DE69631909T2

DE69631909T2 - Steuerbarer elektrophysiologischer katheter zur perkutanen oder zur interoperativen ablation von herzarrythmien

Info

Publication number: DE69631909T2
Application number: DE69631909T
Authority: DE
Inventors: Massoud Motamedi; L. David WARE
Original assignee: University of Texas System
Current assignee: University of Texas System
Priority date: 1995-08-22
Filing date: 1996-08-19
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2016-08-20
Also published as: AU6850396A; EP0957758A4; AU737479B2; CN1193267A; DE69631909D1; CA2229806A1; JPH11511999A; EP0957758A1; US5824005A; EP0957758B1; ATE261699T1; US6736808B1; IL123350A0; US6143019A; WO1997007735A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der medizinischen Geräte und Instrumente und insbesondere das Gebiet der nicht-pharmakologischen Behandlung von Herzerkrankungen, Arrhythmien und Ischämien eingeschlossen, einschließlich perkutane Behandlung, und speziell die Anwendung von Ablation oder Modifikation von Geweben, die für die Arrhythmie verantwortlich sind, und zum Schutz vor ischämischer Reperfusionsverletzung durch Anwendung einer lokalen hyperthermischen Behandlung.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Eine Herzarrhythmie entsteht, wenn das rhythmische elektrische Signal von den herzeigenen Schrittmachern nicht richtig im Herz weitergeleitet wird. Eine spezielle Art der Herzarrhythmie ist die ventrikuläre Tachykardie, bei der im Herzventrikel ein ektopischer Herd auftritt, der zu einem Herzschlag von über 100 Schlägen pro Minute führt. Dieses Problem tritt häufig in der Nähe einer geschädigten Stelle im Myokardgewebe auf, die durch einen Infarkt oder eine andere Verletzung verursacht wurde.
Es konnte gezeigt werden, dass die Erwärmung und somit die Koagulierung („Ablation") von Myokardgewebe, das für Herzarrhythmien verantwortlich ist, von hohem therapeutischem Wert ist. Häufig wird dieses Verfahren perkutan durchgeführt („Katheterablation"). Beim weitaus häufigsten Verfahren wird Hochfrequenzenergie (HF) über einen Katheter mit einer flexiblen Spitze, der zum Fühlen („Mapping") der endokardialen elektrischen Aktivierungssequenz und zur Abgabe von HF-Energie oder Laserenergie mit Elektroden ausgestattet ist, abgegeben (siehe Svenson et al., US-Patent 5.172.699). Ar rhythmien, die am besten auf diese Therapie ansprechen (mit einer Heilungsrate von >90%) sind supraventrikulär. Zurückzuführen ist dies (1) auf gut definierte Mapping-Kriterien, die einen hohen Vorhersagewert für eine Heilung haben, und (2) auf das kleine Gewebevolumen, das nach Ablation ein Wiederauftreten der Arrhythmie verhindert. Deshalb können für den Erfolg schon wenige, oder manchmal auch nur eine, relativ oberflächliche, aber gut angezielte HF-induzierte Läsionen ausreichen.
Derselbe Weg war bei der Behandlung von ventrikulären Arrhythmien, die in der Regel von Gewebe ausgehen, das durch einen Myokardinfarkt geschädigt wurde, wesentlich weniger erfolgreich. Die HF-Katheterablation kann bei diesen Arrhythmien nur als Zusatztherapie (aber nicht als sogenannte „First-line-Therapie") empfohlen werden. Gründe dafür sind (1) Mapping-Kriterien, deren Korrelation mit Erfolg nicht genauso hoch ist wie bei supraventrikulären Arrhythmien, und (2) das größere Gewebevolumen, das für die Arrhythmie verantwortlich ist.
Ein Versuch zur Behebung des Problems mit ventrikulären Arrhythmien wird von Isner und Clarke, US-Patent 5.104.393 beschrieben. In diesem Patent wird ein Katheter für die Ablation von Herzgewebe offenbart. Die Spitze des Instruments wird durch einen Fixierdraht im Endokard festgehalten, wobei die Ablationsspitze auf der Endokardwand gehalten wird, so dass die Spitze nicht direkt tief in das intramyokardiale Gewebe reicht, in dem Arrhythmien entstehen können. Andere derzeitige Verfahren sind für die Ablation von solch tiefliegendem Gewebe ähnlich unzureichend und verhindern so eine perkutane Behandlung bei vielen Patienten.
In den letzten Jahren kam beträchtliches Interesse an der Erzeugung von erhöhten Konzentrationen von Hitzeschockproteinen (HSP) im Herz und der Untersuchung ihrer kardioprotektiven Eigenschaften auf. Diese Bemühungen haben zur Entwicklung von Versuchsprotokollen geführt, in denen verschiedene Belastun gen, wie z.B. Hypoxie, mechanische Belastung, hämodynamische Überbelastung und Hypothermie, zur Expression von HSP (insbesondere der HSP70-Familie) und zur Untersuchung der Schutzwirkung auf das Herz vor ischämischen/Reperfusions(I/R)-Schäden herangezogen wurden.
Frühere Untersuchungen in verschiedenen Tiermodellen in vitro und in vivo haben gezeigt, dass die hyperthermisch induzierte Expression von HSP mit einem Schutz vor ischämischen/Reperfusions-(I/R)-Schäden am Herz einhergeht (Marber et al. 1993; Donnely et al. 1992; Yellon et al. 1992; Walker et al. 1993; Currie et al. 1993). Es konnte gezeigt werden, dass dieser Schutz nicht nur mit der HSP-Expression in Zusammenhang steht, sondern auch direkt mit der vor I/R induzierten HSP-Menge korreliert ist (Hutter et al. 1994). Darüber hinaus verbesserte die Expression von HSP als Reaktion auf einen Hitzeschock die funktionale Erholung nach Ischämie und Reperfusion (Currie et al. 1988).
In früheren Hyperthermie-Studien wurde die HSP-Expression hervorgerufen, indem entweder die Pufferlösungen von in vitro isolierten Herzen erhitzt wurden oder indem Tiere 24 Stunden vor I/R einer Ganzkörper-Hyperthermie unterzogen wurden. Der Hitzestress auf den Ganzkörper kann aber negative Auswirkungen auf extrakardiale Zellen, wie z.B. auf Blutzellen, haben, da die beobachtete Dauer der kardioprotektiven Wirkung bei mit Ganzkörper-Hyperthermie behandelten Tieren in vivo kürzer ist als die der kardioprotektiven Wirkung auf Herzen, die während einer isolierten Pufferperfusion in vitro einem Hitzeschock ausgesetzt wurden. Walker et al. zeigte diese extrakardialen Wirkungen in Versuchen, in denen in Puffer perfundierte Herzen und in Blut (ohne Hitzeschock) perfundierte Herzen von Tieren, die einer Ganzkörper-Hyperthermie unterworfen waren, längeren ischämischen Zeiträumen standhalten konnten als Tiere, die einer Ganzkörper-Hyperthermie unterworfen wurden und deren Herzen von den dem Hitzeschock ausgesetzten Blutbestandteilen noch immer durchblutet wurden.
EP-A 0 283 661 offenbart ein Angioskop mit einem Ballon mit einer Vertiefung. Der aufblasbare Ballon besitzt einen „Arbeitshohlraum" am distalen Ende, der über ein Rohr mit einem zentralen Kanal des Angioskops in Verbindung steht. Eine Laserfaser, eine Zange oder ein anderes Instrument kann durch den zentralen Kanal des Angioskops und durch eine Öffnung im distalen Ende des Ballons bis in den Arbeitshohlraum eingeführt werden. EP-A 0 515 867 entspricht der Präambel von Anspruch 1 und offenbart ein Gerät, das vom Inneren der Ventrikelhöhle Kanäle im Myokard bildet, ohne die Ventrikelwand über ihre gesamte Dicke zu durchdringen. Das Gerät umfasst einen Katheter mit einer Faseroptik, die am Handhabungsende mit einem Laser verbunden ist und am Einführende des Katheters endet.
Es besteht deshalb ein Bedarf nach einer Methode zum direkten Erwärmen des Herzens und zur Induktion einer regionalen HSP-Expression, so dass die Einschränkungen der Ganzkörper-Hyperthermie vermieden werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist in den Ansprüchen definiert.
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit den oben beschriebenen Problemen, indem sie (1) Laserlicht oder eine andere ablatierende Lichtenergie in den Myokard leitet und (2) die ablatierende Energie über einen breiten Bereich im Myokard abgibt, ohne übermäßige Wärme auf der Endokardoberfläche oder im Blutpool zu verursachen. Mapping der Arrhythmiestelle wird durch Elektroden ermöglicht, die auf der Katheterschleuse angeordnet sind und schaltbar mit einem physiologischen Aufzeichnungsgerät verbunden sein können. In einer speziellen Ausführungsform können Mapping-Elektroden auf einer zurückziehbaren Spitze angeordnet sein, damit der Bereich des Myokards, in dem die Arrhythmie entsteht, präziser definiert werden kann. Der Katheter ist zur Platzierung der Elektroden in der korrekten Position zum Kontakt und zur Behandlung des gewünschten Bereichs kontrollierbar flexibel.
Die vorliegende Erfindung stellt somit Instrumente für die perkutane Katheterablation von größeren Myokardläsionen bereit, als bisher möglich war, durch die intramyokardiale Abgabe von diffundiertem Laserlicht oder einer anderen Ablationsenergie, wodurch beispielsweise die Heilungschancen bei ventrikulären Arrhythmien erhöht werden. Es kann daher möglich sein, dass die Patienten keine pharmakologische oder chirurgische Therapie mehr benötigen, wodurch die Morbidität verringert und die Behandlungskosten gesenkt werden.
Die Erfindung kann in bestimmten Aspekten als endokardial einführbares Gerät beschrieben werden, das einen Katheter aufweist, der in das kardiovaskuläre System eindringen kann. Ein energieübertragender Leiter erstreckt sich entlang des Katheders und in dem Katheter und besitzt eine Spitze, die über das distale Ende des Katheters hinaus ausgefahren und in den Katheter zurückgezogen werden kann. Der Leiter kann ein Lichtwellenleiter sein, wie z.B. ein Wellenleiter für kohärentes Licht und insbesondere, und er umfasst vorzugsweise eine Faseroptik.
Die Spitze des Leiters ist so konfiguriert, dass sie in das Herzgewebe (d.h. durch das Endokard und in das Myokardgewebe) eindringen kann, wenn der Leiter über das distale Ende des Katheters hinaus ausgefahren wird, und die Lichtenergie seitlich in das Myokardgewebe diffundieren kann. Die Spitze ist eine Lichtdiffusionsspitze und kann ein spitzes Ende aufweisen, um leichter in das Endokard eindringen zu können, oder die Spitze kann ein flaches Ende, ein flaches elliptisches Ende formen oder eine andere angemessene Konfiguration aufweisen. Beispielhafte Spitzen sind in US-Patent 5.253.312 oder US-Patent 5.269.777 beschrieben. Eine bevorzugte Spitze ist die Laserdiffusionsspitze von Rare Earth Medical Lasers Inc., Dennis, MA. Das Ende der Spitze kann auch mit einem energie- oder lichtreflektierenden oder ablenkenden Material beschichtet oder gekoppelt sein, um eine Fortleitung der Ablationsenergie nach vorn zu vermeiden. Dadurch wird die Sicherheit der vorliegenden Erfindung erhöht, indem eine unerwünschte Perforation des Herzgewebes vermieden wird.
Das Gerät kann auch ein oder mehrere Elektroden aufweisen, die in der Nähe des distalen Endes des Katheters positioniert sind, und vorzugsweise kann es ein Elektrodenpaar aufweisen, das am distalen Ende des Katheters positioniert ist und zum genauen Aufzeichnen der Arrhythmie verwendet werden kann. Alternativ kann das Gerät auch ein oder mehrere Elektroden haben, die für interstitielles Mapping auf der zurückziehbaren Spitze positioniert sind. Weitere Elektroden können auf einer Sonde positioniert sein, die vom Ende des Katheters in das Gewebe geschoben werden kann, um die intramyokardiale elektrische Aktivität aufzuzeichnen. Es versteht sich, dass der Leiter für die Mapping-Elektroden vorzugsweise in der Katheterschleuse eingearbeitet ist. In den Ausführungsformen, in denen eine Mapping-Sonde über die Katheterschleuse hinaus ausgefahren werden kann, kann jedoch zusätzlich zum Leiter für die Ablationsenergie auch ein Leiter durch das Lumen des Katheters verlaufen. Geräte und Verfahren für Stimulierung, Schrittmacheranwendungen und endokardiales Mapping von Arrhythmien sind im Stand der Technik wohlbekannt und sie gelten als solche nicht als Teil der vorliegenden Erfindung. Das Gesamtgerät enthält vorzugsweise ein physiologisches Aufzeichnungsgerät, das schaltbar mit mindestens einer der Elektroden verbunden ist, um die lokale kardiale elektrische Aktivität aufzuzeichnen. Ferner kann es eine elektrische Stimulationsvorrichtung umfassen, die schaltbar mit mindestens einer der Elektroden verbunden ist, um das Herzgewebe anzuregen oder anderweitig zu stimulieren. Die Schrittmacherelektroden können zur Einleitung oder Beendung von Arrhythmien während des Eingriffs verwendet werden. Das Gerät kann ferner einen Stabilisator oder eine Stabilisationsvorrichtung aufweisen, um eine unerwünschte Penetration des Herzgewebes zu vermeiden. Der Stabilisator ist beispielhaft gezeigt, ohne aber darauf beschränkt zu sein, durch einen aufblasbaren Doughnut-förmigen Ballon, der radial expandiert und auch distal relativ zum Katheter expandieren kann. Der Stabilisator kann auf der Außenseite des Katheters positioniert sein, um den Katheter in einem Körperorgan oder einer Körperhöhle zu stabilisieren. Andere Stabilisatoren können scheiben- oder korbförmige Verlängerungen, die an der distalen Spitze des Katheters befestigt sind, sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die vorliegende Erfindung umfasst einen manövrierfähigen Katheter für die Ablation von Herzgewebe, wobei der Katheter eine zurückziehbare Spitze aufweist und die Spitze zur lateralen Diffusion von Ablationsenergie in das intramyokardiale Gewebe in das Myokardgewebe eingeführt werden kann. Die Ablationsenergie kann in Form von Laserenergie zugeführt werden und ist vorzugsweise Laserenergie mit einer Wellenlänge von 400 bis 3000 nm.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung von Herzarrhythmien eingesetzt werden, das folgende Schritte umfasst: Positionierung des distalen Endes eines wie oben beschriebenen Geräts auf dem Endokard, Identifizierung des an der Arrhythmie beteiligten Gewebes, Ausfahren des distalen Endes des Leiters über das distale Ende des Katheters hinaus und in das Gewebe, und Übertragen von Ablationsenergie durch den Leiter und in das Gewebe. Bei der praktischen Umsetzung dieses Verfahrens kann der Leiter ein Wellenleiter sein und die Ablationsenergie kann Laserenergie sein. Das distale Ende des Wellenleiters umfasst eine Penetrationsspitze und ein Mittel zum Verteilen der Laserenergie im ausgewählten Gewebe in einem erwünschten Muster, wobei es sich um eine gleichmäßige Verteilung handeln kann, die sich radial vom Wellenleiter aus erstreckt.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Förderung der myokardialen Revaskularisierung durch ein als Angiogenese bezeichnetes Verfahren eingesetzt werden. Bei dem bevorzugten Verfahren werden die Gewebe auf ca. 40°C erwärmt, indem die Katheterspitze in das Myokard, bei dem zuvor eine Minderperfusion (d.h. Ischämie) festgestellt wurde, eingeführt wird. Die Durchführung des Verfahrens ähnelt dem zur Behandlung von Arrhythmien, aber in den meisten Fällen würde es intraoperativ und an einer größeren Gewebemenge durchgeführt werden.
Wie hierin gezeigt kann die Schutzwirkung der lokalen Hyperthermie auf die Induktion von Hitzeschockproteinen zurückzuführen sein. Da Hitzeschockproteine (HSP) als nichtspezifische Reaktion auf eine Verletzung entstehen, wird davon ausgegangen, dass auch andere mechanische, thermische, optische, elektrische und photochemische Mittel zur lokalen Induktion von HSP im Herz verwendet werden können. Deshalb kann jede Vorrichtung, die diese Art von Energie in den Herzbereich abgeben kann, zur Auslösung von lokalen Verletzungen im Herzgewebe und somit zur Erhöhung der Konzentration von HSP und anderen Substanzen mit möglichen Schutzwirkungen verwendet werden. Es wird aber davon ausgegangen, dass eine lokale Bestrahlung und/oder Erwärmung der sicherste und bevorzugteste weg für eine lokale Erhöhung von HSP im Herz darstellt. Eine lokale Temperaturerhöhung in Myokardgewebe lässt sich durch Erwärmung von der epikardialen Oberfläche, der endokardialen Oberfläche, durch interstitielle Erwärmung oder durch eine Kombination dieser Modalitäten bewirken.
Bei der praktischen Umsetzung des Verfahrens können Vorrichtungen, die Laserenergie ausstrahlen, zur Erwärmung des Herzgewebes verwendet werden. Diese Vorrichtungen können beispielsweise in einem Blutgefäß platziert werden, sie können durch eine natürliche Öffnung wie z.B. die Speiseröhre eingeführt werden, um das Herz durch abstrahlende Erwärmung mit oder ohne gleichzeitige Kühlung zu bestrahlen, oder durch Anbringen einer kleinen Öffnung zwischen den Rippen und Durchführung einer Laparoskopie zur Behandlung von Patienten mit chronischer Herzischämie. Diese Behandlung kann einmalig oder alle 2 bis 3 Tage über einen Zeitraum, der nach Maßgabe des Arztes eine günstige Wirkung hat, durchgeführt werden. Diese Behandlungen können zum Schutz von Transplantations-, Bypass- oder anderen Patienten durchgeführt werden, darunter auch Patienten, die andere Organe transplantiert bekommen, wie z.B. Nieren.
Die vorliegende Erfindung kann für die interstitielle Beleuchtung in Kombination mit lichtaktivierten Substanzen, die Hitzschockproteine induzieren und/oder die Wachstumsfaktoren stimulieren können, verwendet werden. Zur Aktivierung von verabreichten exogenen Substanzen, wie z.B. den im Stand der Technik bekannten wirkungsvollen Substanzen für die photodynamische Therapie, kann optische Energie eingeleitet werden. Es wird davon ausgegangen, dass diese Anwendung eine schützende Reaktion im Myokardgewebe wie hierin beschrieben auslöst.
Wie hierin verwendet bedeutet „Ablation" die thermische Koagulation und/oder Entfernung von Gewebe, in dem Arrhythmien entstehen oder durch das Arrhythmien aufrechterhalten werden, und allgemeiner bedeutet Ablation die Austrocknung von Gewebe durch Aufbringen von Wärme. Beispielsweise wäre eine Ablationsenergie eine Energie, die das Gewebe auf eine Temperatur von mindestens ca. 80–90°C erwärmt. Hyperthermie ist definiert als Temperatur über der normalen Körpertemperatur (37°C), aber in der Regel geringer als die Temperatur, die notwendig ist, um eine Gewebskoagulation hervorzurufen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1. Diagramm der Laboranordnung, die notwendig ist, um die Verfahren zur intramyokardialen Katheterablation durchzuführen.
2. Schematische Zeichnung des distalen Teils des Katheters, dessen Spitze beim Mapping am ventrikulären Endokard anliegt, vor dem Vorschieben der faseroptischen Diffusionsspitze und der Abgabe von Laserlicht.
3. Der Katheter aus 2 in der Bestrahlungsposition, wobei die penetrierende faseroptische Spitze in das Myokard ausgefahren ist. Ein Doughnut-förmiger Ballon wurde aufgeblasen, um das weitere Vorschieben des gesamten Kathetersystems und eine Perforation des Ventrikels zu verhindern.
4. Schematische Darstellung der optischen Diffusionsspitze und der intramyokardialen Lichtverteilung. Das Ende der Faser kann mit einem optischen Element beschichtet oder gekoppelt sein, um Licht abzulenken oder zu reflektieren, so dass kein Licht in Vorwärtsrichtung relativ zur Spitze abgestrahlt wird, um eine Perforation und/oder Schädigung der epikardialen Koronararterien oder des Perikards zu vermeiden.
5. Ein Flussdiagramm eines typischen Verfahrens zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung.
6A. Balkendiagramme, die den resultierenden Risikobereich im linken Ventrikel von wärmebehandelten Ratten (schraffierter Balken) und von Kontrolltieren (dicker Balken) nach 30 minütiger regionaler Ischämie und nach 2 stündiger Reperfusion zeigen. In dem Risikobereich zeigt sich kein Unterschied zwischen den Gruppen in Prozent des linken Ventrikels.
6B. Balkendiagramme, die die resultierenden Infarktgrößen bei wärmebehandelten Ratten (schraffierter Balken) und Kontrolltieren (dicker Balken) nach 30 minütiger regionaler Ischämie und nach 2 stündiger Reperfusion zeigen. Im Vergleich mit den Kontrolltieren zeigten die wärmebehandelten Ratten eine signifikante (p < 0,005) Verringerung der Infarktgröße, ausgedrückt als prozentualer Anteil des Risikobereichs.
7. Balkendiagramme, die eine geldensitometrische Analyse von Immunoblots mit Hinweisen auf HSP70-Expression zeigen, von rechts- und linksventrikulären Proben von vier Gruppen von Ratten, von links nach rechts, keine Operation, offener Thorax (C1), Kaltsonde (C2) und Wärmesonde (H). Die schraffierten Balken stellen den rechten Ventrikel dar und die schwarzen Balken den linken Ventrikel. Die Werte sind Unter schiede im Vergleich mit den Kontrollen „ohne Operation". Die Lokale Wärmeapplikation führte zur Expression von Hitzeschockprotein 70 im rechten (unbehandelten) und linken (behandelten) Ventrikel, im Vergleich mit den Kontrollen. Die Erhöhung der HSP-Konzentration war in den erwärmten Regionen (LV) stärker als in den nicht erwärmten Regionen (RV) von Tieren der (H) Gruppe, während sich zwischen den LV- und RV-Proben der Kontrollen keine signifikanten Unterschiede zeigten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die vorliegende Erfindung einen Katheter, der die myokardiale elektrische Aktivität fühlen und Laserlicht oder andere Arten von Energie innerhalb von Myokardgewebe abgeben kann. Der distale Katheter umfasst eine Außenschleuse, auf der Elektroden positioniert sind und durch die ein bewegliches faseroptisches Kabel oder eine andere Vorrichtung zur Abgabe von Energie perkutan über die Schleuse hinaus und in das Myokard zur intramyokardialen Erwärmung und/oder Photokoagulation oder zur Modifikation von Geweben, die für Herzarrhythmien verantwortlich sind, vorgeschoben werden kann. Zusätzliche Mapping-Daten können durch Einführung von Elektroden über eine Sonde in das Myokard vor Austauschen der Mapping-Sonde gegen die Ablationsspitze erhalten werden. Die für die intramyokardiale Erwärmung verwendete Spitze kann auch so ausgestaltet werden, dass sie Photonen oder andere Energie seitlich diffundiert und so größere Gewebevolumen erwärmt, als dies mit den aktuellen endokardialen Behandlungen möglich ist. Die Spitze ist so ausgestaltet, dass sie keine Bestrahlung in Vorwärtsrichtung ermöglicht und so eine Ablation über die volle Dicke und Perforation verhindert. Das Gesamtdesign der Erfindung ist für die perkutane Behandlung von Herzarrhythmien, wie z.B. ventrikulären Tachykardien, ausgelegt, aber die Diffusionsspitze kann auch intraoperativ eingesetzt werden. Obwohl die Behandlung von ventrikulärer Tachykardie die bevorzugteste Ausführungsform zur Behandlung von Arrhythmien darstellt, können auch andere Arten von Arrhythmien mit nur wenigen oder gar keinen Modifikationen des offenbarten Geräts und der offenbarten Verfahren behandelt werden. Darüber hinaus kann die Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen durch hyperthermische Induktion von Angiogenese mit dem erfindungsgemäßen Gerät und den erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt werden. Es versteht sich und es wird hierin gezeigt, dass die lokale Erwärmung von Herzgewebe Hitzeschockproteine auslöst, die eine kardioprotektive Wirkung bei Ischämie/Reperfusion ausüben, und die Induktion von Hitzeschockproteinen in Herzgewebe wie hierin beschrieben in eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
1 ist ein schematisches Diagramm einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im Gebrauch bei einem Patienten 20. In dieser Ausführungsform ist eine externe Laserquelle 10 über einen Leiter 18, der durch das Lumen 44 des Katheters 22 verläuft, mit dem distalen Ende 24 eines Katheters 22 verbunden (siehe auch 2). Durch das Lumen 44 des Katheters 22 verläuft ferner ein Leiter 14, der mit einem physiologischen Aufzeichnungsgerät 12 und/oder einem Stimulator 12 verbunden ist. Alternativ kann der Leiter 14 in die Schleuse 36 des Außenkatheters 22 eingearbeitet sein. In der in 1 gezeigten Ausführungsform wird der Katheter 22 in eine Femoralarterie (oder Vene) eingeführt, in die Herzkammer 16 vorgeschoben und mit dem Endokard in Berührung gebracht.
Der distale Teil eines Katheters 22 ist in 2 gezeigt. Das distale Ende 24 des Katheters 22 befindet sich in der beim Mapping verwendeten, am ventrikulären Endokard 30 anliegenden Position, vor dem Vorschieben der faseroptischen Diffusionsspitze 42 in das interstitielle Gewebe 32 und Abgabe von Laserlicht in die Arrhythmiezone 34. Eine Reihe von Elektroden 38, die für das Mapping verwendet werden können, einschließlich ein am distalen Ende 24 des Katheters 22 positioniertes Elektrodenpaar 39, ist an der Katheterschleuse 36 befestigt. Das am distalen Ende 24 positionierte Mapping-Elektrodenpaar 39 misst die elektrische Aktivität, und diese Information wird zum Auffinden des arrhythmogenen Herds 34 (d.h. der Stelle im Myokard, an der die Arrhythmie entsteht) verwendet. Diese Elektroden 39 am distalen Ende 24 des Katheters 22 können auch als Schrittmacher für das Herz verwendet werden, wenn zur Unterstützung des Mapping Schrittmachertechniken eingesetzt werden. Ein auf der Katheterschleuse 36 positioniertes proximales Elektrodenpaar 38 kann dann zum Messen der elektrischen Aktivität während des Schrittmachervorgangs vom distalen Paar 39 verwendet werden. Die Zeichnung zeigt auch einen aufblasbaren kreisförmigen Ballon 40 im nicht aufgeblasenen Zustand, der die Außenseite des distalen Endes 24 des Katheters 22 umgibt. Die Ablationssondenspitze 42 ist in der nicht ausgefahrenen Position vollständig in das Lumen 44 des Katheters 22 zurückgezogen.
3 ist eine schematische Zeichnung des Katheters 22 in der Bestrahlungsposition. Die Ablationssondenspitze 42 ist über das distale Ende 24 des Katheters 22 hinaus ausgefahren und für die tiefe Gewebskoagulation der Arrhythmiezone 34 im Myokard platziert. Der Stabilisierungsballon 40 ist im nicht aufgeblasenen Zustand gezeigt, der eine Bewegung der Katheterspitze 42 relativ zum Herzgewebe und eine unerwünschte Perforation des Herzgewebes durch die Katheterspitze 42 verhindert. Ablationsenergie 46 wird in die Arrhythmiezone 34 abgegeben. 4 zeigt die Ablationssondenspitze 42 in Seiten- und Endansicht. Die Spitze 42 erstreckt sich von der Endokardwand 30 in das Myokard 32 und diffundiert die Ablationslaserenergie 46 radial.
5 ist ein Flussdiagramm eines typischen Verfahrens zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise bei einem menschlichen Patienten. Der Patient wird sediert und nach den dem Fachmann 52 bekannten Standardverfahren instrumentiert. Das Kathetersystem wird in eine Hauptarterie oder Vene eingeführt und in die gewählte Herzkammer 54 geschoben. Bei einem bevorzugten Verfahren zur Behandlung von ventrikulärer Tachykardie wird der Katheter durch die A. femoralis eingeführt. Wenn die zu ablatierende Arrhythmie nicht mehr besteht, wird sie mit den dem Fachmann 56 bekannten Schrittmacher-Standardtechniken ausgelöst. Der Arrhythmieherd kann durch perkutane Beugung des distalen Endes 24 des Katheters 22, so dass es mit mehreren Stellen im Endokard in Berührung kommt, und durch Beobachtung der elektrischen Antworten, die von den mit einem physiologischen Aufzeichnungsgerät verbundenen Mapping-Elektroden übertragen werden, verfolgt 58 werden. Das distale Ende 24 des Katheters 22 wird dann an der Endokardoberfläche 30 neben der Arrhythmiezone positioniert 60.
Wenn sich das distale Ende 24 des Katheters 22 in der gewünschten Position befindet, wird die Spitze 42, die beispielsweise ein spitzes Ende oder ein flaches Ende aufweisen kann, über eine bestimmte Strecke über die Katheterschleuse 36 hinaus vorgeschoben und durchsticht das Endokard 30 und erstreckt sich 62 bis in das Myokardgewebe 32. Wenn sich die Spitze 42 in ihrer Position befindet, wird die Stabilisierungsvorrichtung 40 zur Verhinderung einer Perforation aktiviert 64. Sobald die Bestrahlungsposition erreicht ist, ist die gesamte Länge des Diffusionsteils der Spitze 42 unter der Endokardoberfläche 30 eingebettet, um eine Bestrahlung der Endokardoberfläche 30 und des Blutpools zu vermeiden, so dass verhindert wird, dass das Endokard verbrennt und Gerinnsel entstehen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Stabilisierungsvorrichtung 40 einen Ballon, der durch perkutane Manipulierung eines Handstücks am proximalen Ende des Katheters 22 aufgeblasen oder entleert werden kann.
Eine vorbestimmte Menge an Ablationsenergie 46 wird dann radial von der Spitze 42 in das Myokard 32 abgebeben 66. Nach Abgabe der Ablationsenergie 46 wird versucht, erneut eine Arrhythmie 68 auszulösen, wenn notwendig wird weitere Ablationsenergie 46 zugeführt. Wenn keine weitere Behandlung mehr notwendig oder erwünscht ist, wird das Gerät vom Patienten 70 entfernt und der Eingriff ist beendet 72.
Die folgenden Beispiele demonstrieren die bevorzugten Ausfüh rungsformen der Erfindung. Ein Fachmann weiß, dass die in den folgenden Beispielen offenbarten Techniken solche Techniken darstellen, die in Verbindung mit der Erfindung entdeckt wurden und sich gut für die praktische Umsetzung der Erfindung eignen, so dass sie als bevorzugte Techniken anzusehen sind. Der Fachmann sollte angesichts der vorliegenden Offenbarung aber wissen, dass viele Veränderungen an den offenbarten, speziellen Ausführungsformen vorgenommen werden können und dennoch das gleiche oder ein ähnliches Resultat erhalten wird, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
BEISPIEL 1
Ablation von Herzgewebe bei Hunden
Um vorläufige Daten zu erhalten, wurden drei narkotisierte Mischlingshunde zur Platzierung von 23 intramyokardialen Läsionen von der Epikardoberfläche des linken Ventrikels (4–12 Läsionen pro Hund) verwendet. Die Spitze der Faseroptik wurde 8 mm weit in das Myokard vorgeschoben. Drei bis sechs Watt Laserenergie (805 nm) wurden 30–120 Sekunden lang verabreicht. Die Hunden wurden euthanisiert und das Herzgewebe wurde untersucht. Die Läsionen hatten eine Breite von 5,3 bis 10,5 mm und eine Tiefe von 7,7 bis 12,6 mm. Es fand sich keine Gewebevaporisierung oder ausgeprägte Verkohlung. Diese Studien zeigen, das große, aber kontrollierte Läsionen mittels intramyokardialer Laserbestrahlung mit den erfindungsgemäßen Verfahren und dem erfindungsgemäßen Gerät erzeugt werden können.
BEISPIEL 2
Laserablationsbehandlung von ventrikulärer Tachykardie bei einem menschlichen Patienten
Bei einem bevorzugten Verfahren für die praktische Umsetzung der vorliegenden Erfindung kann die perkutane Ablation zur Behandlung einer ventrikulären Tachykardie bei einem mensch lichen Patienten wie folgt durchgeführt werden: Der Patient wird im Elektrophysiologielabor sediert und instrumentiert, und der Katheter (7 oder 8 French) wird unter fluoroskopischer Führung durch eine große Arterie (1), vorzugsweise durch eine A. femoralis, zum Herz geführt. Durch programmierte Stimulation (eine Standardtechnik, die dem Fachmann bekannt ist) wird die ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmie ausgelöst und der Bediener zeichnet ihre elektrische Aktivierungssequenz auf („Mapping"). Mapping erfolgt während der anhaltenden und hämodynamisch stabilen ventrikulären Tachykardie durch perkutane Biegung des distalen Endes 24 des Katheters 22, so dass es mit mehreren Stellen auf dem Endokard in Berührung kommt. Durch Messen der elektrischen Aktivität an verschiedenen Stellen wird der Arrhythmieherd bzw. der Ursprung der Arrhythmie 34 lokalisiert.
Während des Mapping-Vorgangs wird die faseroptische Spitze 42 in die Katheterschleuse 36 zurückgezogen und das distale Elektrodenpaar 39 wird mit dem Endokard 30 in Berührung gebracht (2). Der Katheter 22 wird durch Biegen eines Handstücks, das am proximalen Ende des Katheters 22 angebracht ist, perkutan geführt. Diverse solche Handstücke sind im Handel erhältlich, und ein bevorzugtes Handstück wird von Cordis Webster, Inc., 4750 Littlejohn St., Baldwin Park, CA, 91706, hergestellt. Wenn der Bereich des Myokards, der einer Photokoagulation unterzogen werden soll, lokalisiert ist, wird die faseroptische Spitze 42 (Durchmesser 200–600 Mikron) (Rare Earth, Dennis, MA oder PDT Systems, Goleta, CA) 3 bis 5 mm vom distalen Ende 24 des Mapping-Katheters 22 ausgefahren und penetriert das Endokard 30 und erstreckt sich in das Zielgewebe 32, um das tief gelegene Gewebe zu bestrahlen (3). Zur Verhinderung einer Perforation des Myokards tritt kein Licht aus dem distalen Ende der Spitze 42 aus, sondern es diffundiert seitlich in einen breiten Bereich des Myokards (4). Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht vor, dass die Energiediffusionsspitze 42 völlig in das interstitielle Gewebe 32 eingeführt ist, so dass die Ablationsenergie nicht direkt auf die Endokardoberfläche 30 aufgebracht wird. Durch dieses Verfahren wird die Endokardoberfläche 30 nicht verkohlt und wird nur durch eine kleine Punktionsstelle gestört; dies unterscheidet sich von dem Resultat der derzeitigen Behandlungen unter Verwendung von HF und Laserenergie-Quellen, die auf die Endokardoberfläche 30 aufgebracht werden.
Sobald sich die Spitze 42 in der Bestrahlungsposition befindet, wird ein kleiner Ballon 40, der das distale Ende 24 des Katheters 22 umgibt, aufgeblasen, um den Katheter 22 zu stabilisieren und eine Perforation von Herzgewebe zu verhindern. Laserenergie mit einer Wellenlänge von 400 bis 3000 nm wird dann von der Quelle 10 zur Spitze 42 geführt und von der Spitze 30–120 Sekunden lang dispergiert, je nach verwendeter Wellenlänge und der Größe der Läsion, die zur Ablation des Arrhythmieherds notwendig ist. Nach Abgabe der Laserenergie wird versucht, die Arrhythmie erneut auszulösen. Wenn sich die Arrhythmie nicht wieder auslösen lässt, ist die Behandlung beendet und der Katheter 22 wird vom Patienten entfernt. Wenn eine Arrhythmie ausgelöst wird, kann der Arzt die Arrhythmie aufzeichnen und den Eingriff wiederholen.
Die vorliegende Erfindung kann auf ähnliche Weise auch während Arrhythmieoperationen zur Ablation oder Modifikation des arrhythmogenen Myokards verwendet werden, aber die Ablation erfolgt während der direkten Visualisierung des Herzens. Dieses Vorgehen kann bestimmte Einschränkungen im Zusammenhang mit intraoperativer Kryoablation eliminieren.
BEISPIEL 3
Behandlung zur Einleitung von Angiogenese
Neben modifizierenden Leitungswegen des Herzens zur Behandlung von Herzarrhythmien kann die Energieabgabe mit der hierin offenbarten Vorrichtung die myokardiale Perfusion bei Patienten mit Herzinsuffizienz verbessern. In früheren Versuchen zur Behebung dieses Problems wurden transmyokardiale Ka näle mit einem Durchmesser von 1 mm mit dem Hochleistungs-CO2-Laser (800 Watt) erzeugt. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Kanäle sauerstoffangereichertes Blut direkt in das ischämische Gewebe transportieren. Die präklinischen und klinischen Ergebnisse sind vielversprechend und die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat vor kurzem eine Phase-II-Studie genehmigt.
Die Theorie der Revaskularisierung, die im vorherigen Abschnitt erwähnt wurde, wurde aber von pathologischen Studien, die zeigen, dass die mit einem Laser erzeugten transmyokardialen Kanäle nicht offen bleiben, in Frage gestellt. Alternative Theorien schlagen vor, dass die durch diesen Eingriff hervorgerufene Verbesserung nicht auf eine direkte myokardiale Revaskularisierung zurückzuführen ist, sondern auf sekundäre Veränderungen zurückgeht, die während der Heilung als Reaktion auf den vorübergehenden Anstieg der Temperatur (Hyperthermie) auftreten. Es gibt Hinweise, dass Hyperthermie einen vorübergehenden Schutzmechanismus im Herz hervorruft. Bei Kontakt mit Laserlicht können Hitzeschockprotein und erzeugte freie Radikale die Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße) stimulieren und die Gewebsperfusion verbessern. Da die hierin offenbarte Vorrichtung intramyokardiale Erwärmung hervorrufen kann, wird davon ausgegangen, dass sie die Angiogenese besser fördern kann als eine Vorrichtung, die nur die Herzoberfläche bestrahlt. Darüber hinaus kann eine lokale Hyperthermie im Herzen als Teil der vorliegenden Erfindung mit diversen Methoden und/oder Instrumenten ausgelöst werden.
Ein Beispiel für die Vorteile der lokalen Auslösung von Hyperthermie in einem Rattenmodell mit Ischämie/Reperfusion wird hier vorgestellt. In diesem Beispiel wurden die möglichen extrakardialen Wirkungen eliminiert, indem die Fähigkeit zur lokalen Induktion von Hyperthermie und Expression von HSP nachgewiesen wurde, die anschließend Schutz vor 30 minütiger Ischämie und 120 minütiger Reperfusion in einem Rattenmodell in vivo liefern. Densitometrische Analyse von Western Blot bestätigten das Vorliegen erhöhter Konzentrationen von HSP70 in Rattenherzen, die mit einer Wärmesonde behandelt wurden. Es fand sich eine 9,6- bzw. 5,4fache Erhöhung der HSP70-Expression in den Proben von linken und rechten Ventrikeln von Herzen, die mit lokaler Erwärmung behandelt wurden, gegenüber den unbehandelten Kontrollen. Die Ratten konnten sich nach der Wärmebehandlung 4 Stunden erholen, damit genügend Zeit für die Produktion von HSP blieb (Currie und White, 1983).
METHODEN
Wärmesonde
Zur regionalen Erhöhung der HSP70-Konzentration im Herzen wurde eine Wärmesonde konstruiert. Die Sonde umfasste 6 cm lange Edelstahlröhren (Durchmesser=4,0 mm) mit einem hochleitenden Synthetikdiamant-Fenster (Oberfläche=12,5 mm2) am distalen Ende und Anschlüssen für den Wasserkreislauf durch die Sonde am proximalen Ende. Erwärmtes Wasser aus einem thermostatisierten Wasserbad wurde durch die Sonde zirkuliert, um die Temperatur bei 42,5–43,5°C an der Spitze der Sonde zu halten. Lokalisierter Hyperthermie wurde durch leitende Erwärmung der direkt auf der Epikardoberfläche des Herzens platzierten Wärmesonde erzielt.
Versuchsprotokoll
In die Studie wurden 35 männliche Sprague-Dawley-Ratten (Gewicht 300–350 g) aufgenommen. Die Ratten wurden in 3 Versuchsgruppen aufgeteilt, wobei die Endpunkte entweder eine HSP-Analyse oder eine Beurteilung der Infarktgröße darstellten. Alle Ratten wurden mit Ketamin (100 mg/kg) und Xylazin (40 mg/kg) i.p. narkotisiert, intubiert und mit 1–2% Halothan mechanisch beatmet. Durch den fünften Interkostalraum wurde links eine Thorakotomie durchgeführt, um die Epikardoberfläche des linken Ventrikels freizulegen. Tiere in der Wärmegruppe (H; n= 14) wurden mit lokaler Aufbringung von Wärme an zwei benachbarten Stellen auf der vorderen linken Ventrikel wand jeweils 15 Minuten behandelt. Im gesamten Verlauf dieser Versuche wurde die Temperatur der Sonde bei 42,5-43,5°C gehalten. In scheinoperierten Kontrolltieren (C1; n=13) wurde kein Eingriff vorgenommen, aber der Thorax blieb 30 Minuten lang offen. Eine zusätzliche Kontrollgruppe (C2; n= 6) wurde zweimal lokal mit der Wärmesonde bei 37°C (Körpertemperatur) jeweils 15 Minuten behandelt, um festzustellen, ob eine HSP70-Expression mechanisch durch Anlegen der Wärmesonde ausgelöst wurde. Die Thorakotomie wurde geschlossen und Luft wurde aus der Brust mit einem IV-Katheter (20 Gauge), der mit einer 5ml-Spritze verbunden war, entfernt. Die Ratten konnten sich dann erholen und wurden in ihrer Käfige zurückgebracht. Vier Stunden später wurden die Ratten erneut narkotisiert und entweder auf (1) 30 minütige regionale Ischämie und 120 minütige Reperfusion oder (2) Analyse der HSP70-Expression randomisiert. Alle Studien waren genehmigt und wurden entsprechend den Richtlinien des Animal Care and Use Committee an der Universität von Texas, Medizinische Abteilung, Galveston, TX, durchgeführt.
Protokoll mit Ischämie/Reperfusion Insgesamt wurden 19 Ratten (H = 9, C1 = 10) in das I/R-Protokoll aufgenommen. Die Tiere wurden wie oben beschrieben mechanisch beatmet und eine Mittellinien-Sternotomie wurde durchgeführt, um das gesamte Herz freizulegen. Die linke anteriore absteigende Koronararterie (LAD) wurde ca. 1 cm von ihrem Ursprung isoliert. Mit einer konischen RB-2-Nadel wurde unter der Arterie eine 6,0 Polypropylen-Stichnaht gelegt und in einen reversiblen Schlingenokkludierer gelegt. Die Schlinge wurde angezogen, um die Arterie zu schließen und einen Teil des linken Ventrikels ischämisch zu machen. Der Verschluss der Arterie wurde durch einen Anstieg der EKG-Amplitude und durch Cyanose des Risikobereichs bestätigt. Nach 30 Minuten wurde die Schlinge gelöst und die Arterie wieder mit Blut versorgt. Nach 120 minütiger Reperfusion wurde das Tier getötet und sein Herz herausgeschnitten. Die Aorta wurde kanüliert und das Herz wurde kurz retrograd mit Koch- Salzlösung perfundiert, um überschüssiges Blut auszuwaschen. Die Stichnaht um die Koronararterie wurde dann wieder festgebunden und 0,8–1,0 ml Phthalocyaninblau-Farbstoff wurde injiziert, so dass er durch die nicht-ischämischen Teile des Herzens fließen konnte. Das Herz wurde dann quer in Scheiben mit einem Querschnitt von 2 mm geschnitten. Proben wurden fotografiert, um den Risikobereich zu messen (der Bereich, der nicht von dem blauen Farbstoff angefärbt wurde) und anschließend in Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) 8 Minuten bei 37°C inkubiert, um infarziertes Gewebe von normalem Gewebe abzugrenzen (Vivaldi et al. 1985). Die Proben wurden 24 Stunden in 10% gepufferter Formalinlösung fixiert und zur Messung des Infarktbereichs (d.h. des Bereichs, der nicht mit TTC angefärbt war) erneut fotografiert. Die Bilder wurden projiziert und mithilfe von Planimetrie wurde der Risikobereich, ausgedrückt als prozentualer Anteil des linken Ventrikels, und die Infarktgröße, ausgedrückt als prozentualer Anteil des Risikobereichs, bestimmt.
Analyse von Hitzeschockprotein
Insgesamt wurden 16 Ratten (H=6, C1=4, C2=6) für die Analyse der HSP70-Expression verwendet. Nach einer Erholungszeit von vier Stunden wurden die Herzen von behandelten und unbehandelten Ratten herausgeschnitten, entlang dem intraventrikulären Septum in rechte und linke Ventrikel getrennt, schockgefrostet und bei –80°C aufbewahrt. Zusätzlich wurde ein Herz eines Kontrolltiers ohne vorherige Operation zur Bestimmung der Ausgangskonzentration von HSP70 verwendet.
Mithilfe von Western-Blot-Analysen wurde der HSP70-Gehalt in allen Myokardproben bestimmt. Die Gewebe wurden gewogen und mit einer Rasierklinge in dünne Scheiben geschnitten. Die Scheiben wurden in 3 ml/mg kaltem Lysepuffer (1% Nonidet P.40, 0,5% Natriumdeoxycholat, 0,1% SDS, 100 μg/ml Phenylmethylsulfonylfluorid, 100 μg/ml Aprotinin, 1 mmol/l Natriumorthovanadat in PBS) aufgetaut. Die Gewebe wurden mit einem Polytron Homogenisator (Kinematica AG, Littau, Schweiz) homo genisiert und 30 Minuten auf Eis gelagert. Nach Zentrifugation bei 15000 × g für 20 Minuten bei 4°C wurde der Überstand entfernt und erneut zentrifugiert. Die Proteinkonzentration des gesamten Zelllysats wurde mit einer Bradford Assay-Lösung (Bio Rad) bestimmt. Gleiche Mengen von Zellproteinen (2 μg) wurden durch Elektrophorese auf 0,1% SDS, 12% Polyacrylamid-Gel (SDS-PAGE) unter denaturierenden Bedingungen aufgelöst. Die Proteine wurden elektrophoretisch auf eine Nitrocellulosemembran (Hybond, Amersham Corp) überführt. Nach Blockierung in 10 mM tris-HCl (pH=8,0), 150 mmol/l Natriumchlorid und 5% (g/v) fettfreier Trockenmilch wurden die Membranen mit primärem Antikörper, der die konstitutiven HSC70 und die induzierbaren HSP70 erkennt, 90 Minuten lang behandelt und anschließend 45 Minuten mit peroxidase-konjugiertem sekundärem Antikörper inkubiert. Die Immunkomplexe wurden mit einem Chemilumineszenz-Reagenzset (Amersham Co., Arlington Heights, IL) nachgewiesen.
Statistik
Alle werte sind als Mittelwerte ± SEM ausgedrückt. Vergleiche zwischen wärmebehandelten Tieren und Kontrolltieren wurden mit dem ungepaarten t-Test überprüft. Statistische Signifikanz war definiert als p < 0,05.
ERGEBNISSE
Die Wärmesonde wurde erfolgreich jeweils 15 Minuten an zwei benachbarten Stellen am linken Ventrikel der wärmebehandelten Tiere angelegt. Es fanden sich keine Hinweise auf Wärmeverletzungen der Epikardoberfläche des Herzens nach Anlegen der Sonde. Darüber hinaus traten keine Komplikationen durch Anlegen der Wärmesonde auf der Herzoberfläche auf. Alle Tiere erholten sich erfolgreich von dem ersten chirurgischen Eingriff und sie waren innerhalb von 20 Minuten nach Verschluss der Thorakotomie wach. Ein Tier der H-Gruppe wurde wegen einer Schädigung der Koronararterie im I/R-Protokoll, die eine ausreichende Reperfusion verhinderte, von der Infarktanalyse ausgeschlossen. Zwei Tiere (C1) starben vor Abschluss der Infarktanalyse während der Reperfusion. Sie wurden von der weiteren Analyse ausgeschlossen.
Untersuchung der Infarktgröße
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse von Tieren zusammen, die in die Analyse der Infarktgröße eingeschlossen wurden. Es fand sich kein signifikanter Unterschied im Risikobereich (ausgedrückt als prozentualer Anteil des linken Ventrikelbereichs) durch Verschluss der LAD-Arterie in Tieren der Gruppe (H) und Tieren der Gruppe (C1) (49,5±5,4% vs. 51,5 ± 3,5%; Mittelwert ± SEM) (6A). Ratten, die zwei lokale Wärmebehandlungen mit der leitenden Wärmesonde erhielten, zeigten jedoch eine ausgeprägte Verringerung der Infarktgröße. Lokalisierter Wärmestress führte zu einer signifikanten (p < 0,005) Einschränkung der Infarktgröße, ausgedrückt als prozentualer Anteil des Risikobereichs bei wärmebehandelten Tieren im Vergleich mit den Kontrollen (4,26 ± 0,85 vs. 19,2 ± 3,4%) ( 6B).
Tabelle 1

AR/LV (%) – Risikobereich als prozentualer Anteil des linken Ventrikelbereichs
IA/AR (%) – Infarktbereich als prozentualer Anteil des Risikobereichs
Gruppe (H) – Zwei lokale Wärmebehandlungen (42,5–43,5°C) über 15 Minuten
Kontrolle (C1) – Scheinoperierte Tiere (30 Minuten offener Thorax)

HSP70-Analyse
Die Western-Blot-Analyse bestätigte den Anstieg von HSP70 in Ratten, die mit der Wärmesonde behandelt worden waren, in rechten und linken Ventrikelproben. Es fand sich kein bemerkenswerter Unterschied in der Expression von HSP70 in den Kontrollgruppen (C1 oder C2). Die geldensitometrische Analyse der Immunoblots zeigte einen ausgeprägten Unterschied in der Expression von HSP70 zwischen den wärmebehandelten Tieren und den Kontrollen. Es fand sich ein 5,4- bzw. 9,6 facher Unterschied in den rechten und linken Ventrikelproben zwischen wärmebehandelten Tieren und den Kontrollen ohne vorherige Operation. Beide Kontrollgruppen zeigten eine nur geringe Erhöhung der HSP70-Expression im Vergleich mit demselben Kontrolltier ohne vorherige Operation (1,5 facher Anstieg) ( 7).
BEISPIEL 4
Laserinduzierte Remodellierung des Myokards
Nach einem Myokardinfarkt kann die globale linksventrikuläre Funktion durch die regionalen Veränderungen, die im Lauf der Zeit mit Heilung und Narbenbildung auftreten, beeinträchtigt werden. Es konnte gezeigt werden, dass eine medizinische Intervention diesen „Remodellierungs" prozess vorteilhaft beeinflussen kann und den Grad der globalen linksventrikulären Dysfunktion, die ansonsten auftreten kann, verringert. Es wird davon ausgegangen, dass die vorliegende Erfindung verwendet werden kann, um tiefe kontrollierte Narbenbildung oder Angiogenese (siehe Beispiel 3) anzuregen, sie kann aber auch vorteilhaft den Verlauf der Remodellierung nach einem Infarkt verändern.
BEISPIEL 5
Intramyokardiale Elektrogramme
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des hierin beschriebenen Geräts für intramyokardiales Mapping, d.h. für die Aufzeichnung der elektrischen Aktivität unter der Endokardoberfläche, wo elektrische Kreisläufe, die bekanntlich ventrikuläre Tachykardie auslösen, häufig auftreten. Intramyokardiale unipolare Elektrogramme zeigen nicht nur den Zeitpunkt des Einsetzens eines Elektrogramms, sondern auch, ob die anfängliche Aktivierung zur intramyokardialen Elektrode hin oder von ihr weg geleitet wurde. Diese Information erhöht die Genauigkeit der Aufzeichnung und minimiert die Myokardschäden, die notwendig sind, um die Arrhythmie zu ablatieren. Die vorliegende Erfindung bietet den zusätzlichen Vorteil, dass dieses Mapping perkutan erfolgt.
Bei der praktischen Umsetzung des vorliegenden Beispiels werden intramyokardiale Elektrogramme vor der Ablation erhalten, indem ein Draht mit Elektroden am distalen Ende durch das zentrale Lumen des Außenkatheters geschoben wird. Wenn sich der Außenkatheter in der gewünschten Position befindet, wird der Draht mit seinen Elektroden zur Aufzeichnung der Signale in das Gewebe geschoben. Sobald diese Information vorliegt wird der Draht entfernt und gegen die Laser-Faseroptik mit der Diffusionsspitze ausgetauscht, die intramyokardial an dieselbe Position gelegt wird. Nach Erwärmung des Gewebes wird der Draht erneut vorgeschoben, um Veränderungen in den Elektrogrammen der erwärmten Gewebe aufzuzeichnen.
Das intramyokardiale Mapping gestattet die Korrelation von Gewebeeigenschaften (gezeigt anhand von Timing, Dauer, Amplitude, Richtung und Frequenzanalyse eines Elektrogramms) mit dem Erfolg des Ablationsversuchs. Der Vergleich der Elektrogramme in einem Bereich vor und nach der Erwärmung kann dazu beitragen, zwischen einer subletalen Schädigung und total koaguliertem Gewebe zu unterscheiden. Aufgrund der so erhaltenen Informationen können auch Schlussfolgerungen über die Gewebemerkmale (z.B. lebensfähig, nicht lebensfähig, teilweise lebensfähig mit langsamer Überleitung) gezogen werden. Diese Informationen können wiederum mit den optischen Eigenschaften des Gewebes korreliert werden, um die abgegebene Laserdosis anzupassen. Beispielsweise würde ein sehr fraktioniertes Elektrogramm mit niedriger Amplitude darauf hinweisen, dass sich die intramyokardiale Sonde in der Nähe oder innerhalb eines infarzierten Bereichs befindet, wo Kollagengewebe vorliegt (das farblos ist und einige Wellenlängen wenig gut aufnehmen kann). Der Laser wird dann nach den zuvor bestimmten Dosimetrien auf die geeignetste Dosis für diesen Gewebetyp angepasst.
LITERATURSTELLEN

Currie, R.W. und White, F.P., Characterization of the synthesis and accumulation of a 71-kilodalton protein induced in rat tissues after hyperthermia. Can. J. Biochem. Cell Biol., 1983; 61:43 8–446.
Currie, R.W., Karmazyn, M., Malgorzata, K. and Mailer, K., Heat-Shock response is associated with enhanced postischemic ventricular recovery. Circulation Research, 1988; 63:543–549.
Currie, R.W., Tanguay, R.M., und Kingma, J.G., Heat-Shock response and limitation of tissue necrosis during occlusion/reperfusion in rabbit hearts. Circulation, 1993; 87:963-971.
Donnelly, T.J., Sievers, R.E., Vissem, F.L.J., Welch, W.J., und Wolfe, C.L., Heath shock protein induction in rat hearts. A role for improved myocardial salvage after ischemia and reperfusion? Circulation, 1992; 85:769–778.
Hutter, M.M., Sievers, R.E., Barbosa, V.B., und Wolfe, C.L., Heat-shock protein induction in rat hearts. A direct correla tion between the amount of heat-shock protein induced and the degree of myocardial protection. Circulation, 1994; 89:355-360.
Vivaldi, M.T., Kloner, R.A., and Schoen, F.J., Triphenyltetrazolium staining of irreversible ischemic injury following coronary artery occlusion in rats. Am J Path. 1985; 121:522–530.
Walker, D.M., Pasini, E., Kucukoglu, S., Marber, M.S., Iliodromitis, E., Ferrari, R., and Yellon, D.M., Heat stress limits infarct size in the isolated perfused rabbit heart. Cardiovascular Research, 1993; 27:962–967.
Yellon, D.M., Pasini, E., Cargnoni, A., Marber, M.S., Latchman, D.S., and Ferrari, R., The protective role of heat stress in the ischemic and reperfused rabbit myocardium. J Mol Cell Cardiol, 1992; 24: 895–908.

Claims

Gerät zur Einleitung von hyperthermischen, koagulativen oder photochemischen Prozessen in Herzgewebe, umfassend: einen Katheter (22) für den Zugang zum Herz-Kreislauf-System, wobei der Katheter (22) ein distales Ende (24) und ein proximales Ende aufweist; einen Lichtenergieleiter (18), der sich über die Länge und im Inneren des Katheters (22) erstreckt und dazu dient, Lichtenergie zum distalen Ende (24) des Katheters (22) zu leiten, wobei der Leiter (18) ein distales Ende besitzt, das über das distale Ende (24) des Katheters (22) hinaus gedehnt werden kann und so angeordnet ist, dass es das Herzgewebe penetriert; eine Lichtenergiequelle (10), die mit dem proximalen Ende des Leiters (18) zur Übertragung von Energie durch den Leiter (18) in Wirkverbindung steht, dadurch gekennzeichnet, dass das distale Ende des Leiters (18) eine Lichtdiffusionsspitze (42) umfasst, die so angeordnet ist, dass sie die Lichtenergie seitlich in das Myokardgewebe diffundiert.
Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Leiter (18) einen Wellenleiter umfasst und die Energie Laserenergie ist.
Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Energie Laser-, Ultraviolett-, sichtbare Licht- oder Infrarotlicht-Energie ist.
Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtdiffusionsspitze (42) so angeordnet ist, dass sie Lichtenergie von dem Leiter (18) und radial und axial relativ zum Leiter (18) leitet, wenn der Leiter (18) über das distale Ende (24) des Katheters (22) hinaus gedehnt wird, um das Herzgewebe zu penetrieren.
Gerät nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter (22) eine Außenschleuse (36) aufweist und das Gerät ferner ein oder mehrere Elektrodenpaare (38, 39) umfasst, die auf der Schleuse (36) proximal zum distalen Ende (24) des Katheters (22) angeordnet sind.
Gerät nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eines (39) der Elektrodenpaare (38, 39) auf dem distalen Ende (24) des Katheters (22) angeordnet ist.
Gerät nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Elektrodenpaare (38, 39) auf einer zurückziehbaren Sonde angeordnet ist, die gleitend im Katheter (22) angeordnet ist und über das distale Ende (24) des Katheters (22) hinaus in das Herzgewebe gedehnt werden kann, um ein lokales Elektrogramm zu erhalten.
Gerät nach Anspruch 5, ferner umfassend ein physiologisches Aufzeichnungsgerät (12), das mit mindestens einem der Elektrodenpaare (38, 39) schaltbar verbunden ist und zur Aufzeichnung der lokalen elektrischen Herzaktivität betrieben werden kann.
Gerät nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufzeichnungselektroden auf einer Elektrodensonde angeordnet sind, die gleitend im Katheter (22) angeordnet ist und über das distale Ende (24) des Katheters (22) hinaus gedehnt werden kann, um Myokardgewebe zu penetrieren.
Gerät nach Anspruch 5, ferner umfassend eine elektrische Stimuliervorrichtung, die schaltbar mit mindestens einem der Elektrodenpaare (38, 39) verbunden ist und als Herzschrittmacher betrieben werden kann.
Gerät nach Anspruch 4, ferner umfassend einen Stabilisator (40), der zur Stabilisierung des Katheters (22) in einem Körperorgan auf der Außenseite des Katheters (22) angeordnet ist.
Gerät nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator (40) einen aufblasbaren Ballon umfasst, der auf der Außenseite des distalen Endes (24) des Katheters (22) angeordnet ist und radial relativ zum Katheter (22) expandieren kann.
Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter (22) ein manövrierfähiger Katheter zur Ablation von Myokardgewebe in einem Herzen ist, wobei das distale Ende (42) des Leiters (18) eine zurückziehbare Spitze ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Spitze (42) durch den im Katheter (22) angeordneten Leiter (18) mit der Lichtquelle (10) verbunden ist, und dass die zurückziehbare Spitze (42) durch eine Endokardschicht und in das Myokard des Herzens gedehnt werden kann, um ablatierende Strahlenenergie seitlich in das Myokardgewebe zu diffundieren, wenn der Katheter (22) zur Positionierung der zurückziehbaren Spitze (42) neben der Endokardschicht des Herzens im Myokard intravaskulär eingeführt wird.
Manövrierbarer Katheter nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die ablatierende Lichtenergie Laserenergie ist.
Manövrierbarer Katheter nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die ablatierende Strahlenenergie Laserenergie mit einer Wellenlänge von 400 bis 3.000 nm ist.