizierenden Partikel enthält. Das obere Ende des Abteils ist mit einem verhältnismäßig schwachen Mylar-Diaphragma33 und an dem unteren Ende mit einem stärkeren Mylar-Diaphragma34 geschlossen. Diese Diaphragmen können an die oberen und unteren Wände des Rings31 durch den Druck zwischen der Düse26 und der Rippe27 abgedichtet sein, aber sind bevorzugt mit den Flächen des Rings hitzeverbunden oder anderweitig verbunden, so dass die Kapsel eine in sich abgeschlossene, abgedichtete Einheit bildet. Das Diaphragma34 kann leicht nach unten eingedrückt sein, wie mit gepunkteten Linien gezeigt ist, um mitzuhelfen sicherzustellen, dass alle Partikel aus dem Abteil getragen werden, wenn die Diaphragmen im Gebrauch brechen. Der Ring kann in zwei Teile aufgeteilt sein mit einem dritten schwachen Diaphragma zwischen den Teilen, um so zwei getrennte Abteile zur Verfügung zu stellen. - Der Durchgang durch die Düse
26 weist einen oberen zusammenlaufenden (in der Stromrichtung nach unten) Teil35 auf, welcher durch eine Engstelle36 zu einem auseinanderlaufenden Teil37 führt. Der zusammenlaufende Abschnitt ist eine Fortsetzung der kegelstumpfförmigen Innenform des Rings31 . Die Düse ist von einem rohrförmigen Abschnitt umgeben, welcher eine auseinanderlaufende Abstandshalterabschirmung38 und einen zylinderförmigen Schalldämpferteil39 zur Verfügung stellt, welcher in zwei von einer längslau fenden diametralen Ebene geteilten Hälften hergestellt ist. Die oberen Enden dieser zwei Hälften werden auf einer zylinderförmigen Oberfläche40 der Düse empfangen, wo sie durch den gegenseitigen Eingriff einer ringförmigen Rippe und Nut41 in ihrer Position gehalten werden. Die zwei Hälften werden dann miteinander verbunden. Die Innenoberfläche des zylinderförmigen Teils39 ist integriert mit einer Anzahl von axial beabstandeten, radial nach innen hervorragenden Flanschen40 ausgebildet. An der Außenoberfläche der Düse ist komplementär eine Reihe von sich radial nach außen erstreckenden Flanschen41 vorgesehen, von welchen jeder axial zwischen einem entsprechenden benachbarten Paar der Flansche40 äquidistant beabstandet ist. Der Außendurchmesser der Flansche41 ist sehr geringfügig größer als der Innendurchmesser der Flansche40 . Ein Ring von Entlüftungsauslässen42 ist in dem zylinderförmigen Teil39 benachbart zu seinem oberen Ende ausgebildet. - Es ist beabsichtigt, dass der Zylinderabschnitt
10 wiederverwendbar sein wird und aus Metall oder einem Kunststoffmaterial hergestellt sein wird. Es ist beabsichtigt, dass die Teile, welche an das untere Ende des Zylinderabschnitts10 geschraubt sind, hauptsächlich aus Kunststoffmaterial hergestellt sein werden und nach einer einzigen Verwendung wegwerfbar sind. Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel wird die gesamte Einrichtung aus einem Kunststoffmaterial hergestellt sein, in einer sterilen Verpackung zur Verfügung gestellt werden und nach einer einzigen Verwendung wegwerfbar sein. - Im Gebrauch wird das Reservoir
11 in dem Zylinderabschnitt10 mit einem Gas, beispielsweise Helium unter Druck, gefüllt, indem eine Zuführleitung auf die Schürze15 geschraubt wird und der Tauchkolben16 niedergedrückt wird, so dass das Reservoir durch einen Strom nach oben um die Erweiterung18 gefüllt wird. Wenn der Knopf21 freigegeben wird, wird der Tauchkolben16 durch den Zuführdruck, welcher auf die Unterseite der Erweiterung18 wirkt, zurückgezogen werden, um das Reservoir11 abzudichten. - Der restliche Teil der Spritze wird normalerweise in einem versiegelten sterilen Paket geliefert, wobei sich die Kapsel
