DE69535322T2 - Injektionssystem für die Applikation halbfester, depotförmiger pharmazeutischer Zusammensetzungen aus gelierbaren Peptidsalzen - Google Patents

Injektionssystem für die Applikation halbfester, depotförmiger pharmazeutischer Zusammensetzungen aus gelierbaren Peptidsalzen Download PDF

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DE69535322T2 DE1995635322 DE69535322T DE69535322T2 DE 69535322 T2 DE69535322 T2 DE 69535322T2 DE 1995635322 DE1995635322 DE 1995635322 DE 69535322 T DE69535322 T DE 69535322T DE 69535322 T2 DE69535322 T2 DE 69535322T2
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die parenterale Verabreichung von Retardpeptidzusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Peptide werden im Allgemeinen parenteral verabreicht, z.B. durch subkutane Injektion, da sie oft im Gastrointestinaltrakt abgebaut werden.
  • Viele Peptidbehandlungen (z.B. Insulin, LHRH und Somatostatin) verlangen entweder die kontinuierliche oder wiederholte Verabreichung des Peptids an den Patienten über einen längeren Zeitraum. Jedoch verursachen solche kontinuierlichen Injektionen sowohl Unbequemlichkeit als auch Beschwerden für den Patienten.
  • Retardformulierungen wurden entwickelt, um Peptide über längere Zeiträume zu verabreichen ohne die Notwendigkeit von wiederholten Injektionen. Feste polymere Mikrokapseln und Matrizen, die z.B. biologisch abbaubare Polymilchsäurepolymere verwenden, wurden entwickelt. Siehe z.B. Hutchinson, US-Patent Nr. 4,767,628 und Kent et al., US-Patent Nr. 4,675,189. Hydrogele sind auch als Retardformulierungen für Peptide verwendet worden. Diese Hydrogele umfassen Polymere wie Poly-N-Isopropylacrylamid (NIPA), Celluloseether, Hyaluronsäure, Lecithin und Agarose, um die Abgabe zu steuern. Siehe z.B. PCT-Anmeldung WO 94/08623.
  • Von einigen Peptiden wurde berichtet, dass sie lösliche Aggregate oder unlösliche Dispersionsteilchen bilden, sobald sie in eine Lösung gemischt werden. Siehe Eckhardt et al., Pharm. Res., 8: 1360 (1991). Kürzlich haben andere die Möglichkeit untersucht, diese Peptidaggregate als Retardformulierungen zu verwenden. Siehe Europäische Patentanmeldung 0 510 913 A2 (1992); und Wan et al., Pharmaceutical Research, Band 11, 10 Suppl., Abstract S. S291 und S. S243 (1994). Jedoch machen es diese aggregierten Retardzusammensetzungen nötig, dass das Peptid in Salzlösung oder biologisch verträglichen Puffern gelöst wird und dann inkubiert wird, bis sich eine flüssigkristalline Gelstruktur ausbildet.
  • EP 0 292 472 beschreibt ein Set zur Bereitstellung und Applikation eines Gewebeklebstoffes, umfassend eine Mehrzahl an Injektionsspritzenkörpern, die in Konen enden, wobei vier Injektionsspritzenkörper paarweise kombiniert sind und die Konen jedes Paares miteinander über ein Kupplungsstück verbunden sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde herausgefunden, dass bestimmte lösliche Salzformen von Peptiden als parenterale Retardgelformulierung ohne den Zusatz eines biologisch abbaubaren Polymers oder einer anderen Trägermatrix zum Steuern des Freisetzungsprofils des Peptids formuliert werden können. Die Peptidzusammensetzungen gelieren automatisch bei Interaktion mit den Körperflüssigkeiten eines Patienten und geben dann das Peptid kontinuierlich über einen längeren Zeitraum ab. Die Peptidzusammensetzungen reduzieren folglich das Volumen, die Kosten und die Herstellungszeit bekannter Polymer-Peptid-Retardformulierungen.
  • Eine halbfeste, pharmazeutische Retardsuspension zur parenteralen Verabreichung an einen Patienten besteht im Wesentlichen aus (1) einer löslichen, gelierfähigen Salzform eines Peptids und bis zu 30 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen, löslichen Trägers; und (2) einem Lösungsmittel in einer Menge von weniger als 50%, und vorzugsweise 20 oder 10%, der Menge des Lösungsmittels, die benötigt wird, um die Salzform des Peptids zu lösen und eine halbfeste Konsistenz der Suspension bereitzustellen, wobei die halbfeste Suspension automatisch nach Interaktion mit den Körperflüssigkeiten des Patienten ein Gel ausbildet und das Peptid kontinuierlich im Patienten über einen längeren Zeitraum von wenigstens 3 Tagen abgibt.
  • Wie es hierin verwendet wird, ist eine „gelierfähige Salzform eines Peptids" eine Salzform eines Peptids, die bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten ein Gel ausbilden wird. Ob eine Salzform eines Peptids „gelierfähig" ist und die erwünschten biologischen Eigenschaften aufweisen wird, kann durch Untersuchen der Salzform des Peptids in den unten beschriebenen in vitro- und in vivo-Assays bestimmt werden. Der Begriff „Peptid" bedeutet ein natürliches oder synthetisches Molekül, das zwei oder mehr Aminosäuren umfasst, die über die Carboxylgruppe der einen Aminosäu re und die Aminogruppe einer anderen verbunden sind. Folglich umfasst der Begriff sowohl Polypeptide als auch Proteine. Eine „lösliche" Salzform eines Peptids ist eine, die in Wasser bei einem pH von 7,0 und einer Temperatur von 25°C eine Löslichkeit von 0,1 mg/ml und vorzugsweise 1,0 mg/ml aufweist.
  • Die Begriffe „biologisch aktives Analogon" und „Analogon" werden hierin austauschbar verwendet, um natürlich vorkommende, rekombinante und synthetische Peptide oder Derivate oder Fragmente von Peptiden zu umfassen, die im Wesentlichen die gleiche agonistische oder antagonistische Wirkung der unmodifizierten oder natürlich vorkommenden Peptide aufweisen, z.B. diejenigen, bei denen die N- oder C-terminale Gruppe strukturell modifiziert worden ist.
  • Geeignete Peptide, die in der Erfindung verwendet werden können, umfassen Wachstumshormon (growth hormone, GH), Wachstumshormon freisetzendes Peptid (growth hormone releasing peptide, GHRP), Wachstumshormon freisetzender Faktor (growth hormone releasing factor, GRF), Epidermaler Wachstumsfaktor (epidermal growth factor), Interferon, Insulin, Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin-Gen verwandtes Peptid (calcitonin gene related peptide, CGRP), Amylin, Parathormon (PTH), Parathormon freisetzendes Peptid (parathyroid hormone related peptide, PTHrp), Gastrin, Gastrin freisetzendes Peptid (gastrin releasing peptide, GRP), Melanocyten stimulierendes Hormon (melanocyte stimulating hormone, MSH), Adrenocorticotrophes Hormon (adrenocorticotrophic hormone, ACTH), Lutropin (LH), Lutropin freisetzendes Hormon (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH), Cytokinasen, Sorbin, Cholecystokinin (CCK), Glucagon, Glucagon-ähnliches Peptid (glucagon-like peptide, GLP), Enkephalin, Neuromedin, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktives intestinales Peptid (vasoactive intestinal peptide, VIP), hypophysäres Adenylatcyclase aktivierendes Polypeptid (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide, PACAP), Bradykinin, Thyrotropin freisetzendes Hormon (thyrotropin releasing hormone, TRH), Beta-Zellen-Tropin (ein Fragment des ACTH) oder biologisch aktive Analoga irgendeines der oben genannten.
  • Bevorzugte lösliche, gelierfähige Salzformen der Peptide umfassen Salze von Somatostatin und Analoga wie SOMATULINETM (BIM 23014C) (Kinerton, Ltd., Dublin, Irland; siehe z.B. Johnson et al., Eur. J. Endocrinol. 130:229–34, 1994), Salze des Calcitonins und seiner Analoga, Salze der LHRH-Analoga wie der Antagonist GANIRELIXTM (GRX, siehe z.B. Nestor et al., J. Med. Chem., 35(21):3942–3948, 1992) und Salze von GH, GRF, PTH, PTHrp und biologisch aktive Analoga davon.
  • Beispiele für bevorzugte Salzformen sind diejenigen mit therapeutisch verträglichen organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure und Salze mit anorganischen Säuren wie den Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure), Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
  • Die gemäß der Erfindung verwendeten gelierfähigen Peptide können mit einem pharmazeutisch verträglichen, monomeren, löslichen Trägermittel zur Erleichterung der Herstellung und/oder der Verabreichung gemischt werden. Beispiele für Trägermittel umfassen Polyalkohole wie Mannitol und Sorbitol, Zucker wie Glucose und Lactose, Tenside, organische Lösungsmittel und Polysaccharide.
  • Die Begriffe „halbfeste Suspension" und „halbfeste Zusammensetzung" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf viskose, pastöse Suspensionen der Salzformen der Peptide in einem flüssigen Lösungsmittel wie sterilisiertem Wasser. Eine halbfeste Suspension umfasst (1) eine feste, lösliche, gelierfähige Salzform eines Peptids und bis zu 30 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen, löslichen Trägermittels; und (2) ein Lösungsmittel, z.B. ein wässriges Lösungsmittel wie sterilisiertes Wasser in einer Menge von weniger als 50%, und vorzugsweise 20 oder 10% der Lösungsmittelmenge, die zum Lösen der Salzform des Peptids und zum Bereitstellen einer halbfesten Konsistenz benötigt wird. Die Suspension wird auch parenteral an den Patienten in einer Injektion verabreicht und bildet nach Interaktion mit den Körperflüssigkeiten des Patienten automatisch ein Gel.
