DE69532503T2

DE69532503T2 - Elektrode für iontophorese und vorrichtung dafür

Info

Publication number: DE69532503T2
Application number: DE69532503T
Authority: DE
Inventors: Naruhito Tsukuba-shi HIGO; Kenji Tsukuba-shi MORI; Kazuya Tsukuba-shi KATAGAI; Katsuhiro Tsukuba-shi NAKAMURA
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1995-06-15
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2015-06-16
Also published as: DE69532503D1; JP3119486B2; AU2682795A; EP0774272A4; ATE258452T1; US6006130A; EP0774272A1; EP0774272B1; WO1995035132A1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf eine Iontophorese-Elektrode und eine Vorrichtung, welche diese Iontophorese-Elektrode nutzt. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf eine Iontophorese-Elektrode und eine diese Iontophorese-Elektrode nutzende Vorrichtung, die an Schleimhäuten und Mundschleimhäuten anwendbar sind und insbesondere geeignet sind, direkt auf menschlichen Mundschleimhäuten zu haften und in der Verabreichung von Medizin hervorragend effizient sind und besonders einfach zu handhaben und leichtgewichtig sind.
Stand der Technik
Wenn Arzneimittelsubstanzen wie z. B physiologisch aktive Wirkstoffe durch Oralverabreichung als eine übliche Methode zur Verabreichung von Arznei in den Körper verabreicht werden, ist generell die Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen unmöglich, weil die Arzneimittelsubstanzen wahrscheinlich metabolischen Veränderungen in der Leber unterliegen, nachdem sie absorbiert worden sind, und die Absorptionsfähigkeit von Arznei generell schwach ist. Trotz der Tatsache, dass viele Arzneien exzellente medizinische Effekte versprechen, wurde deshalb eine angenehme Methode, die Arzneimittel nutzt noch nicht eingeführt, und das Verfahren zur Verabreichung von Arzneimitteln muss sich auf eine Injektion verlassen können, welche in Kliniken störend ist und den Patienten Schmerzen zufügt. Unter diesen Umständen ist eine einfache Verabreichungstechnik, welche auch geeignet ist, die Wirkungen der anfänglichen Passage der Arzneimittel durch die Leber zu vermeiden, erwünscht. Verfahren, welche die Wirkungen der anfänglichen Passage durch die Leber vermeiden, beinhalten die Verabreichung durch die Haut, Nase, Rektum, Lungen und Mundschleimhäute. Jedoch hat jeder dieser Wege physikalische Grenzen für die meisten Arzneimittel, wie die Menge des Arzneimittels, welche absorbiert wer den muss, um einen ausreichenden klinischen Effekt zu erzielen. Dies diente zur Demonstration des Bedarfs für Verfahren zur Erleichterung der Absorption.
Um diese Probleme zu lösen, wurde in den letzten Jahren die meiste Aufmerksamkeit auf die Iontophorese gerichtet, als einem Verfahren zur effektiven Verabreichung ionischer Arzneimittelsubstanzen in den Körper über Absorption durch die Haut. Die Iontophorese ist eine Erfindung, welche Absorption der Arzneimittelsubstanzen durch einen elektrischen Strom hervorruft, welcher durch die ionisierte Arzneimittelsubstanz geleitet wird. In der Iontophorese-Vorrichtung sind anodische und kathodische Iontophorese-Elektroden in gleichmäßigen Abständen an die Haut geklebt, und ein durch einen Stromerzeuger erzeugter elektrischer Strom wird durch die Drahtleitungen zwischen den Iontophorese-Elektroden geleitet. Viele solcher Iontophorese-Vorrichtungen sind bereits zum Einsatz gekommen (japanische Patentschrift Nr. 60-188176 und japanische Patentveröffentlichung Nr. 4-74030). In diesen Patenten ist die Iontophorese-Vorrichtung mit einer anodischen Iontophorese-Elektrode versehen, welche die positiv ionisierten Arzneimittelsubstanzen enthält, oder ist mit einer kathodischen Iontophorese-Elektrode ausgestattet, welche die negativ ionisierten Arzneimittelsubstanzen enthält. Eine mit Natriumchlorid gefüllte leitende Schicht oder entsprechendes wird im Allgemeinen für Iontophorese-Elektroden verwendet, welche keine Arzneimittelsubstanzen enthalten.
Die Schrift US-A-4474570 offenbart eine dem Oberbegriff des Anspruchs 1 entsprechende Iontophorese-Elektrode.
Aufgaben, die durch die Erfindung gelöst werden sollen
Jedoch hatten die vorstehend erwähnten Iontophorese-Elektroden und die Vorrichtung, welche diese verwendet, die folgenden Probleme:

a. Eine große Wahrscheinlichkeit von Verbrennungen der Mundschleimhäute durch eine elektrische Aufladung existiert, wenn die ärztliche Behandlung durch Absorption der Arzneimittelsubstanzen durch die Mundschleimhäute versucht wird. Da ferner die Mundhöhle durch Speichel feucht ist, ist die Wahrscheinlichkeit von Verbrennungen nicht nur an den Berührungsstellen zwischen den Iontophorese-Elektroden und der Mundschleimhaut, sondern über einen breiten Bereich groß. Dieses Verfahren war daher nicht nur unsicher, sondern hat den Nachteil, beim Patienten durch Anlegen einer elektrischen Stimulation, welche zu stark ist, Schmerzen hervorzurufen.
b. Verlust und Verfall der Arzneimittelsubstanzen treten in ihrem Fließprozess auf, und das Potential der medizinischen Substanzen ist über den Zeitverlauf, aufgrund der Notwendigkeit die Arzneimittelsubstanzen, damit sie hinlänglich in die Mundschleimhäute absorbiert werden können, in ihr aufzulösen, labil. Wenn Arzneimittelsubstanzen Peptidverbindungen aus polymeren physiologisch aktiven Wirkstoffen sind, rufen sie ein ernstes Problem der Stabilität über den Zeitablauf hervor.
c. Ein Problem tritt auch durch Ionen auf, die von der Iontophorese-Elektrode durch elektrische Stromflüsse abgeben werden, und Ionen, welche in der Distanzschicht und Arzneimittelschicht enthalten sind, die den Fluss (oder die Elektrophorese) der Arzneimittelsubstanzen blockieren.
d. Kontinuierlich parallel stromerzeugende Vorrichtungen und intermittierend parallel stromerzengende Vorrichtungen wurden zur Nutzung vorgeschlagen, wenn versucht wurde, Arznei über eine Iontophorese-Vorrichtung durch Absorption durch die Haut zu verabreichen, um einen Behandlungseffekt hervorzurufen. Diese Vorrichtungen haben jedoch den Nachteil, dass Hautirritationen hervorgerufen werden, weil der Widerstand der Haut größer wird.
e. Wenn Arznei durch die Haut verabreicht wird, pflegt der Widerstand immer noch zu hoch zu sein, auch wenn dieses Verfahren benutzt wird. Mehr noch, die Arznei würde nicht durch die komplexe Hautgewebestruktur absorbiert werden, mit dem weiteren Nachteil, dass insbesondere aus Polymerpeptidverbindungen zusammengesetzte Arzneimittel nicht in ausreichenden Mengen absorbiert werden und dass die Arznei eine unzulängliche Wirkung hat.
f. Ein Problem der derzeitigen Verwendung ist, dass ein großformatiger Stromerzeuger hergestellt werden muss, um eine angemessene Absorption mit der Iontophorese-Vorrichtung zu erhalten. Die Schleimhaut im menschlichen Körper ist eine extrem winzige Fläche und ist mit Schleimbestandteilen, welche Wasser enthalten, bedeckt, so dass Iontophorese-Elektroden, wie sie bis heute vorgeschlagen werden, Feuchtgelschichten oder unnötige und unrealisierbare Haft-Bestandteile benötigen, und die Vorrichtung muss groß sein, um Elektroden zu beinhalten, die während des Gebrauchs Wasser zuführen. Zusätzliche Nachteile sind eine komplizierte Struktur, die es schwierig macht, die Vorrichtung während der Nutzung zu handhaben, und es auch schwierig macht, Elektroden an lokale Bereiche anzuheften. Der derzeitige Stand der Technik ist so, dass eine praktische Schleimhaut-Iontophorese-Elektrode und Iontophorese-Vorrichtung für Schleimhäute noch nicht entwickelt worden sind.

Aufgabe der Erfindung
Angesichts der vorstehenden Probleme ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Iontophorese-Elektrode und eine Vorrichtung, welche diese nutzt, zu schaffen, die sowohl klein als auch leichtgewichtig zur Sicherung auf der Schleimhaut sind und die elektrolytischen Schleimhautbe standteile inklusive Wasser während der Benutzung von der Schleimhaut absorbieren und weiter eine klebende Schicht haben, welche Arzneimittelsubstanzen mit elektrisch leitenden Eigenschaften enthält, und die elektrolytischen Bestandteile in der Schleimhaut nutzen, insbesondere durch eine externe, elektrische, an die Schleimhaut geklebte Schaltung.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Iontophorese-Elektrode zu schaffen, die hervorragend geeignet ist, eine hohe Absorptionsfähigkeit von Peptidverbindungen, welche durch die Schleimhäute oder Mundschleimhäute in den Körper verabreicht werden, zu bewirken und ferner zu extrem geringer Stimulation (Irritation) der Schleimhäute und Mundschleimhäute während der Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen führt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Iontophorese-Elektrode zu schaffen, die hervorragend geeignet ist, eine hohe Absorptionsfähigkeit der Arzneimittelsubstanzen, welche durch die Schleimhäute oder Mundschleimhäute in den Körper verabreicht werden, ohne einen Fluss der Arzneimittelsubstanzen zu stören, während Strom angelegt ist, zu bewirken und ferner zu extrem geringer Stimulation (Irritation) der Schleimhäute und Mundschleimhäute führt und hervorragend in der Entladung und beständiger Konservierung der Arznei während der Verabreichung in den Körper ist.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Iontophorese-Vorrichtung für die Mundschleimhaut zu schaffen, die hervorragend geeignet ist, eine hohe Absorptionsfähigkeit der polymere physiologisch aktive Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittelsubstanzen, die durch die Mundschleimhaut verabreicht werden, zu bewirken und ferner eine extrem geringe elektrische Stimulation (Irritation) der Mundschleimhäute während der Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen erzeugt.
Offenbarung der Erfindung
Um die Ziele der Erfindung zu erreichen, sind die Iontophorese-Elektrode und die die Elektrode verwendende Vorrichtung wie unten beschrieben zusammengesetzt.
Die Erfindung ist wie im angefügten Satz Ansprüche.
Hier wird ein Material, das zumindest für Arzneimittelsubstanzen Undurchlässigkeitseigenschaften hat, als Stützschicht verwendet. Diese Eigenschaft verhindert wie gefordert ein Durchsickern von Arzneimittelsubstanzen oder des hinzugefügten Additivs. Beispiele von als Stützschicht verwendeten Materialien umfassen aus Kunstharz hergestellten Film, Schicht oder Filz; aus Natur- oder Kunstfasern hergestelltes Gewebe oder Vliesstoff; Papier, synthetisches Papier oder Verbundmaterialien daraus oder aus einem oder mehreren dieser mit Kunstharzfilm laminierter Materialien. Als ein spezielles Bei spiel kann ein Film oder eine Schicht aus Kunstharz einzeln oder als mehrfache Laminierung von Schichten aus Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polystyrol, ABS, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Weichvinylacetat-Copolymer, Weichvinylacetat-Vinylchlorid-Copolymer, Polyamid, Polyurethan, Cellophan, Celluloseacetat oder Ethylcellulose usw. genutzt werden. Zudem können auch diese Kunstharzfolien oder Schichten mit synthetischem Papier laminiert, die mit einem Metallblatt wie z. B einem Aluminiumblatt oder einem Zinnblatt laminiert oder mit einer Aluminiumbedampfung oder Keramik oder Laminierungen aus diesen Materialien beschichtet sind, benutzt werden.
Auf der Oberfläche der Stützschicht ist, falls nötig, eine Ausnehmung ausgebildet, um die Arzneimittelsubstanzen und die leitende Schicht zur Stromausbreitung aufzunehmen und zu halten. Es gibt keine speziellen Beschränkungen bezüglich der Formgebung der Ausnehmung oder der Kontur der Stützschicht, jedoch ist im Allgemeinen eine kreisrunde, elliptische oder rechteckige Form vorzuziehen.
Das in der leitenden Schicht zur Stromausbreitung benutzte Elektrodenmaterial, beinhaltet Silber, Silberchlorid, Platin, Platinschwarz, Kohlenstoff, Aluminium, Stahl, Blei, Gold, Kupfer, Molybdän, Titan, Nickel, nichtrostenden Stahl, Palladium, Iridium oder einen leitenden Gummi, in dem die oben erwähnten Metalle in Kautschuk oder Kunstharz verteilt sind und je nach Bedarf quervernetzt sind, oder ein leitendes Harz, in dem Silber, Kupfer, Kohlenstoffpulver oder Carbonfasern in Epoxidharz oder PVC-Harz verteilt sind. Von diesen Materialien wird Silber oder Silberchlorid bevorzugt.
Um die leitende Schicht zu Stromausbreitung auf die Stützschicht zu laminieren, sind verschiedene Verfahren, wie ein Verfahren zur Aufbringung und Trocknung von Elektrodenmaterial, welches mit Drucken von Tinte für die elektrische Schaltungsverdrahtung auf der Schicht vermischt wird, ein Verfahren zum Ausrollen, Strecken und Härten des Materials auf der Schicht; ein Verfahren zur Bedampfung des Materials auf die Schicht und ein Verfahren zur Photoätzung des Materials bekannt und werden verwendet.
Wenn die leitende Schicht zur Stromausbreitung in zwei oder mehr Teile geteilt wird, wird der Werkstoff für die leitende Schicht auf die Stützschicht unter Ausrichtung an den jeweiligen Konturen laminiert. Zudem ist es auch zu bevorzugen, dass eine Schutzschicht aus elektrisch leitendem Material teilweise oder insgesamt zwischen die elektrisch leitende Schicht und eine Distanzschicht laminiert wird, um so Einflüsse, wie die durch Arzneien hervorgerufene Zersetzung, entsprechend dem Typ der elektrisch leitenden Schicht zur Ausbreitung elektrischen Stroms zu vermeiden. Zudem ist es möglich, eine kleine Iontophorese-Vorrichtung durch Anordnung leichtgewichtiger Batteriezellen wie z. B Knopf zellen oder blattartiger Zellen oder dergleichen zwischen der Stützschicht und der elektrisch leitenden Schicht zur Stromausbreitung herzustellen.
Als die Distanzschicht bildende Werkstoffe wird natürlicher, organischer Polymerfilm oder eine Schicht oder Gewebe oder Vlies aus Naturfaser oder Kunstfaser, Filz, einem Film oder einer Schicht aus Kunstharz verwendet, die geeignet sind, Arzneien, wie physiologisch aktive Substanzen oder dergleichen, anzukleben oder aufzulösen oder zu imprägnieren. Für diese Werkstoffe sind wasserlösliche polymere Stoffe, hydrophobe Polymerstoffe und hydrophile Polymerstoffe und natürliche Materialien oder aus diesen Werkstoffen gemachte Verbundstoffe bekannt und werden genutzt. Andere mögliche Werkstoffe umfassen synthetisches Papier und natürliches Papier. Wenn die Arzneimittelsubstanzen an Schleimhaut insbesondere Mundschleimhaut verabreicht werden, wird ein getrocknetes Polymermaterial mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften bevorzugt. Bestimmte Beispiele eines getrockneten Polymermaterials mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften sind bevorzugt in der Form eines Films, einer Schicht oder eines Gewebes, hergestellt aus Polyvinylalkohol, Gelatine, Agar, Stärke, Xanthangummi, Gummiarabikum, Tragantgummi, Karaya-Gummi, Echogummi, Johannisbrotgummi, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Polymethylvinylether, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Kasein, Albumin, Chitin, Chitosan, Polyacrylsäure, Poly-(Natriumacrylat) und seine quervernetzten Produkte, und, falls benötigt, ein oder mehrere Weichmacher, ausgewählt aus Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, 1,3-Butandiol und Sorbit.
Die obigen Bestandteile sind in die Stützschicht auf der Donor-Vorrichtungsseite zusammen mit den Arzneimittelsubstanzen aufgelöst, um die Schicht leitend zu machen, aber ein unterstützendes elektrolytisches Material kann wie benötigt in angemessenen Mengen, in derselben Weise, wie das so genannte Gel zur Elektrophorese benutzt wird, hinzugefügt werden.
Der Distanzschicht auf der Bezugsvorrichtungsseite können Elektrolyte wie Natriumchlorid, Natriumcarbonat, Kaliumcitrat in Mengen von normalerweise zwischen 0,001 bis 15% hinzugefügt werden, um ausreichende Leitfähigkeit bereitzustellen.
Die getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften ist ein weiches film-, blatt- oder stoffförmiges Produkt, welches eng mit einer Haut verbunden und angefügt werden kann, so dass es einige praktische Vorteile hat, dass der Hautkontaktwiderstand extrem niedrig ist und dies nicht nur für Arzneimittelsubstanzeindringung in die Mundschleimhaut effektiv ist, sondern auch die Gesamtstruktur an die Haut angeklebt und daran abgestützt werden kann, ohne irgendeine Anwendung von Klebestreifen an der Haut. Die Nutzung natürlicher Harz-Polysaccharide, wie Karayagummi als Basismaterial der Polymerschicht, schafft nicht nur ein Gel mit einem guten elektrochemisch höchstleitenden Gel, sondern auch eine zu bevorzugende Hautanpassung, insbesondere eine Schleimhautanpassungsfähigkeit durch eine pH-Pufferung mit natürlicher polymerer Säurestruktur, oder einen Hautschutz, eine bemerkenswert hohe Wasserrückhaltefähigkeit und eine geeignete Hauthaftfähigkeit oder dergleichen.
Durch Schaffung dieser Distanzschichten ist es üblich, dass nahezu die gleiche elektrochemische Behandlung vorgenommen werden muss wie beim so genannten Gel zur Elektrophorese und hauptsächlich der Typ und die Menge der zu verabreichenden Arzneimittelsubstanzen, die Klebzeit im Gebrauch, die Batterieausgangsleistung und Hautkontaktoberfläche berücksichtigt werden müssen, um die notwendige Ionenmobilität und Leitfähigkeit zu erlangen.
Auch eine Distanzschicht kann nicht nur durch nur eine Schicht, sondern durch eine Mehrschichtstruktur wie ein Laminat aus einer ionischen Polymerschicht, einer Arzneimittelsubstanzschicht und einer wasserabsorbierenden Schicht geschaffen werden. Integrierte Laminierungen dieser Schichten werden durch Nutzung von Verfahren wie dem Laminatverpressen oder durch ein Bindemittel gemacht.
Die Distanzschicht wird bis auf das etwa 1,01 bis 1,3-fache der Breite der leitenden Schicht zur Stromausbreitung ausgeformt, um die Stimulation (Irritation) der Mundschleimhäute zu senken und um eine gute Absorption der Arzneimittelbestandteile in einer kurzen Zeit sicherzustellen. Insbesondere wenn die Distanzschicht ein Laminat oder eine Mehrschichtstruktur ist, sollte die die Arzneimittelsubstanzen beinhaltende Schicht bevorzugt breiter als die leitende Schicht zur Stromausbreitung ausgebildet werden, um sicherzustellen, dass die Arzneimittelbestandteile über eine breite Fläche durch die Schleimhäute in den Körper absorbiert werden.
Eine positive Ionenaustausch-Polymerschicht, die nur eine positive Ionenaustauschgruppe hat, eine negative Ionenaustausch-Polymerschicht, die nur eine negative Ionenaustauschgruppe hat, eine duale Ionenaustausch-Polymerschicht, die beide Ionenaustauschgruppen einheitlich in der Membran verteilt hat, eine Zwitterionen-Austausch-Polymerschicht mit beiden in die Schicht verteilten Ionenaustauschgruppen und Mosaikladungs-Ionenaustausch-Polymerschichten, die parallel in Polymerregionen existieren, die Mikrostrukturen mit Ionenaustauschradikalen für jede der positiven Ionen und negativen Ionen haben, werden als Beispiele für ionische Polymerschichten aufgezählt. Diese werden je nach Bedarf entsprechend den Ionisierungs-Eigenschaften der Arzneimittelsubstanzen für die Nutzung ausgewählt.
Polare Gruppen, die positive und negative Ladungen in der oben erwähnten Art von ionischen Polymerschichten haben, beinhalten Sulfonsäure, Phosphonsäure, Schwefelsäureester, Phosphorsäureester, Carbonsäure, phenolartige Hydroxylgruppen, primäre bis quarternäre Ammoniumbasen, Sulfoniumbasen, Oniumbasen, Pyridiniumbasen, usw..
Es gibt keine bestimmten Beschränkungen für das Herstellungsverfahren der ionischen Polymerschicht, auch wenn es zum Beispiel ein Verfahren zur Verteilung feiner Pulverpartikel der existierenden Ionenaustauschharze in einen Kollodialzustand zur Herstellung einer Membranform mit Bindemitteln aus Polyethylen, Polystyrol, Phenolharz, Methylmethacrylat und synthetischem Gummi usw. gibt; ein anderes Verfahren zur Einbringung einer Austauschgruppe nach Polymerisation solcher Vinylmonomere wie Styrol, Vinylpyridin, Vinylsulfonsäurebutylester und auch vernetzter Monomere wie Divinylbenzol mit einem Film aus Polyolefin, Polyvinylchlorid, Fluorharz gibt; ein anderes Verfahren zur Verdampfung des Lösungsmittels nach Auflösung eines inerten, linearen Polymers wie einem Copolymer aus Acrylonitril und Vinychlorid in einer Polymer-Elektrolytlösung aus Poly(styrolsulfonsäure), einem quarternären Salz von Polyvinylimidazol gibt; in noch einem weiteren Verfahren nimmt man eine Mischung aus Vinylmonomeren wie Styrol und vernetzten Monomeren wie Divinylbenzol, setzt diesem feines Pulver aus thermoplastischen Polymeren und Weichmachern, um eine Pastenmischung zu erhalten, beschichtet diese um eine Membranform zur formen, auf den Stützkörper aus Stoff oder Netz und erwärmt die thermoplastischen Polymere, um ein Gel zu produzieren, und gleichzeitig erzeugt man durch Polymerisation der Monomere einen Polymerfilm und setzt diesen schließlich einer Ionenaustauschgruppe aus; und schließlich gibt es ein weiteres Verfahren im Fall von Styrol, Divinylbenzol und negativen Ionenaustauschgruppen, bei dem ein basisches Monomer hinzugefügt wird, das filmförmige Produkt polymerisiert und einer Ionenaustauschgruppe ausgesetzt wird.
Verschiedene Verfahren können zur Laminierung der ionischen Polymerschicht auf die leitende Schicht zur Stromausbreitung verwendet werden, wie zum Beispiel ein Verfahren zur Verbindung durch die wasserabsorbierende Schicht oder Laminat-Integration während Anwendung von leitendem Material für die Stromausbreitung.
Als Arzneimittelsubstanzschichten wird manchmal eine einzelne Schicht aus durch Aufbringung auf eine ionische Polymerschicht oder an eine wasserabsorbierende Schicht fixierten, Arzneimittelsubstanzen benutzt. Bei einem weiteren Verfahren wird eine Verbundschicht aus einer so genannten Arz neimittelstützschicht mit flüssiger Form enthaltenem später getrocknetem Arzneimittel aus Materialien, die für die wasserabsorbierende Schicht aufgelistet wurden, eingebracht. Die Arzneimittelsubstanzen sind bevorzugt in einem trockenen Zustand enthalten in oder angeheftet an die Arzneimittelsubstanzschicht. Dieser Ablauf verbessert die Stabilität des Arzneimittels über den Zeitablauf und verhindert auch das Auslaufen oder den Zerfall der Arzneimittelsubstanzen.
Die Anordnung der Arzneimittelsubstanzschicht auf der äußeren Distanzschicht erlaubt die effektive Absorption der Arzneimittelsubstanzen in den Körper und verhindert auch die Auflösung der Arzneimittelsubstanzen innerhalb der leitenden Schicht zur Stromausbreitung.
Die Abfolge der Laminierung der wasserabsorbierenden Schicht, ionischen Polymerschicht und Arzneimittelsubstanzschicht auf der leitenden Schicht zur Stromausbreitung kann veränderbar sein, abhängig von den Arten der Arzneimittelsubstanzen und der medikamentösen Behandlungsmethode. Wenn zum Beispiel die wasserabsorbierende Schicht zuerst auf die leitende Schicht zur Stromausbreitung laminiert wird, gefolgt von der ionischen Polymerschicht und der Arzneimittelsubstanzschicht, sind die Arzneimittelsubstanzen schnell absorbiert. Wenn auf der anderen Seite die ionische Polymerschicht zuerst auf die leitende Schicht zur Stromausbreitung laminiert wird, werden die Arzneimittelsubstanzen so kontrolliert, dass sie langsam absorbiert werden.