28 an ihrem Platz befindet und der Durchgang durch die Düse26 mit einem leichten Gas, wie beispielsweise Helium, im Wesentlichen bei Atmosphärendruck und eingedämmt durch eine Folie43 gefüllt ist, welche mit einem Klebstoff entfernbar an der unteren Fläche der Düse befestigt ist und welche eine Lasche44 aufweist. Dieser Teil wird an den Zylinderabschnitt10 geschraubt. - Um eine Injektion auszuführen, wird das breitere Ende der Abstandshalterabschirmung
38 gegen die Haut eines Patienten gedrückt, und nachdem zuerst die Folie43 durch Ziehen an der Lasche44 entfernt worden ist, wird der Knopf21 niedergedrückt. Das aus dem Reservoir11 in die Kammer25 freigegebene Gas erzeugt schließlich in der Kammer einen Druck, welcher hinreichend ist, um die Diaphragmen33 und34 zu brechen und es dem Gas zu ermöglichen, sich durch die Düse26 in die Patientenhaut zu bewegen, wobei die Partikel dabei mitgenommen werden. Die von der Patientenhaut reflektierte Schockwelle bewegt sich durch den Labyrinthdurchgang zwischen der Düse26 und dem umgebenden zylinderförmigen Abschnitt39 nach oben durch den gewundenen Pfad zwischen den Flanschen40 und41 und schließlich durch die Öffnung42 nach außen, was als ein Schalldämpfer wirkt und das Geräusch der Gasabgabe dämpft. - Eine Gasfüllung in dem Reservoir
11 könnte für fünf oder zehn Injektionen ausreichend sein, obwohl der momentane Prototyp nur eine einzige Injektion ermöglicht, bevor es notwendig ist, dass das Reservoir wieder gefüllt wird. Nach der Injektion wird es normal sein, dass wenigstens die an dem unteren Ende des Zylinderabschnitts10 angebrachten wegwerfbaren Teile entsorgt werden. Jedoch ist es vorstellbar, dass unter bestimmten Umständen die Düse von dem unteren Zylinderabschnitt24 abgeschraubt werden könnte und eine neue Kapsel28 eingepasst werden könnte, bevor eine neue Injektion ausgeführt wird. Falls das Reservoir genug Gas für mehrere Injektionen zu enthalten hat, wird der Tauchkolben16 bevorzugt nach oben federbelastet sein, so dass das untere Ende des Reservoirs bei einer Freigabe des Knopfs21 wieder geschlossen wird, sobald die Spritze abgefeuert worden ist. -
4 zeigt eine Abwandlung, bei welcher der obere Zylinderabschnitt10 ein offenes oberes Ende aufweist und an seinem unteren Ende an einer Kupplung45 befestigt ist, welche an das obere Ende eines unteren Zylinderabschnitts24 geschraubt ist. Die Kupplung weist eine Buchse mit einem O-Ring46 zum Aufnehmen und Abdichten eines Halses47 an einem Metallkolben48 in der Buchse auf, welcher ein unter Druck stehendes Gas, wie beispielsweise Helium, enthält und locker in dem Zylinderabschnitt10 aufgenommen wird. An der unteren Wand der Kupplung45 ist ein aufrechter Vorsprung49 vorgesehen, durch welchen ein Durchgang50 geht, welcher sich in die Kammer25 öffnet. Ein Paar von Armen51 , welche sich an entgegengesetzten Seiten des Zylinderabschnitts10 nach unten erstrecken, sind bei52 benachbart zu ihren unteren Enden an dem Zylinderabschnitt10 und bei53 benachbart zu ihren oberen Enden an einem Hebel54 schwenkbar gelagert, welcher eine Nockennase45 aufweist, die angeordnet ist, um mit dem oberen Ende des Kolbens48 zu koppeln. Der Hals47 des Kolbens enthält ein federbelastetes Ventil, welches bei einem nach innen gerichteten Druck von dem hohlen Vorsprung49 in den Hals geöffnet wird, wenn der Hebel54 im Uhr zeigersinn, wie in4 gesehen, gedreht wird, um den Kolben48 weiter in die Buchse45 zu zwingen. - Die Teile unter der Kammer
25 sind in4 nur schematisch gezeigt, aber können alle in den1 bis3 gezeigten Merkmale umfassen, wie beispielsweise den Abstandshalter/Schalldämpfer und die Foliendichtung. Der Betrieb ist dahingehend analog zu dem ersten Beispiel, dass, wenn die Kammer25 für eine Injektion unter Druck zu setzen ist, der Hebel54 betätigt wird, um Gas aus dem Kolben48 in die Kammer25 freizugeben. In diesem Fall können einige oder alle Teile nach jeder Injektion wegwerfbar sein. - Bei den ersten zwei Beispielen kann eine halbdurchlässige Membran, welche alle Bakterien oder Fremdstoffe in der Gaszufuhr herausfiltert, an ihren Rändern an dem Zylinderabschnitt
24 befestigt sein, beispielsweise zwischen zwei Teilen des Abschnitts24 , welche durch eine Gewindeverbindung verbunden sind, und kann sich stromaufwärts von der Kapsel28 über das Innere des Abschnitts24 erstrecken. -
5 zeigt eine Abwandlung des ersten Beispiels, und obwohl dies nicht dargestellt ist, können der Abstandshalter-Schalldämpfer und die Folie wie in dem ersten Beispiel vorgesehen sein. Der wesentliche Unterschied ist, dass der Zylinderabschnitt24 länger ist und mit einem Kolben56 versehen ist, welcher mit einem O-Ring57 an der Innenwand des Zylinderabschnitts24 abgedichtet ist. Der Kolben ist in dem Zylinderabschnitt24 durch einen Eingriff mit einer ringförmigen Schulter58 gefangen. - In diesem Fall kann die Kammer
25 mit einem Gas, wie beispielsweise Helium, bei einem Überatmosphärendruck von beispielsweise 2-4 Bar, aber möglicherweise sogar so groß wie 10 Bar vorgefüllt sein. - Im Gebrauch wird der Knopf
21 gedrückt werden, um den Kolben56 in dem Zylinderabschnitt24 eine kurze Entfernung nach unten zu drücken, wonach das Gas, das aus dem Reservoir11 freigegeben wird, in den Zylinderabschnitt24 hinter dem Kolben56 eintreten wird und den Kolben zwingen wird, in der Kammer25 nach unten zu streichen, bis der Druck zwischen den Kolben und der Kapsel28 ausreichend ist, um das Kapseldiaphragma zu brechen. Bei diesem Beispiel ist es beabsichtigt, dass der Zylinderabschnitt24 von dem Zylinderabschnitt10 zur Entsorgung zusammen mit dem Kolben56 getrennt werden wird. - Die in
6 und7 gezeigte Spritze weist wegwerfbare Teile auf, welche ähnlich zu denjenigen der in5 gezeigten Spritze sind, außer dass der Kolben56 eine geringfügig andere Form aufweist und ein Tellerventil59 enthält, durch welches die Kammer25 mit Gas unter einem Überatmosphärendruck vorgefüllt werden kann. In diesem Fall enthält der obere Zylinderabschnitt10 einen Gleittauchkolben60 , welcher ein ringförmiges Vorderende61 aufweist, das angeordnet ist, um mit dem Kolben56 um das Tellerventil59 in Eingriff zu treten. Der Tauchkolben60 wird anfangs gegen die Wirkung eines Paars von parallelen schraubenförmig gewundenen Druckfedern62 mittels einer schlüssellochgeschlitzten Platte63 zurückgezogen gehalten, welche in dem oberen Ende des Zylinderabschnitts10 seitlich verschiebbar ist und sich mit einer komplementären ringförmigen Rille in dem oberen Ende eines Stiels64 in Eingriff befindet, der in eine Erweiterung65 an dem oberen Ende des Tauchkolbens geschraubt ist und effektiv eine Erweiterung des Tauchkolbens ausbildet. Die Federn62 wirken zwischen der Erweiterung65 und einer Schulter an einem Einsatz66 in dem Zylinderabschnitt. Die geschlitzte Platte63 ist mittels eines Fingerhebels67 seitlich bewegbar. - Wie vorher beschrieben, wird ein Abstandshalter an dem unteren Ende der Spritze auf die Haut eines Patienten aufgebracht, wobei der Tauchkolben
60 anfangs gespannt und zurückgezogen ist und wobei sich der Kolben56 an dem oberen Ende der Kammer25 befindet. Ein Niederdrücken des Hebels67 gibt den Stiel64 und den Tauchkolben60 frei, was den Kolben56 nach vorne treibt, bis der Druck in der Kammer25 ausreicht, um die Diaphragmen der Kapsel28 zu brechen. - Bei jedem der Beispiele ist die Geometrie des Durchgangs durch die Düse
