DE69635679T2 - Sulfonamide, die einen sauerstoffhaltigen Heterozyklus enthalten als Inhibitoren von Aspartyl-Protease - Google Patents

Sulfonamide, die einen sauerstoffhaltigen Heterozyklus enthalten als Inhibitoren von Aspartyl-Protease Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Sulfonamiden, die Aspartyl-Protease-Inhibitoren sind. In einer Ausführungsform betrifft diese Erfindung eine neue Klasse von HIV-Aspartyl-Protease-Inhibitoren, die durch spezifische strukturelle und physikochemische Merkmale gekennzeichnet sind. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen umfassen. Die Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung sind besonders gut zum Hemmen der HIV-1- und HIV-2-Protease-Aktivität geeignet und können folglich vorteilhafterweise als antivirale Mittel gegen die HIV-1- und HIV-2-Viren verwendet werden. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Aktivität von HIV-Aspartyl-Protease.
  • Das menschliche Immunschwäche-Virus ("HIV") ist das verursachende Mittel für das erworbene Immunschwächesyndrom ("AIDS") – eine Erkrankung, die durch die Zerstörung des Immunsystems, insbesondere von CD4+-T-Zellen, mit einer damit verbundenen Anfälligkeit für opportunistische Infektionen gekennzeichnet ist – und seinen Vorläufer, den AIDS-verwandten Komplex (AIDS-related complex "ARC") – ein Syndrom, das durch Symptome, wie persistierende generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust gekennzeichnet ist.
  • Wie im Fall einiger anderer Retroviren codiert HIV die Produktion einer Protease, die die posttranslatorische Spaltung von Vorläuferpolypeptiden in einem Prozess, der für die Bildung infektiöser Virionen notwendig ist, ausführt (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag und pol Polyproteins", J. Virol., 53, S. 899 (1985)). Diese Genprodukte umfassen pol, das die Virion-RNA-abhängige DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) codiert, eine Endonuclease, HIV-Protease und gag, das die Kern-Proteine des Virions codiert (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 und pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, S. 1267 (1985); L. H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases (Ein Structurmodell für die retroviralen Proteasen)", Nature, S. 329–351 (1987); M. D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, S. 1567 (1986)).
  • Eine Anzahl von synthetischen antiviralen Mitteln ist entworfen worden, um auf verschiedene Stadien im Replikationszyklus des HIV abzuzielen. Diese Mittel umfassen Verbindungen, die die Virusbindung an CD4+-T-Lymphocyten (zum Beispiel lösliches CD4) blockieren, und Verbindungen, die die Virusreplikation durch Hemmen der viralen Reversen Transkriptase stören (zum Beispiel Didanosin und Zidovudin (AZT)) und die Integration viraler DNA in zelluläre DNA hemmen (M. S. Hirsh und R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med. 328, S. 1686 (1993)). Jedoch verhindern solche Mittel, die hauptsächlich auf frühe Stadien der Virusreplikation gerichtet sind, nicht die Erzeugung infektiöser Virionen in chronisch infizierten Zellen. Außerdem hat die Verabreichung einiger dieser Mittel in wirksamen Mengen zu Zelltoxizität und unerwünschten Nebenwirkungen, wie Anämie und Knochenmarksuppression, geführt.
  • Erst kürzlich sind die Bemühungen der Arzneistoffgestaltung auf das Erzeugen von Verbindungen gerichtet worden, die die Bildung infektiöser Virionen durch Stören der Prozessierung viraler Polyproteinvorläufer hemmen. Die Prozessierung dieser Vorläuferproteine erfordert die Wirkung Virus-codierter Proteasen, die für die Replikation unbedingt notwendig sind (N. E. Kohl et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, S. 4686 (1988)). Das antivirale Potential der HIV-Protease-Hemmung ist unter Verwendung von Peptidinhibitoren gezeigt worden. Solche Peptidverbindungen sind jedoch typischerweise große und komplexe Moleküle, die dazu neigen, schlechte Bioverfügbarkeit zu zeigen, und sich im allgemeinen nicht mit einer oralen Verabreichung vereinbaren lassen. Folglich besteht noch ein Bedarf an Verbindungen, die wirksam die Wirkung von Virusproteasen hemmen können, zur Verwendung als Mittel zum Vorbeugen und Behandeln chronischer und akuter Virusinfektionen. Es sollte erwartet werden, dass solche Mittel als wirksame therapeutische Mittel selbst fungieren. Außerdem sollte von den vorstehend beschriebenen antiretroviralen Mitteln erwartet werden, dass die Verabreichung einer Kombination der Mittel zu einer erhöhten therapeutischen Wirksamkeit führt, da sie in einem getrennten Stadium im Viruslebenszyklus wirken.
  • Die Internationale Veröffentlichung WO-A-94/05639 offenbart eine Klasse von Sulfonamiden, die Protease-Inhibitoren enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon bereit, die als Inhibitoren von Aspartyl-Proteasen, insbesondere HIV-Aspartyl-Protease verwendbar sind. Diese Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln, wie antiviralen Mittel, Antibiotika, Immunmodulatoren oder Impfstoffen, zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion verwendet werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung die HIV-Virusreplikation in humanen CD4+-Zellen einschließlich T-Zellen, Monocytenlinien einschließlich Makrophagen und Dendrocyten und anderen permissiven Zellen hemmen. Diese Verbindungen sind als therapeutische und prophylaktische Mittel zum Behandeln oder Vorbeugen einer Infektion durch HIV-1 und verwandte Viren verwendbar, die zu einer asymptomatischen Infektion, dem AIDS-verwandten Komplex ("ARC"), dem erworbenen Immunschwächesyndrom ("AIDS") oder ähnlichen Erkrankung des Immunsystems führen kann.
  • Es ist eine Hauptaufgabe dieser Erfindung, eine neue Klasse von Sulfonamiden bereitzustellen, die Aspartyl-Protease-Inhibitoren sind und insbesondere HIV-Aspartyl-Protease-Inhibitoren. Diese neue Klasse von Sulfonamiden wird durch Formel I wiedergegeben:
    Figure 00030001
    wobei:
    jeder Rest R1 unabhängig aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- und -NR2-C(O)-C(O)- ausgewählt ist;
    jeder Rest A unabhängig aus 5- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclen ausgewählt ist, die 1 bis 3 endocyclische Sauerstoffatome enthalten, wobei die Heterocyclen mit einem 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der 1 bis 2 endocyclische Heteroatome enthält, kondensiert sind und gegebenenfalls an der Verknüpfungsstelle methyliert, gegebenenfalls benzanelliert oder gegebenenfalls durch einen C1-C3-Alkyl-Linker verknüpft sein können und wobei Tetrahydrofurotetrahydrofuran ausdrücklich ausgeschlossen ist;
    jeder Rest Het unabhängig aus einem C3-C7-Carbocyclus, einem C6-C10-Arylrest, einer mit einem Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe und einem Heterocyclus ausgewählt ist, wobei irgendeiner der Reste Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, -NO2, -R6, -S-R2 und -O-R6 substituiert sein kann;
    jeder Rest R2 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C3-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert ist;
    jeder Rest R3 unabhängig aus einem H-Atom, einem Rest Het, einem C1-C6-Alkylrest und C2-C6-Alkenylrest ausgewählt ist, wobei irgendeiner der Reste R3, abgesehen vom H-Atom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2 und -NR2-C(O)-R2 substituiert sein kann;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    jeder Rest D und D' unabhängig aus einem Rest R6, einem C1-C5-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6 und R6, substituiert sein kann, einem C2-C4-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -R3, -O-R6 und R6 substituiert sein kann, und einem C3-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert oder kondensiert sein kann, ausgewählt ist;
    jeder Rest E unabhängig aus einem Rest Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, einem C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 und Het, substituiert sein kann, einem C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 und Het, substituiert sein kann, und einer mit einem 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus oder Carbocylus kondensierten Phenylgruppe ausgewählt ist;
    jeder Rest R4 unabhängig aus -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, einem Halogenatom, -NR2-C(O)-R2 und -CN ausgewählt ist;
    jeder Rest R5 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C4-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist, ausgewählt ist; und
    jeder Rest R6 unabhängig aus einem Arylrest, einem Carbocyclus und einem Heterocyclus ausgewählt ist, wobei der Arylrest, Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), einem Halogenatom und -CF3, substituiert sein kann;
    wobei "Arylrest" einen carbocyclischen aromatischen Rest betrifft, der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome enthält; "Carbocyclus" einen stabilen nicht-aromatischen 3- bis 8-gliedrigen (wie bezeichnet) Kohlenstoffring-Rest betrifft, der gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt sein kann; und "Heterocyclus" einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen (wie bezeichnet) monocyclischen heterocyclischen Ring oder 8–11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring betrifft, der entweder gesättigt oder ungesättigt (gegebenenfalls benzanelliert, falls monocyclisch) ist, und aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, besteht.
  • Es ist auch eine Aufgabe dieser Erfindung, Arzneimittel, die die Sulfonamide der Formel I umfassen, und deren Verwendung als Inhibitoren von HIV-Aspartyl-Protease bereitzustellen.
  • Damit die hier beschriebene Erfindung noch besser verstanden wird, wird die folgende ausführliche Beschreibung dargelegt. In der Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Bezeichnung Reagens oder Fragment
    Ac Acetyl
    Me Methyl
    Et Ethyl
    Bn Benzyl
    Trityl Triphenylmethyl
    Asn D- oder L-Asparagin
    Ile D- oder L-Isoleucin
    Phe D- oder L-Phenylalanin
    Val D- oder L-Valin
    Boc tert.-Butoxycarbonyl
    Cbz Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy)
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    DBU 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
    DIC Diisopropylcarbodiimid
    DIEA Diisopropylethylamin
    DMF Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    EtOAc Essigsäureethylester
    Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
    HOSu 1-Hydroxysuccinimid
    iBu Isobutyl
    NCA N-Carboxyanhydrid
    t-Bu tert.-Butyl
    TFA Trifluoressigsäure
    THP Tetrahydropyran
    THF Tetrahydrofuran
    TMSCl Chlortrimethylsilan
  • Die folgenden Begriffe werden hier verwendet:
    Sofern nicht ausdrücklich das Gegenteil angegeben ist, betreffen die Begriffe "-SO2-" und "-S(O)2-", wie sie hier verwendet werden, ein Sulfon oder Sulfonderivat (d.h. beide angehängten Reste sind mit dem S-Atom verknüpft) und nicht einen Sulfinsäureester.
  • Der Begriff "Grundgerüst" betrifft die strukturelle Wiedergabe einer Verbindung dieser Erfindung, wie sie in den in dieser Anmeldung gezeichneten Figuren dargelegt ist.
  • Für die Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukte davon ist die Stereochemie der explizit gezeigten Hydroxylgruppe relativ zum Rest D am benachbarten Kohlenstoffatom definiert, wenn das Molekül in einer langgestreckten Zick-Zack-Darstellung gezeichnet ist (wie die, die für Verbindungen der Formel VI gezeichnet ist). Wenn sowohl die OH-Gruppe als auch der Rest D auf derselben Seite der Ebene liegen, die durch das langgestreckte Grundgerüst der Verbindung definiert ist, wird die Stereochemie der Hydroxylgruppe als "syn" bezeichnet werden. Wenn die OH-Gruppe und der Rest D auf entgegengesetzten Seiten dieser Ebene liegen, wird die Stereochemie der Hydroxylgruppe als "anti" bezeichnet werden.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Alkylrest", allein oder zusammen mit irgendeinem anderen Begriff, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome oder, wo keine Zahl angegeben ist, vorzugsweise 1–10 und stärker bevorzugt 1–5 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkylresten schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkenylrest", allein oder zusammen mit irgendeinem anderen Begriff, betrifft einen geradkettigen oder verzweigtkettigen einfach oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome oder, wo keine Zahl angegeben ist, vorzugsweise 2–10 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 2–6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkenylresten schließen Ethenyl, E- und Z-Propenyl, Isopropenyl, E- und Z-Butenyl, E- und Z-Isobutenyl, E- und Z-Pentenyl, E- und Z-Hexenyl, E,E-, E,Z-, Z,E- und Z,Z-Hexadienyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Arylrest", allein oder zusammen mit irgendeinem anderen Begriff, betrifft einen carbocyclischen aromatischen Rest (wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe), der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6–14 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 6–10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Arylresten schließen Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Cycloalkylrest", allein oder zusammen mit irgendeinem anderen Begriff, betrifft einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3–7 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Cycloalkylresten schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Cycloalkenylrest", allein oder zusammen mit irgendeinem anderen Begriff, betrifft einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome mit mindestens einer endocyclischen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung enthält. Wo keine Zahl von Kohlenstoffatomen angegeben ist, weist ein Cycloalkenylrest vorzugsweise 5–7 Kohlenstoffatome auf. Beispiele von Cycloalkenylresten schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "THF" betrifft einen Tetrahydrofuranring, der an einem beliebigen Ringkohlenstoffatom gebunden ist, wobei eine stabile Struktur resultiert.
  • Der Begriff "Carbocyclus" betrifft einen stabilen nicht-aromatischen 3- bis 8-gliedrigen Kohlenstoffring, der gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt sein kann. Der Carbocyclus kann an einem beliebigen endocyclischen Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Carbocyclen weisen 5–6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele von Carbocyclusresten schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Heterocyclus", sofern hier nicht anders definiert, betrifft einen stabilen 3-7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring oder 8–11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der, falls monocyclisch, gegebenenfalls benzanneliert sein kann. Jeder Heterocyclus besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom. Wie sie hier verwendet werden, schließen die Begriffe "Stickstoff- und Schwefelheteroatome" eine beliebige oxidierte Form eines Stickstoff- und Schwefelatoms und die quaternisierte Form eines beliebigen basischen Stickstoffatoms ein. Außerdem kann ein beliebiges Ringstickstoffatom gegebenenfalls mit einem Substituenten R2, wie hier für Verbindungen der Formel I definiert, substituiert sein. Ein Heterocyclus kann an einem beliebigen endocyclischen Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein, was zur Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Heterocyclen schließen 5-7-gliedrige monocyclische Heterocyclen und 8-10-gliedrige bicyclische Heterocyclen ein. Bevorzugte Heterocyclen, die vorstehend definiert sind, umfassen zum Beispiel Benzimidazolyl, Imidazolyl, Imidazolinolyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Indazolyl, Indazolinolyl, Perhydropyridazyl, Pyridazyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, β-Carbolinyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamorpholinylsulfon, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxazepinyl, Azepinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiadiazolyl, Dioxolyl, Dioxinyl, Oxathiolyl, Benzodioxolyl, Dithiolyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Tetrahydrofurotetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofurodihydrofuranyl, Tetrahydropyranodihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrofuranyl, Dihydrofurotetrahydrofuranyl, Dihydropyranotetrahydrofuranyl, Sulfolanyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Halogenatom" betrifft einen Rest aus einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Der Begriff "Linker" betrifft eine Struktureinheit, durch die zwei andere Einheiten verknüpft werden. Zum Beispiel betrifft der Begriff " C1-C3-Alkyl-Linker" eine Einheit mit 1–3 Kohlenstoffatomen, die zwei andere Einheiten miteinander verbindet.
  • Der Begriff "sauerstoffhaltiger Heterocyclus", sofern nicht ausdrücklich ins Gegenteil abgeändert, betrifft einen aromatischen oder nicht-aromatischen, vorzugsweise nichtaromatischen, 5–7-gliedrigen monocyclischen oder 8–11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus, der 1–3 und stärker bevorzugt 1–2 endocyclische Sauerstoffheteroatome und 0–2 endocyclische Stickstoff- oder Schwefelheteroatome enthält. Vorzugsweise enthalten solche sauerstoffhaltigen Heterocyclen nur endocyclische Sauerstoffheteroatome. Beispiele sauerstoffhaltiger Heterocyclen schließen Dioxanyl, Dioxolanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofurotetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofurodihydrofuranyl, Tetrahydropyranodihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrofuranyl, Dihydrofurotetrahydrofuranyl und Dihydropyranotetrahydrofuranyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Die Begriffe "HIV-Protease" und "HIV-Aspartyl-Protease" werden austauschbar verwendet und betreffen die Aspartyl-Protease, die durch das humane Immunschwäche-Virus Typ 1 oder 2 codiert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung betreffen diese Begriffe die Aspartyl-Protease vom menschlichen Immunschwäche-Virus Typ I.
  • Der Begriff "antivirales Mittel" oder "antiretrovirales Mittel" betrifft eine Verbindung oder einen Arzneistoff, die/der virushemmende Wirkung besitzt. Solche Mittel schließen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (einschließlich Nucleosid- und Nicht-Nucleosid-Analoga) und Protease-Inhibitoren ein. Vorzugsweise ist der Protease-Inhibitor ein HIV-Protease-Inhibitor. Beispiele von Nucleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren schließen Zidovudin (AZT), Didesoxycytidin (ddC), Didanosin (ddI), Stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 und 524W91 ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Beispiele von Nicht-Nucleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren schließen Delavirdin (U90) und Nevirapin ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Beispiele von HIV-Protease-Inhibitoren schließen Saquinavir (Ro 31–8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 und CPG 53437 ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Abgangsgruppe" oder "LG" betrifft Gruppen, die leicht durch ein Nucleophil, wie ein Amin-, Alkohol-, Phosphor- oder Thiolnucleophil oder deren jeweilige Anionen, ersetzbar sind. Solche Abgangsgruppen sind gut bekannt und schließen Carboxylate, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenatome (Halogenide), Triflate, Tosylate, Mesylate, Alkoxyreste, Thioalkoxyreste, Phosphinate, Phosphonate und dergleichen ein. Andere mögliche Nucleophile schließen Organometallreagentien ein, die den Fachleuten bekannt sind. Außerdem soll der Begriff "Abgangsgruppe" oder "LG" Abgangsgruppenvorstufen (d.h. Einheiten, die nach einfachen Syntheseverfahren, wie Alkylierung, Oxidation oder Protonierung, leicht in eine Abgangsgruppe umgewandelt werden können) umfassen. Solche Abgangsgruppenvorstufen und Verfahren, um sie in Abgangsgruppen umzuwandeln, sind den Fachleuten gut bekannt. Abgangsgruppenvorstufen schließen zum Beispiel sekundäre und tertiäre Amine ein. Als Beispiel wird die Einheit – N(R3)(R4), solange sie nicht selbst eine Abgangsgruppe ist, durch den Begriff "Abgangsgruppe" oder "LG" umfasst, da sie schnell in eine Abgangsgruppe, wie -N+CH3(R3)(R4), umgewandelt werden kann.
  • Der Begriff "Schutzgruppe" betrifft eine geeignete chemische Gruppe, die an eine funktionelle Gruppe gebunden sein und in einer späteren Stufe entfernt werden kann, um die intakte funtkionelle Gruppe freizusetzen. Beispiele geeigneter Schutzgruppen für verschiedene funktionelle Gruppen sind in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley and Sons (1991), L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994), L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben.
  • Der Begriff "Silylgruppe" betrifft einen trisubstituierten Siliciumrest, bei dem die Substituenten unabhängig voneinander einen C1-C8-Alkylrest, C5-C7-Arylrest oder C5-C7-Carbocyclus bedeuten. Beispiele von Silylgruppen schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, t- Butyldimethylsilyl, t-Butyldiisopropylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Triphenylsilyl, Cyclohexyldimethylsilyl und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" betrifft eine Menge, die beim Behandeln einer HIV-Infektion bei einem Patienten entweder als Monotherapie oder zusammen mit anderen Mitteln wirksam ist. Der Begriff "Behandeln", wie er hier verwendet wird, betrifft die Linderung von Symptomen einer besonderen Störung bei einem Patienten oder die Verbesserung eines bestimmbaren Messwertes, der mit einer besonderen Störung verbunden ist. Speziell sollte was HIV anbetrifft eine wirksame Behandlung unter Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung zu einer Verbesserung eines mit HIV verbundenen bestimmbaren Messwertes führen. Solche Messwerte umfassen die Verringerung der Virusbelastung im Plasma oder einem anderen definierten Gewebekompartiment, wie sie z.B. durch RT-PCR- oder verzweigtkettige DNA-PCR- oder kultivierbare Virusmessungen, β-2-Mikroglobulin- oder p24-Spiegel, die Zahl der CD4+-Zellen oder das Verhältnis von CD4+/CD8+-Zellen gemessen wird, oder funktionelle Marker, wie die Verbesserung der Lebensqualität, die Fähigkeit zum Ausführen normaler Funktionen, die Verringerung einer Demenz, oder mit einer Immunsuppression verwandte Wirkungen, die opportunistische Infektionen und Tumoren einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, aber sind nicht darauf beschränkt. Der Begriff "prophylaktisch wirksame Menge" betrifft eine Menge, die beim Vorbeugen einer HIV-Infektion bei einem Patienten wirksam ist. Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Patient" einen Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträglicher/s Träger oder Adjuvans" betrifft einen Träger oder ein Adjuvans, der/das zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung zur Verabreichung an einen Patienten verwendet werden kann und der/das deren pharmakologische Wirkung nicht zerstört und ungiftig ist, wenn er/es in Dosen verabreicht wird, die zur Abgabe einer therapeutischen Menge des antiretroviralen Mittels ausreichen.
  • Der Begriff "Verknüpfungsstelle" betrifft das Atom, durch das eine Einheit an eine vorgegebene Struktur gebunden ist. Wenn eine Verknüpfungsstelle gegebenenfalls methyliert sein kann, ist die Verknüpfungsstelle das Kohlenstoffatom, durch das eine Einheit an eine vorgegebene Struktur gebunden ist.
  • Der Begriff "substituiert" betrifft, egal, ob ausgedrückt oder impliziert und ob der Begriff "gegebenenfalls" vorangeht oder nicht, den Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffreste in einer gegebenen Struktur mit dem Rest eines vorgegebenen Substituenten. Wenn mehr als eine Stellung in einer gegebenen Struktur mit einem Substituenten, der aus einer vorgegebenen Gruppe ausgewählt ist, substituiert sein kann, können die Substituenten in jeder Stellung entweder gleich oder verschieden sein. Typischerweise sind, wenn eine Struktur gegebenenfalls substituiert sein kann, 0–3 Substitutionen bevorzugt und 0–1 Substitution ist am stärksten bevorzugt. Die am stärksten bevorzugten Substituenten sind diejenigen, die die Proteasehemmende Wirkung oder intrazelluläre antivirale Wirkung in permissiven Säugerzellen oder unsterblich gemachten Säugerzelllinien steigern oder die die Abgabefähigkeit durch Steigern der Löslichkeitseigenschaften oder Steigern der pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Profile im Vergleich zur unsubstituierten Verbindung steigern. Andere am stärksten bevorzugte Substituenten schließen diejenigen ein, die in den in Tabelle I gezeigten Verbindungen verwendet werden.
  • Wie sie hier verwendet werden, sind die Verbindungen dieser Erfindung, einschließlich der Verbindungen der Formel I, definiert, pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Arzneistoffvorstufen davon einzuschließen. Ein(e) "pharmazeutisch verträgliche(s) Derivat oder Arzneistoffvorstufe" bedeutet ein(en) beliebiges/n pharmazeutisch verträgliches/n Salz, Ester, Salz eines Esters oder anderes Derivat einer Verbindung dieser Erfindung, das/der nach Verabreichung an einen Empfänger (direkt oder indirekt) eine Verbindung dieser Erfindung oder einen hemmend wirksamen Metaboliten oder Rest davon bereitstellen kann. Besonders bevorzugte Derivate und Arzneistoffvorstufen sind diejenigen, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung steigern, wenn solche Verbindungen an einen Säuger verabreicht werden, (z.B. dadurch, dass es einer oral verabreichten Verbindung möglich gemacht wird, schneller ins Blut absorbiert zu werden) oder die die Abgabe der Stammverbindung an ein biologisches Kompartiment (z.B. das Gehirn oder Lymphsystem) bezüglich der Stammspezies steigern. Bevorzugte Arzneistoffvorstufen schließen Derivate ein, bei denen eine Gruppe, die die Wasserlöslichkeit oder den aktiven Transport durch die Darmmembran steigert, an die explizit gezeigte Hydroxylgruppe in Formel (I) oder an den Rest "E" in Formel (I) angehängt ist.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen dieser Erfindung schließen diejenigen ein, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele geeigneter Säuren schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Essig-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure ein. Bevorzugte Säuren schließen Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon- und Ethansulfonsäure ein. Methansulfonsäure ist am stärksten bevorzugt. Andere Säuren, wie Oxalsäure, können, obwohl sie nicht selbst pharmazeutisch verträglich sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukte zum Erhalten der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendbar sind.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetall- (z.B. Natrium-), Erdalkalimetall-(z.B. Magnesium-), Ammonium- und N-(C1-4-Alkyl)4 +-Salze ein.
  • Der Begriff "Thiocarbamate" betrifft Verbindungen, die die funktionelle Gruppe N-SO2-O enthalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung enthalten ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome und treten somit als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und individuelle Diastereomere auf. Alle solchen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Jedes stereogene Kohlenstoffatom kann in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Es ist auch bevorzugt, dass die explizit gezeigte Hydroxylgruppe syn zum Rest D in der langgestreckten Zick-Zack-Konformation zwischen den Stickstoffatomen ist, die in Verbindungen der Formel I gezeigt ist.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die durch diese Erfindung vorgestellt werden, sind nur diejenigen, die zur Bildung stabiler Verbindungen führen. Der Begriff "stabil", wie er hier verwendet wird, betrifft Verbindungen, die eine Stabilität besitzen, die ausreicht, um eine Herstellung zu erlauben, und die die Integrität der Verbindung für einen ausreichenden Zeitraum erhält, um für die hier ausführlich beschriebenen Zwecke verwendbar zu sein (z.B. therapeutische oder prophylaktische Verabreichung an einen Säuger oder zur Verwendung bei Affinitätschromatographieanwendungen). Typischerweise sind solche Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche stabil.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Eingeschlossen unter solchen Säuresalzen sind zum Beispiel die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Palmoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
  • Diese Erfindung stellt auch die Quaternisierung von beliebigen ein basisches Stickstoffatom enthaltenden Gruppen der hier offenbarten Verbindungen vor. Das basische Stickstoffatom kann mit beliebigen Durchschnittsfachleuten bekannten Mitteln quaternisiert werden, die zum Beispiel Niederalkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide und -iodide, Dialkylsulfate einschließlich Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, und Aralkylhalogenide einschließlich Benzyl- und Phenethylbromide einschließen. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die neuen Sulfonamide dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I:
    Figure 00140001
    wobei:
    jeder Rest R1 unabhängig aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- und -NR2-C(O)-C(O) ausgewählt ist; R1 vorzugsweise -C(O)- oder -O-C(O)- ist; und am stärksten bevorzugt R1 -O-C(O)- ist;
    jeder Rest A unabhängig aus 5- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclen ausgewählt ist, die 1 bis 3 endocyclische Sauerstoffatome enthalten, die gegebenenfalls benzanelliert, gegebenenfalls durch einen C1-C3-Alkyl-Linker verknüpft, vorzugsweise nicht durch einen Linker verknüpft und mit einem 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der 1 bis 2 endocyclische Heteroatome enthält, kondensiert sind und gegebenenfalls an der Verknüpfungsstelle methyliert sein können und wobei Tetrahydrofurotetrahydrofuran ausdrücklich ausgeschlossen ist; der Rest A vorzugsweise aus 5- bis 6-gliedrigen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclen ausgewählt ist, die 1 bis 2 endocyclische Sauerstoffatome enthalten, die gegebenenfalls durch einen C1-C3-Alkyl-Linker verknüpft und mit einem 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen sauerstoffhaltigen Heterocyclus kondensiert sind; der Rest A stärker bevorzugt Tetrahydrofurodihydrofuranyl, Tetrahydropyranotetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranodihydrofuranyl ist;
    jeder Rest Het unabhängig aus einem C3-C7-Carbocyclus, C6-C10-Arylrest, einer mit einem Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe und einem Heterocyclus ausgewählt ist; wobei irgendeiner der Reste Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, -NO2, -R6, -S-R2 und -O-R6, substituiert sein kann;
    jeder Rest R2 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C3-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert ist;
    jeder Rest R3 unabhängig aus einem H-Atom, einem Rest Het, einem C1-C6-Alkylrest und C2-C6-Alkenylrest ausgewählt ist, wobei irgendeiner der Reste R3, abgesehen vom H-Atom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2 und NR2-C(O)-R2 substituiert sein kann;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    jeder Rest D und D' unabhängig aus einem Rest R6, einem C1-C5-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6 und R6, substituiert sein kann, einem C2-C4-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -R3, -O-R6 und R6, substituiert sein kann, und einem C3-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls einem Rest R6 substituiert oder kondensiert sein kann, ausgewählt ist; jeder Rest D vorzugsweise ein C1-C5-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten Het substituiert sein kann, stärker bevorzugt D ein C1-C5-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus einem C6-C10-Arylrest und einem C3-C6-Carbocyclus, substituiert sein kann, noch stärker bevorzugt D aus Benzyl, Isobutyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl ausgewählt ist und am stärksten bevorzugt D Benzyl oder Isobutyl ist; vorzugsweise jeder Rest D' aus einem C1-C5-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert ist (wobei jeder Rest R6 unabhängig aus einem Arylrest, einem Carbocyclus und einem Heterocyclus ausgewählt ist, wobei der Arylrest, Heterocyclus oder Carbocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), einem Halogenatom und -CF3, substituiert sein kann, und jeder Rest R5 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C3-Alkylrest ausgewählt ist), und stärker bevorzugt D' aus einem C1-C4-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert ist, und am stärksten bevorzugt D' aus Isobutyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl ausgewählt ist;
    jeder Rest E unabhängig aus einem Rest Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, einem C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 und Het, substituiert sein kann, einem C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 und Het, substituiert sein kann, und einer mit einem Heterocyclus oder Carbocyclus kondensierten Phenylgruppe ausgewählt ist; vorzugsweise jeder Rest E Het ist und stärker bevorzugt E eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), einem Halogenatom und -CF3, substituiert ist, oder eine Phenylgruppe ist, die mit einem 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus oder Carbocyclus kondensiert ist; und noch stärker bevorzugt E eine Phenylgruppe, die mit einem Substituenten, ausgewählt aus -OH, -OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -SCH3 und -CH3, substituiert ist, oder eine Phenylgruppe ist, die mit einem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus kondensiert ist, und am stärksten bevorzugt E eine Phenylgruppe ist, die mit -NH2 (vorzugsweise in der meta- oder para-Stellung) substituiert ist;
    jeder Rest R4 unabhängig aus -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, einem Halogenatom, -NR2-C(O)-R2 und -CN ausgewählt ist;
    jeder Rest R5 unabhängig aus H und einem C1-C4-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist; und
    jeder Rest R6 unabhängig aus einem Arylrest, einem Carbocyclus und einem Heterocyclus ausgewählt ist, wobei der Arylrest, Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), einem Halogenatom und -CF3, substituiert sein kann;
    wobei "Arylrest" einen carbocyclischen aromatischen Rest betrifft, der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome enthält; "Carbocyclus" einen stabilen nicht-aromatischen 3- bis 8-gliedrigen (wie bezeichnet) Kohlenstoffring-Rest betrifft, der gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt sein kann; und "Heterocyclus" einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen (wie bezeichnet) monocyclischen heterocyclischen Ring oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring betrifft, der entweder gesättigt oder ungesättigt (gegebenenfalls benzanelliert, falls monocyclisch) ist, und aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, besteht.
  • In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist der Rest A aus 5–7-gliedrigen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclen ausgewählt, die 1 bis 3 endocyclische Sauerstoffatome enthalten, die an der Verknüpfungsstelle methyliert sind und gegebenenfalls benzanelliert, gegebenenfalls durch einen C1-C3-Alkyl-Linker verknüpft und mit einem 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der 1 bis 2 endocyclische Heteroatome enthält, kondensiert sein können; ist der Rest A vorzugsweise aus 5- bis 6-gliedrigen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclen ausgewählt, die 1 bis 2 endocyclische Sauerstoffatome enthalten, die an der Verknüpfungsstelle methyliert sind und gegebenenfalls durch einen C1-C3-Alkyl-Linker verknüpft und mit einem 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen sauerstoffhaltigen Heterocyclus kondensiert sind; ist der Rest A stärker bevorzugt 4-Methyltetrahydrofurotetrahydrofuranyl.
  • Außer wenn ausdrücklich das Gegenteil vermerkt ist, betrifft der Begriff "[Variable] wie für Formel I definiert" die direkt vorstehend gezeigten Definitionen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen diejenigen Verbindungen ein, die mindestens eine Variable aufweisen, die als die bevorzugte, stärker bevorzugte, sogar noch stärker bevorzugte oder die am stärksten bevorzugte Definition vorstehend definiert ist. Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen diejenigen Verbindungen ein, die mindestens zwei bis drei Variable aufweisen, die unabhängig voneinander als die bevorzugten, stärker bevorzugten, sogar noch stärker bevorzugten oder am stärksten bevorzugten Definitionen vorstehend definiert sind. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel I schließen diejenigen Verbindungen ein, die mindestens vier bis fünf Variable aufweisen, die unabhängig voneinander als die bevorzugten, stärker bevorzugten, sogar noch stärker bevorzugten oder die am stärksten bevorzugten Definitionen vorstehend definiert sind.
  • Tabelle I veranschaulicht Verbindungen, die in dieser Erfindung offenbart sind, wobei die Verbindungen 1 bis 6 bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind.
  • TABELLE 1
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Die Sulfonamide dieser Erfindung können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren synthetisiert werden. Vorteilhafterweise werden diese Verbindungen zweckmäßigerweise aus schnell erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung gehören zu den am schnellsten synthetisierten HIV-Protease-Inhibitoren, die bekannt sind. Früher beschriebene HIV-Protease-Hemmstoffe enthalten oft vier oder mehr chirale Zentren, zahlreiche Peptidbindungen und/oder erfordern luftempfindliche Reagentien (wie Organometallkomplexe), um ihre Synthese auszuführen. Die relative Leichtigkeit, mit der die Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können, stellt einen enormen Vorteil bei der großtechnischen Herstellung dieser Verbindungen dar.
  • Im allgemeinen werden Sulfonamide der Formel I zweckmäßigerweise aus α-Aminosäuren und ihren formalen Derivaten mit der allgemeinen Formel II: (W)(Q)N-CH(D)-Y (II)erhalten, wobei W ein Wasserstoffatom oder einen Rest P bedeutet, P als eine Aminoschutzgruppe definiert ist, Q ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Rest A-R1- darstellt, Y eine Gruppe -C(O)OH, -C(O)H, oder -CH2OH bedeutet und D und A-R1- wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind. W und Q können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, genommen werden, wobei ein Heterocyclus gebildet wird; ein Beispiel solch einer Konstruktion ist Phthalimid. Geeignete Aminoschutzgruppen sind in zahlreichen Literaturangaben beschrieben, die T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) und L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) einschließen. Beispiele solcher Aminoschutzgruppen schließen Gruppen, wie Boc, Cbz oder Alloc, ein, aber sind nicht darauf beschränkt, oder alternativ kann das Amin als Alkylderivat, wie N,N-Dibenzyl oder Trityl, geschützt sein. Solche α-Aminosäurederivate sind oft im Handel erhältlich oder können zweckmäßigerweise aus im Handel erhältlichen α-Aminosäurederivaten unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. Obwohl diese Erfindung die Verwendung racemischer Gemische solcher Ausgangsmaterialien vorstellt, ist ein einzelnes Enantiomer in der S-Konfiguration bevorzugt.