  • Die Menge des Lösungsmittels, z.B. Wasser, in der Suspension muss geringer sein als diejenige, die die gesamte Salzform des Peptids lösen kann, d.h. das Verhältnis des Peptids zum Lösungsmittel muss größer als die Löslichkeit des Peptids sein, z.B. 26,0 mg/ml für das Somatostatin-Analogon SOMATULINETM in Wasser bei einem pH von 7,0 und einer Temperatur von 25°C.
  • In einer Ausführungsform besteht ein Retardgel, das sich in einem Patienten bildet, aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine lösliche, gelierfähige Salzform eines Peptids und bis zu 30 Gew.-% eines pharmazeutisch verträglichen, löslichen Trägers enthält, und einem oder mehreren Körperflüssigkeiten des Patienten, wobei die Salzform des Peptids automatisch nach Interaktion mit den Körperflüssigkeiten ein Gel ausbildet, und das Gel das Peptid kontinuierlich innerhalb des Patienten über einen Zeitraum von wenigstens drei Tagen nach Bildung freisetzt. Die pharmazeutische Zusammensetzung, die das Gel bildet, kann ein Feststoff sein oder sie kann zusätzlich ein Lösungsmittel enthalten, z.B. sterilisiertes Wasser, in einer Menge, die weniger als 50% der Lösungsmittelmenge beträgt, die benötigt wird, um die Salzform des Peptids zu lösen und um der pharmazeutischen Zusammensetzung eine halbfeste Konsistenz zu verleihen.
  • Die Erfindung stellt ein Injektionssystem zur Verabreichung einer halbfesten, pharmazeutischen Retardsuspension bereit, umfassend (a) eine erste Injektionsspritze, die einen hohlen Zylinder mit zwei Enden und einen Stutzen am ersten Ende, und einen Presskolben, der beweglich in dem Zylinder angeordnet ist und durch eine Öffnung am zweiten Ende des Zylinders herausragt, aufweist, wobei der Zylinder eine lösliche, gelierfähige Salzform eines Peptids zwischen dem Stutzen und dem Presskolben enthält; (b) eine zweite Injektionsspritze, die einen hohlen Zylinder mit zwei Enden und einen Auslassstutzen am ersten Ende und einen Presskolben, der beweglich in dem Zylinder angeordnet ist, und durch eine Öffnung am zweiten Ende des Zylinders herausragt, aufweist, wobei der Zylinder ein pharmazeutisch verträgliches flüssiges Trägermaterial zwischen dem Auslassstutzen und dem Presskolben enthält; (c) ein Verbindungsglied, das einen flüssigkeitsführenden Kanal aufweist, wobei das Verbindungsglied den Stutzen der ersten Injektionsspritze abtrennbar mit dem Auslassstutzen der zweiten Injektionsspritze verbindet und den Flüssigkeitstransfer vom Auslassstutzen zum Stutzen gestattet; und (d) eine provisorische Abdichtungsfolie, die in der zweiten Injektionsspritze angeordnet ist, um das flüssige Trägermaterial von der gelierfähigen Salzform des Peptids in der ersten Injektionsspritze abzutrennen, wobei eine ausreichende Kraft, die auf den Presskolben in der zweiten Injektionsspritze ausgeübt wird, bewirkt, dass das flüssige Trägermaterial die provisorische Abdichtungsfolie durchbricht, wodurch es dem flüssigen Trägermaterial der zweiten Injektionsspritze ermöglicht wird, durch das Verbindungsglied und in die erste Injektionsspritze zu fließen und sich mit der gelierfähigen Salzform des Peptids zu vermischen, um eine halbfeste, pharmazeutische Retardsuspension zu bilden.
  • Sofern es nicht anders definiert ist, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke die gleiche Bedeutung wie sie von einem gewöhnlichen Fachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, üblicherweise ver standen wird. Obwohl ähnliche oder zu den hierin beschriebenen äquivalente Verfahren und Materialien bei der Durchführung oder Prüfung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien unten beschrieben.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden durch die ausführliche Beschreibung und die Patentansprüche offensichtlich werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagramm, das die Freisetzungsrate und das Abgabeprofil fester und halbfester Medikamentenzusammensetzungen in vitro vergleicht.
  • 2 ist ein Diagramm, das die Wirkung des Tensids TWEEN® 80 und des Trägermittels Hyaluronsäure auf die Freisetzungsrate und das Abgabeprofil eines Peptids aus einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung in vitro zeigt.
  • 3 ist ein Diagramm, das die Wirkung von Monosacchariden auf die Freisetzungsrate und das Abgabeprofil einer festen Medikamentenzusammensetzung in vitro zeigt.
  • 4 ist ein Diagramm, das die Wirkung verschiedener Durchmesser auf die Freisetzungsrate und das Abgabeprofil einer festen Medikamentenzusammensetzung in vitro zeigt.
  • 5 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationen eines Peptids aus verschiedenen Dosierungen einer Standardpeptidlösung über die Zeit in vivo in Ratten vergleicht.
  • 6 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile verschiedener Dosierungen einer festen Peptidzusammensetzung über die Zeit in vivo in Ratten vergleicht.
  • 7 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile zweier verschiedener Dosierungen einer festen Zusammensetzung in vivo in Ratten vergleicht.
  • 8 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile dreier verschiedener Dosierungen einer festen Zusammensetzung in vivo in Ratten vergleicht.
  • 9 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile eines Peptids aus einer Standardpeptidlösung und einer festen Zusammensetzung über die Zeit in vivo in Hunden vergleicht.
  • 10 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationen eines Peptids aus einer Standardpeptidlösung und einer festen Zusammensetzung über die Zeit in vivo in Hunden vergleicht.
  • 11 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationen eines Peptids aus einer Standardpeptidlösung und einer festen Zusammensetzung über die Zeit in vivo in Hunden vergleicht.
  • 12 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile eines Peptids zeigt, das aus der Verabreichung einer hohen Dosierung (500 μg/kg SOMATULINETM) einer festen Zusammensetzung an Hunde resultiert.
  • 13 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile eines Peptids zeigt, das aus der Verabreichung einer festen Zusammensetzung einschließlich eines Trägermittels an Hunde resultiert.
  • 14 ist ein Diagramm, das die Blutkonzentrationen einer speziellen Dosierung eines Peptids vergleicht, das als eine Standardlösung, eine feste Zusammensetzung oder als eine von zwei halbfesten Suspensionen an Hunde verabreicht wurde.
  • 15 ist ein Diagramm, das das Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile eines Peptids über 15 Tage zeigt, das aus der Verabreichung einer halbfesten Suspension an Hunde resultiert.
  • 16 ist ein Diagramm, das das Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile eines Peptids über 56 Tage zeigt, das aus der Verabreichung einer hohen Dosierung (6 mg/kg) einer halbfesten Suspension an Hunde resultiert.
  • 17 ist ein Diagramm, das das Blutkonzentrationsfreisetzungsprofile einer halbfesten Medikamentensuspension und Polylactat-Glycolat-Mikrosphären über 15 Tage vergleicht, wenn sie an Hunde verabreicht werden.
  • 18 ist eine Schnittzeichnung in Seitenansicht einer Injektionsspritzen-ähnlichen Vorrichtung, die verwendet wird, um eine halbfeste, pharmazeutische Suspension zu verabreichen.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die Erfindung bezieht sich auf Injektionsspritzen-ähnliche Vorrichtungen, die dafür vorgesehen sind, halbfeste, pharmazeutische Suspensionen zu verabreichen, die automatisch Retardgele ausbilden, wenn sie an einen Patienten verabreicht werden.
  • Jede Einheit der pharmazeutischen Zusammensetzungen wird wenigstens die tägliche Dosis des Peptids multipliziert mit der erwünschten Anzahl an wirksamen Tagen enthalten. Nachdem die pharmazeutische Zusammensetzung automatisch bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten geliert, wird das Peptid aus dem Gel gemäß einem Blutkonzentrationsprofil abgegeben, das mit dem Blutkonzentrationsprofil des Peptids vergleichbar ist, wenn es mittels kontinuierlicher, täglicher Injektion durch bekannte Retardzusammensetzungen, z.B. polymere Peptidformulierungen, oder mittels einer Infusionspumpe, die in einem konstanten Abgabemodus arbeitet, verabreicht wird.
  • Eine Injektionsspritzenvorrichtung
  • Eine Injektionsspritzenvorrichtung zum Verabreichen der halbfesten Suspensionen wird leicht unter Verwendung vorhandener Technologien hergestellt. Solche Vorrichtungen umfassen einen Zylinderkörper, eine Nadel und einen Presskolbenaufbau, die sich alle in Standardinjektionsspritzen finden. Die Nadel ist eine Hohlnadel mit einer maximalen hohlen Öffnung und einer glatten internen Oberfläche, vorzugsweise mit einer internen Oberfläche von wenigstens N6. Der äußere Durchmesser und die Länge der Nadel werden an die subkutane oder intramuskuläre Verwendung angepasst werden. Der Kolbenstopfen, der das Halbfeste aus dem Zylinder durch die Nadel und in den Patienten schiebt, kann aus Gummi oder Plastik sein, wie derzeitig in Einwegspritzen verwendet. Die Kolbenstange, die den Stopfen schiebt, ist ein preiswertes und einfaches Plastikzubehörteil.
