DE69532282T2

DE69532282T2 - Vorrichtung zur probenentnahme mittels polaritätsumkehrung

Info

Publication number: DE69532282T2
Application number: DE69532282T
Authority: DE
Inventors: Janet Tamada
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems; Cygnus Inc
Current assignee: Animas Technologies LLC
Priority date: 1994-06-24
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2015-06-24
Also published as: DK0766577T3; CA2193884C; AU2902695A; EP0766577A1; US6687522B2; US6023629A; US6298254B2; EP0766577B1; ES2211909T3; ATE255936T1; US20020002328A1; DE69532282D1; PT766577E; JP3350053B2; US5771890A; CA2193884A1; WO1996000109A1; JPH10505761A; US20010020124A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Probenentnahme von Substanzen durch Gewebe hindurch unter Verwendung elektrischer Energie mit Polaritätsumkehrung.
Die Iontophorese ist bereits für die therapeutische örtliche Behandlung von Menschen oder anderen Organismen eingesetzt worden.
Das Lattin und Spevak U.S. Patent Nr. 4,406,658, die Tapper U.S. Patente Nr. 4,301,794, 4,340,047 und 5,224,927, das Masaki U.S. Patent Nr. 4,786,278, Masaki U.S. Patent Nr. 4,792,702 und das Masaki Europäische Patent Nr. 230,153 beschreiben die iontophoretische Zuführung einer Substanz durch Gewebe hindurch. Zusätzlich beschreiben diese Veröffentlichungen Betriebsverfahren, in welchen die Polarität der angelegten elektrischen Energie während der Zuführung umgekehrt wird. Keine dieser Veröffentlichungen befaßt sich mit der Extraktion von Substanzen aus Gewebe oder irgendeinem der Probleme in Verbindung mit einer derartigen Extraktion.
Die Tapper '794 und '047 Patente befassen sich mit der Reizung, welche durch die iontophoretische Zuführung von ionisierten Molekülen durch die Haut bewirkt wird. In der Vorrichtung von Tapper erfolgt die gesamte Zuführung bei einer einzigen Elektrode. Tapper stellte fest, daß die Reizung eliminiert werden kann, wenn die Polarität des angelegten Stromes für gleiche Perioden umgekehrt wird. Eine vollständige und gleiche Polaritätsumkehr eliminiert jedoch die Molekülzuführung. Tapper macht den Kompromiß, indem er eine kürzere Periode für die Rückwärtsrichtung und eine längere Periode für die Vorwärts-(Substanzzuführungs)-Richtung vorsieht.
Das Tapper '927 Patent offenbart eine Vorrichtung, welche iontophoretisch eine Substanz in die Haut des Patienten aus zwei Quellenreservoirs liefert, welche jeweils an einer Elektrode angebracht sind. Die Elektroden sind mit einer Wechselstrom-(AC)-Energiequelle mit einer Frequenz in dem Bereich von 0,0027 bis 10 Hz verbunden. Die Verwendung einer Wechselstromquelle minimiert den Aufbau reizender Chemikalien an den positiven und negativen Elektroden (z. B. HCl bzw. H₂O₂). Das Vorsehen eines Quellenreservoirs an beiden Elektroden ermöglicht die Zuführung aus einem dieser Behälter in jeder Phase des Wechselstromsignals, und eliminiert dadurch den Nachteil der Verwendung nur eines einzigen in den früheren Tapper-Patenten erwähnten Quellenreservoirs.
Einige Polaritätumkehrungsverfahren für die Medikamentenzuführung, wie z. B. in dem Tapper '927 Patent konzentrieren sich auf die Verhinderung von Veränderungen des pH-Wertes. Bei vielen Elektrodensystemen bewirkt eine Wasserhydrolyse nach dem Anlegen von Strom ein dramatisches Absinken des pH-Wertes an der Anode und ein Ansteigen an der Kathode. Dieses kann eine Hautreizung bewirken. Ferner können die Veränderungen des pH-Wertes in den Medikamentenspenderelektroden die Menge des ionisierten Medikamentes in Bezug auf ein nicht-ionisiertes Medikament in dem Spender abhängig von dem pKa-Wert des Medikamentes verringern. Diese Patente schlagen das Umschalten zwischen der Anode und Kathode zum Verhindern dieser Veränderungen des pH-Wertes vor, um die Reizung zu reduzieren und möglicherweise den Medikamentenfluß, insbesondere von ionisierbaren Medikamenten zu erhöhen.
Das Lattin und Spevak '658 Patent ermöglicht die Zuführung aus beiden Elektroden, und verdoppelt somit die möglichen Zuführungsfläche. Für Medikamentenzuführungsanwendungen bedeutet mehr Fläche mehr zuführbares Medikament pro Anwendung einer Vorrichtung. Für iontophoretische Probenentnahmeanwendungen ergibt sich jedoch kein Vorteil in der Verdopplung der Fläche, da die Gesamtlieferung kein wichtiger Faktor ist. Die Menge, welche pro Fläche entnommen wird, ist wichtiger, da es die Substanzkonzentration ist, die gemessen werden soll, und nicht die gesamte Substanzmenge.
Die Masaki Patente offenbaren eine Vorrichtung und einen Schalter, welcher eine Iontophorese sowohl von Anionen als auch Kationen durch Umschalten der Polarität der zwei Elektroden während des Behandlungszyklus bewirken kann. In dem Masaki '702 Patent kommen die Kationen und Anionen aus nur einem einzigen Quellenreservoir, das an einer Elektrode angebracht ist. Die anderen beiden Patente offenbaren nicht, wo die Kationen- und Anionenquellen angeordnet sind. In jedem Falle lehren diese Patente nichts über die iontophoretische Probenentnahme aus der Haut in ein Reservoir.
Das Sibalis U.S. Patent Nr. 5,013,293 beschreibt ein "elektrophoretisches" Medikamentenzuführungssystem, in welchem ein Medikament aus einem Reservoir in die Haut des Patienten unter der Wirkung des an zwei Elektroden angelegten Stroms zugeführt wird, wovon eine an dem Reservoir angebracht ist. Die Polarität des Stroms kann periodisch umgekehrt werden, um die Menge des zugeführten Medikaments zu steuern. Sibalis offenbart nicht die Anwendung der Iontophorese für die Entnahme einer Substanz aus Patientengewebe.
LaPrade U.S. Pat. Nr. 5,006,108 offenbart Polaritätsumkehrung für die Zuführung von Medikamenten, in welchem die Oberflächenfläche beider Elektroden (welche jede zwischen der An ode und Kathode wechselt) verfügbar ist, um das Medikament zuzuführen. Die Offenbarung von LaPrade schlägt nicht vor, daß: (1) nur eine Elektrode als eine Sammeleinrichtung während der iontophoretischen Extraktion verwendet werden kann, wobei diese Elektrode zwischen einer Anode und einer Kathode wechselt; (2) zwei Elektroden abwechselnd als Anode und Kathode während der iontophoretischen Extraktion wirken können, oder (3) die Iontophorese allgemein für die Entnahme von Substanzen aus Gewebe verwendet werden kann.
Einige Patente mit Polaritätsumkehrung für die Medikamentenzuführung, wie z. B. die vorstehenden LaPrade- und Lattin-Patente, konzentrieren sich auf die Steigerung der Medikamentendosierung mittels derselben Fleckengröße. Das Prinzip besteht darin, daß die verfügbare Oberflächenfläche für die Zuführung bei Polaritätsumkehrung größer ist, da jede Elektrode sowohl eine Anode als auch eine Kathode sein kann, statt daß nur eine Elektrode, die "aktive" Elektrode ist, und die andere Elektrode Platz verbraucht, aber nicht zur Medikamentenzuführung als die "indifferente" Elektrode beiträgt. Dieses führt zu mehr Medikamentenzuführung, wäre aber keine Hilfe bei der Extraktion, bei der der Substanzfluß, und nicht die "gesamte" zugeführte Substanz der kritische Faktor ist.
Die Japanische Patentoffenlegung 4224770 von Teijin LTD offenbart eine Vorrichtung mit Elektroden zur Befestigung an der Haut, welche ein wasserartiges Medium für die elektrische Kontaktierung der Elektroden, die ein medizinisch wirksames Mittel zur Absorption durch die Haut enthalten, und eine Strompolaritäts-Umschalteinrichtung aufweist. Offensichtlich ist dieses Patent für die Reduzierung der Abweichung des pH-Werts ausgelegt.
Die Japanische Patentoffenlegung 3045272 von Teijin LTD offenbart ein kompakte Iontophoresevorrichtung, welche Medi zin enthaltende und mit hoher Wechselstromfrequenz angelegte Elektroden für eine perkutane Verabreichung und mit dem Ziel der Verringerung einer Hautreizung aufweist.
Die Iontophorese wurde bereits auch dazu genutzt, um nicht-invasiv Substanzen durch die Haut als Probe zu entnehmen. Beispielsweise beschreibt das U.S. Patent Nr. 5,279,543 von Glikfeld et al. die Verwendung der Iontophorese zur nicht-invasiven Probenentnahme einer Substanz durch Haut hindurch in eine Aufnehmerkammer auf der Hautoberfläche. Die Glikfeld-Vorrichtung besteht aus zwei Kammern wovon jede eine elektrisch leitendes Medium enthält, welches mit der Haut in elektrischem Kontakt steht. Eine positive Elektrode (Anode) ist in einer Kammer angeordnet, und eine negative Elektrode (Kathode) ist in der anderen angeordnet. Die zwei Kammern sind durch ein elektrisch isolierendes Material getrennt. In der Anwendung wird ein konstanter oder gepulster Strom von einer Stromquelle zwischen den Elektroden über der Haut erzeugt. Die Richtung des Stromflusses verändert sich niemals während der Probenentnahme. Glikfeld korreliert die gesammelten Substanzpegel nicht mit Blutsubstanzpegeln und befaßt sich mit keinerlei Problemen in Verbindung mit der transdermalen Langzeitüberwachung einer Substanz.
Auf dem Gebiet der "in vivo"-Extraktion von Substanzen aus Gewebe muß eine Korrelation zwischen den gemessenen Konzentrationen extrahierter Substanzen mit Pegeln der Substanz innerhalb des Gewebes und/oder Blutstroms des Patienten hergestellt werden. Untersuchungen haben beispielsweise einen Bedarf für einen virtuellen Glucose-Dauermonitor gezeigt, welcher möglicherweise diabetische oder gefährlich niedrige oder hohe Blutzuckerpegel anzeigen könnte. Je größer der Fluß der extrahierten Substanz aus dem Gewebe in die Substanz-Sammeleinrichtung ist, desto größer ist die Genauigkeit, mit welcher der gemessene Fluß mit der Konzentration der Substanz innerhalb des Gewebes und/oder Blutstroms korreliert werden kann. Was benötigt wird, ist daher eine Möglichkeit die Differenz zwischen der gemessenen Konzentration der extrahierten Substanz und der Konzentration der Substanz innerhalb des Gewebes und/oder Blutes zu verringern.
Standardmäßige Iontophorese-Elektroden bringen entweder Wasserhydrolyse mit sich, welche unerwünschte Veränderungen des pH-Werts bewirken können, oder eine Silber/Silberchlorid-Reaktion in welcher Silberchlorid in Silber an der Kathode umgewandelt wird, und Silber in Silberchlorid an der Anode umgewandelt wird. Für jedes dieser Systeme kann eine Langzeitanwendung von Strom ein Problem auf Grund des möglichen Abbaus der Reaktanten darstellen. Was benötigt ist, ist daher ein Iontophorese-Probenentnahmesystem, welches dieses Problem vermeidet.
Diese Erfindung befaßt sich mit einer Vorrichtung zur Probenentnahme einer Substanz unter Anwendung elektrischer Energie, die unter Polaritätsumkehrung angelegt wird. Das Umschalten der Polarität ermöglicht es, daß Reaktionen, wie z. B. die Silber/Silberchlorid-Reaktion oder die Wasserhydrolysereaktion vorwärts und rückwärts ablaufen, um somit möglicherweise die Zeit zu verlängern, in der eine spezifische Elektrode verwendet werden könnte. In dem nicht-invasiven Probenentnahmeverfahren ist der relevante Parameter die Extraktion der gewünschten Substanz pro Oberflächeneinheit (Fluß) und nicht die Gesamtextraktion.
Die Vorrichtung der Erfindung kann in einem Verfahren zur Probenentnahme einer Substanz aus einem Patienten verwendet werden, wobei das Verfahren die Schritte aufweist:

(a) Plazieren einer oder mehrerer Probenentnahmekammern auf einer Sammelstelle auf einer Gewebeoberfläche einer Versuchsperson;
(b) Durchleiten von elektrischem Strom durch das Gewebe in einer ersten Polarität, um eine Substanz aus der Versuchsperson in eine oder mehrere Probenentnahmekammern zu extrahieren;
(c) Umkehren der Polarität des elektrischen Stroms während des Ablaufs des Verfahrens (d. h. Umschalten einer Anode auf eine Kathode und einer Kathode auf eine Anode); und
(d) Analysieren der Probenentnahmekammer oder -kammern auf die Konzentration der Substanz oder eines Substanzmetaboliten.

Die Erfindung beinhaltet auch eine Probenentnahmevorrichtung, welche aufweist:

(a) eine elektrische Stromversorgungseinrichtung;
(b) ein transdermales System, das eine oder mehrere Probenentnahmekammern für die Aufnahme einer Probe enthält, das sowohl als eine Anode als auch eine Kathode während des Verlaufs der iontophoretischen Probenentnahme funktioniert;
(c) eine Einrichtung zum Umkehren der Polarität der Stromversorgung während der iontophoretischen Probenentnahme; und
(d) eine Einrichtung zum Analysieren der Probenentnahmekammer oder -kammern auf die Konzentration einer Substanz oder eines Substanzmetaboliten.

Die Erfindung umfaßt auch einen Substanzmonitor, welcher aufweist:

(a) erste und zweite Substanz-Probenentnahmekammern, welche jeweils ein Substanzsammelmedium enthalten, das aus der aus Wasser, Salzlösungen, Pufferlösungen und Polyolen bestehenden Gruppe ausgewählt wird;
(b) eine Stromversorgung mit einem positiven Verbinder und einem negativen Verbinder;
(c) Leiter und einen Schalter, welche elektrisch die erste und die zweite Probenentnahmekammer mit dem positiven Verbinder der Stromversorgung und dem negativen Verbinder der Stromversorgung verbinden, wobei der Schalter eine erste Position besitzt, in welcher die erste Probenentnahmekammer elektrisch mit dem positiven Verbinder verbunden ist und die zweite Probenentnahmekammer elektrisch mit dem negativen Verbinder verbunden ist, und eine zweite Position, in welcher die zweite Probenentnahmekammer elektrisch mit dem positiven Verbinder verbunden ist, und die erste Probenentnahmekammer elektrisch mit dem negativen Verbinder verbunden ist.

Die Umkehrung der Polarität während des Probenentnahmeverfahrens besitzt Vorteile gegenüber einem früheren standardmäßigen Iontophoreseverfahren (Anlegen eines nicht wechselnden Gleichstroms oder intermittierenden Stroms), welche umfassen: (1) Es gibt eine unerwartete Verbesserung der Korrelation zwischen Blut- und iontophoretisch extrahierten Probenentnahmen unter dem Polaritätumkehrungsverfahren der Erfindung im Vergleich zu dem Nicht-Polaritätsumkehrungsprotokoll, (2) es gibt eine besonders unerwartete normierte Flußratenzunahme gegenüber der Verwendung von Gleichstrom, und (3) das Polaritätumkehrungsverfahren der Erfindung ermöglicht das kontinuierliche oder intermittierende Anlegen von Strom an Ag/AgCl- oder andere Elektroden ohne Verarmung der AgCl-Plattierung oder Veränderungen des pH-Wertes, welche bei nicht umkehrenden Systemen auftreten.
Der Ionisationszustand der Substanz der Medikamentenzuführungsmaterialien des Stands der Technik war durch den pH- Wert der Spenderlösungen bestimmt. In dem Polaritätsumkehrungs-Probenentnahmeverfahren beruht jedoch der Ionisationszustand der extrahierten Substanz nicht auf dem pH-Wert der Spenderkammer; statt dessen wird der Ionisationszustand der aus dem Körper zu der Oberfläche der Haut übergehenden extrahierten Spezies von dem pH-Wert des Körpers bestimmt, welcher relativ konstant ist.
Die Polaritätsumkehrungs-Probenentnahmevorrichtung der Erfindung verwendet bevorzugt niedrige Frequenzen von etwa 0,1 Hz (eine Umschaltung alle 10 Sekunden) bis etwa eine Umschaltung jede Stunde. Dieses steht im Gegensatz zu der Medikamentenzuführung des Stands der Technik, wie z. B. bei Tapper '794 und Masaki '351, welche offenbaren, daß in dem Bestreben, die Hautreizung zu reduzieren, ein schnelles Hochfrequenzpulsieren entweder derselben oder Polaritätsumkehrung die durch die Iontophorese bewirkte Hautreizung reduziert.