26 und der Abstandshalterabschirmung38 wesentlich, und das Folgende ist typisch für eine nominal Mach 2-Geschwindigkeit-Düse. Der zusammenlaufende Abschnitt35 ist 10 mm lang und läuft von einem Durchmesser von 6 mm zu einem Durchmesser von 1,5 mm an der Engstelle36 zusammen. Der auseinanderlaufende Abschnitt37 ist 50 mm lang, und die Durchmesser bei Zuwächsen von 5 mm von der Engstelle36 stromabwärts zu dem Auslassende der Düse sind 1,74, 1,95, 2,03, 2,10, 2,16, 2,19, 2,20, 2,21, 2,22 bzw. 2,23 mm. Die Abstandshalterabschirmung38 weist eine Axiallänge von 30 mm auf und läuft von einem stromaufwärtigen Durchmesser von 12 mm zu 30 mm auseinander. - Die in den
5 bis7 gezeigten Beispiele können für den Laborgebrauch abgewandelt werden, indem in der Wand des Zylinderabschnitts24 eine Einlassöffnung vorgesehen wird, welche mit einer Quelle von beispielsweise Helium verbunden wird, über welche die Kammer25 in Abständen auf den Anfangsdruck von 2-4 Bar aufgepumpt werden kann. In diesem Fall kann es nicht notwendig sein, dass die unteren Teile wegwerfbar sind, noch dass sie vormontiert zur Verfügung gestellt werden. Somit kann der Zylinderabschnitt10 starr konstruiert sein und in einer festen Position gehalten werden. Das Partikelmaterial kann zwi schen den Diaphragmen33 ,34 einer abgedichteten Einheit28 zwischen dem Abschnitt10 und der Düse26 vorgesehen sein. Jedoch kann es in dem Labor ausreichend sein, dass es eine einzige Membran gibt, auf welche das Partikelmaterial durch das obere Ende des Zylinderabschnitts10 dosiert wird, bevor der Kolben56 in das obere Ende des Abschnitts10 eingepasst und der Druck in dem Zylinder über die Einlassöffnung erhöht wird. Anschließend wird das Antriebsgas angewandt, um den Kolben56 niederzudrücken.
Claims (16)
- Nadellose Spritze, welche eine rohrförmige Düse (
26 ), Partikel (32 ) eines pulverisierten Mittels und Energieversorgungsmittel (10 ) umfasst, welche bei einer Aktivierung die Partikel durch die Düse mit einer Geschwindigkeit im Bereich von zwischen 200 und 2500 m/s abgeben, wobei die Partikel eine Größe überwiegend im Bereich von 10 bis 250 μm und eine Dichte im Bereich von 0,1 bis 2,0 g/cm3 aufweisen. - Spritze nach Anspruch 1, wobei das Mittel einen therapeutischen Wirkstoff umfasst.
- Spritze nach Anspruch 1, wobei das Mittel einen Arzneistoff umfasst.
- Spritze nach Anspruch 1, wobei das Mittel Insulin oder Calcitonin umfasst.
- Spritze nach Anspruch 1, wobei das Mittel einen Virus oder ein Protein zur Immunisierung umfasst.
- Spritze nach Anspruch 1, wobei das Mittel ein Analgetikum umfasst.
- Spritze nach Anspruch 1, wobei das Mittel ein Hormon umfasst.
- Spritze nach Anspruch 7, wobei das Mittel ein menschliches Wachstumshormon umfasst.
- Spritze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Mittel keinen inerten Träger oder kein Verdünnungsmittel oder eine volumenmäßig geringfügige Menge von einem inerten Träger oder einem Verdünnungsmittel aufweist.
- Spritze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Geschwindigkeitsbereich zwischen 500 und 1500 m/s ist.
- Spritze nach Anspruch 10, wobei der Geschwindigkeitsbereich zwischen 750 und 1000 m/s ist.
- Spritze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Größenbereich zwischen 10 und 50 μm ist.
- Spritze nach Anspruch 12, wobei der Größenbereich zwischen 10 und 20 μm ist.
- Spritze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Dichtebereich zwischen 0,5 und 2,0 g/cm3 ist.
- Spritze nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Spritze derart ausgestaltet und angeordnet ist, dass bei einer Aktivierung der Energieversorgungsmittel die Partikel mit einer Impulsdichte von zwischen 2 und 10 kg/s/m abgegeben werden.
- Spritze nach Anspruch 15, wobei der Impulsdichtenbereich zwischen 4 und 7 kg/s/m ist.
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