  • Unter Verwendung bekannter Verfahren kann das α-Aminosäurederivat der allgemeinen Formel P-N(Q)-CH(D)-COOH schnell in ein Aminoketonderivat der allgemeinen Formel P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X umgewandelt werden, wobei P, Q und D wie für Verbindungen der Formel II definiert sind und X eine Abgangsgruppe darstellt, die das α-Kohlenstoffatom geeignet aktiviert (d.h. die Empfindlichkeit der Methylengruppe gegenüber einem nucleophilen Angriff erhöht). Geeignete Abgangsgruppen sind im Fachgebiet gut bekannt und schließen Halogenide, Dialkylsulfoniumsalze und Sulfonate, wie Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder 4-Toluolsulfonat ein. X kann auch eine Hydroxylgruppe sein, die in situ in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird (z.B. durch Behandlung mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin in Gegenwart eines Azodicarbonsäuredialkylesters). Verfahren zur Bildung solcher Aminoketonderivate sind den Fachleuten auch gut bekannt (siehe zum Beispiel S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, S. 1037 (1973)). Alternativ sind bestimmte Aminoketonderivate im Handel erhältlich (z.B. bei Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
  • Das Aminoketonderivat kann dann zum entsprechenden Aminoalkohol reduziert werden, der durch die Formel P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X wiedergegeben wird, wobei P, Q und D wie für Verbindungen der Formel II definiert sind und X eine Abgangsgruppe bedeutet. Alternativ kann das Aminoketonderivat später im Syntheseschema reduziert werden. Viele Verfahren zur Reduktion von Aminoketonderivaten, wie P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, sind den Fachleuten gut bekannt (G. J. Quallich und T. M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, S. 785 (1993) und darin zitierte Literaturangaben; und R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", S. 527–547, VCH Publishers, Inc.© 1989 und darin zitierte Literaturangaben). Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa 40°C (vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa 20°C) in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel wässrigem oder unverdünntem Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Obwohl diese Erfindung sowohl die stereospezifische als auch die nicht-stereospezifische Reduktion des Aminoketonderivats P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X vorstellt, ist die stereoselektive Reduktion bevorzugt. Die stereoselektive Reduktion kann unter Verwendung im Fachgebiet bekannter chiraler Reagentien oder unter Verwendung eines achiralen Reduktionsmittels an einem chiralen Substrat ausgeführt werden. In der vorliegenden Erfindung kann die stereoselektive Reduktion zweckmäßigerweise zum Beispiel unter nicht-chelatbildenden Reduktionsbedingungen erreicht werden, wo die chirale Induktion der neu gebildeten Hydroxylgruppe durch die Stereochemie des Restes D vorgegeben wird (d.h. Felkin-Ahn-Addition des Hydrids). Wir bevorzugen besonders die stereoselektiven Reduktionen, bei denen die resultierende Hydroxylgruppe syn zu D steht. Wir haben gefunden, dass das Sulfonamidendprodukt, wenn die Hydroxylgruppe syn zu D steht, ein HIV-Protease-Inhibitor höherer Wirksamkeit als das anti-Diastereomer ist.
  • Die Hydroxylgruppe des Aminoalkohols kann gegebenenfalls durch eine beliebige bekannte Sauerstoffschutzgruppe (wie Trialkylsilyl, Benzyl, Acetal oder Alkyloxymethyl) geschützt sein, wobei ein geschützter Aminoalkohol mit der Formel P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X erhalten wird, wobei P, Q und D wie für Verbindungen der Formel II definiert sind, X eine Abgangsgruppe bedeutet und R7 ein H-Atom oder eine beliebige geeignete Hydroxyschutzgruppe darstellt. Verschiedene verwendbare Schutzgruppen sind in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2. Aufl., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); und L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben.
  • Der Aminoalkohol kann dann mit einer nucleophilen Aminverbindung umgesetzt werden, wobei ein Zwischenprodukt der Formel III gebildet wird:
    Figure 00210001
    wobei W, Q und D wie in Formel II definiert sind, R7 ein H-Atom oder eine beliebige geeignete Sauerstoffschutzgruppe darstellt und L entweder D' (wie für Verbindungen der Formel I beschrieben) oder ein Wasserstoffatom bedeutet Alternativ kann ein Aminosäurederivat mit einer nucleophilen Nitroverbindung (z.B. einem Nitromethananion oder einem Derivat davon) umgesetzt werden, die in einem oder mehreren Schritten reduziert werden kann, wobei ein Zwischenprodukt der Formel III erhalten wird.
  • In einem besonders vorteilhaften Syntheseschema kann gleichzeitig Aktivierung der Methylengruppe und Schutz des Alkohols dadurch ausgeführt werden, dass ein N-geschütztes Aminoepoxid aus dem Sauerstoffatom und seiner benachbarten Methylengruppe gebildet wird, wobei ein Zwischenprodukt der Formel IV erhalten wird:
    Figure 00220001
    wobei W, Q und D wie vorstehend für Verbindungen der Formel II definiert sind. Geeignete Lösungsmittelsysteme zum Herstellen des N-geschützten Aminoepoxids schließen Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und dergleichen (einschließlich Gemischen davon) ein. Geeignete Basen zum Herstellen des Epoxids schließen Alkalimetallhydroxide, Kalium-t-butoxid, DBU und dergleichen ein. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
  • Alternativ kann das N-geschützte Aminoepoxid durch Umsetzen eines (Alkylthio-) oder (Phenylthio)essigsäuredianions mit einem cyclischen N-Carboxyanhydrid einer geschützten α-Aminosäure (wie BOC-Phe-NCA, erhältlich von Propeptide) hergestellt werden. Ein bevorzugtes Essigsäuredianion ist das (Methylthio)essigsäuredianion. Das erhaltene Aminoketon kann dann reduziert werden (z.B. mit Natriumborhydrid). Der erhaltene Aminoalkohol wird durch Quaternisierung (z.B. mit Methyliodid), gefolgt von einem Ringschluß (unter Verwendung von zum Beispiel Natriumhydrid) schnell in das Aminoepoxid umgewandelt.
  • Die Umsetzung des N-geschützten Aminoepoxids (oder eines anderen geeignet aktivierten Zwischenproduktes) mit einem Amin wird unverdünnt, d.h. in Abwesenheit von Lösungsmittel, oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie niederen Alkanolen, Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, ausgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise zwischen etwa –30°C und 120°C, vorzugsweise zwischen etwa –5°C und 100°C ausgeführt werden. Alternativ kann die Umsetzung in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie aktivierten Aluminiumoxids, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert.-Butylmethylether, zweckmäßigerweise bei etwa Raumtemperatur bis etwa 110°C, wie von Posner und Rogers, J. Am Chem. Soc., 99, S. 8208 (1977) beschrieben, ausgeführt werden. Andere Aktivierungsreagentien schließen Triniederalkylaluminiumspezies, wie Triethylaluminium, oder Dialkylaluminiumhalogenidspezies, wie Diethylaluminiumchlorid (Overman und Flippin, Tetrahedron Letters, S. 195 (1981)) ein. Umsetzungen, die diese Spezies umfassen, werden zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Acetonitril, zwischen etwa 0°C und etwa 110°C ausgeführt. Weitere Verfahren zum Ersetzen von Abgangsgruppen oder Öffnen von Epoxiden mit Aminen oder ihren Äquivalenten, wie Aziden oder Trimethylsilylcyanid (Gassman und Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, S. 5849 (1982)), sind bekannt und werden für Durchschnittsfachleute auf der Hand liegen.
  • Verbindungen der Formeln II, III und IV und funktionalitätsgeschützte Derivate davon, sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar. In den Fällen, in denen L einen Rest D' darstellt, können Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit sulfonylaktivierten Spezies zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, wobei Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, Thiocarbamate und dergleichen gebildet werden. Verfahren zum Herstellen solcher sulfonylaktivierten Spezies sind dem Durchschnittsfachmann gut bekannt. Typischerweise werden Sulfonylhalogenide verwendet, um Sulfonamide zu erhalten. Viele Sulfonylhalogenide sind im Handel erhältlich; andere können leicht unter Verwendung herkömmlicher Syntheseverfahren erhalten werden (E. E. Gilbert, "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis 1969: 3 (1969) und darin zitierte Literaturangaben; R. V. Hoffman, "M-Trifluoromethylbenzenesulfonylchloride" Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); G. D. Hartman et al., "4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J. Med. Chem., 35, S. 3822 (1992) und darin zitierte Literaturangaben). Sulfonylharnstoffe werden normalerweise durch die Umsetzung eines Amins mit Sulfurylchlorid oder einem geeigneten Äquivalent, wie Sulfuryl-bis-imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten. Thiocarbamate werden typischerweise durch die Umsetzung eines Alkohols mit Sulfurylchlorid oder einem geeigneten Äquivalent, wie Sulfuryl-bis-imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten.
  • Im Fall von Verbindungen der Formel III, wobei L ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Umwandlung des erhaltenen primären Amins in ein sekundäres Amin durch bekannte Verfahren ausgeführt werden. Solche Verfahren schließen die Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat ein oder die reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd oder einer Carbonsäure oder einem aktivierten Derivat davon unter Verwendung von zum Beispiel katalytischer Hydrierung oder Natriumcyanoborhydrid (Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, S. 2897 (1971)). Alternativ kann das primäre Amin acyliert werden, worauf eine Reduktion mit Boran oder einem anderen geeigneten Reduktionsreagens folgt, wie es zum Beispiel von Cushman et al., J. Org. Chem, 56, S. 4161 (1991) beschrieben ist. Dieses Verfahren ist besonders verwendbar bei Verbindungen der Formel III, wo W eine Schutzgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl- (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz), bedeutet und Q ein H-Atom darstellt oder wo sowohl W als auch Q eine Benzylgruppe bedeuten.
  • Figure 00240001
  • Wenn die Variablen W und Q einer besonderen Verbindung der Formel V entfernbare Schutzgruppen darstellen, wird die Entfernung einer oder beider Gruppen, gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen Amins mit einem geeigneten aktivierten Reagens vorteilhafterweise eine andere Verbindung der Formel V liefern. Zum Beispiel wird die Umsetzung mit einem aktivierten Carboxylat, wie einem Acylhalogenid (z.B. Säurefluoriden, Säurechloriden und Säurebromiden), einem aktivierten Ester, wie 2- oder 4-Nitrophenylestern, Halogenarylestern (z.B. Pentafluorphenyl oder Pentachlorphenyl) oder 1-Hydroxysuccinimidester (HOSu), einer Carbodiimid-aktivierten Spezies, einem Anhydrid, wie einem symmetrischen Anhydrid (z.B. Isobutylanhydrid) oder gemischten Kohlensäure-Phosphorsäure- oder Kohlensäure-Phosphinsäureanhydriden, das entsprechende Amid liefern. Harnstoffe können durch Umsetzung mit Isocyanaten oder Aminen in Gegenwart bis-aktivierter Kohlensäurederivate, wie Phosgen oder Carbonyldiimidazol ("CDI"), erhalten werden. Carbamate können durch Umsetzung mit Chlorkohlensäureestern, mit Kohlensäureestern, die mit Abgangsgruppen, wie 1-Hydroxybenzotriazol ("HOBT"), HOSu oder 4-Nitrophenol verestert sind, oder mit Alkoholen in Gegenwart bis-aktivierter Kohlensäurederivate, wie Phosgen oder seiner Syntheseäquivalente einschließlich Diphosgen und Triphosgen oder Carbonyldiimidazol, erhalten werden. Beispiele solcher Kohlensäureester schließen 4-Nitrophenyltetrahydrofurodihydrofuran-4-ylcarbonat und 4-Nitrophenyltetrahydropyranodihydrofuran-4-ylcarbonat und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt (siehe auch: A. K. Ghosh, et al., J. Med. Chem. 37, S. 2506 (1994)). Kohlensäure-4-nitrophenylester können durch Umsetzung von Alkoholen und Chlorameisensäure-4-nitrophenylestern durch den Fachleuten bekannte Verfahren erhalten werden. Es wird schnell erkannt werden, dass zum Erleichtern spezieller Umsetzungen der Schutz einer oder mehrerer potentiell reaktiver Gruppen, gefolgt von einer anschließenden Entfernung dieser Gruppe, erforderlich sein kann. Eine solche Abänderung an den vorstehend umrissenen Umsetzungsschemata gehört zur durchschnittlichen Erfahrung im Fachgebiet.
  • Ein besonders verwendbares Syntheseschema zum Herstellen bevorzugter Sulfonamidzwischenprodukte der Formel VIII ist nachstehend gezeigt, wobei für Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII W und Q wie vorstehend für Verbindungen der Formel II definiert sind, D' und E wie für Verbindungen der Formel I definiert sind und P' ein H-Atom oder Aminoschutzgruppen darstellt:
    Figure 00250001
  • Verbindungen der Formel VIII können vorteilhafterweise aus schnell erhältlichen Ausgangsmaterialien, wie den Epoxiden VI (siehe D. S. Getman, J. Med. Chem., 39, S. 288 (1993) und B. E. Evans et al., J. Org. Chem., 50, S. 4615 (1985)) synthetisiert werden. Jeder Schritt des vorstehenden Syntheseschemas kann ausgeführt werden, wie es vorstehend allgemein beschrieben ist.
  • Wie es einem Fachmann selbstverständlich sein kann, sollen die vorstehenden Syntheseschemata keine umfassende Liste aller Möglichkeiten umfassen, durch die die in dieser Anmeldung beschriebenen und beanspruchten Verbindungen synthetisiert werden können. Weitere Verfahren werden den Durchschnittsfachleuten offensichtlich sein. Außerdem können die verschiedenen vorstehend beschriebenen Syntheseschritte in einer wechselnden Abfolge oder Reihenfolge ausgeführt werden, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Anhängen geeigneter Funktionalitäten abgeändert werden, um selektiv wirkende biologische Eigenschaften zu verbessern. Solche Abänderungen sind im Fachgebiet bekannt und schließen diejenigen ein, die das biologische Eindringen in ein gegebenes biologisches Kompartiment (z.B. Blut, Lymphsystem, Zentralnervensystem) steigern, die orale Aufnehmbarkeit steigern, die Löslichkeit steigern, um eine Verabreichung durch Injektion zu erlauben, den Metabolismus verändern und die Ausscheidungsgeschwindigkeit verändern.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ausgezeichnete Liganden für Aspartyl-Proteasen, insbesondere HIV-1- und HIV-2-Proteasen. Folglich können diese Verbindungen Vorgänge in einem späteren Stadium bei der HIV-Replikation, d.h. die Prozessierung der Viruspolyproteine durch HIV-codierte Proteasen, als Ziel haben und hemmen. Solche Verbindungen hemmen die proteolytische Prozessierung viraler Polyproteinvorläufer durch Hemmung von Aspartyl-Protease. Da Aspartyl-Protease zur Erzeugung reifer Virionen unbedingt notwendig ist, blockiert die Hemmung dieser Prozessierung effektiv die Ausbreitung des Virus durch Hemmung der Erzeugung infektiöser Virionen, insbesondere aus chronisch infizierten Zellen. Verbindungen gemäß dieser Erfindung hemmen vorteilhafterweise die Fähigkeit des HIV-I-Virus, unsterblich gemachte humane T-Zellen über einen Zeitraum von Tagen zu infizieren, wie es durch einen Assay des extrazellulären p24-Antigens – einem spezifischen Marker der Virusreplikation – bestimmt wird. Andere Antivirus-Assays haben die Wirksamkeit dieser Verbindungen bestätigt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in herkömmlicher Weise zur Behandlung von Viren, wie HIV und HTLV, verwendet werden, die von Aspartyl-Proteasen für obligatorische Vorgänge in ihrem Lebenszyklus abhängen. Solche Behandlungsverfahren, ihre Dosierungsanteile und -anforderungen können von den Fachleuten aus verfügbaren Methoden und Techniken ausgewählt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung dieser Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans zur Verabreichung an einen virusinfizierten Patienten in einer pharmazeutisch verträglichen Weise und in einer Menge kombiniert werden, die wirksam ist, um die Schwere der Virusinfektion zu vermindern oder pathologische Wirkungen, die mit einer HIV-Infektion oder Immunsuppression verbunden sind, wie opportunistische Infektionen oder verschiedene Karzinome, zu lindern.
  • Alternativ können die Verbindungen dieser Erfindung in Prophylaktika und Arzneimitteln zum Schutz von Einzelpersonen gegen eine Virusinfektion während eines speziellen Ereignisses, wie einer Entbindung, oder über einen ausgedehnten Zeitraum verwendet werden. Die Verbindungen können in solchen Prophylaktika entweder allein oder zusammen mit anderen antiretroviralen Mitteln, um die Wirksamkeit jedes Mittels zu steigern, verwendet werden. Als solche können die neuen Protease-Inhibitoren dieser Erfindung zur Verabreichung als Mittel zum Behandeln oder Vorbeugen einer HIV-Infektion bei einem Säuger verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 700 g/Mol, können nach oraler Verabreichung leicht in den Blutstrom von Säugern absorbiert werden. Es ist am wahrscheinlichsten, dass Verbindungen der Formel I mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 600 g/Mol und einer Wasserlöslichkeit von größer als oder gleich 0,1 mg/ml hohe und konsistente orale Verfügbarkeit zeigen. Diese überraschenderweise beeindruckende orale Verfügbarkeit macht solche Verbindungen zu ausgezeichneten Mitteln für oral verabreichte Behandlungs- und Vorbeugungskuren gegen eine HIV-Infektion.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind nicht nur oral biologisch verfügbar, sondern weisen außerdem auch einen beeindruckend hohen therapeutischen Index auf (der die Toxizität gegen die antivirale Wirkung misst). Folglich sind die Verbindungen dieser Erfindung bei geringeren Dosierungsanteilen wirksam als viele früher beschriebene herkömmliche antiretrovirale Mittel und vermeiden viele der schweren toxischen Wirkungen, die mit diesen Arzneistoffen verbunden sind. Das Potential dieser Verbindungen, in Dosen abgegeben zu werden, die ihre wirksamen antiviralen Anteile weit überschreiten, ist vorteilhaft beim Verlangsamen oder Verhindern der Möglichkeit einer Entwicklung resistenter Varianten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Verabreichung an einen gesunden oder HIV-infizierten Patienten entweder als einzelnes Mittel oder zusammen mit anderen antiviralen Mitteln, die den Replikationszyklus des HIV stören, verwendet werden. Durch Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen antiviralen Mitteln, die verschiedene Ereignisse im Viruslebenszyklus als Ziel haben, wird die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen potenziert. Zum Beispiel kann das zusammen verabreichte antivirale Mittel eines sein, das frühe Ereignisse im Lebenszyklus des Virus, wie Zelleintritt, reverse Transkription und Virus-DNA-Integration in zelluläre DNA, als Ziel hat. Anti-HIV-Mittel, die solche frühen Ereignisse im Lebenszyklus als Ziel haben, schließen Didanosin (ddI), Didesoxycytidin (ddC), d4T, Zidovudin (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polysulfatierte Polysaccharide, sT4 (lösliches CD4), Ganiclovir, Trinatriumphosphonoformiat, Eflornithin, Ribavirin, Acyclovir, α-Interferon und Trimetrexat ein. Außerdem können Nicht-Nucleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase, wie TIBO, Delavirdin (U90) oder Nevirapin, verwendet werden, um die Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung zu potenzieren, wie es Inhibitoren des Virus-Uncoating, Inhibitoren trans-aktivierender Proteine, wie tat oder rev, oder Inhibitoren der Virusintegrase können.
  • Kombinationstherapien gemäß dieser Erfindung üben eine additive oder synergistische Wirkung beim Hemmen der HIV-Replikation aus, da jedes Komponentenmittel der Kombination an einer andern Stelle der HIV-Replikation wirkt. Die Verwendung solcher Kombinationstherapien kann auch vorteilhafterweise die Dosierung eines gegebenen herkömmlichen antiretroviralen Mittels verringern, die für eine gewünschte therapeutische oder prophylaktische Wirkung im Vergleich dazu, wenn das Mittel als Monotherapie verabreicht wird, erforderlich sein würde. Solche Kombinationen können die Nebenwirkungen herkömmlicher Therapien mit einzelnen antiretroviralen Mitteln verringern oder eliminieren, obgleich sie nicht die antiretrovirale Wirkung dieser Mittel stören. Diese Kombinationen verringern das Potential einer Resistenz gegen Therapien mit einzelnen Mitteln, während jede damit verbundene Toxizität minimiert wird. Diese Kombinationen können auch die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels erhöhen, ohne die damit verbundene Toxizität zu erhöhen. Insbesondere haben wir gefunden, dass die Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit anderen Anti-HIV-Mitteln in einer additiven oder synergistischen Weise beim Vorbeugen einer Replikation des HIV in menschlichen T-Zellen wirken. Bevorzugte Kombinationstherapien schließen die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 oder einer Kombination davon ein.
  • Alternativ können die Verbindungen dieser Erfindung auch zur gemeinsamen Verabreichung mit anderen HIV-Protease- Inhibitoren, wie Saquinavir (Ro 31–8959, Roche), MK 639 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) und CPG 53437 (Ciba Geigy) oder Arzneistoffvorstufen dieser oder verwandter Verbindungen verwendet werden, um die Wirkung der Therapie oder Prophylaxe gegen verschiedene Virusmutanten oder Elemente von HIV-Quasispezies zu steigern.
  • Wir bevorzugen die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung als einzelne Mittel oder zusammen mit retroviralen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wie Nucleosid-Derivaten, oder anderen HIV-Aspartyl-Protease-Inhibitoren, einschließlich Mehrfachkombinationen, die 3–5 Mittel umfassen. Wir glauben, dass die gemeinsame Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung mit retroviralen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder HIV-Aspartyl-Protease-Inhibitoren eine wesentliche additive oder synergistische Wirkung ausüben kann, wodurch die Virusreplikation oder -infektion oder beide und Symptome, die damit verbunden sind, verhindert, im wesentlichen verringert oder vollständig eliminiert werden. Außerdem glauben wir, dass die Verabreichung einer Kombination von Mitteln im Vergleich zu einzelnen Mitteln allein beim Verlangsamen der Entwicklung resistenter Viren helfen kann, da die Viren ziemlich schnell eine Resistenz gegen bestimmte Aspartyl-Protease-Inhibitoren entwickeln können.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch zur Verabreichung zusammen mit Immunmodulatoren und Immunstimulatoren (z.B. Bropirimin, Anti-menschlichem α-Interferon-Antikörper, IL-2, GM-CSF, Interferon α, Diethyldithiocarbamat, Tumor-Nekrose-Faktor, Naltrexon, Tuscarasol und rEPO) und Antibiotika (z.B. Pentamidinisethionat) verwendet werden, um eine Infektion und Erkrankung, die mit HIV-Infektionen verbunden ist, wie AIDS, ARC und mit HIV verbundene Karzinome, zu verhindern oder zu bekämpfen.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung zur Verabreichung in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verwendet werden, können sie aufeinanderfolgend oder gleichzeitig zur Verabreichung an den Patienten verwendet werden. Alternativ kann ein Arzneimittel gemäß dieser Erfindung eine Kombination aus einem Aspartyl-Protease-Inhibitor dieser Erfindung und einem oder mehreren therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln umfassen.
  • Obwohl sich diese Erfindung auf die Verwendung der hier offenbarten Verbindungen zum Vorbeugen und Behandeln einer HIV-Infektion konzentriert, können die Verbindungen dieser Erfindung auch als hemmende Mittel für andere Viren verwendet werden, die von ähnlichen Aspartyl-Proteasen für obligatorische Vorgänge in ihrem Lebenszyklus abhängen. Diese Viren schließen andere AIDS-artige Erkrankungen ein, die durch Retroviren, wie Simian-Immunschwäche-Viren, HTLV-I und HTLV-II, verursacht werden. Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung auch verwendet werden, um andere Aspartyl-Proteasen und insbesondere andere menschliche Aspartyl-Proteasen, einschließlich Renin und Aspartyl-Proteasen, die Endothelinvorläufer prozessieren, zu hemmen.
  • Arzneimittel dieser Erfindung umfassen beliebige Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon mit einem beliebigen pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvans oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel, die in den Arzneimitteln dieser Erfindung verwendet werden können, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, selbstemulgierende Arzneistoffabgabesysteme (SEDDS), wie dα-Tocopherolpolyethylenglycol-1000-succinat, oder andere ähnliche polymere Abgabematrizen, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Pufferstoffe, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Stoffe auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere und Wollfett ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Cyclodextrine, wie α-, β-, und γ-Cyclodextrin, oder chemisch modifizierte Derivate, wie Hydroxyalkylcyclodextrine, einschließlich 2- und 3-Hydroxypropyl-β-cyclodextrine, oder andere löslich gemachte Derivate können auch vorteilhafterweise verwendet werden, um die Abgabe von Verbindungen der Formel I zu steigern.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können zur Verabreichung oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verwendet werden. Wir bevorzugen die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Injektion. Die Arzneimittel dieser Erfindung können beliebige herkömmliche ungiftige pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien oder Vehikel enthalten. In einigen Fällen kann der pH-Wert der Formulierung mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Basen oder Puffern eingestellt werden, um die Stabilität der formulierten Verbindung oder ihrer Abgabeform zu erhöhen. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, schließt subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakranielle Injektions- oder Infusionsverfahren ein.
  • Die Arzneimittel können in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann nach im Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie zum Beispiel Tween 80) und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden üblicherweise sterile, nichtflüssige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes nichtflüssiges Öl einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von Injektionsmitteln verwendbar, wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen sind. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch ein Verdünnungs- oder Dispergiermittel mit einem langkettigen Alkohol, wie Ph. Helv., oder einen ähnlichen Alkohol enthalten.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können zur oralen Verabreichung in einer beliebigen oral verträglichen Dosierungsform verwendet werden, die Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die häufig verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugesetzt. Zur oralen Verabreichung in Kapselform schließen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßmittel und/oder Geschmackstoffe und/oder Farbmittel zugesetzt werden.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch zur Verabreichung in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen einer Verbindung dieser Erfindung mit einem geeigneten nicht-reizenden Excipiens hergestellt werden, das bei Raumtemperatur fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um die wirksamen Bestandteile freizusetzen. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
  • Die topische Verabreichung des Arzneimittels dieser Erfindung ist besonders verwendbar, wenn die gewünschte Behandlung Flächen oder Organe betrifft, die durch eine topische Anwendung schnell zu erreichen sind. Für eine topische Anwendung auf der Haut sollte das Arzneimittel mit einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die wirksamen Bestandteile in einem Träger suspendiert oder gelöst enthält. Träger für eine topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen Mineralöl, flüssiges Petroleum, weißes Petroleum, Propylenglycol, Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, Emulgierwachs und Wasser ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Alternativ kann das Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die wirksame Verbindung in einem Träger suspendiert oder gelöst enthält. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Wachs aus Cetylestern, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Arzneimittel dieser Erfindung können durch eine rektale Zäpfchenformulierung oder in einer geeigneten Klistierformulierung auch topisch auf den tiefer liegenden Darmtrakt angewandt werden. Topische transdermale Pflaster sind auch in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können zur Verabreichung durch ein Nasenaerosol oder Inhalation verwendet werden. Solche Zusammensetzungen werden nach Verfahren, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind, hergestellt und können als Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionsbeschleuniger zum Steigern der biologischen Verfügbarkeit, fluorierte Kohlenwasserstoffe und/oder andere Lösungsvermittler oder Dispergiermittel, die im Fachgebiet bekannt sind, verwendet werden.
  • Dosierungsanteile zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag der Wirkstoffverbindung sind bei der Vorbeugung und Behandlung einer Virusinfektion einschließlich einer HIV-Infektion verwendbar. Typischerweise werden die Arzneimittel dieser Erfindung zur etwa 1- bis etwa 5-maligen Verabreichung pro Tag oder alternativ als kontinuierliche Infusion verwendet werden. Solche Verabreichung kann als chronische oder akute Therapie verwendet werden. Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierungsform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart variieren. Eine typische Zubereitung wird etwa 5% bis etwa 95% wirksame Verbindung (Gew./Gew.) enthalten. Vorzugsweise enthalten solche Zubereitungen etwa 20% bis etwa 80% wirksame Verbindung.
  • Nach Besserung des Zustands eines Patienten kann eine Erhaltungsdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination dieser Erfindung zur Verabreichung verwendet werden, falls notwendig. Anschließend kann die Dosierung oder Frequenz der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf einen Anteil verringert werden, bei dem der verbesserte Zustand beibehalten wird, wenn die Symptome auf den gewünschten Anteil gelindert worden sind, sollte die Behandlung nachlassen. Patienten können jedoch eine Behandlung mit Unterbrechungen auf einer Langzeitbasis nach einem beliebigen Wiederauftreten von Erkrankungssymptomen erfordern.
  • Wie es dem Fachmann selbstverständlich sein wird, können geringere oder höhere Dosen als diejenigen, die vorstehend aufgezählt sind, erforderlich sein. Spezielle Dosierungs- und Behandlungsvorschriften für irgendeinen besonderen Patienten werden von den verschiedensten Faktoren abhängen, die die Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, das Alter, das Körpergewicht, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährung, die Verabreichungszeit, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die Arzneistoffkombination, die Schwere und den Verlauf der Infektion, die Veranlagung des Patienten für die Infektion und die Beurteilung des behandelnden Arztes einschließen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch als technische Reagentien verwendbar, die effektiv an Aspartyl-Proteasen, insbesondere HIV-Aspartyl-Protease binden. Als technische Reagentien können die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Derivate verwendet werden, um die Proteolyse eines Zielpeptids zu blockieren, oder sie können derivatisiert werden, um als angebundenes Substrat für Affinitätschromatographieanwendungen an ein stabiles Harz zu binden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I an eine Affinitätssäule angebunden werden, um rekombinant erzeugte HIV-Protease zu reinigen. Die Derivatisierung der Verbindungen dieser Erfindung, um Affinitätschromatographieharze herzustellen, und die Verfahren, die zum Reinigen von Proteasen unter Verwendung solcher Harze verwendet werden, sind gut bekannt und gehören zur Erfahrung im Fachgebiet. Diese und andere Verwendungen, die technische Aspartyl-Protease-Hemmstoffe kennzeichnen, werden den Durchschnittsfachleuten offensichtlich sein. (Siehe: J. Rittenhouse et al., Biochem. Bioph Res. Commun. 171, S. 60 (1990) und J. C. Heimbach et al., Ibid. 164, S. 955 (1989)).
  • Damit diese Erfindung vollständiger verstanden wird, sind die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sollen den Bereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Allgemeine Materialien und Verfahren
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius aufgezeichnet. Die Dünnschichtchromatographie (DC) wurde unter Verwendung von 0,25 mm dicken E. Merck Kieselgel 60 F254-Platten und Elution mit dem angegebenen Lösungsmittelsystem ausgeführt. Der Nachweis der Verbindungen wurde durch Behandeln der Platte mit einem geeigneten Mittel zum Sichtbarmachen, wie einer 10 %igen Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol oder einer 0,1 %igen Lösung von Ninhydrin in Ethanol, gefolgt von Erhitzen und/oder Bestrahlen mit UV-Licht oder Einwirkenlassen von Joddämpfen, wenn es geeignet ist, ausgeführt. Dickschicht- Kieselgelchromatographie wurde auch unter Verwendung von E. Merck 60 F254-Platten ("Präp-Platten") von 0,5, 1,0 oder 2,0 mm Dicke ausgeführt. Nach Entwicklung der Platte wurde der die gewünschte Verbindung enthaltende Siliciumdioxidstreifen isoliert und mit einem geeigneten Lösungsmittel eluiert. Analytische HPLC wurde unter Verwendung einer Water Delta Pak, 5 μM Siliciumdioxid, C18 Umkehrphasensäule, 3,9 mm ID × 15 cm L, mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,5 l/min unter Verwendung der folgenden Tabelle ausgeführt:
    Mobile Phase: A = 0,1% CF3CO2H in H2O
    B = 0,1% CF3CO2H in CH3CN
    Gradient: T = 0 Min., A(95%), B(5%)
    T = 20 Min., A(0%), B(100%)
    T = 22,5 Min., A(0%), B(100%)
  • Die präparative HPLC wurde auch unter Verwendung eines C18-Umkehrphasenmediums durchgeführt. Die HPLC-Retentionszeiten wurden in Minuten aufgezeichnet. Die NMR-Spektraldaten wurden unter Verwendung eines Bruker AMX500, entweder mit einer Umkehr- oder QNP-Sonde ausgerüstet, bei 500 MHz aufgezeichnet und wurden in dem angegebenen Lösungsmittel aufgenommen.
  • Wir haben die Hemmungskonstanten jeder Verbindung gegen HIV-1-Protease unter Verwendung des Verfahrens gemessen, das im wesentlichen von M. W. Pennington et al., Peptides 1990, E. Gimet und D. Andrew, Hrsg., Escom, Leiden, Niederlande (1990) beschrieben ist.
  • Verbindungen der Formel I wurden auf ihre antivirale Wirksamkeit in verschiedenen virologischen Assays geprüft. Im ersten Assay wurden die Verbindungen als eine Lösung in Dimethylsulfoxid (DMSO) einer Testzellkultur aus CCRM-CEM-Zellen, einem Stamm von menschliches CD4+-T-Zell-Lymphomzellen, zugesetzt, der vorher mit HIVIIIb unter Verwendung von Standardprotokollen akut infiziert worden war (siehe T. D. Meek et al., "Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues", Nature, 343, S. 90 (1990)). Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die 90% der Virusinfektiosität bei einer Konzentration von 1 μM oder weniger hemmen können. Stärker bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die 90% der Virusinfektiosität bei einer Konzentration von 100 nM oder weniger hemmen können.
  • Die Wirkung der Verbindungen auf die Hemmung der Virus-Replikation wurde durch Bestimmen der extrazellulären HIV-p24-Antigenkonzentration unter Verwendung eines käuflichen Enzym-Immunassays (erhalten von Coulter Corporation, Hialeah, FL) gemessen.
  • In Abhängigkeit vom Zelltyp und der gewünschten Meßwertdarstellung können Synzytienbildung, Reverse-Transkriptase (RT)-Aktivität oder zytopathische Wirkung, wie durch ein Farbstoffaufnahmeverfahren untersucht, auch als Meßwertdarstellungen der antiviralen Wirksamkeit verwendet werden. Siehe H. Mitsuya und S. Broder, "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathyassociated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 83, S. 1911–1915 (1986). Die Wirkung von Verbindungen der Formel I auf klinische Isolate anderer HIV-1-Stämme wurde durch Erhalten eines wenig passagierten Virus von HIV-infizierten Patienten und Untersuchen der Wirkung der Inhibitoren beim Vorbeugen einer Infektion des HIV-Virus in frisch hergestellten menschlichen peripheren mononucleären Zellen des Blutes (PBMCs) bestimmt.
  • Soweit Verbindungen der Formel I die Replikation des HIV-Virus in menschlichen T-Zellen hemmen können und außerdem oral an Säuger abgegeben werden können, sind sie von eindeutigem klinischen Nutzen zur Behandlung einer HIV-Infektion. Diese Tests sagen die Fähigkeit der Verbindungen vorher, HIV-Protease in vivo zu hemmen.
  • Experimenteller Teil
  • Vergleichsbeispiel
  • 3-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(3-methyltetrahydrofuran-3-yl)oxycarbonylamino)butylbenzolsulfonamid
    • A. 3-Methyltetrahydrofuran-3-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,100 g, 0,374 mmol) wurde einer Lösung aus N-Cyclopentylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-aminobutyl-3- nitrobenzolsulfonamidhydrochloridsalz (0,200 g) und Triethylamin in 5 ml CH2Cl2 zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Chromatographie dieses Materials (CH2Cl2 zu 10% Et2O/CH2Cl2 zu 1% MeOH/CH2Cl2) lieferte das Nitrosulfonamid (0,200 g). Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
    • B. Eine Lösung aus dem in Vergleichsbeispiel A hergestellten Nitrosulfonamid (0,200 g, 0,347 mmol) und 10% Pd/C (50 mg) in 5 ml EtOAc wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Filtration des Gemischs und Einengen des Filtrats isoliert. Reinigung durch Chromatographie (CH2Cl2 zu 1% MeOH/CH2Cl2 zu 3% MeOH/CH2Cl2) lieferte die Titelverbindung (0,141 g). Rf = 0,35; CH2Cl2/MeOH, 8:2. Rf = 0,63; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. HPLC-Retentionszeit = 13,75 min. Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
  • Beispiel 1
  • 3-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(S)-tetrahydropyrano[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butylbenzolsulfonamid (Verbindung 1) und 3-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(R)-tetrahydropyrano[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butylbenzolsulfonamid (Verbindung 2)
    • A. Das Verfahren des Vergleichsbeispiels A wurde unter Verwendung von 4-Nitrophenyltetrahydropyrano-[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-ylcarbonat (0,230 g, 0,74 mmol) und N-Cyclopentylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-aminobutyl-3-nitrobenzolsulfonamidhydrochloridsalz (0,360 g, 0,74 mmol) durchgeführt, wobei das Nitrosulfonamid (0,390 g) erhalten wurde. Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
    • B. Das in Vergleichsbeispiel B beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 1A hergestellten Nitrosulfonamids (0,350 g, 0,567 mmol) und Rühren über Nacht durchgeführt, wobei Verbindung 1 (0,055 g, 16%) und Verbindung 2 (0,029 g, 9%) und eine gemischte Fraktion aus den zwei Verbindungen (0,131 g, 39%) erhalten wurden. Das 1H-NMR steht mit den Strukturen in Einklang. Für 2: Rf = 0,21; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf = 0,24; CH2Cl2/MeOH, 97:3. HPLC-Retentionszeit = 14,69 min.
  • Beispiel 2
  • 3-Amino-N-((2-syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 3) und 3-Amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(R)-tetrahydropyrano-[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung 4)
    • A. Das Verfahren des Vergleichsbeispiels A wurde unter Verwendung von 4-Nitrophenyltetrahydropyrano-[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-ylcarbonat (0,250 g, 0,81 mmol) und N-(2-syn,3S)-2-Hydroxy-4-phenyl-3-aminobutyl-N-isobutyl-3-nitrobenzolsulfonamidhydrochloridsalz (0,380 g, 0,80 mmol) durchgeführt, wobei das Nitrosulfonamid (0,310 g) erhalten wurde. Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
    • B. Das in Vergleichsbeispiel B beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 2A hergestellten Nitrosulfonamids (0,310 g, 0,524 mmol) und Rühren über Nacht durchgeführt, wobei Verbindung 3 (0,034 g) und Verbindung 4 (0,047 g) erhalten wurden. Das 1H-NMR steht mit den Strukturen in Einklang. Für 3: Rf = 0,29; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf = 0,24; CH2Cl2/MeOH, 97:3. HPLC-Retentionszeit = 13,58 min. Für 4: Rf = 0,25; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf = 0,23; CH2Cl2/MeOH, 97:3. HPLC-Retentionszeit = 13,72 min.
  • Beispiel 3
  • 4-Acetamido-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-tetrahydropyrano-[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-methylbenzolsulfonamid (Verbindung 5)
    • A. Eine Lösung aus 4-Acetamido-N-((2-syn,3S)-3-N'-t-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl)butyl-N-methylbenzolsulfonamid (0,100 g, 0,203 mmol) und 10% HCl in EtOAc (20 ml) wurde 3 h gerührt. Die Umsetzung war abgeschlossen, wie durch DC-Analyse beurteilt wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 130 mg rohes Amin-HCl-Salz erhalten wurden, das zur Verwendung bei weiteren Umsetzungen in 5 ml CH2Cl2 aufgenommen wurde.
    • B. Das Verfahren des Beispiels 2A wurde unter Verwendung des in Beispiel 3A hergestellten Amin-HCl-Salzes (2,5 ml Lösung) durchgeführt, wobei die Titelverbindung (0,051 g) erhalten wurde. Rf = 0,05; CH2Cl2/MeOH, 97:3. Rf = 0,47; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. HPLC-Retentionszeit = 12,2 und 12,54 min. Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
  • Beispiel 4
  • 3-Amino-N-cyclohexylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(S)-tetrahydropyrano[2,3-b]-tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butylbenzolsulfonamid (Verbindung 6)
    • A. 3-Nitrophenylsulfonylchlorid (0,270 g, 1,22 mmol) und festes NaHCO3 (0,140 g, 1,57 mmol) wurden einer Lösung aus N-(3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5-methylhexyl)-N-cyclohexylmethylamin (0,310 g, 0,823 mmol) in 10 ml CH2Cl2 und 10 ml ges. wässr. NaHCO3 zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und die organischen Phasen wurden abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde durch Chromatographie (CH2Cl2 zu 1% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei das Cbz-Aminsulfonamid (0,340 g) erhalten wurde. Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
    • B. TMSCI (1,5 ml, 11,8 mmol) wurde langsam einer Lösung aus dem in Beispiel 4A hergestellten Cbz-Aminsulfonamid (0,340 g, 0,605 mmol) und NaI (0,400 g, 2,67 mmol) in CH3CN zugesetzt. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die organischen Phasen eingeengt und der Rest mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Amin wurde zur Verwendung bei weiteren Umsetzungen in 5 ml CH2Cl2 aufgenommen.
    • C. Das in Beispiel 2A beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 4B hergestellten Amins (2,5 ml Lösung) durchgeführt, wobei das Nitrosulfonamid (0,120 g, 66%) erhalten wurde. Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
    • D. Das im Vergleichsbeispiel B beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 4A hergestellten Nitrosulfonamids (0,120 g, 0,201 mmol) und Rühren über Nacht durchgeführt, wobei die Titelverbindung (0,029 g) erhalten wurde. Rf = 0,25; CH2Cl2/MeOH 97:3. Rf = 0,32; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. HPLC-Retentionszeit = 15,36 und 16,79 min. Das 1H-NMR steht mit der Struktur in Einklang.
  • Beispiel 5
  • Wir haben die Hemmkonstanten der in Tabelle II aufgeführten Verbindungen gegen HIV-1-Protease unter Verwendung des vorstehend zitierten Verfahrens von Pennington et al. gemessen.
  • Wir haben auch die antivirale Wirksamkeit der Verbindungen in CCRM-CEM-Zellen durch das vorstehend zitierte Verfahren von Meek et al. gemessen. Diese Ergebnisse sind auch in Tabelle II gezeigt. Ki- und IC90-Werte sind in nM ausgedrückt. Die Bezeichnung "ND" wird verwendet, wenn eine gegebene Verbindung nicht untersucht wurde.
  • Tabelle II
    Figure 00400001
  • Wie in Tabelle II gezeigt, zeigten alle untersuchten Verbindungen eine wesentliche hemmende und antivirale Aktivität. Außerdem zeigten einige dieser Verbindungen Aktivitätskonzentrationen, die zu den höchsten bis heute für HIV Protease-Inhibitoren bekannten Konzentrationen gehören.
  • Obgleich wir eine Anzahl von Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, liegt es auf der Hand, dass unsere Grundkonstruktionen verändert werden können, um andere Ausführungsformen bereitzustellen, die die Produkte und Verfahren dieser Erfindung verwenden. Deshalb ist der Schutzbereich dieser Erfindung selbstverständlich eher durch die beigefügten Ansprüche als durch die speziellen Ausführungsformen, die als Beispiel vorgelegt worden sind, zu definieren.

Claims (33)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00420001
    wobei: jeder Rest R1 unabhängig aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- und -NR2-C(O)C(O)- ausgewählt ist; jeder Rest A unabhängig aus 5-7-gliedrigen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclen ausgewählt ist, die 1–3 endocyclische Sauerstoffatome enthalten, wobei die Heterocyclen mit einem 5-7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der 1–2 endocyclische Heteroatome enthält, kondensiert sind und gegebenenfalls an der Verknüpfungsstelle methyliert, gegebenenfalls benzanelliert oder gegebenenfalls durch einen C1-C3-Alkyl-Linker verknüpft sein können und wobei Tetrahydrofurotetrahydrofuran ausdrücklich ausgeschlossen ist; jeder Rest Het unabhängig aus einem C3-C7-Carbocyclus; C6-C10-Arylrest; einer mit einem Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe; und einem Heterocyclus ausgewählt ist; wobei irgendeiner der Reste Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), einem Halogenatom, -CF3, -NO2, -R6, -S-R2 und -O-R6; jeder Rest R2 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C3-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert ist; jeder Rest R3 unabhängig aus einem H-Atom, einem Rest Het, einem C1-C6-Alkylrest und C2-C6-Alkenylrest ausgewählt ist, wobei irgendeiner der Reste R3, abgesehen vom H-Atom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2 und NR2-C(O)-R2; jedes n unabhängig 1 oder 2 ist; jeder Rest D und D' unabhängig ausgewählt ist aus einem Rest R6; einem C1-C5-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6 und R6 substituiert sein kann; einem C2-C4-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -R3, -O-R6 und R6 substituiert sein kann; und einem C3-C6-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert oder kondensiert sein kann; jeder Rest E unabhängig ausgewählt ist aus einem Rest Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; einem C1-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus R4 und Het substituiert sein kann; einem C2-C6-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 und Het substituiert sein kann; und einer mit einem 5-7-gliedrigen Heterocyclus oder Carbocyclus kondensierten Phenylgruppe; jeder Rest R4 unabhängig aus -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, einem Halogenatom, -NR2-C(O)-R2 und -CN ausgewählt ist; jeder Rest R5 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C4-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist; und jeder Rest R6 unabhängig aus einem Arylrest, einem Carbocyclus und einem Heterocyclus ausgewählt ist, wobei der Arylrest, Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), einem Halogenatom und -CF3 substituiert sein kann; wobei „Arylrest" einen carbocyclischen aromatischen Rest betrifft, der die angegebene Zahl Kohlenstoffatome enthält; „Carbocyclus" einen stabilen nicht-aromatischen 3-8-gliedrigen (wie bezeichnet) Kohlenstoffring-Rest betrifft, der gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt sein kann; und „Heterocyclus" einen stabilen 3-7-gliedrigen (wie bezeichnet) monocyclischen heterocyclischen Ring oder 8-11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring betrifft, der entweder gesättigt oder ungesättigt (gegebenenfalls benzanelliert, falls monocyclisch) ist, und aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, besteht.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der Rest A aus Tetrahydrofurodihydrofuranyl, Tetrahydropyranotetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranodihydrofuranyl ausgewählt ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei der Rest A Tetrahydropyranotetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranodihydrofuranyl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der Rest A aus 5-7-gliedrigen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclen ausgewählt ist, die 1–3 endocyclische Sauerstoffatome enthalten, wobei die Heterocyclen mit einem 5-7-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus, der 1–2 endocyclische Heteroatome enthält, kondensiert sind und an der Verknüpfungsstelle methyliert sind, gegebenenfalls benzanelliert oder gegebenenfalls durch einen C1-C3-Alkyl-Linker verknüpft sind und wobei Tetrahydrofurotetrahydrofuran ausdrücklich ausgeschlossen ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei der Rest A aus Methyltetrahydrofurodihydrofuranyl, Methyltetrahydropyranotetrahydrofuranyl oder Methyltetrahydropyranodihydrofuranyl ausgewählt ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–5, wobei der Rest R1 -O-C(O)- oder -C(O)ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei der Rest R1 -O-C(O)- ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei D eine Methylgruppe ist, die mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem C2-C5-Alkylrest, einem C3-C7-Carbocyclus und einer Phenylgruppe, substituiert ist, der gegebenenfalls mit -O-R5 oder -S-Phenyl substituiert sein kann.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei D aus einer Benzyl-, Isobutyl- und Cyclohexylmethylgruppe ausgewählt ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jeder Rest D' aus einem C1-C5-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert ist; jeder Rest R6 unabhängig aus einem Arylrest, 3-6-gliedrigen Carbocyclus und 5-6-gliedrigen Heterocyclus ausgewählt ist, wobei der Arylrest, Heterocyclus oder Carbocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), einem Halogenatom und -CF3, substituiert sein kann; und jeder Rest R5 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C3-Alkylrest ausgewählt ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei D' aus einer Isobutyl-, Cyclopentylmethyl- und Cyclohexylmethylgruppe ausgewählt ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jeder Rest E unabhängig eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), einem Halogenatom, -S-R2 und -CF3, substituiert ist; oder eine Phenylgruppe bedeutet, die mit einem 5-7-gliedrigen Heterocyclus oder Carbocyclus kondensiert ist; jeder Rest R2 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C3-Alkylrest ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Rest R6 substituiert ist; jeder Rest R6 unabhängig aus einem Arylrest, einem 3-6-gliedrigen Carbocyclus und 5-6-gliedrigen Heterocyclus ausgewählt ist, wobei der Arylrest, Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einer Oxogruppe, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), einem Halogenatom und -CF3, substituiert sein kann; und jeder Rest R5 unabhängig aus einem H-Atom und einem C1-C3-Alkylrest ausgewählt ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei E eine Phenylgruppe, die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OH, -OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -S-CH3 und -CH3, substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die mit einem 5-6-gliedrigen Heterocyclus oder Carbocyclus kondensiert ist, bedeutet.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei E eine Phenylgruppe bedeutet, die in der meta- oder para-Stellung mit -NH2 substituiert ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 3-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(S)-tetrahydropyrano[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-benzolsulfonamid (Verbindung 7); 3-Amino-N-cyclopentylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(R)-tetrahydropyrano[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-benzolsulfonamid (Verbindung 8); 3-Amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-isobutyl-benzolsulfonamid (Verbindung 9); 3-Amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(R)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-isobutyl-benzolsulfonamid (Verbindung 10); 4-Acetamido-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-methyl-benzolsulfonamid (Verbindung 11); und 3-Amino-N-cyclohexylmethyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(S)-tetrahydropyrano[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-benzolsulfonamid (Verbindung 12); (wobei jede Verbindung die in Tabelle I angegebene Formel hat).
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung: 3-Amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-isobutyl-benzolsulfonamid (Verbindung 9) ist.
  17. Arzneimittel, das eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1–16 und ein(en) pharmazeutisch verträglichen/s Träger, Adjuvans oder Vehikel umfasst.
  18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, wobei dieses Arzneimittel oral verabreichbar ist.
  19. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 oder 18, das weiter ein oder mehrere zusätzliche Mittel, ausgewählt aus anderen antiviralen Mitteln und Immunstimulatoren, umfasst.
  20. Arzneimittel gemäß Anspruch 19, wobei das/die andere(n) antivirale(n) Mittel Protease-Inhibitoren oder Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind.
  21. Arzneimittel gemäß Anspruch 20, wobei der/die Protease-Inhibitor oder -Inhibitoren HIV-Protease-Inhibitoren sind.
  22. Arzneimittel gemäß Anspruch 21, wobei der/die HIV-Protease-Inhibitor oder -Inhibitoren aus der Gruppe Saquinavir (Ro 31–8959), MK 639, ABT 538 (A84538), AG 1343, XM 412, XM 450 und BMS 186318 ausgewählt sind.
  23. Arzneimittel gemäß Anspruch 20, wobei der/die Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder -Inhibitoren Nucleosid-Analoga oder Nicht-Nucleosid-Analoga sind.
  24. Arzneimittel gemäß Anspruch 23, wobei das/die Nucleosid-Analogon oder -Analoga aus der Gruppe Zidovudin (AZT), Didesoxycytidin (ddC), Didanosin (ddI), Stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 und 524W91 ausgewählt sind.
  25. Arzneimittel gemäß Anspruch 23, wobei der/die Nicht-Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor oder -Inhibitoren Delavirdin (U90) oder Nevirapin sind.
  26. Verfahren zum Hemmen der Aspartyl-Protease-Aktivität in vitro, das den Schritt des Inkontaktbringens einer Aspartyl-Protease mit der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–16 umfasst.
  27. Verfahren zum reversiblen Binden einer Aspartyl-Protease in vitro, das den Schritt des Inkontaktbringens der Aspartyl-Protease mit der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–16 umfasst, wobei diese Verbindung kovalent an eine feste Matrix gebunden ist.
  28. Verwendung der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1–16 für die Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Aspartyl-Protease-Aktivität.
  29. Verwendung gemäß Anspruch 28 zum Vorbeugen oder Behandeln einer Virusinfektion bei einem Säuger.
  30. Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei die Virusinfektion eine HIV-Infektion ist.
  31. Verwendung gemäß Anspruch 29 oder 30, wobei das Arzneimittel weiter ein oder mehrere zusätzliche Mittel, wie in einem der Ansprüche 19–25 definiert, umfasst.
  32. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 28–31, wobei das Arzneimittel oral zu verabreichen ist.
  33. Verwendung gemäß Anspruch 31 oder 32, wobei das/die zusätzliche(n) Mittel für eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung sind.
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ZA (1) ZA962891B (de)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
WO1994004492A1 (en) 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
JP2002515051A (ja) 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
CA2289654A1 (en) * 1997-05-17 1998-11-26 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
CA2316218A1 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1086076B1 (de) 1998-06-19 2004-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide als aspartyl-protease-inhibitoren
PT1088098E (pt) 1998-06-23 2011-05-25 Univ Illinois Medicamento para tratar mam?feros infectados com hiv
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
TNSN00027A1 (fr) * 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
EP1159278B1 (de) * 1999-02-12 2005-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl-protease-inhibitoren
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
WO2001025240A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B!FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO! -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR
SK12822002A3 (sk) 2000-03-30 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Perličky s trvalým uvoľňovaním obsahujúce stavudín
AR035819A1 (es) * 2001-04-09 2004-07-14 Tibotec Pharm Ltd 2-(amino sustituido)-benzoxazol sulfonamidas, inhibidoras de la proteasa del hiv, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, metodo in vitro para inhibir la replicacion retroviral y uso de dichos compuestos en la fabricacion de medicamentos
WO2003057173A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Sequoia Pharmaceuticals Broad spectrum inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
WO2004033152A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Semplastics, L.L.C. Retaining ring for use on a carrier of a polishing apparatus
PE20040762A1 (es) * 2002-11-27 2004-11-06 Elan Pharm Inc Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US7763609B2 (en) * 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
JP2007202679A (ja) * 2006-01-31 2007-08-16 Juki Corp ミシンの糸調子装置
JP2007202833A (ja) * 2006-02-02 2007-08-16 Juki Corp ミシンの糸調子装置
US9808527B2 (en) 2006-11-21 2017-11-07 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating HIV infections
WO2009091941A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
WO2010002994A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
WO2010006050A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Purdue Research Foundation Hiv protease inhibitors and methods for using
CN105272991B (zh) * 2014-06-26 2017-11-07 成都中医药大学 一种化合物晶型
US11090030B2 (en) 2016-11-10 2021-08-17 Leltek Inc. Ultrasound apparatus and ultrasound emission method

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (de) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
TW225540B (de) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
ES2059294T3 (es) * 1990-11-19 1997-04-01 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retroviricas.
DK0554400T3 (da) * 1990-11-19 1998-02-16 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
EP0558673B1 (de) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retrovirale proteaseinhibitoren
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2081970C (en) * 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
AU676479B2 (en) * 1992-05-20 1997-03-13 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP1148050A1 (de) * 1992-05-21 2001-10-24 Monsanto Company Retrovirale Proteaseinhibitoren
ES2112430T3 (es) * 1992-08-25 1998-04-01 Searle & Co Sulfonilalcanoilamino hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
WO1994004492A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE154800T1 (de) * 1992-08-25 1997-07-15 Searle & Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
EP1462443A1 (de) * 1992-10-30 2004-09-29 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamsäure verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (de) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
AU7669794A (en) * 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
DE69618779T2 (de) 2002-08-29
PL322904A1 (en) 1998-03-02
TR199701194T1 (xx) 1998-03-21
DE69635679D1 (de) 2006-02-02
ES2351970T3 (es) 2011-02-14
PT833826E (pt) 2002-06-28
EP1637528B1 (de) 2010-09-01
ZA962891B (en) 1996-10-15
AP862A (en) 2000-08-04
TW404945B (en) 2000-09-11
HUP9801948A3 (en) 2002-04-29
BG102041A (en) 1998-09-30
ATE314360T1 (de) 2006-01-15
EP1136479A1 (de) 2001-09-26
IS4575A (is) 1997-10-02
NO974744D0 (no) 1997-10-14
EA000906B1 (ru) 2000-06-26
EP0833826A1 (de) 1998-04-08
JPH11504628A (ja) 1999-04-27
HUP9801948A2 (hu) 1999-09-28
US5691372A (en) 1997-11-25
WO1996033187A1 (en) 1996-10-24
MY115797A (en) 2003-09-30
GEP20001915B (en) 2000-01-05
ES2171670T3 (es) 2002-09-16
EP1637528A1 (de) 2006-03-22
PE43697A1 (es) 1997-10-11
ES2256117T3 (es) 2006-07-16
CZ329497A3 (cs) 1998-03-18
KR100485237B1 (ko) 2005-09-30
NZ307342A (en) 1999-04-29
AU5665596A (en) 1996-11-07
AP9701104A0 (en) 1997-10-31
BR9608033A (pt) 1999-01-12
CO4700433A1 (es) 1998-12-29
EE9700254A (et) 1998-04-15
KR19990007823A (ko) 1999-01-25
JP4240532B2 (ja) 2009-03-18
CN1184474A (zh) 1998-06-10
CA2217745C (en) 2011-07-05
EP0833826B1 (de) 2002-01-23
IL117962A0 (en) 1996-08-04
ATE479674T1 (de) 2010-09-15
AU712913B2 (en) 1999-11-18
DE69638252D1 (de) 2010-10-14
CA2217745A1 (en) 1996-10-24
SK143097A3 (en) 1998-03-04
EP1136479B1 (de) 2005-12-28
DE69618779D1 (de) 2002-03-14
HK1009811A1 (en) 1999-06-11
ATE212344T1 (de) 2002-02-15
HK1092791A1 (en) 2007-02-16
EA199700330A1 (ru) 1998-04-30
NO974744L (no) 1997-10-14
DK0833826T3 (da) 2002-05-06
CN1110491C (zh) 2003-06-04
AP9600827A0 (en) 1997-10-17
AR004663A1 (es) 1999-03-10
US5990155A (en) 1999-11-23

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