DE69533813T2 - Formulierungen und Verfahren zur Verminderung von Hautirritationen - Google Patents

Formulierungen und Verfahren zur Verminderung von Hautirritationen Download PDF

Info

Publication number
DE69533813T2
DE69533813T2 DE69533813T DE69533813T DE69533813T2 DE 69533813 T2 DE69533813 T2 DE 69533813T2 DE 69533813 T DE69533813 T DE 69533813T DE 69533813 T DE69533813 T DE 69533813T DE 69533813 T2 DE69533813 T2 DE 69533813T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
skin
irritation
acid
topical
products
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69533813T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69533813D1 (de
Inventor
Gary Scott Hahn
David Orel Thueson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cosmederm Technologies Inc
Original Assignee
Cosmederm Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23424697&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69533813(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cosmederm Technologies Inc filed Critical Cosmederm Technologies Inc
Publication of DE69533813D1 publication Critical patent/DE69533813D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69533813T2 publication Critical patent/DE69533813T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/20—Halogens; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/75—Anti-irritant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
    • A61Q1/02—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
    • A61Q1/02—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
    • A61Q1/04—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments for lips
    • A61Q1/06—Lipsticks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/04—Preparations for permanent waving or straightening the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/12—Preparations containing hair conditioners
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q9/00—Preparations for removing hair or for aiding hair removal
    • A61Q9/02—Shaving preparations

Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Formulierungen und Verfahren zur Verwendung derselben, um eine Hautreizung bei Lebewesen zu hemmen.
  • Hintergrund
  • Viele Substanzen werden topisch auf die Haut oder die Schleimhäute von Menschen oder Tieren (nachstehend „Haut") aufgebracht, um das Aussehen des Subjekts zu ändern, das Subjekt vor der Umgebung zu schützen oder eine biologische Änderung der Haut oder des Gewebes für therapeutische, präventive oder kosmetische Zwecke zu erzeugen. Diese Substanzen können gattungsmäßig als „topische" Produkte bezeichnet werden und umfassen solche topisch aufgebrachten Substanzen wie Kosmetika, rezeptfreie und rezeptpflichtige topische Arzneistoffe und eine Vielfalt von anderen Produkten, wie Seifen und Detergenzien.
  • Topische Produkte kommen in einer Vielfalt von Formen vor, einschließlich Feststoffen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Halbfeststoffen (wie Cremes, Gelen, Pasten oder „Stiften"), Pudern oder fein dispergierter Flüssigkeiten, wie Sprays oder Nebel. Beispiele für topische Produkte, die üblicherweise als „Kosmetika" klassifiziert werden, umfassen Hautpflegeprodukte, wie Cremes, Lotionen, Befeuchtungsmittel und „Behandlungskosmetika", wie Abschälungsmittel und/oder Hautzellenerneuerungsmittel; Düfte, wie Parfüme und Kölnischwasser, und Deodorants; mit Rasieren in Beziehung stehende Produkte, wie Cremes, „erfrischende Lotionen" und Aftershave-Produkte; Depilatorien und andere Haarentfernungsprodukte; Hautreiniger, tonisierende Mittel und Adstrigenzien; vorbefeuchtete Wischtücher und Waschlappen; Bräunungslotionen; Badeprodukte, wie Öle; Augenpflegeprodukte, wie Augenlotionen und Make-up-Entferner; Fußpflegeprodukte, wie Puder und Sprays; Hautfärbe- und Make-up-Produkte, wie Grundierungen, Puderrouges, Rouges, Lidschatten und Eyeliner, Lippenfarben und Mascaras; Lippenpomaden und -stifte; Haarpflege- und Haarbehandlungsprodukte, wie Shampoos, Conditioners, Tönungsmittel, Färbemittel, Bleichmittel, Glättungs- und Dauerwellenprodukte; Babyprodukte, wie Babylotionen, -öle, -shampoos, -puder und feuchte Wischtücher; Frauenhygieneprodukte, wie Deodorants und Duschen; Haut- und Gesichtsabschälungsmittel, die von Dermatologen oder Kosmetikern angewendet werden; und andere. Beispiele für topische Produkte, die üblicherweise als „topische Arzneistoffe" klassifiziert werden, gibt es viele und verschiedene, und sie umfassen verschreibungsfreie und/oder verschreibungspflichtige Produkte, wie schweißhemmende Mittel, Insektenabwehrmittel, Sonnenschutzmittel und Sonnenbrandbehandlungsmittel, Antiaknemittel, Antibiotika, topische Atmungsmittel, Augenarzneistoffe, wie Augentropfen und Kochsalzlösungen, therapeutische Retinoide, Antischuppenmittel, äußere Analgetika, wie Capsaicin-Produkte, topische Kontrazeptiva, topische Arzneizufuhrsysteme, gastrointestinale Mittel, wie Suppositorien, Einläufe und Hämorrhoiden-Behandlungsmittel, Fortpflanzungssystemmittel, wie vaginale Behandlungsmittel, orale Behandlungsmittel, wie Pastillen, und viele andere Produkte mit therapeutischen oder anderen Wirkungen. Andere topische Produkte umfassen Hand-, Gesichts- und Körperseifen und -detergenzien und andere Formen von Hautreinigungsmitteln sowie Haushaltsdetergenzien und viele andere Haushaltsprodukte, wie Lösungsmittel, Treibmittel, Polituren, Schmiermittel, Klebstoffe, Wachse und andere, die entweder topisch aufgebracht werden oder denen der Körper bei der normalen Verwendung topisch ausgesetzt wird.
  • In einer großen Zahl von Fällen enthalten topische Produkte Chemikalien, die eine „Reizung" erzeugen können, einschließlich verschiedener Entzündungssymptome oder -zeichen, wenn sie auf die Haut oder Schleimhaut („Haut") aufgebracht werden. Die vorliegende Erfindung ist teilweise auf Zusammensetzungen und Verfahren zur Hemmung der Reizung gerichtet, die mit solchen topischen Produkten verbunden ist.
  • Das Auftreten, die Häufigkeit und die Natur von durch topische Produkte induzierter Reizung variiert häufig von Benutzer zu Benutzer. Die Schwere der Reizung für den empfänglichen Benutzer kann im Bereich von subklinisch bis mild bis schwer liegen. Typische Symptome der „Reizung" umfassen Jucken (Pruritus), Stechen, Brennen, Prickeln, „Engegefühl", Erythem (Rötung) oder Ödem (Schwellung). Die Reizungsreaktion kann auf der direkten Auswirkung gewisser Chemikalien im topischen Produkt auf die Haut oder auf einer Reaktion durch das Immunsystem beruhen, die gegen die Chemikalien allein oder in Kombination mit Hautkomponenten (z. B. Antigene) gerichtet ist.
  • Die Empfindung von Jucken ist eines der häufigsten Hautprobleme, die von Menschen und Tieren erfahren werden. Jucken kann als eine Empfindung definiert werden, welche den Wunsch hervorruft, an der Stelle zu kratzen, von der die Empfindung ausgeht. Jede Haut enthält Sinnesnerven, die ein Jucken oder andere sensorische Impulse als Antwort auf eine chemische Reizung, Umgebungseinwirkung oder Krankheitsprozesse übertragen können. Obwohl die genaue Population der Juckreiz-erzeugenden Nerven nicht identifiziert worden ist, nimmt man an, dass die dünnste, myelinfreie Nervenpopulation, die als nozizeptive Neuronen vom Typ C bezeichnet werden, die wichtigsten bei der Erzeugung der Empfindung sind. Itch: Mechanisms and Management of Pruritus. Jeffrey D. Bernhard. McGraw-Hill, Inc. (San Francisco, 1994), S. 1–22. Die sensorischen Nerven der Haut können als "letzter gemeinsamer Weg" für die vielen reizenden Zustände angesehen werden, die letztendlich als Juckreiz empfunden werden, einschließlich chemischer Einwirkung, Umgebungseinwirkung (wie derjenigen, die trockene, juckende Haut erzeugt) und Krankheitsprozessen, wie atopischer Dermatitis. Viele chemische Substanzen sind in der Lage, Juckreiz oder andere sensorische Impulse zu erzeugen, wenn sie topisch auf die Haut aufgebracht werden. Unabhängig davon, was die letztendliche Ursache von Juckreiz ist, die erfahrene Empfindung ist dieselbe und ruft den Wunsch hervor zu kratzen.
  • Viele Bestandteile, die in topischen Produkten verwendet werden, sind bekannte Reizstoffe oder sind potenziell reizend, insbesondere für Menschen mit „empfindlicher Haut". Diese reizenden Bestandteile umfassen Duftstoffe, Kon servierungsmittel, Lösungsmittel, Treibmittel und viele andere Bestandteile, die ansonsten als inerte Komponenten der Produkte angesehen werden könnten. Zusätzlich erzeugen viele aktive Bestandteile von topischen Produkten, einschließlich Chemikalien, die auch als Arzneistoffe klassifiziert werden können, eine Reizung, wenn sie auf der Haut aufgetragen werden. Diese umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, solche Bestandteile wie Abschälungsmittel und Hautzellenerneuerungsmittel, Antiakne-Arzneistoffe, schweißhemmende Verbindungen, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Hautschutzmittel, Insektenabwehrchemikalien, Sonnenschutzmittel und viele andere. Wenn mehr als ein chemischer Reizstoff vorhanden ist, können diese reizenden Wirkungen additiv sein. Weiter können chemische Bestandteile miteinander oder in der Umgebung der Haut unter Bildung neuer Chemikalien reagieren, die reizend sind. Die Vehikel, in denen die aktiven Arzneistoff-Bestandteile formuliert sind, können für empfindliche Menschen ebenfalls eine Reizung erzeugen, insbesondere im Fall von Arzneistoffen wie topischen Corticosteroiden.
  • Zusätzlich zu den Chemikalien, die direkt eine Hautreizung auslösen, verursachen einige Chemikalien indirekt, dass die Haut gegenüber anderen Chemikalien oder Umgebungsbedingungen empfindlicher wird, welche normalerweise keine Reizung verursachen würden. Viele Chemikalien, die als Haut-„Abschälungsmittel" wirken, wie Retinoide (z. B. Tretinoin, Retinol und Retinal), Carbonsäuren, unter anderen einschließlich α-Hydroxysäuren (z. B. Milchsäure, Glycolsäure), β-Hydroxysäuren (z. B. Salicylsäure), α-Ketosäuren, Essigsäure und Trichloressigsäure, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capryloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Benzoylperoxid und Phenol, können verursachen, dass die Haut gegen eine Reizung empfindlicher wird, die von anderen topisch aufgebrachten Chemikalien, wie Befeuchtungsmitteln, Sonnenschutzmitteln, Duftstoffen, Konservierungsmitteln, Tensiden (z. B. Seifen, Rasiercremes) und anderen topischen Produkten, ausgelöst wird. Abschälungsmittel und andere Bestandteile können auch die Empfindlichkeit der Haut gegenüber Umgebungsbedingungen wie Sonnenlicht, Wind, kalter Temperatur und trockener Luft oder gegenüber chemischen Mitteln, wie Antigenen, erhöhen oder können die Reizung verschlimmern, die einer vorexistierenden Hauterkrankung zuschreibbar ist.
  • Umgekehrt können Umgebungseinflüsse selbst die Empfindlichkeit der Haut gegen Chemikalien in topischen Produkten durch Verringerung der „Barrierefunktion" der epidermalen Haut erhöhen. Die Barrierefunktion wirkt so, dass sie die Absorption oder den Durchtritt von potenziell reizenden Chemikalien durch die äußere „tote" Zellenschicht der epidermalen Haut in das lebende Hautgewebe minimiert. Extreme von Feuchtigkeit können z. B. in großem Maß die Reizung von topisch aufgebrachten Produkten erhöhen. Ein sehr häufiger Zustand aufgrund von niedriger Feuchtigkeit wird als „Winterjuckreiz" bezeichnet, bei dem die sehr niedrigen Feuchtigkeitscharakteristika vieler kalter Klimata (insbesondere, wenn sei von Raumheizung begleitend sind joder die lange Einwirkung von gekühlter Luft aus Klimaanlagen im Sommer – insbesondere bei älteren Menschen – juckende Haut erzeugt, was die reizenden Wirkungen von topischen Produkten verschlimmern kann. Zusätzlich können Seifen, Detergenzien, Reinigungsprodukte, Rasiercremes, Alkohol und andere Produkte, die etwas von den schützenden Lipiden und/oder Sekretionen der Haut entfernen, die Permeabilität und Empfindlichkeit der Haut gegenüber topisch aufgebrachten Chemikalien erhöhen, welche ansonsten keine Reizung erzeugen würden. Normale Prozesse, wie Schwitzen, können ebenfalls die Fähigkeit von reizenden Materialien, wie schweißhemmenden Mitteln, Deodorants oder Sonnenschutzmitteln, erhöhen, die Haut durch Poren oder Drüsen zu penetrieren, was das Potenzial für eine Reizung erhöht. Die Einwirkung von Umgebungen mit hoher Feuchtigkeit oder Flüssigkeiten auf die Haut kann ebenfalls die Fähigkeit von potenziellen Reizstoffen erhöhen, die Haut zu penetrieren. Ähnlich kann die Haut aufgrund von Infektion, Rasierabrieb, wiederholtem oder übermäßigem Waschen oder Baden, Sonneneinwirkung oder anderem mechanischem Abrieb oder mechanischer Verletzung sensibilisiert oder entzündet werden, was sensorische Reizungsreaktionen bei einem anschließenden Auftragen von Achseldeodorants, Aftershave-Produkten oder anderen topischen Produkten zur Folge hat.
  • Zusätzlich zu chemischen und Umgebungsursachen der Hautreizung weisen viele Menschen eine inhärente Empfindlichkeit oder genetische Anfälligkeit gegenüber Hautreizstoffen auf. Menschen mit Atmungsallergien tendieren beispielsweise dazu, eine übermäßig trockene Haut aufzuweisen, was eine erhöhte Absorption von potenziell reizenden Chemikalien erleichtert. Die übermäßig trockene Haut, die beispielsweise atopische Dermatitis begleitet, macht Patienten mit diesem Zustand für eine Reizung durch viele topisch aufgebrachte Produkte anfällig. Andere Hautkrankheiten und -zustände, wie allergische oder nicht-allergische Kontaktdermatitis, Asthma (einschließlich Anstrengungs-induzierten Asthmas, wie es durch Einatmung von kalter oder trockener Luft herbeigeführt werden kann), Rhinitis, Konjunktivitis, entzündliche Darmkrankheit, Psoriasis, Ekzem, Post-Herpes-Neuralgie, infektiöse Krankheiten, die sich beispielsweise durch Halsschmerzen manifestieren, oder Hautläsionen, wie Candidiasis, Insektenbisse und dergleichen, erzeugen eine intrinsische Reizung, die durch Anwendung von topischen Produkten oder durch Einwirkung von chemischen oder Umgebungseinflüssen, wie Antigenen, kalter Luft, niedriger Feuchtigkeit und dergleichen, verschlimmert werden kann. Viele andere Individuen zeigen eine empfindliche Haut als einen Zustand, der nicht mit einer identifizierbaren Hauterkrankung in Beziehung steht.
  • Was auch immer die genaue Ursache der Reizung ist, es sind viele Versuche unternommen worden, um das Reizungspotenzial von topischen Produkten durch Identifikation von Chemikalien, die dazu neigen, eine Reizung zu verursachen, und Verringern ihrer Konzentration oder deren Beseitigung aus den Produkten zu verringern. Viele dieser Produkte werden den Konsumenten als „hypoallergen" oder dergleichen angepriesen, um die verringerte Tendenz eines Produkts zu bezeichnen, eine Reizung bei Konsumenten mit empfindlicher Haut zu verursachen. Viele Haut- (einschließlich Schleimhaut-) Reizungsreaktionen sind jedoch nicht allergischen Ursprungs. Auf jeden Fall ist es häufig nicht machbar oder praktisch, alles der reizenden Chemikalie(n) zu identifizieren oder auszuschalten, insbesondere wenn die reizende(n) Chemikalie(n) der aktive Bestandteil des Produkts sind oder für die Formulierung, als Konservierungsmittel oder aus anderen funktionellen Gründen erforderlich sind.
  • Als ein Beispiel gibt es einen beträchtlichen praktischen und kommerziellen Bedarf auf dem Gebiet der Abschälungsmittel und verwandter Hautpflegeprodukte an einer Zusammensetzung oder einem Verfahren, das die Reizung verringert oder verhindert, die durch derartige Produkte verursacht wird. Übliche Abschälungsmittel umfassen α- und β-Hydroxycarbonsäuren, wie Milchsäure, Glycolsäure, Salicylsäure und dergleichen, α-Ketosäuren, wie Brenztraubensäure, sowie verschiedene Verbindungen, wie Essigsäure und Trichloressigsäure, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capryloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Peroxide, Phenole und Hautzellenerneuerungsmittel, wie Retinoide. Derartige Produkte werden als Abschälungsmittel und/oder Zellenerneuerungsmittel, um das Auftreten oder die Schwere von Hautfalten, insbesondere Gesichtsfalten, zu verringern, oder als Antiakne-, Anti-„trockene Haut"- oder Hautaufhellungsmittel verwendet. Siehe die U.S. Patente Nr. 4,105,782, 4,105,783, 4,246,261 und 5,091,171 (Yu et al.) und 5,262,153 (Mishima et al.); W. P. Smith, „Hydroxy Acids and Skin Aging", Soap/Cosmetics/Chemical Specialties for September 1993, S. 54 (1993). Es ist wohlbekannt, dass Hydroxysäuren in genügend hohen Konzentrationen, um abzuschälen, häufig Hautreizungen und Hautausschläge verursachen. Die Gefahr der Reizung ist bei Personen, die eine empfindliche Haut haben, sogar noch größer.