Diese Vorteile sind in Anbetracht der nicht-invasiven Natur der Vorrichtung überraschend, welche diese Vorteile erzeugt, wenn Substanzen, die sich unterhalb der Haut befinden, zu einem Sammelreservoir auf der Oberseite der Haut transportiert werden, während kein Teil der Vorrichtung in die Haut oder unter die Haut dringt.
Detaillierte Beschreibung der Zeichnungen
In den Zeichnungen zeigen:
1 eine Blockdarstellung einer Substanzmonitorvorrichtung gemäß der Erfindung.
1B eine iontophoretische Monitorvorrichtung, welche praktische Anwendung dieser Erfindung an einer Versuchspersonen nützlich ist.
1C eine Explosionszeichnung der Elektroden/Reservoir-Anordnung, welche deren verschiedenen Lagen zeigt.
1D einen Querschnitt einer Elektroden/Reservoir-Anordnung von 1C.
2 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blut/Oralglucose-Glucoseverträglichkeits-Überwachungsexperimentes an einer Versuchsperson A, rechter Arm, unter Anwendung eines Standardprotokolls.
3 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blut/Oralglucose-Glucoseverträglichkeits-Überwachungsexperimentes an einer Versuchsperson A, linker Arm, unter Anwendung eines Umkehrungsprotokolls.
4 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blut/Oralglucose-Glucoseverträglichkeits-Überwachungsexperimentes an einer Versuchsperson B, rechter Arm, unter Anwendung eines Standardprotokolls.
5 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blut/Oralglucose-Glucoseverträglichkeits-Überwachungsexperimentes an einer Versuchsperson B, linker Arm, unter Anwendung eines Umkehrungsprotokolls.
6 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes unter Anwendung mehrerer Zyklen eines Gleichstroms und eines Zyklusses einer Polaritätsumkehr.
7 die Ergebnisse des Blutglucose-Überwachungsexperimentes mit der Versuchsperson A von 3 unter Fasten-Bedingungen.
8 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes mit der Versuchperson A von 3, linker Arm, unter Kompensation der Drift an der Kathode.
9 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes mit der Versuchperson A von 3, unter Kompensation der Zeitverzögerung und Drift an der Kathode.
10 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes mit der Versuchperson A von 3, unter Kompensation der Drift an der Anode.
11 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes mit der Versuchperson A von 3, unter Kompensation der Zeitverzögerung und der Drift an der Anode.
12 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes mit der Versuchperson B von 5, linker Arm, unter Kompensation der Zeitverzögerung und der Drift an der Kathode.
13 eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes mit der Versuchperson B von 5, linker Arm, unter Kompensation der Zeitverzögerung und der Drift an der Anode.
14, Versuchsperson D, rechter Arm zeigt, daß das Standardgleichstromprotokoll nicht diese Schwingung aufwies.
15, Versuchsperson D, linker Arm zeigte eine starke Oszillation in der iontophoretisch extrahierten Glucose an der Kathode, sobald die physikalische Extraktionsstelle von der Extraktionsstelle auf dem Unterarm auf die andere während des Polaritätsumkehrungsprotokolls umgeschaltet wurde.
16, Versuchsperson B, linker Arm zeigt, daß das Schwingungsverhalten durch Umkehren der Polarität alle 7,5 Minuten statt alle 15 Minuten geglättet wird.
17, Versuchsperson B, rechter Arm zeigt das oszillatorische Verhalten ähnlich dem in Beispiel 4 für das 15-minütige Polaritätsumkehrungsprotokoll.
18, Versuchsperson A, rechter Arm zeigt die dramatische Flußverbesserung an der Kathode für ein Gleichstromprotokoll unter Verwendung einer Natriumbikarbonat-gepufferten Salzlösung mit einem pH-Wert von 8,2 im Vergleich zu 2 für dieselbe Versuchspersonen B unter Verwendung einer 0,45%igen Natriumchloridlösung.
19 Versuchsperson A, linker Arm zeigt die dramatische Flußverbesserung an der Kathode für das Polaritätsumkehrungsprotokoll unter Verwendung einer Natriumbikarbonatgepufferten Salzlösung mit einem pH-Wert von 8,2 im Vergleich zu 3 für dieselbe Versuchspersonen B unter Verwendung einer 0,45%igen Natriumchloridlösung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anderweitig angegeben, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie allgemein von dem Fachmann auf diesem Gebiet verstanden wird, an den sich diese Erfindung richtet. Obwohl irgendwelche Verfahren und Materialien, ähnlich oder äquivalent den hierin beschriebenen, in der Praxisumsetzung oder beim Test dieser Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien nun beschrieben.
Mit "Leiten von elektrischem Strom durch Gewebe, um die Substanz in einen oder mehrere Probenentnahmekammern/Sammelreservoire zu extrahieren" ist das Anlegen von elektrischer Energie ausreichender Stärke und Dauer an die Gewebeoberfläche einer Versuchsperson gemeint, um eine Substanz oder einen Metaboliten von unterhalb der Haut an einer Sammelstelle auf der Oberfläche des Gewebes in eine definierte Sammelfläche zu transportieren. Dieses beinhaltet das als Iontophorese bekannte Verfahren. "Iontophorese", wie es hierin verwendet wird, bedeutet ein Verfahren zum Treiben ungela dener nicht-ionischer Materialien und positiver oder negativer Ionen aus einem Organismus durch Gewebe hindurch. In der konventionellen Iontophorese werden zwei Elektroden in Kontakt mit dem Gewebe plaziert. Eine oder beide von den Elektroden befinden sich in einem Probenentnahmekammer/Sammelreservoir, um die extrahierte Substanz zu sammeln, und eine Spannung wird zwischen den zwei Elektroden angelegt. Das Probenentnahmekammer/Sammelreservoir ist an der Gewebeoberfläche angeordnet, um als eine Sammelvorrichtung von transportiertem Material zu dienen.
So wie hierin verwendet, bedeutet "Probenentnahme" oder "Überwachung" die Extraktion einer Substanz aus einem Organismus durch das Gewebe hindurch. Das Gewebe oder die Haut kann natürliches oder künstliches Gewebe sein, und kann pflanzlicher Art oder von Lebewesen sein, wie z. B. natürliche oder künstliche Haut, Blutgefäßgewebe, Darmgewebe, Schleimhautepithelgewebe und dergleichen. Der Begriff "künstlich", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Ansammlung von Zellen mit einer Monolagendicke oder größer, welche in vivo oder in vitro gezüchtet oder kultiviert wurden, und welche als ein Gewebe eines Organismus funktionieren, jedoch nicht tatsächlich von einer vor-existierenden Quelle oder einem Wirt gewonnen oder herausgeschnitten wurden. Der Versuchspersonen/Patienten- oder Wirtsorganismus kann warmblütige Lebewesen beinhalten, und besteht insbesondere aus Säugetieren wie z. B. Ratten, Mäusen, Schweinen, Hunden, Katzen, Rindern, Schafen, Pferden und insbesondere einem Menschen. Wenn das Gewebe menschliche Haut ist, ist die Gewebeoberfläche die Hornschichtoberfläche, das Schleimhautgewebe, wie z. B. in dem Oral-, Nasal- oder Vaginalhohlraum oder dergleichen.
Es gibt einen Bedarf für eine Probenentnahme und Quantifizierung oder Qualifizierung bioaktiver Substanzen, wie z. B. der Glucose oder eines Glucosemetaboliten, in einem Körper wie z. B. in Blut, um das Vorhandensein einer endogenen Biochemikalie für den Zweck der Diabetesdiagnose und -behandlung, forensische Untersuchung oder für die Verfolgung und möglicherweise Optimierung der Blutkonzentration eines verabreichten Medikamentes während einer chemotherapeutischen Kur zu überwachen. Dieses sollte bevorzugt ohne das invasive Entnehmen von Blut mittels einer Nadel in einen Sammelreservoir/Behälter durchgeführt werden. In einigen Anwendungen, wie z. B. der Diabetesbehandlung, sollte zum maximalen Vorteil die Probenentnahme und Quantifizierung auch im Wesentlichen kontinuierlich durchgeführt werden, und die gemessenen Substanzwerte müssen mit der tatsächlichen Blutsubstanzkonzentration korrelieren.
Substanzen, welche als Probe aus einem Organismus entnommen werden können, umfassen alles, was man in dem System eines Lebewesens findet, einschließlich einer großen Vielzahl von für Diagnosezwecke gedachten Körpermaterialien, wie z. B. natürliche und therapeutisch eingeführte Metaboliten, Hormone, Aminosäuren, Peptide und Proteine, Elektrolyte, Metallionen, vermutete Mißbrauchsdrogen, Enzyme, Beruhigungsmittel, Anästhetika, Muskelentspannungsmittel, Beruhigungsmittel, antipsychotische Mittel, Antidepressiva, Angstlösungsmittel, kleine Medikamentenmoleküle und dergleichen. Nichteinschränkende repräsentative Beispiele derartiger Materialien umfassen Glucose, Milchsäure, Pyruvinsäure (Brenztraubensäure), Alkohole, Fettsäuren, Glykole, Thyroxin, Östrogen, Testosteron, Theobromin, Succrose, Galaktose, Harnsäure, Alpha-Amylase, Cholin, L-Lysin, Natrium, Kalium, Kupfer, Eisen, Magnesium, Kalzium, Zink, Kalium, Zitrat, Morphin, Morphinsulfat, Heroin, Insulin, Steroide, Neomycin, Nitrofurazon, Beta-Methason, Chlonidin und Chlonidin-HCl, Essigsäure, Alkaloide, Acetaminophen und Aminosäuren. Mehr als eine Substanz kann gleichzeitig als Probe genommen werden. In einer Ausführungsform umfaßt die Erfindung eine Vorrichtung für die kontinuierliche Überwachung der Glucosewerte oder Glucosemetaboliten aus dem Körper.
In einer Ausführungsform ist die Erfindung geeignet zur kontinuierlichen Überwachung von Pegeln einer Substanz (Glucose) oder eines Substanz-(Glucose)-Metaboliten, wie z. B. Milchsäure, aus dem Körper. Das Verfahren kann auch zur Messung von Blutsubstanz-(Glucose)-Pegeln entweder in einem halb-kontinuierlichen oder Einzelmeß-Verfahren verwendet werden. Das Verfahren kann mittels einer Vorrichtung praktiziert werden, das Elektroden oder andere Einrichtungen zum Anlegen von elektrischem Strom an das Gewebe an der Sammelstelle; ein oder mehrere Sammelreservoirs oder Probenentnahmekammern, um die Substanz (Glucose) aufzunehmen; und ein Substanzkonzentrationsmeßsystem bereitstellt. Ein kontinuierliches Glucoseüberwachungsverfahren und eine Vorrichtung gemäß dieser Ausführungsform ist in der Patentanmeldung WO-A-96/00110 mit dem Titel "Continuous Transdermal Glucose Monitoring Method and Apparatus" beschrieben, die gleichzeitig mit dieser Anmeldung eingereicht wurde und dem Zessionar dieser Erfindung übertragen ist. Eine bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung wird nachstehend detaillierter beschrieben.
Die Vorrichtung der Erfindung ist für die Bereitstellung einer nicht-invasiven Überwachung der Pegel einer Substanz wie z. B. Glucose oder eines Glucose-Metaboliten aus dem Körper nützlich. Beispielsweise kann die Vorrichtung für die Messung von Blutglucosekonzentrationen bei einer Diabetiker-Versuchsperson entweder in einem halbkontinuierlichen oder einem Einzelmessverfahren verwendet werden. Das Verfahren kann mit einer Vorrichtung der Erfindung auf der Basis der Anlegung von elektrischen Feldern geringer Intensität mit Polaritätsumkehrung über dem Gewebe/Haut (Iontophorese) prakti ziert werden, um den Transport von Molekülen, wie z. B. Glucose, Milchsäure, Pyruvinsäure, und dergleichen aus dem Körpergewebe zu einer oder mehreren Sammelreservoiren/Probenentnahmekammern zu verbessern.
Gemäß dem Verfahren wird ein Sammelreservoir an einer Sammelstelle auf einer Gewebeoberfläche der Versuchsperson, beispielsweise auf der Hornschicht der Haut des Patienten oder auf dem Schleimhautepithel plaziert. Elektrische Energie wird an das Gewebe bei der Sammelstelle angelegt, um die Substanz aus dem Gewebe in das Sammelreservoir zu bewegen. Das Sammelreservoir wird periodisch analysiert, um die Substanzpegelkonzentration darin zu messen, und dieser gemessene Konzentrationswert wird bevorzugt mit dem Blutsubstanzpegel des Patienten korreliert. Die Schritte werden wiederholt, um den Blutsubstanzpegel des Patienten bevorzugt im Wesentlichen kontinuierlich zu überwachen, und um Veränderungen in dem Blutsubstanzpegel des Patienten zu verfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens liefern zwei Elektroden die elektrische Energie an das Gewebe bei der bzw. den Sammelstellen. Zwei Sammelreservoire sind vorgesehen, eine an oder in der Nähe jeder Elektrode. Der angelegte elektrische Strom liegt bevorzugt in dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2 mA/cm². Mit dem Anlegen der elektrischen Energie wird die Polarität der Elektroden beispielsweise mit einer Rate in dem Bereich von etwa 0,1 Hz (eine Umschaltung alle 10 Sekunden) bis etwa eine Umschaltung alle Stunden umgekehrt, so daß jede Elektrode abwechselnd eine Kathode oder eine Anode ist. Die fragliche Substanz (z. B. Glucose) wird in beiden Reservoirs gesammelt, wird aber am meisten bevorzugt in der als die Kathode dienenden Elektrode gemessen. Mit anderen Worten, das Reservoir, in welchem die Glucosekonzentration überwacht wird, wechselt, wenn die Polarität der Elek troden wechselt. Es kann sein, daß die tatsächliche Frequenz des Polaritätsumschalters für die zu extrahierende und zu messende Substanz optimiert werden muß.
Die Umkehrung der Polarität während der Probenentnahme hat Vorteile, welche umfassen: (1) eine unerwartete Verbesserung der Korrelation zwischen Blut- und/oder Gewebekonzentrationen und unter dem Polaritätumkehrungsverfahren iontophoretisch extrahierten Proben im Vergleich zu einem Nicht-Polaritätsumkehrungsprotokoll, (2) eine insbesondere unerwartete Zunahme der normierten Flußrate, und (3) das Vermeiden einer Verarmung von AgCl-Plattierung bei AgCl-Elektroden oder von Veränderungen des pH-Wertes, welche für nicht-umkehrende Systeme auftreten.
Die Polaritätsumschaltung kann manuell oder automatisch erfolgen. Die Polaritätsumschaltung kann mit beliebiger Frequenz erfolgen, insbesondere bei Frequenzen zwischen etwa 1 Zyklus pro 20 Sekunden bis etwa 1 Zyklus pro 4 Stunden, bevorzugt zwischen etwa 1 Zyklus pro 20 Sekunden bis etwa 1 Zyklus pro 2 Stunden oder bevorzugter zwischen etwa 1 Zyklus pro Minute bis etwa 1 Zyklus pro 2 Stunden, oder zwischen etwa 1 Zyklus pro 10 Minuten bis etwa 1 Zyklus pro Stunde und insbesondere etwa 1 Zyklus pro halbe Stunde. Mit Zyklus ist ein Intervall des Stroms in jeder Richtung gemeint. Das Anlegen von elektrischer Energie in einem gegebenen Zyklus kann während der Analyse des Sammelmediums aussetzen.
In dem bevorzugten Verfahren wird ein Teil oder das gesamte Sammelmedium aus dem Sammelreservoir extrahiert und auf die Konzentration der fraglichen Substanz hin analysiert. Ein bevorzugtes Analyseverfahren ist die Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC), obwohl andere Analyseverfahren angewendet werden, wie z. B. die gepulste amperometrische Detektion. Um nützliche Information bezüglich der Konzentrationspegel der Substanz in dem Blut und/oder Gewebe des Patienten bereitzustellen, müssen die in dem Sammelmedium detektierten Substanzkonzentrationen mit den Gewebe- und/oder Blutpegeln korreliert werden. Die Konzentration in dem Sammelmedium wird in Fluß-Einheiten wie z. B. nmol/cm²·hr berechnet. Diese Information muß in entsprechende Werte (ausgedrückt z. B. in Einheiten von mg/dl für Blutsubstanzkonzentrationen) umgewandelt werden.
