DE69531918T2

DE69531918T2 - Biphenyl-Isoxazol-Sulfonamide und ihre Verwendung als Endothelin Antagonisten

Info

Publication number: DE69531918T2
Application number: DE69531918T
Authority: DE
Inventors: Natesan Murugesan; Joel C. Barrish
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-08-26
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2015-08-26
Also published as: ATE252098T1; SG46142A1; RU2174979C2; NO307461B1; HU9502483D0; EP0702012A1; TW461890B; CA2155447A1; AU3026195A; KR100368370B1; IL114829A0; DK0702012T3; US5612359A; IL114829A; HUT74097A; US5827869A; ES2208663T3; FI954008A; EP0702012B1; PL310191A1

Description

Diese Erfindung betrifft Endothelinantagonisten, die unter anderem zur Behandlung von Hypertonie verwendbar sind.
Als Stand der Technik offenbart EP-A-0 569 193 Biphenylisoxazolsulfonamide, die Endothelinantagonisten sind. Chan M. F. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 201, 228 (1994), Stein P. D. et al., J. Med. Chem., 37, 229 (1994), EP-A-0 558 258, EP-A-0 526 708, EP-A-0 510 526, W0-A-94/27979, am 8. Dezember 1994 veröffentlicht, EP-A-0 626 174, am 30. November 1994 veröffentlicht, und EP-A-0 640 596, am 1. März 1995 veröffentlicht, offenbaren weitere Sulfonamidendothelinantagonisten und ihre Analoga.
Die Verbindungen der Erfindung der Formel I
ihre Enantiomere und Diastereomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind Endothelinrezeptorantagonisten, die unter anderem als blutdrucksenkende Mittel verwendbar sind. In dieser ganzen Beschreibung sind die vorstehenden Symbole wie folgt definiert:
Einer der Reste X und Y hat die Bedeutung N, und der andere hat die Bedeutung O;
R¹ und R² sind jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und sind jeweils unabhängig voneinander

(a) ein Wasserstoffatom,
(b) ein Alkylrest oder
(c) -C(O)-NH₂; R³ und R⁴ sind jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden und sind jeweils unabhängig voneinander ein Alkylrest; R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus
(a) einem Wasserstoffatom,
(b) einer Hydroxygruppe,
(c) einem Alkylrest,
(d) einem Alkylrest, welcher mit 1 bis 3 Hydroxygruppen substituiert ist,
(e) einer Aminogruppe,
(f) einem Alkenylrest,
(g) einem Carboxamidrest,
(h) einem Oxazolylrest,
(i) einem Oxazolylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist,
(j) einem Oxazolylalkylrest,
(k) einem Arylalkenylrest,
(l) einem Arylrest,
(m) einem Arylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist,
(n) einem Alkoxyalkylrest,
(o) -(Alkyl)N(H)(COH),
(p) -(Alkyl)N(H)(CO₂-alkyl),
(q) -(Alkyl)N(H)(CO-N(H)-alkyl),
(r) -(Alkyl)N(H)(SO₂-alkyl),
(s) -(Alkyl)N(H)(CO-alkyl),
(t) -(Alkyl)N(H)(CO-N(H)-aryl),
(u) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-alkyl),
(v) -(Alkyl)N(halogenalkyl)(CO-alkyl), wobei der Halogenalkylrest 1 bis 3 Halogenatome aufweist,
(w) -(Alkyl)N(cycloalkyl)(CO-alkyl),
(x) -(Alkyl)N(H)(CO-aryl),
(y) -CO₂-Alkyl,
(z) -(Alkyl)N(H)(CO-halogenalkyl), wobei der Halogenalkylrest 1 bis 3 Halogenatome aufweist,
(aa) -C(O)NH-alkyl,
(bb) -(Alkyl)N(H)(CO-halogenaryl), wobei der Halogenarylrest 1 bis 3 Halogenatome aufweist,
(cc) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-aryl),
(dd) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-cycloalkyl),
(ee) einem Alkenylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist,
(ff) -(Alkyl)cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist, und
(gg) -(Alkyl)(SO₂)(alkyl);

¹⁵

R¹¹ und R¹² sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie vorstehend definiert.
R¹ und R² sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest.
R³ und R⁴ sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ein C₁-C₄-Alkylrest und stärker bevorzugt sind R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe.
R¹¹ und R¹² sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein -Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie vorstehend definiert.
R¹ und R² sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest; R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander ein C₁-C₄-Alkylrest; und R¹¹ und R¹² sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie vorstehend definiert.
R¹ und R² sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest; R³ und R⁴ sind jeweils eine Methylgruppe; und R¹¹ und R¹² sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist p gleich 0. In einer weiteren Ausführungsform ist p gleich 1.
Folglich ist in einer bevorzugten Ausführungsform p gleich 0; sind R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest; sind R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe; und sind R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert.
In einer weiteren Ausführungsform ist p gleich 1; sind R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest; sind R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe; und sind R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Oxazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie vorstehend definiert.
Eine Verbindung der Erfindung ist N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, im besonderen das Natriumsalz davon.
Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel zur Behandlung von einer mit Endothelin in Zusammenhang stehenden Erkrankung, welches eine Verbindung, wie vorstehend definiert, in einer dafür wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen physiologisch verträglichen Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner ein Arzneimittel, wie vorstehend definiert, welches ferner mindestens einen Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten, einen Renin-Inhibitor, einen Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE) oder einen dualen Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP) und des ACE umfasst.
In einer besonderen Ausführungsform des Arzneimittels zur Behandlung von einer mit Endothelin in Zusammenhang stehenden Erkrankung umfasst das Mittel die Verbindung N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer dafür wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen physiologisch verträglichen Träger.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, die vorstehend allgemein definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Endothelin in Zusammenhang stehenden Erkrankungen in einem Säuger und auch eine derartige Verwendung, bei der die Verbindung in Kombination mit mindestens einem Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten, einem Renin-Inhibitor, einem Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE) oder einem dualen Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP) und des ACE verwendet wird.
Als andere Ausführungsformen betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, wie vorstehend allgemein offenbart, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, ausgewählt aus Hypertonie, Lungenhypertonie, Nieren-, glomerulären oder Mesangialzell-Erkrankungen, Endotoxämie, Ischämie, Atherosklerose, Restenose, Subarachnoidalblutungen und benigner Prostatahypertrophie.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, wie vorstehend allgemein offenbart, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stauungsherzversagen bei einem Säuger.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung, wie vorstehend allgemein offenbart, zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Zellwachstum.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stauungsherzversagen bei einem Säuger oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, Lungenhypertonie, primärer Lungenhypertonie, benigner Prostatahypertrophie, Krebs, Migräne, Nieren-, glomerulären oder Mesangialzell-Erkrankungen oder Asthma.
Nachstehend sind Definitionen von Begriffen, die in dieser Beschreibung verwendet werden, aufgeführt. Diese Definitionen gelten für die in dieser ganzen Beschreibung einzeln oder als Teil einer anderen Gruppe verwendeten Begriffe, wenn es nicht in speziellen Fällen anders eingeschränkt ist.
Der Begriff "Alkyl" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Alkoxy" bezeichnet den Rest Alkyl-O-.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet eine Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylgruppe.
Der Begriff "Alkenyl" bezeichnet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mindestens 1 Doppelbindung aufweisen. Reste mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die Begriffe "Halogen" und "Halogenatom" bezeichnen ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
In der ganzen Beschreibung werden die Reste und Substituenten davon so ausgewählt, dass stabile Einheiten und Verbindungen bereitgestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, die ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen. Pharmazeutisch verträgliche (d. h. nicht-toxische, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt, obwohl, z. B. bei der Isolierung oder Reinigung der Verbindungen dieser Erfindung, auch andere Salze verwendbar sind.
Die Verbindungen der Formel I können Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, t-Butylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamid und Hydrabamin, und mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen, bilden. Derartige Salze können durch die Umsetzung von Verbindung I mit dem gewünschten Ion in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Gefriertrocknen, erhalten werden.
Wenn die Substituenten R¹ bis R² oder R¹¹ bis R¹⁴ eine basische Einheit, wie eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, umfassen, kann die Verbindung I mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren Salze bilden. Derartige Salze schließen die mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Maleinsäure gebildeten, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und verschiedene andere Sulfonate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen ein. Derartige Salze können durch die Umsetzung von Verbindung I mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Gefriertrocknen, gebildet werden.
Ferner können Zwitterionen ("innere Salze") gebildet werden, wenn die Substituenten R¹ bis R² oder R¹¹ bis R¹⁴ eine basische Einheit, wie eine Aminogruppe, umfassen.
Bestimmte der Substituenten R¹ bis R⁴ oder R¹¹ bis R¹⁴ von Verbindung I können asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Derartige Verbindungen der Formel I können daher in enantiomeren und diastereomeren Formen und in racemischen Gemischen davon vorkommen. Alle liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Ferner kann die Verbindung I sogar in Abwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen als Enantiomere vorkommen. Alle derartigen Enantiomere liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten von ET-1, ET-2 und/oder ET-3 und sind zur Behandlung von Zuständen, die mit erhöhten ET-Konzentrationen verbunden sind (z. B. Dialyse, Trauma und chirurgischen Eingriffen), und allen endothelinabhängigen Erkrankungen verwendbar. Sie sind somit als blutdrucksenkende Mittel verwendbar. Durch die Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer (oder einer Kombination) der Verbindungen dieser Erfindung wird der Blutdruck eines hypertonischen Säugerwirts (z. B. eines Menschen) gesenkt. Sie sind auch bei einer durch Schwangerschaft ausgelösten Hypertonie und Koma (Präeklampsie und Eklampsie), akuter portaler Hypertonie und Hypertonie bei der Behandlung mit Erythropoietin verwendbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die mit der Nieren-, glomerulären oder Mesangialzell-Funktion in Zusammenhang stehen, einschließlich akuten und chronischen Nierenversagens, glomerulärer Schädigung, eines Nierenschadens durch hohes Alter oder in Zusammenhang mit Dialyse, Nephrosklerose (besonders hypertensiver Nephrosklerose), Nephrotoxizität (einschließlich Nephrotoxizität, die mit bildgebenden Mitteln und Kontrastmitteln und mit Cyclosporin in Zusammenhang steht), Nierenischämie, des primären vesikoureterischen Refluxes, Glomerulosklerose und dergleichen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die mit parakrinen und endokrinen Funktionen in Zusammenhang stehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Behandlung von Endotoxämie oder Endotoxinschock sowie hämorrhagischem Schock verwendbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch bei hypoxischen und ischämischen Krankheiten und als antiischämische Mittel zur Behandlung von zum Beispiel Herz-, Nieren- und Hirnischämie und Reperfusion (wie der nach einer Herz-Lungen-Bypass-Operation auftretenden), Koronar- und Hirngefäßspasmen und dergleichen verwendbar.
