DE69629184T2

DE69629184T2 - Verwendung von vitamin d2 oder vitamin d4-derivaten zur herstellung eines medikamentes zur behandlung des sekundären hyperparathyroidismus

Info

Publication number: DE69629184T2
Application number: DE69629184T
Authority: DE
Inventors: C. Joyce KNUTSON; B. Richard MAZESS; W. Charles BISHOP
Original assignee: Bone Care International Inc
Current assignee: Bone Care International Inc
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2016-04-04
Also published as: US5707980A; KR100432265B1; NZ316662A; ES2206570T3; NO974480L; KR19980703537A; EP0820290A1; DE69629184D1; AU5384096A; HUP9801777A3; HUP9801777A2; JP3529790B2; PL322613A1; WO1996031215A1; CN1185109A; CA2217260C; NO974480D0; FI973868A; BR9604940A; JPH11503164A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Vitamin D-Analogs zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von oder Vorbeugen gegen Hyperparathyreoidismus als Folge von Nierenleiden im Endstadium, wobei eine der Begleiterscheinungen der Verlust von Knochenmasse oder Knochen-Mineralgehalt (d. h. renale Osteodystrophie) ist.
Es sind zahlreiche metabolische Knochenstörungen bekannt, die durch einen Verlust an Knochenmasse oder Knochen-Mineralgehalt gekennzeichnet sind. Zu diesen Störungen gehören postmenopausale Osteoporose, Altersosteoporose, Kortikosteroid-induzierte Osteopönie, antikonvulsive Osteomalazie und renale Osteodystrophie. Von diesen Störungen tritt die renale Osteodystrophie bei Patienten mit Nierenleiden im Endstadium auf, die einer chronischen Dialyse unterzogen werden.
Diese Knochenschwunderkrankungen stellen als Gruppe in den USA ein bedeutendes und wachsendes öffentliches Gesundheitsproblem dar. Zusammen verursachen sie mehr als 1 Million Knochenbrüche, hauptsächlich bei Wirbelsäule, Hüfte und distalem Unterarm, pro Jahr und führen zu jährlichen Kosten für die amerikanische Gesellschaft von über 10 Mrd. US $. Unglücklicherweise wird die Häufigkeit dieser Knochenleiden bedeutend ansteigen, da das Durchschnittsalter der amerikanischen Bevölkerung weiterhin zunimmt.
Trotz unterschiedlicher Krankheitsursachen, entwickeln sich die oben erwähnten metabolischen Knochenstörungen, wenn über einen längeren Zeitraum ein negatives Kalziumgleichgewicht geherrscht hat. Diese Gemeinsamkeit legt nahe, dass Mittel, die die intestinale Kalziumaufnahme anregen und ansonsten die Kalzium-Homöostase regulieren, bei der Wiederherstellung des Kalziumgleichgewichts wirksam sein könnten, und dadurch das Entstehen solcher Knochenleiden behandeln oder vorbeugen könnten.
Es ist seit langem bekannt, dass Vitamin D eine entscheidende Rolle bei der Stimulierung der Kalziumabsorption und der Regulierung des Kalziumhaushalts spielt. Die Ent deckung der aktiven Formen von Vitamin D in den 70er Jahren (M. F. Holick et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68, 803–804 (1971); G. Jones et al., Biochemistry 14, 1250– 1256 (1975)) sowie der aktiven Vitamin D-Analoga (M. F. Holick et al., Science 180, 190–191 (1973); N. Y. Lam et al., Science 186, 1038–1040 (1974)) verursachten große Aufregung und riefen Spekulationen über den Nützlichkeit der Verbindungen bei der Behandlung von Knochenschwundleiden hervor.
Tierversuche und frühe klinische Versuche untersuchten die Wirkungen dieser aktiven Vitamin D-Verbindungen und legten nahe, dass derartige Mittel bei der Wiederherstellung des Kalziumgleichgewichts nützlich sein würden. Der beste Indikator für die Wirksamkeit von Vitamin D-Verbindungen bei der Behandlung von oder Vorbeugung gegen Knochenschwunderkrankungen ist jedoch vielmehr der Knochen selbst (oder im Falle von renaler Osteodystrophie die Menge an Nebenschildrüsenhormon – PTH, "parathyroid hormone" – im Serum) als die Kalziumabsorption oder das Kalziumgleichgewicht. Gewisse klinische Studien mit 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ und 1α-OH-Vitamin D₃ deuten darauf hin, dass die Fähigkeit dieser Mittel, verlorene Knochenmasse oder den Knochen-Mineralgehalt wiederherzustellen, Dosis-bezogen ist. (Siehe S. M. Ott, C. H. Chesnut, Annals of Int. Med. 110, 267–274 (1989); J. C. Gallagher et al., Annals of Int. Med. 113, 649–655 (1990); ). Aloia et al., Amer. J. Med. 84, 401–408 (1988); M. Shiraki et al., Endochrinol. Japan 32, 305–315 (1985)).
Diese Studien weisen auch darauf hin, dass bei dem Dosierungsbereich, der notwendig ist, um eine Wirksamkeit dieser Mittel zu erreichen, Toxizität in Form von Hyperkalzämie und Hyperkalziurie zu einem wesentlichen Problem wird. Versuche, die Menge an 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ über 0,5 μg/Tag zu erhöhen, haben häufig zu Toxizität geführt. Bei Dosierungsmengen von unter 0,5 μg/Tag können kaum klinisch signifikante Auswirkungen am Knochen beobachtet werden. (Siehe G. F. Jensen et al., Clin. Endocrinol. 16, 515–524 (1982); C. Christiansen et al., Eur. J. Clin. Invest. 11, 305–309 (1981)). Es hat sich herausgestellt, dass Dosen von 2 μg/Tag an 1α-OH-Vitamin D₃ bei Patienten mit Altersosteoporose die Knochenmasse erhöhend wirken (O. H. Sorensen et al., Clin. Endo crinol. 7, 169S–175S (1977)). Daten von in Japan durchgeführten klinischen Studien, wo die Bevölkerung nur geringe Mengen an Kalzium zu sich nimmt, deuten darauf hin, dass 1α-OH-Vitamin D₃ auch bei einer Verabreichung von 1 μg/Tag wirksam ist (M. Shiraki et al., Endocrinol. Japan. 32, 305–315 (1985); N. Orimo et al., Bone and Mineral 3, 47–52 (1987)). Bei 2 μg/Tag an und 1α-OH-Vitamin D₃ kommt es jedoch bei 67% der Patienten zu einer Toxizität, und bei 1 μg/Tag liegt dieser Prozentsatz bei etwa 20%.
Der Stand der Technik lehrt somit, dass 1-hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen nur in Dosen verabreicht werden können, die bestenfalls eine leicht positive Wirkung auf die Vorbeugung gegen den oder Behandlung des Verlusts an Knochenmasse oder Knochen-Mineralgehalt haben. Aloia legt nahe, dass alternative Verabreichungswege gesucht werden, die die Toxizitätsprobleme verhindern könnten und höhere Dosierungsmengen ermöglichen (J. Aloia et al., Amer. J. Med. 84, 401–408 (1988)).
Trotz der berichteten Toxizitäten von 1α-OH-Vitamin D₃ und 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ stellen diese zwei Verbindungen immer noch die für die Behandlung zahlreicher Knochenschwunderkrankungen herangezogenen Medikamente dar. Bei Nierenleiden im Endstadium sind diese beiden Medikamente die einzigen anerkannten Formen von 1αhydroxyliertem Vitamin D für die Behandlung oder Vorbeugung von Hyperparathryreoidismus als Folgeerscheinung, obwohl die beiden Medikamente derzeit nicht in allen wichtigen pharmazeutischen Märkten genehmigt sind.
Gegenwärtig sind in den USA etwa 200.000 Menschen von Nierenleiden im Endstadium betroffen. Bei dieser Erkrankung kommt es zu einem fortschreitenden Zellenverlust der proximalen Nephronen, die die wichtigste Stelle für die Synthese der Vitamin D-Hormone (zusammengefasst als „1α,25-(OH)₂D") aus 25-Hydroxyvitamin D₃ und 25-Nydroxavitamin D₂ sind. zusätzlich führt der Verlust an funktionierenden Nephronen zu einem Zurückhalten von überschüssigem Phosphor, was die Aktivität der renalen 25-Nydroxyvitamin-D-1α-Hydroxylase, das Enzym, das die Reaktion für die Bildung der D-Hormone katalysiert, reduziert. Diese beiden Vorgänge sind für die niedrigen Mengen an 1α,25-(OH)₂D im Serum verantwortlich, die häufig bei Patienten mit schwachem oder moderatem Nierenleiden im Endstadium auftreten.
Verringerte Mengen an 1α,25-(OH)₂D im Serum verursachen erhöhte und letztendlich exzessive Sekretion von PTH über direkte und indirekte Mechanismen: Der resultierende Hyperparathyreoidismus führt zu einem deutlich erhöhten Knochenumsatz und dessen Folgeerscheinung von renaler Osteodystophie, die eine Vielzahl von anderen Erkrankungen wie Recklinghausen-Krankheit, Osteomalazie, Osteoporose, Verkalkungen außerhalb des Skeletts und verwandten Erkrankungen, wie z. B. Knochenschmerz, periartikuläre Entzündungen und Mockerberg-Sklerose, mit sich bringen kann. Verringerte Mengen an 1α,25-(OH)₂D im Serum können auch Muskelschwäche und Wachstumsverzögerung einschließlich Skelettdeformitäten (am häufigsten bei Pediatrie-Patienten sichtbar) führen.
Sämtliche früheren klinischen Studien bezüglich hormonell aktiver Vitamin D-Medikamente bei Patienten mit Nierenleiden im Endstadium haben sich ausschließlich auf Verbindungen konzentriert, die aus Vitamin D₃ gewonnen wurden. Die Verwendung von 1α,25-(OH)₂D₃ und 1α-OH-Vitamin D₃ als Ersatztherapie versucht, renale Osteodystrophie zu behandeln oder dieser vorzubeugen, indem Hyperparathyreoidismus behandelt oder vorgebeugt wird, an dem Patienten als Folge von Nierenleiden im Endstadium leiden. Wie oben festgestellt wurde, führt 1α,25-(OH)₂D₃ bei Dosen von über 0,5 μg häufig zu toxischen Nebenwirkungen (Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie), insbesondere wenn begleitend verabreichte Kalziumphosphat-Bindemittel dazu verwendet werden, um die Menge an Phosphor im Serum zu kontrollieren. Die minimale wirksame Dosis, um sekundären Hyperparathyreoidismus zu verhindern, liegt in einem Bereich von 0,25 bis 0,50 μg/Tag. Die meisten Patienten reagieren auf oral verabreichte Dosen von 0,5 bis 1,0 μg/Tag oder dreimal pro Woche intravenös verabreichte Dosen zwischen 0,5 und 3,0 μg. Wie oben erläutert wurde, ist 1α-OH-D₃ ein anderes häufig eingesetztes Vitamin D-Medikament, das bei Dosierungen von über 1,0 μg/Tag oft, und vor allem wenn es in Verbindung mit Kalziumphosphat-Bindemitteln verabreicht wird, toxi sche Wirkungen hervorruft. Die minimale wirksame Dosis, um sekundären Hyperparathyreoidismus zu verhindern, liegt im Bereich von 0,25 bis 1,0 μg/Tag, wobei bei den meisten Patienten Behandlungsdosen von 1,0 μg/Tag oder mehr erforderlich sind. Wenn die beiden Medikamente 1α,25-(OH)₂D₃ und 1α-OH-D₃ in höheren Dosen verabreicht werden, erhöht sich sowohl ihre Wirksamkeit als auch ihre Toxizität. Die therapeutische Nützlichkeit von hormonell aktiven Vitamin D₃-Verbindungen ist daher aufgrund deren Toxizität beschränkt.
Um das Auftreten von toxischen Nebenwirkungen von 1α,25-(OH)₂D₃ oder 1α-OH-D₃ zu senken, wurde ein kalziumarmes Dialysat mit einer Konzentration an dissoziierten Kalzium von 1,25 mM entwickelt. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Verwendung des kalziumarmen Dialysats bei Patienten, denen keine erhöhten Dosen an oralen Kalzium-Ergänzungsmittel und Phosphat-Bindemittel verabreicht wurden, zu höheren PTH- und Phosphor-Mengen im Serum geführt hat. Wenn die Dosierungen der Kalzium-Ergänzungsmittel und der Phosphat-Bindemittel erhöht werden, wird zwar die Phosphor-Menge im Serum kontrollierbar, die Häufigkeit von Hyperkalzämie steigt jedoch markant an. Es bestehen also zahlreiche Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung derzeitiger Vitamin D-Therapien zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus.
Trotz dieser bekannten Probleme mit der Verwendung von hormonell aktivem Vitamin D₃ bei sekundärem Hyperparathyreoidismus, wurde auf diese bis heute auf dem Fachgebiet nicht entsprechend durch die Einführung anderer Vitamin-Verbindungen, -Derivate oder -Analoga reagiert, die eine geringere Eigentoxizität aufweisen.
In verschiedenen Schriften wurden pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei anderen Indikationen als sekundärem Hyperparathyreoidismus beschrieben, die Vitamin D₂ oder Vitamin D₄ enthalten. Beispiele solcher Dokumente schließen die WO 93/14763, die WO 94/16711, die EP-A-0.562.497, die WO 90/01321, die US-A-4.225.596 und J. C. Gallagher et al., J. Bone Miner. Res. 9(5), 607-614 (1994), ein. In Letzterem wurde 1α-Hydroxyvitamin D₂ an Frauen mit postmenopausaler Osteopenie verabreicht. Verschiedene biochemische Parameter, einschließlich der PTH-Menge im Serum, wurden gemessen, und es zeigte sich, dass diese während der ersten Woche täglicher Verabreichung von 1α-OH-D₂ sanken.
In anderen Schriften wurde nahe gelegt, dass gewisse Vitamin D₂- und Vitamin D₄-Verbindungen für die Behandlung von Hyperparathyreoidismus sowie dessen Folgeerscheinungen nützlich sein könnten. Hyperparathyreoidismus ist durch gesenkte Mengen an Nebenschilddrüsenhormon gekennzeichnet. Zu diesen Schriften gehören die WO 92/05130, die WO 92/12165 und die US-A-5.104.864.
Die EP-A-0.503.630 offenbart synthetische Zwischenprodukte von denen erwartet wird, dass sie für die Produktion von 1α-Hydroxyvitamin D-Derivaten nützlich sind. Die Patentanmeldung schließt eine Liste an 1α-Hydroxyvitamin D-Verbindungen ein, die D₂ und D₃-Derivate umfassen, sowie eine Liste von Erkrankungen des Kalziumhaushalts, die durch das eine oder andere der angeführten Derivate behandelt werden könnte. Zur Liste der Erkrankungen des Kalziumhaushalts gehört auch sekundärer Hyperparathyreoidismus.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Vitamin D-Analogs zur Herstellung eines Medikaments vorgesehen, durch das eine gesenkte Menge an Nebenschilddrüsenhormon im Serum eines Patienten, der als Folge von Nierenleiden im Endstadium an Hyperparathyreoidismus leidet, gesenkt oder beibehalten wird, wobei das Analog der Formel (I) entspricht.
worin B und C entweder Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C₂₂ und C₂₃ sind; und R₁ Wasserstoff oder Hydroxyl ist, wobei das Medikament zur Verabreichung einer Dosis von 1 bis 100 μg/Woche des Analogs ausgeführt ist.
Das Medikament ist so hergestellt, dass es auch gegen renale Osteodystrophie vorbeugt oder diese verbessert, die Patienten, die als Folge von Nierenleiden im Endstadium an Hyperparathyreoidismus leiden, entwickeln können.
Das Analog der Formel (I) ist eine beliebige aktive Vitamin D-Verbindung, die im Verhältnis zu den aktiven Formen von Vitamin D₃ eine starke biologische Aktivität jedoch niedrige kalzämische Aktivität aufweist. Vorzugsweise sind solche Verbindungen 1α-OH-Vitamin D₂; 1α,24(S)-(OH)₂-Vitamin D₂; 1α-OH-Vitamin D₄; oder 1α,24(R)-(OH)₂-Vitamin D₄. Der hierin verwendete Begriff „Vitamin D-Analog" bezieht sich auf Verbindungen, die eine hormonelle Vitamin D-Bioaktivität besitzen. Es ist zudem festzustellen, dass oft eine Abkürzung für die D-Hormone verwendet wird, so kann z. B. 1α-Hydroxyvitamin D₂ als 1α-OH-Vitamin D₂ oder einfach als 1α-OH-D₂ bezeichnet werden.
Das gemäß der Erfindung hergestellte Medikament kann in einer Behandlung verwendet werden, die eine Alternative zur herkömmlichen Behandlung mit 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ oder 1α-OH-Vitamin D₃ darstellt. Die Behandlungsmethode ist dadurch gekennzeichnet, dass eine aktive Vitamin D-Verbindung mit derselben Bioaktivität wie, aber deutlich geringerer Toxizität als herkömmliche Therapien bereitgestellt wird. Dies gilt vor allem dann, wenn begleitend oral verabreichte Kalziumphosphat-Bindemittel verabreicht werden, um die Phosphor-Menge im Serum zu kontrollieren. Die Behandlungsmethode nimmt sich als solche eines seit langem bestehenden Bedürfnisses in der Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus an.
Es wurde ein Vergleich zwischen von 1α-OH-Vitamin D₂ und 1α-OH-Vitamin D₃ durchgeführt. 1α-OH-Vitamin D₂ zeigt bei der Heilung von Rachitis, der Stimulierung der in testinalen Kalziumabsorption sowie der Erhöhung der anorganischen Phosphor-Menge bei rachitischen Ratten die gleiche Aktivität wie 1α-OH-Vitamin D₃ (G. Sjoden et al., J. Nutr. 114, 2043–2946 (1984)). Bei denselben Labortieren haben die Erfinder auch festgestellt, dass 1α-OH-Vitamin D₂ fünf- bis fünfzehnmal weniger toxisch ist als 1α-OH-Vitamin D₃ (siehe auch G. Sjoden et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 178, 432–436 (1985)). Es wurde herausgefunden, dass z. B. 1α-OH-Vitamin D₂ Menschen, die unter einem Verlust an Knochenmasse oder Knochen-Mineralgehalt leiden oder eine Tendenz dazu zeigen, in Dosen von mehr als 3 μg/Tag für bis zu 2 Jahre gefahrlos verabreicht werden kann.
Weitere Vorteile sowie ein besseres Verständnis der spezifischen Adaptationen, Zusammensetzungsvariationen und physikalischen Attribute gehen aus der Betrachtung der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen hervor.
Die Verbindungen der Formel I sind für die Verwendung bei der Besserung oder Vorbeugung von Hyperparathyreoidismus als Folge von Nierenleiden im Endstadium angepasst. Sie verbessern oder beugen bei Patienten mit diesem Leiden auch begleitend auftretende renale Osteodystrophie vor. Dementsprechend wird die vorliegende Erfindung nun in Bezug auf derartige Bestreben im Detail beschrieben.
Genauer gesagt dienen die Medikamente, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, der Verwendung in Behandlungsmethoden zum Absenken übermäßig hoher Nebenschilddrüsenhormon-Mengen (PTH) im Blut, die als Folge von Nierenleiden im Endstadium auftreten. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung führt, vor allem bei Patienten, denen orale Kalziumphosphat-Bindemittel zur Kontrolle der Phosphor-Menge im Serum verabreicht werden, deutlich weniger oft zu Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie. Diese Wirkungen werden durch eine neuartige Behandlung von Patienten, die an sekundärem Hyperparathyreoidismus leiden, mit einem Vitamin D-Analog der Formel (I) erzielt, wie hierin unten beschrieben wird.
Entsprechend der Erfindung hat sich herausgestellt, dass sich die PTH-Konzentration bei einer Verabreichung des Analogs der Formel (I) an Patienten mit erhöhter Menge an Nebenschilddrüsenhormon im Serum mit Nierenleiden im Endstadium senkt, und es deutlich weniger oft zu Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie kommt, als es bei der Verabreichung derselben Menge an aktiviertem Vitamin D aus früheren Formulierungen beobachtet werden kann. Die Verbindungen der Formel (I) weisen also in Bezug auf Vitamin D₃-Analoga einen verbesserten therapeutischen Index auf.
Die Vitamin D-Analoga gemäß der vorliegenden Erfindung weisen folgende allgemeine Formel auf:
worin B und C entweder Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und R₁ Wasserstoff oder Hydroxyl ist. Die Analoga der Formel (I) sind im Wesentlichen weniger toxisch als ihre Vitamin D₃-Gegenstücke, wenn sie an Patienten verabreicht werden, die als Folge von Nierenleiden im Endstadium an Hyperparathyreoidismus leiden. Bei Patienten, die orale Kalziumphosphat-Bindemittel einnehmen, führt die Verabreichung von Analoga nach Formel (I) in höheren Dosen, als bei Vitamin D₃-Verbindungen möglich wären, zu einer höheren Wirksamkeit, als bisher bei der Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus erzielbar war.
Bevorzugt unter den Analoga der Formel (I) sind: 1α-Hydroxyvitamin D₂ (auch bekannt als 1α-Hydroxyergocalciferol), 1α-Hydroxyvitamin D₄, 1α,24(S)-Dihydroxyvitamin D₂ und 1α,24(S)-Dihydroxyvitamin D₄. Besonders bevorzugt ist 1α-Hydroxyvitamin D₂, ein Prodrug von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂, das ein endogener Metabolit von Vitamin D₂ ist.
Es ist festzustellen, dass Vitamin D₃-Verbindungen in der Medizin derzeit als nicht unterscheidbar von den zugehörigen Vitamin D₂-Verbindungen erachtet werden. Dies wird aus der unterschiedslosen Zugabe von entweder Vitamin D₂ oder D₃ zu Vitaminergänzungen für den Menschen und aus der austauschbaren Verwendung der beiden Vitamine bei der Behandlung von Knochenerkrankungen aufgrund von Vitamin D-Mangel. Eigenartigerweise erachten medizinische Experten die hormonell aktiven Formen der beiden Vitamine als äquivalent, trotz fehlender Bestätigung durch eine Human-Studie. (Es ist auch interessant festzustellen, dass Vitamin D₄ in The Merck Index (Merck Index, 11. Auflage, 9932, (1989)) eine fragliche biologische Aktivität zugeschrieben wird.).
In der Stammanmeldung mit der Seriennummer 08/119895 und deren Stammanmeldung, nunmehr US-A-5.104.864, ist gezeigt worden, dass 1α-OH-Vitamin D₂ dieselbe Biopotenz wie 1α-OH-Vitamin D₃ und 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ hat, jedoch weniger toxisch ist. Selbst Dosen von bis zu 10 μg/Tag an 1α-OH-Vitamin D₂ bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose (sowohl in Open-Label-Studien als auch in Doppelblinduntersuchungen) führten lediglich zu schwacher Hyperkalziurie (> 300 mg/24 h) und, einzig, da 1α-OH-Vitamin D₂ nicht nachweisbar war, zu einer deutlichen Hyperkalzämie (> 11,0 mg/dl). Zudem beeinträchtigte die Verbindung die Nierenfunktion nicht nachteilig, wie durch Kreatinclearance und Blutharnstoff-Stickstoffwert (BUN, "blood urea nitrogen") festgestellt wurde, und führte des Weiteren auch nicht zu einer erhöhten Urinausscheidung von Hydroxypyrolin, was darauf hinwies, dass keine anregende Wirkung auf die Knochenresorption gegeben war. Die Verabreichung von 1α-OH-Vitamin D₂ an gesunde Männer in Dosierungen von bis zu 8 μg/Tag führte zu keiner Hyperkalzämie oder anderen negativen Wirkungen.
Die Analoga der Formel (I) eignen sich als aktive Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die pharmakologisch aktiven Analoga der Erfindung können entsprechend herkömmlicher pharmazeutischer Methoden verarbeitet werden, um pharmazeutische Mittel für die Verabreichung an Patienten herzustellen, wie z. B. in Zusätzen zu herkömmlichen Arzneimittelträgern wie pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Trägersubstanzen, die sich für die parenterale, enterale (z. B. oral) oder topische Anwendung eignen und zusammen mit den aktiven Verbindungen zu keiner schädlichen Reaktion führen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, sind jedoch nicht ausschließlich Wasser, Salz(puffer)lösungen, Alkohole, Gummiarabikum, Mineral- und Pflanzenöle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstereat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Duftöl, Fettsäuremono- und -diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon etc. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden, und, falls erwünscht, mit Hilfsstoffen wie Schmierstoffen, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmackstoffen und/oder aromatisch aktiven Verbindungen gemischt werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann die Dosierungsform der Analoga als Tabletten, Kapseln, Pulver, Suppositorien oder Lutschtabletten erfolgen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, eignen sich weiche Gelatinekapseln, transdermale Pflaster, Aerosol-Sprays, topische Cremen, Sirupe oder flüssige Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen als Dosierungsform.
Für die parenterale Verabreichung eignen sich insbesonders injizierbare, sterile Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate einschließlich Suppositorien. Ampullen stellen bequeme Einheitsdosen dar. Die Dosierung des Analogs gemäß der vorliegenden Erfindung für die parenterale Verabreichung liegt im Allgemeinen bei 1 bis 30 μg, die ein- bis dreimal pro Woche verabreicht werden.
Für die enterale Verabreichung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Tropfen, Suppositorien oder Kapseln. Es kann ein Sirup, Elixier oder dergleichen verwendet werden, in dem ein gesüßtes Vehikel eingesetzt ist.
Langzeit- oder gezielt wirkende Zusammensetzungen können formuliert werden, wie z. B. Liposome oder derartige Zusammensetzungen, bei denen die aktive Verbindung durch unterschiedlich schnell abbaubare Schichten, z. B. Mikroeinkapselung, mehrere Schichten etc., geschützt sind. Es ist auch möglich, die neuen Verbindungen gefrierzutrocknen, und die erhaltenen Lipolysate z. B. für die Herstellung von Produkten zum Injizieren zu verwenden.
Für die topische Anwendung werden als nichtsprühbare Formen viskose bis halbfeste oder feste Formen herangezogen, die einen für die topische Anwendung verträglichen Träger umfassen und eine dynamische Viskosität aufweisen, die höher als die von Wasser ist. Geeignete Formulierungen umfassen, sind jedoch nicht ausschließlich Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Salben, Pulver, Linimente, Salben, Aerosole etc., die, falls erwünscht, sterilisiert oder mit Hilfsstoffen wie Konservierungsstoffen etc. vermischt werden.
Die orale Verabreichung wird bevorzugt. Im Allgemeinen werden die Analoga der Erfindung in Einheitsdosisform dispensiert, die 0,25 bis 5,0 μg in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Einheitsdosis umfassen. Die Dosierung der Analoga gemäß der Erfindung ist im Allgemeinen 1 bis 100 μg/Woche, vorzugsweise 3 bis 25 μg/Woche.
Es versteht sich, dass die jeweiligen für einen bestimmten Fall bevorzugten Mengen des aktiven Analogs je nach der eingesetzten spezifischen Verbindung, jeweiligen formulierten Zusammensetzung, Anwendungsart und zu behandelnder Stelle variieren werden. Die Dosierungen können anhand herkömmlicher Überlegungen bestimmt werden, wie z. B. durch gewöhnlichen Vergleich der unterschiedlichen Wirksamkeit der Verbindun gen und eines bekannten Mittels durch z. B. ein geeignetes herkömmliches pharmakologisches Protokoll.
Die spezifischen Dosen für einen bestimmten Patienten hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, wie z. B. der Wirksamkeit der spezifischen verwendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeitpunkt und Art der Verabreichung, Exkretionsrate, in Kombination verwendete Medikamente und Schwere der jeweiligen Erkrankung, auf die die Therapie angewendet wird.
Es ist möglich, falls erwünscht, die Metaboliten gewisser Analoga der Formel (I) insbesondere durch nicht chemische Mittel herzustellen. Zu diesem Zweck können sie zusammen mit zumindest einem Vehikel oder Hilfsstoff in eine geeignete Verabreichungsform gebracht werden, und, wo es angebracht ist, mit einer oder mehreren anderen aktiven Verbindungen kombiniert werden.
Die Dosierungsformen können auch Zusatzstoffe wie konservierende oder stabilisierende Mittel enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen oder mehr als eine der hierin und in den Ansprüchen angeführten Verbindungen als Beimengung enthalten.
Große Mengen des Vitamin D-Analogs für die Anwendung dieser Erfindung können einfach nach den Verfahren der US-Patente 3.907.843, 4.195.027, 4.202.829, 4.234.495, 4.260.549, 4.555.364 und 4.554.106 sowie der US-Patentanmeldungen mit den Seriennummern 08/275.641 und 08/296.084 hergestellt werden.
Wie hierin oben beschrieben wurde, werden die Analoga der Formel (I) vorzugsweise in oralen Dosierungsformulierungen an Menschen verabreicht. Wenn ein Analog gemäß der vorliegenden Erfindung von der oralen Dosierungsformulierung abgegeben wird, wird es über den Darm in das Blut aufgenommen.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, die jedoch nicht als Einschränkung für den Schutzumfang der Erfindung zu verstehen sind.
Beispiel 1:
Studie als Beweis für die verbesserte Sicherheit
Die geringe Toxizität von 1α-OH-Vitamin D₂ bei Humanpatienten anhand einer klinischen Studie mit 15 Frauen demonstriert, die an postmenopausaler Osteoporose litten (J. Bone Min. Res. 9, 607-614, (1994)). Die ausgewählten Patientinnen waren zwischen 55 und 75 Jahren alt und wiesen eine L2-L3-Wirbelknochenmineraldichte (BMD, "bone mineral density") zwischen 0,7 und 1,05 g/cm² auf, wie anhand von Messungen mit einem LUNAR-Doppel-Photon-Absorptiometer festgestellt wurde. (Die mittlere Knochenmineraldichte bei Frauen mit Osteoporose beträgt etwa 0,85 ± 0,17 g/cm², so dass diese Grenzen etwa dem 15. bis 85. Perzentil entsprechen).
Bei der Zulassung zur Untersuchung erhielten alle Patientinnen die Anweisung, im Zuge ihrer täglichen Ernährung 400 bis 600 mg Kalzium zu sich zu nehmen. Das Einhalten dieser Ernährungsvorschrift wurde in Wochenintervallen durch 24-Stunden-Nahrungsprotokolle sowie durch Gespräche mit jeder Patientin überwacht.
Alle Patientinnen schlossen einen einwöchigen Basiszeitraum, einen 5- bis 7-wöchigen Behandlungszeitraum sowie einen einwöchigen Beobachtungszeitraum nach der Behandlung ab. Während dem Behandlungszeitraum nahmen die Patientinnen oral 1α-OH-Vitamin D₂ ein, und zwar in einer Dosis von 0,5 μg/Tag für die erste Woche und in sukzessive höheren Dosen von 1,0, 2,0, 4,0, 5,0, 8,0 und 10,0 μg/Tag in jeder der folgenden Wochen. Sämtliche Dosen wurden vor dem Frühstück verabreicht.
Während der Studie wurden Blut und Urin wöchentlich untersucht und überwacht. Die wichtigsten Blutuntersuchungen schlossen das Bestimmen der Kalzium-, Phosphor-, Osteocalcin-, Kreativ- und BUN-Mengen im Serum ein. Die wichtigsten Urinuntersuchungen schlossen 24-Stunden-Exkretion von Kalzium, Phosphor und Kreativ ein.
Die Daten der Studie zeigten deutlich, dass 1α-OH-Vitamin D₂ über kurze Zeiträume gefahrlos in hohen Dosen verabreicht werden kann. Im Speziellen zeigte die Verbindung keine negative Beeinträchtigung der Nierenfunktion, wie durch Kreatinclearance und Harnstoff-Stickstoff-Mengen im Blut festgestellt wurde. Zudem kam es auch zu keiner erhöhten Urinexkretion von Hydroxyprolin, was auf eine fehlende stimulierende Wirkung auf die Knochenresorption hindeutet. Die Verbindung hatte auf keinen der routinemäßig überwachten Serumwerte eine Auswirkung, was darauf schließen lässt, dass keine nachteiligen metabolischen Wirkungen vorhanden sind.
Eine positive Wirkung von 1α-OH-Vitamin D₂ auf die Kalziumhomöostase wurde aus dem Dosis-bezogenen Anstieg ersichtlich, der bei den 24-Stunden-Urin Kalzium-Mengen beobachtet wurde; was bestätigt, dass die Verbindung die intestinale Kalziumabsorption erhöht, und sich aus den Dosis-bezogenen erhöhten Osteocalcin-Mengen im Serum schließen lässt, dass die Verbindung direkt die Knochenbildung anregt.
Beispiel 2:
Studie als Beweis für die Sicherheit und Wirksamkeit bei menschlicher Osteoporose
Die Sicherheit und Wirksamkeit von 1α-OH-Vitamin D₂ als orale Behandlungsmethode für Osteoporose wurde in einer Studie mit 60 ambulant behandelten Patienten mit postmenopausaler Osteoporose bestätigt. Die ausgewählten Testpersonen waren zwischen 60 und 70 Jahre alt und wiesen eine vertebrale L2-L3 Knochenmineraldichte zwischen 0,7 und 1,05 g/cm² auf, wie durch DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry) ermittelt wurde. Ausschlusskriterien umfassten signifikante medizinische Störungen und die vor kurzem erfolgte Verwendung von Medikamenten, die bekannterweise Knochen oder Kalziumhaushalt beeinträchtigen.
Bei der Zulassung zur Studie wurde jede Testperson per Zufall einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt. Eine Gruppe wurde bis zu 104 Wochen mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelt, während die andere Gruppe einer Plazebo-Therapie unterzogen wurde. Alle Testpersonen erhielten die Anweisung, durch die tägliche Nahrungsaufnahme 700–900 mg Kalzium zu sich zu nehmen und diese Diät über den Zeitraum der Studie einzuhalten. Das Einhalten dieser Ernährungsvorschrift wurde in Wochenintervallen durch 24-Stunden-Nahrungsprotokolle sowie durch Gespräche mit jeder Patientin überwacht.
Während dem Behandlungszeitraum nahmen die Testpersonen einer Gruppe selbst oral mit 1α-OH-Vitamin D₂ ein, und zwar in einer Dosis von 1,0 μg/Tag für eine Woche und in erhöhten Dosen von 2,0, 3,0, 4,0 μg/Tag in jeder der folgenden Wochen bis zu einer maximalen Dosis von 5,0 μg/Tag. Die Dosis wurde bei jeder Testperson auf diese Weise erhöht, bis die Urinexkretion von Kalzium auf etwa 275–300 mg/24 h angestiegen war. Ab diesem Punkt behielt die Testperson die höchste erreichte Dosierung bei. Die Testpersonen der zweiten Gruppe nahmen jeden Tag entsprechende Plazebo-Medikamente ein, wobei die scheinbare Dosis gleich wie bei den mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelten Versuchspersonen erhöht wurde.
Der Wirbelsäulen- und Oberschenkelhals-Knochenmineralgehalt wurde bei allen Testpersonen durch DEXA am Anfang der Studie und danach in 6-Monats-Intervallen gemessen. Die intestinale Kalziumabsorption wurde bei allen Testpersonen am Anfang der Studie und in 12-Monats-Intervallen durch Einzel-Isotop-Technik geschätzt. Die Mengen an Vitamin D-Metaboliten im Serum wurden durch Radiorezeptor-Bindungsassays am Anfang sowie in 6-Monats-Intervallen ermittelt. Osteocalcin- und PTH-Mengen im Serum sowie Hydroxyprolin-Mengen im Urin wurden ebenfalls am Anfang und in 6-Monats-Intervallen bestimmt.
Weitere Blut- und Urinchemismuswerte wurden in regelmäßigen Intervallen während dem Behandlungszeitraum überwacht. Diese Chemismuswerte schlossen die Mengen an Kalzium und dissoziiertem Kalzium im Blut, Kalzium-Menge im Urin, BUN, Kreatin- Menge im Blut und Kreatinclearance ein. Anfangs sowie in 12-Monats-Intervallen wurden Röntgenbilder des Nieren-Ureter-Blasen-Bereichs (KUB, "kidney-ureter-bladder") gemacht.
Die Ergebnisse der Studie sind untenstehend zusammengefasst:
Testpersonen: Sechzig Testpersonen nahmen an der anfangs auf 52 Wochen ausgelegten Studie teil. 55 der 60 Testpersonen schlossen ein Behandlungsjahr ab (28 aktiv; 27 Plazebo), und 41 Testpersonen vollendeten ein optionales zweites Behandlungsjahr.
Medikamentendosen in der Studie: Die durchschnittliche verschriebene Dosis lag bei Patienten, die mit mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelt wurden, bei 4,2 μg/Tag für 52 Wochen und bei 3,6 μg/Tag bei 104 Wochen. Die durchschnittlich verschriebene Dosis bei Plazebo-Testpersonen waren scheinbar 4,8 μg/Tag für 52 Wochen und 4,8 μg/Tag für 104 Wochen.
Ausschlüsse: Eine Testperson hielt die vorgeschriebene Dosis des Versuchsmedikaments nicht ein, was dadurch bestätigt wurde, dass zu keinem Zeitpunkt der Studie 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂ im Blut zu finden war. Die Daten dieser Testperson wurden nicht in die Analyse eingeschlossen. Bei drei Patienten wurde Hyperparathyreoidismus diagnostiziert, als die PTH-Assays am Ende der Studie abgeschlossen wurden. Die Daten dieser Testpersonen wurden nicht für die Analyse herangezogen. Keine der Testpersonen wurde wegen Nichteinhaltung der erforderlichen Kalzium-Menge in der Nahrung von 700 bis 900 mg/Tag ausgeschlossen.
Fälle von Hyperkalzämie/Hyperkalziurie: Bei einer Testperson kam es in Zusammenhang mit einer dazwischen auftretenden Erkrankung zu markanter Hyperkalzämie ( > 10,8 mg/dl). Die verschriebenen Dosis an mit 1α-OH-Vitamin D₂ lag zu diesem Zeitpunkt bei 5,0 μg/Tag. Moderate Hyperkalzämie (10,4–10,8 mg/dl) trat bei zwei Testpersonen im Zuge der Studie bei verschriebenen Dosen von 5,0 μg/Tag auf. Vier Testpersonen entwickelten schwache Hyperkalzämie (10,2–10,4 mg/dl) im Laufe des ersten Jahrs und zwei Testpersonen im zweiten Jahr. Hyperkalziurie konnte über die gesamte Zwei-Jahres-Studie gelegentlich bei 17 mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelten Testpersonen beobachtet werden.
Kalzium/dissoziiertes Kalzium im Serum: Der mittlere Kalzium-Wert im Serum war bei mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelten Testpersonen um etwa 0,1 bis 0,2 mg/dl höher als bei Plazebo-Testpersonen. Dieser Unterschied war lediglich während dem zweiten Behandlungsjahr signifikant (P < 0,05). Die mittlere Menge an dissoziiertem Kalzium im Serum war bei mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelten Testpersonen um etwa 0,05 bis 0,10 mg/dl höher.
Kalzium im Urin: Die mittlere Kalzium-Menge im Urin stieg während dem anfänglichen Titrationszeitraum in Reaktion auf die verabreichte Dosis. Nach der Titration war die mittlere Kalzium-Menge im Urin bei mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelten Testpersonen um 50 bis 130% höher (P < 001) als bei Plazebo-Testpersonen.
Nierenfunktion: Es wurden keine signifikanten Veränderungen bei der langfristigen Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ bei BUN, Kreatin-Menge im Serum oder Kreatinclearance beobachtet. KUB-Röntgenbilder zeigten bei keiner der Behandlungsgruppen Abnormalitäten während der Studie.
Knochen: Die Knochenmineraldichte (BMD) der Wirbel L2–L4 nahm mit der mit 1α-0H-Vitamin D₂-Behandlung progressiv über die Zwei-Jahres-Studie zu und bei Plazebo-Behandlung ab. Der Unterschied bei der Wirbelsäulen-BMD zwischen den Behandlungsgruppen wurde nach 24 Monaten Behandlung statistisch signifikant (P < 0,05). Ähnliche Veränderungen konnten bei der Oberschenkelhals-BMD beobachtet werden, wo es nach 18 Monaten (P < 0,001) und 24 Monaten Behandlung (P < 0,05) zu statistisch signifikanten Veränderungen kam.
Kalziumaufnahme: Die Absorption von oral verabreichtem ⁴⁵Ca im Darm stieg im Verhältnis zur Plazebo-Vergleichsgruppe nach 52 Wochen der Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ um 40% (P < 0,001) und nach 104 Wochen um 29% (P < 0,5).
Vitamin D-Metaboliten: Die Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ führte im Verhältnis zur Plazebo-Behandlung zu progressiven Zunahmen der mittleren 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂-Gesamtmenge im Blut von 21% (P < 0,05) nach sechs Monaten auf 49 (P < 0,01). Dieser Anstieg resultierte aus der enormen Zunahme an 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂ im Serum, die teilweise durch eine 50+ % Abnahme an 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ im Serum wettgemacht wurde. Es kam zu keinen offensichtlichen Behandlungsbezogenen Veränderungen bei der 25-Dihydroxyvitamin D-Gesamtmenge im Serum.
Biochemische Parameter: Die PTH-Mengen im Serum sanken durch die 1α-OH-Vitamin D₂-Behandlung im Vergleich zur Plazebo-Behandlung nach 52 Wochen um 17% und nach 1–4 Wochen um 25%.
Die Osteocalcin-Mengen im Serum blieben bei der langfristigen Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ unverändert.
Das Verhältnis von Hydroxyprolin zu Kreativ im Urin neigte dazu, durch die langfristige 1α-OH-Vitamin D₂-Behandlung abzunehmen, doch die beobachteten Unterschiede zwischen 1α-OH-Vitamin D₂- und Plazebo-Behandlungsgruppen waren nicht signifikant.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten deutlich, dass 1α-OH-Vitamin D₂ in höheren Langzeitdosierungen verträglich ist als die herkömmlich verwendeten Vitamin D₃-Analoga. Diese bewiesen zudem, dass 1α-OH-Vitamin D₂ für Frauen nach den Wechseljahren in Langzeitdosierungen im Bereich von 2,0 bis 3,0 μg/Tag gut verträglich ist, unter der Voraussetzung, dass Personen mit abnormal hohen Kalzium-Mengen im Urin (wenn sie nicht mit Vitamin D behandelt werden) von der Behandlung ausgeschlossen werden. Die langfristige Verabreichung solch hoher Dosen an 1α-OH-Vitamin D₂ verringerte den Verlust an Knochenmasse an Wirbelsäule und Oberschenkelhals, den Stellen an de nen es am häufigsten zu osteoporotischen Brüchen kommt, deutlich. Diese positiven Wirkungen auf den Knochen wurden von einer anhaltenden Zunahme an Kalziumabsorption im Darm und einer kontinuierlichen Abnahme der PTH-Menge im Serum begleitet. Es kam zu keinen eindeutigen Langzeittrends bei der Osteocalcin-Menge im Serum und der Hydroxyprolin-Menge im Urin. Alles in Allem zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass 1α-OH-Vitamin D₂ für die Behandlung von postmenopausaler Osteoporose oder Alterosteoporose sicher und wirksam ist.
Beispiel 3:
Open-Label-Studie bei Patienten, die als Folge von Nierenleiden im Endstadium an Hyperparathyreoidismus leiden
Fünf Patienten mit Nierenleiden im Endstadium nahmen an einer Open-Label-Studie teil. Die ausgewählten Patienten waren zwischen 36 und 72 Jahren alt und wurden seit mindestens 4 Monaten durch Hämodialyse behandelt. Die durchschnittliche Phosphor-Menge im Serum der Patienten lag während der zwei Monate vor der Studie im Bereich von 3,0 bis zu 6,9 mg/dl oder weniger, und die Patienten hatten in ihrer Krankengeschichte erhöhte PTH-Werte im Serum von mehr als 400 pg/ml, wenn sie nicht mit 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ behandelt wurden.
Jeder Patient erhielt vor dem Antritt zur Studie 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ und hörte mit der Einnahme acht Wochen vor Beginn der Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ auf. Nach acht Wochen wurden die Patienten für sechs Wochen mit einer Dosis von 4 μg/ Tag an 1α-OH-Vitamin D₂ behandelt. Während dem achtwöchigen Ausspülungszeitraum und dem Behandlungszeitraum wurden die Patienten wöchentlich oder alle zwei Wochen auf ihre intakte PTH-Menge im Serum und wöchentlich auf übermäßige Erhöhung der Kalzium- und Phosphor-Mengen im Serum untersucht.
Während dem Ausspülungszeitraum und dem Behandlungszeitraum wurden die Patienten einer routinemäßigen Hämodialyse (dreimal pro Woche) mit einem 1,25 mM Kalzium-Dialysat unterzogen. Sie nahmen auch wesentliche Mengen an Kalziumphosphat-Bindemitteln (1–10 g reines Ca) zu sich, um die Phosphor-Mengen im Serum unter 6,9 mg/dl zu halten.
Der anfängliche PTH-Wert im Serum lag bei 480 ± 21, der von SCa (mg/dl) bei 9,8 ± 0,3 und der von Phosphor (mg/dl) bei 5,1 ± 0,2. Bei drei Patienten erhöhte sich der PTH-Wert im Serum nach zwei Wochen um 68%, 74% und 87%. Bei den anderen beiden Patienten nahm der PTH-Wert im Serum nach vier Wochen um 33% beim einen und um 3% beim anderen ab. Insgesamt sank der PTH-Wert im Serum nach zwei Wochen Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ um 49 ± 17% und nach vier Wochen um 33 ± 9% (p < 0,05). Die Kalzium-Menge im Serum betrug 10,2 ± 0,4 (p < 0,05) und 9,8 ± 0,2 (NS), und die Phosphor-Menge im Serum 5,4 ± 0,5 und 5,5 ± 0,8 (NS) nach zwei bzw. vier Wochen. Eine Erhöhung der PTH-Menge im Serum von der zweiten auf die vierte Behandlungswoche mit 1α-OH-Vitamin D₂ trat auf, wenn drei Patienten mit einem PTH-Wert im Serum von < 130 das 1α-OH-Vitamin D₂ vorenthalten wurde. Diese entwickelten eine schwache Hyperkalzämie (Kalzium-Menge im Serum 10,3–11,4), die sich nach gestoppter 1α-OH-Vitamin D₂-Behandlung rückbildete. Es kam zu keinen anderen negativen Wirkungen. Nach 4–6 Wochen an 1α-OH-Vitamin D₂-Behandlung mit einer Dosis von 4 μg dreimal am Tag lagen vier von fünf Patienten im Zielbereich des PTH-Werts im Serum. Die Kalzium-Menge im Serum betrug 10,0 ± 0,2 und die Phosphor-Menge 5,3 ± 0,2 mg/dl. Der Patient, der nicht auf die sechswöchige Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ ansprach, zeigte vorher eine verzögerte Reaktion auf sowohl intravenöses als auch orales Calcitriol, wodurch eine mehrmonatige Behandlung notwendig war, bevor der PTH-Wert im Serum sank. Die PTH-Werte im Serum fielen bei diesem Patienten nach acht Wochen an 1α-OH-Vitamin D₂-Behandlung um 38%. Diese Daten zeigen, dass 1α-OH-Vitamin D₂ wirksam und sicher für die Kontrolle von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit Nierenleiden im Endstadium.
Beispiel 4:
Doppelblindstudie des Knochens bei Patienten mit Nierenleiden im Endstadium
Mit 35 Männer und Frauen, die an Nierenleiden leiden und einer chronischen Hämodialyse unterzogen werden, wird eine zwölfmonatige klinische Doppelblinduntersuchung mit Plazebo-Vergleich durchgeführt. Alle Patienten nehmen an einem achtwöchigen Kontrollzeitraum teil, während dem sie eine Erhaltungsdosis an Vitamin D₃ (400 IE/ Tag) erhalten. Nach diesem Kontrollzeitraum werden die Patienten durch Zufallsauswahl in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt: eine Gruppe erhält konstante Dosen an 1α-OH-Vitamin D₂ (u. i. d., eine Dosis von mehr als 3,0 μg/Tag), und die andere Gruppe erhält ein entsprechendes Plazebo. Beide Gruppen nehmen eine Erhaltungsdosis an Vitamin D₃ ein, behalten eine normale Aufnahme von Kalzium durch die Ernährung bei und nehmen keine Kalzium-Ergänzungsmittel ein. Um die Phosphor-Mengen im Serum unter 7,0 mg/dl zu halten, werden, wo nötig, orale Kalziumphosphat-Bindemittel eingesetzt. Die Wirksamkeit durch Vergleiche der beiden Patientengruppen vor und nach der Behandlung bewertet, und zwar in Bezug auf (a) direkte Messungen der Kalzium-Absorption im Darm, (b) die gesamte Kalziumretention im Körper, (c) die radiale und Wirbelsäulen-Knochenmineraldichte und (d) die bestimmten Kalzium- und Osteocalcin-Mengen im Serum. Die Sicherheit wird durch regelmäßige Kontrolle des Kalzium-Werts im Serum bewertet.
Die Analyse der klinischen Daten zeigt, dass 1α-OH-Vitamin D₂ die Osteocalcin-Menge im Serum und die Kalziumabsorption im Darm, wie anhand direkter Messungen mittels Doppel-Isotopen-Technik bestimmt wurde, deutlich erhöht. Patienten, die mit dieser Verbindung behandelt wurden, weisen im Verhältnis zu den Anfangswerten normalisierte Kalzium-Werte im Serum, stabile Kalzium-Gesamtwerte im Körper und stabile radiale und Wirbelsäulen-Knochendichte auf. Im Gegensatz dazu zeigen Plazebo-behandelte Patienten häufig Hypokalzämie, signifikante Abnahme der Kalzium-Gesamtwerts im Körper sowie der radialen und Wirbelsäulen-Knochendichte. Bei der behandelten Gruppe kann eine unbedeutende Auftrittshäufigkeit von Hyperkalzämie beobachtet werden.
Beispiel 5:
Doppelblindstudie mit Patienten, die als Folge von Nierenleiden im Endstadium an Hyperparathyreoidismus leiden
Bis zu 120 ESRD- ("end stage renal disease"-) Patienten, die einer chronischen Hämodialyse unterzogen werden, werden in einer multizentrischen Doppelblindstudie mit Plazebo-Vergleich untersucht, die in zwei wichtigen amerikanischen Großstadtgebieten durchgeführt wird. die ausgewählten Patienten wohnen in zwei wichtigen Großstadtgebieten innerhalb der USA, sind zwischen 20 und 75 Jahre alt und weisen in ihrer Krankengeschichte sekundären Hyperparathyreoidismus auf. Sie sind für zumindest vier Monate einer Hämodialyse unterzogen worden, haben eine normale (oder beinahe normale) Albumin-Menge im Serum und eine kontrollierte Phosphor-Menge im Serum (häufig durch die Verwendung von oralen Kalziumphosphat-Bindemitteln).
Bei der Zulassung zur Studie wird jeder Patient per Zufallsauswahl einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt. Eine dieser Gruppen wird zweimal zwölf Wochen lang mit 1α-OH-Vitamin D₂ behandelt. Die Andere wird zuerst zwölf Wochen lang mit 1α-OH-Vitamin D₂ und anschließend, ohne Unterbrechung, zwölf Wochen lang mit einem Plazebo behandelt. Jegliche Behandlung mit 1α,25-OH₂-Vitamin D₃ wird von allen Patienten acht Wochen vor Beginn der 1α-OH-Vitamin D₂-Therapie (4 μg/Tag) abgebrochen. Während diesem achtwöchigen Ausspülungszeitraum (oder Vergleichszeitraum) und den zwei folgenden zwölfwöchigen Behandlungszeiträumen wird wöchentlich die Kalzium- und Phosphor-Menge im Serum der Patienten überwacht. Der intakte PTH-Wert im Serum wird jede Woche oder alle zwei Wochen, und die knochenspezifischen Marken im Serum, die Vitamin D-Metaboliten im Serum, das Serumalbumin, Blutchemismus, Hämoglobin und Hämatokrit in ausgewählten Intervallen kontrolliert.
Während der Studie werden die Patienten einer routinemäßigen Hämodialyse (dreimal pro Woche) mit einem 1,24 mM Kalzium-Dialysat unterzogen und nehmen Kalziumphosphat-Bindemittel (wie Kalziumcarbonat oder Kalziumacetat) in einer Menge, die ausreichend ist, um die Phosphat-Menge im Serum zu kontrollieren (< 6,9 mg/dl), ein. Patienten, die während den Behandlungszeiträumen eine anhaltende schwache Hyperkalzämie oder schwache Hyperphosphatämie entwickeln, verringern ihre 1α-OH-Vitamin D₂-Dosis auf 4 μg dreimal pro Woche (oder weniger). Patienten, bei denen es zu einer markanten Hyperkalzämie oder markanten Hyperphosphatämie kommt, setzen sofort die Behandlung ab. Diese Patienten werden zweimal pro Woche kontrolliert, bis sich ihre Kalzium- und Phosphor-Mengen im Serum wieder normalisiert haben, und setzen dann die Behandlung mit 1α-OH-Vitamin D₂ in einer Dosis von 4 μg dreimal pro Woche (oder weniger) fort.
Während dem achtwöchigen Ausspülungszeitraum nimmt der mittlere PTH-Wert im Serum progressiv und deutlich zu. Nach dem Beginn der 1α-OH-Vitamin D₂-Behandlung sinkt der mittlere PTH-Wert im Serum signifikant auf weniger als 50% des Werts vor der Behandlung ab. Aufgrund dieses Abfallens des PTH-Werts im Serum müssen manche Patienten ihre Dosierung von 1α-OH-Vitamin D₂ auf 4 μg dreimal pro Woche (oder sogar weniger) herabsetzen, um eine übermäßige Unterdrückung der PTH-Menge im Serum zu verhindern. Bei diesen Patienten mit übermäßiger Serum-PTH-Unterdrückung wird eine vorübergehende Schwache Hyperkalzämie beobachtet, die durch eine geeignete Reduktion der 1α-OH-Vitamin D₂-Dosis beseitigt wird.
Am Ende des ersten zwölfwöchigen Behandlungszeitraums liegt der mittlere PTH-Wert im Serum in einem erwünschten Bereich von 130 bis 240 pg/ml, und die Kalzium- und Phosphor-Mengen im Serum sind für Patienten mit Nierenleiden im Endstadium normal oder beinahe normal. Nach der zweiten zwölfwöchigen Behandlung (während der die 1α-OH-Vitamin D₂-Behandlung ausgesetzt wird und durch die Plazebo-Behandlung ersetzt wird), steigen die mittleren PTH-Werte im Serum deutlich an und erreichen ein Niveau wie vor der Behandlung. Diese Studie zeigt, dass (1) 1α-OH-Vitamin D₂ bei der Verringerung der PTH-Werte im Serum wirksam ist, und (2) 1α-OH-Vitamin D₂, trotz seiner höheren Dosierungen und gleichzeitigen Verwendung von hohen Mengen an oralem Kalziumphosphat-Bindemittel, sicherer als derzeit verwendete Therapien ist.
Die obigen Beispiel zeigen, dass 1α-OH-Vitamin D₂ bei der Vorbeugung gegen oder Wiederherstellung von Verlusten an Knochenmasse und Knochenmineralgehalt wirksam ist, während es deutlich weniger toxisch als 1α,25-(OH)₂-Vitamin D₃ und 1α-OH-Vitamin D₃ ist. Es ist zu verstehen, dass obwohl die vorhergehenden Beispiele die Verwendung von 1α-OH-Vitamin D₂ im Detail erläutern, auch andere Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der Ansprüche bei der Behandlung durch diese Erfindung mit den im Wesentlichen gleichen Ergebnissen verwendet werden können. 1α,24(S)-(OH)₂-Vitamin D₂ zeigt z. B. die gleiche Aktivität wie 1α,24(R)-(OH)₂-Vitamin D₃ und ist auch deutlich weniger toxisch als sein Vitamin D₃-Gegenstück. Innerhalb des Schutzumfangs der Ansprüche wäre auch die Verabreichung wirksamer Dosen des Analogs der Formel (I) in Verbindung mit der Verabreichung anderer Hormone oder Mittel eingeschlossen, die erwiesenermaßen die Knochenbildung bei Patienten, die an Verlust von Knochenmasse oder Knochenmineralgehalt leiden oder dazu neigen, stimulieren.
Derartige Hormone oder Mittel können konjugierte Östrogene oder deren Äquivalente, Calcitonin, Biphosphonate, Kalzium-Ergänzungsmittel, Cobalamin, Pertussin-Toxin und Bor einschließen. Mögliche Dosierungsbereich für diese gleichzeitig verabreichten Mittel sind in Tabelle 1 angeführt.
TABELLE 1 Mögliche orale Dosierungsbereiche für verschiedene Mittel, die zusammen mit 1α-Hydroxyvitamin D₂ verabreicht werden
Obwohl die obigen Beispiel Dosen für die orale Verabreichung erläutern, versteht sich, dass die Verbindungen auch auf andere Arten verabreicht werden können, einschließlich intranasal, transdermal, intrarektal, intravaginal, subkutan, intravenös und intramuskulär.
Zusammenfassend stellt die vorliegenden Erfindung therapeutische Verfahren zum Senken der Nebenschilddrüsenhormon-Spiegel im Serum bereit, die als Folge von Nierenleiden im Endstadium auftreten. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung führt deutlich weniger oft zu Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie.

Claims

Verwendung eines Vitamin D-Analogs zur Herstellung eines Medikaments zum Senken oder Beibehalten einer gesenkten Menge an Nebenschilddrüsenhormon bei einem Menschen, der als Folge von Nierenleiden im Endstadium an Hyperparathyreoidismus leidet, wobei das Analog die Formel (I) aufweist:
worin B und C entweder Wasserstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C₂₂ und C₂₃ sind; und R₁ Wasserstoff oder Hydroxyl ist, wobei das Medikament zur Verabreichung einer Dosis von 1 bis 100 μg/Woche des Analogs ausgeführt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament zur Behandlung eines Menschen zur Erleichterung der oder Vorbeugung gegen die pathologischen Wirkungen von Hyperparathyreoidismus als Folge von Nierenleiden im Endstadium dient.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Anlog der Formel (I) 1α-OH-Vitamin D₂; 1α,24(S)-(OH)₂-Vitamin D₂; 1α-OH-Vitamin D₄; oder 1α,24(R)-(OH)₂-Vitamin D₄ ist.
Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Analog in Kombination mit zumindest einem Mittel zu verabreichen ist, das durch die Fähigkeit des Mittels, den Verlust von Knochenmasse oder Knochen-Mineralgehalt bei Patienten zu verringern, gekennzeichnet ist.
Verwendung nach Anspruch 4, worin das Mittel andere Vitamin D-Verbindungen, konjugierte Östrogene, Natriumfluoride, Bisphosphonate, Cobalamin, Pertussin-Toxin oder Bor umfasst.
Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Medikament das Analog in Lösung in einem flüssigen Vehikel, das vom Patienten eingenommen werden kann und für den Patienten nichttoxisch ist, in eingekapselter Form zur oralen Verabreichung bereitstellt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Medikament zur parenteralen Verabreichung des Analogs bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 7, worin die Verabreichung durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion, nasopharyngeale oder mukosale Absorption oder transdermale Absorption erfolgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Medikament zur nichtparenteralen Verabreichung des Analogs bestimmt ist.
Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Medikament in Einheitsdosisform bereitgestellt wird, die 0,25 bis 5,0 μg Vitamin D-Analog der Formel (I) pro Einheitsdosis umfasst.
Verwendung eines Vitamin D-Analogs, ausgewählt aus 1α-OH-Vitamin D₂, 1α,24(S)-(OH)₂-Vitamin D₂; 1α-OH-Vitamin D₄; und 1α,24(R)-(OH)₂-Vitamin D₄, und eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Einheitsdosisform zur Senkung erhöhter Mengen an Nebenschilddrüsenhormon im Serum und Beibehaltung der gesenkten Menge an Nebenschilddrüsenhormon im Serum eines Patienten.