Beispielsweise kann die Korrelation zwischen der Blutglucosekonzentration und dem gemessenen Glucosefluß in Einheiten von vier Variablen ausgedrückt werden: der Zeitverzögerung zwischen den Blutglucosekonzentrationswerten und gemessenen Glucoseflußwerten; der linearen zeitlichen Drift der gemessenen Glucoseflußwerte; und der Steigung und dem Abbruch (d. h. dem unteren Blutglucosewert unter welchem kein Glucosefluß detektiert wird) einer Linie, welche die Zeitverzögerung und Drift-korrigierte Glucoseflußdaten auf die Blutglucosekonzentration bezieht. Eine Korrelation zwischen gemessenem Glucosefluß und tatsächlicher Blutglucosekonzentration wird durch eine Kalibrierungsprozedur erzielt, welche Blutglucosedaten und Glucoseflußdaten in Beziehung setzt. Die Zeitverzögerung ist als die konstante Zeitverschiebung zwischen dem Blutglucose- und dem Glucoseflußkurven definiert, welche eine beste Übereinstimmung in der Kurvenform entlang der Zeitachse innerhalb vorbestimmter Toleranzen ergibt. Der Betrag der Zeitverzögerung kann manuell oder automatisch mit Hilfe eines Computers oder einer anderen Verarbeitungseinrichtung unter Verwendung bekannter Kurvenform-Vergleichsalgorithmen ermittelt werden. Die Zeitverschiebung ist in 8 und 9 und 10 und 11 dargestellt.
Drift ist als die lineare zeitliche Veränderung des gemessenen Glucoseflusses für eine gegebene Blutglucosekonzen tration definiert. Die Drift wird berechnet, indem die aufgetragene Glucoseflußkurve in Bezug auf die Blutglucosekonzentrationskurve entlang der Glucoseflußachse mit einer konstanten Vielfachen der Zeitvariablen zum Erreichen einer besten Übereinstimmung verschoben wird. Der Wert der konstanten Vielfachen kann auf viele unterschiedliche Arten berechnet werden. Beispielsweise können experimentelle Daten von einer gegebenen Versuchsperson zu vorgegebenen Zeitpunkten unter "Basislinien"-Bedingungen (d. h. der Patient fastet und der Blutglucosepegel ist daher konstant) von gemessenen Glucoseflußdaten Punkt für Punkt während des oralen Glucoseverträglichkeitstestes zu denselben Zeitpunkten für denselben Patienten subtrahiert werden.
Als ein weiteres Beispiel kann eine lineare Anpassung (beispielsweise erzielt aus einer Linearregression der kleinsten Quadrate) der Basisliniendaten für einen gegebenen Patienten von experimentellen Daten subtrahiert werden, welche während des oralen Glucoseverträglichkeitstestes erhalten werden. Gemessene Glucoseflußwerte können auch korrigiert werden, ohne daß man zuerst Basislinienwerte erhält. Ein Ansatz besteht in der Abschätzung des Wertes der Driftzeitkonstante, der Anpassung der Drift auf der Basis der Abschätzung, und der Ermittlung der Korrelation zwischen den Driftkorrigierten gemessenen Werten und den gemessenen Blutglucosewerten. Die abgeschätzte Driftzeitkonstante kann dann vergrößert oder verkleinert werden, und die Korrelation neu berechnet werden, bis eine akzeptable Toleranz zwischen gemessenen Glucoseflußwerten und Blutglucosewerten erreicht wird.
Die Driftzeitkonstante kann auch durch die Messung eines anderen physiologischen Parameters, wie z. B. des elektrischen Widerstandes der Haut des Patienten (welche sich zeitlich in derselben Weise wie die Drift des Glucoseflußwertes verän dern kann) oder eines Parameters, welcher wie z. B. der pH-Wert des Blutes des Versuchspersonen zeitlich relativ konstant bleibt, berechnet werden.
Zum Schluß werden die Steigung und der Abbruch der Beziehung zwischen den Zeit- und Drift-korrigierten Werten unter Verwendung einer linearen besten Anpassung der Daten berechnet. Diese Schritte können von Hand oder durch einen geeigneten programmierten Prozessor oder Computer durchgeführt werden.
Weitere Korrelationsvariable und korrelierende Beziehungen können für andere Probenentnahmesubstanzen ermittelt werden.
Die als Probe entnommene Substanz kann in nicht-systemischen Mengen in der Hornschicht vor der Anwendung des Überwachungsverfahrens und der Vorrichtung vorhanden sein. Es kann daher eine Zeitverzögerung zwischen dem Start der Probenentnahme und der Zeit der Analyse vorgesehen werden.
Das Verfahren kann im Wesentlichen kontinuierlich für eine unbegrenzte Zeitdauer durchgeführt werden.
Die Sammelreservoir/Probenentnahmekammer der Vorrichtung der Erfindung kann in der Form von (1) einer einzelnen Kammer mit einer Elektrode, welche die Polarität wechselt, mit einer indifferenten Gegenelektrode welche die Polarität ebenfalls wechselt, wobei die Elektrode in der Probenentnahmekammer als eine Anode, Kathode oder beides im Verlauf der Probenentnahme wirkt, (2) zwei Kammern, in welchen sich die Anoden- und Kathodenkammern an wechselnden Stellen befinden, wenn die Polarität wechselt, oder (3) zwei oder mehr Kammern vorliegen, in welchen sich die Polarität während der Behandlung umkehrt, was eine Signalmittelung zwischen Kathode und Anode ermöglicht.
Die Sammelreservoir/Probenentnahmenkammer für die Aufnahme der Probe der Zielsubstanz aus der Versuchsperson kann in der Form eines Aufklebefleckens vorliegen, welcher die Elektrodeneinrichtung einschließt. Eine große Vielzahl von Klebern für Flecken ist auf dem Gebiet der Iontophorese bekannt.
1A stellt in Blockdiagrammform einen Monitor gemäß dieser Erfindung dar. Der Monitor umfaßt ein Sammelreservoir 100, welches ein Sammelmedium enthält. Ein Paar von Elektroden 102 und 104, die mit einer Stromversorgung 106 mit positiven und negativen Verbindern 107 bzw. 108 über Leiter 109 und 110 und einem Schalter 112 verbunden sind, liefern Strom für den Transport der aus einer Gewebeoberfläche als Probe entnommenen Substanz in das Reservoir 100. Der Schalter 112 kann von Hand oder von einer automatischen Steuerung gesteuert werden. Ein dem Monitor zugeordneter Analysator 114 mißt die Substanzkonzentration in dem Sammelreservoir 100 und berechnet einen Substanzfluß. Ein Kalibrator 116 korreliert den berechneten Substanzfluß mit der systemischen Konzentration der Versuchsperson. 1B–1D sind Zeichnungen einer bevorzugten Vorrichtung dieser Erfindung. Wie es in 1B dargestellt ist, sind zwei integrale Elektroden/Reservoir-Anordnungen 10 an Sammelstellen 12 auf einer Gewebeoberfläche 14 eines Patienten angebracht. Die Elektroden/Reservoir-Anordnungen 10 sind mit einer Stromversorgung 20 verbunden.
1C ist eine Explosionsansicht der Elektroden/Reservoir-Anordnung 10. Das Element 1 ist eine Abziehfolie, welche eine Schutzschicht für den Kleber der Hautkontaktoberfläche des Flecken ist; das Element 2 ist ein Probenentnahmeanschluß, welcher ein Schlauch sein kann, über welchen Proben entnommen werden; ein Element 3 ist die Abdecklage, welche eine Polymerlage sein kann, welche die obere Gehäuseabdeckung für die Sammelreservoir-Probenentnahmekammer bildet, und es möglich macht, den Zustand der Elektrode im Verlauf der Behandlung zu beobachten; ein Element 4 ist eine Schaumschicht, welche auf einer Seite mit einer Kleberauflage beschichtet ist, welche einen Kontakt der Elektrode mit der Haut verhindert und als Wandung der Sammelreservoir/Probenentnahmekammer dient; ein Element 5 ist eine Elektrode, welche entweder als die Kathode (d. h. als Elektronenspender) oder die Anode (d. h. als Elektronenaufnehmer) abhängig von der Polarität der Elektroden dient; ein Element 7 ist eine Übertragungskleberlage, welche die Elektrode 5 und den Probenentnahmeanschluß 2 in seiner Lage hält; und ein Element 8 ist eine Schutzlage, welche zwischen der Elektrode und der Haut angeordnet ist, um zu verhindern, daß die Elektrode die Haut berührt.
Gemäß Darstellung bilden die Lagen 4 und 7 jeweils einen Teil des Gehäuses des Sammelreservoirs und ermöglichen es, daß das Sammelreservoir zu der Haut hin offen ist.
Die Ablösefolie 1 ist eine Schutzlage für den Kleber der Hautkontaktoberfläche des Fleckens. Diese Folie kann jedes geeignete flexible Material sein, das üblicherweise im Fachgebiet bekannt ist. Es sollte fest genug sein, um nicht während einer normalen Bewegung abgezogen, aber leicht durch die Anwendung einer gewissen manuellen Kraft entfernt zu werden.