Ferner sind die Verbindungen dieser Erfindung auch als Antiarrhythmika; Mittel gegen Angina pectoris; Antifibrillantien; Mittel gegen Asthma; Mittel gegen Atherosklerose und Arteriosklerose; Zusätze zu kardioplegen Lösungen für Herz-Lungen-Bypässe; Hilfsmittel für die thrombolytische Therapie; und Mittel gegen Diarrhoe verwendbar. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Therapie von Myokardinfarkt; Therapie von peripherer Verschlusskrankheit (z. B. Raynaud-Krankheit und Takayasu-Krankheit); Behandlung von Herzhypertrophie (z. B. hypertrophischer Kardiomyopathie); Behandlung von primärer Lungenhypertonie (z. B. plexogen oder embolisch) bei Erwachsenen und bei Neugeborenen und Lungenhypertonie im Zusammenhang mit einer Herzinsuffizienz, Bestrahlung und chemotherapeutischen Schädigung oder einem anderen Trauma; Behandlung von Zentralnervensystem-Gefäßerkrankungen, wie Schlaganfall, Migräne und Subarachnoidalblutungen; Behandlung von durch das Zentralnervensystem bedingten Verhaltensstörungen; Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, wie ulzerativer Colitis, Crohn-Krankheit, Schädigung der Magenschleimhaut und ischämischer Darmerkrankung; Behandlung von auf der Gallenblase oder dem Gallengang basierenden Erkrankungen, wie Cholangitis; Behandlung von Pankreatitis; Regulation des Zellwachstums; Behandlung von benigner Prostatahypertrophie; Restenose nach einer Angioplastik oder nach beliebigen Verfahren, einschließlich Transplantation; Therapie von Stauungsherzversagen, einschließlich der Hemmung von Fibrose; Hemmung der Dilatation, Rekonstruktion und Dystunktion des linken Ventrikels; und Behandlung von Hepatotoxizität und Sekundentod verwendbar. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Behandlung der Sichelzellkrankheit, einschließlich der Auslösung und/oder Entwicklung von Schmerzkrisen bei dieser Erkrankung; Behandlung der schädlichen Folgen von ET-erzeugenden Tumoren, wie Hypertonie, die aus einem Hämangioperizytom resultiert; Behandlung von frühen und fortgeschrittenen Erkrankungen und Schädigungen der Leber, einschließlich damit verbundener Komplikationen (z. B. Hepatotoxizität, Fibrose und Zirrhose); Behandlung von spastischen Erkrankungen des Harntrakts und/oder der Blase; Behandlung des hepatorenalen Syndroms; Behandlung immunologischer Erkrankungen, umfassend Vaskulitis, wie Lupus, systemische Sklerose und gemischte Kryoglobulinämie; und Behandlung von Fibrose, die mit einer Nierenfunktionsstörung und Hepatotoxizität verbunden ist, verwendbar. Die Verbindungen dieser Erfindung sind zur Therapie von Stoffwechselstörungen und neurologischen Erkrankungen; Krebs; insulinabhängigem Diabetes mellitus und nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus; Neuropathie; Retinopathie; maternalem Atemnotsyndrom; Dysmenorrhoe; Epilepsie; hämorrhagischem und ischämischem Schlaganfall; Knochenwiederaufbau; Psoriasis; und chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Sarkoidose und ekzematöser Dermatitis (allen Arten von Dermatitis), verwendbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit Inhibitoren des Endothelin umwandelnden Enzyms (ECE), wie Phosphoramidon; Thromboxanrezeptorantagonisten; Öffnern des Kaliumkanals; Thrombin-Inhibitoren (z. B. Hirudin und dergleichen); Wachstumsfaktorinhibitoren, wie Modulatoren der PDGF-Aktivität; Antagonisten des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF); Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten; Renin-Inhibitoren; Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE), wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Ceranapril, Alacepril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salzen derartiger Verbindungen; Inhibitoren der neutralen Endopeptidase (NEP); dualen Inhibitoren von NEP-ACE; Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, wie Pravastatin und Mevacor; Inhibitoren der Squalensynthetase; Gallensäuresequestranten, wie Questran; Calciumkanalblockern; Kaliumkanalaktivatoren; β-adrenergen Mitteln; Antiarrhythmika; Diuretika, wie Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Trichloromethiazid, Polythiazid oder Benzothiazid sowie Ethacrinsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolaeton und Salzen derartiger Verbindungen; und thrombolytischen Mitteln, wie Gewebeplasminogenaktivator (tPA), rekombinantem tPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und dem Komplex aus anisoyliertem Plasminogen und Streptokinaseaktivator (APSAC), formuliert werden. Wenn derartige Kombinationsprodukte in einer bestimmten Dosis formuliert werden, verwenden sie die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereiches und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines empfohlenen Dosierungsbereiches. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch formuliert werden mit oder nützlich sein in Verbindung mit antimykotischen und immunsuppresiven Mitteln, wie Amphotericin B, Cyclosporinen und dergleichen, um der glomerulären Kontraktion und der mit derartigen Verbindungen verbundenen Nephrotoxizität entgegenzuwirken. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Verbindung mit einer Hämodialyse verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können verschiedenen Säugerarten, von denen bekannt ist, dass sie für derartige Krankheiten anfällig sind, z. B. Menschen, in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosierungsbereiches von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg (oder etwa 1 bis etwa 2500 mg und bevorzugt etwa 5 bis etwa 2000 mg) in Einzeldosen oder 2- bis 4-geteilten täglichen Dosen oral oder parenteral verabreicht werden.
Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung, wie einer Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension, die etwa 5 bis etwa 500 mg pro Einzeldosierung einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der Formel I enthält, oder in topischer Form zur Wundheilung (0,01 bis 5 Gew.-% der Verbindung der Formel I, 1 bis 5 Behandlungen pro Tag) verwendet werden. Sie können auf herkömmliche Art und Weise einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff etc. oder einem topischen Träger, wie Plastibase (mit Polyethylen gefiertes Mineralöl) zugesetzt werden, wie es von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert wird.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Behandlung von peripheren vaskulären Erkrankungen topisch verabreicht werden, und können als solche als Creme oder Salbe formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Zusammensetzungen, wie sterilen Lösungen oder Suspensionen, zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Etwa 0,1 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I werden mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator etc. in einer Einzeldosierungsform gemischt, wie es von der anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert wird. Die Menge des Wirkstoffes in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung in dem angezeigten Bereich erhalten wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden.
SCHEMA I
Wie durch das vorstehende Schema 1 dargestellt, können die Titelverbindungen 4 durch eine mit Pd(0) katalysierte Kopplung einer geeignet geschützten Phenylsulfonamid-2-boronsäurezwischenverbindung 2 mit einem 4-heterocyclischen Arylhalogenid 1 in Gegenwart einer geeigneten Base, wie wässrigem Kaliumcarbonat, und eines Lösungsmittels, wie eines Gemisches aus Toluol und Ethanol, hergestellt werden.
Die Boronsäurezwischenverbindung 2 kann aus einem 2-Bromphenylsulfonamid 5 (dessen Herstellung in der EP-Veröffentlichung Nummer 0,569,193 (1993) beschrieben ist) durch Lithiumanlagerung mit einem geeigneten Alkyllithium (wie n-Butyllithium), nachfolgende Behandlung mit einem Borsäuretrialkylester (z. B. Borsäuretriisopropylester) und schließlich Zugabe einer wässrigen Säure, wie wässrige Salzsäure, hergestellt werden (SCHEMA II):
SCHEMA II
"Prot" ist eine geeignete Schutzgruppe für die Sulfonamidfunktion, die auch in der EP-Veröffentlichung Nummer 0,569,193 (1993) beschrieben ist.
Die Titelverbindungen können auch auf einem anderen Weg, der nachstehend gezeigt ist, hergestellt werden (SCHEMA III):
SCHEMA III
Wie vorstehend dargestellt, kann ein 4'-heterocyclisches Arylhalogenid 6 (siehe auch Verbindung 1) über die gezeigte Sequenz in eine Boronsäurezwischenverbindung 7 umgewandelt werden. Diese Verbindung 7 stellt nach der mit Pd(0) katalysierten Kopplung mit einer Verbindung 5 ein Biarylanalogon 3 bereit, das nach der Abspaltung der Schutzgruppe zu der Titelverbindung 4 führen kann.
In bestimmten Fällen können die Heteroatome J und K oder L einen Schutz erfordern, um die Boronsäure 7 herzustellen und/oder um die Kopplungsreaktion zur Herstellung von Verbindung 3 zu erleichtern. (Wenn J und K oder L zum Beispiel ein Stickstoffatom sind, kann einer der Reste durch eine geeignete Schutzgruppe, wie eine t-Butoxycarbonylgruppe etc., geschützt werden.) In bestimmten Fällen kann auch die Boronsäure durch eine Zinnspezies ersetzt werden, und/oder das Halogenatom kann durch eine -OSO₂CF₃-Einheit ersetzt werden, um die Pd-katalysierte Kopplungsreaktion durchzuführen. Hinsichtlich allgemeiner Strategien in der Biarylsynthese siehe: Bringmann et al., Angew. Chem. Inst., Engl. Ausg. 29 (1990) 977–991.
In den vorstehenden Schemata werden spezielle Reste R¹¹ bis R¹⁴ ausgewählt, die mit den gezeigten Reaktionsbedingungen kompatibel sind. Ferner können unter Verwendung von Verfahren, die in dem Fachgebiet bekannt sind, spezielle Reste R¹¹ bis R¹⁴ entweder vor oder nach der Kopplung von Verbindung 1 mit Verbindung 2 oder Verbindung 5 mit Verbindung 7 in alternative Reste R¹¹ bis R¹⁴ umgewandelt werden.
SYNTHESE DER VERBINDUNGEN 1 UND 6
Die Verbindungen 1 und 6 können durch die folgenden Schemata hergestellt werden. 2-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA IV, Verfahren A-H, dargestellt hergestellt; 4-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA V, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt; 5-Aryloxazole werden wie durch SCHEMA VI, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt; Thiazole werden wie durch SCHEMA VII, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt; Imidazole werden wie durch SCHEMA VIII dargestellt hergestellt; 2-Phenylalkyloxazole werden wie durch SCHEMA IX, Verfahren A-B, dargestellt hergestellt; Pyrazole werden wie durch SCHEMA X dargestellt hergestellt; 3-Arylisoxazole werden wie durch SCHEMA XI dargestellt hergestellt; 5-Arylisoxazole werden wie durch SCHEMA XII dargestellt hergestellt; und N-Arylimidazole werden wie durch SCHEMA XIII dargestellt hergestellt. In diesen Schemata werden R¹¹ und R¹² ebenfalls so ausgewählt, dass sie mit den gezeigten Reaktionsbedingungen kompatibel sind.
A. 2-Aryloxazole SCHEMA IV·Verfahren A
Eine Acylaminoverbindung 9 wird, wie vorstehend dargestellt, hergestellt und kann unter Verwendung verschiedener Dehydratisierungsmittel zu einem Oxazol 10 cyclisiert werden. Hinsichtlich einer Zusammenfassung dieser und anderer Verfahren der Oxazolsynthese, siehe: Lakhan et al., Adv. Het. Chem., 17 (1974), 99.
SCHEMA IV·Verfahren B
Wie gezeigt, wird das entsprechende Oxazol 13 durch Erwärmen eines Gemisches aus einem Benzamid 11 und einer α-Halogencarbonylverbindung 12 bereitgestellt. Dieses Verfahren wurde umfassend zur Bereitstellung von 2,4-disubstituierten Oxazolen verwendet. Hinsichtlich einer Zusammenfassung siehe: Lakhan et al., Adv. Het. Chem., 17 (1979) 99–211.
SCHEMA IV·Verfahren C
Ein Ester 15 kann hergestellt werden, indem man entweder ein α-Halogenketon in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, mit einer Benzoesäure 14 reagieren lässt, oder indem man die Benzoesäure 14 mit einem geeigneten α-Hydroxyketon verestert. Verbindung 15 stellt nach der Behandlung mit Ammoniumacetat in Essigsäure ein Oxazol 16 bereit.
SCHEMA IV·Verfahren D
Bestimmte acetylenische Carbinole, wie Verbindung 17, können direkt mit einem Arylnitril 18 reagieren, um ein 5-Methyloxazol 19 bereitzustellen. (Siehe zum Beispiel Y. Yura, japanisches Patent 29849 (1964).)
SCHEMA IV·Verfahren E
Ein acetylenisches Amid 22 cyclisiert beim Erwärmen zu einem Oxazolderivat 23.
SCHEMA IV·Verfahren F
Ein 4,5-unsubstituiertes Oxazol 26 kann durch Kondensieren eines 4-Brombenzamids 11 mit einem Kohlensäurevinylenester 25 bei hoher Temperatur in Gegenwart eines Mittels wie Polyphosphorsäure hergestellt werden. (Siehe zum Beispiel Ferrini et al., Angew. Chem. Internat. Ed., Bd. 2, 1963, 99.)
SCHEMA IV·Verfahren G
Die Cyclisierung des N-(2,2-Dichlorethyl)amidderivats 27, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumethoxid, kann ebenfalls das Oxazolderivat 26 bereitstellen. (Siehe zum Beispiel U.S.-Patent Nr. 3,953,465.)
SCHEMA IV·Verfahren H
Das Oxazolderivat 10 kann durch Erwärmen eines Gemisches aus Aroylchlorid 21 und einem Oxim 29, wobei R¹ und R² Alkylreste sind, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde, bereitgestellt werden. (Siehe zum Beispiel Bhatt, M. V. und Reddy, A. S., Tet. Lett., 21, 2359 (1980).)
SCHEMA IV·Verfahren I
Das Oxazolderivat 26 kann durch Erwärmen eines Gemisches aus Aroylchlorid 21 und einem Triazol 25', wobei R eine Trimethylsilylgruppe ist, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, bereitgestellt werden. (Siehe zum Beispiel Williams, E. L., Tet. Lett., 33, 1033–1036 (1992).)
Es ist auch möglich, das Oxazolderivat 26 durch Behandlung des Aroylchlorids 21 mit Triazol (wobei R ein Wasserstoffatom ist) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, gefolgt von Erwärmen des Gemisches auf eine optimale Temperatur herzustellen.
B. 4-Aryloxazole SCHEMA V·Verfahren A
Die Behandlung eines α-Bromacetophenonderivats 30 mit einem Amid bei hohen Temperaturen (typischerweise 130–150°C) stellt ein 4-Aryloxazol 31 bereit.
SCHEMA V·Verfahren B
Bestimmte α-metallierte Isonitrile 32, die durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurden, reagieren mit Acylhalogeniden, Imidazolen oder anderen aktivierten Acylresten, wobei 2-unsubstituierte Oxazole 33 bereitgestellt werden, in denen R² ein Alkylrest ist.
C. 5-Aryloxazole SCHEMA VI·Verfahren A
Die Acylierung eines α-Aminoacetophenons 34 mit einem Acylchlorid stellt Verbindung 35 bereit. Verbindung 35 stellt nach der Cyclisierung unter Verwendung eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie Schwefelsäure, ein Oxazol 36 bereit. (Dieses Verfahren ist dem in SCHEMA IV, Verfahren A, beschriebenen ähnlich.)
SCHEMA VI·Verfahren B
Ein 4-Halogenbenzaldehyd 37 wird in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tosylmethylisocyanid 38 behandelt, um ein 5-Aryloxazolderivat 39 bereitzustellen. (Siehe zum Beispiel A. M. Van Leusen et al., Tet. Lett., 2369 (1972).)
D. Thiazole SCHEMA VII·Verfahren A
Eine 4-Bromphenylboronsäure 41 kann in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators und einer geeigneten Base (z. B. wässriges Kaliumcarbonat) und eines Lösungsmittels mit einem geeignet substituierten 2-Bromthiazol 42 gekoppelt werden, um ein Thiazol 40 bereitzustellen.
SCHEMA VII·Verfahren B
Die Kondensation von p-Brombenzonitril 18 mit einem α-Thioketon stellt direkt ein Thiazolderivat 44 bereit.
E. Imidazole SCHEMA VIII
Die Kondensation eines Benzaldehydderivats 37 mit Glyoxal und Ammoniak stellt ein 2-Arylimidazolderivat 45 bereit. (Siehe z. B. U.S.-Patent Nr. 3,682,949.) Diese Verbindung kann durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base weiter substituiert werden, um z. B. ein N-Alkylderivat 46 bereitzustellen.
Hinsichtlich einer Zusammenfassung der Imidazolsynthese siehe: Adv. Het. Chem., 27, (1980), 241–323.
F. 2-Phenylalkyloxazole SCHEMA IX·Verfahren A
2-Phenylalkyloxazole 48, wobei p 1 oder 2 ist, die in der 4- und 5-Stellung unsubstituiert sind, können durch Erwärmen eines Phenylalkylamids 47 mit dem Kohlensäurevinylenester 25 in Gegenwart eines Mittels wie Polyphosphorsäure hergestellt werden.
SCHEMA IX·Verfahren B
Ein 2-Arylalkyl-4-substituiertes Oxazol 51, wobei R¹ ein Alkylrest ist, und n 1 oder 2 ist, kann ausgehend von einem Nitril 49, wie vorstehend gezeigt, hergestellt werden. (Siehe zum Beispiel U.S.-Patent Nr. 4,168,379.)
G. Pyrazole SCHEMA X
Das Pyrazolderivat 52 kann durch gemeinsames Erwärmen des Arylhydrazins 53 und von Epichlorhydrin in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
H. 3-Arylisoxazole SCHEMA XI
Die Behandlung des Oxims 54, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde, mit HCl/Oxon und die nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie Triethylamin, stellt ein Arylnitriloxid bereit. Das Arylnitriloxid wird typischerweise nicht isoliert, sondern mit Essigsäurevinylester umgesetzt, und dann wird das Gemisch in einer Säure (z. B. HCl) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, erwärmt, um das 3-Arylisoxazolderivat 55 bereitzustellen.
I. 5-Arylisoxazole SCHEMA XII
Ein α,β-ungesättigtes Keton 56, das durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt wurde, stellt nach der Behandlung mit Hydroxylamin das entsprechende Oximderivat bereit. Die Cyclisierung dieses Materials in Gegenwart von Iod und Kaliumiodid stellt das 5-Arylisoxazolderivat 57 bereit. R¹ ist in diesem Schema ein Alkylrest. (Siehe zum Beispiel J. Het. Chem., 30, 467 (1993).)
J. N-Arylimidazole SCHEMA XIII
Das N-Arylimidazolanalogon 59 kann durch die in dem Fachgebiet bekannte Ullmann-Standardkopplung eines 1,4-Dibrombenzols 58 mit Imidazol in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie CuBr, hergestellt werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Arbeitsbeispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind, weiter beschrieben. Diese Beispiele sollen eher veranschaulichend als einschränkend sein.
Beispiel 1 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2-(4-Bromuhenyl)oxazol
Ein Gemisch aus 4 g (20 mmol) 4-Brombenzolcarboxamid, 1,72 g (20 mmol) Kohlensäurevinylenester und 10 g Polyphosphorsäure wurde 3 Stunden auf 170°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 × 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 100 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 10 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,49 g (56%) der Verbindung A als weißer Feststoff ergaben.
B. 2-Boron-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid
8,11 ml (16,23 mmol) einer 2 M Lösung von n-Butyllithium in Cyclohexan wurden bei –78°C während 10 Minuten zu einer Lösung von 5,67 g (13,52 mmol) 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid (das, wie in EP 0,569,193 (1993) beschrieben, hergestellt wurde) in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt, und 1,52 g (8,06 mmol) Borsäuretriisopropylester wurden zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, 120 ml 10%ige, wässrige Salzsäure wurden zugegeben, und die Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf 120 ml konzentriert und mit 4 × 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, wobei sich 4,25 g (82%) der Verbindung B als hellgelber Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
95 mg (0,082 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 315 mg (0,82 mmol) der Verbindung B und 456 mg (2,05 mmol) der Verbindung A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 279 mg (70%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)]1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 276 mg (0,57 mmol) der Verbindung C in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde und 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 117 mg (52%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
Smp. 90–98°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₄S:
Berechnet: C, 60,75; H, 4,33; N, 10,63; S, 8,11;
Gefunden: C, 60,80; H, 4,15; N, 10,38; S, 8,12.
Beispiel 2 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2-(4-Bromphenyl)thiazol
1,04 g (0,9 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 72 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 3,01 g (15 mmol) 4-Bromphenylboronsäure und 9,84 g (60 mmol) 2-Bromthiazol in 120 ml Toluol und 96 ml 95 %igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde und 15 Minuten auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 300 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organsche Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 30 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,0 g (56%) der Verbindung A als weißer Feststoff ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 400 mg (1,67 mmol) der Verbindung A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2,5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 291 mg (70%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 290 mg (0,58 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 180 mg (75%) der Titelverbindung als grauweißer Feststoff ergaben.
Smp. 87–97°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₃S₂·0,34 H₂O:
Berechnet: C, 57,52; H, 4,27; N, 10,06; S, 15,35;
Gefunden: C, 57,68; H, 4,08; N, 9,90; S, 15,06.
Beispiel 3 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brombenzoesäure-2-oxo-1-methylpronylester
5 ml Pyridin wurden bei 0°C tropfenweise zu 1,32 g (15 mmol) 3-Hydroxy-2-butanon und 3,29 g (15 mmol) 4-Brombenzoylchlorid in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 150 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 × 50 ml 10%iger Salzsäure, 30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentrien. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 10 : 1, auf Silicagel chromatographien, wobei sich 3,4 g (84%) der Verbindung A als weißer Feststoff ergaben.
B. 2-(4-Bromphenyl)-4,5-dimethyloxazol
Ein Gemisch aus 3,4 g (12,54 mmol) der Verbindung A, 9,67 g (125,4 mmol) Ammoniumacetat und 10 ml Essigsäure wurde 4 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen 150 ml Wasser und 200 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentrien. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 25 : 1, auf Silicagel chromatographien, wobei sich 1,52 g (48%) der Verbindung B als weißer Feststoff ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 420 mg (1,67 mmol) der vorstehenden Verbindung B in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentrien. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Ethanol, 2 : 1, auf Silicagel chromatographien, wobei sich 300 mg (70%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2- sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 300 mg (0,59 mmol) der Verbindung C in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 178 mg (72%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
Smp. 96–102°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₂H₂₁N₃O₄S·0,24 H₂O:
Berechnet: C, 61,76; H, 5,06; N, 9,82; S, 7,49;
Gefunden: C, 61,67; H, 4,76; N, 9,91; S, 7,59.
Beispiel 4 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-binhenyl]-2-sulfonamid
A. 5-(4-Bromuhenyl)oxazol
Ein Gemisch aus 4,74 g (25,6 mmol) p-Brombenzaldehyd, 5,0 g (25,6 mmol) Tosylmethylisocyanid und 4,25 g (30,7 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Methanol wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abgezogen, und 150 ml Wasser wurden zu dem verbliebenen Feststoff gegeben. Der gelbbraun-weiße Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei sich 3,65 g (64%) der Verbindung A ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt von 0,70 g (3,12 mmol) der Verbindung A in 15 ml 95%igem Ethanol wurden unter Argon zu einer Lösung von 0,8 g (2,08 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,12 g (0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 75 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,49 g (49%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 0,49 g (1,01 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann konzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wurde unter Verwendung von gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und dann unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (0,37 g). Die Kristallisation aus Dichlormethan/Essigsäureethylester/Hexan ergab 0,23 g (58%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Smp. 189–191°C.
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₄S·0,28 H₂O:
Berechnet: C, 60,00; H, 4,42; N; 10,49; S; 8,01;
Gefunden: C, 60,10; H, 4,17; N, 10,39; S; 8,04.
Beispiel 5 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-(4-Bromphenyl)oxazol
Ein Gemisch aus 5,0 g (18 mmol) α,p-Dibromacetophenon und 4,05 g (89,9 mmol) Formamid wurde 3 Stunden in einem Ölbad bei 130°C gerührt. Das Gemisch wurde dann in 150 ml Eis/Wasser gegossen, und die Lösung wurde mit 3 × 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 3 : 1, auf 200 ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,3 g (32%) der Verbindung A als hellbrauner Feststoff ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt von 0,52 g (2,32 mmol) der Verbindung A in 15 ml 95%igem Ethanol wurden unter Argon zu einer Lösung von 0,668 g (1,74 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,104 g (0,09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 75 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,43 g (51%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
2,01 g Trimethylsilylchlorid und 2,73 g Natriumiodid wurden bei 0°C unter Argon zu einer Lösung von 0,75 g (1,55 mmol) der Verbindung B in 8 ml Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml gesättigtem, wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieses Material wurde unter Verwendung von 68% des Lösungsmittels A (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 32% des Lösungsmittels B (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,33 g (54%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 85–93°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₄S·0,21 H₂O:
Berechnet: C, 60,18; H, 4,40; N, 10,53; S, 8,03;
Gefunden: C, 60,27; H, 4,05; N, 10,44; S, 7,88.
Beispiel 6 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-(4-Bromphenol)-2-methyloxazol
Ein Gemisch aus 2,78 g (10 mmol) 2,4-Dibromacetophenon und 1,48 g (25 mmol) Acetamid wurde 3 Stunden auf 130°C erwärmt. Dieses Gemisch wurde auf 30 g Eis gegossen, und 150 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 30 ml 1 N Natriumhydroxid, 30 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 15 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,29 g (54%) der Verbindung A als weißer Feststoff ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
78 mg (0,068 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 3,9 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 402 mg (1,7 mmol) der Verbindung A und 259 mg (0,68 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 in 6,5 ml Toluol und 5,2 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 40 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 183 mg (54%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
6 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 180 mg (0,36 mmol) der Verbindung B in 6 ml 95%igem Ethanol gegeben, und die Kombination wurde 55 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 56 mg (38%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff ergaben.
Smp. 90–100°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₃O₄S:
Berechnet: C, 61,60; H, 4,68; N, 10,26; S, 7,83;
Gefunden: C, 61,56; H, 4,33; N, 9,85; S, 7,94.
Beispiel N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2-(4-Bromphenyl)-4-methyloxazol
9,1 g (50 mmol) 4-Brombenzonitril und 2,8 g (50 mmol) Propargylalkohol wurden bei –15°C portionsweise in 12,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, es wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 3 × 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 30 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,44 g (12%) der Verbindung A als weißer Feststoff ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 397 mg (1,67 mmol) der Verbindung A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 75°C erwärmt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 300 mg (72%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 300 mg (0,60 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 200 mg (81%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
Smp. 85–95°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₃O₄S·0,25 H₂O:
Berechnet: C, 60,92; H, 4,75; N, 10,15; S, 7,74;
Gefunden: C, 61,15; H, 4,60; N, 9,89; S, 7,62.
Beispiel 8 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2-(4-Bromphenyl)-5-methyloxazol
1,10 g (20 mmol) Propargylamin, gefolgt von 4,05 g (40 mmol) Triethylamin wurden bei 0°C zu 4,39 g (20 mmol) 4-Brombenzoylchlorid in 40 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 150 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 × 40 ml Wasser und 40 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 4-Brom-N-(2-propinyl)benzamid ergab. Das 4-Brom-N-(2-propinyl)benzamid wurde in 47 ml eisgekühlte, konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 5–10°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, es wurde mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 neutralisiert und mit 3 × 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 4,5 g (95%) der Verbindung A als hellgelber Feststoff ergaben. Smp. 61–63°C.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 397 mg (1,67 mmol) der Verbindung A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 298 mg (72%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 298 mg (0,60 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 147 mg (60%) der Titelverbindung als grauweißer Feststoff ergaben.
Smp. 90–100°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₃O₄S:
Berechnet: C, 61,60; H, 4,68; N, 10,26; S, 7,83;
Gefunden: C, 61,39; H, 4,11; N, 10,03; S, 7,61.
Beispiel 9 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 1-(4-Bromphenol)-1H-pyrazol
8,75 g (12,05 mmol) Triethylamin wurden tropfenweise zu 4 g (43,23 mmol) Epichlorhydrin und 19,32 g (86,46 mmol) 4-Bromphenylhydrazinhydrochlorid in 20 ml 60%igem Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde langsam erwärmt und dann 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde 30 Minuten auf 170°C und weitere 10 Minuten auf 200°C erwärmt. 150 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit 3 × 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Flüssigkeit wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 40 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,92 g (30%) der Verbindung A ergaben, die aus Hexan kristallisiert wurde, wobei sich gelbe Nadeln ergaben. Smp. 72–74°C.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(1H-pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 372 mg (1,67 mmol) der Verbindung A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2,5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 280 mg (70%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 280 mg (0,58 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlorinethan/Methanol, 100 : 0,8, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 161 mg (70%) der Titelverbindung als grauweißer Feststoff ergaben.
Smp. 88–98°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₀H₁₈N₄O₃S·0,12 H₂O:
Berechnet: C, 60,56; H, 4,64; N, 14,12; S, 8,08;
Gefunden: C, 61,26; H, 4,52; N, 13,96; S, 8,06.
Beispiel 10 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-methoxyethoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2-(4-Bromphenyl)-1H-imidazol
60 ml 30%iges, wässriges Ammoniumhydroxid wurden tropfenweise zu 9,25 g (50 mmol) 4- Brombenzaldehyd und 11,6 ml (80 mmol) einer 40 Gew.-%igen, wässrigen Lösung von Glyoxal in 20 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid leicht alkalisch eingestellt und mit 3 × 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit 20 ml Ethylether verrieben, wobei sich 1,8 g (16%) der Verbindung A als brauner Feststoff ergaben.
B. 2-(4-Bromphenyl)-1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol
86 mg (2,15 mmol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu 400 mg (1,79 mmol) der Verbindung A in 18 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 335 mg (2,59 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. 100 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin, 100 : 400 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 390 mg (70%) der Verbindung B ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
145 mg (0,125 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 6,75 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 722 mg (1,88 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 390 mg (1,25 mmol) der vorstehenden Verbindung B in 11,25 ml Toluol und 9 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 75 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt, mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin, 100 : 0,2, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 400 mg (56%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
12 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 400 mg (0,70 mmol) der Verbindung C in 12 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. 200 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid, 100 : 4 : 0,2, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 210 mg (62%) der Titelverbindung ergaben, die aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde, wobei weiße Kristalle bereitgestellt wurden.
Smp. 81–84°C.
Analyse berechnet für C₄H₂₆N₄O₅S·0,24 H₂O:
Berechnet: C, 59,20; H, 5,48; N, 11,51; S, 6,58;
Gefunden: C, 59,25; H, 5,42; N, 11,46; S, 6,39.
Beispiel 11 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
0,37 ml (0,37 mmol) einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan wurden bei 0°C tropfenweise zu 120 mg (0,25 mmol) der Titelverbindung von Beispiel 10 in 2,5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei 0–3°C gerührt. 5 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und es wurde 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit 3 × 40 ml Dichlormethan/Methanol, 100 : 5, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 62% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 38% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Tetrahydrofuran) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 80 mg (69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 93–103°C.
Analyse berechnet für C₂₃H₂₄N₄O₅S·0,75 H₂O:
Berechnet: C, 57,31; H, 5,33; N, 11,62; S, 6,65;
Gefunden: C, 57,61; H, 5,04; N, 11,33; S, 6,55.
Beispiel 12 Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethol-5-isoxazolol)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids
A. 2-(4-Bromphenol)-1-methyl-1H-imidazol
151 mg (3,77 mmol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu 700 mg (3,14 mmol) der Verbindung A aus Beispiel 10 in 7,8 ml Tetrahydrofuran und 7,8 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 891 mg (6,28 mmol) Iodmethan wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. 100 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid, 100 : 1 : 0,1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 500 mg (67%) der Verbindung A ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
96 mg (0,083 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 4,5 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 320 mg (0,83 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 395 mg (1,67 mmol) der Verbindung A in 7,5 ml Toluol und 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydrogencarbonat, 100 : 1,5 : 0,1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 254 mg (61%) der Verbindung A als farbloser Gummi ergaben.
C. Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids
9 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 250 mg (0,50 mmol) der Verbindung B in 9 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert, und die organische Schicht wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydrogencarbonat, 100 : 6 : 0,3, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 189 mg (92%) N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid ergaben, das in 1 N Lithiumhydroxid gelöst, auf eine HP-20-Säu1e gegeben und mit Wasser und dann Wasser/Methanol, 10 : 3, eluiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurde.
Smp. > 200°C Zers.
Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₄O₃SLi·2,75 H₂O:
Berechnet: C, 54,37; H, 5,32; N, 12,08; S, 6,91;
Gefunden: C, 54,58; H, 5,05; N, 11,87; S, 6,80.
Beispiel 13 Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2- sulfonamids
A. 2-(4-Bromphenol)-1H-imidazol-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
524 mg (2,4 mmol) Dikohlensäuredi-t-butylester und 24,4 mg (0,2 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden zu 446 mg (2 mmol) der Verbindung A aus Beispiel 10 in 20 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 6 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 500 mg (77%) der Verbindung A als hellgelbes Öl ergaben.
B. 4'-[1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1H-imidazol-2-yl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
149 mg (0,129 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 6,75 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 496 mg (1,29 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 500 mg (1,55 mmol) der Verbindung A in 11,25 ml Toluol und 9 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 75 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin, 40 : 60 : 0,2, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 380 mg (51%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. Lithiumsalz des N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamids
12 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 380 mg (0,65 mmol) der Verbindung B in 12 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde und 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit 3 × 80 ml Dichlormethan/Methanol, 100 : 5, extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 N Lithiumhydroxid gelöst und auf einer HP-20-Säu1e chromatographiert, mit Wasser und dann Wasser/Methanol, 10 : 2, eluiert, wobei 180 mg (69%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. > 220°C Zers.
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₄O₃SLi·2,06 H₂O:
Berechnet: C, 54,91; H, 4,87; N, 12,81; S, 7,33;
Gefunden: C, 54,99; H, 4,78; N, 12,73; S, 6,95.
Beispiel 14 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-(4-Bromphenol)-5-methyloxazol
2,40 g (15 mmol) Brom wurden tropfenweise bei 50°C während 10 Minuten zu 3,52 g (16,5 mmol) 4'-Brompropiophenon und 10,81 g (240 mmol) Formamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 Minuten von 50°C auf 130°C erwärmt und dann 4 Stunden auf 130°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 150 ml Essigsäureethylester zugegeben, und die Flüssigkeit wurde mit 2 × 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 40 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,59 g (45%) der Verbindung A ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
116 mg (0,10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 5,4 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 384 mg (1,0 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 408 mg (1,7 mmol) der Verbindung A in 9 ml Toluol und 7,2 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 60 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2,5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 317 mg (64%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 300 mg (0,60 mmol) der Verbindung B in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriunihydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit 3 × 40 ml Essigsäureethylester extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 30% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 70% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Tetrahydrofuran) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 150 mg (61%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 86–96°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₁H₁₉N₃O₄S·0,16 H₂O:
Berechnet: C, 61,17; H, 4,72; N, 10,19; S, 7,77;
Gefunden: C, 61,20; H, 4,35; N, 10,16; S, 7,58.
Beispiel 15 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2-brom-benzolsulfonamid
1,32 g (11,74 mmol) 3,4-Dimethyl-5-isoxazolamin wurden zu einer Lösung von 3,0 g (11,74 mmol) 2-Brombenzolsulfonylchlorid in 10 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zu 150 ml Eiswasser gegeben und filtiert. Das Filtrat wurde unter Verwendung von 6 N wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, und der graue Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Methanol/Wasser kristallisiert, wobei sich 4,0 g (> 100%) der Verbindung A als gelbbraune, kristalline Nadeln ergaben (Smp. 125–126°C; R_f = 0,51 (10% Methanol/Dichlormethan)).
B. 2-Brom-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N'-(methoxyethoxymethyl)benzolsulfonamid
0,19 g (4,8 mmol) einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Argon bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von 1,1 g (3,33 mmol) der Verbindung A in 15 ml THF gegeben, und die Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 0,55 g (4,4 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid wurden dann zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,2 g (87%) der Verbindung B als brauner Gummi bereitgestellt wurden.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
2,43 g (2,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 150 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 4,76 g (35 mmol) der Verbindung B, 4-Methylbenzolboronsäure, in 250 ml Toluol und 200 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden auf 80°C erwärmt, abgekühlt und mit 300 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt, und mit 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 5 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 9,0 g (60%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
R_f = 0,74, Silicagel, Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 1.
D. 4'-(Brommethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
4,14 g (23,25 mmol) n-Bromsuccinimid und 385 mg (1,59 mmol) Benzoylperoxid wurden zu 7,7 g (17,89 mmol) der Verbindung C in 180 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit 2 × 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit Hexan/Essigsäureethylester, 4 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei 3,64 g (40%) der Verbindung D als farbloser Gummi bereitgestellt wurden.
R_f = 0,38, Silicagel, Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
326 mg (2,36 mmol) Kaliumcarbonat (K₂CO₃) wurden zu 400 mg (0,79 mmol) der Verbindung D und 133 mg (1,95 mmol) Imidazol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 1,5, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 220 mg (56%) der Verbindung E als farbloser Gummi ergaben.
R_f = 0,52, Silicagel, Trichlormethan/Methanol, 10 : 1.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
6 ml 6 N wässrige HCl wurden zu einer Lösung von 220 mg (0,44 mmol) der Verbindung E in 6 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (NaHCO₃) neutralisiert und dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert < 5 angesäuert. Die Filtration des Gemisches stellte 91 mg (50%) eines weißen Feststoffes bereit, der in 1 N HCl gelöst und unter Vakuum konzentriert wurde, wobei sich das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als weißer Feststoff (Smp. 150°C, Zers.) ergab.
R_f = 0,27, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 10 : 1.
Analyse berechnet für C₂₁H₂₀N₄O₃S·1,1 H₂O • 0,8 HCl:
Berechnet: C, 55,02; H, 5,28; N, 12,22; S, 6,99; Cl, 6,19;
Gefunden: C, 54,67; H, 4,88; N, 11,97; S, 6,93; Cl, 6,30.
Beispiel 16 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-N-hydroxybenzolcarboximidoylbromid
8,5 g (42,5 mmol) 4-Brombenzaldehydoxim wurden zu einer 0,5 M Lösung von Salzsäure in Dimethylformamid gegeben, und es wurde auf 5°C gekühlt. 13 g Oxon wurden dann portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml kaltes Wasser gegossen und mit 2 × 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 150 ml 0,5 N wässriger Salzsäure und 150 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 7,9 g (79%) der Verbindung A bereitgestellt wurden.
B. 5-(Acetyloxy)-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
Ein Gemisch aus 4,0 g (17,06 mmol) der Verbindung A, 7,34 g (85,3 mmol) Essigsäurevihylester und 1,9 g (18,76 mmol) Triethylamin in 50 ml Toluol wurde 2 Stunden bei 75°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu 150 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester kristallisiert, wobei sich 3,6 g (74%) der Verbindung B als weißer Feststoff ergaben.
C. 3-(4-Bromphenyl)isoxazol
5 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 3,0 g (10,56 mmol) der Verbindung B in 100 ml absolutem Ethanol gegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf etwa 10 ml konzentriert, und die Lösung wurde unter Verwendung von wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 2 × 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 9 : 1, auf 100 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,6 g (68%) der Verbindung C als weißer Feststoff ergaben.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
12 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt von 0,315 g (1,4 mmol) der Verbindung C in 12 ml 95%igem Ethanol wurden unter Argon zu einer Lösung von 0,45 g (1,17 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,058 g (0,05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 20 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,27 g (56%) der Verbindung D als farbloser Gummi ergaben.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 0,26 g (0,54 mmol) der Verbindung D in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann konzentriert, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,21 g). Dieses Material wurde unter Verwendung von 67% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 33 % des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,13 g (61%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 85–90°C.
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₄S·0,26 H₂O:
Berechnet: C, 60,04; H, 4,41; N, 10,50; S, 8,01;
Gefunden: C, 60,04; H, 4,30; N, 10,50; S, 8,15.
Beispiel 17 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brombenzolacetamid
14 ml einer 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan wurden unter Argon zu einer Lösung von 6 g (27,9 mmol) 4-Bromphenylessigsäure in 200 ml Dichlormethan gegeben. Dann wurden 4 Tropfen Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 150 ml Methanol gelöst, und 30 ml 28%iges, wässriges Ammoniumhydroxid wurden zu dem Gemisch gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 5,1 g (85%) der Verbindung A ergaben.
B. 2-[(4-Bromphenyl)methyl]oxazol
Ein Gemisch aus 2 g (9,34 mmol) der Verbindung A und 0,9 g (10,45 mmol) Kohlensäurevinylenester in 6 g Polyphosphorsäure wurde 3 Stunden auf 170°C erwärmt. Der Rückstand wurde zu 100 ml Wasser gegeben, und es wurde mit 2 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf 200 ml Silicagel chromatographiert, wobei 1,12 g (50%) der Verbindung C als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt von 0,45 g (1,87 mmol) der vorstehenden Verbindung B in 15 ml 95%igem Ethanol wurden unter Argon zu einer Lösung von 0,6 g (1,56 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,092 g (0,08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 30 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf 200 ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,72 g (93%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
15 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 0,7 g (1,41 mmol) der Verbindung C in 15 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann konzentriert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,41 g eines farblosen Gummi bereitgestellt wurden. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 67% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 23% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S 10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der so erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,098 g (17%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 65–70°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,80 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,27–8,02 (m, 10H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 6,99, 11,20, 34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95, 137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 163,42.
Beispiel 18 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 1-(4-Bromphenyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-on
Eine Lösung von 7,0 g (35,2 mmol) 4-Bromacetophenon in 7 ml N,N-Dimethylformamiddiethylacetal wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann mit 100 ml Ether verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Der gelbe, kristalline Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 6,85 g (77%) der Verbindung A bereitgestellt wurden.
B. 5-(4-Bromphenyl)isoxazol
Eine Lösung von 3,31 g (29,27 mmol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure in 20 ml Methanol wurde während einer Dauer von 3 Minuten bei 0°C zu einer Lösung von 6,2 g (24,4 mmol) der Verbindung A in 70 ml Methanol gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 200 ml kalter, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Eiswasser gegossen. Aus dem so erhaltenen Gemisch schieden sich 5,1 g eines hellgelben Feststoffes ab. Die Umkristallisation dieses Materials in Hexan/Essigsäureethylester stellte dann 3,12 g (57%) der Verbindung B als grauweißen Feststoff bereit.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
15 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt von 0,49 g (2,18 mmol) der Verbindung B in 15 ml 95%igem Ethanol wurden unter Argon zu einer Lösung von 0,56 g (1,46 mmol) der Verbindung 1 aus Beispiel 1 und 0,081 g (0,07 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 25 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf 50 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,26 g (37%) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 0,25 g (0,52 mmol) der Verbindung C in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,21 g). Dieses Material wurde unter Verwendung von 69% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 31 % des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,11 g (53%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 85–90°C.
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₄S·0,27 H₂O:
Berechnet: C, 60,02; H, 4,42; N, 10,50; S, 8,01;
Gefunden: C, 60,16; H, 4,24; N, 10,36; S, 8,17.
