DE69434836T2

DE69434836T2 - Biosensor mit ausfallgesichertem Betriebsverfahren zur Vermeidung von falschen Anzeigen

Info

Publication number: DE69434836T2
Application number: DE69434836T
Authority: DE
Inventors: Bradley E. White; Robert A. Parks; Paul G. Ritchie; Vladimir Svetnik
Original assignee: Roche Diagnostics Operations Inc
Current assignee: Roche Diagnostics Operations Inc
Priority date: 1993-06-08
Filing date: 1994-05-13
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2014-05-14
Also published as: ES2153334T3; US5352351A; DE69434438T2; EP0702788A4; EP1582864A1; EP0702788B1; WO1994029706A1; JPH08502589A; EP1582864B1; CA2153877C; CA2153877A1; ES2153334T1; DE702788T1; JP2800981B2; AU6832594A; DE69434836D1; DE69434438D1; ES2270401T3; EP0702788A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Biosensor-Messgeräte, die disposible Teststreifen verwenden, und insbesondere auf Fehlerschutzsysteme und -prozeduren (fail/safe systems and procedures), die verhindern sollen, dass Biosensor-Messgeräte fehlerhafte Ergebnisse anzeigen.
Biosensor-Messgeräte, die disposible Teststreifen verwenden, sind weit verbreitet. Sie werden eingesetzt, um die Konzentration verschiedener Analyten (beispielsweise Glucose und Cholesterin) im Blut zu ermitteln. Sofern der Benutzer die Gebrauchsanleitung für das jeweilige Messgerät genau befolgt, sind die ermittelten Messergebnisse in der Regel zuverlässig. Häufig beachtet der Benutzer jedoch nicht die erforderliche Sorgfalt bei der Verwendung des Teststreifens oder des Messgeräts, woraus sich ein fehlerhafter Messwert ergibt. Daher sind die Hersteller von Messgeräten sehr bemüht, das Fehlerpotential bei der Verwendung der Messgeräte zu reduzieren.
Auch bei sachgemäßer Anwendung können fehlerhafte Messergebnisse resultieren, wenn ein Fabrikationsfehler bei einem Biosensor-Messgerät oder bei den Teststreifen vorliegt. Obwohl große Sorgfalt auf die Herstellung solcher Messgeräte und Teststreifen verwendet wird, besteht deshalb das Bedürfnis, analytische Prozeduren in das Messgerät zu integrieren, die Fehlfunktionen des Messgeräts, Unregelmäßigkeiten bei den Teststreifen und Bedienungsfehler ermitteln, um fehlerhafte Analysewerte zu vermeiden.
Aus dem Stand der Technik ist eine Anzahl von Beschreibungen von Biosensor-Messgeräten bekannt, bei denen disposible Teststreifen verwendet werden. In dem US-Patent 5,108,564 (Szuminsky et al.) wird ein Biosensor-Messgerät beschrieben, das zur Messung von Glucosekonzentrationen im Blut dient. Das Gerät basiert auf einer Reaktion, bei der Glucose in der Gegenwart eines Enzyms eine Reaktion von Kaliumferricyanid zu Kaliumferrocyanid katalysiert. Nach Abschluß der Reaktion wird an eine Reaktionszone eine Spannung angelegt, die zu einer Umkehrung der Reaktion führt, wobei ein kleiner, aber messbarer Stromfluß erzeugt wird. Dieser Strom wird als "Cottrell-Strom" bezeichnet. In Abhängigkeit von der Konzentration der Glucose in der Reaktionszone folgt er während der Rückreaktion einer vorbestimmten Kurve. Der Messwert des Cottrell-Stroms wird in ein Maß für die Glucosekonzentration umgewandelt. Das Messgerät mißt auch die Impedanz in der Reaktionszone und bestimmt, wann eine Blutprobe hineinplatziert wurde, indem es eine plötzliche Änderung des Stromflusses erfasst. Zu diesem Zeitpunkt beginnt die Inkubationszeit, nach deren Ablauf ein Potential an die Reaktionszone angelegt und der Cottrell-Strom gemessen wird.
In der europäischen Patentanmeldung 0471986 A2 von Tsutsumi et al. ist ein Blutglucose-Messsystem beschrieben, bei dem disposible Teststreifen verwendet werden. Dabei wird die Gegenwart einer Blutprobe dadurch festgestellt, dass der Widerstand zwischen einem Paar von Elektroden gemessen wird. Außerdem wird eine Mehrzahl von probenähnlichen Streifen verwendet, von denen jeder einen spezifizierten Widerstandswert hat, der ihn von anderen Streifen unterscheidet. Jeder dieser Streifen hat einen bestimmten Anwendungszweck, d.h. er wird zur Justierung des Gerätes, zur Kompensation eines Messfehlers, zur Kalibration usw. verwendet.
Das US-Patent 4,999,582 (Parks et al.), dessen Inhaber auch der Inhaber der vorliegenden Anmeldung ist, beschreibt eine Biosensorelektroden-Anregungsschaltung, die feststellt, ob ein Teststreifen sachgemäß in das Messgerät eingesetzt wurde, und für zumindest eine Elektrode auf dem Teststreifen feststellt, ob der Kontaktwiderstand akzeptabel ist.