Der Probenentnahmeanschluß 2 kann ein Schlauch sein, über welchem die Proben entfernt werden.
Die obere Lage 3 kann ein beliebiges, flexibles, im Fachgebiet üblicherweise bekanntes Material sein, wie z. B. eine Polymerlage, welche die obere Wand des Gehäuses der Sammelreservoir/Probenentnahmekammer bildet und ist bevorzugt transparent, was es möglich macht, den Zustand der Elektrode im Verlauf der Behandlung zu beobachten. Jedes transparente Polymermaterial, das üblicherweise als die oberste Lage in transdermalen Flecken eingesetzt wird, kann verwendet werden. Bevorzugt besteht die oberste Lage aus Polyester oder bevorzugt Polyethylen.
Die Schaumlage 4 besteht aus einem beliebigen medizinischen Schaum, welcher auf der einen Seite mit einem Kleber (Schaumband) beschichtet ist, welche einen Kontakt der Elektrode mit der Haut verhindert und als Wandung der Probenentnahmekammer dient. Jedes Schaumband, welches üblicherweise in transdermalen Flecken verwendet wird, welches zu dem Gewebe und Material kompatibel ist, das als Probe entnommen werden soll, kann verwendet werden, und bevorzugt ist das Schaumband ein Polyolefinschaum mit geschlossenen Zellen, welcher auf einer Seite mit einem Acrylatkleber, wie z. B. 3 M #9773 beschichtet ist.
Die Elektrode 5 kann aus Ag/AgCl oder irgendeinem anderen Elektrodenmaterial bestehen. Sie wird an die Stromversorgungsquelle über elektrische Drähte/Leiter angeschlossen.
Die Übertragungskleberlage 7 ist eine Übertragungskleberlage, welche die Elektrode und den Probenentnahmeanschluß in Position hält. Der Kleber kann jeder üblicherweise auf dem Fachgebiet bekannter Kleber sein, welcher die Lagen mit den Elektroden dazwischen zusammenhalten kann. Beispielsweise kann der Transferkleber das 3 M Produkt #1524, Medizintransferband sein.
Die Schutzlage 8 ist zwischen der Elektrode 5 und der Haut angeordnet, um zu verhindern, daß die Elektrode die Haut kontaktiert. Die Schutzlage ist eine Polyurethanfolie, die auf einer Seite mit einer Kleberlage beschichtet ist, welche sie in Kontakt mit den Elektroden hält. Jeder herkömmliche Kleber, welcher mit der Haut kompatibel ist, kann verwendet werden. Beispielsweise ist die Schutzlage ein Acutec-(RTM)-Band (Flexcon-Deraflex NRU 100 clear H566 spec 50K-9 (Nylon verstärkte gegossene Polyurethanfolie, beschichtet mit einem Acrylkleber)).
1D ist ein Querschnitt einer Elektroden/Reservoir-Anordnung 10 in Position an der Sammelstelle 12. Eine Sammelreservoir/Probenentnahmekammer 16 ist bevorzugt mit einem elektrisch leitendem Medium/Fluid gefüllt. Jedes Fluid, welches in der Lage ist, elektrischen Strom zwischen den Elektroden zu leiten, kann verwendet werden. Geeignete Fluide umfassen Wasser, wässrige Salzlösungen und bevorzugt wässrige gepufferte Salzlösungen mit einem pH-Wert in dem Bereich von etwa 4 bis etwa 9. Ein bevorzugtes Fluid ist eine wässrige Natriumbikarbonat-gepufferte Natriumchloridlösung mit einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9. Natürlich ist das Fluid eines, das gegenüber dem Material inert ist, das als Probe (wie z. B. Glucose) genommen werden soll und kompatibel zu der Haut. Das Sammelmedium stellt eine elektrische Stromkreisverbindung zwischen der Elektrode 5 und der Gewebeoberfläche bereit.
Anstelle des vorstehend beschriebenen Sammelreservoirs kann eine Sammelmatrix vorgesehen werden, wie es im Fachgebiet bekannt ist. Auch Elektroden in direktem Kontakt mit der Haut können anstelle der in ein leitendes Fluid wie vorstehend beschrieben eingetauchten Elektroden verwendet werden.
Bevorzugt weist die Stromversorgung 20 eine Einrichtung zum Umkehren der Polarität der Energiequelle während der Probenentnahme, wie z. B. einen manuellen oder automatisch programmierbaren Schalter auf. Eine geeignete Stromversorgung ist die iontophoretische Stromversorgung Iomed Phoresor 2.
Ein Fachmann auf diesem Gebiet kann erkennen, daß eine Abweichung zwischen Versuchspersonen oder sogar für nur eine Versuchsperson und für die Anwendung unterschiedlicher iontophoretischer Vorrichtungskonstruktionen, Oberflächenfläche, Stromdichte und dergleichen bezüglich Hintergrund-(nicht-systemischer)-Substanzkonzentrationen, Zeitverzögerung und Drift vorliegen. Diese können durch Standardverfahren ermittelt und die Korrelation der Daten für Hintergrundsubstanzkonzentrationen, Zeitverzögerung und Drift für eine Person und/oder Vorrichtung angepaßt werden.
In einer Ausführungsform umfaßt die Erfindung einen Substanzmonitor, welcher aufweist:
erste und zweite Substanz-Probenentnahmekammern, welche jeweils ein Substanzsammelmedium enthalten, das aus der aus Wasser, Salzlösungen, Pufferlösungen und Polyolen bestehenden Gruppe ausgewählt wird;
eine Stromversorgung mit einem positiven Verbinder und einem negativen Verbinder;
Leiter und einen Schalter, welcher elektrisch die erste und die zweite Probenentnahmekammer mit dem positiven Verbinder der Stromversorgung und dem negativen Verbinder der Stromversorgung verbinden, wobei der Schalter eine erste Position besitzt, in welcher die erste Probenentnahmekammer elektrisch mit dem positiven Verbinder verbunden ist und die zweite Probenentnahmekammer elektrisch mit dem negativen Verbinder verbunden ist, und eine zweite Position, in welcher die zweite Probenentnahmekammer elektrisch mit dem positiven Verbinder verbunden ist, und die erste Probenentnahmekammer elektrisch mit dem negativen Verbinder (108) verbunden ist.
Bevorzugt ist der Monitor einer, in welchem die ersten und zweiten Probenentnahmekammern jeweils ferner eine Elektrode in elektrischer Verbindung mit dem Sammelmedium und mit der Stromversorgung über einen Leiter und einen Schalter aufweisen.
Das Verfahren ist bevorzugt eines, in welchem die Gewebeoberfläche eine Hornschichtoberfläche der Haut eines Patienten ist, der Analyseschritt den Schritt der Verzögerung der Zeit zwischen dem Anlegeschritt und dem Analyseschritt aufweist, um den Abbau der nicht-systemischen Substanz (Glucose) in der Hornschicht zu ermöglichen.
Der Verzögerungsschritt kann das Verzögern der Durchführung des Analyseschrittes für etwa 1 Stunde nach Beginn des Anlegeschrittes aufweisen.
Das Verfahren ist bevorzugt eines, in welchem das Sammelreservoir ein Sammelmedium enthält, wobei der Analyseschritt den Schritt der Extraktion wenigstens eines Teils des Sammelmediums aus dem Sammelreservoir aufweist.
Das Verfahren kann ferner den Schritt der Bereitstellung von Korrelationsdaten zwischen Sammelbehältersubstanz-(Glucose)-Pegeln und Versuchspersonenblutsubstanz-(Glucose)-Pegeln aufweisen.
Das Verfahren kann auch den Korrelationsschritt enthalten, welcher das Berechnen des Substanz-(Glucose)-Flusses aus der Sammelstelle in das Sammelreservoir aufweist.
Das Verfahren weist bevorzugt das Verfahren auf, in welchem die Schritte der Planierung des Sammelreservoirs auf einer Gewebeoberfläche, des Anlegens von elektrischer Energie an das Gewebe, der Analyse des Sammelreservoirs auf gesammelte Substanzkonzentration und der Korrelation der analysierten Substanzkonzentration mit systemischen Pegeln im Wesentlichen für etwa 2 Stunden bis etwa 72 Stunden, bevorzugt für etwa 16 bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
BEISPIELE
Die nachstehenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung zu veranschaulichen, sollten jedoch in keinem Falle als einschränkend betrachtet werden.
Beispiel 1
Es wurden Blutglucose-Überwachungsexperimente durchgeführt, in welchen ein Vergleich zwischen einem standardmäßigen iontophoretischem Protokoll, bestehend aus einem Gleichstrom (DC) zwischen einer Anodenstelle und einer Kathodenstelle gegenüber einem iontophoretischem Protokoll dieser Erfindung, in welchem die Elektroden sowohl als die Anode als auch die Kathode (Polaritätsumkehrung, AP) während der Verlaufs der Extraktion wirken, besteht. Zwei iontophoretische Extraktionen wurden gleichzeitig an menschlichen Versuchsobjekten, eines unter Verwendung des Standard-(DC)-Protokolls an dem rechten Arm und das andere unter Verwendung des Protokolls dieser Erfindung (AP) an dem linken Arm durchgeführt.
In diesen Experimenten wurden zwei Klebe-Probenentnahmeflecken, jeder mit Ag oder AgCl Elektroden, eingesetzt in die wässrige Probenentnahmekammer der Flecken auf jeden Unterarm aufgebracht. Die iontophoretischen Flecken hatten eine Sammeloberfläche von 2,85 cm² pro Flecken und ein Sammelreservoirvolumen von 0,4 mL pro Flecken. Die Kammern wurden mit 0,45% Natriumchlorid in Wasser U. S. P. gefüllt.
Für das Gleichstrom- oder DC-Protokoll (das Standardprotokoll) wurde ein Strom von 0,32 mA/cm² für etwa 15-Minuten angelegt, gefolgt von einem 5-Minutenintervall, in welchem die Salzlösung zur Analyse entnommen und dann durch frische Salzlösung ersetzt wurde. Während der 5-Minuten Pausendauer wurde die Blutglucose mit einer Standardfingerlanzetten-(One Touch Basic, LifeScan, Milpitas, CA)-Verfahren zum Vergleich mit der extrahierten Glucose gemessen. Die 15-Minuten-Iontophorese und die 5-Minuten-Pausen/Probenentnahmeprozedur wurden über eine Periode von 3 bis 5 Stunden wiederholt. Die extrahierten Proben wurden mittels HPLC analysiert.
Das AP-Verfahren (Polaritätsumkehrung) war identisch mit dem Standardprotokoll mit der Ausnahme, daß die Polarität der Stromversorgung während der 5-Minutenpausenperiode umgeschaltet wurde. Auf diese Weise wurde die Kathodenkammer der einen 5-Minutenperiode zu der Anodenkammer der nächsten 5-Minutenperiode und umgekehrt.
Während des Verfahrens wurde ein oraler Glucoseverträglichkeitstest an nicht-diabetischen Versuchspersonen durchgeführt, welche vor dem Experiment für 12 Stunden über Nacht gefastet hatten. Eine Stunde vor dem Test wurden 75 g Glucose oral verabreicht. Die Blutglucosepegel stiegen typischerweise von 80 auf 150 mg/dL an. Die Ergebnisse des Tests sind in den 2 bis 5 dargestellt.
Diese Figuren sind graphische Darstellungen, welche die Ergebnisse des Standardprotokolls und des Polaritätsumkehrungsverfahrens darstellen, die gleichzeitig an derselben Versuchsperson ausgeführt. 2 und 4 stellen das Standard-(DC)-Verfahren dar, welches an den rechten Armen der Versuchspersonen A bzw. B ausgeführt wurde, und 3 und 5 stellen das Polaritätumkehrungsverfahren dar, welches an den linken Armen der Versuchspersonen A bzw. B ausgeführt wurden. In jeder Figur ist die Blutglucosekonzentration in mg/dL über der Zeit in Minuten angegeben. Das "x" steht für die Blutglucose, das ausgefüllte Dreieck steht für die iontophoretische Glucose an der Anode, und das ausgefüllte Quadrat steht für die iontophoretische Glucose an der Kathode.
Wie man durch Vergleichen der 2 und 4 mit den 3 bzw. 5 sehen kann, ergab das Polaritätumkehrungsverfahren eine bessere Korrelation insbesondere für die Anodenantwort.
Die vorstehenden Ergebnisse veranschaulichen die Verbesserung in den Probenentnahmeprofilen aus der Polaritätsumkehrung oder der Verwendung von einer oder mehrerer Probenentnahmeelektroden, welche abwechselnd als Anode und Kathode während einer Zyklusperiode im Verlauf der Extraktion im Vergleich zu dem Gleichstrom-(DC)-Standardmodus der Iontophorese wirken.
Beispiel 2
Eine kontinuierliche iontophoretische Extraktion wurde an einer Versuchsperson C durchgeführt. Eine Iontophorese wurde durchgeführt und die Glucose wie in Beispiel 1 beschrieben mit der nachstehenden Modifikation überwacht. Die 15-Minuten-Extraktion, 5-Minuten-Pausenperiode-Probenentnahmeprozedur wurde für Gleichstrom (DC) für acht Abtastperioden angewendet. Bei der neunten Probenentnahmeperiode wurde der Strom auf ein Polaritätsumkehrungsprotokoll eines Schalters alle 15-Minuten umgeschaltet. Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt. Es lag eine steile und dramatische Zunahme im Fluß vor, als das Protokoll von Gleichstrom auf Polaritätsumkehrung umgeschaltet wurde.
Beispiel 3
Nachstehendes ist das Ergebnis von Tests, in welchen Daten aus dem Polaritätsumkehrungsprotokoll bezüglich Zeitverzögerung und/oder Drift wie nachstehend diskutiert korrigiert wurden.
Eine kontinuierliche iontophoretische Extraktion wurde an einer Versuchsperson A wie in 2 durchgeführt, jedoch in einem Protokoll, in welchem die Versuchsperson 12 Stunden über Nacht vor dem Start des Experimentes und während des Experimentes (kein oraler Glucoseverträglichkeitstest) gefastet hatte. Die Iontophorese wurde unter Anwendung des Polaritätsumkehrungsverfahrens durchgeführt und die Glucose wie in dem vorstehenden Beispiel 1 überwacht. Die Ergebnisse sind in 7 dargestellt.
7 zeigt, daß eine Drift in den Anoden- und Kathodenflüssen für die Versuchsperson A bei Anwendung einer Polaritätsumkehrung vorlag.
8 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes gemäß Darstellung in 3 der Versuchsperson A, wobei jedoch die Flußwerte für die Kathode in 7 von den Flußwerten für die Kathode in 3 subtrahiert sind.
9 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes gemäß Darstellung in 3 der Versuchsperson A, wobei jedoch der Kathodenfluß für eine Zeitverzögerung von 20 Minuten und die Drift wie in 8 angepaßt sind.
10 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes gemäß Darstellung in 3 der Versuchsperson A, wobei jedoch die Flußwerte für die Anode in 7 von den Flußwerten für die Anode in 3 subtrahiert sind.
11 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes gemäß Darstellung in 3 der Versuchsperson A, wobei jedoch der Anodenfluß für eine Zeitverzögerung von 40 Minuten und die Drift wie in 10 angepaßt sind.
12 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes gemäß Darstellung in 5 der Versuchsperson B, wobei jedoch der Kathodenfluß für eine Zeitverzögerung von 20 Minuten und eine empirisch angepaßte Drift angepaßt sind.
13 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse eines Blutglucose-Überwachungsexperimentes gemäß Darstellung in 5 der Versuchsperson B, wobei jedoch der Anodenfluß für eine Zeitverzögerung von 40 Minuten und eine empirisch angepaßte Drift angepaßt sind.
Beispiel 4
Zwei iontophoretische Extraktionen wurden gleichzeitig an einer Versuchsperson D eine unter Anwendung des Standard-(DC)-Protokolls an dem rechten Arm und das andere unter Anwendung des Protokolls dieser Erfindung (AP) an dem linken Arm durchgeführt. Die Iontophorese wurde durchgeführt und die Glucose gemäß Beschreibung in dem vorstehenden Beispiel überwacht. Die Ergebnisse des Tests sind in den 14 und 15 dargestellt.
In 15 zeigte die Versuchsperson D eine starke Oszillation in der iontophoretisch extrahierten Glucose an der Kathode, da die physikalische Stelle der Extraktion von einer Extraktionsstelle auf dem Unterarm auf den anderen während des Protokolls mit der Polaritätsumkehrung umgeschaltet wurde.
14 zeigt, daß das Standard-DC-Protokoll diese Oszillation nicht zeigte.
Insgesamt wurden zwölf normale Versuchspersonen wie in den Beispielen 1 und 4 getestet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1

Gutes Folgen mit einer Drift: r² ≥ 0,5, Verzögerung ≤ 40 Min.
Lange Verzögerung: r² ≥ 0,5, Verzögerung ≥ 60 Min.