Beispiel 19 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-hydroxybenzoesäure
58 g (19 ml, 0,36 mol) Brom in 50 ml Essigsäure wurden langsam während 2 Stunden unter Rühren bei 15°C zu einer Lösung von 50 g (0,36 mol) 3-Hydroxybenzoesäure in 145 ml Essigsäure gegeben. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei 15°C und dann 17-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit 20 ml Essigsäure gespült. Das Trocknen durch 4-stündiges Saugen von Luft durch das Filterpaket ergab 23,5 g (30%) der Verbindung A.
B. 4-Brom-3-hydroxybenzoesäuremethylester
9,4 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden zu einer Lösung von 23,5 g (0,11 mol) der Verbindung A in 350 ml Methanol gegeben. Nach 19-stündigem Erhitzen unter Rückfluss ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH-Wert wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf etwa 4 eingestellt. Nach dem Abziehen des Methanols wurde die verbliebene Lösung in einen Scheidetrichter überführt. Die Extraktion mit 2 × 200 ml Ether, das Waschen der vereinigten organischen Schichten mit 50 ml Salzlösung und das Trocknen über Magnesiumsulfat ergaben nach Abziehen des Lösungsmittels 25 g eines Rohprodukts. Die Umkristallisation aus Ether/Hexan ergab 13,3 g (53%) der Verbindung B.
C. 4-Brom-3-methoxybenzoesäuremethylester
6,4 ml (67 mmol) Schwefelsäuredimethylester und 10 g Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 13,3 g (57 mmol) der Verbindung B in 86 ml Aceton gegeben. Nach 19-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich 14,7 g eines Rohprodukts ergaben. Eine Flashchromatographie (Silica, Durchmesser 50 mm, 10% Essigsäureethylester/Hexan) ergab 13,9 g (100%) der Verbindung C.
D. 4-Brom-3-methoxybenzoesäure
120 ml (240 mmol) 2 N Kaliumhydroxid wurden zu einer Lösung von 19 g (79 mmol) der Verbindung C in 670 ml Methanol gegeben. Nach 5,5-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben, und das Methanol wurde im Vakuum entfernt. Die verbliebene Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Extraktion mit 1 × 500 ml und 2 × 200 ml Methylenchlorid ergab nach dem Abziehen des Lösungsmittels 17 g (93%) der Verbindung D.
E. 4-Brom-3-methoxybenzamid
Eine Lösung von 17 g (73 mmol) der Verbindung D und 0,3 ml Dimethylformamid in 18 ml (3,5 mol) Thionylchlorid wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum und zweimaliger azeotroper Destillation mit Toluol wurde der Rückstand in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam unter kräftigem Rühren zu 95 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wobei sich 17 g (100 %) der Verbindung E ergaben.
F. 2-(4-Brom-3-methoxyphenyl)oxazol
18 g Polyphosphorsäure wurden zu 8,5 g (37 mmol) der Verbindung E gegeben, und das Gemisch wurde erwärmt und bis zur Homogenität gerührt. 3,2 g (2,4 ml, 37 mmol) Kohlensäurevinylenester wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 160°C gerührt, wobei das Reaktionsgemisch während dieser Zeit ein Gas entwickelte und schwarz und gummiartig wurde. Nach dem Abkühlen wurden dreimal Wasser und Ether zugegeben, gemischt und dekantiert. Die dekantierten Schichten wurden durch Celite^® filtriert, und das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser und 30 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei sich nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein Rohprodukt ergab. In dem Reaktionskolben und auf dem Celite^®-Filterkissen verbliebene beliebige Feststoffe wurden mit 3 × 10 ml Dichlormethan gespült, das dann mit 30 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die zwei Portionen des Rohprodukts addierten sich zu 3,6 g. Eine Flashchromatographie (Silica, Durchmesser 50 mm, 30% Essigsäureethylester/Hexan) ergab 2,3 g (24%) der Verbindung F.
Smp. 68,5–70,5°C.
G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methoxy-N-(2-methoxyethoxymethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 2,3 g (2,9 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 in 16 ml Ethanol (20 Minuten mit Argon gespült) wurde zu einer Lösung von 1,1 g (4,4 mmol) der Verbindung F in 32 ml Toluol (20 Minuten mit Argon gespült) gegeben. Eine Lösung von 1,0 g Natriumcarbonat in 16 ml Wasser (20 Minuten mit Argon gespült), gefolgt von 0,28 g (0,24 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden zu dieser Lösung gegeben. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluss und Argon wurde die Lösung abgekühlt und in 40 ml Salzlösung gegossen. Die Extraktion mit 2 × 150 ml Essigsäureethylester und das Trocknen der vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat ergaben nach dem Abziehen des Lösungsmittels 4,1 g eines Rohprodukts. Eine Flashchromatographie (Silica, Durchmesser 50 mm, 40% Essigsäureethylester/Hexan) ergab 0,50 g (34%) der Verbindung G.
H. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methoxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 0,45 g (0,88 mmol) der Verbindung G in 13,4 ml Ethanol und 13,4 ml 6 N Salzsäure wurde bei 90°C gerührt. Nach 3,5 Stunden wurde das Ethanol im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in einen Scheidetrichter mit Dichlormethan/Wasser überführt. Die Extraktion mit 2 × 50 ml Dichlormethan und das Trocknen über Magnesiumsulfat ergaben nach dem Abziehen des Lösungsmittels 0,37 g (100%) der Verbindung H.
I. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
6,2 ml (6,2 mmol) 1 M Bortribromid in Dichlormethan wurden unter Rühren bei –78°C zu einer Lösung von 0,33 g (0,77 mmol) der Verbindung H in 27 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei –78°C wurde das Kältebad entfernt. Nach insgesamt 2,5-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter mit Dichlormethan/Wasser überführt. Der pH-Wert wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf 3,5 eingestellt. Die Extraktion mit 2 × 70 ml Dichlormethan und das Trocknen über Magnesiumsulfat ergaben nach dem Abziehen des Lösungsmittels 0,68 g eines Rohprodukts. Zwei Flashchromatographien (Silica, Durchmesser 25 mm, 6% Methanol/Dichlormethan und Silica, Durchmesser 15 mm, 50 % Essigsäureethylester/Dichlormethan) ergaben 60 mg (19%) der Titelverbindung.
Smp. 111,0–115,0°C.
Analyse berechnet für C₂₀H₁₇N₃O₅S·0,15 C₄H₈O₂·0,40 H₂O:
Berechnet: C, 57,29; H, 4,43; N, 9,73; S, 7,42;
Gefunden: C, 57,30; H, 4,58; N, 9,37; S, 7,18.
Beispiel 20 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
A. 2-(4-Bromphenyl)-4-oxazolcarboxaldehyd
Ein Gemisch aus 810 mg (3,40 mmol) der Verbindung A aus Beispiel 7, 1,89 g (17 mmol) Selendioxid und 6,8 ml Dioxan wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester, 60 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 406 mg (47%) der Verbindung A als hellgelber Feststoff ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-formyl-2-oxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
116 mg (0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), gefolgt von 9 ml 2 M wässrigem Natriumcarbonat wurden unter Argon zu einer Lösung von 772 mg (2,0 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 390 mg (1,55 mmol) der Verbindung A in 15 ml Toluol und 12 ml 95 %igem Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 75°C erwärmt, abgekühlt und mit 80 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt, mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 3 : 2, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 290 mg (37%) der Verbindung B als farbloser Gummi ergaben.
C. 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
Eine eisgekühlte Lösung von 101 mg (1,11 mmol) Natriumchlorit in 5,6 ml Wasser wurde bei 0°C zu 285 mg (0,56 mmol) der vorstehenden Verbindung B und 108 mg (1,11 mmol) Sulfaminsäure in 5,6 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 3 Minuten bei 0°C gerührt. 50 ml Dichlormethan wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde mit 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarbonsäure ergab.
0,56 ml (1,11 mmol) 2 M Oxalylchlorid in Dichlormethan wurden zu 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarbonsäure und 0,014 ml Dimethylformamid in 5,6 ml Dichlormethan gegeben, es wurde 0,5 Stunden gerührt und konzentriert. 10 ml Tetrahydrofuran und 2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid wurden zu diesem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 15 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 4, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich 245 mg (84%, für drei Schritte) der Verbindung C als farbloser Gummi ergaben.
D. 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid
297 mg (2,74 mmol) Trimethylsiliciumchlorid, gefolgt von 410 mg (2,74 mmol) Natriumiodid wurden bei 0°C zu einer Lösung von 240 mg (0,46 mmol) der Verbindung C in 4,6 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Wasser wurden zugegeben, und es wurde mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde mit 5 ml gesättigtem, wässrigem Natriumthiosulfat und 5 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 37% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 63% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Tetrahydrofuran) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 122 mg (61%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 195°C Zers.
Analyse berechnet für C₂₁H₁₈N₄O₅S·0,23 H₂O:
Berechnet: C, 57,00; H, 4,20; N, 12,66; S, 7,24;
Gefunden: C, 57,01; H, 4,10; N, 12,65; S, 7,18.
Beispiel 21 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-methylbenzamid
30 ml einer 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan wurden unter Argon zu einer Lösung von 10 g (46,5 mmol) 4-Brom-3-methylbenzoesäure in 200 ml Dichlormethan gegeben. Vier Tropfen Dimethylformamid wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, und 25 ml 28%iges, wässriges Ammoniumhydroxid wurden zu dem Gemisch gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 500 ml Wasser verdünnt. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 8,9 g (89%) der Verbindung A ergaben.
B. 2-(4-Brom-3-methylphenyl)oxazol
Ein Gemisch aus 12 g (56 mmol) der Verbindung A und 6,5 g (75,5 mmol) Kohlensäurevinylenester in 25 g Polyphosphorsäure wurde 3 Stunden auf 170°C erwärmt. Der Rückstand wurde dann zu 700 ml Wasser gegeben, und es wurde mit 3 × 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan auf 200 g Silicagel chromatographiert, wobei 6,7 g (50%) der Verbindung B als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
C. 2-[4-Brom-3-(brommethyl)phenyl]oxazol
Ein Gemisch aus 6,5 g (27,3 mmol) der Verbindung B, 9,72 g (54,6 mmol) N-Bromsuccinimid und 250 mg Benzoylperoxid in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, während die Lösung mit einer UV-Lampe bestrahlt wurde. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 10 g eines hellgelben Feststoffes bereitgestellt wurden, der ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
D. 2-Brom-5-(2-oxazolyl)benzaldehyd
5,5 g wasserfreies Trimethylamin-N-oxid (wie in Soderquist et. al., Tet. Letters., 27, 3961 (1986), beschrieben, hergestellt) wurden unter Argon zu einer Lösung von 7 g der Rohverbindung C in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 55°C gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, zu 150 ml Eis/Wasser gegeben, und es wurde mit 3 × 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 8 : 1, auf 300 ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 2,2 g (46%, für zwei Schritte) der Verbindung D als weißer Feststoff ergaben.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
20 ml 2 M wässriges Natriumcarbonat, gefolgt von 1,0 g (6,28 mmol) der Verbindung D in 20 ml 95%igem Ethanol wurden unter Argon zu einer Lösung von 2,3 g (6 mmol) der Verbindung B aus Beispiel 1 und 0,3 g (0,26 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 40 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 1 : 1, auf 200 ml Silicagel chromatographiert, wobei sich 1,69 g (55%) der Verbindung E als farbloser Gummi ergaben.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
30 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 1,68 g (3,28 mmol) der Verbindung E in 30 ml 95%igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann konzentriert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,46 g (90%) der Verbindung F als farbloser Gummi bereitgestellt wurden.
G. 2'-(Aminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
5 g Ammoniumacetat und 1 g Molekularsiebe mit 3 Å wurden zu einer Lösung von 0,28 g (0,66 mmol) der Verbindung F in 25 ml Methanol gegeben, und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 0,42 g (1,98 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde filtriert, auf 10 ml konzentriert, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit 3 × 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan auf 15 g Silicagel chromatographiert, wobei sich 0,1 g (36%) der Verbindung G als weißer Feststoff ergaben.
H. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-bihenyl]-2-sulfonamid
0,02 g Essigsäureameisensäureanhydrid und 0,02 g Triethylamin wurden bei 0°C zu einer Lösung von 0,06 g (0,14 mmol) der Verbindung G in 10 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, mit 20 ml 0,1 N wässriger Salzsäure und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 56% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 44% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,013 g (21%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 105–109°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,87 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,89 (ABq, J = 4,1, 15,8 Hz, 1H), 4,50 (ABq, J = 7,6, 15,8 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 7,03–7,93 (m, 10H), 8,14 (s, 1H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 6,83, 10,90, 39,80, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77, 130,26, 130,26, 130,52, 132,19, 133,58, 137,44, 137,61, 138,42, 138,88; 139,58, 154,37, 161,53, 162,25.
Beispiel 22 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
35 mg (0,35 mmol) Triethylamin, gefolgt von 17 mg (0,18 mmol) Chlorameisensäuremethylester wurden zu 75 mg (0,18 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 3,5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 18 mg (0,18 mmol) Triethylamin und 17 mg (0,18 mmol) Chlorameisensäuremethylester wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Stunden bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von 42% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 58% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 30 mg (35%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 110–120°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₃H₂₂N₄O₆S·0,41 H₂O:
Berechnet: C, 56,39; H, 4,69; N, 11,44; S, 6,54;
Gefunden: C, 56,11; H, 4,48; N, 11,19; S, 6,49.
Beispiel 23 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff
71 mg (1,24 mmol) Methylisocyanat wurden zu 75 mg (0,18 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 7,1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 46% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 54% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 38 mg (45%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. > 150°C, Zers.
Analyse berechnet für C₂₃H₂₃N₅O₅S·0,45 H₂O·0,2 CH₂Cl₂:
Berechnet: C, 55,00; H, 4,83; N, 13,82; S, 6,33;
Gefunden: C, 54,57; H, 4,58; N, 13,61; S, 5,95.
Beispiel 24 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)aminolmethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
57 mg (0,5 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zu 75 mg (0,18 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und 54 mg (0,53 mmol) Triethylamin in 7,1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Flüssigkeit wurde konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von 47% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 53% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 27 mg (30%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 110–120°C (amorph).
Analyse berechnet für C₂₂H₂₂N₄O₆S₂·0,14 CH₃COOH:
Berechnet: C, 52,37; H, 4,45; N, 10,96; S, 12,56;
Gefunden: C, 52,43; H, 4,37; N, 10,76; S, 12,11.
Beispiel 25 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl]aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid
0,019 g (0,19 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,019 g Triethylamin wurden bei 0°C zu einer Lösung von 0,075 g (0,177 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 10 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml 0,1 N wässriger Salzsäure und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 58% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 42% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,041 g (50%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
Smp. 105–107°C.
Analyse berechnet für C₂₃H₂₂N₄O₅S·0,42 H₂O:
Berechnet: C, 58,27; H, 4,86; N, 11,82; S, 6,76;
Gefunden: C, 58,38; H, 4,71; N, 11,71; S, 6,93.
Beispiel 26 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff
56 mg (0,47 mmol) Isocyansäurephenylester wurden zu 25 mg (0,059 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 33% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 18 mg (56%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,82 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,99–4,38 (m, 2H), 6,06 (s, br, 1H), 6,91–8,03 (m, 15H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 7,60, 11,81, 42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61, 130,68, 130,79, 132,96, 134,80, 137,72, 139,56, 140,00, 140,25, 140,43, 155,63, 156,58.
Beispiel 27 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff
36 mg (0,424 mmol) Isocyansäurepropylester wurden zu 20 mg (0,047 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 4,5, auf Silicagel chromatographiert, wobei 16 mg (67%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff bereitgestellt wurden.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,10–8,12 (m, 9H).
¹³C-NMR (CD₃OD): δ 6,57, 10,58, 11,62, 24,37, 42,91, 124,83, 125,06, 127,97, 129,10, 129,62, 130,34, 131,67, 133,11, 133,74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91, 162,99, 163,42.
Beispiel 28 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid
0,13 ml (1,06 mmol) einer 33%igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol, 0,12 g (2 mmol) Eisessig und 1 g Molekularsiebe mit 3 Å wurden zu einer Lösung von 0,15 g (0,35 mmol) der Verbindung F aus Beispiel 21 in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 0,22 g (1,06 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann filtriert, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst, und 0,072 g (0,70 mmol) Essigsäureanhydrid und 0,071 g (0,70 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 58% des Lösungsmittels B (90 % Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 42% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,069 g (41%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 105–115°C.
Beispiel 29 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid
37 mg (0,36 mmol) Triethylamin wurden zu 70 mg (0,17 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und 23 mg (0,17 mmol) Benzoylchlorid in 3,3 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 33% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 30 mg (34%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 128–135°C (amorph).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,91 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,16–4,76 (m, 2H), 7,13–8,13 (m, 14H).
Beispiel 30 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpronanamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid
55 mg (0,54 mmol) Triethylamin wurden zu 105 mg (0,25 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und 30 mg (0,25 mmol) Trimethylacetylchlorid in 4,9 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 33% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 67% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S 10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 52 mg (34%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 122–128°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,18 (s, 9H), 1,93 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,96–4,46 (m, 2H), 7,24–8,05 (m, 9H).
Beispiel 31 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biuhenyl]-2-carbonsäuremethylester
A. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphepyl]-2-carbonsäure
Eine eisgekühlte Lösung von 940 mg (10,39 mmol) Natriumchlorit in 52 ml Wasser wurde bei 0°C zu 2,20 g (5,20 mmol) der Verbindung F aus Beispiel 21 und 1,01 g (10,39 mmol) Sulfaminsäure in 52 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 2 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 150 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 43% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 57% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 gereinigt, wobei 503 mg (22%) der Verbindung A als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester
209 mg (1,29 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden bei 0°C zu 258 mg (0,59 mmol) der Verbindung A in 5,9 ml THF gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ml Methanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche 3 ml Methanol wurden zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 10 ml 0,5 N wässrige HCl zugegeben, und es wurde 10 Minuten gerührt. 60 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben, und die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 34% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 66% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 gereinigt, wobei 98 mg (37%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 106–112°C (amorph).
R_f = 0,54, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,27–8,62 (m, 10H).
Beispiel 32 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
0,43 ml (0,60 mmol) 1,4 M Methylmagnesiumbromid in Toluol/THF, 75 : 25, wurden bei 0°C zu 87 mg (0,19 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31 in 1,9 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche 0,069 ml (0,096 mmol) 1,4 M Methylmagnesiumbromid in Toluol/THF, 75 : 25, wurden zugegeben, und es wurde weitere 10 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde mit Eiswasser und 45 mg (0,77 mmol) Essigsäure gelöscht, und es wurde 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 37% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 63% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S 10 gereinigt, wobei 40 mg (46%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 112–118°C (amorph).
R_f = 0,27, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,46 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,11–8,08 (m, 10H).
Beispiel 33 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid
37 mg (0,36 mmol) Triethylamin wurden zu 70 mg (0,17 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 und 18 mg (0,17 mmol) Isobutyrylchlorid in 3,3 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 38% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 62% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 36 mg (44%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 112–120°C (amorph).
R_f = 0,31, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,13 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 4,04–4,43 (m, 2H), 6,56–8,40 (m, 11H).
Beispiel 34 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid
19 mg (0,19 mmol) Triethylamin, gefolgt von 20 mg, (0,094 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden zu 40 mg (0,094 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 1,9 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 37% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 63% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt, wobei 20 mg (41%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,94 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,03–4,56 (m, 2H), 7,06–8,06 (m, 10H).
Beispiel 35 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
101 mg (0,62 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden bei 0°C zu 124 mg (0,28 mmol) der Verbindung A aus Beispiel 31 in 2,8 ml THF gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 ml 40% Methylamin in Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml 1 N HCl wurden zugegeben, und es wurde 3 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von < 5 angesäuert und dann filtriert, wobei sich 80 mg (63%) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
Smp. 122–131°C.
R_f = 0,11, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,89 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,76 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 6,53–8,16 (m, 11H).
Beispiel 36 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methylethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure
Eine eisgekühlte Lösung von 186 mg (2,05 mmol) Natriumchlorit in 14,7 ml Wasser wurde bei 0°C zu 525 mg (1,03 mmol) der Verbindung E aus Beispiel 21 und 199 mg (2,05 mmol) Sulfaminsäure in 14,7 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 2 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei Verbindung A als Gummi bereitgestellt wurde, der ohne weitere Reingung verwendet wurde.
B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-[(2-methylethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid
1,3 ml (2,6 mmol) 2 M Oxalylchlorid in Dichlormethan wurden zu Verbindung A und 0,026 ml DMF in Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert, wobei sich Verbindung B ergab.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-2',4'-bis-(2-oxazolyl)[1,1'-bihenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 71 mg (1,03 mmol) der Verbindung B, 1H-1,2,3-Triazol, und 936 mg (6,8 mmol) Kaliumcarbonat in 4,1 ml Sulfolan wurde 3 Stunden auf 140°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin, 50 : 70 : 0,1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich Verbindung C ergab.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 ml 6 N HCl wurden zu Verbindung C in 10 ml 95%igem Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von ~5 neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 35% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 65% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S10 gereinigt, wobei 56 mg (12%, für vier Schritte) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 108–113°C (amorph).
R_f = 0,30, Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,02–9,61 (m, 12H).
Beispiel 37 und Beispiel 38 (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2- sulfonamid
(E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und
B. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methylethoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
0,39 ml (0,78 mmol) 2 M n-Butyllithium in Pentan wurden bei –78°C zu 300 mg (0,77 mmol) Benzyltriphenylphosphoniumchlorid in 7,7 ml THF gegeben. Das Kältebad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor es erneut auf –78°C gekühlt wurde. 304 mg (0,59 mmol) der Verbindung E aus Beispiel 21 wurden bei –78°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Wasser und 40 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester, 2 : 1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich ein Gemisch aus den Verbindungen A und B ergab.
C. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und
D. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
6 ml 6 N wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung der Verbindungen A und B in 6 ml 95 %igem Ethanol gegeben, und es wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und 80 ml Essigsäureethylester wurden zugegeben. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 22% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 78% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative HPLC auf einer ODS-Säule S 10 gereinigt, wobei 73 mg (19%, für zwei Schritte) der Verbindung C, der Titelverbindung von Beispiel 37, als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 102–109°C (amorph).
R_f = 0,32 (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1).
Die HPLC-Säule wurde mit denselben Lösungsmitteln weiter eluiert, wobei ein Gemisch bereitgestellt wurde, das unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100 : 2, auf Silicagel chromatographiert wurde, wobei sich 27 mg (7%, für zwei Schritte) der Verbindung D, der Titelverbindung von Beispiel 38, als hellgelber Feststoff ergaben.
Smp. 109–116°C (amorph).
R_f = 0,32 (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 20 : 1).
¹H-NMR (CDCl₃) der Titelverbindung von Beispiel 37: δ 1,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,38–6,51 (m, J = 12,3 Hz, 2H), 6,60–7,98 (m, 15H).
¹H-NMR (CDCl₃) der Titelverbindung von Beispiel 38: δ 1,74 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 6,72–7,10 (m, J = 16,4 Hz, 2H), 7,17–7,98 (m, 15H).
Beispiel 39 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2- yl]methyl]phenylacetamid
A. 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]phenylacetamid
0,082 g (0,47 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid und 0,104 g (1,03 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0,20 g (0,47 mmol) der Verbindung G aus Beispiel 21 in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 79% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 21% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,033 g (12,5%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 130–134°C.
Beispiel 40 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid
0,078 g (0,65 mmol) Pivaloylchlorid und 0,131 g (1,30 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0,25 g (0,59 mmol) der Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von Verbindung A aus Beispiel 28 gebildet wurde, in 10 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 75% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 25% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,036 g (12%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 125–130°C.
Beispiel 41 N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2- yl]methyl]-N-methylbenzamid
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid
0,10 g (0,71 mmol) Benzoylchlorid und 0,13 g (1,3 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0,25 g (0,59 mmol) der Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von Verbindung A aus Beispiel 28 gebildet wurde, in 10 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 68% des Lösungsmittels B (90% Methanol, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) und 32% des Lösungsmittels A (10% Methanol, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf einer ODS-Säule S10 mit 30 × 500 mm gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und auf 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde dann unter Verwendung von wässrigem Natriumhydrogensulfat auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 0,075 g (23%) der Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurden.
Smp. 132–140°C.
Beispiel 42 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 300 mg (0,57 mmol) der Verbindung F aus Beispiel 21, 112 mg (0,57 mmol) Tosylmethylisocyanid und 95 mg (0,69 mmol) Kaliumcarbonat in 4 ml Methanol wurde zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Celite^® vorabsorbiert, und das so erhaltene Pulver wurde auf eine Silicagelsäule mit 2,5 × 20 cm geladen. Die Elution erfolgte mit einem stufenweisen Gradienten von 200 ml aus Essigsäureethylester : Hexan, 50 : 50, bis zu Essigsäureethylester in Intervallen von 10%. Die reinen Fraktionen wurden konzentriert, wobei sich 96 mg (30%) der Verbindung A als hellgelbes Öl ergaben.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 90 mg (0,16 mmol) der Verbindung A, 1,6 ml 6 N HCl und 1,6 ml Ethanol wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 75 ml Essigsäureethylester und 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Das Trocknen (MgSO₄) und Konzentrieren ergaben einen rosa Feststoff. Versuche, diesen Feststoff in gesättigter NaHCO₃-Lösung zu lösen, waren erfolglos, und die so erhaltene Suspension wurde filtriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Das Trocknen unter Hochvakuum ergab 30 mg (41%) der Titelverbindung als hellrosa Feststoff.
Smp. 212–218°C (Zers.).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,56 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,32 s, 2H), 8,34 (s, 1H).
Andere Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung beabsichtigt sind, schließen die folgenden Verbindungen ein:

1. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopropanamid;
2. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(1-methylethyl)propanamid;
3. N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl)-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid;
4. N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)propanamid;
5. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-5-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
6. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-oxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
7. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-4-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
8. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
9. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[5-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
10. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
11. (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
12. (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
13. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methylpentyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
14. trans-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
15. cis-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
16. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
17. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-3''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
18. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid;
19. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid;
20. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; und
21. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.

Die vorstehenden Verbindungen entsprechen (gemäß der Nummer) den folgenden Strukturen:

Claims

Verbindung der Formel
oder ein Enantiomer, Diastereomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei einer der Reste X und Y die Bedeutung N und der andere die Bedeutung 0 hat; R¹ und R² jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden sind und jeweils unabhängig voneinander (a) ein Wasserstoffatom, (b) ein Alkylrest, oder (c) -C(O)-NH₂ sind; R³ und R⁴ jeweils direkt an ein Ringkohlenstoffatom gebunden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Alkylrest sind; R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (a) einem Wasserstoffatom, (b) einer Hydroxygruppe, (c) einem Alkylrest, (d) einem Alkylrest, welcher mit 1 bis 3 Hydroxygruppen substituiert ist, (e) einer Aminogruppe, (f) einem Alkenylrest, (g) einem Carboxamidrest, (h) einem Oxazolylrest, (i) einem Oxazolylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist, (j) einem Oxazolylalkylrest, (k) einem Arylalkenylrest, (l) einem Arylrest, (m) einem Arylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist, (n) einem Alkoxyalkylrest, (o) -(Alkyl)N(H)(COH), (p) -(Alkyl)N(H)(CO₂-alkyl), (q) -(Alkyl)N(H)(CO-N(H)-alkyl), (r) -(Alkyl)N(H)(SO₂-alkyl), (s) -(Alkyl)N(H)(CO-alkyl), (t) -(Alkyl)N(H)(CO-N(H)-aryl), (u) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-alkyl), (v) -(Alkyl)N(halogenalkyl)(CO-alkyl), wobei der Halogenalkylrest 1 bis 3 Halogenatome aufweist, (w) -(Alkyl)N(cycloalkyl)(CO-alkyl), (x) -(Alkyl)N(H)(CO-aryl), (y) -CO₂-Alkyl, (z) -(Alkyl)N(H)(CO-halogenalkyl), wobei der Halogenalkylrest 1 bis 3 Halogenatome aufweist, (aa) -C(O)NH-alkyl, (bb) -(Alkyl)N(H)(CO-halogenaryl), wobei der Halogenarylrest 1 bis 3 Halogenatome aufweist, (cc) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-aryl), (dd) -(Alkyl)N(alkyl)(CO-cycloalkyl), (ee) einem Alkenylrest, welcher mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist, (ff) -(Alkyl)cycloalkyl, wobei der Cycloalkylrest mit 1 bis 3 Alkylresten substituiert ist, und (gg) -(Alkyl)(SO₂)(alkyl); J die Bedeutung O, S, N oder NR¹⁵ hat; K und L die Bedeutung N oder C haben, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste K oder L die Bedeutung C hat; R¹⁵ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, eine Hydroxyethoxymethyl- oder Methoxyethoxymethylgruppe ist; und p gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, ein Oxazolylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein C₁-C₄-Alkylrest sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander eine Methylgruppe sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Oxazolylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest sind; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein C₁-C₄-Alkylrest sind und R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Oxazolylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest sind; R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe sind und R¹¹ und R¹²jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Oxazolylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei p gleich 0 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei p gleich 1 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei p gleich 0 ist; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest sind; R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe sind und R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Oxazolylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei p gleich 1 ist; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₄-Alkylrest sind; R³ und R⁴ jeweils eine Methylgruppe sind und R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Oxazolylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Alkylresten, ein Carboxamidrest oder ein substituierter C₁-C₄-Alkylrest, wie in Anspruch 1 definiert, sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 4-Chlor-N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]phenylacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid, N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylcyclopropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(1-methylethyl)propanamid; N-Cyclopropyl-N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)propanamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-5-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-oxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethyl)-4-oxazolyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[5-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-[[4-(1-methylethyl)-2-oxazolyl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methyl-2-pentenyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(4-methylpentyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; trans-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; cis-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[2-(1-methylethyl)cyclopropyl]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-3''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4''-(1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1':2',1''-terphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-methylpropoxy)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-(1-methylethoxy)ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; und N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-[(1-methylethyl)sulfonyl]ethyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4,5-dmethyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1H-imidazol-2-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-methyl-4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1H-imidazol-1-ylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolylmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid; und N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-thiazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(5-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(4-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1 H-pyrazol-1-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxy-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 2-[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-4-oxazolcarboxamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(formylamino)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methoxycarbonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-methylharnstoff; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[[(methylsulfonyl)amino]methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]acetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-phenylharnstoff; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-propylharnstoff; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]benzamid; und N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus: 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2-methylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)carbonyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2',4'-bis(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (Z)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; (E)-N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-2'-(2-phenylethenyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid; 4-Chlor-N- [2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'biphenyl]-2-yl]methyl]phenylacetamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,2,2-trimethylpropanamid; N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N-methylbenzamid; und N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-oxazolyl-5-yl-4'-oxazol-2-yl-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
Verbindung gemäß Anspruch 1, welche N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 17, welche N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid ist.
Verbindung gemäß Anspruch 17, welche das Natriumsalz von N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid ist.
Arzneimittel zur Behandlung einer mit Endothelin in Zusammenhang stehenden Erkrankung, welches eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer dafür wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen physiologisch verträglichen Träger umfasst.
Arzneimittel gemäß Anspruch 20, welches ferner mindestens einen Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten, einen Renin-Hemmer, einen Angiotensinumwandlungs(ACE)-Hemmer oder einen dualen, neutralen Endopeptidase(NEP)-ACE-Hemmer umfasst.
Arzneimittel zur Behandlung einer mit Endothelin in Zusammenhang stehenden Erkrankung, welches eine Verbindung gemäß Anspruch 17 in einer dafür wirksamen Menge und ein physiologisch verträgliches Vehikel oder einen physiologisch verträglichen Träger umfasst.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 17 zur Verwendung als Heilmittel.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Endothelin in Zusammenhang stehenden Erkrankungen in einem Säuger.
Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem Angiotensin II (AII)-Rezeptorantagonisten, einem Renin-Hemmer, einem Angiotensinumwandlungs(ACE)-Hemmer oder einem dualen, neutralen Endopeptidase(NEP)-ACE-Hemmer verwendet wird.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lungenhypertonie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Nieren-, glomulären oder Mesangialzel]-Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endotoxämie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ischämie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Zellwachstum.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atherosklerose.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Restenose.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Subarachnoidalblutungen.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stauungsherzversagen in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stauungsherzversagen in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lungenhypertonie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von primärer Lungenhypertonie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Migräne.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Nieren-, glomulären oder Mesangialzell-Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma.