DE69534678T2 - Glucagonähnliche Peptide, Zusammensetzungen und Verfahren - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen und organischen Chemie und liefert neue Verbindungen, die zur Erhöhung der Expression von Insulin aus Säugerpankreasinselzellen vom Typ B und zur Behandlung des altersbedingten Diabetes mellitus bei einem Säuger brauchbar sind.
- Die endokrinen Sekretionen von Pankreasinselzellen werden durch komplexe Kontrollmechanismen reguliert, die nicht nur durch aus dem Blut stammende Metaboliten (Glucose, Aminosäuren und Catecholamine usw.) gesteuert werden, sondern auch durch lokale parakrine Einflüsse. Die hauptsächlichen Pankreasinselzellenhormone (Glucagon, Insulin und Somatostatin) wechselwirken mit spezifischen Pankreaszelltypen (jeweils A, B und D Zellen), um die Sekretionsreaktionen zu modulieren, welche durch die vorher erwähnten Metaboliten vermittelt werden. Obwohl die Insulinsekretion vorwiegend durch die Blutglucosespiegel kontrolliert wird, hemmt Somatostatin die durch Glucose vermittelte Insulinsekretion. Zusätzlich zur vorgeschlagenen parakrinen Regulation der Insulinsekretion zwischen den Inselzellen besteht ein Anhaltspunkt dafür, die Existenz von insulinotropen Faktoren im Dünndarm zu unterstützen. Dieses Konzept stammt von den Beobachtungen, dass oral eingenommene Glucose ein viel stärkerer Stimulus für die Insulinsekretion ist, als die vergleichbare Menge an intravenös verabreichter Glucose.
- Das humane Hormon Glucagon ist ein 29 Aminosäuren langes Peptidhormon, welches in Pankreas-A-Zellen gebildet wird. Das Hormon gehört zu einer Multigenfamilie strukturell verwandter Peptide, welche Sekretin, Enterogastron, vasoaktives-intestinales Peptid und Glicentin umfassen. Diese Peptide regulieren den Kohlenhydratmetabolismus, die gastrointestinale Motilität und die sekretorische Prozessierung auf verschiedene Weise. Jedoch sind die vorwiegend wahrgenommenen Wirkungen des Pankreasglucagons die Förderung der hepatischen Glycogenolyse und Glyconeogenese, was zu einer Erhöhung der Blutzuckerspiegel führt. Diesbezüglich wirken die Aktivitäten von Glucagon denen von Insulin entgegen und können zur Hyperglykämie beitragen, welche Diabetes mellitus begleitet (P.K. Lund et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79: 345–349 (1982)).
- Von Glucagon wurde festgestellt, dass es zur Bindung an spezifische Rezeptoren fähig ist, die unter der Oberfläche der Insulin-bildenden Zellen liegen. Wenn Glucagon an diese Rezeptoren bindet, stimuliert es eine schnelle Synthese von cAMP durch diese Zellen. Von cAMP wurde wiederum festgestellt, dass es die Insulinexpression stimuliert (L.Y. Korman et al., Diabetes 34: 717–722 (1985)). Insulin hemmt die Glucagonsynthese (W.F. Ganong, Review of Medical Physiology, Lange Publications, Los Altos, California, Seite 273 (1979)). Daher wird die Expression von Glucagon sorgfältig von Insulin und letztlich durch die Serumglucosespiegel reguliert.
- Das Glucagongen wird anfänglich von einem 360 Basenpaaren langen Vorläufer unter Bildung des Polypeptids Präproglucagon translatiert (Lund et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 345-349 (1982)). Dieses Polypeptid wird anschließend unter Bildung von Proglucagon prozessiert. Patzelt et al., Nature, 282: 260–266 (1979) zeigen, dass Proglucagon weiter zu Glucagon und einem zweiten Polypeptid prozessiert wird. Spätere Arbeiten von P.K. Lund et al., L.C. Lopez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80: 5485–5489 (1983) und G.I. Bell et al., Nature 302: 716–718 (1983) haben gezeigt, dass das Proglucagonmolekül unmittelbar nach den Lysin-Arginindipeptidresten gespalten wird. Untersuchungen am Proglucagon, das vom Amerikanischen Wels (Ictalurus punctata) gebildet wird, zeigen, dass das Glucagon von diesem Tier auch proteolytisch nach den benachbarten Lysin-Arginindipeptidresten gespalten wird [P.C. Andrews et al., J. Biol. Chem., 260: 3910–3914 (1985), L.C. Lopez et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80: 5485-5489 (1983)]. G.I. Bell et al., siehe obige Literaturstelle haben festgestellt, dass Säugerproglucagon an Lysin-Arginin- oder Arginin-Arginin-Dipeptiden gespalten wird und haben gezeigt, dass das Proglucagonmolekül drei diskrete und hoch homologe Peptidmoleküle enthält, die als Glucagon, Glucagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) und Glucagon-ähnliches Peptid 2 (GLP-2) bezeichnet werden. Lopez et al. haben die Schlussfolgerung gezogen, dass Glucagon-ähnliches Peptid-1 37 Aminosäuren lang ist und dass Glucagon-ähnliches Peptid-2 34 Aminosäuren lang ist. Analoge Untersuchungen bezüglich der Struktur von Rattenpräproglucagon haben ein ähnliches Muster an proteolytischer Spaltung an Lysin-Arginin oder Arginin-Arginin Dipeptidresten gezeigt, was zur Bildung von Glucagon, GLP-1 und GLP-2 führt (G. Heinrich et al. Endocrinol., 115: 2176–2181 (1984)). Es wurde festgestellt, dass GLP-1- Sequenzen vom Menschen, der Ratte, dem Rind und dem Hamster identisch sind (M. Ghiglione et al., Diabetologia, 27: 599–600 (1984)).
- Die von Lopez et al. gezogene Schlussfolgerung bezüglich der Größe von GLP-1 wird durch die Arbeit von L.O. Uttenthal et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol., 61: 472–479 (1985)) bestätigt. Uttenthal et al., untersuchten die molekularen Formen von GLP-1, die im humanen Pankreas vorkommen. Ihre Forschung zeigt, dass GLP-1 und GLP-2 im Pankreas als Peptide mit jeweils 37 und 34 Aminosäuren vorkommen.
- Die Ähnlichkeit zwischen GLP-1 und Glucagon hat die ersten Forscher vermuten lassen, dass GLP-1 eine biologische Aktivität haben könnte. Obwohl einige Forscher festgestellt haben, dass GLP-1 Rattenhirnzellen zur Synthese von cAMP veranlassen kann (N.M. Hoosein et al., Febs. Lett 178: 83–86 (1984)), ist es anderen Forschern nicht gelungen, eine physiologische Rolle für GLP-1 zu finden (L.C. Lopez et al., siehe obige Literaturstelle). Die Misserfolge zur Identifizierung einer physiologischen Rolle für GLP-1 veranlassten einige Forscher dazu, in Frage zu stellen, ob GLP-1 tatsächlich ein Hormon ist und ob die Verwandtschaft von GLP-1 nicht ein Artefakt ist.
- Es wurden auch bereits Varianten von GLP-1 (7-37) und Analoga hiervon beschrieben. Diese Varianten und Analoga umfassen beispielsweise Gln9-GLP-1(7-37), D-Gln9-GLP-1(7-37), Acetyl-Lys9-GLP-1(7-37), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37), Lys18-GLP-1(7-37) und dergleichen und die Derivate hiervon umfassen beispielsweise Säureadditionssalze, Carboxylatsalze, Niederalkylester und Amide (siehe beispielsweise WO 91 11457 A). Im allgemeinen stimulieren die verschiedenen beschriebenen Formen von GLP-1 die Insulinsekretion (insulinotrope Wirkung) und die cAMP Bildung [siehe beispielsweise S. Mojsov, Int. J. Peptide Protein Research, 40: 333–343 (1992)].
- Wichtiger ist, dass mehrere Autoren die Verbindung zwischen den Laborexperimenten und den insulinotropen Reaktionen beim Säuger, insbesondere dem Menschen, auf die exogene Verabreichung von GLP-1, insbesondere GLP-1 (7-36)NH2 und GLP-1 (7-37), gezeigt haben [siehe beispielsweise M.A. Nauck et al., Diabetologia, 36: 741–744 (1993), M. Gutniak et al., New England J. of Medicine, 326 (20): 1316–1322 (1992), M.A. Nauck et al., J. Clin. Invest., 91: 301–307 (1993) und B. Thorens et al., Diabetes, 42: 1219–1225 (1993)].
- Genauer gesagt sind die fundamentalen Defekte, die die Hyperglykämie beim altersbedingten Diabetes verursachen, eine gestörte Sekretion des endogenen Insulins und eine Resistenz gegenüber den Wirkungen von Insulin durch Muskel und Leber [J.S. Galloway, Diabetes Care, 13: 1209–1239 (1990)]. Der letztere Defekt führt zu einer exzessiven Produktion der Glucose durch die Leber. Während ein normales Individuum Glucose mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 mg/kg/Minute freisetzt, übersteigt diese Menge bei Patienten mit altersbedingtem Diabetes gewöhnlich 2,5 mg/kg/Minute, was zu einem Nettoüberschuss von zumindest 70 Gramm Glucose pro 24 Stunden führt. Aufgrund der Tatsache, dass überaus hohe Korrelationen zwischen der Glucosebildung der Leber, dem Glucosespiegel im nüchternen Zustand und der gesamten metabolischen Kontrolle bestehen, wie sie durch Glycohämoglobinmessungen anzeigt werden [J.A. Galloway, siehe obige Literaturstelle und J.A. Galloway et al., Clin. Therap. 12: 460–472 (1990)], ist es naheliegend, dass die Kontrolle der Blutglucose im nüchternen Zustand ein sine- quo non zur Erreichung einer gesamten Normalisierung des Metabolismus ist, für die Verhinderung einer Komplikation der Hyperglykämie ausreicht. In Anbetracht der Tatsache, dass die vorliegenden Formen von Insulin selten die Glucoseproduktion der Leber normalisieren ohne eine signifikante Hyperinsulinämie und Hypoglykämie zu verursachen (J.A. Galloway und J.A. Galloway et al., siehe obige Literaturstellen), sind alternative Ansätze erforderlich.
-
- (1) M. Gutniak et al., siehe obige Literaturstelle
- (2) M.A. Nauck et al., Diabetologia, siehe obige Literaturstelle
- (3) C. Orskov et al., Diabetes, 42: 658–661, (1993)
- Fraglich ist aber eine Langzeitstabilität von GLP-1, insbesondere von GLP-1 als Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Verabreichung an Säuger. Tatsächlich werden bei einer Lagerung bei niedriger Temperatur von 4°C Nebenprodukte von GLP-1 (7-37) schon 11 Monate nach der Probenherstellung gefunden (S. Mojsov, siehe obige Literaturstelle). Daher existiert ein Bedarf für eine stabilere GLP-1 Verbindung, welche sicher an behandlungsbedürftige Säuger verabreicht werden kann.
- Darüberhinaus ist die biologische Halbwertszeit von GLP-1 Molekülen, insbesondere den Molekülen, welche durch die Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP IV) beeinflusst werden, ziemlich kurz. Beispielsweise beträgt die biologische Halbwertszeit von GLP-1 (7-37) nur 3 bis 5 Minuten (
US 5 118 666 A ) und wird weiter durch die schnelle Absorption nach einer parenteralen Verabreichung an einen Säuger beeinflusst. Daher besteht auch ein Bedarf für eine GLP-1 Verbindung, welche die Absorption nach einer solchen Verabreichung verzögert. - Demgemäß werden erfindungsgemäß Verbindungen bereitgestellt, welche die oben erwähnten Stabilitätserfordernisse erfüllen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch eine verzögerte Absorption nach einer parenteralen Verabreichung und sollten deshalb auch längere biologische Halbwerts zeiten auweisen. Ferner werden pharmazeutische Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zur Anwendung solcher Verbindungen bereitgestellt.
- Demnach bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein GLP-1 Analogon, das über eine Valinsubsitution für Alanin an der Position 8 und auch über eine oder mehrere Additionen oder Deletionen von Aminosäuren verfügt, mit der Maßgabe, dass das GLP-1 nicht in der folgenden Formel zu finden ist:
R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2
worin
R1 ausgewählt ist aus L-Histidin, D-Histidin, Desaminohistidin, 2-Aminohistidin, β-Hydroxyhistidin, Homohistidin, α-Fluormethylhistidin und α-Methylhistidin,
X ausgewählt ist aus Ala, Gly, Val, Thr Ile und α-Methyl-Ala,
Y ausgewählt ist aus Glu, Gln, Ala, Thr, Ser und Gly,
Z ausgewählt ist aus Glu, Gln, Ala, Thr, Ser und Gly, und
R2 ausgewählt ist aus NH2 und Gly-OH,
mit der weiteren Maßgabe, dass das GLP-1 Analogon eine insulinotrope Aktivität zeigt. - Der hierin verwendete Ausdruck GLP-1 Molekül bezieht sich auf ein natürlich vorkommendes GLP-1 (7-36)NH2, GLP-1 (7-37), natürliche und unnatürliche funktionelle Analoga und Derivate hiervon und Salze hiervon. Die Aminosäuresequenz von GLP-1 (7-36)NH2 ist in der Technik gut bekannt, wird aber hier der Einfachheit halber für den Leser aufgeführt:
His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-NH2. - Für GLP-1 (7-37) wird die carboxyterminale Amidfunktionalität von Arg36 ersetzt durch Gly an der Position 37 des GLP-1 (7-36)NH2 Moleküls.
- Zusätzlich wird die Existenz und die Herstellung einer Vielzahl geschützter, ungeschützter und teilweise geschützter natürlicher und unnatürlicher funktioneller Analoga und Derivaten an Molekülen von GLP-1 (7–36)NH2 und GLP-1 (7-37) in der Technik beschrieben [siehe beispielsweise
US 5 120 712 A ,US 5 118 666 A , C. Orskov et al., J. Biol. Chem. 264(22): 12826–12829 (1989) und WO 91 11 457 A (D.I. Buckley et al. vom 08. August 1991)]. - Wie in der Technik bekannt, können Aminosäurereste vorkommen in geschützter Form, in welcher sowohl Amino- als auch Carboxygruppen geeignete Schutzgruppen aufweisen, in teilweise geschützter Form, worin entweder die Amino- oder die Carboxygruppen geeignete Schutzgruppen aufweisen, oder in ungeschützter Form, in welcher weder Amino- noch Carboxygruppen eine geeignete Schutzgruppe aufweisen. Es sind mehrere Reaktionen zur Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen in mehreren Standardwerken beschrieben, beispielsweise in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London und New York, 1973), in T.H. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981) und in The Peptides, Band I, Schröder und Lübke, Academic Press (London und New York, 1965).
- Zu repräsentativen Aminoschutzgruppen gehören beispielsweise Formyl, Acetyl, Isopropyl, Butoxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl, Carbobenzyloxy und dergleichen.
- Zu repräsentativen Carboxyschutzgruppen gehören beispielsweise Benzylester, Methylester, Ethylester, t-Butylester, p-Nitrophenylester und dergleichen.
- Zusätzlich zu geschützten Formen, worin beide Amino- und Carboxygruppen geeignete Schutzgruppen aufweisen, bezieht sich der Ausdruck geschützt auch auf die GLP-1 Moleküle, welche der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV widerstehen oder diese hemmen [siehe beispielsweise R. Mentlein et al., Eur. J. Biochem., 214: 829–835 (1993)]. Zusätzlich zu GLP-1 (7–36)NH2 sind Moleküle bevorzugt, welche vor der Aktivität der DPP IV geschützt sind, wobei Gly8-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-GLP-1 (7-37)OH, α-Methyl-Ala8-GLP-1 (7-36)NH2 und Gly8-Gln21-GLP-1 (7-37)OH bevorzugter sind.
- Derivate natürlich vorkommender GLP-1 Moleküle sind die Peptide, die durch die Fragmentierung einer natürlich vorkommenden Sequenz erhalten werden oder die basierend auf einer Kenntnis der Sequenz des genetischen Materials (DNA oder RNA), welches für die natürlich vorkommende Aminosäuresequenz kodiert, synthetisiert werden. Der Ausdruck Derivate umfasst auch eine chemische Modifikation der natürlichen oder unnatürlichen GLP-1 Moleküle, wobei Verfahren zur Herstellung dieser Derivate den normalen organischen Chemikern oder Peptidchemikern bekannt sind (siehe beispielsweise WO 91 11 457 A).
- Die erfindungsgemäßen GLP-1 Moleküle umfassen auch Analoga von GLP-1 (7-36)NH2 und GLP-1 (7-37), worin eine oder mehrere Aminosäuren, die nicht in der ursprünglichen Sequenz vorkommen, hinzugefügt oder deletiert sind, und Derivate hiervon. Genauer gesagt sind His und Desamino-Histidin für R1 bevorzugt, solange der isoelektrische Punkt des Moleküls im Bereich von etwa 6 bis 9 liegt. Ala, Gly und Val sind an der Position X bevorzugt, solange der gesamte iselektische Punkt des Moleküls im Bereich von etwa 6 bis 9 liegt. Ähnlich sind Glu und Gln an der Position Y bevorzugt, solange der gesamte isoelektrische Punkt des Moleküls im Bereich von 6 bis 9 liegt. Weiter sind Glu und Gln an der Position Z bevorzugt, solange der gesamte isoelektrische Punkt des Moleküls im Bereich von etwa 6 bis 9 liegt. Schließlich ist Gly-OH für R2 bevorzugt, solange der gesamte isoelektrische Punkt des Moleküls im Bereich von etwa 6 bis 9 liegt.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören auch Salzformen eines GLP-1 Moleküls. Ein erfindungsgemäßes GLP-1 kann eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionelle Gruppen enthalten und daher mit einer Vielzahl anorganischer Basen und anorganischer und organischer Säuren unter Bildung von Salzen reagieren. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche Salze umfassen Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, lodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprlate, Acrlate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Neptanoate, Propionate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycolate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die, welche mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und speziell Chlorwasserstoffsäure.
- Zu Basenadditionssalzen gehören die, welche von anorganischen Basen stammen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate und dergleichen. Solche zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze brauchbare Basen sind unter anderem Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die Salzformen sind besonders bevorzugt.
- Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für therapeutische Zwecke verwendet, dann können diese selbstverständlich auch in Form eines Salzes vorliegen, wobei das jeweilige Salz aber pharmazeutisch annehmbar sein muss.
- Daher umfassen die erfindungsgemäßen GLP-1 Moleküle unter anderem die GLP-1 Moleküle, deren Funktionalität eine insulinotrope Aktivität zeigt. Der Ausdruck insulinotrope Aktivität betrifft die Fähigkeit einer Substanz, die Synthese oder Expression des Hormons Insulin zu stimulieren oder die Stimulierung zu veranlassen.
- Die insulinotrope Eigenschaft einer Verbindung kann durch Bereitstellung der Verbindung an tierische Zellen oder durch Injektion dieser Verbindung in Tiere und die jeweilige Verfolgung der Freisetzung des immunreaktiven Insulins (IRI) in das Medium oder den Kreislauf des Tieres bestimmt werden. Das Vorkommen von IRI wird durch Verwendung eines Radioimmuntests detektiert, der spezifisch Insulin detektieren kann.
- Obwohl jeder Radioimmuntest, der zur Detektion des Vorkommens von IRI fähig ist, verwendet werden kann, wird hierzu bevorzugt eine Modifikation der Testmethode des von J.D.M. Albano et al., Acta Endocrinol., 70: 487–509 (1972) beschriebenen Verfahrens angewandt. In dieser Modifikation wird ein Phosphat / Albuminpuffer mit einem pH von 7,4 verwendet. Die Inkubation wird mit der anschließenden Zugabe von 500 μl Phosphatpuffer, 50 μl Pertusatprobe oder Ratteninsulinstandard im Perfusat, 100 μl Antiinsulinantiserum (Wellcome Laboratories, 1:40 000 Verdünnung) und 100 μl [125I] Insulin ausgeführt, was ein Gesamtvolumen von 750 μl in einem 10 × 75 mm Einwegglasröhrchen ergibt. Nach der Inkubation für 2–3 Tage bei 4°C wird das freie Insulin vom Antikörper-gebundenen Insulin durch Aktivkohle getrennt. Die Testempfindlichkeit beträgt 1–2 μE/ml. Um die Freisetzung von IRI in das Zellkulturmedium von Zellen zu messen, welche in Gewebekultur angezogen wurden, wird vorzugsweise eine radioaktive Markierung in das Proinsulin eingearbeitet. Obwohl jede radioaktive Markierung verwendet werden kann, die zur Markierung eines Polypeptids fähig ist, ist hierfür die Verwendung von 3H Leucin zum Erhalt von markiertem Proinsulin bevorzugt. Die Markierung kann für jede Zeitspanne ausgeführt werden, die für eine Bildung eines detektierbaren, markierten Pools an Proinsulinmolekülen ausreicht, wobei aber eine Inkubation der Zellen in Anwesenheit der radioaktiven Markierung für einen Zeitraum von 60 Minuten bevorzugt ist.
- Es können zwar viele Zelllinien, welche zur Expression von Insulin fähig sind, zur Bestimmung verwendet werden, ob eine Verbindung einen insulinotropen Effekt hat, doch ist die Verwendung von Ratteninsulinomzellen und speziell von RIN-38 Ratteninsulinomzellen bevorzugt. Solche Zellen können in jedem geeigneten Medium angezogen werden, wobei aber die Verwendung von DME Medium bevorzugt ist, das 0,1% BSA und 25 mM Glucose enthält.
- Die insulinotrope Eigenschaft einer Verbindung kann auch durch Pankreasinfusion bestimmt werden. Die in situ isolierte perfundierte Rattenpankreaspräparation ist eine Modifikation des Verfahrens von J.C. Penhos et al., Diabetes, 18: 733–738 (1969). Gefastete männliche Albinoratten vom Stamm Charles River mit einem Gewicht von 350–600 g, werden durch intraperitoneale Injektion mit Amytal-Natrium (Eli Lilly und Co. 160 ng/kg) betäubt. Die Blutgefäße der Niere, der Nebenniere, des Magens und des unteren Colons werden ligiert. Der gesamte Dünndarm wird bis auf wenige cm des Duodenums, des absteigenden Colons und des Rektums entfernt. Daher ist nur ein kleiner Teil des Dünndarms perfundiert, was die mögliche Wechselwirkung durch enterische Substanzen mit Glucagon-ähnlicher Immunreaktivität minimiert. Das Perfusat ist ein modifizierter Krebs-Ringer Bicarbonatpuffer mit 4% Dextran T70 und 0,2% Rinderserumalbumin (Fraktion V) und wird mit 95% O2 und 5% CO2 begast. Es wird eine Wälzlagerpumpe mit vier Kanälen mit einem nicht pulsierenden Fluss (Buchler polystatisch, Buchler Instruments Division, Nuclear-Chicago Corp.) verwendet, wobei eine Umschaltung von einer Perfusatquelle zur anderen durch Umschaltung eines Dreiwegehahns erreicht wird. Die Art und Weise der Durchführung, Verfolgung und Analyse entspricht der Methode von G.C. Weir et al., J. Clin. Investigat. 54: 1403–1412 (1974).
- Die erfindungsgemäßen GLP-1 Moleküle müssen eine Histidinfunktionalität am Aminoterminus aufweisen. Die GLP-1 Moleküle können aber auch eine modifizierte Histidinfunktionalität anstelle der erforderlichen Histidinfunktionalität aufweisen.
- Der Ausdruck modifiziertes Histidin bezieht sich auf eine Histidinfunktionalität, welche chemisch oder biologisch verändert wurde, oder auf eine veränderte Histidinfunktionalität, die de novo synthetisiert wurde, die aber die Metallbindungseigenschaften behält.
- Es sind mehrere solche modifizierte Histidinfunktionalitäten und ihre Herstellung in der Technik bekannt. Hierzu gehören beispielsweise D-Histidin (WO 91 11 457 A), Desaminohistidin (WO 92 18 531 A), 2-Aminohistidin (N. Levine-Pinto et al., Biochem. Biophys. res. Commun., 103 (4): 1121–1130 (1981)), β-Hydroxy-L-histidin [T. Owa et al., Chemistry Letters, Seiten 1873–1874 (1988)], L-Homohistidin [J. Altman et al., Synthetic Commun., 19 (11 &12): 2069–2076 (1989)], α-Fluormethylhistidin (
US 4 347 374 A ) und α-Methylhistidin [M. J. O'Donnell, Synthetic Commun., 19 (7&8): 1157–1165 (1989)]. - Die erfindungsgemäßen GLP-1 Moleküle müssen ferner einen isoelektrischen Punkt im Bereich von etwa 6,0 bis etwa 9,0 aufweisen. Es wurden bereits mehrere GLP-1 Moleküle mit einem isolektrischen Punkt in diesem Bereich beschrieben, und hierzu gehören beispielsweise:
GLP-1 (7-36)NH2
Gly8-GLP-1 (7-36)NH2
Gln9-GLP-1 (7-37)
D-Gln9-GLP-1 (7-37)
Acetyl-Lys9-GLP-1 (7-37)
Thr9-GLP-1 (7-37)
D-Thr9-GLP-1 (7-37)
Asn9-GLP-1 (7-37)
D-Asn9-GLP-1 (7-37)
Ser22-Arg23-Arg24-Gln26-GLP-1 (7-37)
Thr16-Lys18-GLP-1 (7-37)
Lys18-GLP-1 (7-37)
Arg23-GLP-1 (7-37)
Arg24-GLP-1 (7-37) und dergleichen (siehe beispielsweise WO 91 11 457 A und obige Literaturstelle). Zusätzlich haben die erfindungsgemäßen GLP-1 Moleküle, wenn sie eine der oben angegebenen Histidinfunktionalitäten anstelle der Histindfunktionalität aufweisen, isoeletrische Punkte, welche in den oben definierten Bereich fallen. Verfahren zur Berechnung oder experimentellen Bestimmung des isoelektrischen Punkts anderer GLP-1 Moleküle sind dem Fachmann bekannt. - Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen GLP-1 Moleküle sind auch einem Peptidchemiker gut bekannt.
- In einem Verfahren werden GLP-1 Moleküle durch gut bekannte Festphasenpeptidsyntheseschemata hergestellt, welche von J.M. Merrifield, Chem. Soc., 85: 2149 (1962) und Stewart und Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Seiten 24–66, Freeman (San Francisco, 1969) beschrieben sind. Jedoch ist es auch möglich, Fragmente des Proglucagonpolypeptids oder von GLP-1 (1-37) durch Fragmentierung der natürlich vorkommenden Aminosäuresequenz unter Verwendung von beispielsweise einem proteolytischen Enzym zu erhalten. Ferner ist es auch möglich, die gewünschten Fragmente des Proglucagonpeptids von GLP-1 (1-37) durch Anwendung der rekombinanten DNA Technologie zu erhalten, wie dies von T. Maniatis et al., Molecular Biology: A Laboratory Manual, CSH (Cold Spring Harbor, 1982) beschrieben ist.
- Ähnlich liefert der Stand der Technik der Molekularbiologie dem Fachmann ein weiteres Mittel, wodurch die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden können. Obwohl sie durch Festphasenpeptidsynthese oder rekombinante Verfahren hergestellt werden können, können rekombinante Verfahren bevorzugt sein, da dabei höhere Ausbeuten möglich sind. Die grundlegenden Schritte bei der rekombinanten Herstellung umfassen:
- a) Isolierung einer natürlichen DNA Sequenz, die für ein GLP-1 Molekül kodiert, oder Konstruktion einer synthetischen oder semisynthetischen DNA Sequenz für ein GLP-1 Molekül kodiert
- b) Plazierung der kodierenden Sequenz in einen Expressionsvektor in einer Weise, die zur Expression der Proteine entweder alleine oder als Fusionsproteine geeignet ist
- c) Transformation einer geeigneten eukaryotischen oder prokaryotischen Wirtszelle mit dem Expressionsvektor
- d) Kultivierung der transformierten Wirtszelle unter Bedingungen, welche die Expression eines GLP-1 Moleküls erlauben, und
- e) Gewinnung und Reinigung des rekombinant hergestellten GLP-1 Moleküls.
- Die kodierenden Sequenzen können, wie bereits erwähnt, vollkommen synthetisch oder das Ergebnis einer Modifizierung der längeren, für natives Glucagon kodierenden DNA sein. Eine DNA Sequenz, die für Präproglucagon kodiert, ist von Lund et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 345-349 (1982) beschrieben und kann als Ausgangsmaterial bei der semisynthetischen Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Veränderung der nativen Sequenz zur Erreichung der gewünschten Ergebnisse verwendet werden.
- Synthetische Gene, deren in vitro oder in vivo Transkription und Translation zur Bildung eines GLP-1 Moleküls führen, können durch in der Technik gut bekannte Techniken konstruiert werden. Auf grund der natürlichen Degeneriertheit des genetischen Codes erkennt der Fachmann, dass eine beträchtliche aber definierte Anzahl an DNA Sequenzen konstruiert werden kann, die für GLP-1 Moleküle kodieren.
- Die Methodik der Konstruktion synthetischer Gene ist in der Technik gut bekannt. Siehe Brown et al., (1979) Methods in Enzymology, Academic Press, N.Y., Band 68, Seiten 109–151. DNA Sequenzen, die für ein GLP-1 Molekül kodieren, können aufgrund der hierin beschriebenen Aminosäuresequenzen entworfen werden. Einmal entworfen, kann die Sequenz an sich mittels herkömmlicher DNA Synthesegeräte hergestellt werden, wie den Model 380A oder 380B DNA Synthesegeräten (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404).
- Zur Bewirkung der Expression eines biologisch aktiven GLP-1 Moleküls inseriert man die hergestellte synthetische DNA Sequenz in einem von vielen geeigneten rekombinanten DNA Expressionsvektoren durch Verwendung geeigneter Restriktionsendonukleasen. Siehe allgemein Maniatis et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboraton Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., Band 1–3. Es werden Restriktionsschnittstellen an jedes Ende der für das GLP-1 Molekül kodierenden DNA angebracht, um die Isolierung von und die Integration in bekannte Amplifizierungs- und Expressionsvektoren zu erleichtern. Die im einzelnen verwendeten Endonukleasen werden durch das Restriktionsmuster des verwendeten Ausgangsexpressionsvektors vorgegeben. Die Wahl der Restriktionsschnittstellen erfolgt so, dass die kodierende Sequenz mit den Kontrollsequenzen richtig orientiert wird, um eine im Leserahmen korrekte Ablesung und Expression des Proteins von Interesse zu erreichen. Die kodierende Sequenz muss so positioniert werden, dass sie im richtigen Leserahmen mit dem Promotor und der Ribosomenbindungsstelle des Expressionsvektors liegt, welche beide in der Wirtszelle funktionsfähig sind, in der das Protein exprimiert werden soll.
- Um eine effiziente Transkription des synthetischen Gens zu erreichen, muss es funktionsfähig mit einer Promotor-Operator Region verbunden sein. Daher wird die Promotor-Operator Region des synthetischen Gens in derselben sequenziellen Orientierung in Bezug auf das ATG Startcodon des synthetischen Gens plaziert.
- Es ist eine Vielzahl an Expressionsvektoren in der Technik gut bekannt, die zur Transformation von prokaryotischen und eukaryotischen Zellen brauchbar sind. Siehe The Promega Biological Research Products Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711–5399) und The Stratagene Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037). Die
US 4 710 473 A beschreibt ebenfalls Plasmidtransformationsvektoren aus zirkulärer DNA, welche zur Expression von exogenen Genen in E. coli in hohen Mengen brauchbar sind. Diese Plasmide eignen sich als Transformationsvektoren in rekombinanten DNA Verfahren und - (a) verleihen dem Plasmid die Fähigkeit zur autonomen Replikation in einer Wirtszelle
- (b) kontrollieren die autonome Plasmidreplikation mit Bezug zur Temperatur, bei der die Wirtszellkulturen gehalten werden
- (c) stabilisieren den Erhalt des Plasmids in den Wirtszellpopulationen
- (d) steuern die Synthese eines Proteinprodukts, das den Plasmiderhalt in einer Wirtszellpopulation anzeigt
- (e) liefern eine Reihe von Restriktionsschnittstellen, die in dem Plasmid nur einmal vorkommen, und
- (f) beenden die mRNA Transkription.
- Diese zirkulären DNA Plasmide sind als Vektoren in rekombinanten DNA Verfahren zur Sicherstellung hoher Expressionsspiegel von exogenen Genen brauchbar.
- Nach der Konstruktion eines Expressionsvektors für ein GLP-1 Molekül ist der nächste Schritt die Plazierung in eine geeignete Zelle und die Konstruktion einer rekombinanten Wirtszelle hierdurch, welche zur Expression des Polypeptids brauchbar ist. Techniken zur Transformation von Zellen mit rekombinanten DNA Vektoren sind in der Technik gut bekannt und können in allgemeinen Literaturen, wie Maniatis et al., siehe obige Literaturstelle, gefunden werden. Wirtszellen können entweder aus eukaryotischen oder prokaryotischen Zellen konstruiert werden.
- Prokaryotische Wirtszellen bilden im allgemeinen das Protein mit größeren Geschwindigkeiten und sind leichter zu kultivieren. Proteine, die in hohem Maß in bakteriellen Exressionssystemen exprimiert werden, aggregieren charakteristischerweise in Granula oder Einschlusskörperchen, die hohe Mengen des überexprimierten Proteins enthalten. Solche Proteinaggregate müssen typischerweise mittels in der Technik gut bekannter Verfahren aufgelöst, denaturiert und rückgefaltet werden. Siehe Kreuger et al., (1990) in Protein Folding, Gierasch und King, Herausgeber, Seiten 136–142, American Association for the Advancement of Science Publication Nr. 89–18S, Washington, D.C. und
US 4 923 967 A . - Nach der Herstellung des gewünschten GLP-1 Moleküls mit der Maßgabe, dass es einen isoelektrischen Punkt im Bereich von etwa 6,0 bis etwa 9,0 aufweist, werden erfindungsgemäße Komplexe durch die Komplexierung des gewünschten GLP-1 Moleküls mit einem divalenten Metallkation über in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt. Solche Metalle umfassen beispielsweise Zn2+, Mn2+, Fe2+, Co2+, Cd2+, Ni2+ und dergleichen. Von den Metallkationen ist Zn2+ bevorzugt.
- Im allgemeinen wird ein gewünschtes GLP-1 Molekül mit dem erforderlichen isoelektrischen Punkt mit einem Gemisch aus einem geeigneten Puffer und einer geeigneten Form eines Metallkations kombiniert.
- Geeignete Puffer halten das Gemisch in einem pH Bereich von etwa 6,0 bis etwa 9,0, wechselwirken mit der Reaktion aber nicht. Bevorzugte Puffer umfassen Goode Puffer, insbesondere HEPES und Tris und Trisacetat.
- Zu geeigneten Formen von Metallkationen gehören alle Formen eines divalenten Metallkations, das unter Bildung eines Komplexes mit einem erfindungsgemäßen GLP-1 Molekül verfügbar ist. Vorzugsweise wird ein solches Salz eines divalenten Metallkations, wie Zinkchlorid, im Überschuss unter Bildung eines molaren Verhältnisses von bis zu etwa 50 Molekülen eines divalenten Metallkations für jedes Molekül des GLP-1 Substrats bereitgestellt.
- Die bei diesem Schritt verwendete Temperatur reicht aus, um die Vollständigkeit der Reaktion zu bewirken. Typischerweise läuft die Reaktion bei Umgebungstemperatur ab.
- Das Produkt der vorliegenden Reaktion, bei dem es sich um eine kristalline oder amorphe Suspension handelt, wird isoliert und mittels Standardtechniken gereinigt.
- Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthalten. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik bekannte Weise hergestellt und einzeln oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln vorzugsweise auf parenteralem Weg verabreicht. Speziell bevorzugt ist die intramuskuläre und subkutane Verabreichung.
- Parenterale Tagesdosen, vorzugsweise eine einzelne Tagesdosis, liegen im Bereich von etwa 1 pg/kg bis etwa 1000 μg/kg Körpergewicht, obwohl geringere oder höhere Dosierungen verabreicht werden können. Die erforderliche Dosis ist abhängig von dem Grad des zu behandelnden Zustands und von Kriterien, wie der Größe, dem Gewicht, dem Geschlecht, dem Alter und der Krankengeschichte des jeweiligen Patienten.
- Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff, der zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, gewöhnlich mit einem Hilfsstoff vermischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt. Wird ein Hilfsstoff als Verdünnungsmittel verwendet, dann kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient.
- Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, damit sich die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen ergibt. Ist der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich, dann wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als etwa 200 Mesh gemahlen. Ist der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich, dann wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen so eingestellt, dass sich eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung ergibt, die beispielsweise eine Partikelgröße von etwa 40 Mesh hat.
- Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Trehalose, Sorbit und Mannit. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sich eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren ergibt.
- Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 50 μg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1 mg bis etwa 10 mg, des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck Einheitsdosierungsform bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, welche zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, und zwar zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff.
- Zur parenteralen Verabreichung werden Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, vorzugsweise mit destilliertem Wasser kombiniert, wobei der pH auf etwa 6,0 bis etwa 9,0 eingestellt wird.
- Es können zusätzliche pharmazeutische Verfahren verwendet werden, um die Wirkdauer zu kontrollieren. Kontrolliert freisetzende Präparationen können durch Verwendung von Polymeren erreicht werden, welche die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung komplexieren oder absorbieren. Eine kontrollierte Abgabe kann erreicht werden durch Auswahl geeigneter Makromoleküle, wie Polyester, Polyaminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Protaminsulfat, und durch Konzentration der Makromoleküle, sowie auch durch Einarbeitungsverfahren, so dass die Freisetzung kontrolliert wird.
- Ein weiteres mögliches Verfahren zur Verlängerung der Wirkdauer durch kontrolliert freisetzende Präparationen ist die Einarbeitung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Partikel aus einem polymeren Material, wie Polyestern, Polyaminosäuren, Hydrogelen, Polymilchsäure oder Ethylenvinylacetatcopolymeren.
- Alternativ dazu ist anstelle der Einarbeitung einer Verbindung in diese polymeren Partikel auch eine Einarbeitung der erfindungsgemäßzen Verbindung möglich in Mikrokapseln, die beispielsweise durch Koazervationstechniken oder Grenzflächenpolymerisation hergestellt werden, wie Mikrokapseln, aus Hydroxymethylcellulose oder Gelatine, oder in kolloidale Arzneimittelabgabesysteme, wie Liposome, Albuminmikrokugeln, Mikroemulsionen, Nanopartikel und Nanokapseln, oder in Makroemulsionen. Solche Techniken sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine insulinotrope Aktivität. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Steigerung der Insulinexpression durch Bereitstellung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an eine Säugerpankreasinselzelle vom Typ B.
- Ähnlich liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung des altersbedingten Diabetes mellitis bei einem Säuger, vorzugsweise einem behandlungsbedürftigen Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung an einen solchen Säuger umfasst.
- Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Sie sind aber nicht als beschränkend aufzufassen.
- Beispiel 1
- Einzelne Aliquots von 5 unterschiedlichen GLP-1 Molekülen werden durch gut bekannte Festphasenpeptidsynthese hergestellt und in kleinen Gläschen lyophilisiert. Es werden Portionen 0,1 M HE-PES Puffer (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]) mit pH 7,4, die verschiedene Mengen an Zinkchlorid enthalten, zu den Aliquots gegeben, um eine Proteinkonzentration von etwa 0,1 mg/ml zu erhalten. Die Proben werden gemischt und bei Umgebungstemperatur (22°C) für etwa 18 Stunden gelagert. Die Gemische werden dann für 5 Minuten zentrifugiert (Mikrozentrifuge Modell 235C von Fisher). Die klaren Überstände werden aus den Röhrchen abpipettiert. Der Proteingehalt der Überstände wird durch Messung der Absorption bei 280 nm in einem Spektrophotometer abgeschätzt (Gilford 260). Der theoretische Absorptionswert für eine 0,1 mg/ml Lösung der GLP-1 Moleküle bei dieser Wellenlänge in 1 cm Küvetten beträgt 0,207. Die Ergebnisse dieses Experiments sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen.
- Dieses Beispiel zeigt, dass nur ein kleiner Teil des Zinks zur Komplexierung und Fällung eines signifikanten Teils des GLP-1 Moleküls aus diesen verdünnten Lösungen erforderlich ist.
- Beispiel 2
- 5 mg an GLP-1 (7-36)NH2 werden vollständig in 2,5 ml an zinkfreiem 0,1 M HEPES Puffer mit pH 7,4 gelöst. Zusätzliche 2,5 ml an 0,1 M HEPES Puffer mit pH 7,4, der 0,6 mM Zinkchlorid enthält, werden schnell zugegeben. Das ungefähre Molverhältnis an Zink zu GLP-1 (7-36)NH2 in dieser Probe beträgt 1 :1. Die Lösung wird sofort trüb, und es bildet sich schnell ein Niederschlag. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur (22°C) für 18 Stunden gelagert.
- Der Niederschlag haftet dann fest am Boden des Glasröhrchens. Der Überstand wird vollständig durch eine Pipette abdekantiert. Der Niederschlag wird dann vollständig in 5,0 ml an 0,01 N Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Absorption bei 280 nm wird sowohl für den Überstand als auch die rückgelösten Niederschlagslösungen bestimmt. Die Zinkmengen in diesen Lösungen werden durch Atomabsorptionsspektrometrie quantifiziert. Die Ergebnisse dieses Experiments sind der folgenden Tabelle 2 zu entnehmen.
- Dieses Beispiel zeigt, dass das meiste GLP-1 (7-36)NH2 aus der Lösung ausfällt, wenn die Zinkenthaltende HEPES Lösung zugegeben wird. Der Absorptionswert bei 280 nm von 1,932 zeigt, dass die GLP-1 (7-36)NH2 Konzentration des rückgelösten Niederschlags 0,9333 mg/ml oder 283 μM beträgt. Die Zinkkonzentration dieser Lösung ist mit 13,3 ppm zu einer Zinkkonzentration von 203 μM äquivalent. Daher beträgt das Molverhältnis von Zink zu GLP-1 (7-36)NH2 im Niederschlag 0,717 bis 1.
Claims (1)
- GLP-1 Analogon, das eine Valinsubstitution für Alanin an der Position 8 und ferner eine oder mehrere Aminosäureadditionen oder Aminosäuredeletionen umfasst, mit der Maßgabe, dass das GLP-1 Analogon nicht in der folgenden Formel zu finden ist R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2 worin R1 ausgewählt ist aus L-Histidin, D-Histidin, Desaminohistidin, 2-Aminohistidin, ß-Hydroxyhistidin, Homohistidin, alpha-Fluormethylhistidin und alpha-Methylhistidin, X ausgewählt ist aus Val, Thr, Ile und alpha-Methyl-Ala, Y ausgewählt ist aus Glu, Gln, Ala, Thr, Ser und Gly, Z ausgewählt ist aus Glu, Gln, Ala, Thr, Ser und Gly, und R2 ausgewählt ist aus NH2 und Gly-OH, und mit der weiteren Maßgabe, dass das GLP-1 Analogon eine insulinotrope Aktivität zeigt.
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