Oszillation: qualitatives Folgen mit Oszillation (r² ≥ 0,5, Verzögerung ≥ 40 Min.)
Keine Antwort: r² ≤ 0,5
*: Anoden-Folgen, jedoch niedrige Größe des Flusses

Beispiel 5
Eine kontinuierliche iontophoretische Extraktion wurde an dem einen Arm von Versuchsperson B wie in den 4 und 5 mit der Ausnahme einer Polaritätsumschaltung alle 7,5 Minuten statt alle 15 Minuten durchgeführt. Die Iontophorese wurde durchgeführt und die Glucose, wie in Beispiel 1 vorstehend beschrieben, mit der nachstehenden Modifikation überwacht. In der Mitte der 15-Minuten-Extraktionsperiode wurde die Polarität umgeschaltet, wobei die Salzlösung in den Probenentnahmekammern blieb. Die Probe wurde am Ende des 15-Minutenzyklusses entnommen. Auf diese Weise arbeitet jede Elektrode für 7,5 Minuten als die Kathode und für 7,5 Minuten als die Anode. Dieses Verfahren wurde gleichzeitig an dem anderen Arm mit dem 15-Minuten-Polaritätsumkehrungsprotokoll, wie in Beispiel 1 beschrieben, an derselben Versuchsperson B durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 16 und 17 dargestellt.
17 stellt das oszillatorische Verhalten ähnlich dem in 4 beobachteten für das 15-Minuten-Polaritätsumkehrungsprotokoll dar.
16 stellt dar, daß das oszillatorische Verhalten durch das Umschalten der Polarität alle 7,5 Minuten statt alle 15 Minuten ausgemittelt wird. Das 7,5-Minuten-Protokoll führte an jeder Stelle eine gleiche Periode einer Anoden- und Kathodenextraktion durch. Die Korrelation der extrahierten und der Blutglucose wurde dadurch verbessert. Dieses veranschaulicht, daß eine oder mehrere Elektroden als Anode, Kathode oder beides im Verlauf des Experimentes wirken können.
Beispiel 6
Zwei iontophoretische Extraktionen wurden unter Verwendung einer modifizierten Pufferlösung gleichzeitig an derselben Versuchsperson A wie in 2 und 3 durchgeführt, eine Extraktion unter Anwendung des Standard-(DC)-Protokolls an dem rechten Arm und das andere unter Verwendung des Protokolls dieser Erfindung (AP) an dem linken Arm. Die Iontophorese wurde durchgeführt und die Glucose, wie in dem Beispiel 1 vorstehend beschrieben, mit der nachstehenden Modifikation überwacht. Eine Natriumbikarbonatpufferlösung, 5% U. S. P., pH-Wert 7–9, gemischt in einem Verhältnis 1 : 9 mit 0,45% Natriumchlorid U. S. P. wurde als die Empfängerlösung anstelle von 0,45% Natriumchlorid verwendet. Die Ergebnisse sind in den 18 und 19 dargestellt.
18 veranschaulicht die dramatische Verbesserung im Fluß an der Kathode für ein Gleichstromprotokoll unter Verwendung einer Natriumbikarbonat-gepufferten Salzlösung mit einem pH-Wert von 8,2 im Vergleich zu 2 für dieselbe Versuchsperson B unter Verwendung der 0,45% Natriumchloridlösung.
19 veranschaulicht die dramatische Verbesserung des Flusses bei der Kathode für das Polaritätsumkehrungsprotokoll unter Verwendung der Natriumbikarbonat-gepufferten Salzlösung mit einem pH-Wert von 8,2 im Vergleich zu 3 für dieselbe Versuchsperson B unter Verwendung der 0,45% Natriumchloridlösung. Ferner zeigt ein Vergleich der 18 und 19, daß eine verbesserte Anodenextraktion für die Natriumbikarbonatlösung in dem Polaritätumkehrungsverfahren im Vergleich zu dem Gleichstromverfahren vorlag.

Claims

Iontophorese-Probenentnahmevorrichtung, aufweisend: (a) eine elektrische Stromversorgung (106); (b) ein transdermales System, das eine Probenentnahmekammer (100) für die Aufnahme einer Probe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Probenentnahmekammer (100) sowohl als eine Anode als auch eine Kathode während der iontophoretischen Probenentnahme funktioniert; (c) eine Einrichtung (112) zum Umkehren der Polarität der Stromversorgung (106) während der iontophoretischen Probenentnahme; und (d) eine Einrichtung (114) zum Analysieren der Konzentration einer Substanz oder eines Substanzmetaboliten, der in der Probenentnahmekammer (100) aufgenommen wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Probenentnahmekammer (100) eine Ag/AgCl-Elektrode (102) aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Strom kontinuierlich angelegt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Strom intermittierend angelegt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Einrichtung (112) zum Umkehren der Polarität eine Einrichtung zum Umkehren der Polarität der Stromversorgung (106) bei einer Frequenz von etwa 1 Zyklus pro 20 Sekunden bis etwa 1 Zyklus pro 4 Stunden aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Frequenz der Polaritätsumschaltung bei etwa 1 Zyklus pro 20 Sekunden bis etwa 1 Zyklus pro 2 Stunden liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die Frequenz der Polaritätsumschaltung bei etwa 1 Zyklus pro Minute bis etwa 1 Zyklus pro 2 Stunden liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Frequenz der Polaritätsumschaltung bei etwa 1 Zyklus pro 10 Minuten bis etwa 1 Zyklus pro Stunde ist.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Frequenz der Polaritätsumschaltung bei etwa 1 Zyklus pro halbe Stunde liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Probenentnahmekammer (100) eine erste Elektrode (102) in Verbindung mit der Stromquelle (106) aufweist, die Vorrichtung ferner eine zweite Elektrode (104) in Verbindung mit der Stromquelle (106) aufweist, die Einrichtung (112) zum Umkehren der Polarität eine Einrichtung zum Umkehren der Polarität zwischen der ersten (102) und der zweiten (104) Elektrode aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Probenentnahmekammer eine erste Probenentnahmekammer (100) ist, und die Sammelstelle eine erste Sammelstelle (12) ist, die Vorrichtung ferner eine zweite Probenentnahmekammer aufweist, die sowohl als Anode als auch als Kathode im Verlauf der iontophoretischen Probenentnahme arbeitet, wobei jede Kammer (100) eine Elektrode (102) aufweist, und die Einrichtung (114) zum Analysieren eine Einrichtung zum Analysieren einer ersten Kammer (100), während Strom in einer ersten Polarität geleitet wird, und zum Analysieren der zweiten Kammer während Strom in einer zweiten Polarität geleitet wird, aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, welche ferner eine zweite Kammer aufweist, wobei die Probenentnahmekammer (100) und die zweite Kammer jeweils eine Elektrode (102) aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung zur Probenentnahme von mehr als nur einer Substanz verwendet wird.
Substanzmonitor, aufweisend: (a) erste (100) und zweite Substanz-Probenentnahmekammern, welche jeweils ein Substanzsammelmedium enthalten, das aus der aus Wasser, Salzlösungen, Pufferlösungen und Polyolen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; (b) eine Stromversorgung (106) mit einem positiven Verbinder (107) und einem negativen Verbinder (108); (c) Leiter (109, 110) und einen Schalter (112), welcher elektrisch die erste (100) und die zweite Probenentnahmekammer mit dem positiven Verbinder (107) der Stromversorgung und dem negativen Verbinder (108) der Stromversorgung verbinden, dadurch gekennzeichnet, daß der Schalter (112) eine erste Position besitzt, in welcher die erste Probenentnahmekammer (100) elektrisch mit dem positiven Verbinder (107) verbunden ist und die zweite Probenentnahmekammer (100) elektrisch mit dem negativen Verbinder (108) verbunden ist, und eine zweite Position, in welcher die zweite Probenentnahmekammer elektrisch mit dem positiven Verbinder (107) verbunden ist, und die erste Probenentnahmekammer (100) elektrisch mit dem negativen Verbinder (108) verbunden ist.
Monitor nach Anspruch 14, wobei die erste (100) und zweite Probenentnahmekammer jeweils eine Elektrode (102) in elektrischer Verbindung mit dem Sammelmedium und mit der Stromversorgung (106) über einen Leiter (109) und den Schaltern (112) aufweisen.
Monitor nach Anspruch 14, welcher ferner einen Analysator (114) für die Konzentration der Sammelmediumsubstanz und eine Kalibrierungseinrichtung (116) für die Korrelierung der Konzentration der Sammelmediumsubstanz mit der Konzentration der Blutsubstanz aufweist.