In dem am 7. September 1993 veröffentlichten US-Patent 5,243,516 (White), dessen Inhaber mit dem Inhaber der vorliegenden Anmeldung übereinstimmt, ist ein Biosensor-Messgerät beschrieben, bei dem die Cottrell-Kurve verwendet wird, um die Glucosekonzentration zu ermitteln. Bei diesem Messgerät ist der Stromfluß proportional zu der Konzentration eines Analyten in der Testzelle. Ist jedoch irgendetwas nicht in Ordnung mit der Testzelle, so ist es möglich, dass der resultierende Strom keinerlei Beziehung zu der Konzentration des Analyten hat. White zufolge gibt es eine Beziehung, mittels der bestimmt werden kann, ob der Stromfluß durch eine Reaktionszone tatsächlich der Cottrell-Beziehung entspricht. Insbesondere hat sich herausgestellt, dass für die Messkurven aller Analytkonzentrationen das Verhältnis der Quadratwurzeln von aufeinanderfolgenden Messzeiten annähernd reziprok zu dem Verhältnis der Cottrell-Strom-Messwerte zu den gleichen Messzeiten ist. Wenn die Verhältnisse (innerhalb gewisser Grenzen) für mehrere aufeinanderfolgende Messperioden übereinstimmen, folgt das Messsystem der Cottrell-Beziehung. Stimmen die Verhältnisse nicht überein, wird die Messung nicht berücksichtigt.
US-Patent 4,940,945 (Littlejohn et al.) beschreibt eine Schnittstellenschaltung zur Verwendung bei Biosensor-Messgeräten. Dabei wird ein disposibles Element eingesetzt, das ein Elektrodenpaar einschließt, zwischen dem der Widerstand gemessen wird. Die Schaltung erfasst die Gegenwart einer flüssigen Probe durch Messung des Anfangswiderstands und ermittelt auch den Höhenstand der Flüssigkeit in dem Element.
In dem US-Patent 4,420,564 (Tsuji et al.) ist ein Blutzucker-Analysegerät beschrieben, bei dem eine Reaktionszelle verwendet wird, die einen Sensor mit einer fixierten Enzymmembran und eine Messelektrode aufweist. Das System von Tsuji et al. verwendet eine Mehrzahl von Fehlerschutzprozeduren. Hierzu gehört die Feststellung, ob die Reaktion innerhalb spezifischer definierter Temperaturgrenzen stattfindet. Gemäß einer zweiten Prozedur wird bestimmt, ob ein Reaktionsstrom innerhalb eines vorbestimmten Bereiches liegt.
Die in den obigen Literaturstellen genannten Biosensor-Messgeräte können ermitteln, wann eine biologische Probe in der Reaktionszone platziert wird. Dabei wird jedoch nicht das Problem erörtert, wie vorzugehen ist, wenn die Menge der Probe nicht ausreicht, um die in einer Reaktionszone befindlichen enzymatischen Reaktanten vollständig zu benetzen. Es kann zwar ein Test durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob eine Reaktion der Cottrell-Beziehung folgt (wie beispielsweise in dem obengenannten US-Patent 5,243,516 von White beschrieben). Es wäre jedoch wünschenswert, wenn zusätzlich zu diesem Test auch noch bestätigende Tests durchgeführt werden könnten, um sicherzustellen, dass die Reaktion tatsächlich der Cottrell-Beziehung folgt.
Deshalb besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, ein Biosensor-Messgerät bereitzustellen, das Mittel aufweist, um verbesserte Fehlerschutztests während der Analyse einer biologischen Probe durchzuführen.
Dieses Problem wird erfindungsgemäß durch ein Biosensor-Messgerät gemäß Anspruch 1 gelöst.
Die Erfindung stellt ein Biosensor-Messgerät zur Verfügung, das Mittel aufweist, um festzustellen, ob eine angemessene Menge der Probe in der Reaktionszone des Teststreifens platziert wurde.
Vorzugsweise stellt die Erfindung darüber hinaus Mittel zur Verfügung, um feststellen zu können, ob eine biologische Probe während des Reaktionsverlaufs gemäß der Cottrell-Beziehung reagiert, und die, wenn dies nicht der Fall ist, bewirken, dass die resultierenden Messwerte unberücksichtigt bleiben.
Ein Biosensor-Messgerät mit den kombinierten Merkmalen von mehreren verschiedenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen enthält einen Teststreifen, der eine elektrisch isolierte Messelektrode und Anregungselektrode sowie eine diese verbindende Reaktionszone aufweist. Nachdem ein Tropfen einer biologischen Probenflüssigkeit in der Reaktionszone platziert ist, wird eine Mehrzahl von Fehlerschutztests durchgeführt. Mittels einer elektrischen Schaltung wird ein Tropfenmenge-Test durchgeführt, bei dem die Menge des in der Reaktionszone platzierten Tropfens ermittelt wird. Die Schaltung ermittelt, ob ein Tropfen in der Reaktionszone platziert wurde. Nach einer Verzögerungszeit mißt sie auch den Wert eines Teststroms, um festzustellen, ob die Menge des Tropfens für die Hydratation der Reaktanten in der Reaktionszone ausreicht. Im weiteren Verlauf wird während der Reaktion zu aufeinanderfolgenden Messzeitpunkten die Delta-Änderung des Stroms gemessen. Bei diesem Test wird die Differenz zwischen aufeinanderfolgenden Strommesswerten während einer Messperiode ermittelt. Falls der jeweils nachfolgende Messwert nicht wenigstens um einen Delta-Wert unter dem vorhergehenden Messwert liegt, wird festgestellt, dass der Strom nicht monoton abnimmt, woraufhin der Test abgebrochen wird. Nach Ablauf der Messzeit wird ein Test durchgeführt, bei dem die Summe der Strommesswerte ermittelt wird, wobei ein Prozessor die lineare Summe aller Strommesswerte des Tests und das Verhältnis zwischen dieser Summe und dem letzten Strommesswert berechnet. Entspricht das Verhältnis einer vorher bestimmten Konstanten für die Cottrell-Beziehung, so ist gesichert, dass die Messwerte der Cottrell-Beziehung folgen.
Beschreibung der Figuren
1 zeigt eine Draufsicht eines Teststreifens;
2 zeigt ein Schaltbild/Blockdiagramm eines erfindungsgemäßen Biosensor-Messgeräts;
3 zeigt ein Kurvendiagramm sowohl von der an die Anregungselektrode des Teststreifens nach 1 angelegten Anregungsspannung als auch des resultierenden Messstroms, der an der Messelektrode des Teststreifens gemessen wird;
4 zeigt eine vergrößerte Ansicht der Kurvenform des Messstroms, die am Anfang der Detektion eines Tropfens eines Analyten entsteht;
5 zeigt eine vergrößerte Ansicht einer Mehrzahl von während der Messperiode ermittelten Strommesswerten, die einer vorbekannten Cottrell-Beziehung folgen;
6 und 7 zeigen Flußdiagramme auf hoher Abstraktionsebene zur Darstellung der von der elektrischen Schaltung gemäß 2 durchgeführten Fehlerschutztests durch Bestimmung der Menge der Probe, des Deltas und der Summe der Strommesswerte.
Der in 1 dargestellte Teststreifen 10 hat zwei Elektroden, nämlich eine Messelektrode 12 und eine Anregungselektrode 14. Diese Elektroden sind auf einer Polymerschicht 16 fixiert. Über ihnen befindet sich eine Deckschicht 18 mit Öffnungen 20 und 21, durch die Teile der Elektroden 12 und 14 zugänglich sind. Die Öffnung 20 bildet eine Probenaufnahme und definiert eine Reaktionszone zwischen der Messelektrode 12 und der Anregungselektrode 14. Eine (nicht dargestellte) Schicht enzymatischer Reaktanten liegt über den Elektroden 12 und 14 in der Öffnung 20 und bildet ein Substrat, das eine den Analyten enthaltende Flüssigkeit aufnehmen kann. Bei diesem Beispiel wird davon ausgegangen, dass die Probe, die den Analyten enthält, ein Blutstropfen ist, in dem der Glucosegehalt bestimmt werden soll. Die Öffnung 21 legt die Elektroden 12 und 14 frei, so dass eine elektrische Verbindung hergestellt werden kann, wenn der Teststreifen 10 in ein Biosensor-Messgerät eingesetzt wird.
Das in 2 schematisch dargestellte Biosensor-Messgerät 22 weist ein (nicht dargestelltes) Fenster auf zur Aufnahme des Teststreifens 10 und zur Herstellung einer elektrischen Verbindung zwischen der Anregungselektrode 14 und einem Paar von Anschlusskontakten A und B sowie zwischen der Messelektrode 12 und einem Paar von Anschlusskontakten C und D. Die Anregungselektrode 14 stellt, sofern sie vollständig und richtig eingesetzt ist, eine elektrische Verbindung zwischen den Anschlusskontakten A und B her. Ebenso bildet die Messelektrode 12, wenn der Teststreifen 10 richtig eingesetzt ist, einen Kurzschluß zwischen den Anschlusskontakten C und D. Die Anschlusskontakte A, B, C und D sind innerhalb des Biosensor-Messgeräts 22 beabstandet voneinander angeordnet. Dadurch ist es möglich festzustellen, ob ein Teststreifen 10, richtig in das Biosensor-Messgerät 22 eingesetzt wurde und dessen Elektroden Impedanzwerte richtig anzeigen. Sobald angezeigt wird, dass ein Teststreifen (mit einer geeigneten Anregungselektrode und Messelektrode) richtig eingesetzt wurde, kann ein Blutstropfen auf die Probenaufnahme 20 des Teststreifens 10 aufgegeben werden, woraufhin Messungen durchgeführt werden können.
Die Anregungsspannung V_e einer Anregungsspannungsquelle 23 wird über den Operationsverstärker 24 und den Anschlusskontakt A an die Anregungselektrode 14 angelegt. Von dem Anschlusskontakt B wird über die Leitung 26 ein zweites Eingangssignal zu dem Operationsverstärker 24 geleitet. Dieses Eingangssignal wird auch an einen Analog/Digital-Wandler (A/D-Wandler) 28 geleitet, dessen digitalisiertes Ausgangssignal seinerseits an einen Bus 30 angelegt ist. Auf der Messseite des Biosensor-Messgeräts 22 ist der Anschlusskontakt C mit einem Eingang eines Operationsverstärkers 32 verbunden. Der zweite Eingang des Operationsverstärkers 32 ist mit einem Referenzpotential verbunden. Das Ausgangssignal des Operationsverstärkers 32 wird über einen A/D-Wandler 34 an den Bus 30 geleitet.
Der Anschlusskontakt D ist über eine Leitung 36 und einen Multiplexschalter 38 mit einem A/D-Wandler 40 verbunden, dessen Ausgangssignal wiederum an dem Bus 30 anliegt. Eine Versorgungsspannung ist über einen Widerstand mit einem Eingang des A/D-Wandlers 40 verbunden. Beim erstmaligen Einschalten des Biosensor-Messgeräts 22 ist der Schalter 38 geschlossen, um die Prüfung, ob die Messelektrode 12 richtig eingesetzt wurde, zu ermöglichen. Sobald dies festgestellt ist, wird Schalter 38 geöffnet, wodurch das Eingangssignal an den A/D-Wandler 40 unterbrochen wird.
Ein Mikroprozessor 42 und ein zugehöriges Display 44 sind mit Bus 30 verbunden und steuern den gesamten Betrieb des Biosensor-Messgeräts 22. Der Mikroprozessor 42 steuert über eine Leitung 46 auch die Anregungsspannung, die von der Anregungsspannungsquelle 23 über den Operationsverstärker 24 an den Anschlusskontakt A geleitet wird. Ein einsteckbarer ROM-Speicherbaustein 48 kann an den Bus 30 angeschlossen werden. Er ermöglicht die Eingabe von Konstanten und anderen Testparametern zur Benutzung mit einer Gruppe von Teststreifen 10.
Die Verwendung eines einsteckbaren ROM-Bausteins ist aus dem US-Patent 5,053,199 von Kaiser et al. bekannt. Es beschreibt ein Biosensor-Messgerät des Reflektivitäts-Typs mit einem ROM-Baustein, der Daten über die optischen Eigenschaften einer bestimmten Charge von chemischen Teststreifen enthält. Solche Kalibrationsdaten können beispielsweise eine Tabelle zum Konvertieren eines von einem optischen Sensor erhaltenen Messwert in einen Konzentrationswert eines Analyten einschließen. Mittels eines ROM-Bausteins können die Kalibrationsdaten direkt in das Messgerät geladen werden, ohne dass der Benutzer diese Daten manuell eingeben muss.
Die Betriebsweise, mit der das Biosensor-Messgerät 22 das richtige Einsetzen des Teststreifens 10 und die kontinuierliche Verbindung der Anregungselektrode 14 und der Messelektrode 12 überprüft, ist in der WO 94/29705 detailliert beschrieben. Insoweit wird die Lehre dieser internationalen Patentanmeldung durch Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Anmeldung gemacht.
Die Feststellung des Mikroprozessors 42, dass ein Teststreifen richtig eingesetzt wurde und die Messelektrode 12 und die Anregungselektrode 14 die erforderliche kontinutierliche Verbindung haben, bewirkt, dass die Anregungsspannungsquelle 23 ein Anregungspotential V_e an den Operationsverstärker 24 und somit an den Anschlusskontakt A leitet. Der Verlauf des Anregungspotentials V_e ist in 3 als Kurve 60 dargestellt. Zunächst wird ein hoher Potentialwert 62 an die Anregungselektrode 14 angelegt und der Leckstrom zwischen der Anregungselektrode 14 und der Messelektrode 12 gemessen. Liegt der Leckstrom in einem akzeptablen Bereich, so zeigt der Mikroprozessor 42 (auf dem Display 44) an, dass der Benutzer einen Blutstropfen auf die Probenaufnahme 20 aufgeben kann. Beim Aufgeben des Blutstropfens wird eine sofortige Abnahme des Widerstands (d.h. eine Zunahme des Stroms) zwischen den Elektroden 12 und 14 gemessen. Das daraus resultierende Ausgangssignal des Operationsverstärkers 32 ist als Impuls 64 der Signalkurve 66 dargestellt. 4 zeigt eine vergrößerte Ansicht des Impulses 64.
Wenn der Impuls 64 einen ersten Grenzwert 68 überschreitet, stellt der Mikroprozessor 42 fest, dass ein Blutstropfen detektiert wurde. Der Grenzwert 68 ist niedrig festgelegt, um schnell ermitteln zu können, dass eine Blutprobe auf den Teststreifen 10 aufgegeben wurde, und dabei eine klare Feststellung zu treffen, dass eine Inkubationszeit begonnen hat. Beim Überschreiten des Grenzwerts 68 durch den Impuls 64 startet der Mikroprozessor 42 eine Verzögerungszeit d, an deren Ende (zum Zeitpunkt 70) eine zweite Messung der Kurve 64 durchgeführt wird. Die Verzögerungszeit d ist darauf abgestimmt, dass der Blutstropfen den gesamten Bereich der Probenaufnahme 20 benetzen kann. Wenn der zu dem Zeitpunkt 70 ermittelte Strommesswert unterhalb eines Probenmenge-Grenzwerts 72 liegt, wird der Test abgebrochen, da dann die Menge des Blutstropfens nicht ausreicht, um eine vollständige Hydratation der enzymatischen Reaktanten innerhalb der Probenaufnahme 20 sicherzustellen. Überschreitet die Spannung (der Strom) zum Zeitpunkt 70 jedoch den Grenzwert 72 für die Probenmenge, so wird der Test fortgesetzt.
Kurz danach bewirkt der Mikroprozessor 42, dass das Anregungspotential V_e der Anregungsspannungsquelle 23 von dem Anschlusskontakt A getrennt wird (Kurvenabschnitt 74 in 3). Der Kurvenabschnitt 74 stellt die Inkubationszeit dar. Sie erstreckt sich über eine ausreichend lange Zeitspanne, dass eine enzymatische Reaktion zwischen dem Blutstropfen und den Enzymen in der Probenaufnahme 20 erfolgen kann.
Nach Ablauf der Inkubationszeit wird erneut ein Anregungspotential V_e (Kurvenabschnitt 76 in 3) an den Anschlusskontakt A angelegt, wodurch eine Rückreaktion in der Probenaufnahme 20 ausgelöst wird. Der resultierende Strom (Kurvenabschnitt 78) wird mittels der Messelektrode 12 gemessen. 5, in der die Kurve 78 vergrößert dargestellt ist, zeigt eine klassische Cottrell-Beziehung, wie sie von dem Stromfluß während der obengenannten Rückreaktion durchlaufen wird. In 5 ist der Messstrom gegen die verstrichene Zeit aufgetragen. Wie der Fachwelt bekannt ist, verschiebt sich die Kurve 78 in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration entweder nach oben oder nach unten. Während des Kurvenabschnitts 78 zeichnet der Mikroprozessor 42 eine Mehrzahl von Strommesswerten auf, die jeweils mit einem bestimmten zeitlichen Abstand k gemessen werden. Diese Messungen ermöglichen eine Glucosebestimmung und werden auch benutzt, um sicherzustellen, dass der Kurvenabschnitt 78 der Cottrell-Beziehung folgt.
Geht man davon aus, dass die Glucosekonzentration zu ermitteln ist, enthält die Probenaufnahme 20 folgende Reaktanten: ein Enzym, einen Elektrolyten, einen Mediator, Filmbildner und einen Puffer. Das Enzym kann beispielsweise Glucoseoxidase (oder Glucosedehydrogenase) sein; der Puffer kann organisch oder anorganisch sein; der Elektrolyt kann Kaliumchlorid oder Natriumchlorid sein; der Mediator ist vorzugsweise Kaliumferricyanid und als Filmbildner kommen Gelatine und Propiofin in Betracht. Falls der Teststreifen zur Bestimmung der Konzentration von Cholesterin dienen soll, ist das Enzym vorzugsweise Cholesterinoxidase mit oder ohne Zusatz einer Cholesterinesterase. Der Puffer ist vorzugsweise anorganisch und enthält einen Elektrolyten wie beispielsweise Kaliumchlorid oder Natriumchlorid. In diesem Fall kommen zwei Mediatoren zur Anwendung, nämlich Ferricyanid und Chinone, die, wie zuvor erwähnt, in einen Gelatinefilm integriert werden.
Da die bei einem solchen System verwendete Chemie in der Fachwelt bekannt ist, wird sie hier nicht im Einzelnen beschrieben. Es genügt zu erwähnen, dass eine Glucosebestimmung durchgeführt wird, indem man zuerst eine Blutprobe in der Probenaufnahme 20 platziert. Die in der Probe enthaltene Glucose verursacht eine Vorwärtsreaktion von Kaliumferricyanid zu Kaliumferrocyanid. Innerhalb der Inkubationszeit läuft die Vorwärtsreaktion vollständig ab. Das nachfolgende Anlegen einer Spannung (Kurvenabschnitt 76) an die Anregungselektrode 14 führt dazu, dass durch die Messelektrode 12 ein kleiner Strom fließt, der aus der Rückreaktion von Kaliumferrocyanid zu Kaliumferricyanid resultiert. Der Elektronenstrom während der Rückreaktion (Kurvenabschnitt 78) wird erfasst und gemessen.
Unter Bezugnahme auf die 6 und 7 wird im folgenden die Betriebsweise des in 2 abgebildeten Messgeräts beschrieben. Zunächst (6) detektiert der Mikroprozessor 42 durch Messung des elektrischen Kurzschlusses der Anschlusskontakte A und B und der Anschlusskontakte C und D (Entscheidungssymbol 100), ob ein Teststreifen 10 eingesetzt wurde. Die Routine wird wiederholt, bis der Mikroprozessor 42 die Anwesenheit eines Teststreifens 10 detektiert. Nachdem er die Anwesenheit eines Teststreifens 10 erfasst und festgestellt hat, dass der Kontaktwiderstand zwischen den Anschlusskontakten A, B und C, D jeweils innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegt, bewirkt der Mikroprozessor 42, dass die Anregungsspannungsquelle 23 einen Anregungspotentialwert 62 (3) an die Anregungselektrode 14 anlegt. Dieser Schritt erfolgt, bevor eine Probe auf den Teststreifen 10 aufgegeben wird, und ermöglicht die Messung des Leckstroms (sofern vorhanden) zwischen der Elektrode 12 und der Elektrode 14. Gleichzeitig ruft der Mikroprozessor 42 einen Leckstrom-Grenzwert (i_max) aus dem ROM-Speicherbaustein 48 ab und vergleicht diesen Wert mit einem Leckstrom-Messwert i, der von dem A/D-Wandler 34 (Felder 102 und 104) geliefert wird. Wenn der Leckstrom i kleiner als der Leckstrom-Grenzwert (i_max) ist und somit innerhalb akzeptabler Grenzen liegt, wird die Prozedur fortgesetzt. Andernfalls wird der Teststreifen abgelehnt.
Zu diesem Zeitpunkt geht der Mikroprozessor 42 in einen "Tropfendetektions-Status" über, in dem bestimmt wird, wann ein Blutstropfen auf die Probenaufnahme 20 gegeben wurde und ob die Menge des Blutstropfens ausreicht, um die darin befindlichen enzymatischen Reaktanten vollständig zu benetzen. Zunächst ruft der Mikroprozessor 42 zwei Konstanten, nämlich einen Tropfendetektions-Grenzwert und einen Probenmenge-Grenzwert 72, aus dem ROM-Speicherbaustein 48 ab. Danach addiert der Mikroprozessor 42 den Leckstrom-Messwert i zu dem Tropfendetektions-Grenzwert, um den in 4 angegebenen Tropfendetektions-Grenzwert 68 zu ermitteln (Feld 106). Schließlich bewirkt der Mikroprozessor 42, dass dem Benutzer auf dem Display 44 angezeigt wird, dass die Probe auf den Teststreifen aufgegeben werden kann.
Der Mikroprozessor 42 geht nun in einen Wartestatus über (wobei der Anregungspotentialwert 62 weiterhin an der Anregungselektrode 14 anliegt). Wenn ein Blutstropfen auf die Probenaufnahme 20 aufgegeben wird, wird eine Zunahme des Stroms gemessen (Impuls 64 in 4); wenn der Strommesswert den Grenzwert 68 übersteigt, wird angezeigt, dass ein Blutstropfen detektiert wurde (Entscheidungssymbol 108). Nun beginnt eine Inkubationszeit, die beispielsweise neun Sekunden dauern kann. Auch eine für die Feststellung der Probenmenge eingestellte Verzögerungszeit d wird gestartet, an deren Ende eine zweite Messung des Impulses 64 erfolgt (Feld 110). Übersteigt der ermittelte Strommesswert den Probenmenge-Grenzwert 72, so ist gesichert, dass in der Probenaufnahme 20 ausreichend Blut vorhanden ist, um die darin positionierten enzymatischen Reaktanten zu hydratisieren (Entscheidungssymbol 112). Ist nicht genügend Blut vorhanden, so wird ein Fehler angezeigt. Ist genügend Blut vorhanden, so wird die Prozedur fortgesetzt, wobei der Mikroprozessor 42 bewirkt, dass das Anregungspotential V_e von dem Anschlusskontakt A abgenommen wird (Feld 114).
Nach Ablauf der Inkubationszeit bewirkt der Mikroprozessor 42, dass die Anregungsspannungsquelle 23 ein Anregungspotential (Kurvenabschnitt 76 in 3) an den Anschlusskontakt A anlegt (Feld 116). Das Anlegen des V_e-Werts 76 bewirkt eine Umkehrung der obengenannten enzymatischen Reaktion und führt dazu, dass ein Stromfluß (wiedergegeben durch die Kurve 78 in 3) zwischen der Anregungselektrode 14 und der Messelektrode 12 erzeugt wird. Zu diesem Zeitpunkt beginnt eine Messperiode, wobei, wie in 5 gezeigt, mehrere Strommessungen 82, 84, 86 usw. (bis Messung 88) durchgeführt und die ermittelten Strommesswerte gespeichert werden (siehe 5 und Feld 118, 7). Jeder Messwert wird nach einem durch einen Zahlenwert k bestimmten Zeitintervall ermittelt. In 5 sind vierzehn solcher Zeitintervalle abgebildet, wobei bis zum Ende des zweiten Intervalls keine Messungen durchgeführt werden, um zu vermeiden, dass die ermittelten Strommesswerte einen maximalen Stromwert überschreiten.
Während der Zeit, in der die Strommesswerte 82, 84, 86 usw. ermittelt werden, wird nach der zweiten Strommessung und dann nach jeder weiteren Strommessung eine "Delta"-Fehlerschutzberechnung durchgeführt (Feld 120). Sie beruht im Kern auf der Tatsache, dass die Kurve 78, sofern sie sich wie eine Cottrell-Kurve verhält, monoton abnimmt, und dass jeder nachfolgende Strommesswert einen vorhergehenden Strommesswert um mindestens einen vorbestimmten Delta-Fehlerschutz-Grenzwert unterschreitet. Dieser Grenzwert wird von dem Mikroprozessor 42 aus dem ROM-Speicherbaustein 48 übernommen.
Wie in Feld 120 angegeben, bestimmt der Mikroprozessor 42, ob jeder nachfolgende Strommesswert i_k kleiner als oder gleich einem vorhergehenden Strommesswert (i_k-1) plus dem Delta-Fehlerschutz-Grenzwert ist. Wenn festgestellt wird, dass ein vorhergehender Strommesswert diese Bedingung nicht erfüllt, weil die Messkurve des Stroms nicht das erwartete monotone Verhalten aufweist, wird dem Benutzer (auf dem Display 44) angezeigt, dass der Vorgang abgebrochen wird. Der Test wird für jeden nachfolgenden Strommesswert einschließlich des letzten Strommesswerts 88 wiederholt. Bis dahin wird die Prozedur fortgesetzt (Entscheidungssymbol 124).
Sobald der Strommesswert 88 ermittelt ist, geht die Prozedur zu einer "Stromsumme"-Fehlerschutzprozedur über. Durch diese Fehlerschutzprozedur mit Berechnung der Summe der Strommesswerte wird erneut das Cottrell-Verhalten während der Messzeit überprüft. Wenn der letzte Strommesswert 88 ermittelt ist, wird dieser mit zwei Konstanten (d.h. Werten) multipliziert, die der Mikroprozessor 42 aus dem ROM-Speicherbaustein 48 übernimmt. Die Ergebnisse dieser Multiplikation werden als zwei Grenzwerte benutzt, denen die Summe aller ermittelten Strommesswerte 82, 84, 86 usw. gegenübergestellt wird. Liegt die Summe zwischen den beiden Grenzwerten, so kann daraus geschlossen werden, dass die Kurve 78 der Cottrell-Beziehung folgt. Diese Schritte sind in den Feldern 122, 124, 126 und 128 in 7 veranschaulicht. Die Summe der Strommesswerte I_Summe errechnet sich, wie aus Feld 122 ersichtlich, wie folgt
wobei i_k einer der m Strommesswerte ist.
Anschließend wird, wie in Feld 128 dargestellt, bestimmt, ob I_Summe zwischen dem oberen und dem unteren Grenzwert liegt im Ku > ISumme > im Kl wobei:

K_l: = untere Grenzwertkonstante,
K_u: = obere Grenzwertkonstante, und
i_m: = letzter Strommesswert.

Wenn die in Feld 128 angegebene Bedingung nicht erfüllt ist, zeigt ein Signal den Abbruch des Vorgangs an. Ist die Bedingung jedoch erfüllt, so wird die Glucosekonzentration berechnet (Feld 130), und dem Benutzer auf dem Display angezeigt.
Die Grundlage für die Fehlerschutzprozedur mit Ermittlung der Summe der Strommesswerte ergibt sich aus der folgenden Beweisführung.
Man betrachte zunächst das Verhältnis r
aller ermittelten Strommesswerte zu dem zuletzt ermittelten Strommesswert.
Es ist zu beweisen, dass für jede Stromkurve, die ein Cottrell-Verhalten aufweist, das Verhältnis den gleichen Wert r_Cottrell hat, und zwar unabhängig von irgendwelchen Einflußfaktoren (einschließlich der Glucosekonzentration).
Das charakteristische Cottrell-Verhalten läßt sich durch Gleichung (B) beschreiben:
wobei:

n: = Anzahl der Elektronen, die pro Glucosemolekül freigesetzt werden
F: = Faraday-Konstante
A: = Oberfläche der Arbeitselektrode
t: = Zeit seit Anlegen des Anregungspotentials
D: = Diffusionskoeffizient
C: = Glucosekonzentration

Von den obengenannten Parametern sind n und F Konstanten. A wird durch das Design des Teststreifens bestimmt. D und C, die von Kurve zu Kurve variieren können, bleiben für einen bestimmten Test während der Messung der Stromkurve konstant. Somit sind außer der Zeit t alle Parameter in Gleichung (B) für eine bestimmte Stromkurve konstant.
Wenn man die Strommesswerte i_k in Gleichung (A) durch ihre Cottrell-Darstellung in Gleichung (B) ersetzt, ergibt sich folgende Formel:
Durch Kürzen der Konstanten im Nenner und Zähler kann Gleichung (C) wie folgt geschrieben werden:
Aus Gleichung (D) kann folgende Schlußfolgerung abgeleitet werden: Wenn eine Kurve ein Cottrell-Verhalten aufweist, muss das Verhältnis r in Gleichung (A), das anhand der Strommesswerte dieser Kurve berechnet wurde, dem Verhältnis r_Cottrell entsprechen. Oder umgekehrt: Wenn eine Kurve kein Cottrell-Verhalten aufweist, ist das entsprechende Verhältnis r in Gleichung (A) von r_Cottrell verschieden.
Das Cottrell-Modell B ist, obwohl es sehr genau ist, dennoch ein Modell. Daher kann sich in der Praxis eine geringfügige Differenz zwischen r und r_Cottrell für eine Kurve mit Cottrell-Verhalten ergeben. Um dieser Differenz Rechnung zu tragen, wird das berechnete Verhältnis r nicht auf der Basis einer exakten Übereinstimmung mit r_Cottrell überprüft, sondern mit einem oberen Grenzwert r_Cottrell + ε_u·r_Cottrell und einem unteren Grenzwert r_Cottrell – ε_l·r_Cottrell verglichen, wobei ε_u und ε_l kleine Zahlen sind.
Die folgende Ungleichung rCottrell + εu rCottrell > r > rCottrell – εl rCottrell entspricht dem folgenden Vergleich:
Durch Verwendung von Ku = (rCottrell + εu rCottrell)* im Kl = (rCottrell – εl rCottrell)* im wird Ungleichung (E) zu Ungleichung (F) umgeschrieben
die als Fehlerschutztest eingesetzt wird (7, Feld 128).
Es dürfte klar sein, dass die vorausgehende Beschreibung nur ein Beispiel der Erfindung betrifft. Dem Fachmann sind zahlreiche Alternativen und Modifikationen zugänglich, ohne von der Erfindung abzuweichen. Demzufolge richtet sich die Erfindung auf alle Alternativen, Modifikationen und Varianten, die im Schutzbereich der beigefügten Ansprüche liegen.

Claims

Biosensor-Messgerät (22), ausgebildet zur Aufnahme eines Teststreifens (10), der ein Paar von Elektroden, bestehend aus einer Anregungselektrode (14) und einer Messelektrode (12), und eine einen Analysereaktanten enthaltende Reaktionszone (20) einschließt, die das Elektrodenpaar überbrückt, umfassend: eine Anregungsspannungs-Versorgungseinrichtung (23) zum Anlegen einer Anregungsspannungsquelle (62) an die Anregungselektrode (14); eine Messverstärkereinrichtung (32), die mit der Messelektrode (12) verbunden und dazu ausgebildet ist, ein Ausgangssignal (64) zu erzeugen, wenn eine Menge einer biologischen Flüssigkeit in der Probenaufnahme platziert ist und einen Strompfad zwischen der Anregungselektrode (14) und der Messelektrode (12) erzeugt; und eine Prozessoreinrichtung (42), die mit der Messverstärkereinrichtung (32) verbunden und dazu ausgebildet ist, während des Betriebs des Biosensor-Messgeräts (22) festzustellen, ob das Ausgangssignal (64) einen ersten Grenzwert (68) übersteigt, wobei ein Ausgangssignal, das den ersten Grenzwert (68) übersteigt, als Indikator dafür dient, dass eine Probenmenge in der Probenaufnahme (20) platziert wurde; dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessoreinrichtung (42) dazu ausgebildet ist, einen zweiten Test durchzuführen, um festzustellen, ob das Ausgangssignal (64) danach einen zweiten höheren Grenzwert (72) übersteigt, wobei ein Ausgangssignal, das den zweiten höheren Grenzwert (72) übersteigt, als Indikator dafür dient, dass die Menge ausreicht, um anschließend eine analytische Bestimmung an der biologischen Flüssigkeit durchzuführen, und die Prozessoreinrichtung (42) dazu ausgebildet ist, die nachfolgende Bestimmung nur freizugeben, nachdem der zweite, höhere Grenzwert (72) von dem Ausgangssignal (64) überschritten wurde.
Biosensor-Messgerät (22) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessoreinrichtung (42) dazu ausgebildet ist, den zweiten Test erst nach einer voreingestellten Verzögerungszeit (d) durchzuführen, wobei die Verzögerungszeit (d) ausreicht, damit die Menge der biologischen Flüssigkeit den Analysereaktanten benetzen kann.
Biosensor-Messgerät (22) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen steckbaren ROM-Speicherbaustein (48) umfasst, der mit einem Bus (30) des Messgeräts verbindbar ist und die Eingabe von Konstanten und anderen Testparametern zur Verwendung mit einer Gruppe von Teststreifen (10) ermöglicht.
Biosensor-Messgerät (22) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verstärkereinrichtung (32) dazu ausgebildet ist, ein Leckstrom-Signal zu erzeugen, bevor die Menge der biologischen Flüssigkeit in der Probenaufnahme (20) platziert wurde, wobei das Leckstrom-Signal ein Indikator für einen Leckstrom zwischen der Anregungselektrode (14) und der Messelektrode (12) ist und das Biosensor-Messgerät weiterhin einen Baustein (48) aufweist, der einen Speicher mit gespeicherten Daten enthält, wobei die gespeicherten Daten einen Leckstrom-Grenzwert und den zweiten Grenzwert einschließen; und die Prozessoreinrichtung (42) dazu ausgebildet ist zu ermitteln, ob der Leckstrom den Leckstrom-Grenzwert übersteigt und, wenn dies nicht der Fall ist, den Leckstrom-Wert zu dem Tropfendetektions-Grenzwert hinzuaddiert, um den ersten Grenzwert zu bestimmen.
Biosensor-Messgerät (22) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessoreinrichtung (42) bei der Feststellung, dass die Menge ausreicht, um die nachfolgende Bestimmung durchzuführen, den zweiten Grenzwert aus dem Baustein (48) verwendet.
Biosensor-Messgerät (22) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es dazu ausgebildet ist zu bestimmen, ob ein durch die Reaktionszone fließender Strom sich gemäß einer Cottrell-Beziehung ändert, mittels: einer Messverstärkereinrichtung (32), die dazu ausgebildet ist, nach Plazierung einer einen Analyten enthaltenden Probe in der Reaktionszone (20) zu einer Mehrzahl von Messzeitpunkten eine Mehrzahl von aufeinanderfolgenden Messwerten (82, 84, 86, 88) eines in der Reaktionszone fließenden Stroms zu ermitteln; und einer Prozessoreinrichtung (42), die dazu ausgebildet ist, jeden der Mehrzahl von aufeinanderfolgenden Strommesswerten (z.B. 86) mit jeweils unmittelbar vorausgehenden Strommesswerten (z.B. 84) zu vergleichen, um zu testen, ob jeder der aufeinanderfolgenden Strommesswerte einen geringeren Wert als der unmittelbar vorausgehende Strommesswert hat, und, wenn dies nicht der Fall ist, ein Fehlersignal für den jeweiligen Test auszugeben.
Biosensor-Messgerät nach Anspruch 6, weiterhin umfassend einen steckbaren Baustein (48), der einen Speicher mit gespeicherten Daten enthält, wobei eines dieser Daten ein Delta-Änderungswert ist und wobei die Prozessoreinrichtung (42) dazu ausgebildet ist, den Test durchzuführen, indem sie den Delta-Änderungswert, der von dem steckbaren Baustein (48) übernommen wird, mit einem der Strommesswerte summiert und den Summenwert mit einem nachfolgenden Strommesswert der Mehrzahl von aufeinanderfolgenden, von der Messverstärkereinrichtung (32) ermittelten Strommesswerten (82, 84, 86, 88) vergleicht.
Biosensor-Messgerät (22) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es dazu ausgebildet ist zu bestimmen, ob ein durch die Reaktionszone fließender Strom sich gemäß einer vorbekannten Cottrell-Beziehung ändert, mittels: einer Messverstärkereinrichtung (32), die dazu ausgebildet ist, eine Mehrzahl von aufeinanderfolgenden Strommesswerten (82, 84, 86, 88) zu einer Mehrzahl von m Messzeitpunkten zu bestimmen; und einer Prozessoreinrichtung (42), die dazu ausgebildet ist, die aufeinanderfolgenden Strommesswerte i_n, i_n+1, i_n+2 ... i_m (82, 84, 86, 88) zu summieren und festzustellen, ob ein Verhältnis zwischen dem Summenwert und einem Strommesswert i_m, der zu einem m-ten Messzeitpunkt bestimmt wurde, in einem vorbestimmten Wertbereich liegt und die, falls dies zutrifft, zu einer weiteren Bestimmung übergeht.
Biosensor-Messgerät nach Anspruch 8, weiterhin umfassend einen Baustein (48), der einen Speicher mit gespeicherten Daten enthält, wobei ein Paar der gespeicherten Daten aus je einer oberen (K_u) und einer unteren (K_l) Vergleichskonstante besteht, wobei die Prozessoreinrichtung die obere und untere Vergleichskonstante verwendet, um den Wertbereich festzulegen.