Stoffe, die bevorzugt für die wasserabsorbierende Schicht unter nicht-wässrigen Bedingungen benutzt werden, beinhalten normalerweise, sind aber nicht auf das Folgende beschränkt, und sie könnten einzeln oder in Kombination benutzt werden:
Vliesstoff, Gewebe, Papier, Mull, saugfähige Baumwolle, offenzelliger Schaum von Polyolefinen wie zum Beispiel Polyethylen und Polypropylen, poröse Filme aus Polyamidschaum oder Polyurethanschaum; natürliche Polysaccharide wie zum Beispiel Karayagummi, Tragantgummi, Xanthamgummi, Stärke, Gummiarabikum, Echogummi, Johannisbrotgummi und Jorangummi; Gelatine, Pektin, Agar, Natriumalginat oder Polyvinylalkohol oder sein verseiftes Produkt, Polyvinylformal, Polyvinylmethylether und seine Copolymere, Polyvinylpyrrolidon und seine Copolymere, Poly-(Natriumacrylat), Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, wässrige oder lösliche Cellulosederivate wie zum Beispiel Celluloseacetatphtalat, Carboxylvinylpolymer, Polyacrylamid und seine Derivate, Kasein, Albumin, Chitin, Chitusan, Polyhemas und seine Derivate und deren vernetzte Produkte und deren Mischungen mit bekannten Weichmachern oder erweichenden Wirkstoffen wie Ethylenglykol und Glycerin und löslichen Polymeren und ihren Hydrogelen, wie benötigt.
Um die Leitfähigkeit zu vergrößern, können Elektrolyte wie Natriumchlorid, Natriumcarbonat und Kaliumcitrat der wasserabsorbierenden Schicht hinzugefügt werden.
Verschiedene Verfahren werden dazu genutzt, die wasserabsorbierende Schicht auf die ionische Polymerschicht und leitende Schicht zur Stromausbreitung zu laminieren, wie ein Verfahren bei dem das Material für die wasserabsorbierende Schicht an die ionische Polymerschicht und leitende Schicht zur Stromausbreitung aufgebracht wird, und ein Verfahren, bei dem eine Wasser enthaltende oder getrocknete wasserabsorbierende Schicht durch Druckkontakt an die ionische Polymerschicht und die leitende Schicht zur Stromausbreitung laminiert und falls notwendig getrocknet wird.
Um die Arzneimittelsubstanzen, die in und/oder an der äußersten Oberfläche der ionischen Polymerschicht oder Arzneimittelsubstanzschicht im trockenen Zustand enthalten sind, aufzulösen, kann Wasser der ionischen Polymerschicht und der wasserabsorbierenden Schicht oder der Arzneimittelsubstanzschicht während der Zeit der Verabreichung zugeführt werden. Für diesen Zweck kann eine Wasserversorgungsschicht an die ionischen Polymerschicht oder die wasserabsorbierende Schicht oder die Arzneimittelsubstanzschicht angrenzend vorgesehen werden. Für die Wasserversorgungsschicht werden wasserabsorbierende Materialien, die schwammartige oder poröse Stoffe sind, zur Imprägnierung von Arzneimittellösungen genutzt; insbesondere enthalten sie Papiermaterialien wie wasserabsorbierendes Papier, usw., Gewebematerialien wie Gaze, fibröse Materialien wie absorbierende Baumwolle usw., Kunstharz-offenzellige Schaumkörper und wasserabsorbierende Harze.
Hauptanforderungen an die Arzneimittelsubstanzen sind: elektrisch geladen zu sein, so modifizierbar zu sein, dass sie eine elektrische Ladung tragen oder in der Lage zu sein, Komplexe mit anderen Verbindungen durch hydrophobe Wechselwirkung zu bilden, und dass die resultierenden Komplexe in der Lage sind, elektrische Ladung zu halten. Jedoch ist in einigen Fällen eine elektrische Ladung unnötig. Faktoren zur Auswahl geeigneter Arzneimittelsubstanzen beinhalten solche, die auf der Leitfähigkeit der individuellen Arzneimittelsubstanzen basieren, zum Beispiel die Mobilität der Arzneimittelsubstanzen in der Lösung, wenn elektrischer Strom fließt. Um ausreichende Leitfähigkeit zur Verfügung zu stellen, können Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumcarbonat und Kaliumcitrat hinzugegeben werden.
Die Mengen an Arzneimittelsubstanzen, die einem Patienten verabreicht werden, werden für jede Substanz so bestimmt, dass sie eine vorbestimmte effektive Arzneikonzentration im Blut für eine notwendige Zeitspanne halten. Dabei werden die Größe der Stützschicht, die Fläche und Dicke der Arzneimittelsubstanz-Abgabeoberfläche (oder Arzneimittelsubstanzschicht) der Iontophorese-Elektrode für Mundschleimhautverabreichung, das Iontophoresepotenzial und die Verabreichungszeit bestimmt.
Verfahren zur Schaffung der Arzneimittelsubstanzschicht auf der Distanzschicht, ionischen Polymerschicht und wasserabsorbierenden Schicht beinhalten ein Verfahren, bei dem die Arzneimittelsubstanzen direkt auf die Distanzschicht, ionische Polymerschicht und wasserabsorbierende Schicht aufgebracht werden, und ein anderes Verfahren, bei dem die Aufbringung in die ionische Polymerschicht durch die wasserabsorbierende Schicht gemacht wird.
Die Zubereitungsform kann irgendeine Wasserlösung, Suspension, Salbe, Gel und Creme sein. Jedoch ist ein getrockneter Zustand zur Verbesserung der Lagerstabilität der Polymerarzneimittelsubstanzen wie der physiologisch aktiven Wirkstoffe vorzuziehen.
Zwei oder mehr Arten von Arzneimittelsubstanzen können gleichzeitig wie erforderlich genutzt werden. Diese Arzneimittelsubstanzen können enthalten sein in oder angeklebt sein an der Distanzschicht und an der Arzneimittelsubstanzschicht, je nach Erfordernis in der Form von Verbindungen, die als Ester abgeleitet sind, als Verbindungen die als Amid abgeleitet sind, Verbindungen, die als Acetal oder medizinisch akzeptable anorganische und organische Salze abgeleitet sind.
Verfahren zum Ankleben der getrockneten Arzneimittelsubstanzen an die äußerste Oberfläche der Distanzschicht und Arzneimittelsubstanzschicht umfassen je nach Erfordernis Sprühtrocknung und Gefriertrocknung (Lyophilisation) zusammen mit einem Bindemittel.
Die Mengen der Arzneimittelsubstanzen, die in der Distanzschicht enthalten sind und an einen Patienten verabreicht werden, werden für jede Substanz so bestimmt, dass eine vorbestimmte effektive Arzneikonzentration im Blut für eine notwendige Zeitspanne gehalten wird. Dabei werden die Größe der Stützschicht, die Fläche und Dicke der Arzneimittelsubstanz-Abgabe-Oberfläche bestimmt.
Die Arzneimittelsubstanzen können jede Art von Heilsubstanzen und deren Kombinationen auf Hauptheilgebieten sein, solange sie in Wasser und Speichel aufgelöst und verbreitet werden können und beinhalten, sind aber nicht auf das Folgende beschränkt: Anästhetika, Schmerzmittel, Anti-Anorexika, Wurmmittel, Anti-Asthmathica, Anti-Convulsiva, Anti-Diarrhöe-Arzneimittel, Anti-Tumorarzneimittel, Anti-Parkinsonsche-Krankheit-Arzneimittel, Anti-Quaddel-bildungs-Arzneimittel, Sympathikus-Antagonisten, Xanthine, kardiovaskuläre Arzneimittelsubstanzen wie Kalium-Antagonisten, Anti-Febrin, Betablocker, Anti-Arrhythmika, Blutdrucksenker, Diuretika; Vasodilatatoren, einschließlich solcher für den ganzen Körper, die Herzkranzgefäße, periphere Kapillargefäße; Antimigräne-Arzneien, Gegengifte, Anti-Emetika, Stimulanzien für das zentrale Nervensystem, Husten- und Erkältungsarzneien, Dekongestionsmittel, diagnostische Wirkstoffe, Hormone, Parasympathikolytica, Geistes-Stimulanzien, Beruhigungsmittel, Tranquillizer, Antiphlogistika, Antidepressiva, Anti-Geisteskrankheits-Arzneien, Anti-Schwindel-Arzneien, Anti-Angst-Arzneien, Anästhesie-Antagonisten, Anti-Krebs-Arzneien, Schlafmittel, Anti-Immun-Arzneien, Muskelrelaxantien, Anti-Virus-Arzneien, Antibiotika, Anorexie-Mittel, Erbrech-Sedative, Anti-Cholin-Mittel, Anti-Histamine, Verhütungsmittel, Anti-Thrombose-Arzneien, Anti-Mykose-Arzneien und Antiphlogistika-Arzneien. Beispiele für die Arzneimittelsubstanzen umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Steroide wie zum Beispiel Ustradiol, Progesteron, Norgestrel, Lävonorgestrel, Norethisteron, Medroxyprogesteronacetat, Testosteron und deren Ester; Derivate von Nitro-Verbindungen wie Nitroglycerin und Isosorbit-Dinitrat, Nikotin, Chlorphenylamin, Terfenadin, Triprolidin, Hydrocortison, Oxikam-Derivate wie Piroxikam, Ketoprofen, Mucopolysaccherase wie Thiomucarse, Buprenorphin, Fentanyl, Naloxon, Codein, Lidocain, Dihydroergotamin, Pisotylin, Salbutamol, Terbutalin, Prostaglandin wie Misoprostol, Enprostil, Omeprazol und Imipramin, Benzamide, wie Metoclopramin, Scopolamin; Peptide wie Wachstums-Auslösefaktor und Somastatin, Clonidin, Dihydropyridin wie Nifedepin, Verapamil, Ephedrin, Pindolol, Metoprolol, Spironolacton, Nicardipin-Hydrochlorid, Caltriciol; Thiazide wie Hydrochlorothiazid, Flunarizin, Sydnon-Imin wie Molsidomin, Sulfat-Polysaccheride wie Heparin-Fraktion und Protein, und Peptide wie Insulin und seine Homologen; Calcitonin und seine Homologen wie Elcatomin, Protamin, Glucagon, Globulin, Angiotensin I, Angiotensin II, Angiotensin III, Riblessin, Vasopressin, Somatostatin und seine Homologen, Wachstumshormone und Oxytocin; Anti-Fungus-Arzneien wie Lanoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Miconazol, Bifonazol und Butenafin, und falls notwendig, Salze von Säuren und Basen, die pharmazeutisch kompatibel mit ihren Verbindungen sind. Effektive Arzneimittelsubstanzen sind bevorzugt Anaesthetika, Hormone, Proteine, Schmerzkiller oder andere Niedrig-Molekular-Kationen. Zusätzlich zu bevorzugende, aber nicht darauf beschränkte, sind: Peptide oder Insulin der Peptid-Familie, Calcitonin, Calcitoninverwandte Gen-Peptide, Vasopressin, Desmopressin, Protirelin (TRH), Wachtstumshormone, Nebennierenrinde-erregende Hormone (ACTH), Gelbkörper-bildende Hormone freisetzende Hormone (LH-RH), Wachstumshormone freisetzende Hormone (GRH), Nervenwachstumsfaktoren (NGF) und andere freisetzende Faktoren, Angiotensin, Nebenschilddrüsenhormone, Gelbkörper-bildende Hormone (LH), Prolactin, Geschlechtsdrüsen-anregende Hormone, Hirnanhangdrüsenhormone (z. B. HGH, HMG, HCG), Wachstumshormone, Somatostatin, Somatomedin, Glucagon, Oxytocin, Gastrin, Secretin, Endorphin, Enkephalin, Endocerin, Cholecystokinin, Neurotensin, Interferon, Interleukin, Transferein, Erythropoietin, Superoxiddismutase (SOD), Filgrastin (G-CSF), Vasoactive-intestinal-Polypeptide (VIP), Muramyldipeptid, Cortiocotropine, Urogastron, herzwirksame Natrium-diuretische Peptide (h-ANP), Histaglobulin, Macrocortin, physiologisch aktive Proteine wie der Blutgerinnungs-Faktor 8 und seine chemisch modifizierten Verbindungen und Impfstoffe, umfassend, aber nicht auf solche beschränkt, wie Keuchhusten-Impfstoff, Diphtherie-Impfstoff, Tetanus-Impfstoff, Grippe-Impfstoff, oder lymphozytostische Faktoren, faserige Rote-Blutkörperchen-Agglomerationsmittel werden aufgelistet. Neben diesen sind insbesondere Peptidhormone zu bevorzugen.
Peptidverbindungen, welche physiologisch-aktive Substanzen haben, wie zum Beispiel Oligopeptide, Polypeptide und Makropeptide mit einem Molekulargewicht von 100 bis 3.000.000 werden benutzt.
Die folgenden sind als bevorzugte spezielle Beispiele von Peptidverbindungen mit physiologisch aktiven Elementen aufgelistet; zum Beispiel Calcitonin, Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, Ferripressin, Protirelin, prämenstruelle Hormone absondernde Hormone, Corticotropin, Prolactin, Somatotropin, Thyrotropin, prämenstruelles Hormon, Kallikrein, Parathyrin, Glucagon, Oxycitosin, Gastrin, Secretin, Serum-Geschlechtsdrüsen-Stimulationshormon, Wachstumshormon, Erythropoetin, Angiotensin, Urogastrin, Renin-Peptid-Hormone und deren supplementäre Verbindungen; physiologisch aktive Proteine wie Interferon, Interleukin, Transferin, Histaglobin, Macrocorocin, Blutgerinnungsfaktor 8; und Impfstoffe wie Keuchhusten-Impfstoff, Diphtherie-Impfstoff, Tetanus-Impfstoff, Grippe-Impfstoff, oder lymphocytostische Faktoren, faserige Rote-Blutkörperchen-Agglomerationsmittel werden aufgelistet. Unter diesen werden insbesondere Peptidhormone bevorzugt.
Als Zusätze zu den Arzneimittelsubstanzen, falls benötigt: Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol usw.; Emulgatoren wie Phosphatidsäure-Derivate, Lecithin, Cephalin, Polyalkyllenglycol usw.; absorbierende Beschleuniger wie Methyllaurat, Methylcaprat, Azon, Ölsäure, Pirothiodecan, 1-Menthol, Limonen, Öl der Pfefferminze usw.; Verflüssigungsmittel oder Verflüssigungsbeschleuniger wie Crotamiton, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyllaurylamid, Isosorbitol, Olivenöl, Rhizinusöl, Squalen und Lanolin usw.; Viskositätserhöher wie Celluloseacetat, Methylcellulose, Hydroxylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Stearylalkohol usw.; Stimulanzreduktionsmittel wie Glycerin-mono-ölsäure, Glycerin-mono-laurat, Sorbitanmono-laurat usw.; hydrophile und wasserabsorbierende makromolekulare Substanzen wie Karayagummi, Tragantgummi, Polyvinylalkohol und seine partiellen verseiften Verbindungen, Dextrin, Albumin, Polyaminosäuren, Polypyrrolidone, Poly-(meth)-acrylat, Polyacrylsäure und seine Natriumsalze, Polyacrylamid und deren lokale hydrolytische Produkte; Weichmacher wie Glycerin.
Diese Zusätze werden eine effektive Heilbehandlung erweisen, wenn sie zu den entsprechenden Arzneimittelsubstanzen in den angemessenen Typen und Konzentrationen hinzugefügt werden, wie durch die akzeptierte pharmazeutische Bandbreite bestimmt.
Um die Leitfähigkeit zu vergrößern, können Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumcarbonat und Kaliumcitrat als die benötigten Typen hinzugefügt werden.
Die Iontophorese-Elektrode kann entweder Anode oder Kathode nutzen, entsprechend der ionischen Eigenschaften der Arzneimittelsubstanzen. Auch können sowohl Anode oder Kathode zur gleichen Zeit genutzt werden.
Die Iontophorese-Elektrode wurde mit dem Stromerzeugerkreis und dem Netzteil verbunden, aber dieser Stromerzeugerkreis und das Netzteil können auch von der Iontophorese-Elektrode abgetrennt sein und durch Mittel wie zum Beispiel einen Verbindungsschlüssel verbunden sein. Eine Verkleinerung kann durch Integration dieser Komponenten in die Iontophorese-Elektrode erreicht werden.
Wenn Komponenten in der Elektrode integriert werden, wird ein elektrischer Schaltkreis, in dem eine leichtgewichtige Stromversorgung intern installiert ist, die an Schleimhaut, insbesondere Mundschleimhaut, geklebt werden kann, benutzt werden.
Als Stromversorgung kann jede Zelle kleiner Größe und leichten Gewichtes genutzt werden. Zum Beispiel beinhalten die Zellen Manganzellen, Alkalizellen, Lithiumzellen, Unicadzellen, Silberoxidzellen, Quecksilberzellen, Luftzellen, Alkalimanganzellen und Plastikzellen. Plastikzellen sind in Knopfform oder als Blatt geformt.
Die elektrischen Schaltkreise enthalten Dinge wie eine Pulsgenerator-Vorrichtung oder eine Pulsdepolarisations-Vorrichtung usw..
Der Strom, der für die Iontophorese-Vorrichtung benötigt wird, ist normalerweise 0,001 bis 10 mA/cm² und vorzugsweise 0,01 bis 1,0 mA/cm². Der Batterieausgang ist generell bei 0,5 bis 18 Volt, in Abhängigkeit der Fläche der Kontaktoberflächen der Membran zwischen der Iontophorese-Elektrode, und bevorzugt ist er zwischen 3 bis 9 Volt. Deshalb können, falls benötigt, mehrere leichtgewichtige Batterien vorgesehen werden, oder mehrere Blatt von Zellen können gestapelt werden, oder Verstärkerelemente in Chipform können auch genutzt werden. Die Zugabe eines Konstant-Gleichstromelementes oder einer lichtabgebenden Diode, um Strom anzuzeigen, ist auch erlaubt.
Ein zwischen Donor-Vorrichtung und Stromversorgung geschalteter Pulsgenerator und ein zwischen Donor-Vorrichtung und Referenzvorrichtung geschalteter Kurzschlussschalter werden zur Depolarisation genutzt.
Der Pulserzeuger kann entweder dazu benutzt werden, einen periodischen Puls oder einen nicht periodischen Puls als den Behandlungspuls bereitzustellen, in Abhängigkeit von der Menge der medizinischen polymeren physiologisch aktiven Substanzen, die zu verabreichen sind, und der Verfassung des Empfängers der Medizin.
Der Pulsgenerator kann auch mit einer Ausgangsbegrenzungsschaltung versehen sein, um den großen Spitzenstrom zu begrenzen, welcher während der Behandlungspulsansteigungs- und abfallzeit, fließt.
Der Schalter beseitigt während dem Behandlungspuls-Pausenintervall polarisierte Ladung, die zwischen der Donor-Vorrichtung und der Bezugsvorrichtung gespeichert wird, mit anderen Worten in der Schleimhaut wie der Mundschleimhaut. Um dies zu erfüllen, wird bevorzugt ein Transistorschalter wie ein FET (Feld-Effekt-Transistor) genutzt. Die Bereitstellung einer gleichstromartigen Depolarisationsvorrichtung erlaubt besonders effiziente Penetration der Arzneimittel in die Membranen, ohne gesundheitsgefährdende Effekte wie eine Rötung oder elektrische Irritation des Körpers, wenn das Arzneimittel verabreicht wird.
Ein Feedback-Mechanismus kann in der Iontophorese-Vorrichtung installiert werden, um automatisch den Ausgangsstrom zu kontrollieren, während die Verfassung des Empfängers überwacht wird, wenn die Verfassung des Empfängers entsprechend der Dosierung der physiologisch aktiven Polymer-Arzneimittelsubstanzen variiert oder wenn die Dosierung der Arzneimittelsubstanzen reguliert werden muss. Zum Beispiel kann, insbesondere im Fall der Verabreichung von Insulin, wenn die Insulindosierung entsprechend dem Blutzuckerwert reguliert werden muss, ein Blutzuckersensor an die Stromversorgung angeschlossen werden und ein Feedback-Mechanismus zum automatischen Begrenzen des Ausgangsstroms und der Ausgangszeit entsprechend dem Sensorausgang installiert werden. Diese Anordnung veranschaulicht ein optimales Verfahren zur Verabreichung von physiologisch aktiven Polymerarzneimittelsubstanzen entsprechend dem Befinden des Empfängers auf eine Art, die früher durch konventionelle Mittel unmöglich war.
Das Herstellungsverfahren für die Iontophorese-Elektrode und die Vorrichtung dieser Erfindung, welche diese nutzt, wird im folgenden durch ein für die Verabreichung durch die Mundschleimhaut ideal geeignetes Beispiel erklärt.

1) Eine in eine getrocknete Polymerflüssigkeit gemischte Arzneimittelsubstanz mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und schnell getrocknet, um einen Film oder eine Polymerschicht zu bilden, welche in einem getrockneten Filmzustand keine Arzneimittelsubstanz enthält, wird dann später an seiner Oberfläche an eine Arzneimittelsubstanz angebracht, oder eine Distanzschicht, welche die Arzneimittelsubstanz auf der Donor-Vorrichtungsseite enthält, wird angefertigt.
2) Eine filmförmige getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften, die keine Arzneimittelsubstanz enthält, wird auf der Bezugsvorrichtungsseite der Distanzschicht, wie oben unter Schritt 1) beschrieben, hergestellt.
3) Eine leitende Schicht zur Stromausbreitung für die Donor-Vorrichtung wird auf die Stützschicht laminiert, und ein Elektroden-laminiertes Teil wird für die Donor-Vorrichtung hergestellt.
4) Eine leitende Schicht zur Stromausbreitung für die Bezugsvorrichtung wird auf die Stützschicht laminiert, und ein Elektroden-laminiertes Teil wird für die Bezugsvorrichtung hergestellt.
5) Eine Donor-Vorrichtung wird durch Zusammenkleben der Donor-Vorrichtungs-Stützschicht und dem Donor-Vorrichtungs-Elektroden-laminierten Teil hergestellt.
6) Eine Bezugsvorrichtung wird durch Zusammenkleben der Donor-Vorrichtungs-Distanzschicht und des Bezugsvorrichtungs-Elektroden-laminierten Teils hergestellt. Dies ist nur ein Beispiel des Herstellungsprozesses, und die Abfolge der oben aufgelisteten Verfahren kann wie benötigt für die Herstellung geändert werden.

Die Donor-Vorrichtung und Bezugsvorrichtung können an der Spitze des Kneifwerkzeugs als eine Spange oder Klammer geformt werden. Dadurch können die Arzneimittelsubstanzen oder Arzneimittelschicht, die polymere physiologisch aktive Verbindungen in einer vorbestimmten Dosierung enthält, sicher an die Verabreichungsstelle in der Mundhöhle fixiert werden, und die Arzneimittelsubstanzen können ohne Lecks verabreicht werden. Federnder Metalldraht kann für die Spangen benutzt werden oder federndes Metallmaterial oder Kunstharz können auch benutzt werden.
Als ein Verfahren zur Fixierung der Stützschicht am kneifenden Teil kann das Verbinden mit Klebstoff durchgeführt werden oder Einhängen, welches den kneifenden Teil und die Donor-Vorrichtung usw. abnehmbar verbindet, kann benutzt werden.
Ansonsten können das obige kneifende Werkzeug, die Donor-Vorrichtung und die Bezugsvorrichtung in einer konzentrischen Form integriert sein oder jede von diesen kann unabhängig ausgeformt sein und an die Verabreichungsstelle geklebt sein. In diesem Fall sollte die Klebschicht auf der oberen Oberfläche der Distanzschicht oder Arzneimittelsubstanzschicht vorgesehen werden.
Druckempfindlicher Klebstoff oder gelförmiges Klebemittel werden befriedigend in der Klebschicht arbeiten. Dieser druckempfindliche Klebstoff oder das gelförmige Klebemittel können die Iontophorese-Elektrode auf der Oberfläche der Mundschleimhaut des Patienten tragen, und wenn eine Kerbe auf der Schutzschicht vorgesehen wird, wird die Schutzschicht an der Kerbe beim Ablösen brechen, zur Schaffung hinreichenden Klebkraft. Diese Kleber können benutzt werden, falls die physikalischen Eigenschaften der Haut und Membran dies erlauben. Zum Beispiel können Acrylkleber wie Poly-(2-ethylhexylacrylat), Methacrylklebstoffe wie Polybutylmethacrylat, Siliconklebstoffe wie Polydimethylsiloxan, Kautschukklebstoffe wie Polyisoprenkautschuk, Polyisobutylenkautschuk, Polybutadienkautschuk, Naturkautschuk-Polyvinylalkohol, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer und Poly-(Natriumacrylat) und seine quervernetzten Produkte, Natriumalginat und seine quervernetzten Produkte, Cellulosederivate usw. genutzt werden.
Funktion

1) Die Iontophorese-Elektrode hat eine Struktur derart, dass:
a. Wenn eine getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften als die Distanzschicht genutzt wird, absorbiert die Schicht Wasser und hat eine ausreichende Klebkraft, so dass die Elektrode an die Schleimhaut geklebt werden kann, ohne Nutzung von Verbindungsklebeband oder früher genutzten Klebstoffen. Insbesondere, wenn die Iontophorese-Elektrode an die Mundschleimhaut geklebt wird, kann die Arzneimittelsubstanz leicht und effektiv verabreicht werden, da die Iontophorese-Elektrode mit einer leichtgewichtigen Batterie und elektrischem Schaltkreis ausgebildet ist, die außerhalb der Mundhöhle installiert sind.
b. Wenn die Iontophorese-Elektrode mit segmentierter leitender Schicht zur Stromausbreitung an die Mundschleimhaut geklebt wird, da eine Verbindung zwischen jeder Elektrode durch Speichelabsorption in der aus einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften bestehenden Distanzschicht erreicht wird, kann eine Iontophorese-Vorrichtung mit einer Iontophorese-Elektrode geschaffen werden. Die Dicke der Distanzschicht und die Absorption von Speichel stehen in direktem Verhältnis, so dass die Iontophorese- Elektrode und Vorrichtung an einer geeigneten Abgabestelle angeklebt und gehalten werden kann, ohne sich durch Speichelabsorption und durch Vergrößerung oder Verkleinerung der Dicke der Distanzzelle zu lösen.
c. Die Größe der Iontophorese-Elektrode und diese nutzende Vorrichtung sind klein und können an die Schleimhaut ohne Nutzung von Klebeband geklebt werden, so dass die Arzneimittelsubstanzen an den Patienten ohne Unannehmlichkeiten verabreicht werden können.
d. Eine Arzneimittelsubstanz enthaltende Distanzschicht wird zwischen der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und der Mundschleimhaut vorgesehen, so dass die Sicherheit bezüglich der elektrischer Stimulation der Mundschleimhaut bemerkenswert verbessert wird.
e. Die Anordnung einer ionischen Polymerschicht in der Distanzschicht beschränkt die elektrophonetische Migration von Ionen in den Distanz- und Absorptionsschichten aufgrund von Ionenfreisetzungen durch die Elektroden, wenn Strom aufgebracht wird. Das heißt, dass die Bewegung von ionischen Arzneimittelsubstanzen nicht damit behindert wird und Arzneimittelschnell durch die Mundschleimhaut in den Körper absorbiert werden kann. Die Migration von ionischen Arzneimittelsubstanzen in Richtung der leitenden Schicht zur Stromausbreitung wird auch verhindert.
f. Wenn eine Arzneimittelsubstanz wie Peptidverbindungen, die physiologisch aktive Polymersubstanzen sind, an die äußere Oberfläche der Distanzschicht angeklebt werden und wenn die Elektrode an die Mundschleimhaut geklebt wird, ist die im Speichel gelöste Arzneimittelsubstanz auf der Schleimhautoberfläche in hoher Konzentration vorhanden und wird schnell elektrisch in den Körper absorbiert. Da weiterhin die Arzneimittelsubstanz in einem trockenen Zustand bis zur Verabreichung gehalten wird, werden ihre Stabilität und Lagerfähigkeit bemerkenswert verbessert.
g. Wenn eine ionische Polymerschicht in der Distanzschicht vorgesehen wird, können Donor-Vorrichtung, Referenzvorrichtung oder beide Donor-Vorrichtung und Referenzvorrichtung entsprechend der ionischen Eigenschaften der Arzneimittelsubstanzen benutzt werden.
h. Wenn Silber und Silberchlorid für die leitende Schicht zur Stromausbreitung benutzt wird, können Elektrolyse des Wassers und Speichels verhindert werden und der elektrische Strom effizienter genutzt werden.
2) Die Iontophorese-Vorrichtung hat eine Struktur, so dass:
a. Wenn ein Kurzschlussschalter zwischen der Donor-Vorrichtung und Referenzvorrichtung für die Depolarisation während der Behandlungspulsstillstandzeit vorgesehen ist, wird eine Iontophorese-Spannung intermittierend auf die Mundschleimhaut aufgebracht. Dies verhindert die elektrische Stimulation (Irritation) und Rötung auf der Mundschleimhaut und verbessert bemerkenswert die Stabilität zusammen mit einer Verbesserung der Verabreichungseffizienz der Medizin.
b. Arzneimittelsubstanz mit Polymeren wie physiologisch aktiven Substanzen können in der Mundschleimhaut in hoher Konzentration durch Speichel platziert werden, und die Iontophorese sichert, dass die Arzneimittelsubstanz schnell vom Körper absorbiert wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird.
1(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird.
1(c) ist eine perspektivische Rückansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird.
2(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche auf der Bezugsvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird,
2(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die auf der Bezugsvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird.
3 ist eine Schaltbildansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der Iontophorese-Elektrode in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
4 ist eine Schaltbildansicht des elektrischen Schaltkreises der Iontophorese-Vorrichtung, die in der Iontophorese-Elektrode in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
5(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
5(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
5(c) ist eine perspektivische Rückansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
6(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die in der siebten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
6(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die in der siebten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
7(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
7(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht der Mitte der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
7(c) ist eine perspektivische Rückansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
8(a) ist eine perspektivischen Ansicht Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
8(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht der Mitte der Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
8(c) ist eine perspektivische Rückansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
9 ist eine Schaltungs Schaltbildansicht, welche die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute zeigt, die in der zwölften Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
10(a) ist eine Hauptbauteildraufsicht auf die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute, die in der zwölften Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
10(b) ist eine perspektivische Hauptbauteilansicht der Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute, die in der zwölften Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
11(a) ist eine perspektivische Ansicht, welche die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute in der zwölften Ausführungsform dieser Erfindung fixiert ist, zeigt.
11(b) ist eine perspektivische Ansicht, welche die an der Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute in der zwölften Ausführungsform dieser Erfindung fixierte Bezugsvorrichtung zeigt.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Im folgendenden werden Erklärungen der Ausführungsformen der Erfindung angegeben, die sich auf die Zeichnungen beziehen.
Ausführungsform 1
1(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche auf der Donor-Vorrichtungsseite eingesetzt wird. 1(b) ist eine Hauptbauteilslängsquerschnittsansicht der Mitte von dieser Iontophorese-Elektrode. 1(c) ist eine perspektivische Rückansicht.
Die Buchstaben Ka bezeichnen die Iontophorese-Elektrode, die auf der Donor-Vorrichtungsseite eingesetzt wird. Bezugszeichen 1 bezeichnet eine Stützschicht, die in einer Scheibenform aus einer Polyolefin-Folienbahn oder einem Film wie Polyester oder Polyethylen geformt ist. Bezugszeichen 2 bezeichnet eine leitende Schicht zur Stromausbreitung, die durch Bedampfung von Silber auf eine Oberfläche der Stützschicht 1 gebildet wird. Bezugszeichen 2' bezeichnet den Leitungsdraht, welcher mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2 verbunden ist. Bezugszeichen 3 bezeichnet eine Distanzschicht, die auf die leitende Schicht zur Stromausbreitung 2 laminiert ist und aus einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften aus Natriumalginat, Polyvinylalkohol oder Chitin, usw. gemacht ist, welche die Arzneimittelsubstanzen enthält, 1,01 bis 1,3 mal so groß wie der Durchmesser der leitender Schicht zur Stromausbreitung 2 ausgeformt ist.
Die Iontophorese-Elektrode dieser Ausführungsform, die wie oben beschrieben ausgeführt ist, kann folglich Absorption von Speichel gleichzeitig mit der Befestigung der Distanzschicht an der Mundschleimhaut beginnen und zudem während dem Quellen anhaften. Die Arzneimittelsubstanzen werden durch den Speichel aufgelöst, die Ausdehnung der Distanzschicht vergrößert die Oberfläche zur Ver abreichung der Arzneimittel, und die Effizienz der Verabreichung der Arzneimittel wird zudem verbessert.
2(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Bezugsvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung eingesetzt wird. 2(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht der Mitte der Iontophorese-Elektrode.
In der Zeichnung bezeichnen die Buchstaben Fa die Iontophorese-Elektrode auf der Bezugsvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform. Bezugszeichen 4 bezeichnet die Stützschicht, die aus demselben Aufbau und Material wie die Stützschicht 1 der Donor-Vorrichtung Ka gemacht ist. Bezugszeichen 5 bezeichnet die leitende Schicht zur Stromausbreitung, die aus einem Silberchloridblatt gemacht wird, welches mit Salzsäure nach der Bedampfung von Silber auf die Stützschicht 4 behandelt worden ist. Bezugszeichen 5' ist der Leitungsdraht. Bezugszeichen 6 bezeichnet die Distanzschicht, die aus einem getrockneten Polymerfilm mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften gemacht ist, mit einer Größe und einem Material, welches identisch mit der Donor-Vorrichtungsseite ist, aber keine Arzneimittelsubstanzen enthält. Die Iontophorese-Vorrichtung ist folglich wie oben stehend gestaltet, wobei eine Iontophorese-Elektrode auf der Donor-Vorrichtungsseite und der Bezugsvorrichtungsseite eingesetzt werden.
3 ist eine Schaltbildansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der Iontophorese-Elektrode in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird.
4 ist eine Schaltbildansicht der elektrischen Schaltung der Iontophorese-Vorrichtung.
In 3 bezeichnet Bezugszeichen 7 eine elektrische Schaltung als Stromanpassungsmittel, bestehend aus einer Stromversorgung zur Einspeisung eines konstanten Gleichstroms oder Gleichstrom-Pulsstroms unter Nutzung einer kleinformatigen Zelle, einem Schaltungsmittel zum An- und Ausschalten des Stroms, einem Depolarisierungsmittel zur Eliminierung der polarisierten Spannung durch einen Kurzschlussschalter, der bei bestimmten Zeitperioden funktioniert, einer spezifischen pulsierenden Gleichstromspannung, die erzeugt worden ist, und einem Widerstand als Strombegrenzungsvorrichtung, um zur Aufrechterhaltung der Sicherheit Stromüberschuss zu verhindern. Bezugszeichen 8 und 9 bezeichnen dementsprechend Stromdrähte zur Verbindung der Donor-Vorrichtung Ka, der Bezugsvorrichtung Fa und des elektrischen Schaltkreises 7. In 4 ist Bezugszeichen 10 eine konstante Gleichstrom-Stromversorgung. 11 ist ein Zeitgeber. Bezugszeichen 12 bezeichnet ein Depolarisationssystem zur Eliminierung der polarisierten Spannung, die auf die Donor-Vorrichtung Ka und die Bezugsvorrich tung Fa in festgelegter Zeit, in einem mit dem Zeitgeber 11 gekoppelten Arbeitsgang durch einen Kurzschlussschalter, aufgebracht wird.
Deshalb sind in der Iontophorese-Vorrichtung der ersten Ausführungsform, wenn die Iontophorese-Elektroden in der Donor-Vorrichtungs- und Bezugsvorrichtungsseite an die Mundvorrichtung geklebt sind und Bezugsvorrichtungsseite an die Mundschleimhaut geklebt sind, getrockneter Polymerfilm mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften der Distanzschichten in beiden Seiten Speichel absorbiert und als Ergebnis die Iontophorese-Elektrode auf beiden Seiten einen geschlossenen Stromkreis durch die Mundschleimhaut bilden kann.
Ausführungsform 2
5(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche auf der Donor-Vorrichtungsseite in der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung eingesetzt wird. 5(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht von dieser Mitte. 5(c) ist eine perspektivische Rückansicht.
Der Unterschied zwischen der Kb-Iontophorese-Elektrode auf der Donor-Vorrichtungsseite in der zweiten Ausführungsform und der Ka-Elektrode in der Donor-Vorrichtungsseite der ersten Ausführungsform ist, dass Arzneimittelsubstanzen 14 bestehend aus vorgegebenen Mengen von Peptidverbindungen aus polymeren, physiologisch aktiven Wirkstoffen an die obere Oberfläche der Distanzschicht 13 geklebt sind.
Die Iontophorese-Elektrode auf der Bezugsvorrichtungsseite kann in derselben Weise benutzt werden wie die in der ersten Ausführungsform, sodass ihre Erklärung weggelassen wird.
Deshalb beginnt die Absorption von Speichel in der Iontophorese-Elektrode dieser Ausführungsform in derselben Zeit, in der die Arzneimittelsubstanz 14 auf der äußersten Oberfläche des Distanzhalters 13 an die Mundschleimhaut befestigt wird. Dies erlaubt der Arzneimittelsubstanz 14 aus Peptidverbindungen aus polymeren physiologisch aktiven Mitteln effizient direkt in das zirkulierende Blut absorbiert zu werden. Die Distanzschicht 13 ist größer ausgebildet als die leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2, sodass der direkte Kontakt der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2 mit der Mundschleimhaut in die Arzneimittelsubstanz verabreicht wird, verhindert wird und die elektrische Stimulation (Irritation) der Schleimhaut extrem niedrig gehalten werden kann.
Die Distanzschicht der Iontophorese-Elektrode dieser Ausführungsform wurde größer als die leitende Schicht zur Stromausbreitung ausgebildet, aber wenn die Elektrode groß ist, kann die Elektrode bis nahezu derselben Größe (das 1,01-Fache) der leitenden Schicht zur Stromausbreitung ausgebildet werden, um das Gefühl von physikalischer Störung in der Mundhöhle zu reduzieren.
Ausführungsform 3
Die Iontophorese-Elektrode der dritten Ausführungsform wurde unter Nutzung von Vliesstoff als Distanzschicht, Silber für die Anode und Silberchlorid für die Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und Lachs-Calcitonin als der Arzneimittelsubstanz im Aufbau der in der zweiten Ausführungsform beschriebenen Iontophorese-Elektrode hergestellt. Eine auf der nun hergestellten Iontophorese-Vorrichtung und der Vorrichtung angebrachte Stromversorgung wurde an der Mundschleimhaut eines Hundes verabreicht. Tests wurden durchgeführt, wobei 6 Volt von einer externen Stromversorgung eingespeist wurden. Nach Ablauf von zwei Stunden nach dem Testbeginn wurde eine Auswertung der elektrischen Stimulation durch Beobachtung des Wechsels der Verabreichungsstelle durchgeführt. Die Auswertung wurde durch Vergleich von Wechseln der Verabreichungsstelle mit denen von der Nicht-Verabreichungsstelle durchgeführt. Veränderungen wie ein Röten wurden mit STIMULATION] beschriftet und keine Veränderungen wurden mit [KEINE STIMULATION] beschriftet. Diese Testergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Ausführungsform 4
Die Iontophorese-Elektrode der vierten Ausführungsform wurde durch Nutzung von PVA-Gel als der Distanzschicht, Titan für die Anode und die Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und Insulin als der Arzneimittelsubstanz in der Struktur der Iontophorese-Elektrode, die in der zweiten Ausführungsform beschrieben ist, hergestellt. Der Test wurde unter denselben Bedingungen wie in der dritten Ausführungsform mit Ausnahme der Aufbringung von acht Volt durchgeführt. Die Testergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 1
Eine leitende Schicht zur Stromausbreitung wurde direkt an der Mundschleimhaut angebracht, ohne eine Distanzschicht aufzulaminieren. Für die leitende Schicht zur Stromausbreitung wurde Silber in der Anode verwendet und Silberchlorid für die Kathode, und die anderen Bedingungen waren identisch mit denen der dritten Ausführungsform. Diese Testergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Wie durch die Ergebnisse in Tabelle 1 klar gezeigt wird, wurden keine Änderungen an den Verabreichungsstellen in der dritten und vierten Ausführungsform gefunden, aber im Vergleichsbeispiel 1, welches keine Distanzschicht hatte, wurden Rötungen gefunden, die andeuten, dass die Iontophorese-Spannung die Hautmembran stimulierte (irritierte).
Ausführungsform 5
Die Iontophorese-Elektrode der fünften Ausführungsform wurde durch Nutzung von PVA-Gel als der Distanzschicht, Titan für die Anode und die Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und Insulin als der Arzneimittelsubstanz in der Struktur der Iontophorese-Elektrode, die in der zweiten Ausführungsform beschrieben ist, hergestellt. Der Versuch wurde unter denselben Bedingungen durchgeführt wie in der dritten Ausführungsform mit Ausnahme von der Aufbringung von acht Volt. Die Versuchsergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Ausführungsform 6
Die Iontophorese-Elektrode der sechsten Ausführungsform wurde durch Nutzung von Hydroxypropylmethylcellulose (HMPC) als der Distanzschicht, Silber für die Anode und Silberchlorid für die Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung in der Anordnung der Iontophorese-Elektrode, welche in der zweiten Ausführungsform beschrieben wurde, hergestellt. Der Versuch wurde unter denselben Bedingungen durchgeführt wie in der fünften Ausführungsform außer der Aufbringung von sechs Volt. Die Versuchsergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 2
Eine leitende Schicht zur Stromausbreitung wurde direkt an die Mundschleimhaut geklebt, ohne Auflaminieren einer Distanzschicht. Als leitende Schicht zur Stromausbreitung wurde Titan sowohl in der Anode als auch der Kathode benutzt, und die anderen Bedingungen waren identisch mit denen der fünften Ausführungsform. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Wie durch die Ergebnisse in Tabelle 1 klar gezeigt wird, wurden keine Änderungen an den Verabreichungsstellen in der fünften und sechsten Ausführungsform, die eine Distanzschicht zur Verhinderung direkten Kontaktes mit der Mundschleimhaut hatten, gefunden, und daher konnte die elektrische Stimulation (Irritation) auf einen besonders niedrigen Stand reduziert werden. Im Gegensatz dazu wurden im Vergleichsbeispiel 2, welches keine Distanzschicht hatte, Rötungen an den Kontaktstellen mit der Mundschleimhaut gefunden, welche zeigen, dass die Stimulation der Hautmembran ziemlich heftig war.
Ausführungsform 7
6(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche in der siebten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird. 6(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht von dieser Mitte.
In der Figur bezeichnen die Buchstaben Da die Iontophorese-Elektrode der siebten Ausführungsform zur Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen in die Wange. Bezugszeichen 1 bezeichnet eine Stützschicht, die als ein Blatt oder Film aus Polyolefin wie Polyester oder Polyethylen ausgebildet ist. Bezugszeichen 2 bezeichnet eine leitende Schicht zur Stromausbreitung, die durch Auftragung von Silber auf einer Oberfläche der Stützschicht 1 ausgebildet ist. Bezugszeichen 2' bezeichnet den Leitungsdraht, der mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2 verbunden ist. Bezugszeichen 15 bezeichnet eine Distanzschicht, die mit der Arzneimittelsubstanzschicht 18, der ionischen Polymerschicht 17 und wasserabsorbierender Schicht 16 einlaminiert ist und auf die leitende Schicht zur Stromausbreitung 2 integrierend laminiert ist.
Hier wird die wasserabsorbierende Schicht 16 aus Polyvinylalkohol usw. gebildet. Die ionische Polymerschicht 17 wird aus Styrol-Divinylbenzol-Copolymer gebildet, der das ternäre Aminogruppen als Ionenaustauschgruppe enthält. Die Arzneimittelsubstanzschicht 18 wird aus einem Vliesstoff gebildet. Die Arzneimittelsubstanz 18' ist Calcitonin, das in einem trockenen Zustand an der äußersten Schicht der Arzneimittelsubstanzschicht 18 anhaftet.
Deshalb wird in der Iontophorese-Elektrode dieser Ausführungsform eine Distanzschicht 15 mit der Arzneimittelschicht 18' an der äußersten Oberfläche zwischen leitender Schicht zur Stromausbreitung 2 und der Mundmembranhaut befestigt, was die Stimulation der Mundschleimhaut zu begrenzen erlaubt. Auch die Arzneimittelsubstanz 18' auf der äußersten Oberfläche der Distanzschicht 15, mit anderen Worten der äußersten Schicht der Arzneimittelsubstanzschicht 18', wird durch den Speichel gleichzeitig mit der Befestigung an der Mundschleimhaut gelöst, was die effektive direkte Absorption in den Blutkreislauf ermöglicht. Das Vorhandensein der ionischen Polymerschicht 17 in der wasserabsorbierenden Schicht 16 ermöglicht Arzneimittelsubstanz 18'-Ionen, sich frei ohne Behinderung der Bewegung zu bewegen. Zusätzlich wird die Migration von ionischen Arzneimitteln zur leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2 verhindert, so dass ionische Arzneimittel sich frei in Richtung der Mundschleimhaut bewegen können.
Ausführungsform 8
Die Donor-Vorrichtung der siebten Ausführungsform wurde als orale Verabreichungs-Iontophorese-Elektrode der achten Ausführungsform verwendet, und Silberchlorid wurde für die Bezugsvorrichtung als leitender Schicht zur Stromausbreitung verwendet. Stimulations- (Irritations-) versuche wurden dann durch Verabreichung von Arzneimittel an die Mundschleimhäute eines Beagles ausgeführt. Versuche wurden mit einer Iontophorese-Spannung von sechs Volt von einer externen Stromversorgung durchgeführt.
Eine Auswertung der elektrischen Stimulation wurde durch Beobachtung ausgeführt, maßgebliche Veränderungen an der Verabreichungsstelle nach Ablauf von zwei Stunden nach Beginn des Versuches und durch Vergleich von Veränderungen an den Verabreichungsstellen mit denen von Nicht-Verabreichungsstellen durchgeführt. Veränderungen wie Rötungen wurden mit [STIMULATION] bezeichnet und keine Änderungen wurden mit [KEINE STIMULATION] bezeichnet. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Ausführungsform 9
Die Iontophorese-Elektrode zur Verabreichung an der Mundschleimhaut einer neunten Ausführungsform wurde genau wie für die achte Ausführungsform hergestellt, mit der Ausnahme, dass keine ionische Polymerschicht angefertigt wurde. Versuche wurden durchgeführt unter Bedingungen, die mit denen der achten Ausführungsform identisch waren. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 3
Die Iontophorese-Elektrode zur Verabreichung an der Mundschleimhaut nach dem Vergleichsbeispiel 3 wurde genau wie für das achte Ausführungsbeispiel hergestellt, außer dass keine Distanzschicht (namentlich eine wasserabsorbierende Schicht, ionische Polymerschicht und Arzneimittelsubstanzschicht) vorbereitet wurde. Versuche wurden unter Bedingungen, die mit denen der achten Ausführungsform identisch waren, durchgeführt. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Wie Tabelle 2 klar zeigt, wurde kein Beweis einer elektrischen Stimulation (Irritation) in der achten und neunten Ausführungsform gefunden. Im Gegensatz dazu zeigte jedoch das Vergleichsbeispiel 3 starke elektrische Stimulation, was darauf hindeutet, dass die Sicherheit unangemessen war.
Ausführungsform 10
7(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wurde, mit der Donor-Vorrichtung und Bezugsvorrichtung, die in einem Körper integriert sind. 7(b) ist eine Hauptbauteil-Längsquerschnittsansicht von deren Mitte. 7(c) ist eine perspektivische Rückansicht. In den Zeichnungen geben die Buchstaben Db die Iontophorese-Vorrichtung der zehnten Ausführungsform an. Bezugszeichen 1 bezeichnet die Stützschicht. Bezugszeichen 19 bezeichnet den elektrischen Schaltkreisteil mit einer leichtgewichtigen Zelle vom knopfförmigen Typ, welcher in der inneren Oberfläche der Stützschicht 1 installiert ist. Bezugszeichen 20 bezeichnet die leitende Schicht zur Stromausbreitung, die als eine segmentierte und getrennte konzentrisch geformte Scheibe ausgebildet ist, um Anode und Kathode der knopfförmigen Zelle und der Stützschicht 1 zu verbinden. Bezugszeichen 20a und 20b bezeichnen die leitende Schicht zur Stromausbreitung der Donor- und Bezugsvorrichtung. Bezugszeichen 21 ist die Distanzschicht, die aus einem getrockneten Polymerfilm mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften geformt ist und mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung laminiert ist, welche konzentrisch geformte Scheiben 20a und 20b sind. Bezugszeichen 21a bezeichnet die Distanzschicht für die Bezugsvorrichtungsseite. Bezugszeichen 21b bezeichnet die Distanzschicht für die Donorvorrichtungsseite, die mit Insulin beschichtet ist. Bezugszeichen 22 bezeichnet den Isolator zur elektrischen Isolierung der leitenden Schicht zur Stromausbreitung für die Bezugsvorrichtungsseite 20a und die leitende Schicht zur Stromausbreitung für die Donorvorrichtungsseite 20b.
Die Anordnung der Stützschicht 1, der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 20 und der Distanzschicht 21 ist zu weiten Teilen dieselbe wie bei der ersten Ausführungsform, sodass ihre Erklärung hier weggelassen wird.
Die Arbeitsweise der Iontophorese-Vorrichtung der wie oben beschriebenen zehnten Ausführungsform ist wie folgt.
Die Distanzschichten 21a und 21b, welche die Iontophorese-Vorrichtung Db an der Mundschleimhaut befestigen, quellen, da Speichel aufgesaugt wird, wodurch eine starke Bindung an die Mundschleimhaut gebildet wird. Die befestigte Iontophorese-Vorrichtung Db bildet einen geschlossenen Stromkreis, wenn der Speichel eine elektrische Verbindung zwischen den leitenden Schichten zur Stromausbreitung 20a und 20b verursacht.
Die Vorrichtung dieser wie oben konfigurierten Ausführungsform ist leichtgewichtig, wobei Donor- und Bezugsvorrichtung in einen Körper integriert sind, sodass die Iontophorese-Vorrichtung einfach sogar an schmalen Schleimhäuten wie der Wange installiert werden kann.
In dieser Ausführungsform wurde die Donor-Vorrichtung in der Mitte platziert und die Bezugsvorrichtung am Umfang, obwohl dies, falls gewünscht, durch Platzierung der Bezugsvorrichtung in der Mitte und der Donor-Vorrichtung am Umfang miteinander ausgetauscht werden kann.
Ausführungsform 11
8(a) ist eine perspektivische Ansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird. 8(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht von ihrer Mitte. 8(c) ist eine perspektivische Rückansicht.
In den Zeichnungen bezeichnen die Buchstaben Dc die Iontophorese-Vorrichtung der elften Ausführungsform. Bezugszeichen 1 bezeichnet die Stützschicht. Bezugszeichen 23 bezeichnet die leitende Schicht zur Stromausbreitung, die in zwei Teile segmentiert ist: die Donor-Vorrichtungsseite 23a und die Bezugsvorrichtungsseite 23b. Bezugszeichen 24 ist die Distanzschicht, die aus einem getrockneten Polymerfilm mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften gebildet wird und mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung laminiert ist, für die Donor-Vorrichtungsseite 23a und die Bezugsvorrichtungsseite 23b. Bezugszeichen 24a ist die Distanzschicht auf der Donor-Vorrichtungsseite, welche die Arzneimittelsubstanzen enthält, und 24b ist die Distanzschicht für die Bezugsvorrichtungsseite. Bezugszeichen 25 ist die leichtgewichtige, kreisförmige und blattförmige Zelle, bei der Anode und Kathode mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 23b der Bezugsvorrichtungsseite und der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 23a der Donor-Vorrichtung entsprechend der Ionisierung der Arzneimittel, welche in der Rückseite der Stützschicht 1 eingesetzt sind, verbunden waren. Bezugszeichen 26 bezeichnet den Isolator zur elektrischen Isolierung der leitenden Schicht zur Stromausbreitung für die Bezugsvorrichtung und leitenden Elementseiten.
Diese wie oben aufgebaute Ausführungsform ist leichtgewichtig mit Donor- und Bezugsvorrichtung integriert in einem Körper, sodass nicht nur die Iontophorese-Vorrichtung sogar leicht auf engen Schleimhäuten wie der Wange installiert werden kann, sondern auch das getrocknete Polymer mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften in eine halbkreisförmige Form zum leichten Befestigen geteilt ist.
Ausführungsform 12
9 ist eine Schaltungsleitbild-Ansicht, welche die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute, die in der 12 Ausführungsform dieser Erfindung benutzt wird, zeigt. 10(a) ist eine Draufsicht auf die Iontophorese-Vorrichtung, die in einer klammerförmigen Beschaffenheit für Mundschleimhaut-Verabreichung ausgebildet ist. 10(b) ist eine perspektivische Hauptbauteil-Ansicht.
Bezugszeichen 30 bezeichnet die Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform. Bezugszeichen 31 bezeichnet eine Donor-Vorrichtung, die das Arzneimittel enthält, welches ein physiologisch aktives Mittel ist. Bezugszeichen 32 bezeichnet eine Bezugsvorrichtung. Bezugszeichen 33 bezeichnet eine Stromquelle wie eine Zelle zur Aufbringung des Stroms/Spannung zwischen den leitenden Schichten zu Stromausbreitung für die Donor-Vorrichtung 31 und die Bezugsvorrichtung 32. Bezugszeichen 34 bezeichnet einen Pulsgenerator zur Erzeugung eines Gleichstrompulses von etwa 1000 Hz bis 100 kHz. Bezugszeichen 35 bezeichnet einen Schalter zur Depotarisierung polarisierter Spannungen von der Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32, gleichzeitig mit der Pause im Be handlungspuls-Spannungsausgang vom Pulsgenerator 34. Bezugszeichen 36 bezeichnet eine Arzneimittel-Verabreichungsstelle wie zum Beispiel die Mundschleimhaut eines Menschen.
In 10(a) und (b) sind die Bezugszeichen 31a und 32a Stromdrähte zur Verbindung von Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 mit der Stromversorgung 33 usw.. Das Bezugszeichen 37 ist eine Feder, die aus einem federnden Material wie z. B. einer Federwicklung gemacht ist, um der Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 Abstützung zukommen zu lassen, die an der Mundschleimhaut befestigt sind. Das Bezugszeichen 38 ist ein Öffnungsjustiermittel zur Justierung der Öffnung der Donor-Vorrichtung 31 und der Bezugsvorrichtung 32 am Schraubenverbindungsabschnitt 39 mit der Schraubenmutter 38a und der Bolzenschraube 38b.
Die Gebervorrichtung und Bezugsvorrichtung werden als nächstes beschrieben.
11(a) ist eine perspektivische Ansicht, welche die Bezugsvorrichtung zeigt, die an der Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute in der zwölften Ausführungsform befestigt ist. 11(b) ist eine perspektivische Ansicht, welche die Bezugsvorrichtung zeigt, die an der Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute fixiert ist.
Das Bezugszeichen 311 ist eine Stützschicht, die mit einem Klebemittel usw. an die innere Seite der Ecke des Abstützteils 30a auf der einen Seite der Iontophorese-Vorrichtung 30 für Mundschleimhäute verbunden ist. Bezugszeichen 312 bezeichnet die leitende Schicht zur Stromausbreitung, die auf der inneren Seite der Stützschicht 311 ausgebildet ist. Bezugszeichen 313 ist die Distanzschicht auf der Donorvorrichtungsseite 31 zur Ausbreitung oder Befestigung von einer medizinischen Polymersubstanz wie z. B. physiologisch aktiven Mitteln an Vliesstoffen, die aus einem weichen Material gebildet sind. Bezugszeichen 321 ist eine Stützschicht, die der Donor-Vorrichtung 31 der Ecke des Abstützteils 30a auf der anderen Seite der Iontophorese-Vorrichtung 30 zugewandt fixiert ist. Bezugszeichen 322 ist eine leitende Schicht zur Stromausbreitung, die auf der inneren Seite der Stützschicht 321 ausgebildet ist. Bezugszeichen 323 ist eine Distanzschicht auf der Bezugsvorrichtungsseite 32 aus weichem Material, welches durch Absorption von Speichel wie ein leitendes Gel aufquillt.
Die Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform für Mundschleimhäute dieser Erfindung, die wie oben beschrieben konfiguriert ist, arbeitet wie folgt.
Der Zwischenraum zwischen Donor-Vorrichtung und Bezugsvorrichtung ist gerade weiter eingestellt als die Dicke der Wangenmembran durch Schrauben des Abschnitts 40 der Iontophorese-Klammer 37a zur Wangenanwendung in dieser Studie. Als nächstes werden die Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 sowohl auf der Mundschleimhaut und der Wangenoberfläche platziert, die Öffnung der Verbindungssektionsschraube 39 justiert und an die Verabreichungsstelle befestigt. Die Distanzschicht 313 und die Distanzschicht 323 werden aus einem weichen Material gemacht und verursachen so beim Klammern dem Patienten keine Schmerzen, als nächstes wird die Stromversorgung angeschaltet, und es werden die Frequenz und Behandlungspulsspannungsausgangszeit des Pulsgenerators 34 eingestellt. Der Schalter 35 wird angeschaltet und die gemessene Menge des Arzneimittels wird verabreicht. Nach Verabreichung der Dosierung wird der Schalter 35 ausgeschaltet, die Verbindungssektionsschraube 39 gedreht, und die Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 werden von der Verabreichungsstelle entfernt, um den Verabreichungsprozess zu beenden.
Die Iontophorese-Vorrichtung dieser Ausführungsform, die wie oben beschrieben ausgebildet ist, kann folglich einen geschlossenen Stromkreis mit der Donor-Vorrichtung und Bezugsvorrichtung der Iontophorese-Elektrode bilden, wenn diese Elektroden an die Mundschleimhaut geklebt werden, weil beide Distanzschichten den Speichel in der Mundschleimhaut aufsaugen und leitend werden, um einen Stromkreis mit den Elektroden über die Gebervorrichtung und die Bezugsvorrichtung zu vervollständigen. Die Unterstützungsmittel, die durch die Klammer für die Gebervorrichtung und Bezugsvorrichtung an der Arzneimittelverabreichungsstelle zur Verfügung gestellt werden, erlauben das Anlegen der Befestigung während des Intervalls, wenn das Arzneimittel verabreicht wird, sodass die Donor-Vorrichtung sich nicht löst und die Arznei aus Polymermaterial wie z. B. physiologisch aktiven Mitteln problemlos verabreicht werden kann.
In Bezug auf die Klammer, welche benutzt wird, können auch andere Gegenstände als das Beispiel in dieser Ausführungsform benutzt werden, wie z. B. direkte oder umgekehrte Spannzangen oder Starrkopfspannzangen usw.. Durch Änderung der Form und Länge dieser Klammern, je nach Bedarf der Arzneimittelverabreichungsstelle, kann eine verlässliche Befestigung an der Verabreichungsstelle innerhalb der Mundhöhle oder anderen Örtlichkeiten geschaffen werden, nicht nur für Menschen, sondern auch für andere Tiere wie z. B. Katzen oder Hunde.
Ausführungsform 13
In der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurden die Bezugsvorrichtung und Donor-Vorrichtung der Iontophorese-Elektrode mit Silber in der Anode und Silberchlorid in der Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung ausgebildet. Lachs-Calcitonin war die Arzneimittelsubstanz aus Polymermaterial, welche physiologisch aktive Mittel hat, in der Donor-Vorrichtung. Dies wurde dann der Mundschleimhaut eines Hundes durch Iontophorese verabreicht. Versuche wurden unter Nutzung eines Pulsgenerators des Depolarisierungstyps unter Verwendung einer Sechs-Volt- Iontophorese-Spannung durchgeführt. Zu einer vorgegebenen Zeit nach Beginn des Versuches, wurde eine Auswertung der elektrischen Stimulation durch Betrachtung von Veränderungen der Verabreichungsstelle durchgeführt. Die Auswertung wurde durch Vergleich von Veränderungen an den Verabreichungsstellen mit solchen von Nicht-Verabreichungsstellen durchgeführt. Veränderungen wie Rötungen wurden mit [STIMULATION] bezeichnet und keine Veränderungen wurden mit [KEINE STIMULATION] bezeichnet. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Ausführungsform 14
In der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform waren die Ionthophorese-Elektroden mit Kohlenstoff für die Anode und Kathode als den leitenden Schichten zur Stromausbreitung hergestellt. Lachs-Calcitonin wurde mit einer Acht-Volt-Iontophorese-Spannung verabreicht, und Versuche wurden unter mit der 13. Ausführungsform identischen Bedingungen durchgeführt. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 4
Eine konstante Gleichstrom-Stromversorgung wurde mit der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform benutzt. Mit Ausnahme der Verabreichung eines Stromes von 3 Milliampere wurde der Test unter identischen Bedingungen wie denen der 13. Ausführungsform ausgeführt. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 5
In der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurde der Versuch mit Ausnahme eines nicht polarisierenden Pulsgenerators unter identischen Bedingungen wie denen der 13. Ausführungsform ausgeführt. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Die Calcitoninkonzentration im Blut wurde in allen Fällen ermittelt, obwohl, wie in Tabelle 3 gezeigt, Stimulation (Irritation) in den Mundschleimhäuten in Arzneimittel verteilenden Stellen für beide Vergleichsbeispiele 1 und Vergleichsbeispiel 2 entdeckt wurde. Im Gegensatz dazu wurden an den Arzneimittel-Verabreichungsstellen in der 13. und 14. Ausführungsform keine Anzeichen von Stimulation (Irritaion) gefunden.
Ausführungsform 15
In der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurden die Bezugsvorrichtung und Donor-Vorrichtung der Iontophorese-Elektrode mit Silber in der Anode und Silberchlorid in der Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung ausgebildet. Insulin war das Arzneimittel aus Polymermaterial, welches physiologisch aktive Mittel in der Donor-Vorrichtung hat. Dies wurde dann der Mundschleimhaut eines Hundes durch Iontophorese verabreicht. Versuche wurden mit einem Pulsgenerator des Depolarisationstyps unter Verwendung einer Sechs-Volt-Iontophorese-Spannung durchgeführt. Bei einer vorgegebenen Zeit nach Beginn des Versuches wurde eine Auswertung der elektrischen Stimulation durch Beobachtung der Veränderungen an der Verabreichungsstelle ausgeführt. Die Auswertung wurde durch Vergleich von Veränderungen an der Verabreichungsstelle mit denen von Nicht-Verabreichungsstellen durchgeführt. Veränderungen wie Rötungen wurden mit [STIMULATION] bezeichnet und keine Veränderungen wurden mit [KEINE STIMULATION] Bezeichnet. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Ausführungsform 16
In der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurden die Iontophorese-Elektroden mit Titan für die Anode und Kathode als der leitenden Schichten zur Stromausbreitung hergestellt. Insulin wurde mit einer Acht-Volt-Iontophorese-Spannung verabreicht, und Versuche wurden unter den Bedingungen identisch mit denen der fünfzehnten Ausführungsform ausgeführt. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 6
Eine konstante Gleichstromversorgung wurde mit der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform benutzt. Mit Ausnahme der Aufbringung eines Strom von 3 Milliampere wurde der Versuch unter identischen Bedingungen wie denen der fünfzehnten Ausführungsform durchgeführt. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 7
In der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurde der Versuch mit Ausnahme der Nutzung einer nichtpolarisierenden Pulsgenerators unter Bedingungen identisch mit denen der 15. Ausführungsform ausgeführt. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Wie Tabelle 4 klar zeigt, wurde schnell nach Verabreichung der Dosis die Glucosekonzentration im Blut in allen Fällen sowohl für die 16. als auch für die 17. Ausführungsform ermittelt. Jedoch wurde Stimulation (Irritation) in den Mundschleimhäuten an den Arzneimittelverabreichungsstellen sowohl des Vergleichbeispiels 6 als auch des Vergleichsbeispiels 7 gefunden. Im Gegensatz dazu wurden keine Anzeichen von Stimulation (Irritation) an den Arzneimittelverabreichungsstellen der 16. und 17. Ausführungsformen gefunden. Diese Tatsachen zeigen, dass die Bereitstellung eines Depolarisationssystems die effiziente Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen, ohne den Körper zu schädigen, erlaubt.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Iontophorese-Elektrode und eine Vorrichtung, welche diese Iontophorese-Elektrode wie oben beschrieben nutzt, haben die folgenden überragenden Effekte und liefern eine exzellente medizinische Behandlung, die es erlaubt, den vollen Nutzen aus den effektiven pharmazeutischen Produkten in der Medizin zu ziehen.
(1) Wirkung der Iontophorese-Elektrode

a. Eine die Arzneimittelsubstanz enthaltende Distanzschicht wird zwischen der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und der Mundschleimhaut so vorgesehen, dass nicht nur die Arzneimittelsubstanz effektiv in den Körper aufgenommen wird, sondern auch die Sicherheit der elektrischen Stimulation der Mundschleimhaut bemerkenswert verbessert worden ist.
b. Die Arzneimittelsubstanz wird an der äußersten Oberfläche des Distanzhalters so gebunden, dass die Arzneimittelsubstanz, gleichzeitig mit der Befestigung der Iontophorese-Elektrode an der Mund-Hautmembran, durch den Speichel aufgelöst wird. Die ionische Arzneimittelsubstanz ist in hoher Konzentration an der Oberfläche der Mundschleimhaut vorhanden, so dass die Arzneimittelsubstanz einfach absorbiert werden kann, die Absonderung der Arznei hervorragend ist und physiologisch aktive Peptidverbindungen direkt und effizient in das Blutkreislaufsystem absorbiert werden. Auch wird die Arzneimittelsubstanz in der Distanzschicht oder Arzneimittelsubstanzschicht in einem getrockneten Zustand aufbewahrt, so dass die Arznei extrem haltbar über den Zeitablauf ist.
c. Eine getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften wird als Distanzschicht angeordnet, so dass diese Polymerschicht während des Gebrauchs die Körperflüssigkeit oder Speichel aufsaugt, sich ausdehnt und sich selbst an der Mundschleimhaut wenn benötigt einfach durch dessen Abringung an der Hautmembran versiegelt.
d. Eine ionische Polymerschicht wird in der Distanzschicht so angeordnet, dass die Arzneimittelsubstanz schnell von der Verabreichungsstelle, wie der Mundschleimhaut, vom Körper aufge nommen wird, ohne dass die Bewegung der ionischen Arzneimittelsubstanz behindert wird.
e. Die Arzneimittelsubstanz kann wie benötigt auf der Oberfläche oder im Inneren einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften oder Arzneimittelschicht fixiert werden, so dass die Verabreichungsrate durch Iontophorese durch diesen festgelegten Bereich kontrolliert werden kann.
f. Die Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften ist trocken, so dass sie eine Arzneimittelsubstanz in großen Mengen enthalten kann und die Effizienz der Verabreichung bemerkenswert verbessert wird.
g. Die Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften ist trocken bis zu der Zeit, wenn sie gebraucht wird, so dass die Arzneien, welche schnell durch Feuchtigkeit degenerieren, genutzt werden können.

(2) Leistungsfähigkeit der Iontophorese-Vorrichtung

a. Die Iontophorese-Elektrode weist eine hervorragende Sicherheit und eine hervorragende Verabreichungseigenschaft der Arzneimittelsubstanz auf, so dass Arzneimittel mit polymeren, physiologisch aktiven Wirkstoffen effektiv in die Blutzirkulation aufgenommen werden und die elektrische Stimulation (Irritation) der Verabreichungsstelle oder Mundschleimhaut ausgesprochen niedrig ist.
b. Die Anordnung eines Gleichstrom-Depolarisations-Systems erlaubt eine besonders effiziente Verabreichung einer vorbestimmten Dosierung von Arzneimittelsubstanzen, ohne den Körper zu schädigen, und zusammen mit der Schaffung einer haltbareren Arznei und Verkürzung der Behandlungszeit ergeben sich größere Anwendungsbereiche in der Schaffung und Verwendung von Pharmazeutika.
c. Die Iontophorese-Elektrode ist klein und leichtgewichtig, so haftet sie leicht auch auf engen Stellen der Mundschleimhäute, und durch Anbringung eines elektrischen Schaltkreises außerhalb des Körpers kann sogar eine große Dosis Arzneimittel einfach verabreicht werden.
d. Die in der Iontophorese-Vorrichtung integrierten Donor- und Bezugsvorrichtungen sind so klein gemacht worden, dass die Befestigung und Verabreichung von Arzneimitteln sogar an en gen Stellen der Mundschleimhaut leicht ist und die Verabreichung der Arznei in einer besonders effizienten Weise durchgeführt wird, einfach durch Herstellen der Befestigung an der Mundschleimhaut.

Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4

Claims

Eine Iontophorese-Elektrode zur Verabreichung durch Mundschleimhäute, die eine Stützschicht (1; 4; 311, 321), eine auf die Stützschicht laminierte leitende Schicht zur Stromausbreitung (2; 5; 20, 20a, 20b; 23, 23a, 23b; 312, 322) und eine auf die leitende Schicht zur Stromausbreitung laminierte Distanzschicht (3; 6; 13; 15; 21, 21a, 21b; 24, 24a, 24b; 313, 323) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Distanzschicht die 1,01 bis 1,3-fache Breite der leitenden Schicht zur Stromausbreitung hat.
Die Iontophorese-Elektrode nach Anspruch 1, bei der die leitende Schicht zur Stromausbreitung (2; 5; 20, 20a, 20b; 23, 23a, 23b; 312, 322) aus Silber oder Silberchlorid hergestellt ist.
Die Iontophorese-Elektrode nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Distanzschicht (3; 6; 13; 15; 21, 21a, 21b; 24, 24a, 24b; 313, 323) aus einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften in Film-, Blatt- oder Stoffform mit an einer Mundschleimhaut klebenden Eigenschaft hergestellt ist.
Die Iontophorese-Elektrode nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Distanzschicht (15) eine ionische Polymerschicht (17), eine Arzneimittelsubstanzschicht (18) und eine wasserabsorbierende Schicht (16) umfasst.
Die Iontophorese-Elektrode nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher Arzneimittelsubstanzen in der Distanzschicht (3; 6; 13; 21, 21a, 21b; 24, 24a, 24b; 313, 323) oder der Arzneimittelsubstanzschicht (18) enthalten sind oder an diesen anhaften.
Die Iontophorese-Elektrode nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher Arzneimittelsubstanzen in der Oberfläche der Distanz- oder der getrockneten Polymerschicht (3; 6; 13; 21, 21a, 21b; 24, 24a, 24b; 313, 323) mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften oder der Arzneimittelschicht (18) in getrocknetem Zustand enthalten und/oder an diesen anhaften.
Die Iontophorese-Elektrode nach einem der Ansprüche 5 oder 6, bei welcher die Arzneimittelsubstanzen eine physiologisch aktive Substanz umfassen, welche ein Molekulargewicht von 1 × 10² bis 3 × 10⁶ hat.
Eine Iontophorese-Vorrichtung (Db; Dc; 30), welche eine Bezugsvorrichtung (Fa; 32) und eine Donor-Vorrichtung (Ka; 31), eine elektrische Schaltung (7; 19) und eine mit der elektrischen Schaltung verbundene Stromversorgung (10; 25; 33) hat, worin die elektrische Schaltung (7; 19) einen Gleichstromimpulsgenerator (34) hat, der mit leitenden Schichten zur Stromausbreitung der Bezugsvorrichtung und der Donor-Vorrichtung verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Bezugsvorrichtung eine Iontophorese-Elektrode (Fa; 32) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und die Donor-Vorrichtung eine Iontophorese-Elektrode (Ka; 31) nach einem der Ansprüche 4 bis 7 ist.
Die Iontophorese-Vorrichtung nach Anspruch 8, welche ein Depolarisationssystem (12) zur Depolarisierung der Bezugsvorrichtung (32) und der mit der Stromversorgung (33) verbundenen Donor-Vorrichtung (31), worin bei dem Depolarisationssystem (12) der Impulsgenerator (34) zwischen der Donor-Vorrichtung und der Stromversorgung eingebundenen ist, und einen die Donor-Vorrichtung mit der Stromversorgung verbindenden Schalter (35) hat.
Die Iontophorese-Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, worin die leitende Schicht (20; 23) zur Stromausbreitung in zwei oder mehr Segmente (20a, 20b; 23a, 23b) mit etwa konzentrischen oder halbkreisförmigen oder rechteckigen Formen geteilt ist und worin jedes Segment der leitenden Schicht ein darauf laminiertes Segment der Distanzschicht (21a, 21b; 24a, 24b) hat.
Die Iontophorese-Vorrichtung nach Anspruch 10, welche zwei Stützschichten hat.
Die Iontophorese-Vorrichtung nach Anspruch 11, in welcher die segmentierte Distanzschicht (21; 24) aus einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften gebildet ist, und Arzneimittelsubstanzen in wenigstens einem der Segmente (21a, 21b; 24a, 24b) der Distanzschicht enthalten sind oder an diesen anhaften.
Die Iontophorese-Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin die Stromversorgung (19; 25; 33) eine leichtgewichtige Batterie zwischen der Stützschicht (1) und der segmentierten leitenden Schicht (20; 23) zur Stromausbreitung umfasst.
Die Iontophorese-Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin die elektrische Schaltung jedes Segment (20a, 20b; 23a, 23b) der segmentierten leitenden Schicht (20; 23) zur Stromausbreitung elektrisch verbindet und die Stromversorgung (19; 25) mit der elektrischen Schaltung verbunden ist.
Die Iontophorese-Vorrichtung (30) nach einem der Ansprüche 10 bis 14, welche die Donor-Vorrichtung (31) und die Bezugsvorrichtung (32) an den Spitzen (30a) einer Spange oder einer klammerartigen Greifvorrichtung hat, um diese frei an die Mundschleimhäute zu heften oder von diesen zu entfernen.