  • 18 zeigt eine Injektionsvorrichtung 10, die verwendet werden kann, um eine halbfeste Zusammensetzung zu formulieren und zu verabreichen. Injektionsvorrichtung 10 umfasst Hohlnadel 1, die an der ersten Injektionsspritze 3 befestigt ist. Die feste pharmazeutische Zusammensetzung 2, z.B. in Form eines lyophilisierten Pulvers, wird in die erste Spritze 3 geladen und nach Einsetzen eines ersten Presskolbens 6 in die erste Spritze 3 vorzugsweise unter Vakuum gelagert. Verbindungsglied 4 umfasst ein erstes Ende 11, ein zweites Ende 12 und eine Längsbohrung 13 zwischen dem ersten Ende 11 und dem zweiten Ende 12. Das erste Ende 11 ist an der ersten Injektionsspritze 3 befestigt, und das zweite Ende 12 ist an der zweiten Injektionsspritze 7 befestigt. Die Nadel 1 ist innerhalb der Längsbohrung 13 positioniert. Das Verbindungsglied 4 ist vorzugsweise aus Plastik oder Metall hergestellt. Steriles Wasser 15 wird in die zweite Injektionsspritze 7 geladen. Die Barriere 20, die innerhalb der zweiten Injektionsspritze 7 positioniert ist, verhindert die vorzeitige Bewegung von Wasser 15 aus der zweiten Injektionsspritze 7 in die erste Injektionsspritze 3. Die Barriere 20 wird vorzugsweise aus einem perforierbaren Material, z.B. einer dünnen Metallfolie oder einem Plastikfilm, hergestellt.
  • Die Barriere 20 wird durch die Kraft durchbrochen, die durch Herabdrücken des Presskolbens 9 ausgeübt wird. Nach Durchbrechen der Barriere 20 wird der Presskolben 9 weiter herabgedrückt, was Wasser 15 aus der zweiten Injektionsspritze 7, durch die Nadel 1 und in die erste Injektionsspritze 3 drücken wird. Es ist wichtig, ein Ablösen der Barriere von der Wandung der Injektionsspritze zu verhindern, so dass sie nicht in die erste Injektionsspritze gelangt. Die Interaktion zwischen Wasser 15 und fester Medikamentenzusammensetzung 2 wird die Bildung einer halbfesten Zusammensetzung in der ersten Injektionsspritze 3 bewirken. Sowohl die Nadel 1 als auch die erste Injektionsspritze 3 werden dann vom Verbindungsglied 4 getrennt und verwendet, um die halbfeste Zusammensetzung auf die übliche Art und Weise in einen Patienten zu injizieren. Die Presskolbenverriegelung 14 verhindert das Herabdrücken des ersten Presskolbens 6, was die Bewegung der trockenen, festen Zusammensetzung 2 in die zweite Injektionsspritze 7 verhindert.
  • In einer anderen Ausführungsform sind die Injektionsspritzen herkömmliche Injektionsspritzen und sind durch ein Verbindungsglied verbunden, das eine zentrale Bohrung aufweist, die mit einem Plastikschlauch ausgekleidet ist. Anfangs ist keine Nadel an der ersten Injektionsspritze befestigt, aber sie wird an der ersten Injektionsspritze befestigt, die das Peptid enthält, nachdem Wasser oder ein anderes Trägermittel aus der zweiten Spritze durch die Bohrung in das Verbindungsglied eingeführt worden ist. In dieser Ausführungsform kann die Barriere innerhalb der Bohrung oder innerhalb der ersten Spritze angeordnet sein.
  • Für pharmazeutische Zusammensetzungen geeignete Peptide
  • Die Salzform der Peptide, die in den Zusammensetzungen verwendet werden kann, muss in Körperflüssigkeiten, z.B. Lymphe oder Blutserum, gelieren, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, und sobald sie geliert ist, ist sie in der Lage, die Abgabe des Peptids mit einer Geschwindigkeit zu steuern, die für eine therapeutische Verwendung des Medikaments geeignet ist. Zum Beispiel, wie in den Beispielen unten gezeigt wird, sind Gele aus Somatostatin-Analoga wie SOMATULINETM bei ausreichender Dosierung dazu in der Lage, eine anhaltende Freisetzung des Peptids ins Blut von wenigstens 1,0 ng/ml für über einen Monat aufrechtzuerhalten. Diese Menge ist das therapeutische Somatostatin-Niveau, das zur Behandlung von z.B. Akromegalie benötigt wird.
  • Peptide, die für die Verwendung in den Zusammensetzungen bevorzugt sind, umfassen Somatostatin, Calcitonin, Parathormon (PTH), Parathormon verwandtes Protein (parathyroid hormone related protein, PTHrP), lösliche Agonisten oder Antagonisten von LHRH, GRF und andere lösliche Analoga, die agonistische oder antagonistische Wirkung irgendeines dieser Peptide aufweisen. Vorzugsweise umfasst das Peptid wenigstens einen hydrophoben Rest, z.B. natürlich nicht vorkommende Reste wie Naphthylalanin (Nal), Norleucin (Nle) und Halogen-substituierte Phenylalanine und natürlich vorkommende Reste wie Trp, Ile, Phe, Val, Leu, Met, Ala, Gly oder Cys, die es dem Peptid ermöglichen, ein Gel besser auszubilden. Hydrophobizitäten der Aminosäuren können wie in Eisenberg, Ann. Rev. Biochem., 53:595–623 (1984) diskutiert bestimmt werden.
  • Die Konfiguration des Peptids wird auch vorzugsweise geändert, z.B., durch eine D-Aminosäure, um enzymatischen Abbau zu verringern, durch eine Disulfidbrücke, um ein zyklisches Peptid zu schaffen, oder durch eine interne Amidbindung zwischen den Seitenketten zweier Aminosäurereste. Man nimmt an, dass diese Eigenschaften geeigneter Peptide die Fähigkeit der Salzform des Peptids, automatisch ein Gel auszubilden, sobald es an einen Patienten verabreicht wird, ermöglichen oder erhöhen.
  • Die folgenden Publikationen offenbaren die Sequenzen von PTH-Peptiden und -Analoga: John P. Bilezikian (Hrsg.), The Parathyroids Basic and Clinical Concepts, S. 239–258 (Raven Press, NH 1994); Nissenson et al., „Structure & Function of the Receptor for Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-Releasing Hormone", Receptor, 3:193–202 (1993); Bachem Kalifornien 1993–1994 Katalog (Torrance, CA); und SIGMA, Peptides and Amino Acids 1994 Katalog (St. Louis, MO).
  • Die folgenden Veröffentlichungen offenbaren die Sequenzen von PTHrP-Peptiden und -Analoga: Yasuda et al., J. Biol. Chem., 264:7720–7725 (1989); und Burtis W.J., Clin. Chem., 38(11):2171–2183 (1992). Weitere Beispiele können in den folgenden Veröffentlichungen gefunden werden: PCT-Anmeldung 94/01460 (1994); PCT-Anmeldung 94/02510 (1994); PCT-Anmeldung 93/20203 (1993); PCT-Anmeldung 92/11286 (1992); PCT-Anmeldung 93/06846 (1993); PCT-Anmeldung 92/10515 (1992); PCT-Anmeldung 92/00753 (1992); EP-Anmeldung 477885 A2 (1992); EP-Anmeldung 561412 A1 (1993); EP-Anmeldung 451867 A1 (1991); deutsche Patentanmeldung 4203040 A1 (1993); US-Patent Nr. 4,771,124 (1988); US-Patent Nr. 4,656,250 (1987); US-Patent Nr. 5,229,489 (1993); und Bachem Kalifornien 1993–94 Katalog, 30–34 (1993).
  • Die folgenden Veröffentlichungen offenbaren die Sequenzen von Somatostatin-Analoga: PCT-Anmeldung WO 91/09056 (1991); EP-Anmeldung 0 505 680 A1 (1992); EP-Anmeldung 0 363 589 A2 (1990); EP-Anmeldung 0 203 031 A2 (1986); US-Patent Nr. 4,904,642 (1990); US-Patent Nr. 4,871,717 (1989); US-Patent Nr. 4,853, 371 (1989); US-Patent Nr. 4,725,577 (1988); US-Patent Nr. 4,684,620 (1987); US-Patent Nr. 4,650,787 (1987); US-Patent Nr. 4,603,120 (1986); US-Patent Nr. 4,585,755 (1986); US-Patent Nr. 4,522,813 (1985); US-Patent Nr. 4,486,415 (1984); US-Patent Nr. 4,485,101 (1984); US-Patent Nr. 4,435,385 (1984); US-Patent Nr. 4,395,403 (1983); US-Patent Nr. 4,369,179 (1983); US-Patent Nr. 4,360,516 (1982); US-Patent Nr. 4,358,439 (1982); US-Patent Nr. 4,328,214 (1982); US-Patent Nr. 4,316,890 (1982); US-Patent Nr. 4,310,518 (1982); US-Patent Nr. 4,291,022 (1981); US-Patent Nr. 4,238,481 (1980); US-Patent Nr. 4,235,886 (1980); US-Patent Nr. 4,224,190 (1980); US-Patent Nr. 4,211,693 (1980); US-Patent Nr. 4,190,648 (1980); US-Patent Nr. 4,146,612 (1979); US-Patent Nr. 4,133,782 (1979); Van Binst et al., Peptide Res., 5:8 (1992); Prevost et al., Cancer Res., 52:893 (1992); und Bachem Kalifornien 1993–1994 Katalog 94–95 (1993).
  • Die folgenden Veröffentlichungen offenbaren die Sequenzen von GRF-Analoga: PCT-Anmeldung WO 91/18998 (1991); PCT-Anmeldung WO 92/18537 (1992); PCT-Anmeldung WO 92/00095 (1992); PCT-Anmeldung WO 91/03053 (1991); EP-Anmeldung 314866 A2 (1989); EP-Anmeldung 136475 B1 (1991); EP-Anmeldung 320785 A2 (1989); US-Patent Nr. 4,732,972 (1988); US-Patent Nr. 4,627,312 (1986); EP-Patentanmeldung 511003 A1 (1992); und Bachem Kalifornien 1993–1994 Katalog 64–65 (1993).
  • Die folgenden Veröffentlichungen offenbaren die Sequenzen von LHRH-Analoga: US-Patent Nr. 4,307,083; US-Patent Nr. 4,292,313; US-Patent Nr. 4,124,577; US-Patent Nr. 4,111,923; US-Patent Nr. 4,101,538; US-Patent Nr. 4,101,537; US-Patent Nr. 4,093,611; US-Patent Nr. 4,087,419; US-Patent Nr. 4,087,418; US-Patent Nr. 4,087,417; US-Patent Nr. 4,083,967; US-Patent Nr. 4,062,835; US-Patent Nr. 4,031,072; US-Patent Nr. 4,031,070; US-Patent Nr. 4,031,069; US-Patent Nr. 3,824,227; US-Patent Nr. 3,824,065; Rivier et al., J. Med. Chem., 29:1846 (1986); Ljungquist et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:8256 (1988); Coy et al., Amer. Clin. Res., 10:139 (1978); Sundaram et al., Life Sci., 28:83 (1981); Rivier et al., Life Sci., 23:869 (1978); Humphrey et al., J. Med. Chem., 21:120 (1978); und Bachem Kalifornien 1993–1994 Katalog 67–68 (1993).
  • Die folgenden Veröffentlichungen offenbaren die Sequenzen von Calcitonin-Analoga: EP 464549 A1 (1992) und Bachem Kalifornien 1993–1994 Katalog 28 (1993).
  • In vitro-Assays für geeignete Salzformen von Peptiden
  • Ein einfacher in vitro-Assay kann verwendet werden, um die Eignung einer Salzform eines gegebenen Peptids zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung zu bestimmen. Die Salzform des Peptids, z.B. in Form eines Pulvers oder einer Suspension, wird mit einer klaren Körperflüssigkeit, z.B. Lymphe, Plasma oder Serum, in einem Behälter gemischt. Dieser Behälter wird auf 37°C erwärmt, z.B. durch ein Wasser- oder Ölbad. Eine Sichtprüfung wird vorgenommen, um zu bestimmen, ob die Salzform des Peptids ein Gel gebildet hat.
  • Ein in vitro-Lichtbeugungsassay kann auch verwendet werden, um zu bestimmen, ob eine Salzform eines Peptids zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sein wird. Die Salzform des Peptids, z.B. in Gestalt eines Pulvers, wird auf einem Mikroskopglasobjektträger mit zwischen 20 und 50 Gew.-% Wasser ge mischt. Nachdem das Peptid gut gemischt ist, z.B. nach 5 Minuten, wird der Objektträger auf einem inversen Mikroskop, wie dem ZEISS® AXIOVERT 100, unter Verwendung polarisierten Lichts analysiert. Wenn das polarisierte Licht gebeugt wird, wie es durch das Vorhandensein leuchtender Farben angezeigt wird, hat die Salzform des Peptids ein Gel ausgebildet und ist für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet.
  • Ein anderer in vitro-Assay wurde verwendet, um die Freisetzungscharakteristika fester und halbfester Zusammensetzungen zu untersuchen. Die transdermale Diffusionszelle MICROETTETM (Hanson Research, Palo Alto, CA) wurde in dem Assay als ein automatisches Probennehmersystem verwendet, das aus sechs Thermostatzellen, einer mechanischen Rührvorrichtung und einem Probensammler zusammengesetzt ist.
  • Wenn es verwendet wurde, um das Abgabeprofil fester SOMATULINETM-Zylinder zu untersuchen, waren die Assay-Bedingungen für das automatische Probennehmersystem wie folgt: Freisetzungsmedium = NaCl 0,9%, Anfangsvolumen = 7 ml, Stabgewicht = 1,6 bis 1,8 mg, Temperatur = 37°C, Rührgeschwindigkeit = 60 Upm, Endrührgeschwindigkeit = 400 Upm (für die letzten 15 Min.) und Ausgleichsvolumen = 481 μl. Proben wurden nach 4, 10, 20, 40, 65, 90, 180 und 270 Minuten entnommen.
  • Die in dem automatischen Probennehmer gesammelten Proben wurden mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) analysiert und in einem Hewlett Packard 1090 Flüssigchromatograph (Teknokroma, Barcelona, Spanien) mit automatischem Injektionsventil quantifiziert. Ein UV/VIS-Diodenarraydetektor wurde für die Analyse verwendet. Eine NUCLEOSILTM C-18-Säule, 25 cm × 4,0 mm Durchmesser, wurde verwendet. Die Assay-Bedingungen für die HPLC waren wie folgt: Komponente A = 0,1% TFA in AcCN:Wasser (80:20); Komponente B = 0,1% TFA in Wasser; Flussgeschwindigkeit = 0,9 ml/min; Injektionsvolumen = 20 μl; Temperatur = Raumtemperatur; Detektion = UV – 280 nm; und Erfassungszeit = 20 Minuten. Die errechnete Retentionszeit des SOMATULINETM betrug 14 Minuten. Das in der HPLC verwendete Gradientensystem ist in Tabelle I gezeigt. Tabelle I
    Figure 00140001
  • In-vivo-Assay für anhaltende Peptidfreisetzung
  • Sobald eine bestimmte Salzform eines Peptids gefunden wurde, die in einem beliebigen der oben beschriebenen in vitro-Assays geliert, kann ein in vivo-Assay verwendet werden, um die Eignung dieser Salzform des Peptids zur therapeutischen Anwendung an Tieren oder Menschen zu bestimmen. Ein Blutkonzentrationsfreisetzungsprofil für eine bestimmte Salzform eines Peptids kann durch Injizieren der Salzform des Peptids in ein Tier, z.B. eine Sprague-Dawley-Ratte oder einen Hund, und Untersuchen der in bestimmten Zeitintervallen entnommenen Blutproben, z.B. stündliche Intervalle für 1 bis 5 Tage oder 12- oder 24-Stunden-Intervalle für 5 bis 45 Tage, auf die Konzentration des Peptids bestimmt werden. Die Eignung eines bestimmten Peptidgels oder eines Peptid/Trägermittelgels für die therapeutische Abgabe des Peptids kann so bestimmt werden.
  • Insbesondere werden die Tiere mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p. für Ratten) anästhesiert und eine Jugularvene wird zur Blutentnahme kanüliert. Eine halbfeste Suspension oder feste Zusammensetzung (oder eine übliche Lösung für Vergleichszwecke) eines Testpeptids, z.B. SOMATULINETM, wird subkutan in einer spezifischen Dosierung, z.B. 1,0, 3,0 oder 6,0 mg/kg SOMATULINETM, injiziert. Nach Verabreichung der Peptidzusammensetzung oder -Lösung werden in festgelegten Zeitabständen heparinisierte Blutproben durch die Kanüle erhalten, und Plasma wird nach Zentrifugation abgetrennt. Die Peptidmenge in den Plasmaproben wird mittels eines herkömmlichen Radioimmunoassay-(RIA)-Verfahrens bestimmt, das eine direkte Messung ohne Extraktion des Peptids aus dem Rattenplasma erlaubt. Die resultierenden Messwerte werden aufgetragen (Blutkonzentration (ng/ml) gegen die Zeit), um ein Blutkonzentrationsfreisetzungsprofil zu erstellen.
  • Zusätzlich kann das Vorhandensein des Peptids im Tier indirekt durch Untersuchen auf eine beliebige biologische Antwort des Tiers auf das Peptid bestimmt werden. Wenn das Peptid ein Somatostatin-Analogon ist, kann z.B. seine Wirkung und somit seine Anwesenheit durch Untersuchen der Inhibition der Wachstumshormonfreisetzung in Antwort auf GRF unter Verwendung herkömmlicher Assays bestimmt werden. Solche indirekten Verfahren zur Bestimmung der Anwesenheit eines Peptids können auch bei menschlichen Patienten verwendet werden. Bei Überwachung für 1 bis 3 Tage kann dieser in vivo-Assay verwendet werden, um zu bestimmen, ob ein bestimmtes Peptid ein Gel ausbilden wird, das die erwünschte anhaltende Freisetzung des Peptids bereitstellt, sobald es in vivo verabreicht wird. Ein Peptid ist geeignet, wenn es eine anhaltende Freisetzung des Peptids, z.B. in therapeutischen Niveaus, für wenigstens drei Tage zur Verfügung stellt.
  • Dieser Assay kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit einer bestimmten Salzform eines Peptids oder einer Kombination aus Salz und Trägermittel und die notwendigen Dosierungen zur Verwendung in einer bestimmten Therapie für ein bestimmtes Tier zu bestimmen, indem das Blutkonzentrationsfreisetzungsprofil mit den bekannten Dosierungsanforderungen für ein bestimmtes Peptid und eine bestimmte Krankheit verglichen wird. Zum Beispiel ist es bekannt, dass eine Blutkonzentration von 1,0 ng/ml eines Somatostatin-Analogons kontinuierlich aufrecht erhalten werden muss, um Akromegalie zu behandeln. In ähnlicher Weise kann dieser Assay verwendet werden, um die erwartete Wirksamkeit eines bestimmten Typs und einer bestimmten Dosierung einer Salzform eines Peptids zur Verwendung in spezifischen humanen Therapien abzuschätzen.
  • Für pharmazeutische Zusammensetzungen geeignete Trägermittel
  • Die Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem Trägermittel verwendet werden, die homogen mit den Peptiden gemischt werden. Die Trägermittel sollten wasserlöslich und monomer sein und sollten direkt vom Körper ausgeschieden werden. Vorzugsweise weist das Trägermittel ein Molekulargewicht von weniger als 1000 Dalton auf. Das Trägermittel wird ausgewählt, um der Zusammensetzung ihre physikalischen Eigenschaften zu verleihen, aber es beeinträchtigt typischerweise nicht die Retardcharakteristika der Zusammensetzungen. Jedoch können, wie unten gezeigt wird, bestimmte Trägermittel verwendet werden, um die Freisetzungsge schwindigkeit und die Dauer der Abgabe der Zusammensetzungen herabzusetzen oder zu erhöhen.
  • Geeignete Trägermittel umfassen Tenside, z.B. TWEEN® 80, Polyalkohole, z.B. Mannitol und Sorbitol, Monosaccharide, z.B. Laktose und Glukose, organische Lösungsmittel und Polysaccharide.
  • Verfahren zum Herstellen fester pharmazeutischer Zusammensetzungen
  • Ein Verfahren zum Mischen eines Peptids und eines Trägermittels und zum Laden der resultierenden Medikamentenzusammensetzung zur Injektion über eine Trokarnadel ist das Folgende.
  • Das Trägermittel, z.B. Mannitol, wird in einem flüssigen Herstellungsbindemittel, z.B. Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, gelöst. Die resultierende Lösung wird mit dem erwünschten Peptid gemischt, um eine homogene, halbfeste Mischung zu bilden. Wenn die feste Endmischung kein Trägermittel enthält, dann wird das Peptid ausschließlich mit Wasser oder einem anderen flüssigen Bindemittel gemischt, um eine halbfeste Mischung zu bilden.
  • Die halbfeste Mischung wird dann in eine Extrusionskammer, z.B. eine rostfreie Injektionsspritze oder einen Extrusionsfüllbereich, mit einem Presskolben oder einer Schraube und einem Extrusionsstutzen mit einem inneren Durchmesser von 0,5 bis 3,0 mm überführt. Die Mischung wird extrudiert, in Stäbe von einer exakten Länge geschnitten und gesammelt. Die resultierenden Stäbe werden im Vakuum gründlich getrocknet und weisen vorzugsweise einen Enddurchmesser von 2 oder 3 mm auf. Verschiedene bekannte Verfahren können verwendet werden, um die nicht feste Masse eines Materials durch die Öffnung zu bewegen, um verlängerte Stäbe herzustellen, die einen erwünschten Querschnitt aufweisen, sobald sie getrocknet sind.
  • Das Herstellungsbindemittel kann durch Verdampfen, Gefriertrocknen oder Vakuumtrocknen entfernt werden. Die Stäbe werden dann untersucht, um den exakten Massenprozentanteil des Peptids, d.h. die Dosierung pro Einheitslänge des Zylinders, zu bestimmen. Fünf Zylinder werden aus einer Charge entnommen, gewogen und dann verarbeitet, um die Gesamtmenge des Peptids zu entfernen, z.B. durch Solubilisieren in einem geeigneten Lösungsmittel wie 0,1% Essigsäure in Wasser.
  • Die Menge des extrahierten Peptids wird gemessen, indem herkömmliche HPLC-Methodik verwendet wird, wie sie in dem oben beschriebenen in vitro-Assay verwendet wird.
  • Vor der Verwendung werden die Stäbe auch auf Gleichförmigkeit hin untersucht, indem ihr Gewichts/Längen-Verhältnis berechnet wird. Die Längen und Gewichte von fünf Zylindern werden gemessen, und das Verhältnis aus Länge zu Gewicht wird berechnet. Diese Kontrolle ist nur dann positiv, wenn die relative Standardabweichung (RSD) weniger als 5% beträgt. Diese RSD ist gleich [SDLänge/Gewichts-Verhältnis/MittelwertLänge/Gewichts-Verhältnis] × 100, so dass es ein Maß für die Gleichförmigkeit des Länge/Gewichts-Verhältnisses ist.
  • Sobald die Stäbe akzeptiert worden sind, wird die Dosierung über Längen- und Gewichtsmessung bestimmt. Da die Peptidkonzentration bereits berechnet worden ist, werden die Stäbe auf exakte Längen zugeschnitten, die den erwünschten Dosierungseinheiten entsprechen. Die Stäbe werden noch einmal vor der Verabreichung getestet, indem sie auf einer Waage gewogen werden. Die Stäbe sind dann fertig, um in Hohlnadeln, z.B. die eines Trokars, geladen zu werden.
  • Trokarnadeln werden über das hintere Ende beladen, nachdem die Spitze der Nadel z.B. mit einer Kappe verschlossen worden ist. Das hintere Ende der Nadel hat vorzugsweise eine Trichtergestalt, was das Einsetzen der festen Stäbe leicht macht. Ein metallener Presskolben drückt dann den Stab aus der Spitze der Nadel in einen Patienten.
  • Das hintere Ende der Trokarnadel kann an einem sterilen Zylinder aus rostfreiem Stahl, Plastik oder Glas befestigt sein, in den hinein eine halbfeste Zusammensetzung extrudiert, geschnitten und getrocknet wird. Der Zylinder ist so angeordnet, dass der Stab durch Schwerkraft in die Nadel fällt, wenn er getrocknet ist. Die im Voraus beladene Trokarnadel ist dann bereit, um mit ihrem metallenen Presskolbensystem und ihrem Aktivierungssystem an einen üblichen Trokar angeschlossen zu werden.
  • Verfahren zum Herstellen halbfester Suspensionen und gefriergetrockneter Zusammensetzungen
  • Halbfeste Suspensionen können unter Verwendung der gleichen Peptide und Trägermittel hergestellt werden, die verwendet wurden, um feste Zusammensetzungen herzustellen. Jedoch sind die halbfesten Peptidsuspensionen verglichen mit den festen Zusammensetzungen mit zwischen 10 und 90 Gew.-% eines wässrigen Lösungsmittels (z.B. sterilisiertem Wasser) hydratisiert, um hochviskose oder pastöse Zusammensetzungen zu bilden. Vorzugsweise wird das Wasser unmittelbar vor der Verabreichung der Zusammensetzung an einen Patienten hinzugefügt.
  • Die halbfesten Suspensionen können durch das gleiche Verfahren wie oben für feste Zusammensetzungen beschrieben hergestellt werden, d.h. durch Extrusion, aber ohne den letzten Bindemittelentfernungsschritt. Die halbfesten, extrudierten Stäbe können direkt mit einer Injektionsspritzen-ähnlichen Vorrichtung, z.B. wie hierin beschrieben, in einen Patienten injiziert werden. Alternativ können die getrockneten, festen Stäbe rehydratisiert werden, um vor der Injektion eine halbfeste Suspension zu bilden.
  • Halbfeste Zusammensetzungen können auch in einem Gefriertrocknungsverfahren hergestellt werden, das die Steuerung der Einheitsdosiermenge vereinfacht und eine einfache Sterilisation erlaubt, bevor die Zusammensetzung in eine Nadel geladen wird. Bei diesem Verfahren wird das Peptid, mit oder ohne Trägermittel, zunächst in Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wird mittels Passage durch einen 0,22-Mikronfilter unter Druck, z.B. unter Verwendung einer Spritze mit einem Presskolben, sterilisiert. Sobald sie filtriert wurde, muss die Lösung unter sterilen Bedingungen gehandhabt werden. Das Volumen wird exakt, z.B. mit einer Mikropipette, kontrolliert, und die sterile Lösung wird in einen versiegelten Injektionsspritzenzylinder gefüllt. Die Flüssigkeit in dem Zylinder wird dann gefriergetrocknet. Das resultierende, lyophilisierte, feste Volumen wird dann, z.B. unter Verwendung eines Presskolbens, in der Injektionsspritze unter Vakuum verdichtet.
  • Die Injektionsspritze, die den verdichteten, sterilen Feststoff enthält, wird dann unter Vakuum verpackt. Die feste Zusammensetzung wird dann in diesem Zustand für längere Zeiträume stabil bleiben ohne die Notwendigkeit der Kühlung oder anderer besonderer Lagerungsbedingungen. Die feste Zusammensetzung wird unmittelbar vor Verabreichung mit Wasser hydratisiert, z.B. unter Verwendung der unten beschriebenen zweiteiligen Vorrichtung, die das benötigte Volumen an sterilem Wasser in einem separaten Injektionsspritzen-ähnlichen Zylinder enthält. Der ge friergetrocknete Feststoff wird rehydratisiert, um eine viskose, halbfeste Suspension zu bilden, die dann in einen Patienten injiziert werden kann.
  • Eine Lösung der Peptidzusammensetzung ist unerwünscht, weil solch eine Lösung, wenn sie injiziert wird, dispergieren und nicht das Retardgel bilden wird. Folglich wird die Wassermenge sorgfältig gewählt, um weniger als die Menge zu betragen, die benötigt wird, um eine spezifische Menge der Peptidzusammensetzung zu lösen. Zum Beispiel wird bei 25°C, pH 7,0, 1,0 ml oder weniger an Wasser benötigt, wenn es mit 26 mg des Acetatsalzes von SOMATULINETM gemischt wird, um die Bildung einer Lösung zu verhindern. Indem man eine Wassermenge verwendet, die weniger als 50%, und vorzugsweise weniger als 20 oder 10% der Wassermenge beträgt, die benötigt wird, um eine Salzform des Peptids zu lösen, wird eine halbfeste oder pastöse Suspension anstelle einer Lösung sichergestellt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine Nadel an dem Injektionsspritzenzylinder über ein trichterförmiges Verbindungsglied befestigt. Das trichterförmige Verbindungsglied kann Teil der Nadel oder Teil der Injektionsspritze sein. Die Nadel kann mit der Injektionsspritze fest verbunden sein oder unmittelbar vor Verwendung an der Injektionsspritze befestigt werden. Die Nadel wird in Länge und äußerem Durchmesser an den Injektionsweg, z.B. intramuskulär, intradermal oder subkutan, angepasst. Die innere Oberfläche der Nadel ist vorzugsweise glatt, um die Injektion der halbfesten Zusammensetzung zu erleichtern.
  • Die Injektionsspritze hat vorzugsweise einen Presskolben von kleinem Durchmesser (1 bis 5 mm), so dass das kleine Volumen der halbfesten Zusammensetzung (10 μl bis 300 μl) eine signifikante Länge im Injektionsspritzenzylinder darstellen wird. Dies erlaubt eine genauere Visualisierung und Dosisabmessung.
  • BEISPIELE FÜR ZUSAMMENSETZUNGEN
  • BEISPIEL 1: FESTE ZUSAMMENSETZUNG MIT 100% SOMATULINETM
  • 140 mg Wasser wurden zu 60 mg des Acetatsalzes des Somatostatin-Analogons SOMATULINETM (Kinerton, Ltd., Dublin, Irland) hinzugefügt. Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde in den folgenden Beispielen, die SOMATULINETM aufführen, das Acetatsalz von SOMATULINETM verwendet. Die Mischung wurde mit einem Spatel in einer 2 ml Plastikinjektionsspritze geknetet und anschließend in eine Injek tionsspritze aus rostfreiem Stahl gegeben, die eine Kammer mit einem Innendurchmesser von 5 mm und einen Extrusionskopf mit 2,5 mm Innendurchmesser aufwies. Die Mischung wurde als dünne Filamente durch die Injektionsspritze unter Verwendung einer Injektionsspritzenpumpe extrudiert. Die entstandenen, extrudierten Filamente wurden in Stäbe von 3 cm Länge geschnitten und auf Glasobjektträgern gesammelt. Die Stäbe wurden dann unter Vakuum für 24 Stunden trocknen gelassen. Die entstandenen Stäbe von 1,4 mm Durchmesser enthielten 10 mg SOMATULINETM/cm. Die Stäbe wurden in 3 cm lange Trokarnadeln mit einem Innendurchmesser von 1,5 mm geladen.
  • BEISPIEL 2: FESTE ZUSAMMENSETZUNG MIT 80% SOMATULINETM, 20% MANNITOL
  • Dem Protokoll aus Beispiel 1 wurde gefolgt, indem zunächst 1 g Mannitol (Roquette, Lestrein, Frankreich) mit 9 g Wasser gemischt wurden, um eine Lösung zu bilden. 0,140 g dieser Lösung wurden zu 0,060 g SOMATULINETM gegeben. Die extrudierten Filamente wurden geschnitten und auf Glasobjektträgern gesammelt und für 24 Stunden unter Vakuum getrocknet. Die entstandenen 2,9 cm Stäbe enthielten 40 mg SOMATULINETM (20 Gew.-% Mannitol und 80 Gew.-% SOMATULINETM).
  • BEISPIEL 3: HALBFESTE SUSPENSION MIT 100% SOMATULINETM
  • 700 mg Wasser wurden zu 300 mg SOMATULINETM gegeben, um eine halbfeste Suspension herzustellen. Die Mischung wurde mit einem Spatel in einer 5 ml Plastikspritze geknetet. 200 mg der halbfesten Zusammensetzung (60 mg Peptid) wurden in jede Spritze geladen.
  • BEISPIEL 4: HALBFESTE SUSPENSION MIT 80% SOMATULINETM, 20% MANNITOL
  • 0,1125 mg Mannitol und 14,8875 g Wasser wurden gemischt, um eine Trägerlösung zu bilden. 400 mg SOMATULINETM wurden in 14,60 g dieser Trägerlösung gelöst. Dann wurden 2,0 ml dieser resultierenden Lösung in einzelne Plastikinjektionsspritzen gegeben und lyophilisiert. Der resultierende Feststoff wurde mit einem Presskolben auf ein Volumen von 100 μl verdichtet. Unmittelbar vor Verabreichung wurde die feste Zusammensetzung mit 133,33 μl Wasser hydratisiert, um eine halbfeste Suspension zu bilden.
  • BEISPIEL 5: FESTE ZUSAMMENSETZUNG MIT 90% SOMATULINETM, 10% SORBITOL
  • Dem Protokoll in Beispiel 2 wurde gefolgt, indem 0,5 g Sorbitol (Roquette, Lestrein, Frankreich) und 9,5 g Wasser gemischt wurden, um eine Lösung zu bilden. 0,140 g dieser Lösung wurden zu 60 g SOMATULINETM gegeben. Die Mischung wurde gewogen, geknetet und extrudiert. Die extrudierten Filamente wurden geschnitten und auf Glasobjektträgern gesammelt und unter Vakuum für 24 Stunden getrocknet. Die resultierenden 2,5 cm Stäbe enthielten 3,5 mg SOMATULINETM (10 Gew.-% Sorbitol und 90 Gew.-% SOMATULINETM).
  • BEISPIEL 6: FESTE ZUSAMMENSETZUNG MIT 84% SOMATULINETM, 16% TWEEN® 80
  • Dem Protokoll aus Beispiel 2 wurde gefolgt, indem 0,8 g TWEEN® 80 (Sigma, St. Louis, MO) und 9,2 g Wasser gemischt wurden, um eine 8%ige Trägerlösung von TWEEN® in Wasser zu bilden. 140 mg dieser Trägerlösung wurden zu 60 mg SOMATULINETM gegeben. Diese Mischung wurde gewogen, geknetet und extrudiert. Die extrudierten Filamente wurden geschnitten und auf Glasobjektträgern gesammelt und für 24 Stunden unter Vakuum getrocknet. Die resultierenden 2,5 cm Stäbe enthielten 3,5 mg SOMATULINETM.
  • IN VITRO-VERGLEICHSBEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele zeigen die Wirkung oder das Fehlen der Wirkung verschiedener Modifikationen der festen und halbfesten Zusammensetzungen.
  • BEISPIEL 7: VERGLEICHE FESTER UND HALBFESTER ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Das oben beschriebene in vitro-Protokoll wurde verwendet, um zu bestimmen, ob es irgendeinen Unterschied zwischen den Abgabeprofilen einer festen, 100%igen SOMATULINETM-Zusammensetzung und einer halbfesten Zusammensetzung aus 30% SOMATULINETM und 70% Wasser gibt. Jede Zusammensetzung enthielt die gleiche Dosis an SOMATULINETM. Die Ergebnisse sind in dem Diagramm aus 1 gezeigt. Zwischen den zwei Zusammensetzungen wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet.
  • BEISPIEL 8: WIRKUNG DER TRÄGER AUF DIE PEPTIDFREISETZUNGSGESCHWINDIGKEIT
  • Das oben beschriebene in vitro-Protokoll wurde auch verwendet, um die Wirkung verschiedener Trägermittel auf das Abgabeprofil und die Freisetzungsgeschwindigkeit verschiedener fester SOMATULINETM-Zusammensetzungen zu bestimmen: (1) 100% SOMATULINETM, (2) 86% SOMATULINETM und 14% TWEEN® 80, (3) 85% SOMATULINETM und 15% Hyaluronsäure, (4) 90% SOMATULINETM und 10% Sorbitol, und (5) 80% SOMATULINETM und 20% Mannitol. Die Ergebnisse dieser Experimente sind in 2 und 3 dargestellt.
  • 2 zeigt, dass im Vergleich zu 100% SOMATULINETM Hyaluronsäure die Abgabegeschwindigkeit herabsetzt, während TWEENTM 80 die Abgabegeschwindigkeit erhöht. 3 zeigt, dass verglichen mit 100% SOMATULINETM die monomeren, löslichen Trägermittel Mannitol und Sorbitol nur eine leichte Zunahme der Freisetzungsgeschwindigkeit bewirkten.
  • BEISPIEL 9: WIRKUNG DES DURCHMESSERS FESTER PHARMAZEUTISCHER ZUSAMMENSETZUNGEN AUF DIE PEPTIDFREISETZUNGSGESCHWINDIGKEIT
  • Das oben beschriebene in vitro-Protokoll wurde auch verwendet, um die Wirkung des Stabdurchmessers auf das Abgabeprofil und die Freisetzungsgeschwindigkeit fester SOMATULINETM-Zusammensetzungen zu bestimmen. Die feste Zusammensetzung enthielt eine Mischung aus SOMATULINETM und Mannitol (80:20). Durchmesser von 0,26 mm und 0,43 mm wurden untersucht. Die Ergebnisse dieses Assays sind in dem Diagramm aus 4 dargestellt. Der kleinere Durchmesser von 0,26 mm bewirkte eine schnellere in vivo-Freisetzung als der größere Durchmesser von 0,43 mm. Außerdem bewirkte der Stab mit kleinerem Durchmesser eine vollständige Freisetzung in weniger als der Hälfte der Zeit, die für die vollständige Freisetzung durch den Stab von größerem Durchmesser benötigt wurde.
  • IN VIVO-BEISPIELE
  • Die Tierversuchsbeispiele unten zeigen die pharmakokinetischen Abgabeprofile verschiedener fester und halbfester Zusammensetzungen des Acetatsalzes des Somatostatin-Analogons SOMATULINETM verglichen mit üblichen flüssigen Medikamentenlösungen.
  • BEISPIEL 10: IN VIVO-VERGLEICHE VON PEPTIDLÖSUNGEN GEGENÜBER AUS FESTEN PEPTIDZUSAMMENSETZUNGEN GEBILDETEN GELEN
  • Der oben beschriebene in vivo-Assay wurde verwendet, um den Unterschied in den Blutkonzentrationsprofilen zu untersuchen, die aus Injektionen einer üblichen Lösung SOMATULINETM verglichen mit einer festen 100%igen SOMATULINETM-Zusammensetzung resultieren.
  • Die Lösung wurde aus dem im physiologischen Serum gelösten Peptid hergestellt und wurde subkutan in einer Dosierung von 1,0 ml/kg und 0,5 mg/kg SOMATULINETM injiziert. Die Ratten wurden mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.) anästhesiert und die rechte Jugularvene wurde zur Blutentnahme kanüliert. Nach der Operation ließ man die Ratten sich vor dem Experiment für 2 Tage erholen. Die Tiere wurden in Käfigen untergebracht, wo sie sich frei bewegen konnten. Nach Verabreichung der Medikamentenlösung wurden heparinisierte Blutproben über die Kanüle erhalten, und das Plasma wurde nach Zentrifugation abgetrennt. Die Menge an SOMATULINETM in den Plasmaproben wurde mittels eines Radioimmunoassay-(RIA)-Verfahrens bestimmt, das die direkte Messung ohne Extraktion des Peptids aus dem Rattenplasma erlaubt.
  • Das gleiche Protokoll wurde dann für SOMATULINETM-Dosierungen von 1,5 und 3 mg/kg wiederholt. Die Ergebnisse (Mittelwerte der Messwerte aus 6 Ratten) sind in Tabelle II wiedergegeben und in 5 gezeigt und zeigen eine Zunahme der maximalen Abgabegeschwindigkeit und -dauer mit zunehmenden Dosierungen. Wie erwartet führen die üblichen Lösungen zu einem hohen Anfangspeak der Peptidfreisetzung, die so genannte „Stoßwirkung" (burst effect), der stetig mit der Zeit abnimmt.
  • TABELLE II
    Figure 00240001
  • Die maximale Konzentration (Cmax) des Peptids betrug 45 ng/ml bei der 0,5 mg/kg Lösung, 78 ng/ml bei der 1,5 mg/kg Lösung und 126 ng/ml bei der 3 mg/kg Lösung.
  • Als nächstes wurden die gleichen Dosierungen an 100%igem SOMATULINETM (0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg und 3 mg/kg) in fester Form an Ratten verabreicht. Die Ergebnisse (Mittelwerte der Messwerte aus vier oder fünf Ratten) sind in Tabelle III wiedergegeben und in 6 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen sogar bei der kleinsten Dosierung von 0,5 mg/kg eine Retardwirkung. Der oben beobachtete anfängliche Stoßeffekt (burst effect) der Lösungen wird durch die festen Zusammensetzungen vermieden. Zum Beispiel beträgt Cmax bei der festen 3,0 mg/kg Zusammensetzung 39 ng/ml verglichen mit 126 ng/ml bei der 3,0 mg/kg Lösung.
  • Tabelle III
    Figure 00250001
  • BEISPIEL 11: INTRAMUSKULÄRE INJEKTION FESTER ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Der oben beschriebene in vivo-Assay wurde auch an vier Ratten wiederholt, wobei feste Peptidzusammensetzungen verwendet wurden, die 100% SOMATULINETM in Dosierungen von 0,5 mg/kg und 3 mg/kg enthielten. Die Verbindungen wurden intramuskulär verabreicht. Die Ergebnisse sind in 7 dargestellt und zeigen eine anhaltende Freisetzung über 72 Stunden hinweg mit dem erwarteten Dosiseffekt, aber ohne die bei Lösungen beobachtete Stoßwirkung (burst effect).
  • BEISPIEL 12: SUBKUTANE INJEKTION FESTER ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde auch mit festen Zusammensetzungen, die 100% SOMATULINETM in Dosierungen von 0,5, 1,5 und 3 mg/kg enthielten, an sechs Ratten wiederholt. In diesem Experiment wurden die Zusammensetzungen subkutan verabreicht. Die Ergebnisse sind in dem Diagramm aus 8 gezeigt. Wie erwartet wird mit einer Zunahme in der Medikamentenmenge eine entsprechende Zunahme der Peptidplasmakonzentration beobachtet (Cmax betrug 8,15 ng/ml bei 0,5 mg/kg, 11,70 bei 1,5 mg/kg und 33,59 g/ml bei 3 mg/kg). Außerdem wird die Stoßwirkung (burst effect) von Standardlösungen wiederum vermindert wie oben in Beispiel 10 gesehen.
  • BEISPIEL 13: VERGLEICHSSTUDIEN AN HUNDEN
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde verwendet, um die pharmakokinetischen Parameter der Peptidlösungen und festen Zusammensetzungen in Hunden zu vergleichen. Das Abgabeprofil und die Freisetzungsgeschwindigkeit einer üblichen SOMATULINETM-Lösung wurde nach subkutaner Verabreichung einer Dosierung von 84,8 μg/kg in fünf Hunden untersucht. Zum Vergleich wurde dem gleichen Protokoll mit einer festen Zusammensetzung, die 100% SOMATULINETM enthielt, bei den gleichen fünf Hunden bei einer Äquivalentdosis von 100 μg/kg durch subkutane Injektion gefolgt.
  • Wie in 9 gezeigt, zeigt die grafische Darstellung der Plasmakonzentration gegen die Zeit ein klassisches Freisetzungsprofil für die Peptidlösung (o) mit einer kurzen Freisetzungsdauer (10 Stunden) und einer Cmax von 46,28 ng/ml (nach 20 Minuten). Andererseits zeigte die feste Zusammensetzung (⦁) einen dramatischen Unterschied in den pharmakokinetischen Ergebnissen. Wie in 9 gezeigt, war Cmax auf 3,56 ng/ml (bei einer Stunde) herabgesetzt, und die Dauer der Peptidfreisetzung von wenigstens 0,1 ng/ml war um mehr als das 10-fache erhöht auf wenigstens 120 Stunden.
  • In gleicher Weise führte eine intravenöse Dosis von 100 μg/kg einer üblichen SOMATULINETM-Lösung (o) zu einer schnellen Cmax von ungefähr 807 ng/ml im Plasma innerhalb etwas über einer Minute (10). Andererseits lieferte eine intramuskuläre Dosierung von 100 μg/kg einer festen Zusammensetzung, die 100% des Peptids enthielt (⦁), ein dramatisch anderes Ergebnis. Die feste Zusammensetzung ergab eine sehr niedrige Cmax (1,69 ng/ml) bei 2 Stunden und ein Retardprofil von über 96 Stunden (10).
  • In einer anderen Vergleichsstudie wurde sechs neuen Hunden subkutan eine übliche Lösung SOMATULINETM in einer Dosierung von 200 μg/kg injiziert. Die Ergebnisse zeigten eine Cmax von 125,96 ng/ml (bei 20 Minuten) und eine Dauer von weniger als 24 Stunden (11, o = Lösung). Das gleiche in vivo-Protokoll wurde an den gleichen Hunden mit einer festen Zusammensetzung (100% SOMATULINETM) in der gleichen Dosierung (200 μg/kg) unter Verwendung des gleichen subkutanen Verabreichungswegs wiederholt. Wie in den vorangegangenen Vergleichstests zeigten die Ergebnisse der festen Zusammensetzung ein vollständig unterschiedliches Freisetzungsprofil mit einer Cmax im Plasma von 13,26 ng/ml (bei einer Stunde) und eine Dauer der Peptidfreisetzung von wenigstens 0,1 ng/ml für über 120 Stunden (11, ⦁ = Feststoff).
  • BEISPIEL 14: WIRKUNG ERHÖHTER DOSIERUNG IN VIVO
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde mit der gleichen Feststoffzusammensetzung (100% SOMATULINETM) an den gleichen Hunden mittels subkutaner Verabreichung wiederholt, aber in einer fünffach höheren Dosierung (500 μg/kg) als in Beispiel 13. Wie oben in Beispiel 13 wurde die Stoßwirkung (burst effect) mit einer Cmax im Plasma von 10,62 ng/ml (bei 4 Stunden) unter Kontrolle gehalten. Außerdem wurde die Dauer der Freisetzung erhöht und für über 144 Stunden aufrechterhalten (12).
  • BEISPIEL 15: TENSIDWIRKUNG IN VIVO
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde auch an den gleichen Hunden mit einer festen Zusammensetzung, die SOMATULINETM und das Tensid TWEEN® 80 (84% SOMATULINETM, 16% TWEEN® 80) enthielt, wiederholt. Die festen Zusammensetzungen wurden subkutan in einer Dosierung von 100 μg/kg verabreicht. Wie in 13 gezeigt (verglichen mit 9) beschleunigte das Tensid etwas die Freisetzung von SOMATULINETM, d.h. es erhöhte die Freisetzungsgeschwindigkeit und den Anfangspeak und setzte die Dauer der Freisetzung etwas herab.
  • BEISPIEL 16: SUBKUTANE INJEKTION HALBFESTER SUSPENSIONEN
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde an den gleichen Tieren mit halbfesten Suspensionen aus 30% SOMATULINETM und 70% Wasser und aus 15% SOMATULINETM und 85% Wasser in der gleichen Dosierung von 200 μg/kg Peptid unter Verwendung subkutaner Verabreichung wiederholt. Die Ergebnisse waren nicht signifikant unterschiedlich zu den mit den festen Zusammensetzungen bei den gleichen Dosierungen wie in Beispiel 13 berichtet erhaltenen Ergebnissen. Zum Beispiel betrug die entsprechende Plasma-SOMATULINETM-Konzentration bei 24 Stun den 1,74 ng/ml und 1,61 ng/ml bei den halbfesten Zusammensetzungen und 1,51 ng/ml bei der festen Zusammensetzung (14). Die halbfesten Zusammensetzungen wiesen nach zwei Tagen auch jeweils eine höhere Freisetzungsrate (0,9 und 0,87 ng/ml) auf als die feste Zusammensetzung (0,34 ng/ml). Sowohl bei festen als auch halbfesten Zusammensetzungen wurde die Freisetzung des Peptids für wenigstens 120 Stunden aufrechterhalten, und die Standardabweichung war sehr gering.
  • BEISPIEL 17: INJEKTIONEN MIT HOHER DOSIERUNG
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde mit einer dritten Gruppe aus sechs Hunden wiederholt. Eine hohe Dosis (3 mg/kg) SOMATULINETM wurde in einer hydratisierten, halbfesten Suspension (30% SOMATULINETM und 70% Wasser) untersucht. Die Zusammensetzung wurde intramuskulär verabreicht. Die Ergebnisse, in 15 dargestellt, zeigen eine anhaltende Freisetzung des Peptids sogar bei dieser hohen Dosierung. Die Cmax betrug immer noch weniger als 10 ng/ml (9,25 ng/ml), und die Dauer war stark erhöht mit einer aufrechterhaltenen Plasmakonzentration von über 2,4 ng/ml für mehr als 15 Tage.
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde bei vier Hunden mit einer sehr hohen Dosierung, 6 mg/kg, der gleichen oben beschriebenen halbfesten Suspension (30% SOMATULINETM und 70% Wasser) wiederholt. Diese hohe Dosierung wurde getestet, um die Grenze der Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit zu bewerten, z.B. um ein mögliches so genanntes „Fluchtphänomen" (escape phenomenon) zu beobachten, bei dem die Freisetzungskontrolle bei sehr hohen Dosierungen verloren geht. Herkömmliche Retardformulierungen weisen einen maximalen Prozentanteil des Medikaments auf, der in die Formulierung gemischt werden kann, z.B. im Allgemeinen 15% bei Polymilchsäure-Glykolsäure-(PLGA)-Mikrosphären. Sobald dieses Maximum erreicht ist, wird die Formulierung ihre Retardcharakteristika verlieren und das Medikament sofort freisetzen.
  • Das vorliegende Experiment zeigte, dass die Cmax im Plasma von SOMATULINETM aus der 6,0 mg/kg Dosierung hoch war, aber innerhalb der therapeutischen Grenzen bei ungefähr 52 ng/ml lag. Außerdem war, wie in 16 gezeigt, anstatt dass ein Fluchtphänomen auftrat, die Freisetzung des Peptids kontrolliert, d.h. anhaltend, aber auf einem höheren Niveau, d.h. größer als ungefähr 10 ng/ml für Tage 1–7, ungefähr 1–10 ng/ml für Tage 8 bis 33 und über 0,1 ng/ml für wenigstens 56 Tage. Zum Vergleich: ein Plasmaspiegel von mehr als 7 ng/ml wurde bei einer Do sierung von 3 mg/ml für nur einen Tag aufrechterhalten (15), während dieser gleiche Spiegel bei einer Dosierung von 6 mg/kg für 12 Tage aufrechterhalten wurde.
  • BEISPIEL 18: VERGLEICH VON PLGA-MIKROSPHÄREN UND HALBFESTEN MEDIKAMENTENZUSAMMENSETZUNGEN
  • Das oben beschriebene in vivo-Protokoll wurde bei sechs Hunden verwendet, um die Abgabeprofile und Freisetzungsgeschwindigkeiten einer halbfesten SOMATULINETM-Zusammensetzung und einer Dosierung von 30 mg SOMATULINETM, die auf PLGA-Mikrosphären geladen wurden (Ipsen Biotech, Paris, Frankreich), zu vergleichen. Diese Mikrosphärendosierung ist vergleichbar mit der Dosierung, die in der ersten halbfesten Zusammensetzung aus Beispiel 17 verwendet wurde, d.h. ungefähr 3,0 mg/kg. Das Diagramm aus 17 zeigt das Blutkonzentrationsprofil der halbfesten Zusammensetzung (⦁) und das Profil der mit SOMATULINETM beladenen PLGA-Mikrosphären (o) über 15 Tage.
  • Wie im Diagramm gezeigt, bietet die halbfeste Zusammensetzung eine verbesserte Kontrolle der Stoßwirkung (burst effect) im Hinblick auf Zeit und Dosierung verglichen mit den beladenen Mikrosphären (156 ng/ml nach 30 Minuten bei den Mikrosphären und 2,6 ng/ml nach 4 Stunden bei der halbfesten Zusammensetzung). Außerdem bietet die halbfeste Zusammensetzung eine etwas erhöhte Freisetzungsdauer mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 2,48 ng/ml an Tag 15, während die Mikrosphären an Tag 15 eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 1,09 ng/ml aufwiesen.
  • ANDERE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Während die Erfindung im Zusammenhang mit ihrer detaillierten Beschreibung beschrieben worden ist, versteht es sich, dass die vorangegangene Beschreibung den Schutzumfang der Erfindung, die durch den Umfang der angefügten Patentansprüche definiert ist, erläutern und nicht beschränken soll. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen finden sich in den Patentansprüchen.

Claims (7)

  1. Injektionssystem (10) zur Verabreichung einer halbfesten, pharmazeutischen Retardsuspension, das a) eine erste Injektionsspritze (3), die einen hohlen Zylinder mit zwei Enden und einen Stutzen am ersten Ende, und einen Presskolben (6), der beweglich in dem Zylinder angeordnet ist und durch eine Öffnung am zweiten Ende des Zylinders herausragt, aufweist; b) eine zweite Injektionsspritze (7), die einen hohlen Zylinder mit zwei Enden und einen Auslassstutzen am ersten Ende und einen Presskolben (9), der beweglich in dem Zylinder angeordnet ist und durch eine Öffnung am zweiten Ende des Zylinders herausragt, aufweist, wobei der Zylinder ein pharmazeutisch annehmbares flüssiges Trägermaterial (15) zwischen dem Auslassstutzen und dem Presskolben (9) enthält; und c) ein Verbindungsglied (4), das einen flüssigkeitsführenden Kanal (13) aufweist, wobei das Verbindungsglied (4) den Stutzen der ersten Injektionsspritze (3) abtrennbar mit dem Auslassstutzen der zweiten Injektionsspritze (7) verbindet und den Flüssigkeitstransfer vom Auslassstutzen zum Stutzen gestattet, umfasst; wobei das Injektionssystem (10) dadurch gekennzeichnet ist, dass i) der Zylinder der ersten Injektionsspritze (3) eine lösliche, gelierfähige Salzform des Peptids (2) zwischen dem Stutzen und dem Presskolben (6) enthält; und ii) eine provisorische Abdichtungsfolie (20) in der zweiten Injektionsspritze (7) angeordnet ist, um das flüssige Trägermaterial (15) von der gelierfähigen Salzform des Peptids (2) in der ersten Injektionsspritze (3) abzutrennen, wobei eine ausreichende Kraft, die auf den Presskolben (9) in der zweiten Injektionsspritze (7) ausgeübt wird, bewirkt, dass das flüssige Trägermaterial (15) die provisorische Abdichtungsfolie (20) durchbricht, wodurch es dem flüssigen Trägermaterial (15) der zweiten Injektionsspritze (7) ermöglicht wird durch das Verbindungsglied (4) in die erste Injektionsspritze (3) zu fließen und sich mit der gelierfähigen Salzform des Peptids (2) zu vermischen, um eine halbfeste, pharmazeutische Retardsuspension zu bilden.
  2. Injektionssystem (10) nach Anspruch 1, das ferner eine hohle Nadel (1), die an der ersten Injektionsspritze angebracht ist, umfasst.
  3. Injektionssystem (10) der Ansprüche 1 oder 2, wobei die lösliche gelierfähige Salzform des Peptids (2) in lyophilisierter Pulverform vorliegt.
  4. Injektionssystem (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die lösliche gelierfähige Salzform des Peptids (2) nach dem Einführen des Presskolbens (6) in die erste Injektionsspritze (3) unter Vakuumbedingungen gelagert wird.
  5. Injektionssystem (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verbindungsglied (4) aus Plastik oder Metall hergestellt ist.
  6. Injektionssystem (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die provisorische Abdichtungsfolie (20) eine Metallfolie oder eine Kunststofffolie ist.
  7. Injektionssystem (10) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das ferner eine Presskolbenverriegelung (14) umfasst, die das Hinunterdrücken des Presskolbens (6) der ersten Injektionsspritze (3) verhindert.
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