DE69633449T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur diagnose von lungenkrankheiten - Google Patents

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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants

Description

  • Die Erfindung wurde mit Unterstützung der Regierung (Zuschuss Nr. HL-SPO1-34322, National Institutes of Health (NIH)) gemacht. Die Regierung hat bestimmte Rechte an der Erfindung.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Anmeldung betrifft allgemein lungendiagnostische Tests und insbesondere einen lungendiagnostischen Test, bei dem die Sekretion von Schleim in der Lunge stimuliert wird, um die Schleimgewinnung zu erleichtern.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Analyse von Sputumproben ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung und Diagnose zahlreicher Lungenstörungen, einschließlich Lungenkrebs und Tuberkulose (TB).
  • WO-92/11016-A beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an Uridin-5'-triphosphat zur Behandlung von zystischer Fibrose.
  • WO-94/08593-A und WO-96/18385-A beschreiben eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an Uridin-5'-triphosphat und Derivaten davon zur Behandlung von Lungenkrankheiten.
  • Insbesondere stellen mikrobielle Infektionen der Lunge ein schwerwiegendes Problem bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) dar. Zwei besonders problematische Infektionen sind Pneumocystis carinii-Pneumonieinfektionen und mykobakterielle Infektionen.
  • Pneumocystis carinii-Pneumonieinfektionen werden typischerweise als "PCP"-Infektionen bezeichnet. Man nimmt an, dass etwa 70 % der Patienten, die von AIDS betroffen sind, sich diese Krankheit zuziehen. PCP kann mit Pentamidin-isethionat behandelt werden, wobei aber eine ungünstige Nebenwirkung bei dieser Behandlung in der Toxizität dieser Verbindung besteht. Demzufolge besteht ein anhaltendes Bedürfnis zur Entwicklung von Techniken, die ein rasches und zweckmäßiges Screening in Bezug auf diese Krankheit bei AIDS-Patienten ermöglichen, sowie nach einer raschen, frühen und genauen Diagnose dieser Krankheit.
  • Mykobakterien sind eine große, unterschiedliche und weit verbreitete Familie von aeroben, nicht-sporulierenden, nicht-beweglichen Bazillen, die einen hohen Zellwand-Lipidanteil und eine niedrige Wachstumsgeschwindigkeit aufweisen. Einige Mykobakterien sind harmlos, während andere eine erhebliche pathogene Wirkung zeigen. Die pathogenen Mykobakterien umfassen M. tuberculosis, das für Tuberkulose verantwortlich ist, sowie Nichttuberkulose-Mykobakterien, wie M. avium, die für komplizierte Mycobacterium avium-Infektionen verantwortlich sind.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung einer Verbindung der nachstehenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
    Figure 00030001
    worin X1, X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe OH und SH ausgewählt sind;
    R1 aus der Gruppe O, Imido, Methylen und Dihalogenmethylen ausgewählt ist; und
    R2 aus der Gruppe H und Br ausgewählt ist;
    und eines physiologisch akzeptablen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, das mindestens einer Lunge eines Individuums in einer Menge verabreicht wird, die eine Hydratisierung von Lungen-Schleimsekretionen und/oder eine Stimulation von Lungen-Schleimsekretionen und/oder eine Stimulation der ziliären Schlagfrequenz bewirkt, um den Erhalt einer Schleimprobe aus mindestens einer Lunge des Individuums für die Diagnose einer Lungenerkrankung des Individuums zu erleichtern.
  • Die gewonnenen Schleimproben können sodann auf das Vorliegen oder Fehlen einer Lungenkrankheit (z.B. einer mikrobiellen Infektion, Krebs und dergl.) bei dem Individuum analysiert werden.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Erleichterung des Sammelns einer Schleimprobe aus mindestens einer Lunge eines Individuums nützlich ist, wobei die Zusammensetzung in Kombination ein physiologisch akzeptables Salz in einer Menge, welche Schleimsekretionen in der Lunge stimuliert, und eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge, welche Lungen-Schleimsekretionen stimuliert und/oder die ziliäre Schlagfrequenz stimuliert.
  • Bei der Zusammensetzung kann es sich um eine flüssige Zusammensetzung oder eine trockene Pulverzusammensetzung handeln.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Beispiele für Verbindungen der vorstehenden Formel (I) (auch als "Wirkstoffe" bezeichnet) umfassen:
    (a) Uridin-5'-triphosphat (UTP); (b) Uridin-5'-O-(3-thiotriphosphat) (UTPγS); und (c) 5-Bromuridin-5'-triphosphat (5-BrUTP). Eine bevorzugte Verbindung der vorstehenden Formel (I) ist das UTP-Analoge Uridin-5'-O-(3-thiotriphosphat) (oder "UTPγS"). Diese Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Variationen dieser Verfahren sind für den Fachmann offensichtlich; vergl. allgemein US-5 292 498 (Boucher); N. Cusack und S. Hourani, Annals N. Y. Acad. Sci., Bd. 603 (1990), S. 172-181 (Hrsg. G. Dubyak und J. Fedan). Beispielsweise kann UTP gemäß dem Verfahren von Kenner et al., J. Chem. Soc., (1954), S. 2288, oder gemäß dem Verfahren von Hall und Khorana, J. Chem. Soc., Bd. 76 (1954), S. 5056, hergestellt werden; vergl. auch Merck Index, Eintrag Nr. 9795 (11. Auflg., 1989) . UTPγS kann gemäß dem Verfahren von R. S. Goody und F. Eckstein, J. Am. Chem. Soc., Bd. 93, (1971), S. 6252, hergestellt werden.
  • Der Einfachheit halber erläutert die Formel I Uridintriphosphat-Wirkstoffe in der natürlich vorkommenden D-Konfiguration, wobei die vorliegende Erfindung aber auch Verbindungen in der L-Konfiguration sowie Gemische von Verbindungen in der D- und L-Konfiguration umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist. Die natürlich vorkommende D-Konfiguration wird bevorzugt.
  • Die Wirkstoffe der Formel (I) können als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, z.B. als Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze und Tetraalkylammoniumsalze (NX4 + (wobei X eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet)), verabreicht werden. Bei pharmazeutisch verträglichen Salzen handelt es sich um Salze, die die gewünschte biologische Aktivität der Ausgangsverbindung behalten und die zu keinen unerwünschten toxikologischen Wirkungen führen.
  • Amilorid (auch als 3,5-Diamino-6-chlor-N-(diaminomethylen)-pyrazincarboxamid bekannt), Benzamil (auch als 3,5-Diamino-6-chlor-N-(benzylaminoaminomethylen)-pyrazincarboxamid bekannt) und Phenamil (auch als 3,5-Diamino-6-chlor-N-(phenylaminoaminomethylen)-pyrazincarboxamid bekannt) sind bekannte Verbindungen und werden im US-Patent 3 313 813 (E. Cragoe) beschrieben. Die hier verwendeten Ausdrücke "Amilorid", "Benzamil" und "Phenamil" (auch als "Wirkstoffe" bezeichnet) umfassen auch deren pharmazeutisch verträgliche Salze, z.B. (ohne Beschränkung hierauf) Amilorid-hydrochlorid, Benzamil-hydrochlorid oder Phenamil-hydrochlorid. Amilorid, Benzamil oder Phenamil, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, können alternativ in Form einer pharmazeutisch verträglichen freien Base von Amilorid, Benzamil oder Phenamil vorliegen. Da die freie Base der Verbindung weniger löslich als das Salz ist, werden Zusammensetzungen in Form der freien Base verwendet, um eine verzögerte Freisetzung von Benzamil oder Phenamil in den Lungen zu erreichen.
  • Physiologisch verträgliche Salze (gelegentlich auch als "Wirkstoffe" bezeichnet), die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, sind Produkte, die eine Hydratisierung von Lungen-Schleimsekretionen bewirken, indem sie den Transport von Wasser aus den Lungen-Endothelzellen in den Schleim erleichtern. Physiologisch verträgliche Salze sind Salze, bei denen die angestrebte biologische Aktivität der Hydratisierung von Lungen-Schleimsekretionen erhalten bleibt und die zu keinen unerwünschten toxikologischen Wirkungen führen. Bei physiologisch verträglichen Salzen handelt es sich typischerweise um Chloridsalze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Cholinchlorid und N-Methyl-D-glucaminchlorid. Natriumchlorid wird derzeit bevorzugt. Diese Salze können in Form eines trockenen respirablen Pulvers (nachstehend erörtert) oder in Form einer wässrigen Lösung bereitgestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Diagnose von menschlichen Individuen. Gegebenenfalls kann es sich um Patienten mit zystischer Fibrose handeln. Die vorliegende Erfindung kann auch auf die Diagnose von anderen Säugetiersubjekten, wie Hunden und Katzen, für veterinärmedizinische Zwecke herangezogen werden.
  • Die hier beschriebenen Wirkstoffe können durch beliebige geeignete Mittel in die Lunge einer Person verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck "gleichzeitig" bedeutet eine ausreichend enge Zeitspanne, um eine Kombinationswirkung hervorzurufen (d.h. die Maßnahme kann echt gleichzeitig erfolgen oder es kann sich um zwei oder mehr Ereignisse handeln, die innerhalb einer kurzen Zeitspanne in Abfolge durchgeführt werden). Unter dem Ausdruck "in mindestens eine Lunge" ist zu verstehen, dass die Wirkstoffe in eine oder beide Lungen des Individuums verabreicht werden können, wobei aber unter Verabreichung in nur eine Lunge gemeint ist, dass dann die Verabreichung der verschiedenen Wirkstoffe in den gleichen Lungenflügel erfolgt.
  • Wirkstoffe können vorzugsweise in Form einer Aerosolsuspension von respirablen Teilchen verabreicht werden, die den oder die Wirkstoffe umfassen, die das Individuum inhaliert. Der Wirkstoff kann in verschiedenen Formen zu einem Aerosol verarbeitet werden, z.B. (ohne Beschränkung hierauf) zu Inhalationsmitteln in Form von trockenen Pulvern, Inhalationsmitteln in Dosierungsmengen oder Flüssig/Flüssig-Suspensionen. Die respirablen Teilchen können flüssig oder fest sein. Die Teilchen können gegebenenfalls andere therapeutische Wirkstoffe, wie Amilorid, Benzamil oder Phenamil, enthalten, wobei die gewählte Verbindung in einer wirksamen Menge enthalten ist, um die Reabsorption von Wasser aus Luftweg-Schleimsekretionen zu hemmen, wie es im US-Patent 4 501 729 beschrieben ist.
  • Die teilchenförmige pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls mit einem Trägerstoff kombiniert werden, um die Dispersion oder den Transport zu unterstützen. Ein geeigneter Träger, z.B. ein Zucker (d.h. Lactose, Saccharose, Trehalose und Mannit) kann mit dem oder den Wirkstoffen in einem beliebigen geeigneten Verhältnis (z.B. in einem Gewichtsverhältnis von 1:1) vermischt werden.
  • Teilchen zur Ausübung der vorliegenden Erfindung, die den Wirkstoff umfassen, sollen Teilchen von respirabler Größe enthalten, d.h. Teilchen einer Größe, die ausreichend klein ist, dass eine Passage durch Mund oder Nase und die Luftröhre bei der Inhalation und in die Bronchien und Alveolen der Lungen möglich ist. Im Allgemeinen sind Teilchen mit einer Größe im Bereich von etwa 1 bis 10 μm (insbesondere in einer Größe von weniger als etwa 5 μm) respirabel. Teilchen von nicht-respirabler Größe, die im Aerosol enthalten sind, neigen zu einer Ablagerung im Rachen und werden tendenziell verschluckt. Die Menge an nicht-respirablen Teilchen im Aerosol wird vorzugsweise auf ein Minimum beschränkt. Für eine nasale Verabreichung wird eine Teilchengröße im Bereich von 10–500 μm bevorzugt, um eine Retention in der Nasenhöhle zu gewährleisten.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen eines Wirkstoffes zur Herstellung eines Aerosols lassen sich durch Kombinieren des Wirkstoffes mit einem geeigneten Träger, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser, herstellen. Bei den zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendeten hypertonischen Salzlösungen handelt es sich vorzugsweise um sterile, pyrogenfreie Lösungen, die 1 bis 15 % (Gew.-%) des physiologisch verträglichen Salzes und insbesondere 3 bis 7 Gew.-% des physiologisch verträglichen Salzes enthalten. Sofern Verbindungen der Formel (I) oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon in der hypertonischen Salzlösung enthalten sind, sind sie typischerweise in einem Konzentrationsbereich von etwa 10–4 M bis etwa 10–1 M und insbesondere in einem Konzentrationsbereich von etwa 10–2 M bis etwa 10–1 M enthalten. Weitere therapeutische Verbindungen, wie Amilorid, Benzamil oder Phenamil, können gegebenenfalls enthalten sein (wenn derartige Verbindungen enthalten sind, weist die Salzlösung vorzugsweise nicht mehr als 0,3 Gew.-% des physiologisch verträglichen Salzes und insbesondere 0,12 Gew.-% des physiologisch verträglichen Salzes auf).
  • Feste, teilchenförmige Zusammensetzungen mit einem Gehalt an respirablen trockenen Teilchen eines mikronisierten Wirkstoffes lassen sich herstellen, indem man den trockenen Wirkstoff mit Mörser und Pistill mahlt und anschließend die mikronisierte Zusammensetzung durch ein 400 mesh-Sieb gibt, um große Agglomerate aufzubrechen oder abzutrennen. Der Wirkstoff kann allein zubereitet werden (d.h. die feste, teilchenförmige Zusammensetzung kann im Wesentlichen aus dem Wirkstoff bestehen) oder sie kann in Kombination mit einem Dispergiermittel, einem Verdünnungsmittel oder einem Trägerstoff, wie Zucker (d.h. Lactose, Saccharose, Trehalose und Mannit) oder anderen verträglichen Exzipientien für die Abgabe an Lunge und Luftwege zubereitet werden, wobei diese Bestandteile mit dem Wirkstoff in einem beliebigen geeigneten Verhältnis (z.B. ein 1:1-Gewichtsverhältnis) vermischt werden können. Die trockene, pulverförmige, feste, teilchenförmige Zusammensetzung lässt sich nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten, z.B. durch Sprühtrocknen, Mahlen, Gefriertrocknen und dergl. Auch hier können andere therapeutische Verbindungen, wie Amilorid, Benzamil oder Phenamil, enthalten sein.
  • Aerosole von flüssigen Teilchen, die den Wirkstoff enthalten, lassen sich durch beliebige geeignete Maßnahmen herstellen, z.B. mit einem unter Druck betriebenen Strahlzerstäubungsgerät oder einem Ultraschall-Zerstäubungsgerät; vergl. z.B. US-Patent 4 501 729. Zerstäubungsgeräte stellen handelsübliche Vorrichtungen dar, die Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einen therapeutischen Aerosolnebel umwandeln, und zwar entweder durch Beschleunigung mit einem komprimierten Gas, typischerweise Luft oder Sauerstoff, durch eine enge Venturi-Öffnung oder durch Bewegung mit Ultraschall. Geeignete Zubereitungen zur Verwendung in Zerstäubungsgeräten bestehen aus dem Wirkstoff in einem flüssigen Träger, wobei der Wirkstoff bis zu 40 (Gew./Gew.) der Zubereitung und vorzugsweise aber weniger als 20 % (Gew./Gew.) ausmacht. Beim Träger handelt es sich typischerweise um Wasser (insbesondere um steriles, pyrogenfreies Wasser) oder um eine verdünnte wässrige alkoholische Lösung, die vorzugsweise isotonisch gemacht ist, wobei sie durch Zugabe beispielsweise von Natriumchlorid in einem hypertonischen Zustand mit Körperflüssigkeit sein kann. Fakultative Additive umfassen Konservierungsmittel, wenn die Zubereitung nicht steril gemacht worden ist, z.B. Methylhydroxybenzoat, Antioxidationsmittel, Geschmacksstoffe, flüchtige Öle, Pufferungsmittel und oberflächenaktive Mittel.
  • Aerosole von festen Teilchen, die den Wirkstoff umfassen, können gleichermaßen unter Verwendung eines beliebigen Aerosol-Generators zur Herstellung eines festen, teilchenförmigen Arzneimittels hergestellt werden. Aerosol-Generatoren zur Verabreichung von festen, teilchenförmigen Arzneimitteln an ein Individuum erzeugen Teilchen, die, wie vorstehend erörtert, respirabel sind, und bilden ein Volumen eines Aerosols, das eine vorbestimmte, dosierte Menge eines Arzneimittels enthält, in einer für die Verabreichung an den Menschen geeigneten Geschwindigkeit. Ein beispielhafter Typ für einen Aerosol-Generator für feste, teilchenförmige Produkte ist ein Pulververstäuber ("Insufflator"). Geeignete Zubereitungen zur Verabreichung durch Einblasen umfassen fein zerkleinerte Pulver, die mit Hilfe eines Pulververstäubers abgegeben werden können oder die wie Schnupftabak in die Nasenhöhle aufgezogen werden können. Im Pulververstäuber ist das Pulver (z.B. eine dosierte Menge hiervon, die zur Durchführung der hier beschriebenen Behandlungen wirksam ist) in Kapseln oder Patronen enthalten, die typischerweise aus Gelatine oder Kunststoff gefertigt sind. Diese Kapseln werden in situ angestochen oder geöffnet und das freigegebene Pulver wird beim Inhalieren oder mittels einer manuell betriebenen Pumpe vom Luftzug mitgerissen. Das im Pulververstäuber verwendete Pulver besteht entweder nur aus dem Wirkstoff oder es handelt sich um ein Pulvergemisch, das den Wirkstoff, ein geeignetes Pulververdünnungsmittel, wie Lactose, und ein fakultatives oberflächenaktives Mittel enthält. Der Wirkstoff macht typischerweise 0,1 bis 100 % (Gew./Gew.) der Zubereitung aus. Ein zweiter Typ als Beispiel für einen Aerosol-Generator umfasst ein Inhalationsgerät zur Abgabe einer abgemessenen Dosis (Dosierungsinhalator). Bei Dosierungsinhalatoren handelt es sich um unter Druck arbeitende Aerosolspender, die typischerweise eine Suspensions- oder eine Lösungszubereitung des Wirkstoffes in einem flüssigen Treibmittel enthalten. Bei der Verwendung geben diese Vorrichtungen die Zubereitung durch ein Ventil ab, das zur Abgabe eines dosierten Volumens geeignet ist, typischerweise 10 bis 200 μl, um einen Sprühstrahl mit feinen Teilchen, die den Wirkstoff enthalten, zu erzeugen. Zu geeigneten Treibmitteln gehören bestimmte Chlorfluorkohlenstoffverbindungen, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan und Gemische davon. Die Zubereitung kann zusätzlich ein oder mehr Colösungsmittel, z.B. Ethanol, oberflächenaktive Mittel, wie Ölsäure oder Sorbitantrioleat, Antioxidationsmittel und geeignete Geschmacksstoffe enthalten.
  • Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung können beliebige Treibmittel verwendet werden, einschließlich Treibmittel mit einem Gehalt an Chlorfluorkohlenstoff und Treibmittel ohne Chlorfluorkohlenstoffe. Somit können Fluorkohlenstoff-Aerosol-Treibmittel bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich Fluorkohlenstoff-Treibmittel, bei denen sämtliche Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel, bei denen sämtliche Wasserstoffatome durch Chlor und mindestens ein Fluoratom ersetzt sind, Wasserstoff enthaltende Fluorkohlenstoff-Treibmittel und Wasserstoff enthaltende Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel. Zu Beispielen für derartige Treibmittel gehören (ohne Beschränkung hierauf): CF3-CHF-CF2H; CF3-CH2-CF2H; CF3-CHF-CF3; CF3-CH2-CF3; CF3- CHCl-CF2Cl; CF3-CHCl-CF3; cy-C(CF2)3-CHCl; CF3-CHCl-CH2Cl; CF3-CHF-CF2Cl; CF3-CHCl-CFHCl; CF3-CFCl-CFHCl; CF3-CF2-CF2H; CF3-CF2-CH3; CF2H-CF2-CFH2; CF3-CF2-CFH2; CF3-CF2-CH2Cl; CF2H-CF2-CH3; CF2H-CF2-CH2Cl; CF3-CF2-CF2-CH3; CF3-CF2-CF2-CF2H; CF3-CHF-CHF-CF3; CF3-O-CF3; CF3-O-CF2H; CF2H-H-O-CF2H; CF2H-O-CFH2; CF3-O-CH3; CF3-O-CF2-CF2H; CF3-O-CF2-O-CF3; cy-CF2-CF2-O-CF2-; cy-CHF-CF2-O-CF2-; cy-CH2-CF2-O-CF2-; cy-CF2-O-CF2-O-CF2-; CF3-O-CF2-Br; CF2H-O-CF2-Br; und Gemische davon, wobei "cy" eine cyclische Verbindung bedeutet, bei der die endständigen kovalenten Bindungen der angegebenen Strukturen gleich sind, so dass die endständigen Gruppen kovalent aneinander gebunden sind. Besonders bevorzugt sind Hydrogenfluoralkane, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (Treibmittel 134a) und Heptafluorpropan (Treibmittel 227). Ein Stabilisator, z.B. ein Fluorpolymeres, kann gegebenenfalls den Zubereitungen von Fluorkohlenstoff-Treibmitteln zugesetzt werden, wie es beispielsweise im US-Patent 5 376 359 (Johnson) beschrieben ist.
  • Das Aerosol kann unabhängig davon, ob es aus festen oder flüssigen Teilchen gebildet wird, mit einem Aerosol-Generator in einer Geschwindigkeit von etwa 10 bis 150 Liter pro Minute, vorzugsweise von etwa 30 bis 150 Liter pro Minute und insbesondere von etwa 60 Liter pro Minute erzeugt werden. Aerosole mit einem Gehalt an größeren Mengen an Arzneimittel können rascher verabreicht werden. Typischerweise kann jedes Aerosol einem Patienten für eine Zeitspanne von etwa 30 Sekunden bis etwa 20 Minuten verabreicht werden, wobei eine Verabreichungsdauer von etwa 5 bis 10 Minuten bevorzugt wird.
  • Die Dosierung der Verbindung der Formel (I) oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon variiert in Abhängigkeit vom behandelten Zustand und dem Zustand des Individuums, wobei es sich aber im Allgemeinen um eine Menge handeln kann, die zur Erzielung von gelösten Konzentrationen des Wirkstoffes an den Luftwegoberflächen des Individuums von etwa 10–9 bis etwa 10–2 Mol/Liter oder sogar bis 10–1 Mol/Liter, vorzugsweise von etwa 10–5 bis etwa 10–1 Mol/Liter und insbesondere von etwa 10–4 bis etwa 10–3 und bis 10–1 Mol/Liter ausreicht. Je nach der Löslichkeit der speziellen Zubereitung des verabreichten Wirkstoffes kann die Tagesdosis einmal oder mehrmals unterteilt werden.
  • Wenn eine Sputumprobe einer zytologischen, bakteriellen oder DNA-Analyse zum Nachweis von darin enthaltenen infektiösen mikrobiellen Spezies unterworfen wird, so kann die Sputumprobe zunächst mit einem Verflüssigungsmittel, wie N-Acetyl-L-cystein (NALC) und Natriumhydroxid, verdaut werden.
  • Wie vorstehend ausgeführt, eignet sich die vorliegende Erfindung zur Gewinnung von Schleimproben, die zum Nachweis von Pneumocystis carinii-Pneumonie und Mycobacteria-Infektionen verwendet werden. Der hier verwendete Ausdruck "Mycobacteria" wird in der herkömmlichen Bedeutung zur Bezeichnung von säurefesten, nicht-beweglichen, stabförmigen Bakterien verwendet; vergl. beispielsweise B. Davis et al., Microbiology, #d, Auflg. 1980, S. 724–742. Sie gehören im Allgemeinen alle zur Familie der Mycobacteriaceae. Beispielsweise umfassen Mycobacteria (ohne Beschränkung hierauf) Mycobacterium africanum, M. avium, M. bovis, M. bovis-BCG, M. chelonae, M. fortuitum, M. gordonae, M. intracellulae, M. kansasii, M. leprae, M. microti, M. paratuberculosis, M. scrofulaceum, und M. tuberculosis. Die vorliegende Erfindung eignet sich zur Diagnose sowohl von Tuberkulose- als auch von Nichttuberkulose-Mykobakterien. Ferner eignet sie sich zur Diagnose von komplexen M. avium-Infektionen.
  • Nachstehend wird die Erfindung anhand der folgenden, nichtbeschränkenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1
  • Abgabe von UTP unter anschließender Abgabe von hypertonischer Salzlösung
  • Ein Individuum wird zur Inhalation eines Aerosols einer UTP-Lösung (10–2 M UTP in 0,9 % (bezogen auf das Gewicht) steriler, pyrogenfreier Kochsalzlösung) veranlasst, wobei die Abgabe 10 Minuten durch ein Pari-LC-Plus-Zerstäubungsgerät erfolgt. Unmittelbar danach wird das Individuum zur Inhalation eines Aerosols einer hypertonischen Salzlösung (3 % sterile, pyrogenfreie Salzlösung), die 10 Minuten von einem Zerstäubungsgerät abgegeben wird, veranlasst. Während der Inhalation der Aerosole und nach der Inhalation der Aerosole wird der Patient zum Husten angehalten. Während der gesamten Aerosol-Inhalation und 20 Minuten nach Ende der Aerosol-Inhalation wird das gesamte Sputum gesammelt. Das Sputum wird in einem Kunststoff-Sputumbehälter verschlossen. Das auf diese Weise erhaltene Sputum wird je nach den klinischen Bedürfnissen analysiert, unter Einschluss von Analysen auf zytologische Befunde für pulmonale Neoplasmen und das Vorliegen von infektiösen Mitteln, wie Pneumocystis carinii, und zwar durch Silberfärbungs- und Immunofluoreszenztechniken. Die Technik eignet sich zur Diagnose von anderen Mikroorganismen in der unteren Lunge, einschließlich bakterieller, viraler und mykoplasmatischer Organismen unter Anwendung von Züchtungs-, immunozytochemischer und molekularer (PCR, in situ-Hybridisierung) Techniken.
  • Beispiel 2
  • Abgabe von UTP mit Amilorid
  • Dieses Beispiel wird im Wesentlichen auf die gleiche Weise wie das vorstehende Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass UTP in einer 0,12 % sterilen, pyrogenfreien NaCl-Lösung gelöst wird und die Lösung ferner 10–2 M Amilorid enthält.
  • Beispiel 3
  • Abgabe einer hypertonischen Salzlösung, gefolgt von UTP
  • Dieses Beispiel wird im Wesentlichen auf die gleiche Weise wie das vorstehende Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die hypertonische Salzlösung zunächst abgegeben wird und die UTP-Lösung unmittelbar danach folgt. Die Dauer der Abgabe und die Konzentrationen bleiben unverändert.
  • Beispiel 4
  • Gleichzeitige Abgabe von UTP in hypertonischer Salzlösung
  • Dieses Beispiel wird als eine Modifikation des vorstehenden Beispiels 1 durchgeführt, wobei 10–1 UTP in der hypertonischen Salzlösung so verdünnt werden, dass eine einzige Lösung dem Patienten durch Inhalation eines Aerosols, das von einem Zerstäubungsgerät erzeugt wird, für die Zeitspanne von 15 Minuten verabreicht wird.
  • Beispiel 5
  • Abgabe von UTP unter anschließender Probengewinnung
  • Dieses Verfahren wird im Wesentlichen auf die gleiche Weise wie das vorstehende Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass keine getrennte Verabreichung einer hypertonischen Salzlösung erfolgt.
  • Ein Individuum wurde zur Inhalation eines Aerosols einer UTP-Lösung (10–2 M UTP in 0,9 % (bezogen auf das Gewicht) steriler, pyrogenfreier Salzlösung), die von einem Pari-LC Plus-Zerstäubungsgerät abgegeben wird, für eine Zeitspanne von 10 Minuten veranlasst. Während der Inhalation des Aerosols und nach der Inhalation des Aerosols wird das Individuum zum Husten veranlasst. Das gesamte Sputum wird während der Inhalation des Aerosols und für einen Zeitraum bis 20 Minuten nach Beendigung der Aerosol-Inhalation gesammelt. Das Sputum wird in einem Kunststoff-Sputumbehälter verschlossen. Das erhaltene Sputum wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 analysiert. Diese Technik eignet sich zur Diagnose anderer Mikroorganismen in der unteren Lunge, einschließlich bakterieller, viraler und mykoplasmatischer Organismen, durch Züchtungsimmunozytochemische und molekulare (PCR, in situ-Hybridisierung) Techniken.
  • Beispiel 6
  • Abgabe von festem, teilchenförmigem UTP
  • Dieses Beispiel wird im Wesentlichen auf die gleiche Weise wie das vorstehende Beispiel 5 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Individuum eine Verabreichung eines respirablen trockenen Pulvers erhält, das im Wesentlichen aus festem teilchenförmigem UTP oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wie Trinatrium-UTP, das auf die vorstehend beschriebene Weise oder gemäß US-Patent 5 292 498 (Boucher) hergestellt worden ist, erhält. Eine Sputumprobe wird von dem Individuum gemäß den vorstehenden Beispielen 1 und 5 erhalten und gemäß den Angaben in den vorstehenden Beispielen 1 und 5 analysiert.
  • Die vorstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollen nicht als eine Beschränkung aufgefasst werden. Unter anderem lassen sich die Volumina, Zeitspannen und Mengen in Abweichung zu den vorstehenden Angaben variieren. Demgemäß wird die vorliegende Erfindung durch die nachstehenden Ansprüche definiert, wobei darunter auch Äquivalente der Ansprüche fallen.

Claims (19)

  1. Verwendung der Kombination aus einem physiologisch akzeptablen Salz und einer Verbindung der Formel I
    Figure 00180001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, worin X1, X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander aus OH und SH ausgewählt sind, R1 aus O, Imido, Methylen und Dihalogenmethylen ausgewählt ist und R2 aus H und Br ausgewählt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels, das mindestens einer Lunge eines Individuums verabreicht werden kann, um den Erhalt einer Schleimprobe aus mindestens einer Lunge des Individuums für die Diagnose einer Lungenerkrankung des Individuums zu erleichtern.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin sowohl das genannte physiologisch akzeptable Salz als auch die genannte Verbindung der Formel I oder das genannte pharmazeutisch akzeptable Salz hiervon in einer wässrigen Lösung vorliegen.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin die genannte Verbindung der Formel 1 oder das genannte pharmazeutisch akzeptable Salz hiervon in einer Menge verabreichbar ist, die ausreicht, um auf den Luftwegoberflächen des genannten Individuums Konzentrationen dieser Verbindungen von etwa 10–9 bis etwa 10–1 Mol/Liter zu erreichen.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel ferner eine Verbindung, die aus Amilorid, Benzamil und Phenamil sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ausgewählt ist, in einer Menge enthält, die wirksam ist, die Reabsorption von Wasser aus Schleimsekreten der Lunge zu inhibieren.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin X2 und X3 die Gruppe OH bedeuten.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Sauerstoff bedeutet.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 H bedeutet.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin die genannte Verbindung aus Uridin-5'-triphosphat, Uridin-5'-O-(3-thiotriphosphat) und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ausgewählt ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin das genannte physiologisch akzeptable Salz aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Cholinchlorid und N-Methyl-D-glucaminchlorid ausgewählt ist.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin das genannte physiologisch akzeptable Salz Natriumchlorid ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin das genannte physiologisch akzeptable Salz und die genannte Verbindung der Formel I oder das genannte pharmazeutisch akzeptable Salz hiervon mittels einer Aerosolsuspension von aus diesen Stoffen bestehenden respirierbaren Teilchen der genannten mindestens einen Lunge des erwähnten Individuums verabreichbar sind.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Erleichterung des Sammelns einer Schleimprobe aus mindestens einer Lunge eines Individuums nützlich ist, wobei die Zusammensetzung in Kombination ein physiologisch akzeptables Salz in einer Menge, welche Schleimsekretionen in der Lunge stimuliert, eine Verbindung der unten angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in einer Menge, welche Schleimsekretionen in der Lunge und/oder die ziliare Schlagfrequenz stimuliert,
    Figure 00210001
    worin X1, X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander OH oder SH bedeuten, R1 aus O, Imido, Methylen und Dihalogenmethylen ausgewählt ist und R2 ein Br bedeutet, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Zusammensetzung ein trockenes Pulver ist, das aus respirierbaren Teilchen besteht.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die Zusammensetzung eine salzhaltige Lösung ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin die salzhaltige Lösung eine hypertonische salzhaltige Lösung ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die genannte Lösung ferner eine Verbindung, die aus Amilorid, Benzamil und Phenamil sowie pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ausgewählt ist, in einer Menge enthält, die wirksam ist, um die Reabsorption von Wasser aus Schleimsekretionen der Lunge wirksam zu inhibieren.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das genannte physiologisch akzeptable Salz aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Cholinchlorid, N-Methyl-D-glucamin-chlorid ausgewählt ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das genannte physiologisch akzeptable Salz Natriumchlorid ist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die genannte Verbindung der Formel I mit einer Konzentration von 10–2m in einer 0,9-gewichtsprozentigen Salzlösung vorliegt.
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WO (1) WO1997005195A1 (de)
ZA (1) ZA966425B (de)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096721A (en) * 1995-04-13 2000-08-01 Milkhaus Laboratory, Inc. Method for treating mucositis by sublingual administration of DNA
US5948768A (en) * 1995-04-13 1999-09-07 Milkhaus Laboratory Treatment of otitis media by sublingual administration of DNA
AU716486B2 (en) * 1995-04-13 2000-02-24 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating respiratory disease
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5628984A (en) * 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US5968913A (en) * 1996-07-03 1999-10-19 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of uridine triphosphate
US6319908B1 (en) 1996-07-03 2001-11-20 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof
US5763447C1 (en) 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
US6159952A (en) * 1996-11-07 2000-12-12 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating bronchitis with uridine triphosphate and related compounds
US6998121B2 (en) 2003-01-23 2006-02-14 Milkhaus Laboratory, Inc. Method of treatment of connective tissue disorders by administration of streptolysin O
US6872710B2 (en) * 1997-07-25 2005-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
TW593331B (en) 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
CN1147502C (zh) 1997-07-25 2004-04-28 印斯拜尔药品股份有限公司 大规模生产二(尿苷5')-四磷酸及其盐的方法
CA2300146A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-04 Richard C. Boucher, Jr. Use of uridine 5'-diphosphate and analogs thereof for the treatment of lung diseases
EP2258183A1 (de) * 1998-12-22 2010-12-08 The University of North Carolina at Chapel Hill Verbindungen und Verwendungen zur Behandlung von Atemwegeserkrankungen sowie zur Verabreichung von Arzneistoffen für die Atemwege
US6926911B1 (en) * 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
JP2002537329A (ja) * 1999-02-26 2002-11-05 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 特定のウリジン、アデニン及びシチジン二リン酸並びにそれらの類似体による粘膜水和の促進方法
CA2376400A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-14 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
US7241447B1 (en) * 1999-10-07 2007-07-10 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors and uses thereof
US7115585B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7109181B2 (en) 2001-06-25 2006-09-19 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Joint lubrication with P2Y purinergic receptor agonists
JP3823162B2 (ja) * 2001-07-31 2006-09-20 株式会社エイアンドティー 臨床検査分析装置、臨床検査分析方法および臨床検査分析プログラム
US7256183B2 (en) * 2001-11-06 2007-08-14 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating or preventing inflammatory diseases
US20060196365A1 (en) * 2001-12-11 2006-09-07 Garman Michael H Combined water cooler and hot beverage maker
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
EP1531795A4 (de) 2002-05-02 2011-02-23 Harvard College Formulierungen zur begrenzung der ausbreitung von lungeninfektionen
US20050220720A1 (en) * 2002-05-02 2005-10-06 David Edwards Formulations limiting spread of pulmonary infections
US7629312B2 (en) 2003-01-23 2009-12-08 Milkhaus Laboratory, Inc. Method of treatment of tendonitis by administration of streptolysin O
US20050095225A1 (en) * 2003-03-31 2005-05-05 Engelhardt John F. Compounds and methods for pharmico-gene therapy of epithelial sodium channel associated disorders
EP1646371A4 (de) * 2003-06-26 2010-09-22 Biotron Ltd Antivirale verbindungen und verfahren
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
AU2004292992A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Georgia State University Research Foundation, Inc Fused ring dicationic anti-protozoan agents and their prodrugs
US20050207983A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-22 Pulmatrix, Inc. Formulations decreasing particle exhalation
US20070276020A1 (en) * 2004-03-08 2007-11-29 Boykin David W Dicationic Compounds For Activity Against Trichomonas Vaginalis
US20070099968A1 (en) * 2004-06-26 2007-05-03 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
GB0417886D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Univ Cardiff Method and means for enhanced pulmonary delivery
EP1874801A4 (de) 2005-03-07 2009-03-25 Univ North Carolina Mittel zur hemmung der reca-aktivitäten zur kontrolle von antibiotikaresistenten bakteriellen pathogenen
AU2006201739A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Synthesis and antiprotozoal activity of dicationic 3,5-diphenylisoxazoles
CA2608752A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pulmatrix Inc. Formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining
US8101636B2 (en) * 2005-06-03 2012-01-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Linear dicationic terphenyls and their aza analogues as antiparasitic agents
US7964619B2 (en) 2005-06-03 2011-06-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Teraryl components as antiparasitic agents
US20100249175A1 (en) * 2005-12-02 2010-09-30 Wilson W David Dicationic compounds which selectively recognize G-quadruplex DNA
US20090017062A1 (en) * 2006-04-28 2009-01-15 Iowa Research Foundation Iowa Centers For Enterpri Methods and compounds to alter virus infection
US20080260863A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Pre Holding, Inc. Compositions for mucociliary clearance and methods for administering same
AU2008266856A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
US20100280098A1 (en) * 2007-10-05 2010-11-04 Juliano Rudolph L Receptor targeted oligonucleotides
WO2009049159A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
US20100331368A1 (en) * 2007-10-17 2010-12-30 Tidwell Richard R 2,5-diaryl selenophene compounds, aza 2,5-diaryl thiophene compounds, and their prodrugs as antiprotozoal agents
KR20100135886A (ko) 2008-04-09 2010-12-27 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 액틴 세포 골격의 재배열 및 세포간 갭 형성을 조절하는 방법
US20110224221A1 (en) * 2008-10-01 2011-09-15 Sharpless Norman E Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
EP2341911A4 (de) * 2008-10-01 2012-10-24 Univ North Carolina Hämatopoietischer schutz gegen chemotherapeutische verbindungen mithilfe selektiver cyclin-abhängiger kinase-4/6-hemmer
RU2577698C2 (ru) 2009-03-26 2016-03-20 Пулмэтрикс, Инк. Сухие порошкообразные составы и способы лечения легочных заболеваний
JP2012526850A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法
CA2768154C (en) 2009-07-13 2018-02-13 Irix Pharmaceuticals Synthesis of prostanoids
EP2461805B1 (de) 2009-07-24 2017-11-01 University of Tennessee Research Foundation Spectinamide als mittel gegen tuberkulose
RU2012108849A (ru) * 2009-08-10 2013-09-20 П2-Сайенс Апс Utp для диагностирования стеноза и других состояний ограниченного кровотока
WO2011161212A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 P2-Science Aps Combined flow directed intraarterial microcatheter for the infusion of hyperemic agent and concomitant pressure measurements for diagnostic purposes
EP2464346A1 (de) 2010-08-30 2012-06-20 Pulmatrix, Inc. Behandlung zystischer fibrose mit calciumlactat, leukin und natriumchlorid in einem einatembaren trockenpulver
CN105640925B (zh) 2010-08-30 2019-08-16 普马特里克斯营业公司 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法
CA2812417C (en) 2010-09-29 2019-10-22 Pulmatrix, Inc. Cationic dry powders
KR101915241B1 (ko) 2010-09-29 2018-11-06 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말
US9808461B2 (en) 2010-11-17 2017-11-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from ischemia through inhibition of the proliferative kinases CDK4 and CDK6
US8945605B2 (en) * 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
CN103732213A (zh) * 2011-06-07 2014-04-16 帕里昂科学公司 治疗方法
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN109999013A (zh) 2012-02-29 2019-07-12 普马特里克斯营业公司 可吸入干粉剂
US9833207B2 (en) 2012-08-08 2017-12-05 William Harrison Zurn Analysis and clearing module, system and method
DK2931713T3 (en) 2012-12-17 2017-01-30 Parion Sciences Inc CHLORPYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES BENEFITED BY INDEPENDENT MOSPHEREWIN
WO2014099673A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
US9962533B2 (en) 2013-02-14 2018-05-08 William Harrison Zurn Module for treatment of medical conditions; system for making module and methods of making module
ME03557B (de) 2013-03-15 2020-07-20 G1 Therapeutics Inc Vorübergehender schutz von normalen zellen während einer chemotherapie
US20140271460A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly Active Anti-Neoplastic and Anti-Proliferative Agents
RU2015146871A (ru) 2013-04-01 2017-05-10 Пулматрикс, Инк. Сухие порошки с тиотропием
AU2014324499A1 (en) 2013-09-30 2016-05-05 Patheon Api Services Inc. Novel synthesis routes for prostaglandins and prostaglandin intermediates using metathesis
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
WO2015161287A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in the protection of normal cells during chemotherapy
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CN104306028B (zh) * 2014-09-26 2016-08-17 张清玲 一种用于呼吸道细菌16S rRNA基因序列检测的痰液收集方法
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017139381A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
EA201892006A1 (ru) 2016-03-07 2019-04-30 Юниверсити Оф Айова Рисерч Фаундейшн Aav-опосредованная экспрессия с использованием синтетического промотора и энхансера
RU2019102647A (ru) 2016-07-01 2020-08-03 Г1 Терапьютикс, Инк. Антипролиферационные средства на основе пиримидина
US10413583B2 (en) 2016-11-30 2019-09-17 The University Of Chicago Synthetic substrates for enzymes that catalyze reactions of modified cysteines and related methods
IL294069B2 (en) 2017-03-01 2023-11-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Aryl, heteroaryl and heterocyclic pharmaceutical compounds for the treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
GB2604314A (en) * 2017-09-22 2022-09-07 Nerudia Ltd Device, system and method
US11439608B2 (en) 2017-09-25 2022-09-13 Qun Lu Roles of modulators of intersectin-CDC42 signaling in Alzheimer's disease
US11541120B2 (en) 2017-12-05 2023-01-03 Anthos Partners, Lp Phosphonium-based ionic drug conjugates
AU2019336238A1 (en) 2018-09-06 2021-04-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of Complement factor D inhibitors
US11814391B2 (en) 2018-09-06 2023-11-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
JP2022502500A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体因子ｄ阻害剤の形態
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055465A (en) * 1962-09-27 1967-01-18 Vantorex Ltd Allergenic aerosol compositions
NL299931A (de) * 1962-10-30
US4132600A (en) * 1977-06-01 1979-01-02 Massachusetts Institute Of Technology Enzymatic noninvasive method for detecting cancer
US4501729A (en) * 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
FR2571257A1 (fr) * 1984-08-06 1986-04-11 Gros Pierre Composition destinee a l'humidification de la muqueuse rhino-pharyngee
US5470838A (en) * 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
US4950477A (en) * 1988-08-23 1990-08-21 Memorial Hospital For Cancer And Allied Dieseas Method of preventing and treating pulmonary infection by fungi using aerosolized polyenes
GB9027968D0 (en) * 1990-12-22 1991-02-13 Fisons Plc Method of treatment
EP0517573A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-09 Synthelabo Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US5292498A (en) * 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
US5567689A (en) * 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5656256A (en) * 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5628984A (en) * 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease

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Publication number Publication date
US6133247A (en) 2000-10-17
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