  • Derzeit verfügbare Methoden, die von Yu et al. mitgeteilt wurden, um die Reizung zu verringern, die von Hydroxy- und Ketosäuren in topischen Produkten verursacht wird, umfassen den Zusatz einer starken Alkalimetallbase, wie von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wodurch der pH des Präparats erhöht wird und die Acidität der Hydroxysäure verringert wird. Derartige Verfahren weisen den mitgeteilten Nachteil der Verringerung der Fähigkeit des resultierenden Hydroxysäuresalzes, die Haut zu penetrieren, und so der Verschlechterung der vorteilhaften Wirkungen (insbesondere der Antiakne- oder Anti-„trockene Haut"-Wirkungen) der Hydroxysäure auf. Alternativ haben Yu et al. den Ansatz vorgeschlagen, die Hydroxysäure mit einer Nicht-Alkalimetallbase, wie Ammoniumhydroxid oder einer organischen Base, wie einem primären, sekundären oder tertiären organischen Amin, zu formulieren, wodurch ein Amid oder Ammoniumsalz des aktiven Bestandteils Hydroxy- oder (Keto-) Säure gebildet wird. Siehe die U.S. Patente Nr. 4,105,782 und 4,105,783 (Yu et al.). Die Wirkung derartiger Formulierungen besteht wieder darin, den pH des Präparats auf ein nicht-reizendes Niveau zu erhöhen. Jedoch macht der erhöhte pH (die verringerte Acididät) der resultierenden Präparate diese als Abschälungs- oder Antifaltenmittel weniger wirksam, welche wünschenswerterweise eine Acididät gleich pH 1–6 und bevorzugter pH 2–4 aufweisen. Siehe Smith, oben, in Tabelle 1. Andere Ansätze, um die Reizung zu verringern, die mit Abschälungsprodukten verbunden ist, umfassen die Verwendung von topischen Formulierungen mit langsamer Freisetzung, wie Vehikeln auf Polymer-Basis (siehe z. B. Chess et al., U.S. Patent Nr. 4,971,800) oder Mikroschwämmen und den Einschluss von beispielsweise von Pflanzen abstammenden reizhemmenden Komponenten (siehe z. B. Smith et al., U.S. Patent Nr. 5,028,428).
  • Mishima et al. haben mitgeteilt, dass gewisse Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Milchsäure als Hautaufhellungsmittel nützlich sind (U.S. Patent Nr. 5,262,153), aber es wird keine Erkenntnis bezüglich des Erfordernisses oder der Fähigkeit ausgedrückt, die Reizungswirkungen zu verringern. Zusätzlich wurden die speziellen Formulierungen von Mishima typisch vor Durchmusterungs- oder Hautaufhellungstests auf pH 5,5 „neutralisiert" oder eingestellt (siehe Experimente 1 und 2). Es besteht daher ein klarer Bedarf an einer Zusammensetzung oder einem Verfahren, welches) die Hautreizung verhütet oder verringert, die von organischen oder anorganischen Produkten mit niedrigem pH (hoher Acidität) verursacht wird, welche aber nicht die Wirksamkeit der Säuren als Abschälungs/Zellenerneuerungsmittel verringert.
  • Allgemeiner wäre es hoch wünschenswert, Verbindungen mit reizhemmenden Wirkungen zu identifizieren, welche die Reizung verringern würden, die von einem großen Bereich von ansonsten sicheren und topischen Produkten verursacht wird, oder die intrinsische Reizung zu verringern, die mit verschiedenen Hautkrankheiten und -zuständen (wie atopischer oder anderer Dermatitis), Asthma (einschließlich Anstrengungs-induzierten Asthmas), Rhinitis oder anderer Atmungsentzündung, Konjunktivitis, entzündlicher Darmkrankheit, Ekzem oder Psoriasis verbunden sind oder durch Einwirkung von reizenden Chemikalien oder Umgebungsbedingungen, wie Antigenen, Sonne, Wind, kalter Luft und Extremen der Feuchtigkeit, verursacht werden.
  • Wie nachstehend in der detaillierten Beschreibung in mehr Einzelheit erklärt, beinhaltet die vorliegende Erfindung die überraschende Entdeckung, dass das Strontiummetallkation der Erfindung bei der Verringerung des Auftretens und der Schwere von Reizung, die mit der Einwirkung von reizenden Chemikalien oder Umgebungsbedingungen verbunden ist, nützlich ist. Obwohl der genaue Mechanismus (oder die genauen Mechanismen) der Wirkung dieses Kations nicht bekannt ist und die Erfindung nicht auf irgendeinen speziellen Mechanismus beschränkt ist, nimmt man derzeit an, dass das Strontiumkation die Reizung verringern könnte, in dem es mit Hautnervenzellen wechselwirkt, um das Gefühl der Reizung zu verhüten oder ihm entgegenzuwirken, und/oder indem es auf die Reizungs-induzierenden Komponenten der Hautzellen einwirkt, welche durch die Auftragung oder Einwirkung des Reizstoffes ausgelöst werden. Demgemäß kann das Kation die Fähigkeit von Hautnervenzellen verändern, zu depolarisieren oder zu repolarisieren, wie beispielsweise durch Blockieren des oder Einwirken auf den Ionenkanal(s) oder Pumpvorgang(s) oder durch Änderung des transmembranen Aktionspotentials, oder das Kation kann auf die Übertragung von Nervenimpulsen von einer Nervenzelle zu einer anderen (wie beispielsweise durch die Unterdrückung der Neurotransmitter-Freisetzung) einwirken. Allgemeine Beschreibungen der Funktion von Kanalproteinen sind in B. Hille (Hsg.), Ionic Channels of Excitable Membranes, Sinauer Associates (Sunderland, Mass.: 2. Aufl. 1992) und Siemen und Hescheler (Hsg.), Nonselective Cation Channels: Pharmacology, Physiology and Biophysics, Birkhauser Verlag (Basel, Schweiz: 1993) angegeben. Zusätzlich oder alternativ kann das Strontiumkation so wirken, dass es die Wirkung von Hautzellenproteasen oder anderen Reizungs-induzierenden biologischen Molekülen (wie Eicosanoiden oder Cytokinen) hemmt oder modifiziert, welche ansonsten durch die topische Aufbringung von Hautreizungsstoffen aktiviert werden können, oder es kann die „Second-Messenger"-Funktion innerhalb sensorischer Zellen verändern.
  • Eine Anzahl ionischer Spezies und insbesondere gewisse Metallkationen sind mit verschiedenen Aspekten der Nervenzellenaktivität in Verbindung gebracht worden. Beispielsweise ist während des Ruhe- (polarisierten) Zustands einer typischen Nervenzelle die intrazelluläre Kaliumkonzentration im Nervenaxon relativ zu der extrazellulären Kaliumkonzentration hoch, und die intrazelluläre Natriumkonzentration ist relativ zu der extrazellulären Natriumkonzentration gering. Beim Prozess der Nervendepolarisation strömen Kaliumionen über die Membran hindurch aus der Zelle heraus, und Natriumionen strömen durch die Poren, die durch axonale Membranproteine geschaffen werden, welche als „Kanäle" bekannt sind, in die Zelle. Nach der Depolarisation wirken Membranproteine, die als Ionen-„Pumpen" bekannt sind, so, dass der ruhende, polarisierte Zustand der Zelle wiederhergestellt wird.
  • Es ist gezeigt worden, dass auch andere Metallionen die Nervenfunktion beeinflussen. Zum Beispiel wird Calcium (Ca2+) in höheren eukaryotischen Organismen sorgfältig reguliert, und es wird mitgeteilt, dass es viele wichtige Auswirkungen auf die zelluläre und neuronale Aktivität aufweist. Calcium-Signal-Stoffwechselwege steuern viele zelluläre Prozesse, einschließlich Befruchtung, Zellenwachstums, Transformation, Sekretion, Kontraktion der glatten Muskulatur, sensorischer Wahrnehmung und neuronaler Signalübertragung (Berridge, Nature 361 (6410), 315–25 (1993)). Die große Mannigfaltigkeit von Zellen, die intrazelluläre Calciumwellen zeigen und verwenden und Calciumkonzentrationen innerhalb und außerhalb der Zelle regulieren, legt nahe, dass Calciumkonzentrationen einen allgemeinen Mechanismus bereitstellen, durch welchen Zellen kommunizieren (Sanderson et al., Mol. Cell. Endocrinol. 98 (2), 173–87 (1994)).
  • Spezieller ist das Calciumion ein Reiz-Erregungs-Transformator bei der Depolarisation und strömt während der Depolarisation durch einen Calciumkanal in die Zelle, obwohl die Menge des Stroms von Zelle zu Zelle variiert (Stein, Nerve and Muscle – Membranes, Cells and Systems, S. 33–64 auf S. 56 (Plenum Press 1980); Forsen und Kordel, „Calcium in Biological Systems", in Bioinorganic Chemistry (Bertini et al., Hsg.), University Science Books (Mill Valley, California: 1993), S. 107–166). Es gibt auch mehrere Boten-Stoffwechselwege der intrazellulären Calcium-Signal-Transduktion, wie die Innosittriphosphat-induzierte Freisetzung von intrazellulären Calciumspeichern (Tsunoda, Biochim. Biophys. Acta. 1154 (2), 105–56 (1993)). Calcium ist ein kritischer Second Messenger in praktisch allen Zelltypen, und die Signale, die von Calcium erzeugt werden, können einzelne vorübergehende oder längere Erhöhungen der intrazellulären Calciumkonzentrationen sein. Die Signalmuster variieren häufig von Zelle zu Zelle und können komplexere Merkmale, wie Calcium-Oszillationen, enthalten. Subzelluläre Calcium-Signale und lokale Konzentrationsänderungen legen noch ein weiteres Niveau der Komplexität und der Steuerung der Zellenfunktion und -spezialisierung nahe. Nathanson, Gastroenterology 106 (5), 1349–64 (1994).
  • Calcium scheint auch die Freisetzung von Neurotransmittern zu modulieren, und in einigen experimentellen Systemen können in einer Vielfalt von Zellen erhöhte Calciumspiegel die Stimulation der Neurotransmitter-Freisetzung zur Folge haben. Obwohl sie normalerweise nicht natürlich in physiologisch signifikanten Mengen im Körper gefunden werden, können die zweiwertigen Kationen Strontium und Barium aufgrund ihrer atomaren Ähnlichkeit mit Calcium ähnlich die Neurotransmitter-Freisetzung stimulieren, während Magnesium- und Mangan-Kationen eine Hemmwirkung in demselben System aufweisen können. Calcium ist auch an der postsynaptischen Wirkung von Neurotransmittern beteiligt und kann auch die Aktivität von verschiedenen Nervenzellen-Enzymen verändern. Harris et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 195, 488–498 (1975).
  • Es ist auch mitgeteilt worden, dass Calcium, Strontium, Barium und gewisse andere zweiwertige Kationen den Öffnungs/Schließungs-Mechanismus und/oder die Leitfähigkeitseigenschaften von gewissen Ionen-transportierenden Proteinen, wie Natrium- und Kaliumkanälen, modulieren (Shioya et al., Pflugers Arch. 422, 427–435 (1993); Cukierman, Biophys. J. 65, 1168–73 (1993); Marrero und Orkland, Proc. R. Soc. Lond. B. 253, 219–224 (1993)). Ein Mechanismus, der vorgeschlagen worden ist, um diese Effekte zu erklären, ist, dass die Kationen an die äußere Membran der Nervenzelle binden können, wodurch sie das elektrische Feld lokal nahe der Membran ändern (Stein, oben, auf S. 57); andere haben Modelle vorgeschlagen, welche spezifische Wechselwirkungen zwischen den zweiwertigen Kationen und der Kanalschleuse und/oder -pore beinhalten (Shioya et al., oben; Cukierman, oben). Alternativ können die Kationen die Funktion von vielen Calcium-bindenden Regulationsproteinen, wie Calmodulin, regulieren oder können intrazelluläre Second Messenger, wie cyclische Nukleotide, beeinflussen („Calcium: Controls and Triggers", in daSilva und Williams (Hsg.), The Biological Chemistry of the Elements: The Inorganic Chemistry of Life, Oxford University Press (New York: 1991), S. 268–98).
  • Frühe Untersuchungen, welche ausgewählte Nervenzellenproben beinhalteten, zeigten an, dass gewisse zweiwertige Kationen, einschließlich Magnesium und Calcium, eine „dämpfende" Wirkung auf die Nervenaktivität aufweisen können (Frankenhaueser und Meves, J. Physiol. 142, 360–365 (1958); Krnjevic, Brit. Med. Bull. 21, 10 (1965); Kato und Somjen, J. Neurobiol. 2, 181–195 (1969); Kelly et al., J. Neurobiol. 2, 197–208 (1969)). Diese Ergebnisse wurden im Allgemeinen postsynaptischen Membran-Effekten zugeschrieben, wie beispielsweise der Hemmung von Kalium- oder Natriumströmen in Nervenproben, die den Kationen ausgesetzt waren.
  • Obwohl Laborstudien wie diejenigen, die kultivierte Einzelzellen oder elektrophysiologische Mikroelektroden-Einzelzellen-Techniken verwenden, viel bewirkt haben, um das Verständnis der Nervenaktivität zu fördern, sind in der klinischen Umgebung unterschiedliche Herausforderungen vorhanden. Eine Anzahl von Faktoren macht es schwierig, vorherzusagen, welche Auswirkungen, falls überhaupt, spezielle Mittel (kationische oder andere) auf die Nervenaktivität und -empfindung in intakten Lebewesenkörpern haben können. Beispielsweise enthält der Lebewesenkörper (und insbesondere der menschliche Körper) eine große Vielfalt von Nerven enthaltenden Geweben und Organen, die so angepasst sind, dass sie viele verschiedene und spezialisierte Funktionen durchführen. Andere Zellen im Körper – insbesondere Muskelzellen und neuroendokrine Sekretionssysteme – sind auf eine der Nervenzellen-Erregung ähnliche Weise „erregbar". Um die ungleichartigen Funktionen zu erzielen, die in Lebewesenkörpern erforderlich sind, sind die verschiedenen Gewebe und Organe unterschiedlich innerhalb des Körpers angeordnet, und die Nerven (und andere erregbare Zellen) innerhalb eines gegebenen Gewebes sind typisch innerhalb des speziellen Gewebes hoch spezialisiert sowie einzigartig angeordnet. Als Ergebnis können verschiedene Nerven enthaltende Gewebe verschieden auf ein gegebenes Mittel reagieren, abhängig beispielsweise von der Art der Nerven- (oder anderen erregbaren) Zelle und deren struktureller Anordnung innerhalb des Gewebes, der Verabreichungsweise des Mittels, der Fähigkeit des Mittels, zu der jeweiligen Nervenstelle zu penetrieren, und der Geschwindigkeit, mit welcher das Mittel von der Nervenstelle entfernt wird.
  • Obwohl z. B. seit langem in Laborstudien mitgeteilt worden ist, dass gewisse zweiwertige Kationen, einschließlich Magnesium und Calcium, eine "dämpfende" Auswirkung auf Nerven aufweisen, haben klinische Studien gezeigt, dass intravenös verabreichtes Magnesiumsulfat weder eine Anästhesie noch selbst eine Analgesie bei Menschen erzeugt (Kato et al., Can. Anaes. Soc. J. 15, 539–544 (1968)). Stattdessen induziert das Magnesiumion eine Paralyse der Skelettmuskeln, vielleicht aufgrund der Hemmwirkungen von Magnesium auf die Muskelzellen-Aktivität. Die orale Einnahme von großen Dosen von Magnesium (z. B. Magnesiumsulfat als Abführmittel) hat in gesunden Individuen keine Paralyse oder gedämpfte neurale Aktivität zur Folge. Andererseits resultieren, wie verlautet, eine gedämpfte neurale oder synaptische Aktivität und selbst ein schlafartiger Zustand, wenn Magnesium direkt in den Gehirnen von Testtieren angewendet wird (Kato et al. (1968), oben).
  • Zusätzlich sind die Mechanismen, welche der sensorischen Stimulation und Wahrnehmung im Körper von Lebewesen zugrunde liegen, verschiedenartig und außerordentlich komplex. Selbst innerhalb eines einzigen Gewebes oder Organs können verschiedene Nervengruppen mit verschiedenen Organisationen und Funktionen auftreten. Abhängig davon, wie sie innerhalb des Gewebes angeordnet sind, können die verschiedenen Nervengruppen durch ein angewendetes Mittel verschieden beeinflusst (oder überhaupt nicht beeinflusst) werden. Darüber hinaus können sie in dem Ausmaß, in dem verschiedene Arten von Nervenzellen innerhalb eines Gewebes vorliegen, verschiedene Empfänglichkeiten für ein spezielles angewendetes Mittel aufweisen. Dies ist insbesondere bei der Haut wahr, die Nerven aufweist, die so angepasst sind, dass sie eine große Vielfalt von sensorischen Eingangssignalen erfassen.
  • Ein weiterer komplizierender Faktor entsteht aus der detaillierten Natur der Nervenzellen-Aktivität und -Reaktion. Die Entladungsaktivität einer einzelnen Nervenzelle kann auf komplexe Weise beeinflusst werden und kann im Lauf der Zeit variieren, abhängig von solchen Faktoren wie der extrazellulären und intrazellulären Konzentration von mit Nerven in Beziehung stehenden Ionen, wie Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium und dergleichen, sowie dem Zeitverlauf der Einwirkung derartiger Ionen. Andere bioaktive Mittel, wie Prostaglandine, die bei entzündlichen Reaktionen vorliegen, können weiter die Nervenempfindlichkeit beeinflussen. Zusätzlich können Nerven auf nicht-chemische Stimuli, wie hydrodynamische Druckänderungen, reagieren, welche wiederum von der Natur des Gewebes abhängen, in dem der Nerv angeordnet ist. Derartige Faktoren führen zu einer beträchtlichen klinischen Ungewissheit mit Bezug darauf, wie verschiedene Mittel Nervenreaktionen, wie Schmerzreaktionen, beeinflussen können.
  • Beispielsweise sind im Lauf der letzten mehreren Jahrzehnte Studien in einer Bemühung vorgenommen worden, die Wirkungen von verschiedenen potenziellen Zahn-desensibilisierenden Mitteln und Therapien zu identifizieren und aufzuklären. Zahnnerven sind hauptsächlich in der zentralen Pulpa des Zahns angeordnet, erstrecken sich aber auch teilweise in das umgebende „Dentin"-Material. Das Dentin-Material ist eine mineralisierte Kollagen-Matrix, die mikroskopische, Fluidgefüllte „Dentin-Kanälchen" enthält. Es ist seit langem bekannt, dass die Zahnnerven-Aktivität (die als Schmerz wahrgenommen wird) durch hydrodynamische Druckänderungen in dem Kanälchen-Fluid ausgelöst werden kann, wie sie beispielsweise verursacht werden können, indem der Zahn sondiert oder mit Luft beblasen wird oder indem eine ionische Lösung mit einem hohen osmotischen Druck aufgebracht wird (insbesondere wenn der schützende Zahnschmelz, der das Dentin umgibt, sich in schlechtem Zustand befindet). Dementsprechend beinhaltet eine wie verlautet wirksame Behandlung für eine Zahnüberempfindlichkeit das Abdichten oder Verschließen der Dentin-Kanälchen unter Verwendung chemischer oder physikalischer Mittel (Scherman und Jacobsen, J. Am. Dent. Ass. 123, 57–61 (1992)). Zusätzlich sind Kalium- und Strontiumsalze, insbesondere Kaliumnitrat und Strontiumchlorid, in Zahnpastas verwendet worden, und es wird mitgeteilt, dass sie nach zwei bis sechs Wochen kontinuierlicher Verwendung die Zahnempfindlichkeit verringern (Scherman und Jacobsen, oben; Silverman, Comp. Cont. Dent. Educ. 6, 131–136 (1985)). Ein Mechanismus, der üblicherweise vorgebracht wird, um diese mutmaßliche Desensibilisierungs-Wirkung zu erklären, ist, dass gefällte Kalium- oder Strontiumionen den Fluidfluss innerhalb der Dentin-Kanälchen blockieren oder hemmen (Scherman und Jacobsen, oben; Knight et al., J. Periodontal Res. 64, 366–373 (1993)). Diese Erklärung steht in Einklang mit den oben erwähnten chemischen physikalischen Abdichtungstherapien und scheint auch im Einklang mit der klinischen Beobachtung zu stehen, dass eine mehrwöchige Behandlung erforderlich ist, um wesentliche Desensibilisierungs-Wirkungen zu erziehen.
  • Eine Anzahl von Studien hat versucht, andere mögliche Auswirkungen verschiedener Ionen auf die Zahnnervenaktivität aufzuklären, und hat zutage gefördert, dass derartige Auswirkungen in großem Maß abhängig von dem verwendeten klinischen oder experimentellen System variieren können. Beispielsweise werden Schmerzen induziert, wenn Kaliumion auf freiliegende Zahnpulpa aufgebracht wird, aber nicht, wenn es auf das Dentin aufgebracht wird (Nahri et al., Arch. Oral Biol. 27, 1053–58 (1982). Es ist berichtet worden, dass hypertone Lösungen von Calcium- und Magnesiumsalzen Schmerzen und/oder eine vorübergehende elektrische Nervenaktivität hervorrufen, wenn sie auf das Dentin aufgebracht werden, wahrscheinlich aufgrund einer Wasserbewegung in den Dentin-Kanälchen, die durch osmotische Druckeffekte induziert wird (Orchardson in Lisney und Matthew (Hsg.), Current Topics in Oral Biology, University of Bristol Press (Bristol: 1985), S. 205–215; Nahri, oben; Markowitz und Kim, Proc. Finn. Dent. Soc. 88 (Supp. 1), 39–54 (1992)). Andererseits haben Untersuchungen der elektrischen Aktivität, die an freiliegenden Zahnnerven (z. B. durch tiefe Abrasion des Dentin-Materials erhalten) vorgenommen wurden, gezeigt, dass verschiedene zweiwertige Kationen (insbesondere Calcium und Magnesium) elektrische Nervenreaktionen unterdrücken können, während ein wertiges Kalium eine vorübergehende elektrische Reaktion hervorruft, gefolgt von einer Hemmung der Erregbarkeit (Markowitz und Kim, oben; Orchardson, oben). In der Endanalyse schloss die Gruppe von Markowitz und Kim, dass es schwierig ist, die klinischen Desensibilisierungswirkungen der erhältlichen ionischen Desensibilisierungs-Zahnpasten (die eine mehrwöchige Behandlung erfordern) mit Bezug auf eine direkte Nervenzellenmembran-Funktion zu erklären, und dass Studien, die mit freiliegenden Nerven vorgenommen worden sind, unter Umständen nicht die Schmerzinduktions-Mechanismen widerspiegeln, die klinisch beobachtet werden (Markowitz und Kim, oben).
  • Die menschliche Haut stellt eine sensorische und strukturelle Umgebung dar, die viel komplizierter ist als diejenige des Zahns. Beispielsweise enthält die Haut Nerven und hoch spezifische sensorische Qrgane, die so spezialisiert und angeordnet sind, dass sie die Stimuli unterscheiden, welche zu so verschiedenen Empfindungen wie Wärme, Kälte, Druck, Schmerzen, Jucken und dergleichen führen. Zusätzlich zu normalen sensorischen Stimuli reagieren Nerven in der Haut auf native oder fremde Chemikalien, wie Proteasen, Prostaglandine, Komplementsystem-Moleküle, Allergene, Mitogene und dergleichen, die aufgrund einer Gewebeverletzung oder einer Umgebungseinwirkung vorliegen können. Mittel, die wirksam sind, um eine Quelle eines sensorischen Stimulus zu bekämpfen – z. B. steroidale Mittel, um eine Hautentzündung zu behandeln – sind gegenüber anderen sensorischen Stimuli, wie Druck, Wärme oder dem vorübergehenden Stechen oder Jucken, das von einem aufgebrachten Hautpflegeprodukt verursacht wird, unwirksam. Umgekehrt sind lokalanästhetische Mittel, die wirksam sind, jede sensorische oder selbst motorische Aktivität in einem behandelten Bereich zu unterdrücken, nicht wünschenswert, wenn nur eine einzige Empfindung – z. B. ein vorübergehendes Stechen oder Jucken – beseitigt werden soll. Um die Situation zu komplizieren, liefert die strukturelle Matrix der epidermalen Haut eine „Barrierefunktion", die dazu tendiert, den Eintritt von fremdem Material, einschließlich potenziell therapeutischer Mittel, auszuschließen oder zu hemmen.
  • Demgemäß wäre es wünschenswert, Mittel zu identifizieren, die in der Haut wirksam sind, um gewisse identifizierte sensorische Reaktionen (wie z. B. Schmerzen oder Juckreiz) zu hemmen, während andere Nervenreaktionen in demselben Gewebe (wie z. B. Tastempfindungen) nicht nachteilig beeinflusst werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung des zweiwertigen Kations Strontium (Sr2+) und seiner Salze als Bestandteile zur Bereitstellung von schnell wirkenden, effizienten und sicheren topischen hautreizhemmenden Wirkungen und auf Formulierungen gerichtet, die dieses Kation enthalten. Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Bestandteile, Formulierungen und Verfahren zur Verwendung bereitzustellen, die eine Hautreizung aufgrund von chemischer oder Umgebungseinwirkung oder aufgrund einer Gewebeentzündung, -verletzung oder einem anderen pathologischen Hautzustand unterdrücken können. Die Erfindung ist insbesondere für die Verhütung, Verringerung oder Beseitigung der potenziellen Reizung nützlich, die durch die topische Auftragung von Produkten verursacht wird, welche andere reizende Bestandteile enthalten, insbesondere einschließlich Kosmetika, wie Hydroxysäure oder ein anderes Abschälungsmittel enthaltender Produkte, Gesichts-Abschilferungsmitteln, Rasierprodukten, Sonnenschutzprodukten, Deodorants oder anderer Kosmetika, wie oben beschrieben, sowie topischer Arzneimittelprodukte, die reizende aktive Bestandteile oder Vehikel enthalten, und anderer Produkte, wie Seifen, Detergenzien, Lösungsmitteln und dergleichen, die entweder topisch aufgebracht werden oder welchen der Körper topisch bei der Verwendung ausgesetzt wird. So erfüllt die vorliegende Erfindung einen klaren Bedarf an Formulierungen und Bestandteilen, welche die potenzielle Hautreizung verhüten oder verringern, die von topischen Produkten verursacht wird. Die Erfindung ist auch für die Verhütung, Verringerung oder Beseitigung der Hautreizung nützlich, die von Hautkrankheiten oder anderen Zuständen verursacht wird, wie der Umgebungseinwirkung von reizenden Chemikalien oder den Einflüssen wie Wind, Wärme, Kälte und Extreme der Feuchtigkeit, einschließlich der intrinsischen Reizung, die mit diesen Zuständen verbunden ist, sowie einer derartigen Reizung, wie sie durch die Anwendung eines topischen Produkts verschlimmert werden kann.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwenden eine reizhemmende Menge des Strontiumkations, das (wie in Form eines Salzes) von einer oder mehreren ionisierenden anionische Spezies begleitet ist, bevorzugt einer sauren anionischen Spezies, wie einem Chlorid-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Gluconat- oder Oxalatanion, und in einem geeigneten Vehikel gelöst oder dispergiert ist. Untersuchungen, welche die vorliegende Erfindung betreffen, haben gezeigt, dass die reizhemmenden Wirkungen des Kations der Erfindung durch geeignete Auswahl der begleitenden anionischen Spezies optimiert werden können. Besonders bevorzugt Kation-Anion-Paare schließen Strontiumchlorid, Strontiumnitrat und Strontiumacetat ein.
  • Das Kation der Erfindung ist in einem geeigneten topischen Vehikel bei einer Konzentration von 10 bis 3000 mM, bevorzugter 50 bis 2000 mM und am bevorzugtesten 100 bis 1000 mM eingeschlossen. Der am allermeisten bevorzugte Konzentrationsbereich beträgt in vielen Fällen 250 bis 500 mM, wie z. B., wenn die Formulierung der Erfindung einen reizenden Bestandteil, wie einen Abschälungsbestandteil, einschließt. Die geeignete Kationenkonzentration kann beispielsweise unter Verwendung eines einzigen Strontiumsalzes erzielt werden, oder mehrere verschiedene Kationsalze können kombiniert werden, um die gesamte gewünschte Kationenkonzentration zu liefern.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Strontiumkation der Erfindung mit einer topischen Produktformulierung vereinigt, die weiter einen potenziell reizenden Bestandteil umfasst, wobei das Kation in einer Gesamtmenge vorhanden ist, die wirksam ist, die Reizung aufgrund des reizenden Bestandteils zu verringern oder zu beseitigen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Kation der Erfindung mit einer oder mehreren anionischen Spezies gepaart, die so ausgewählt sind, dass sie ein gewünschtes Maß an Acidität oder Basizität in der formulierten Zusammensetzung und eine Gesamt-Kationen-Konzentration erzielen, die wirksam ist, die Hautreizung zu verringern. In einer derartigen besonders bevorzugten Ausführungsform wird Strontium mit einer Hydroxysäure oder einem anderen Abschälungspräparat vereinigt, wobei es derart von einer oder mehreren geeigneten anionischen Spezies begleitet ist, dass der pH des Hydroxysäure-Präparats im Bereich von pH 1–6 und bevorzugter im Bereich von pH 2–4 aufrechterhalten wird. Es versteht sich, dass, wenn die Formulierung ein wasserfreies Vehikel verwendet, die Acidität der Formulierung nicht typisch als pH ausdrückbar sein kann, aber dass sich eine solche Acidität beim Einwirken der Formulierung auf die Haut manifestiert, wo Wasser sowohl intrazellulär als auch extrazellulär vorhanden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann das Kation der vorliegenden Erfindung in einer Formulierung mit anderen reizhemmenden Mitteln, wie steroidalen oder nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln oder anderen Materialien, wie Aloe vera, Kamille, α-Bisabolol, Cola-nitida-Extrakt, Grüner-Tee-Extrakt, Teebaumöl, Süßholz-Extrakt, Allantoin, Harnstoff, Koffein oder anderen Xanthinen, Glycyrrhizinsäure und deren Derivaten oder mit anderen reizhemmenden Spezies, wie denjenigen, die in den mitanhängigen U.S. Patent Application Serial Nos. 08/362,101, 08/362,097, 08/362,058 und 08/362,055 (mit dem Titel „Formulations and Methods for Reducing Skin Irritation"), eingereicht am 21. Dezember 1994 von den gegenwärtigen Erfindern, identifiziert sind, vereinigt werden, um eine mehrfache reizhemmende Wirkung zu erzielen.
  • Die Erfindung stellt weiter Verfahren zur Behandlung, Verringerung oder Beseitigung einer Hautreizung bereit, welche die topische Auftragung einer Formulierung umfassen, die eine reizhemmende wirksame Menge an Strontium umfasst. Die Kationenformulierung kann weiter eine oder mehrere potenziell reizende Komponenten einschließen. Alternativ kann die Kationenformulierung getrennt und vor der Anwendung eines anderen Produkts, das eine potenziell reizende Komponente enthält, aufgetragen werden, oder die Kationenformulierung kann allein aufgetragen werden, um die Entwicklung einer Reizung zu verhüten oder um eine zuvor bestehende Reizung, die Zuständen wie einer Hauterkrankung, einer Einwirkung eines chemischen Reizstoffes oder einer Umgebungseinwirkung zuschreibbar ist, zu behandeln.
  • Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1 bis 4 stellen experimentelle Daten dar, welche den Zeitverlauf von Reizungsreaktionen (1), die kumulative Reizung über die Zeit (2) und die kumulative Reizungsunterdrückung und Reizungsreaktionen einzelner Subjekte (3 und 4) bei einer Gruppe von Menschen zeigen, die mit 250 mM Strontiumnitrat (und Kontrolle) in einem Milchsäure-Hautreizungs-Test behandelt wurden.
  • Die 5 bis 8 stellen experimentelle Daten dar, die den Zeitverlauf von Reizungsreaktionen (5), die kumulative Reizung über die Zeit (6) und die kumulative Reizungsunterdrückung und Reizungsreaktionen einzelner Subjekte (7 und 8) bei einer Gruppe von Menschen zeigen, die mit 250 mM Strontiumnitrat (und Kontrolle) in einem Capsaicin-Hautreizungs-Test behandelt wurden.
  • Die 9 bis 12 stellen experimentelle Daten dar, die den Zeitverlauf von Reizungsreaktionen (9), die kumulative Reizung über die Zeit (10) und die kumulative Reizungsunterdrückung und Reizungsreaktionen einzelner Subjekte (11 und 12) bei einer Gruppe von Menschen zeigen, die mit 250 mM Strontiumnitrat (und Kontrolle) in einem Glycolsäure-Hautreizungs-Test behandelt wurden.
  • Die 13 bis 16 stellen experimentelle Daten dar, die den Zeitverlauf von Reizungsunterschiedsreaktionen (13), den kumulativen Reizungsunterschied über die Zeit (14) und die kumulative Unterdrückung des Reizungsunterschieds und der Reizungsunterschiedsreaktionen (15 und 16) bei einer Gruppe von Menschen zeigen, die mit 250 mM Strontiumnitrat (und Kontrolle) in einem Benzoylperoxid-Hautreizungs-Test behandelt wurden.
  • Die 17 bis 20 stellen experimentelle Daten dar, die den Zeitverlauf von Reizungsreaktionen (17), die kumulative Reizung über die Zeit (18) und die kumulative Reizungsunterdrückung und Reizungsreaktionen einzelner Subjekte (19 und 20) bei einer Gruppe von Menschen zeigen, die mit 500 mM Strontiumnitrat (und Kontrolle) in einem Meerwasser-Hautreizungs-Test nach dem Rasieren behandelt wurden.
  • Die 21 bis 24 stellen experimentelle Daten dar, die den Zeitverlauf von Reizungsreaktionen (21), die kumulative Reizung über die Zeit (22) und die kumulativ Reizungsunterdrückung und Reizungsreaktionen einzelner Subjekte (23 und 24) bei einer Gruppe von Menschen zeigen, die mit 500 mM Strontiumnitrat (und Kontrolle) in einem Milchsäure-Hautreizungs-Test nach dem Rasieren behandelt wurden.
  • 25 stellt experimentelle Daten dar, welche die kumulativen Reizhemmungswirkungen von Strontiumnitrat zeigen, das mit variierenden Konzentrationen (31–500 mM) in einem Milchsäure-Hautreizungs-Test verabreicht wurde.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Menschliche klinische Versuche, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung vorgenommen wurden, haben belegt, dass die kationische Spezies Strontium(II) (Sr2+), wenn sie in geeigneten Konzentrationen und Vehikeln topisch auf der Haut aufgetragen wird, wirksam ist, das relativ starke Stechen, Brennen, Kribbeln, Jucken und/oder Erythem, das durch die topische Auftragung des Hydroxysäure-Hautreizungsstoffs Milchsäure sowie der Hautreizungsstoffe Glycolsäure, Capsaicin, Capryloylsalicylsäure, Benzoylperoxid und nach dem Rasieren aufgetragenes Meerwasser induziert wird, zu unterdrücken. Formulierungen, die das Strontiumkation enthalten, sind bei der Unterdrückung eines großen Bereichs von durch topische Produkte induzierten Reizungsreaktionen nützlich, die Abschälungsmitteln, Sonnenschutzmitteln, Retinoiden, schweißhemmenden Mitteln, Deodorants, Antiakne- und anderen Produkten zuschreibbar sind, welche Komponenten enthalten, die potenziell eine sensorische Reizung verursachen können. Zum Beispiel ist das Kation der vorliegenden Erfindung für die Verhütung oder Verringerung der Hautreizung nützlich, die von α- oder β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren und anderen Carbonsäuren sowie von Retinoiden, Phenolen, Peroxiden und ähnlichen Reizstoffen verursacht wird, welche in verschreibungsfreien topischen Produkten für die Verwendung zu Hause oder durch den Kosmetiker (wie 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Capryloylsalicylsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure und Gluconsäure) sowie in gewissen verschreibungspflichtigen topischen Arzneimitteln gefunden werden, die hohe (z. B. 12% Gew./Gew. oder noch mehr) Dosierungsformen derartiger Reizstoffe enthalten. Die Reizung, die Kombinationen derartiger reizender Bestandteile, wie Milchsäure/Salicylsäure-Kombinationen und Hydroxysäure/Retinoid-Kombinationen, zuschreibbar ist, sowie die Reizung, die gereinigten isomeren Formen derartiger Bestandteile zuschreibbar ist, kann ebenfalls durch die Formulierungen der Erfindung gehemmt werden. Zusätzlich sind Formulierungen, die das Kation enthalten, bei der Verbesserung des Reizes bei Zuständen, in denen die Haut inhärent für topische Produkte überempfindlich ist (z. B. bei trockener Haut, „Winterjuckreiz" und anderen entzündlichen oder Verletzungszuständen), und bei der Verbesserung der Reizung aufgrund solcher Zustände selbst in Abwesenheit von anderen aufgetragenen topischen Produkten nützlich. Die Formulierungen sind auch bei der Behandlung von nicht-menschlicher Tierhautreizung nützlich, z. B. bei Hunde- oder Katzenreizung und resultierendem Kratzen aufgrund von Flöhen oder einer anderen Hautkrankheit oder eines anderen Hautzustandes.
  • Ein zusätzlicher Vorteil der vorliegenden reizungshemmenden Verbindungen und Formulierungen besteht darin, dass sie nicht die unerwünschten anästhesierenden Nebenwirkungen aufweisen, die von Lidocain und anderen ähnlichen lokalen Hautanästhetika gezeigt werden. Beim Auftragen einer Lösung der Verbindung, die in den hierin beschriebenen klinischen Tests verwendet wurde, berichteten die Subjekte typisch von keinen Empfindungen außer denjenigen Empfindungen, die durch das Vehikel allein verursacht wurden, und von keinem Mangel an normaler bzw. normalen Empfindung(en).
  • Formulierungen der Erfindung
  • Die reizhemmenden topischen Formulierungen der Erfindung umfassen ein topisches Vehikel, das zur Verabreichung an Haut von Lebewesen (insbesondere menschliche) geeignet ist, und eine Menge des Strontiumkations, die wirksam ist, eine existierende oder potenzielle Hautreizung zu verringern, zu hemmen oder zu beseitigen. Die Kationenkomponente wird in der Formulierung natürlich von einem oder mehreren Ladungs-neutralisierenden anionischen Gegenionen begleitet, obwohl das Kationen-Anionen-Paar, das ursprünglich dem Vehikel einverleibt wurde, in der resultierenden Formulierung dissoziiert werden könnte, oder die Strontiumkationen können in der Formulierung mit anderen anionischen Spezies assoziiert werden, welche in der Gesamtformulierung auftreten. In einer Ausführungsform enthalten die reizhemmenden topischen Formulierungen zusätzlich einen oder mehrere reizende Bestandteile, die selbst eine Hautreizung, wie Symptome, die mit Entzündung verbunden sind, induzieren können, z. B. einen kosmetischen oder Hautpflegeprodukt-Bestandteil oder einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil oder Arzneistoff-Bestandteil.
  • Die topische reizhemmende Formulierung der Erfindung enthält das zweiwertige Kation Strontium (Sr2+) in einer Konzentration, die wirksam ist, die Hautreizungs- (wie Entzündungs-) Symptome, die beseitigt werden sollen, zu verhüten oder zu verringern (nachstehend „hemmen"). Die Formulierung enthält bevorzugt diese Kationenkomponente in einem geeigneten topischen Vehikel mit einer Gesamt-Konzentration von 10–3000 mM, bevorzugter 50 bis 2000 mM und am bevorzugtesten 100 bis 1000 mM. Der am allermeisten bevorzugte Konzentrationsbereich liegt in vielen Fällen bei 200 bis 500 mM, beispielsweise wenn die Formulierung der Erfindung einen reizenden Bestandteil, wie einen Abschälungsmittel-Bestandteil, einschließt. Diese bevorzugten Konzentrationsbereiche entsprechen bioverfügbaren Formen derartiger Kationen in der Formulierung, insbesondere ionisierbaren und wasserlöslichen Formen des Strontiumkations, im Gegensatz zu unlöslichen oder kovalent gebundenen Formen des Kations. Wenn andere reizhemmende Verbindungen in die Formulierung eingeschlossen werden, können niedrige Konzentrationen des Kations der Erfindung verwendet werden.
  • Bevorzugte Kationen-Konzentrationen können auch als Gewicht/Volumen- oder Gewicht/Gewicht-Prozentsätze ausgedrückt werden, die etwas variieren, abhängig von der Dichte des Vehikels und anderen Komponenten in der Formulierung. So entsprechen, um ein Beispiel zu nennen, in dem das Vehikel eine Dichte von 0,93 g/ml aufweist (wie eine 50 : 50 [bezüglich Volumen] Mischung von 95%igem Ethylalkohol und Wasser) und die Kationen-Komponente in Form von Strontiumnitrat (Formelgewicht 212) enthalten ist, die repräsentativen Molaritäts-Konzentrationswerte etwa:
  • Figure 00240001
  • Die oben ausgedrückten bevorzugten Konzentrationsbereich ziehen in Betracht, dass eine typische topische Dosierung etwa 0,5 Gramm Kationenformulierung über einer 5 cm × 5 cm-Haufläche (25 cm2) beträgt. Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass derartige bevorzugte Konzentrationsbereiche im Allgemeinen wirksam sind, eine Hautreizung zu hemmen, und in typischen topischen Vehikeln leicht formuliert werden und keinen signifikanten sichtbaren Rückstand hinterlassen, wenn sei auf der Haut aufgetragen werden. Formulierungen mit höheren Konzentrationen, wie gesättigte Pasten oder andere Formen, können ebenfalls erfolgreich verwendet werden, insbesondere, wenn das sichtbare Aussehen keine beschränkende Überlegung ist (wie bei therapeutischen Anwendungen).
  • Weiter können klinische Routinebeurteilungen, wie die nachstehend beschriebenen, leicht verwendet werden, um die Kationen-Konzentration zu optimieren und zu ermitteln, ob niedrigere oder höhere Konzentrationen bei einer gegebenen Formulierung oder Reizungsindikation geeignet sind. Beispielsweise kann die Konzentration des Kations so eingestellt werden, dass der Menge der Formulierung, die typisch vom Benutzer auf einer gegebenen Hautfläche aufgetragen wird, Rechnung getragen wird, was in einem gewissen Ausmaß von der physikalischen Natur des topischen Vehikels (z. B. Lotion im Vergleich zu flüssigen Spray-Vehikeln) abhängt. Gleichermaßen kann die erforderliche Kationenmenge in solchen Fällen verringert werden, in denen die Formulierung einen Hautpenetrations-verstärkenden Bestandteil oder ein anderes Mittel enthält, das die Fähigkeit der Kationen erhöht, durch das Stratum corneum an ihren Ort der reizhemmenden Aktivität zu permeieren. Vorzugsweise schließen die Formulierungen der Erfindung eine Menge an reizhemmendem Kation ein, die eine Reizung bei empfänglichen Individuen um mindestens etwa 20% oder mehr hemmen kann, wie durch eine mittlere Verringerung der kumulativen Reizung bei einer empfänglichen Testpopulation gemessen und in den nachstehend beschriebenen klinischen Protokollen beispielhaft aufgezeigt. Alternativ schließen die Formulierungen der Erfindung eine Menge an reizhemmendem Kation ein, die eine Reizung um mindestens etwa 40% oder mehr bei mindestens etwa 10% der empfänglichen Population hemmen kann, wie durch eine Verringerung der kumulativen Reizung auf der Basis einzelner Individuen (behandelte gegenüber Kontrollflächen) gemessen. Dieses letztgenannte Maß der Wirksamkeit spiegelt die Tatsache wider, dass die vorliegenden Formulierungen ähnlich vielen therapeutischen Produkten in einigen Fällen wirksam sein können, einem Teil der, aber nicht der ganzen empfänglichen Population einen signifikanten Nutzen zu bringen.
  • Die optimale Konzentration eines Kations der Erfindung kann auch unter die (oder innerhalb der) oben angegebenen bevorzugten Bereiche verringert werden, wenn irgendeine andere reizhemmende Komponente zusammen mit der Kationen-Komponente der Erfindung in die Formulierung eingeschlossen wird. Insbesondere wird in Betracht gezogen, das niedrigere (z. B. halbierte) Mengen an Strontium- (Sr2+-) Kationen verwendet werden können, während immer noch vergleichbare Niveaus an reizhemmender Aktivität beibehalten werden, indem weiter eine etwa gleiche Konzentration beispielsweise eines Mittels, das ein Bindeglied zum Kaliumkanal darstellt, diesen reguliert oder blockiert, eines Calciumkanal-Blockers oder -Regulationsmittels oder eines Natriumkanal-Blockers oder eines anderen reizhemmenden Mittels, wie eines Steroids oder nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittels, eingeschlossen wird. Beispiele für geeignete zusätzliche reizhemmende Bestandteile sind in den mitanhängigen U.S. Patent Application Serial Nos. 08/362,101, 08/362,097, 08/362,058 und 08/362,055 (mit dem Titel „Formulations and Methods for Reducing Skin Irritation") der Anmelder beschrieben, welche am 21. Dezember 1994 eingereicht worden sind und durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden. Andere reizhemmende Bestandteile, wie Aloe vera, Kamille, α-Bisabolol, Cola-nitida-Extrakt, Grüner-Tee-Extrakt, Teebaumöl, Süßholz-Extrakt, Allantoin, Harnstoff, Koffein oder andere Xanthine und Glycerrhycinsäure und deren Derivate können ebenfalls vorteilhaft den Formulierungen der Erfindung einverleibt werden, um weiter Reizungswirkungen oder -symptome zu hemmen.
  • Die Kationen-Komponente der Erfindung wird den vorliegenden Formulierungen typisch durch Einmischen einer geeigneten Menge einer geeigneten Salzform des Kations zusammen mit solchen anderen Hautpflege-Komponenten, wie sie gewünscht werden, in das gewählte Formulierungsvehikel einverleibt. Unter dem Gesichtspunkt der Formulierung wird es bevorzugt, dass das ausgewählte Salz in dem Formulierungsvehikel ausreichend löslich ist, um eine zusammenhängende Formulierung mit den gewünschten physikalischen und topischen Auftragungseigenschaften zu ermöglichen. Man wird erkennen, dass abhängig von dem gewählten Formulierungsvehikel die Salzform des Kations der Erfindung innerhalb der Formulierung dissoziieren kann (und in diesem Fall mit anderen Anionen, die ebenfalls in der Formulierung anwesend sind, assoziieren kann), oder dass die Salzform im Wesentlichen assoziiert bleiben kann. Es wird auch hoch bevorzugt, dass das gewählte Salz (oder die gewählten Salze) ausreichend wasserlöslich ist bzw. sind, so dass bei der Auftragung auf der Haut die Komponenten-Kationen (und entsprechenden Gegenanionen) dissoziieren können und in das wasserhaltige Milieu der Haut aufgenommen werden können. Zusätzlich ist es klar, dass der oder die spezielle(n) gewählte(n) Salzbestandteil(e) topisch annehmbar und vorzugsweise nicht selbst für den Benutzer reizend, toxisch oder auf andere Weise schädlich sein sollte(n).
  • Im Hinblick auf diese Überlegungen erkennt man, dass eine Vielfalt von topisch annehmbaren Strontium/Gegenion-Salzbestandteilen in den vorliegenden Formulierungen verwendet werden können, um die Ziele der Erfindung zu erreichen. Derartige Salze können vom Fachmann in Anbetracht der vorliegenden Offenbarung auf der Grundlage von bekannter physikalischer (z. B. Löslichkeit), pharmakologischer und toxikologischer Information und, falls erforderlich, durch die Verwendung von Routineexperimenten leicht identifiziert werden.
  • Beispiele für potenziell geeignete Gegenanion-Komponenten zur Verwendung mit den Strontiumkationen der Erfindung umfassen eine Vielfalt von ein-, zwei- und dreiwertigen anorganischen und organischen Anionen. Beispiele für potenziell geeignete anorganische Anionen umfassen Nitrat, Sulfat, Halogene (insbesondere F, Cl, Br und I), Carbonat, Bicarbonat, Hydroxid, Oxid, Peroxid, Nitrit, Sulfid, Bisulfat, Persulfat, Glycerophosphat, Hypophosphat, Borat und Titanat. Beispiele für potenziell geeignete organische Anionen umfassen Carbonsäuren, Alkoholate, Aminosäuren, Peptide, gesättigte und ungesättigte organische Säuren und gesättigte und ungesättigte Fettsäuren. Spezielle Beispiele umfassen das Citrat-, Oxalat-, Acetat-, Gluconat-, Lactat-, Tartrat-, Maleat-, Benzoat-, Propionat-, Salicylat-, Ascorbat-, Formiat-, Succinat-, Folinat-, Aspartat-, Phthalat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurylsulfat-, Lanolat-, Myristat-, Behenat-, Caseinat-, Cyclamat-, Pantothenatanion, EDTA und andere Polyaminopolycarboxylate, das Saccharin-, Thioglycolat-, Laurat-, Methylparaben-, Propylparaben-, Ricinoleat- und Sorbatanion. Man wird im Hinblick auf die vorangehende Offenbarung erkennen, dass gewisse dieser geeigneten Anionen-Komponenten, insbesondere verschiedene Carbonsäure-Anionen, selbst bekannte aktive Bestandteile in verschiedenen topischen Produkten (zum Beispiel Abschälungsprodukten) sind, und man wird dementsprechend sehen, dass derartige Anionen von aktiven Bestandteilen zusammen mit den reizhemmenden Gegenkationen der Erfindung nützlichen Formulierungen einverleibt werden können.
  • Klinische Versuche, welche die Erfindung betreffen, haben belegt, dass gewisse Kationen-Anionen-Paare als reizhemmende Stoffe besonders aktiv sind. Diese umfassen Strontiumchlorid, Strontiumnitrat und Strontiumacetat.
  • Ebenfalls bevorzugt sind diese und andere Kationen-Anionen-Paare, in denen die anionische Spezies sauer ist, da derartige Paare im Allgemeinen eine höhere Löslichkeit in vielen üblichen topischen Vehikeln und eine geeignete Ionisation bei der Auftragung auf der Haut zeigen. Zusätzlich können stark saure Anionen-Komponenten nützlich sein, wenn es gewünscht wird, den pH der resultierenden Formulierung bei einem relativ sauren Niveau aufrechtzuerhalten, z. B. im Fall von Hydroxysäure oder anderen sauren Abschälungsprodukten, bei denen die Aktivität des Produktes, Falten zu verringern oder andere vorteilhafte Wirkungen zu erzielen, verringert sein kann, wenn die Formulierung nicht relativ sauer ist. Auf jeden Fall kann jedoch das gewünschte Maß an Acidität in derartigen Fällen durch Einstellen der Formulierung mit einer geeigneten Säure (oder Base, falls erforderlich) erzielt werden.
  • In einer derartigen besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Strontiumkationen-Komponente der vorliegenden Erfindung mit einer Hydroxysäure oder einem anderen Abschälungspräparat in Begleitung von einer oder mehreren geeigneten anionischen oder anderen sauren Spezies auf solche Weise vereinigt, dass der pH des Hydroxysäure-Präparats im Bereich von pH 1–6 und bevorzugter im Bereich von pH 2–4 aufrechterhalten wird. Es versteht sich, dass, wenn die Formulierung ein wasserfreies Vehikel verwendet, die Acidität der Formulierung nicht als typischer pH ausgedrückt werden kann, dass sich aber eine derartige Acidität bei der Einwirkung der Formulierung auf die Haut manifestiert, wo Wasser sowohl intrazellulär als auch extrazellulär vorliegt.
  • Geeignete topische Vehikel zur Verwendung mit den Formulierungen der Erfindung sind auf dem Gebiet der Kosmetik und Pharmazie wohlbekannt und umfassen solche Vehikel (oder Vehikel-Komponenten) wie Wasser; organische Lösungsmittel, wie Alkohole (insbesondere niedere Alkohole, die leicht von der Haut verdampfen können, wie Ethanol), Glycole (wie Glycerin), aliphatische Alkohole (wie Lanolin); Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln (wie Wasser und Alkohol) und Mischungen von organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol und Glycerin (gegebenenfalls ebenfalls mit Wasser); Materialien auf Lipid-Basis, wie Fettsäuren, Acylglycerole (einschließlich Ölen, wie Mineralöl, und Fetten natürlichen oder synthetischen Ursprungs), Phosphoglyceride, Sphingolipide und Wachse; Materialien auf Protein-Basis, wie Kollagen und Gelatine; Materialien auf Silicon-Basis (sowohl nicht-flüchtige als auch flüchtige), wie Cyclomethicon, Dimethiconol und Dimethicon-Copolyol (Dow Corning); Materialien auf Kohlenwasserstoff-Basis, wie Petrolatum und Squalan; anionische, kationische und amphotere Tenside und Seifen; Vehikel mit verzögerter Freisetzung, wie Mikroschwämme und Polymer-Matrizes; stabilisierende und suspendierende Mittel; emulgierende Mittel; und andere Vehikel und Vehikel-Komponenten, die zur Verabreichung auf der Haut geeignet sind, sowie Mischungen von topischen Vehikel-Komponenten, wie oben identifiziert oder sonst im Stand der Technik bekannt. Das Vehikel kann weiter Komponenten einschließen, die geeignet sind, die Stabilität oder Wirksamkeit der angewendeten Formulierung zu verbessern, wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, Hautpenetrationsverstärker, Materialien mit verzögerter Freisetzung und dergleichen. Beispiele für derartige Vehikel und Vehikel-Komponenten sind in der Technik wohlbekannt und sind in solchen Bezugsquellen wie Martindale – The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) und Martin (Hsg.) Remington's Pharmaceutical Sciences, beschrieben.
  • Die Wahl eines geeigneten Vehikels hängt von der speziellen physikalischen Form und der Zufuhrweise ab, welche die Formulierung erzielen soll. Beispiele für geeignet Formen umfassen Flüssigkeiten (einschließlich gelöster Formen der Kationen der Erfindung sowie Suspensionen, Emulsionen und dergleichen); Feststoffe und Halbfeststoffe, wie Gele, Schäume, Pasten, Cremes, Salben, „Stifte" (als Lippenstifte und Achseldeodorantstifte), Puder und dergleichen; Formulierungen, die Liposomen oder andere Zufuhrvesikel enthalten; rektale oder vaginale Suppositorien, Cremes, Schäume, Gele, Salben, Enemas oder Duschen; und andere Formen. Typische Zufuhrweisen umfassen die Auftragung unter Verwendung der Finger; die Auftragung unter Verwendung eines physikalischen Applikators, wie eines Tuchs, Gewebes, Tupfers, Stiftes oder einer Bürste (wie beispielsweise durch Aufsaugen der Formulierung in den Applikator unmittelbar vor der Auftragung oder durch Anwendung oder Anhaftung eines präparierten Applikators, der bereits die Formulierung enthält, – wie eines behandelten oder vorbefeuchteten Verbands, Wischtuchs, Waschlappens oder Stiftes – auf der Haut erzielt); Aufsprühen (einschließlich eines Nebels, Aerosols oder Schaumaufsprühens); Tropfer-Anwendung (wie beispielsweise bei Ohr- oder Augentropfen); Bestreuen (wie bei einer geeigneten Puderform der Formulierung); Einweichen; und Injektion (insbesondere intradermale oder subkutane Injektion). Iontophorese oder andere elektromagnetisch verstärkte Zufuhrsysteme können ebenfalls nützlich verwendet werden, beispielsweise um die Zufuhr zu der Lederhaut zu erhöhen.
  • Methoden und Materialien zur Herstellung von Formulierungen in einer Vielfalt von Formen sind auch in Anthony L. L. Hunting (Hsg.), „A Formulary of Cosmetic Preparations (Band 2) – Creams, Lotions and Milks", Micelle Press (England, N. J. 1993), beschrieben. Siehe beispielsweise Kapitel 7, S. 5–14 (Öle und Gele); Kapitel 8, S. 15–98 (Basen und Emulsionen); Kapitel 9, S. 101–120 („all-purpose products"); Kapitel 10, S. 121–184 (Reinigungsmasken, Cremes, Lotionen); Kapitel 11, S. 185–208 (Grundierungen, leichte und Tagescremes); Kapitel 12, S. 209–254 (Erweichungsmittel); Kapitel 13, S. 297–324 (Gesichtsbehandlungsprodukte); Kapitel 14, S. 325–380 (Handprodukte); Kapitel 15, S. 381–460 (Körper- und Hautcremes und -lotionen); und Kapitel 16, S. 461–484 (Babyprodukte), deren Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Die Formulierungen der Erfindungen werden am bevorzugtesten so formuliert, dass die Kationen-Komponente der Formulierung (wie sie mit jeglichen begleitenden Anion-Gegenion-Komponenten auftritt), nach Auftragung auf der Haut im Wesentlichen unsichtbar ist. Dies ist insbesondere im Fall von vielen kosmetischen Formulierungen wahr, die auf dem Gesicht oder anderen freiliegenden Körperteilen aufgetragen werden, obwohl es im Allgemeinen auch wünschenswert ist, dass die Kationen- (und Anionen-) Komponente nicht sichtbar ist, selbst wenn sie auf nicht freiliegenden Körperteilen aufgetragen wird. Man wird erkennen, dass in einigen Fällen, insbesondere bei gefärbten Gesichtshaut-Pflegeprodukten, wie Rouges, Fleckenabdeckungsmitteln, Lippenstiften und dergleichen, die Formulierung so ausgelegt ist, dass sie auf der Haut sichtbar ist. In derartigen Fällen ist es wünschenswert, dass die Kationen-Komponente selbst „unsichtbar" ist, d. h., dass sie nicht nachteilig das Aussehen der Gesamtformulierung, wenn sie auf der Haut aufgetragen ist, verändert.
  • In dieser Hinsicht haben klinische Studien, die die Erfindung betreffen, gezeigt, dass reizhemmende Wirkungen unter Verwendung von Kationen-Konzentrationen erzielt werden können, die gut unterhalb denjenigen Konzentrationen liegen, die, wenn sie in einem typischen topischen Vehikel aufgetragen werden, einen sichtbaren Kationen- (oder Salz-) Rückstand auf der Haut zur Folge haben. Zum Beispiel hat eine gemischte Formulierung von 500 mM Strontiumnitrat in einem Vehikel auf Silicon-Basis (Dow Corning Cyclomethicon [DC344] : Cyclomethicon/Dimethiconol [DC1401] : Cyclomethicon/Dimethiconpolyol [DC3225C] : Wasser; 10 : 20 : 15 : 55) eine opake weiße Lotion zum Ergebnis, die typisch keinen sichtbaren Rückstand hinterlässt, wenn sie auf die Haut eines repräsentativen Subjekts aufgetragen wird.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das reizhemmende Kation der Erfindung in einer Form für die topische orale Verabreichung zur Behandlung von Schmerzen oder Reizung im Mund, Hals oder anderen Teilen des oberen gastrointestinalen Systems, wie denjenigen aufgrund von Halsschmerzen, Soor-Wunden, Zahnfleischreizung oder -entzündung oder dergleichen, einschließlich solcher Reizung, die durch gewürzte oder saure Nahrungsmittel verschlimmert werden kann, wie beispielsweise im Fall von Ulzera oder Sodbrennen, formuliert werden. Vorläufige Studien, welche die Erfindung betreffen, haben nahegelegt, dass die oralen Formulierungen, die das Strontiumkation in einer Konzentration enthalten, welche mit denjenigen vergleichbar ist, die für die äußere topische Anwendung beschrieben wurden, bei der Verringerung von Halsentzündungsschmerzen wirksam sind. Weiter nimmt man an, dass das Strontiumkation (und seine geeigneten oralen Salze) bei den beschriebenen Konzentrationen im Allgemeinen geschmacklos sind. Geeignete Formen für eine solche orale Verabreichung umfassen Flüssigkeiten (z. B. Mundwässer, Gurgelwässer oder Spraylösungen), Pastillen, Tabletten, Pillen und Kapseln. Wie bei anderen hierin beschriebenen topischen Formen sollten die Komponenten, die in derartigen oralen Formulierungen verwendet werden (einschließlich der Kationensalze) so gewählt werden, dass sie nicht-toxisch sind. Verfahren zur Herstellung oraler Formulierungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind in der Technik wohlbekannt.
  • Klinische Ergebnisse
  • Die reizhemmende Wirkung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde in zahlreichen klinischen Versuchen, deren Ergebnisse in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind, getestet und bestätigt. Obwohl diese Beispiele weiter verschiedene Aspekte und bevorzugte Ausführungsformen der hierin beschriebenen Erfindung erläutern, sind sie lediglich Beispiele und sollten nicht als Beschränkung des Bereichs der Erfindung, wie er in den Ansprüchen angegeben ist, angesehen werden.
  • Beispiel 1
  • Klinische Studien der reizhemmenden Wirkung
  • Das Ziel der klinischen Versuche war es zu bestimmen, ob und in welchem Ausmaß topische Formulierungen des Strontiumkations eine Hautreizung verringerten oder verhüteten, die durch gewisse schwere Hautreizungsstoffe, insbesondere einschließlich Milchsäure und Glycolsäure (die Hydroxysäuren sind), Capryloylsalicylsäure (eines β-Hydroxysäureesters) und Capsaicin (eines Isolats aus Cayenne und Paprika, das für seine hautreizenden Eigenschaften bekannt ist), verursacht werden. Die Versuche wurden auf doppelblinde, randomisierte, Vehikel-kontrollierte Weise durchgeführt. Verschiedene Formulierungen der Erfindung wurden bei über 740 Menschen getestet. Die Ergebnisse bestätigen die hoch reproduzierbare reizhemmende Wirkung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung.
  • a. Milchsäure-Reizungs-Versuche
  • 1. Protokoll
  • Der größte Teil der Versuche wurde unter Verwendung von Milchsäure als Hautreizstoff durchgeführt, und es wurde allgemein wie folgt verfahren.
  • Die Subjekte waren Frauen, die durchmustert worden waren und von denen gezeigt wurde, dass sie eine normale bis mehr als normale Empfänglichkeit für eine Reizung durch den getesteten Reizstoff zeigten. Die Tests wurden in mehreren Gruppen von jeweils 7 bis 12 Subjekten durchgeführt. Die Subjekte wurden angewiesen, keinerlei Make-up oder Gesichtslotionen am Tag des Tests beim Besuch in der Klinik zu tragen. Die Subjekte wurden angewiesen, ihr Gesicht in der Klinik vor dem Auftragen der Testlösungen mit Ivory-Seife zu waschen.
  • Hautreizende Milchsäure-Zusammensetzungen wurden vor dem Auftragen auf der Haut der Subjekte in einem geeigneten Vehikel formuliert. In der überwiegenden Zahl der Tests handelte es sich bei der reizenden Zusammensetzung um 7,5% Milchsäure, die in einer 10% Ethanol-in-Wasser-Lösung gelöst war.
  • Reizhemmende Test-Formulierungen, die abgemessene Mengen an Strontiumsalzen (Konzentration 250 mM) enthielten, wurden entweder (a) 15 Minuten vor der Auftragung des Hautreizstoffes auf der Haut („Vorbehandlungs-Test") oder (b) gleichzeitig mit der Auftragung des Hautreizstoffes („Zeit-Null-Test") aufgetragen. Im Fall der Zeit-Null-Tests schloss die reizhemmende Formulierung sowohl den Milchsäure-Reizstoff als auch den reizhemmenden Kationen-Bestandteil der Erfindung ein, wohingegen in den Vorbehandlungs-Tests die reizhemmende Formulierung getrennt formuliert (typisch in Elizabeth Arden „Visible Difference Refining Toner", einer im Handel erhältlichen kosmetischen Lösung auf Alkohol-Basis) und 15 Minuten vor der Auftragung der reizenden Zusammensetzung aufgetragen wurde. Kontrollen wurden durchgeführt, indem man (eine) entsprechende Formulierungen) (Vorbehandlungs- und/oder hautreizende Zusammensetzung) mit einer äquimolaren Menge an Natriumchlorid auf einem kontralateralen Abschnitt der Haut des Subjekts auftrug. Typisch wurden die Testmaterialien auf dem Gesicht des Subjekts aufgetragen.
  • Alle Testlösungen (einschließlich Kontrollen) wurden auf doppelblinde, randomisierte Weise unter Verwendung der hergestellten Lösungen aufgetragen, welche zuvor in ein kodiertes Fläschchen gegeben wurden, das zur Verwendung entweder auf der rechten oder auf der linken Seite des Gesichts (oder einer anderen Testfläche) bezeichnet wurde. Die Lösungen wurden typisch unter Verwendung eines Baumwolltupfers (sechs Aufstreichungen) oder Schwamm-Applikators auf die Gesichts- und Wangenfläche aufgetragen, die sich von der Mittellinie der Nase über das Zentrum der Wange und vom Wangenknochen hinunter zur Kieferlinie erstreckte. Die Auftragungen wurden zuerst auf der rechten Seite und dann auf der linken vorgenommen.
  • Sensorische Beurteilungs-Punktewertungen wurden für jede behandelte Seite der Haut des Subjekts jede Minute während 15 Minuten, oder bis 3 aufeinander folgende Punktbewertungen mit "null" Reizung erhalten wurden, aufgezeichnet. Die folgenden skalierten Punktebewertungen wurden für die sensorische Beurteilung verwendet:
    Punktebewertung Beschreibung der Reizung
    0 KEINE Reizung
    1 LEICHTE Reizung – (Kaum wahrnehmbares Stechen, Brennen oder Jucken)
    2 MILDE Reizung – (Deutliches Stechen, Brennen oder Jucken)
    3 MÄSSIGE Reizung – (Deutlich unangenehmes Stechen, Brennen oder Jucken; andauernd der Reizung bewusst)
    4 SCHWERE Reizung – (Anhaltendes Stechen, Brennen oder Jucken und intensiv unangenehm; würde die tägliche Routine stören)
  • Die Symptom-Punktebewertungen wurden getrennt für die mit Kation behandelte und mit Kontrolle behandelte Fläche bei jedem Individuum und auch für die Gruppe als Ganze kumuliert. Individuen, die keine kumulative Punktebewertung von mindestens „7" bei mindestens einer Behandlungsfläche mitteilten, wurden (auf blinde Weise) von der weiteren Analyse ausgeschlossen, um eine reizhemmende Wirksamkeit bezüglich der mehr empfänglichen Testsubjekte zu erfassen. Unter einem praktischen Gesichtspunkt würden die Punktebewertungen „0" und „1" auf der obigen Skala für ein kommerzielles Produkt als höchst wünschenswert angesehen, da eine derartige Reaktion wahrscheinlich nicht zur Folge hätte, dass ein Verbraucher aufhört, ein Produkt zu verwenden. Einige Verbraucher könnten in der Tat die „kaum wahrnehmbaren" Empfindungen, die durch eine Punktebewertung von 1 repräsentiert werden, als eine Anzeige dafür ansehen, dass ein Gesichtsbehandlungs-Hautpflegeprodukt (insbesondere ein Abschälungsmittel) wie angepriesen arbeitet. Im Gegensatz dazu würden Reizungspunktewerte von „2", „3" und „4" wahrscheinlich häufig zur Folge haben, dass ein Verbraucher das Produkt niemals wieder erwirbt.
  • Bei denjenigen Subjekten und Hautproben, bei denen eine Reizung empfunden wurde, beinhaltete die Reizung gewöhnlich ein Spektrum von Brennen-Stechen-Jucken-Reaktionen im Lauf der Zeit. Beispielsweise könnte ein Subjekt zuerst ein Stechen erfahren, aber Augenblicke später ein Jucken ohne Stechen erfahren. Subjekte, die höhere Reizungsgrade erfuhren (z. B. Punktbewertungen von „3" oder „4"), zeigten gelegentlich ein Erythem (sichtbar beobachtbare Entzündung) zusätzlich zu sensorischen Reizungswirkungen.
  • 2. Ergebnisse
  • Klinische Tests an über 740 Subjekten, die allgemein wie oben beschrieben durchgeführt wurden, demonstrierten, dass das Strontiumkation signifikante und reproduzierbare reizhemmende Wirkungen aufweist, insbesondere, wenn es gleichzeitig mit einer Reizstoff-Verbindung verabreicht wird. Die durchschnittliche Hemmung der kumulativen Reizung von verschiedenen Kationensalzen der Erfindung (bei 250 mM) ist in den folgenden Tabellen gezeigt. ZEIT-NULL-TESTS
    Kationensalz Prozent Hemmung
    Strontiumchlorid 60%
    Strontiumnitrat 65%
    VORBEHANDLUNGS-TESTS
    Kationensalz Prozent Hemmung
    Strontiumchlorid 25%
    Strontiumnitrat 50%
    Strontiumacetat 46%
  • Ein repräsentativer Satz von Testergebnissen von mehreren Subjektgruppen, der unter Verwendung von Kationen-Konzentrationen von 250 mM durchgeführt wurde, ist in den folgenden Tabellen aufgeführt.
  • Vorbehandlungs-Tests
    Figure 00360001
  • Zeit-Null-Tests
    Figure 00370001
  • Die 1 bis 4 zeigen detailliertere experimentelle Daten eines Gruppentests, der unter Verwendung von Strontiumnitrat (250 mM) als der reizhemmenden Salz-Komponente der vorliegenden Formulierung verwendet wurde (Zeit-Null-Test). 1 zeigt den Zeitverlauf von Reizungsreaktionen sowohl bei Kation-behandelten als auch nicht behandelten (Kontroll-) Hautabschnitten bei der Gruppe. 2 zeigt die kumulative Reizung im Lauf der Zeit für dieselbe Gruppe, während die 3 und 4 die kumulative Reizungsunterdrückung und die behandelten/unbehandelten Reizungsreaktionen auf der Basis von einzelnen Subjekten zeigen. Obwohl die einzelnen Reaktionen etwas variieren, ist die Gesamtwirksamkeit der vorliegenden Formulierung klar.
  • b. Capsaicin-Reizungs-Versuche
  • Ähnliche klinische Versuche wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit des Kations der Erfindung abzuschätzen, die Reizung zu hemmen, die durch Capsaicin induziert wird. Das klinische Protokoll war demjenigen, das mit Milchsäure durchgeführt wurde, ähnlich, wobei die reizenden/reizhemmenden und Kontroll-Formulierungen auf die Arme der Testsubjekte aufgetragen wurden. Die Testverbindungen der Erfindung wurden in Elizabeth Arden „Visible Difference Refining Toner" formuliert, wobei der Toner mit äquimolarem Natriumchlorid gemischt als Kontrolle diente. Die Testlösungen (und die Kontrolle) wurden zur Auftragung auf entweder dem rechten oder dem linken Arm in kodierten Fläschchen bereitgestellt. Eine Schablone (1,5 Inch × 4,0 Inch) wurde auf jeden Unterarm gegeben, um die Testfläche zu markieren. Die Vorbehandlungslösungen, die das reizhemmende Kation der Erfindung enthielten, wurden so aufgetragen, dass sie sich 1 Inch über die markierte Testfläche hinaus in alle Richtungen erstreckte, und wurden 5 Minuten trocknen gelassen. 0,5 ml 0,15%-ige Capsaicin-Creme oder ein Tupfer, der mit Capsaicin-Lösung befeuchtet war, wurde danach durch den Kliniktechniker, der die Creme unter Verwendung von behandschuhten Fingern einrieb, auf jeden Arm aufgetragen. Die Auftragung und die Punktebewertung der Test- und Kontrollformulierungen wurden für jeden Arm nacheinander durchgeführt. Die Punktebewertung wurde jede Minute beginnend bei 5 Minuten nach der Auftragung 10 Minuten lang und dann alle 5 Minuten über 15 Minuten (30 Minuten insgesamt) bei der Creme und jede Minute mit sofortigem Beginn 15 Minuten lang bei der Lösung aufgezeichnet. Die Abschätzung wurde unter Verwendung der oben für den Milchsäure-Test beschriebenen Reizungsskala vorgenommen, und eine gleichzeitige visuelle Beurteilung von Erythem wurde von dem Überwachungstechniker vorgenommen.
  • Die 5 bis 8 stellen die Ergebnisse einer repräsentativen Gruppe dar, die in diesem Versuch getestet wurde, in dem die reizhemmende Kationen-Komponente in Form von Strontiumnitrat (250 mM) aufgetragen wurde. 5 zeigt den Zeitverlauf der Reizungsreaktionen sowohl bei Kation-behandelten als auch nicht behandelten (Kontroll-) Hautabschnitten der Gruppe. 6 zeigt die kumulative Reizung im Lauf der Zeit bei der gleichen Gruppe, während die 7 und 8 die kumulative Reizungsunterdrückung und die behandelten/unbehandelten Reizungsreaktionen auf der Basis einzelner Subjekte zeigen. Obwohl die einzelnen Reaktionen etwas variieren, ist hier wiederum die Gesamtwirksamkeit der vorliegenden Formulierung offensichtlich.
  • c. Glycolsäure-Reizungs-Versuche
  • Indem man einem Protokoll folgte, das zu dem der oben beschriebenen Milchsäure-Reizstoff-Versuche parallel war, wurde Glycolsäure (6,0% in 10% Ethanol-in-Wasser) als Hautreizungsstoff bei Subjektgruppen aufgetragen. Strontiumnitrat wurde gleichzeitig als reizhemmendes Mittel verabreicht (Zeit-Null-Tests), und es wurde gezeigt, dass es die kumulative Reizung in den Subjektgruppen bei Konzentrationen im Bereich von 250 mM bis 500 mM um 64% bis 84% hemmte. Der Zeitverlauf und die Daten einzelner Subjekte bei einem derartigen Test (Kationen-Konzentration 250 mM) sind in den 9 bis 12 dargestellt.
  • d. Benzoylperoxid-Reizungs-Versuche
  • In diesem Test wurden männliche und weibliche Subjekte rekrutiert, die in dem oben beschriebenen Stechen/Brennen/Jucken-Milchsäure-Reizungsprotokoll eine Reaktion der Stufe „2" oder höher erfahren hatten. Diese Subjekte wurden auf diejenigen beschränkt, die selbst über eine Empfindlichkeit (Stechen, Brennen, Jucken) gegenüber Benzoylperoxid berichteten.
  • Die Subjekte wurden angewiesen, am Tag des Tests weder Make-up noch Gesichtslotionen zu tragen. Diejenigen, die innerhalb 24 Stunden vor dem Test Sonnenschutzmittel auf dem Gesicht aufgetragen hatten oder die innerhalb von 12 Stunden vor dem Test irgendein orales Analgetikum eingenommen hatten, wurden disqualifiziert. Die Subjekte wurden angewiesen, ihr Gesicht vor dem Auftragen der Test- und Kontroll-Lösung mit Ivory-Seife zu waschen. Alle Materialien wurden auf doppelblinde, randomisierte Weise aufgetragen und mit Punkten bewertet.
  • Die Gesichtsreizung wurde durch Auftragen eines Waschprodukts mit 10% Benzoylperoxid („Oxy 10") auf einer Seite des Gesichts induziert. Die andere Seite des Gesichts wurde mit der gleichen reizenden Zusammensetzung behandelt, die 250 mM Strontiumnitrat als Test-Reizhemmungsmittel enthielt. Inaktive Bestandteile in dem Benzoylperoxid-Produkt schlossen Citronensäure, Cocamidopropylbetain, Diazolidinylharnstoff, Methylparaben, Propylparaben, Natriumcitrat, Natriumcocoylisethionat, Natriumlauroylsarcosinat, Wasser und Xanthangummi ein.
  • Die jeweiligen Zusammensetzungen wurden (aus kodierten Wägegefäßen) unter Verwendung von behandschuhten Fingern auf der Wangenfläche zuerst auf der rechten Seite und unmittelbar danach auf der linken aufgetragen. Um die Reizungsreaktion oberhalb eines Grundlinien-Rauschniveaus zu maximieren, wurden die Lösungen über die gesamten 10 Minuten der Studie auf dem Gesicht belassen, anstelle nur während 1–2 Minuten, wie es für das kommerzielle Benzoylperoxid-Produkt empfohlen wird.
  • Um zu ermöglichen, dass eine ausreichende quantitative Bestimmung der relativ niedrigen Reizungsniveaus bei kleinen Zahlen von Subjekten zuverlässig gemessen wird und wahre Unterschiede der Reizung bestimmt werden, wurde eine Unterschieds-Punktebewertungsskala entwickelt. Unter Verwendung dieses Verfahrens wurde jedes Subjekt gebeten, die Größe des Unterschieds der Reizungsreaktion zwischen den zwei Seiten des Gesichts wie folgt einzustufen:
    Punktebewertung Relative subjektive Reizung
    0 Keine Reizung auf beiden Gesichtsseiten oder Kein Unterschied der Reizung zwischen der rechten und der linken Gesichtsseite.
    1 Leichter Unterschied der Reizung zwischen rechter und linker Gesichtsseite; Unterschied ist kaum merklich und nur offensichtlich, nachdem man darüber nachgedacht hat.
    2 Klarer Unterschied der Reizung zwischen rechter und linker Gesichtsseite; Unterschied ist deutlich und unmittelbar offensichtlich.
  • Es wurde gefunden, dass diese gleichzeitige Unterschieds-Punktebewertungs-Vorgehensweise ermöglichte, dass genaue Vergleiche für die geringen Reizungsgrade vorgenommen wurden, die mit dem vorliegenden Protokoll verbunden sind, da es für die Subjekte viel leichter war, den Unterschied der Reizung zu quantifizieren, wenn beide Seiten des Gesichts gleichzeitig getestet wurden, als eine Reizung nacheinander auf einer „absoluten" Skala von 0–4 einzustufen, wie sie bei dem Milchsäure- und Glycolprotokoll verwendet wurde. Wenn andererseits hohe Reizungsgrad vorliegen, wird die Verwendung einer aufeinander folgenden „absoluten" Punktebewertung bevorzugt, da sie eine Unsicherheit und „Übertragungs"-Effekte von einer Seite des Gesichts zum anderen vermeidet.
  • Die 13 bis 16 stellen Ergebnisse dar, die unter Verwendung von Strontiumnitrat als reizhemmender Kationen-Komponente (250 mM) in diesem Protokoll erhalten wurden. 13 zeigt den Zeitverlauf einer Unterschieds-Reizreaktion sowohl für Kation-behandelte als auch nicht behandelte (Kontroll-) Hautabschnitte bei der Gruppe. 14 zeigt die kumulative Reizung im Lauf der Zeit bei derselben Gruppe, während die 15 und 16 die kumulative Reizungsunterdrückung und die behandelten/unbehandelten Reizungsreaktionen auf der Basis einzelner Subjekte zeigen.
  • e. Meerwasser-Reizung nach Rasieren
  • Es ist bekannt, dass Meerwasser eine Reizung bei Subjekten mit empfindlicher Haut induziert, insbesondere, wenn die Haut durch Rasieren oder andere Mittel abgerieben worden ist. Der vorliegende Test wurde durchgeführt, um die Fähigkeit der vorliegenden Kationen-Formulierungen zu bestimmen, die Reizung von rasierter Haut aufgrund von Meerwasser zu hemmen.
  • Weibliche Subjekte wurden angewiesen, innerhalb von 24 Stunden vor dem Test keinerlei Sonnenschutz auf ihre Beinen aufzubringen und innerhalb von 12 Stunden vor dem Test keinerlei orale analgetische Medikationen einzunehmen. Die Subjekte wurden angewiesen, die seitlichen Abschnitte ihrer Waden im Bereich vom Knöchel bis zu unterhalb des Knies mit Ivory-Seife und einem Einwegrasierer vor der Aufbringung der Test-, Kontroll- und Meerwasser-Reizstoff-Lösung zu rasieren. Alle Materialien wurden auf doppelblinde, randomisierte Weise aufgetragen und mit Punkten bewertet.
  • Nach dem Rasieren wurde 1 ml Vorbehandlungslösung (Test oder Kontrolle) aus kodierten Fläschchen unter Verwendung von Kosmetikschwämmen jeweils auf die rechte und linke Wade aufgetragen. Die Test-Kationen-Lösung enthielt Strontiumnitrat (500 mM) in nanoreinem Wasser (pH 4,5), und das Kontrollvehikel war nanoreines Wasser (pH 5,5). Man ließ die Lösungen 2–3 Minuten trocknen. Mit Meerwasser (La Jolla, Kalifornien) gesättigte Kosmetikschwämme wurden verwendet, um Meerwasser-Testlösungen innerhalb der vorbehandelten Flächen auf die rechte und linke Wade aufzutragen. Die Subjekte wurden gebeten, die Reizungsgrade (Stechen, Brennen oder Jucken) auf der rechten und linken Wade einzustufen, und die Reizungspunktebewertungen wurden jede Minute während 10 Minuten aufgezeichnet. Die oben für das Milchsäure-Reizungsprotokoll beschriebene Punktebewertungsskala von 0–4 wurde in diesem Test verwendet.
  • Die Reizungspunktebewertungen wurden für jedes Individuum und für die Gruppe als Ganzes kumuliert. 17 zeigt den Zeitverlauf der Unterschieds-Reizungsreaktionen sowohl bei Kationen-behandelten als auch nicht behandelten (Kontroll-) Hautabschnitten bei der Gruppe. 18 zeigt die kumulative Reizung im Lauf der Zeit bei derselben Gruppe, während die 19 und 20 die kumulative Reizungsunterdrückung und die behandelten/unbehandelten Reizungsreaktionen auf der Basis einzelner Subjekte zeigen.
  • f. Milchsäure-Reizung nach Rasieren
  • Indem man einem Protokoll folgte, das zu dem oben beschriebenen Meerwasser-Reizungstest nach Rasieren parallel war, wurde eine kommerzielle Lotion, die 5% Milchsäure enthält, auf kontralaterale rasierte Waden der betreffenden Frauen aufgetragen. Die Kontroll-Lösung war Vaseline Smooth Legs and Feet Lotion (die Wasser, Milchsäure (5%), Glycerin, Isopropylpalmitat, PEG-40-Stearat, Cetylalkohol, Kaliumhydroxid, Steareth-2, Magnesiumaluminiumsilicat, Lecithin, Sojasterol, Tocopherylacetat, Retinylpalmitat, Dimethicon, Menthol, Campher, Stearinsäure, Laureth-7, Xanthangummi, Polyacrylamid, C13-14-Isoparaffin, Maisöl, Duftstoff, DMDM-Hydantoin, Iodpropinylbutylcarbamat, Dinatrium-EDTA, PG und Ext. Violet 2 enthält); die Kationen-Testformulierung schloss Strontiumnitrat (500 mM) in der gleichen Vaseline-Milchsäure-Lotion ein. 0,5 g der Test- und Kontroll-Lösung wurde mit behandschuhten Fingern auf die rechte und linke Wade aufgetragen. Die Subjekte wurden gebeten, die Reizungsgrade (Stechen, Brennen oder Jucken) auf den rechten Waden einzustufen, und die Reizungspunktebewertungen wurden jede Minute während 10 Minuten aufgezeichnet.
  • Die Reizungspunktebewertungen wurden für jedes Individuum und für die Gruppe als Ganze kumuliert. 21 zeigt den Zeitverlauf der Unterschieds-Reizungsreaktionen bei sowohl Kation-behandelten als auch nicht behandelten (Kontroll-) Hautabschnitten bei der Gruppe. 22 zeigt die kumulative Reizung im Lauf der Zeit bei derselben Gruppe, während die 23 und 24 die kumulative Reizungsunterdrückung und die behandelten/unbehandelten Reizungsreaktionen auf der Basis einzelner Subjekte zeigen.
  • Beispiel 2
  • Dosis-Antwort-Studien
  • Zusätzliche Studien der reizhemmenden Wirkung unter Verwendung variierender Konzentrationen von Strontiumkationen wurden durchgeführt, um das Dosis-Antwort-Verhalten der vorliegenden Formulierungen abzuschätzen. Das oben beschriebene Milchsäure-Reizungsprotokoll wurde verwendet, in dem die reizhemmende Kationen-Komponente Strontiumnitrat (31–500 mM) war. Die kumulativen Reizungshemmungsdaten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt und graphisch in 25 dargestellt.
    Konzentration (mM) Prozent Hemmung
    31 27
    62 32
    125 42
    250 72
    500 82
  • Beispiel 3
  • Zusätzliche Formulierungsbeispiele
  • Kationensalze der Erfindung wurden mit verschiedenen Konzentrationen in einer Anzahl von im Handel erhältlichen topischen Vehikeln und auch in verschie denen im Handel erhältlichen topischen kosmetischen Produkten formuliert. Die resultierenden Mischungen veränderten im Allgemeinen nicht die Struktur, Farbe, Konsistenz oder die anderen physikalischen Eigenschaften des Produkts und konnten als Formulierungen zur Hemmung einer topischen Reizung verwendet werden.
  • a. Vehikel auf Silicon-Basis
  • Eine topische 500 mM Strontiumnitrat-Lotion wurde wie folgt hergestellt. 10,58 g Strontiumnitrat wurden in 55 ml deionisiertem Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 ml Cyclomethicon (Dow Corning „DC344"), 20 ml Cyclomethicon/Dimethiconol (Dow Corning, „DC1401") und 15 ml Cyclomethicon/Dimethicon-Copolyol (Dow Corning, „DC3225C") vereinigt und 2–3 Minuten gemischt. Imidizolidinylharnstoff (0,5%-ig) wurde als Konservierungsmittel dazugegeben. Eine opake weiße Lotion (100 ml) war das Ergebnis, welche, als sie auf der Haut eines Individuums mit heller (olivenfarbener) Haut aufgetragen wurde, keinen sichtbaren Rückstand hinterließ.
  • Ein topisches 500 mM Strontiumnitrat-Gel wurde wie folgt hergestellt. 5,29 g Strontiumnitrat wurden in 17 ml deionisiertem Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 ml Cyclomethicon (Dow Corning, „DC344"), 7,5 ml Cyclomethicon/Dimethiconol (Dow Corning, „DC1401"), 7,5 ml Cyclomethicon/Dimethicon-Copolyol (Dow Corning, „DC3225C") und 8 ml PEG-8 vereinigt und 2–3 Minuten gemischt. Imidizolidinylharnstoff (0,5%-ig) wurde als Konservierungsmittel dazugegeben. Ein klares, dickes Gel war das Ergebnis (50 ml).
  • Ein topisches 1500 mM Strontiumnitrat-Gel wurde wie folgt hergestellt. 31,75 g Strontiumnitrat wurden in 50 ml deionisiertem Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 ml Cyclomethicon (Dow Corning, „DC344"), 20 ml Cyclomethicon/Dimethiconol (Dow Corning, „DC1401") und 20 ml Cyclomethicon/Dimethicon-Copolyol (Dow Corning, „DC3225C") vereinigt und 2–3 Minuten gemischt. Imidizolidinylharnstoff (0,5%-ig) und Benzylalkohol (1%-ig) wurden als Konservierungsmittel dazugegeben. Ein klares, dickes Gel war das Ergebnis (100 ml), welches bei Auftragung auf der Haut eins Subjekts mit heller Haut einen sichtbaren weißen Rückstand hinterließ.
  • Ein topisches 1500 mM Strontiumnitrat-Gel mit einer Glycerin-Komponente wurde wie folgt hergestellt. 31,75 g Strontiumnitrat wurden in 60 ml deionisiertem Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit 5 ml Cyclomethicon (Dow Corning, „DC344"), 10 ml Cyclomethicon/Dimethiconol (Dow Corning, „DC1401"), 15 ml Cyclomethicon/Dimethicon-Copolyol (Dow Corning, „DC3225C") und 10 ml Glycerin vereinigt und 2–3 Minuten gemischt. Imidizolidinylharnstoff (0,5%-ig) wurde als Konservierungsmittel dazugegeben. Ein klares, dickes Gel war das Ergebnis (100 ml).
  • b. Kommerzielle kosmetische Vehikel
  • Topische Lösungsformen von Strontiumnitrat, Strontiumchlorid und Strontiumacetat wurden hergestellt, indem man verschiedene Mengen der angeführten Salze mit Elizabeth Arden Visible Difference Refining Toner (einer Alkohol-haltigen Lösung) vereinigte. Es wurde gezeigt, dass die erzielten Konzentrationen wirksam waren, um eine Hautreizung zu hemmen, wie in den oben angeführten Protokollen beschrieben.
  • Ähnlich wurden andere Lösungsformen von Strontiumnitrat durch Vereinigung reizhemmender wirksamer Mengen des Salzes mit Estee Lauder Clean Finish Purifying Toner Normal/Dry, Oil of Olay Refreshing Toner Cleanser and Toner, Man Kay Refining Refreshener Formula 2, Clearasil Clearstick Max Strength und Oxy-10 Benzoyl Peroxide Wash hergestellt.
  • Topische Lotionsformen von Strontiumnitrat wurden durch Vereinigung reizhemmender wirksamer Mengen des Salzes mit Cheseborough-Ponds Lotions (CCB-3-83-L15), Vaseline Intensive Care Lotion Smooth Legs and Feet und Lubriderm Moisture Recovery Lotion hergestellt. Ähnlich wurden Serum- und Cremeformen von Strontiumnitrat durch Vereinigung reizhemmender wirksamer Mengen des Salzes mit Man Kay Revival Serum (mit 15% Milchsäure) bzw. L'Oreal Vichy Novactia Cream (mit 2% Caprylolylsalicylsäure) hergestellt.
  • Die vorangehenden Beispiele sollen den Bereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken, welcher in den folgenden Ansprüchen angegeben ist. Insbesondere wird der Fachmann im Hinblick auf die vorangehende Offenbarung verschiedene Äquivalente und Austauschmöglichkeiten erkennen, und diese werden als innerhalb des Bereichs der Erfindung liegend angesehen.

Claims (21)

  1. Zusammensetzung zur Hemmung einer Hautreizung in einem Lebewesen, die 10 mM bis 3000 mM an wässrig-löslichem zweiwertigem Strontium-Kation und ein topisches Vehikel umfasst.
  2. Zusammensetzung zur topischen Anwendung bei einem Lebewesen, umfassend ein topisches Vehikel; einen reizenden Bestandteil, dar in einer Menge enthaften ist, die eine Hautreizung in dem Lebewesen induzieren kann; und eine reizhemmende Menge an wässrig-löslichem zweiwertigem Strontium-Kation.
  3. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, die Strontium-Kation in einer Konzentration von 50 mM bis 2000 mM, bevorzugter 100 mM bis 1000 mM und am bevorzugtesten 250 mM bis 500 mM umfasst.
  4. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, die eine Menge an Strontium-Kation umfasst, welche die Hautreizung bei Lebewesen, welche dieselbe erfahren, um durchschnittlich mindestens 20% hemmen kann.
  5. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, die eine Menge an Strontium-Kation umfasst, die die Hautreizung um mindestens 40% bei mindestens 10% der Lebewesen hemmen kann, welche dieselbe erfahren.
  6. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 4 oder 5, die eine Menge an Strontium-Kation umfasst, welche eine mittlere kumulative Hautreizung in einer empfänglichen menschlichen Population hemmen kann, wobei die Hemmung der Hautreizung eine durchschnittliche Verringerung von Stechen, Brennen und/oder Juckreiz in einer empfänglichen menschlichen Population bei einer topischen Anwendung der Zusammensetzung darstellt, verglichen mit dem Reizungsgrad in der Population bei einer topischen Anwendung einer Kontrollformulierung ohne das Strontium-Kation.
  7. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung ein kosmetisches Produkt ist.
  8. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung ein Hautabblätterungs-, Hautabschälungs- oder Hautzellenerneuerungsmittel umfasst.
  9. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 8, in der der reizende Bestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carbonsäuren, Ketosäuren, α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, Retinoiden, Peroxiden und organischen Alkoholen besteht.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, in der der reizende Bestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Milchsäure, Glycolsäure, Salicylsäure, einer Kombination von Milchsäure und Salicylsäure, Capryloylsalicylsäure, Citronensäure, einem Retinoid, das aus Tretinoin, Retinol, Retinal und deren Derivaten ausgewählt ist, Benzoylperoxid, Essigsäure, 1-Pyrrolidon-5-carbonsäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxyoctansäure, Gluconolacton, Methoxypropylgluconamid, Oxalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Benzylsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure, Phenol, Trichloressigsäure und Salzen der Vorstehenden besteht.
  11. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in der der pH der Zusammensetzung im Bereich von 1 bis 6 oder bevorzugter im Bereich von 3 bis 5 liegt.
  12. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antitranspirations- und Deodorant-Produkten, Sonnenschutzmittel, Bräunungs- oder Sonnenbrandbehandlungsprodukten; Insektenabwehrprodukten; Rasier- oder Haarentfernungsprodukten, einschließlich vorzugsweise derjenigen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Depilatorium, erfrischender Lotion, Creme, Schaum, Gel und Aftershave-Produkten besteht; Haarpflege- oder Haarbehandlungsprodukten, einschließlich vorzugsweise derjenigen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Shampoo-, Conditioner-, Färbemittel-, Farbstoff-, Bleichmittel-, Dauerwellen- und Haarglättungsprodukten besteht; Reinigungsmitteln, Adstringentien, Tonern, Spülungen, Seren und Masken; Gesichtskosmetikprodukten; Cremes, Lotionen und Beleuchtungsmitteln; und Seifen und Detergenzien besteht.
  13. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1–11, in der die Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus topischen Arzneistoffprodukten, einschließlich Antibiotikum-, Analgetikum-, Kontrazeptivum-, Antiakne- und Antischuppenprodukten, und Produkten besteht, in denen der reizende Bestandteil aus Capsaicin und Benzoylperoxid ausgewählt ist.
  14. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in der die Zusammensetzung als Rektal- oder Vaginalsuppositorium, Schaum, Creme, Gel, Salbe, Einlauf oder Dusche; als Formulierung für die Verabreichung an den Mund, den Hals oder die Lippe; als Pastille, Mundwasser oder Gurgelwasser, als Flüssigkeit, Gel, Creme, Emulsion, Suspension oder Stift; als Formulierung, die einen physikalischen Applikator umfasst, einschließlich vorzugsweise eines physikalischen Applikators, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tüchern, Geweben, Tupfern, Bandagen und nassen Wischtüchern besteht; als Formulierung für eine okulare Verabreichung; oder als Formulierung für eine Verabreichung an das Atmungssystem, das gastrointestinale System oder das Fortpflanzungssystem formuliert ist.
  15. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, die weiter als Gegenanionen für das Strontium-Kation eine oder mehrere topisch annehmbare Anionen-Spezies umfasst, einschließlich vorzugsweise einer oder mehrerer Anionen-Spezies, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus anorganischen Nitrat-, Halogen-, Carbonat-, Bicarbonat-, Hydroxid-, Oxid-, Peroxid-, Nitrit-, Sulfid-, Bisulfat-, Persulfat-, Glycerophosphat-, Hypophosphat-, Borat- und Titanat-Anionen und Carbonsäure-, Alkoxylat-, Aminosäure-, Peptid-, gesättigten und ungesättigten organischen Säure- und gesättigten und ungesättigten organischen Fettsäure-Anionen; einem oder mehreren organischen Anionen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus organischen Citrat-, Oxalat-, Acetat-, Gluconat-, Lactat-, Tartrat-, Maleat-, Benzoat-, Propionat-, Salicylat-, Ascorbat-, Formiat-, Succinat-, Folinat-, Aspartat-, Phthalat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurylsulfat-, Lanolat-, Myristat-, Behenat-, Caseinat-, Cyclamat-, Pantothenat-, Polyaminopolycarboxylat-, Saccharin-, Thioglycolat-, Laurat-, Methylparaben-, Propylparaben-, Ricinoleat- und Sorbat-Anionen besteht; und bevorzugter einer Anionen-Spezies, die aus Nitrat-, Chlorid- und Fluorid-Anionen ausgewählt ist.
  16. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, die weiter mindestens ein zweites reizhemmendes Mittel umfasst, einschließlich vorzugsweise mindestens eines zweiten reizhemmenden Mittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mitteln, die ein Bindeglied zum Kaliumkanal darstellen, Kaliumkanal-regulierenden oder -blockierenden Mitteln, Calciumkanal-blockierenden oder -regulierenden Mitteln, Natriumkanal-blockierenden Mitteln, Steroiden, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Aloe vera, Kamille, α-Bisabolol, Cola-nitida-Extrakt, Grüner-Tee-Extrakt, Teebaumöl, Lakritze-Extrakt, Allantoin, Harnstoff, Koffein und anderen Xanthinen und Glycyrrhizinsäure und deren Derivaten besteht.
  17. Verwendung von wässrig-löslichem zweiwertigem Strontium-Kation für die Herstellung einer topischen Zusammensetzung für die Behandlung von Hautreizung, die einem vorbestehenden menschlichen Hauterkrankungs- oder Hautreizungszustand zuschreibbar ist, einschließlich bevorzugt einer Hautreizung, die atopischer Dermatitis, nicht-atopischer Dermatitis, Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Ekzem, Psoriasis oder einer infektiösen Krankheit; einer Umwelteinwirkung von Sonnenlicht, niedriger Feuchtigkeit, Wind, kalter Temperatur und/oder heißen und feuchten Bedingungen; einer Einwirkung eines reizenden chemischen Mittels; einer Anwendung eines zweiten topischen Produkts, einschließlich vorzugsweise eines zweiten topischen Produkts, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antitranspirationsmittel, Deodorant, Sonnenschutzmittel, Bräunungsmittel, Sonnenbrandbehandlungsmittel, Insektenabwehrmittel, Hautabblätterungsmittel, Hautabschälungsmittel, Hautzellenerneuerungsmittel, Duftstoff, Rasier- oder Haarentfernungsmittel, Haarpflege- oder Haarbehandlungsmittel, Reinigungsmittel, Adstringens, Toner, Spülung, Serum, Masken, Gesichtskosmetik, Creme, Lotion, Befeuchtungsmittel, Seife, Detergens und topischen Arzneistoffprodukten besteht; einem Insektenstich- oder -biss oder einer Pflanzeneinwirkung; einem oder mehreren aus Rasieren, Hautreinigung oder Baden, Schwitzen und physikalischem Hauttrauma; und trockener Haut zuschreibbar ist.
  18. Verwendung von wässrig-löslichem zweiwertigem Strontium-Kation für die Herstellung einer topischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Hemmung von Hautreizung, die einem reizenden Bestandteil zuschreibbar ist, der in der Zusammensetzung enthalten ist.
  19. Verwendung von wässrig-löslichem zweiwertigem Strontium-Kation nach irgendeinem der Ansprüche 17 und 18, bei der die Hautreizung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Augenreizung, Atmungssystemreizung, Reizung des gastrointestinalen Systems, Reizung des Fortpflanzungssystems, Reizung einer Schleimhautmembran, Reizung von epidermaler Haut und Reizung von dermaler Haut besteht.
  20. Zusammensetzung oder Verwendung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, bei der die Reizung einer Anwendung eines zweiten topischen Produkts zuschreibbar ist und die Zusammensetzung mit Anweisungen abgepackt ist, welche die Verabreichung der Zusammensetzung vor, mit oder nach der Verabreichung des topischen Produkts empfehlen.
  21. Kosmetisches Verfahren, umfassend das Aufbringen der Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 auf die Haut, wobei die Zusammensetzung ein kosmetisches Produkt ist.
DE69533813T 1994-12-21 1995-12-21 Formulierungen und Verfahren zur Verminderung von Hautirritationen Expired - Lifetime DE69533813T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/362,100 US5716625A (en) 1994-12-21 1994-12-21 Formulations and methods for reducing skin irritation
US362100 1994-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69533813D1 DE69533813D1 (de) 2004-12-30
DE69533813T2 true DE69533813T2 (de) 2005-11-10

Family

ID=23424697

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69533813T Expired - Lifetime DE69533813T2 (de) 1994-12-21 1995-12-21 Formulierungen und Verfahren zur Verminderung von Hautirritationen
DE69527987T Expired - Lifetime DE69527987T2 (de) 1994-12-21 1995-12-21 Formulierungen und verfahren zur reduzierung von hautreizung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69527987T Expired - Lifetime DE69527987T2 (de) 1994-12-21 1995-12-21 Formulierungen und verfahren zur reduzierung von hautreizung

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5716625A (de)
EP (2) EP0806933B1 (de)
JP (1) JPH11502505A (de)
KR (1) KR100411837B1 (de)
CN (1) CN1162141C (de)
AT (2) ATE283032T1 (de)
AU (1) AU717182B2 (de)
BR (1) BR9510529A (de)
CA (1) CA2208246C (de)
CZ (1) CZ191497A3 (de)
DE (2) DE69533813T2 (de)
DK (1) DK0806933T3 (de)
ES (1) ES2181812T3 (de)
FI (1) FI972580A (de)
HK (1) HK1004663A1 (de)
HU (1) HUT77099A (de)
MX (1) MX9704735A (de)
NO (1) NO317634B1 (de)
NZ (1) NZ301463A (de)
PL (1) PL184686B1 (de)
PT (1) PT806933E (de)
WO (1) WO1996019184A1 (de)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0481007B1 (de) * 1989-06-07 1997-01-22 BAZZANO, Gail S VEHIKEL MIT LANGSAMER FREISETZUNG ZUR VERMINDERUNG DER HAUTREIZUNG TOPISCHER retinoidhaltiger MITTEL
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2728166A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728265A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p dans une composition pharmaceutique
US6139850A (en) * 1994-12-21 2000-10-31 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
US7404967B2 (en) 1994-12-21 2008-07-29 Cosmederm, Inc. Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation
DE19504914C1 (de) * 1995-02-15 1995-11-16 Goldwell Gmbh Haarwaschmittel
FR2730930B1 (fr) * 1995-02-27 1997-04-04 Oreal Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique
FR2732598B1 (fr) 1995-04-10 1997-05-09 Oreal Utilisation de sel de metaux alcalino-terreux pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebraux
FR2732603B1 (fr) * 1995-04-10 2001-06-29 Oreal Utilisation d'un sel de strontium comme antagoniste de substance p
EP0737471A3 (de) * 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Verwendung von Erdalkalimetallsalze als TNF-alpha Inhibitor in einer topischen Zusammensetzung und die so hergestellte Zusammensetzung
DE69601765T2 (de) 1995-09-07 1999-07-08 Oreal Extrakt von Iridaceen und Zusammensetzungen, die ihn enthalten
FR2738741B1 (fr) * 1995-09-19 1997-12-05 Oreal Composition pour la teinture des fibres keratiniques, contenant un antagoniste de substance p
FR2740342B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, de manganese, de lithium, d'etain, de zinc ou d'yttrium, de cobalt, de baryum, de strontium dans des compositions pharmaceutiques
FR2740335B1 (fr) * 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, de lithium, d'etain, de zinc, de manganese ou d'yttrium comme antagoniste de substance p
FR2740341B1 (fr) 1995-10-26 1997-12-19 Oreal Utilisation de sel de lanthanide, d'etain, de zinc, de manganese, d'yttrium, de cobalt, de baryum, de strontium dans une composition pour la peau
FR2754176B1 (fr) * 1996-10-07 1999-12-10 Roche Posay Lab Pharma Emulsion e/h a forte teneur en electrolytes et leur utilisation en dermo-cosmetique, notamment pour traiter les phenomenes d'irritation et/ou de peaux sensibles
US6168798B1 (en) * 1997-02-03 2001-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Non-irritating composition for treating acne and other skin conditions
FR2762839B1 (fr) * 1997-04-30 2001-05-11 Oreal Nouveaux derives de l'acide salicylique et leur utilisation dans une composition cosmetique et/ou dermatologique
US6365634B1 (en) 1997-12-12 2002-04-02 C-P Technology Limited Partnership Naturally occurring compounds and their derivatives as cyclooxygenase 2 and/or 5-lipoxygenase inhibitors
JPH11180806A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Kurita Water Ind Ltd 抗菌性組成物
KR19990054320A (ko) * 1997-12-26 1999-07-15 성재갑 곤충으로부터 인체를 보호하기 위한 조성물
US6036963A (en) * 1998-02-26 2000-03-14 Chesebrough-Ponds's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Gluconolactones and glucarolactones as anti-irritants in cosmetic compositions
US6143309A (en) 1998-03-12 2000-11-07 Archimica (Florida), Inc. Delivery of hydroxy carboxylic acids
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
US7220427B2 (en) * 1998-07-08 2007-05-22 Oryxe Mixture for transdermal delivery of low and high molecular weight compounds
FR2783706B1 (fr) * 1998-09-25 2002-06-07 Oreal Composition aqueuse gelifiee stable a forte teneur en electrolyte
US5976514A (en) * 1998-11-20 1999-11-02 Procter & Gamble Company Low-irritation antiperspirant and deodorant compositions containing a volatile, nonpolar hydrocarbon liquid
US6383519B1 (en) * 1999-01-26 2002-05-07 Vita Special Purpose Corporation Inorganic shaped bodies and methods for their production and use
US6294182B1 (en) 1999-03-18 2001-09-25 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Towelette product for minimizing facial fine lines and wrinkles
US6440432B1 (en) 1999-03-18 2002-08-27 Unilever Home & Personal Care Usa, A Division Of Conopco, Inc. Skin cosmetic compositions containing dextran or maltodextrin and a weak carboxylic acid
FR2793681B1 (fr) † 1999-05-18 2001-06-22 Oreal Utilisation d'au moins un inhibiteur d'au moins un canal calcique dans le traitement des rides
US7223416B2 (en) * 1999-06-28 2007-05-29 Minu, L.L.C. Topical composition
US6436429B1 (en) * 1999-06-28 2002-08-20 Gholam A. Peyman Process and composition for temporarily suppressing pain
US6726922B1 (en) 1999-06-28 2004-04-27 Minu, L.L.C. Process and composition for temporarily suppressing pain
US7744860B2 (en) * 1999-06-28 2010-06-29 Minu Llc Reduced bioirritant composition
FR2798855B1 (fr) * 1999-09-28 2003-04-25 Oreal Utilisation de complexes inorganiques-organiques dans une composition a usage topique
US20020082279A1 (en) * 1999-10-15 2002-06-27 Neal B. Schultz Method and composition for the treatment of dermatologic diseases
AU2001255487A1 (en) * 2000-04-21 2001-11-07 Nature's Cure Salicylic acid acne spray formulations and methods for treating acne with same
WO2002000817A1 (en) 2000-06-26 2002-01-03 Playtex Products, Inc. Wipe with improved cleansing
DE10036799A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Beiersdorf Ag Neues Mittel zur Behandlung der Haare und der Kopfhaut
US7112334B2 (en) * 2001-06-05 2006-09-26 Freiberg Roberta C Allergy inhibition
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
NO20014746D0 (no) * 2001-09-28 2001-09-28 Clas M Kjoelberg Smertelindrende middel
US6737068B2 (en) 2001-10-01 2004-05-18 Playtex Products, Inc. Wipe formulation
CA2464528A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
KR100530669B1 (ko) * 2002-05-21 2005-11-23 주식회사 코리아나화장품 락테이트 및 감초 추출물을 포함하는 피부 미백용 화장료조성물
US20060034874A1 (en) * 2002-07-10 2006-02-16 Winston Anthony E Composition for lessening malodors during hair treatment and hair removal and method of use
JP2004075549A (ja) * 2002-08-12 2004-03-11 Kanebo Ltd 化粧料
US7402323B2 (en) * 2002-08-21 2008-07-22 Akpharma, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
JP5189242B2 (ja) * 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
US20040115250A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Ansell Healthcare Products Inc. Camomile/aloe vera treated glove
ES2553107T3 (es) * 2003-03-27 2015-12-04 Santosolve As Composición anti-inflamatoria basada en compuestos de estroncio
MXPA05010882A (es) * 2003-04-08 2005-11-25 Algorx Pharmaceuticals Inc Preparacion y purificacion de capsaicina sintetica.
US6923952B2 (en) * 2003-08-14 2005-08-02 The Gillette Company Enhanced efficacy antiperspirant compositions containing strontium or calcium
US6902723B2 (en) * 2003-08-14 2005-06-07 The Gillette Company Enhanced efficacy antiperspirant compositions containing strontium
US7582307B2 (en) 2003-11-26 2009-09-01 Harmony Labs, Inc. Dermatological composition
ATE521329T1 (de) * 2004-05-05 2011-09-15 Unilever Nv Säuregepufferte körperpflege zusammensetzungen
JP2008503563A (ja) 2004-06-23 2008-02-07 ロレアル 敏感及び／又は乾燥肌の予防及び／又は処置に有用な方法及び組成物
US7704522B2 (en) * 2004-09-08 2010-04-27 Clyde Morgan Topical medicament
ME02746B (de) * 2004-10-08 2018-01-20 Forward Pharma As Gesteuerte Freisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Fumarinsäureester
CN101119713A (zh) * 2004-11-24 2008-02-06 阿尔高克斯制药公司 类辣椒素凝胶制剂及其用途
US7642395B2 (en) * 2004-12-28 2010-01-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Composition and wipe for reducing viscosity of viscoelastic bodily fluids
US20060140899A1 (en) * 2004-12-28 2006-06-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Skin cleansing system comprising an anti-adherent formulation and a cationic compound
US20060210514A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Mower Thomas E Skin protection and moisturizing compositions and method of making the same
US7749545B2 (en) * 2005-03-18 2010-07-06 Sakura Properties, Llc Fucoidan compositions and methods for dietary and nutritional supplements
US20060210515A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Mower Thomas E Hair growth formula
US20060210524A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Mower Thomas E Skin care composition
GB0518558D0 (en) * 2005-09-12 2005-10-19 Givaudan Sa Improvements in or related to organic compounds
US20070134232A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Joel Studin Topical bite care composition
US20070166273A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Krivulka Joseph J Skin treatment educational kit
EP2206494B1 (de) 2006-03-31 2015-12-02 Stiefel Research Australia Pty Ltd Schäumbares Suspensionsgel
FR2902999B1 (fr) 2006-07-03 2012-09-28 Oreal Utilisation de derives c-glycoside a titre d'actif prodesquamant
WO2008073614A2 (en) * 2006-11-02 2008-06-19 Akpharma Inc. Composition and method for enhancing skin cell growth, proliferation and repair
KR100812596B1 (ko) 2006-12-15 2008-03-13 바이오스펙트럼 주식회사 천연 유래 화합물을 포함하는 피부보호 조성물
WO2008133868A1 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Safe N' Simple Stoma wipe and adhesive remover and method
US20090137534A1 (en) * 2007-11-26 2009-05-28 Chaudhuri Ratan K Skin treatment compositions and methods
US8859021B2 (en) * 2007-05-14 2014-10-14 Sytheon Skin appearance through gene manipulation
US20100255070A1 (en) * 2007-05-22 2010-10-07 Prelief Inc. Compositions and methods for preventing, minimizing and healing skin irritation and trauma
FR2918883B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-15 Oreal Utilisation d'un extrait bacterien cultive sur une eau thermale pour le traitement des peaux seches
FR2920305B1 (fr) 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
FR2920304B1 (fr) 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
WO2009073379A2 (en) * 2007-11-28 2009-06-11 Colgate-Palmolive Company Alpha or beta hydroxy acid adducts of oil
US9445975B2 (en) * 2008-10-03 2016-09-20 Access Business Group International, Llc Composition and method for preparing stable unilamellar liposomal suspension
EA201290596A1 (ru) 2009-01-09 2013-01-30 Форвард Фарма А/С Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
US8460687B1 (en) 2009-07-07 2013-06-11 Cosmoceutical Research Center Peeling compositions
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
CA2826073A1 (en) * 2011-02-03 2012-08-09 John E. Kulesza Skin renewal enhancer
EP2530068A1 (de) 2011-05-31 2012-12-05 Lacer, S.A. Neue Strontiumsalze, deren Synthese und Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose
US8475852B2 (en) 2011-10-26 2013-07-02 Javad Ghoreishi Topical therapeautic composition and palliative treatment method
US8741360B2 (en) 2011-10-26 2014-06-03 Javad Ghoreishi Topical therapeutic composition and palliative treatment method
CN103242391B (zh) * 2012-02-13 2016-04-13 南京华狮化工有限公司 一种制备甘草酸锶化合物的方法及其产品和应用
US9480704B2 (en) 2012-03-21 2016-11-01 Cosmederm Bioscience, Inc. Topically administered strontium-containing complexes for treating pain, pruritis and inflammation
AU2013235345B2 (en) 2012-03-21 2016-03-24 Galleon Labs Llc Topically administered strontium-containing complexes for treating pain, pruritis and inflammation
US20170049807A1 (en) * 2015-08-21 2017-02-23 Cosmederm Bioscience, Inc. Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
US11235002B2 (en) 2015-08-21 2022-02-01 Galleon Labs Llc Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
EP3349717A4 (de) 2015-09-17 2019-04-17 JRX Biotechnology, Inc. Ansätze zur verbesserung der hauthydrierung oder -befeuchtung
AU2016362323B2 (en) 2015-12-01 2020-09-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent and protective composition containing an elastomeric copolymer
EP3369413A1 (de) * 2017-03-01 2018-09-05 The Boots Company PLC Kosmetische hautpflegezusammensetzungen
MX2020010747A (es) * 2018-04-09 2021-01-29 Noon Aesthetics M R Ltd Formulaciones topicas que comprenden estroncio y metilsulfonilmetano (msm) y metodos de tratamiento.
CN111195259A (zh) * 2018-11-16 2020-05-26 深圳市阳光百度生物科技发展有限公司 一种氯化锶与d-泛醇复合制剂的制备方法及其抗敏修复的应用
CN111195213A (zh) * 2018-11-20 2020-05-26 广州市阳光美域日用品有限公司 一种氯化锶、多肽复合制剂的制备方法及应用
WO2020260199A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Rossana Castellana Formulations for odontological and dermatological use containing trichloroacetate salts and hydroxyacids
AU2019459969A1 (en) 2019-08-06 2022-03-24 Natura Cosméticos S.A. Topical cosmetic composition, use of the composition and serum for facial application
CN114209687A (zh) * 2021-12-20 2022-03-22 重庆华邦制药有限公司 一种维a酸外用药物的组合物
CN115444766B (zh) * 2022-02-17 2023-06-20 中国科学院过程工程研究所 一种具有头皮滋养功效的双组分洗发水及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3716054A (en) * 1970-08-11 1973-02-13 W Porter Apparatus for applying medication to teeth and body tissue
US4105782A (en) * 1975-03-07 1978-08-08 Yu Ruey J Treatment of acne and dandruff
US4021572A (en) * 1975-07-23 1977-05-03 Scott Eugene J Van Prophylactic and therapeutic treatment of acne vulgaris utilizing lactamides and quaternary ammonium lactates
US4191750A (en) * 1976-03-08 1980-03-04 Milton Hodosh Method for treating canker sores
US4285973A (en) * 1979-07-20 1981-08-25 Alberto-Culver Company Liquid composition for application to the skin
US4477439A (en) * 1981-04-13 1984-10-16 Walter J. Monacelli Treatment of irritated and excoriated areas around the stoma of ostomy patients
ATA910981A (de) * 1981-06-12 1988-06-15 Rorer Int Overseas Verfahren zur herstellung kosmetischer und therapeutischer zusammensetzungen
FR2590273A1 (fr) * 1985-09-20 1987-05-22 Brevier Christiane Produit nouveau resultant de l'association d'un micro-organisme marin, avec de l'eau de mer applique en produits esthetiques en dermatologie, en cosmetologie, en pharmacie
ATE69954T1 (de) * 1985-10-08 1991-12-15 Psori Med Ag Salzmischung zur behandlung der schuppenflechte (psoriasis) und anderer hautkrankheiten.
JPH0696512B2 (ja) * 1986-04-28 1994-11-30 鐘紡株式会社 非水系の温感皮膚化粧料
US4971800A (en) * 1988-07-08 1990-11-20 The Regents Of The University Of California Method and compositions for enhancing the cutaneous penetration of pharmacologically active agents
GB8811830D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Unilever Plc Oral compositions
US4879116A (en) * 1988-06-13 1989-11-07 Charles Fox Skin protein complexing composition for the potentiation of the substantivity of aluminum acetate through the use of a cationic emulsifier as an aid in skin healing
GB8906914D0 (en) * 1989-03-28 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compositions
JP2593714B2 (ja) * 1989-09-20 1997-03-26 株式会社 林原生物化学研究所 色白剤
MX9305615A (es) * 1992-09-14 1994-05-31 Walter P Smith Composicion para el acondicionamiento de la piel, su aplicacion y fabricacion.
DE4339750A1 (de) * 1993-11-22 1995-05-24 Biener Hans Mittel zur Behandlung von Akne, seborrhoischem Ekzem und anderen Hautkrankheiten
DE4339751A1 (de) * 1993-11-22 1995-05-24 Biener Hans Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten
EP0654270B1 (de) * 1993-11-22 2003-03-05 Bio.Life International AG. Präparat zur Behandlung von Akne, seborrhoischer Dermatitis und anderen Hautkrankheiten
WO1996019183A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE283032T1 (de) 2004-12-15
CA2208246A1 (en) 1996-06-27
EP1136065A1 (de) 2001-09-26
ATE222744T1 (de) 2002-09-15
CA2208246C (en) 2009-11-17
US5716625A (en) 1998-02-10
CN1162141C (zh) 2004-08-18
AU4689796A (en) 1996-07-10
PL320935A1 (en) 1997-11-10
NO972922D0 (no) 1997-06-20
NO317634B1 (no) 2004-11-29
HK1004663A1 (en) 1998-12-04
DE69533813D1 (de) 2004-12-30
DE69527987T2 (de) 2003-05-28
HUT77099A (hu) 1998-03-02
FI972580A (fi) 1997-08-19
CN1175206A (zh) 1998-03-04
EP1136065B1 (de) 2004-11-24
MX9704735A (es) 1998-06-30
EP0806933B1 (de) 2002-08-28
CZ191497A3 (en) 1997-11-12
AU717182B2 (en) 2000-03-16
JPH11502505A (ja) 1999-03-02
DK0806933T3 (da) 2003-01-06
BR9510529A (pt) 1998-12-15
ES2181812T3 (es) 2003-03-01
FI972580A0 (fi) 1997-06-17
KR100411837B1 (ko) 2004-05-10
PT806933E (pt) 2003-01-31
EP0806933A1 (de) 1997-11-19
WO1996019184A1 (en) 1996-06-27
NO972922L (no) 1997-08-21
PL184686B1 (pl) 2002-11-29
NZ301463A (en) 2001-04-27
EP0806933A4 (de) 2000-02-23
DE69527987D1 (de) 2002-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69533813T2 (de) Formulierungen und Verfahren zur Verminderung von Hautirritationen
US6139850A (en) Formulations and methods for reducing skin irritation
US5958436A (en) Formulations and methods for reducing skin irritation
DE69530418T2 (de) Formulierungen und verfahren zur verminderung von hautirritationen
US8449923B2 (en) Methods for inhibiting sensory nerves by topically administering strontium-containing compositions to keratinized skin
US5756107A (en) Formulations and methods for reducing skin irritation
US5804203A (en) Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation
DE69533842T2 (de) Formulierungen und verfahren zur verminderung von hautirritationen
WO1996019184A9 (en) Formulations and methods for reducing skin irritation
WO1996019182A1 (en) Formulations and methods for reducing skin irritation
WO1996019228A9 (en) Formulations and methods for reducing skin irritation
AU1362800A (en) Formulations and methods for reducing skin irritation

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition