DE69713581T3 - Verfahren und vorrichtung zur messung von bestandteilen in von menschen ausgeatmeter luft - Google Patents

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    • A61B5/08—Detecting, measuring or recording devices for evaluating the respiratory organs
    • A61B5/083—Measuring rate of metabolism by using breath test, e.g. measuring rate of oxygen consumption
    • A61B5/0836—Measuring rate of CO2 production

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft das Messen von Komponenten des ausgeatmeten Atems aus dem unteren Respirationstrakt, ohne Kontamination mit Substanzen, die aus dem oberen Respirationstrakt, wie zum Beispiel der Nasenhöhle, stammen, unter Kontrolle der Ausatmung bei einer konstanten Strömungsrate unter Verwendung von Biofeedback. Die vorliegende Erfindung ist eine "continuation-in-part"-Anmeldung S.N. 08/629.584, eingereicht am 9. April 1996 und basiert auf der vorläufigen Anmeldung S.N. 60/017.251, eingereicht am 10. Mai 1996. Die Offenbarungen beider Patentanmeldungen sind hierbei unter Bezugnahme vollständig mit eingeschlossen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Diagnose von Erkrankungen durch eine Analyse des humanen Atems wurde schon seit längerem in der Medizin durchgeführt. So können zum Beispiel allein über den Geruch, verschiedene flüchtige Komponenten des Atems, wie zum Beispiel Aceton, Ammoniak oder Schwefelverbindungen nachgewiesen werden und Informationen bereitstellen, um Krankheitszustände, wie zum Beispiel Diabetes, einen Leberschaden und eine Nierendysfunktion zu beurteilen. Auch Gaschromatographie und Massenspektroskopie wurden zur Beurteilung einer Exposition gegenüber toxischen Substanzen, einer Lebererkrankung und Lungenkrebs angewendet.
  • Somit kann das Messen von ausgeatmeten Substanzen als ein diagnostisches und prognostisches Werkzeug bei einer Vielzahl medizinischer Krankheitszuständen nützlich sein. Oft ist es von Interesse, eine oder mehrere der ausgeatmeten Substanzen aus der Vielzahl zu messen, wenn die Lungenfunktion bewertet werden soll. Diese schließen endogene Gase (zum Beispiel Sauerstoff, Kohlendioxid und Stickoxid) mit ein. Exogene Gase, die zum Testen der Diffusionskapazität der Lunge verwendet werden (zum Beispiel Kohlenmonoxid, Acetylen, Argon und Helium), flüchtige Substanzen (zum Beispiel Ethan und Pentan) sowie nichtflüchtige Substanzen (zum Beispiel Proteine, beispielsweise oberflächenaktive Mittel, DNA und Wasserstoffperoxid) wurden oft durch Probenentnahme der Flüssigkeit, die im ausgeatmeten Atem vorliegt, festgestellt (zum Beispiel im Atemkondensat).
  • Beispielsweise wurde der Nachweis von mehreren nichtflüchtigen Makromolekülen im ausgeatmeten Atem als ein mögliches diagnostisches Werkzeug beurteilt. Jedoch können identische Moleküle auch in die Nasengänge aufsteigen. Siehe allgemein Scheideler et al., Am. Rev. Respir. Dis. 148: 778-784 (1993). Daher wurden Proteine im Atemkondensat gesammelt und durch zweidimensionale Polyacrylamid-Gelelektrophorese aufgetrennt. Solche Proben wurden durch einen Immunoassay für Proteine, welche mit Entzündung in Verbindung stehen, wie bespielsweise Interleukin-1, Interleukin-2, Tumor-Nekrose-Faktor-α und andere, analysiert.
  • Das Niveau an Leukotrien-B4, einem Mediator der Schleimhautentzündung, lag im Atemkondensat bei Patienten mit bronchopulmonaler Erkrankung erhöht vor (Becher et al., Appl. Cardiopulmonary Path. 5: 215-219 (1995). Gleichermaßen waren verschiedene Verbindungen bei Patienten mit Lungenkrebs erhöht (siehe zum Beispiel U.S. Patent Nr. 4772559 von Preti et. al.). Weiterhin wurde der Nachweis von DNA aus pathogenen Mikroorganismen in den Luftwegen durch den Nachweis von isolierter DNA in dem humanen Exhalat überprüft (Hillebrand et al., ATS Abstracts (1996): 181.
  • Als ein weiteres Beispiel für die Wichtigkeit des Überwachens der Verbindungen im ausgeatmeten Atem, sind Patienten mit chronischer oder nicht chronischer obstruktiver Lungenerkrankung zu nennen, welche eine erhöhte Produktion von Oxidationsmittel in den Luftwegen aufweisen, die während der Krankheitsverschlimmerung zunimmt und deren Niveaus durch Messung des ausgeatmeten Wasserstoffperoxids überwacht werden können (siehe zum Beispiel Dekhuijen et al., M.J. Resp. & Crit. Care Med. 154: 813-816 (1996). Somit ist das Messen des ausgeatmeten Wasserstoffperoxids ein Marker für eine akute Luftwegentzündung bei pädiatrischen Asthmapatienten (Dohlman et al., Rev. Resp. Disease 148: 955-960 (1993).
  • Eine Substanz, die ausgeatmet wird und von besonderem Interesse ist, ist ausgeatmetes endogenes Stickoxid (NO). Stickoxid ist jetzt als zentraler Mediator in biologischen Systemen bekannt und daher ist endogenes ausgeatmetes Stickoxid potentiell für die Diagnose und für die Überwachung der Lungenfunktion sowie verschiedenen Lungenerkran kungen von Interesse. Stickoxid kann im ausgeatmeten Atem von tierischen oder humanen Subjekten gemessen werden und zeigt sich als diagnostisches Werkzeug, das für die Überprüfung von entzündlichen Luftwegserkrankungen, insbesondere für bronchiales Asthma aber auch bei der Bewertung von Bronchioektase, Lungentransplantatabstoßung und anderen Krankheitszuständen der Lunge vielversprechend. Ein kürzlich erschienener Artikel, bei dem die Erfinder eine Co-Autorschaft haben, und die darin zitierten Bezugnahmen sowie die Tabelle 1 unten, fassen die veröffentlichten Werte und Techniken zum Messen von ausgeatmetem Stickoxid zusammen (siehe Silkoff et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 155: 260-2676 (1997).
  • Zum Beispiel haben Asthmapatienten im Vergleich zu gesunden Subjekten relativ hohe Niveaus an ausgeatmetem NO, und diese Niveaus nehmen nach Einführung der Anti-Entzündungstherapie sehr schnell ab (siehe zum Beispiel Kharitonov et al., Lancet 343: 133-135 (1994). Somit kann das Messen des ausgeatmeten NO in Verbindung mit bestehenden Tests bei der Diagnose und der Behandlung von Asthma helfen und kann auch ein Hinweis für die Wirkung der Therapie oder der Einhaltung der Therapie durch den Patienten sein. Aufgrund der Wichtigkeit von Asthma als ein sehr großes Gesundheitsproblem, ist das kommerzielle Potential für Tests, welche helfen, die Schwere der Erkrankung zu diagnostizieren und die Wirkung der Therapie festzustellen, groß.
  • Es wurde eine Vielzahl von Systemen entwickelt, die ausgeatmete Atemkomponenten, insbesondere Gase, sammeln und überwachen. Zum Beispiel beschreibt das U.S. Patent Nr. 3.951.607 von Fraser einen Gasanalysator zur Verwendung bei der Lunge, der mit geeigneten Detektoren für, zum Beispiel, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Helium, Acetylen, Distickstoffoxid, Stickoxid, Schwefeldioxid und Narkosegase verbunden ist. Verschiedene andere Vorrichtungen zum Sammeln und zur Analyse von ausgeatmetem Atem sind der Atem-Probennehmer von Glaser et al., U.S. Patent Nr. 5.081.871, die Vorrichtung von Kenny et al., U.S. Patent Nr. 5.042.501, die Vorrichtung zum Messen des ausgeatmeten Atems von Kindern von Osborn, U.S. Patent Nr. 4.202.352 und das Instrument von Mitsui et al., U.S. Patent Nr. 4.734.777 für die Parallelanalyse von Metaboliten im menschlichen Urin und in der ausgeatmeten Luft. Lungendiagnosesysteme, welche Komponenten der computerisierten Datenanalyse einschließen, sind ebenfalls bekannt, zum Beispiel Snow et al., U.S. Patent Nr. 4.796.639. Einige Nachweissysteme beruhen auf massenspektroskopische Geräte und andere beruhen auf Chemilumineszens-Analysatoren mit schneller Antwort, beispielweise Sievers Instrumente, Inc. (Boulder, CO.), Modell 270B, das für die Messung von ausgeatmetem Stickoxid bevorzugt ist.
  • Ungeachtet der verschiedenen bekannten Atemsammel- und Analysesysteme können die bis heute veröffentlichten Verfahren durch zwei Probleme gestört werden: Erstens muss zum Messen der Menge an Substanzen, die aus dem unteren Respirationstrakt stammen, gegenüber denen des oberen Respirationstraktes (zum Beispiel Nebenhöhle und Nasenhöhlen) ein informativeres System solche Substanzen im Wesentlichen eliminieren und ausschließen, die aus dem oberen Respirationstrakt, zum Beispiel oberhalb des Vellums (oder des weichen Gaumens)stammen. Zum Beispiel liegt Stickoxid, das aus der Nasenhöhle stammt im Vergleich zu dem Stickoxid, das aus dem unteren Respirationstrakt stammt in hohen Konzentrationen vor, und zwar im Miro-Konzentrationsbereich (parts-per-million-Bereich) und liegt somit eine Größenordnung über dem der Luftwege unterhalb der Glottis. Solches Stickoxid aus der Nasenhöhle erreicht den Luftstrom über den Nasopharynx und geht dann in den Mund über und es sollte vorzugsweise ausgeschlossen werden. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben herausgefunden, dass die Vorrichtung, die zum Beispiel ein Nasenclip und ein Mundstück mit geringem Widerstand verwendet, wie sie beispielsweise für die Überwachung der ausgeatmeten Gase während einer Übung verwendet werden, die vorher ausgeführten Bedenken nicht zufrieden stellen können. Solche Systeme wurden durch Morrison et al., Am. J. Cardiol. 64: 1180-1184 (1989) beschrieben.
  • Zweitens werden zum Beispiel beim Messen von ausgeatmetem NO, die Konzentrationen durch die Ausatmungsströmungsrate stark verändert (beinahe 35-fach), wahrscheinlich indem der Durchgangszeit im Luftweg beeinflusst wird. Die Austmungsströmungsrate verändert die Durchgangszeit im Luftweg und verändert somit die Zeit, die für die NO-Aufnahme verfügbar ist. Darüber hinaus hat der Atem verschiedener Personen unterschiedliche Raten. Somit sind Mittel, welche gleichmäßige und konsistente Strömungsraten bereitstellen ebenfalls wichtig.
  • Was daher gebraucht wird, ist eine Technik, die mit einer Vorrichtung zum Erhalt, Sammeln und zur Probenentnahme von Komponenten des ausgeatmeten Atems verbunden ist, wobei eine Kontamination mit Substanzen, die im oberen Respira tionstrakt vorhanden sind oder davon stammen, wie zum Beispiel aus der Nasenhöhle, sowie solche, die aus der Nasenschleimhaut stammen, verhindert oder wesentlich reduziert wird. Weil eine unkontrollierte Ausatmungsströmungsrate das Messen und die Auswertung von Proben komplizieren kann, werden zusätzliche Techniken und Methoden benötigt, welche die Variabilität wesentlich kompensieren und ausgleichen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher solche Techniken und eine damit verbundene Vorrichtung. Die erfindungsgemäßen Verfahren sind sowohl für eine stationäre als auch eine ambulante Patienten-Vorrichtung hervorragend geeignet. Die beschriebenen Verfahren sind reproduzierbar, schnell und leicht durch das klinische Personal durchzuführen und für den Patienten bequem, so dass ein Messsystem der Lungen-Atemluft ein Routinebestandteil bei der Untersuchung der Lungenfunktion in jeder Atemklinik werden könnte.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Messen von Komponenten des ausgeatmeten Atems eines Subjekts(Subjekt) zur Verfügung. Die Erfindung umfasst die Schritte des Bewirkens, dass das Subjekt in eine angemessene Vorrichtung zum Aufnehmen des ausgeatmeten Atems ausatmet, das Erhöhen des Drucks in dem Mund des Subjekts auf ein Niveau, das ausreichend ist, um das muskuläre Schließen des weichen Gaumens (zum Beispiel des Vellums) des Subjekts zu bewirken, um den Nasopharynx während des Ausatmens zu isolieren, und das Messen des Niveaus von einer oder mehreren Komponenten des gesammelten ausgeatmeten Atems. Eine ähnliche Schließung kommt natürlicherweise vor, wenn man zum Beispiel ein Blasinstrument spielt oder einen Luftballon aufbläst. Die Schließung des Vellums kann durch gleichzeitiges Überwachen der nasalen CO2-Niveaus während der Ausatmung, welche sich erhöhen, wenn sich das Vellum aufgrund des CO2, das aus dem unteren Respirationstrakt stammt, öffnet, bestätigt werden.
  • Vorzugsweise misst das Verfahren Stickoxid. Jedoch können auch eine Vielzahl anderer Komponenten des ausgeatmeten Atems gemessen werden, einschließlich Kohlendioxid, Sauerstoff, Stickoxid, Stickstoff, Stickstoffdioxid, Wasserstoffperoxid, Proteine, oberflächenaktive Mittel, DNA, Aceton, Ammoniak, Schwefelverbindungen, Acetylen, Kohlenmonoxid, Ethan und Pentan. Gemäß den erfindungsgemäßen Absichten, stammen die Komponenten des ausgeatmeten Atems im wesentlichen aus dem Respirationstrakt unterhalb der Glottis. Vorzugsweise werden mindestens etwa 75% der Komponenten des ausgeatmeten Atems ausgeschlossen. Weiter bevorzugt werden mindestens ungefähr 85%, und am meisten bevorzugt mindestens ungefähr 95% der Komponenten, die aus dem oberen Respirationstrakt stammen, eliminiert (siehe Tabelle 2).
  • Das Verfahren kann gegebenenfalls den zusätzlichen Schritt des Sammelns von einer oder mehreren Komponente(n) des ausgeatmeten Atems vor dem Messen der ausgewählten Komponenten miteinschließen. Vorzugsweise schließt das Verfahren den Schritt der Aufrechterhaltung einer konstanten Strömungsrate des ausgeatmeten Atems von dem Subjekt mit ein. Die konstante Strömungsrate kann durch ein Widerstandsmittel, das mit der Aufnahmevorrichtung für den ausgeatmeten Atem verbunden ist, zum Beispiel durch Verbinden oder Einführen eines Mittels zum Erhöhen des Ausatmungswiderstandes erreicht werden. Vorzugsweise wird die konstante Strömungsrate erreicht, indem das Subjekt, das den Atem ausatmet, mit einer Augenblicksanzeige des Drucks des ausgeatmeten Atems versehen wird und das Subjekt die Kraft der Ausatmung so einstellt, dass ein konstanter Druck aufrechterhalten wird. Der konstante Druck und der feste Widerstand führen zur Stabilisierung der Ausatmungsströme und dazu, dass es eine gleichmäßige NO-Aufnahme in dem Luftweg gibt und dass ein NO-Plateau erreicht wird, das einen gleichmäßigen Zustand des Luftstroms mit bronchialem NO anzeigt. Die erfindungsgemäße Vorrichtung stellt eine Vorrichtung zum Messen von Komponenten des ausgeatmeten Atems eines Subjekts gemäß den oben beschriebenen Verfahren zur Verfügung. Die Vorrichtung schließt ein Leitungsmittel zum Aufnehmen des ausgeatmeten Atems von dem Subjekt ein, ein Mittel zum Erhöhen des Drucks in dem Mund des Subjekts auf ein Niveau, das ausreichend ist, zu bewirken, dass sich das Velum schließt und damit den Nasopharynx während des Ausatmens zu isolieren, und ein Mittel zum Messen des Niveaus von einer oder mehreren Komponenten des aufgenommenen ausgeatmeten Atems.
  • Die Vorrichtung schließt vorzugsweise ein Mittel zum Versorgen des Subjekts mit einer Augenblicksanzeige des Drucks des ausgeatmeten Atems ein, so dass das Subjekt die Kraft des Ausatmens so einstellen kann, dass ein konstanter Druck aufrechterhalten wird. Bevorzugt ist auch, dass die Mittel zum Erhöhen des Drucks in der Mundhöhle (zum Beispiel Mund und verbundene Teile des Rachens) des Subjekts ausreichend sind, um den Druck so zu erhöhen, dass das Vorhandensein von Komponenten des ausgeatmeten Atems, die aus den Nasentrakten und -höhlen oberhalb der Glottis stammen, ausgeschlossen ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Diese und andere Vorteile dieser Erfindung werden vollständiger durch Bezugnahme auf die folgende Beschreibung und die folgenden Zeichnungen einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung verstanden, wobei:
  • 1 ein schematisches Diagramm einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zeigt.
  • 2 eine Probe mit einer Darstellung der gleichzeitigen Aufzeichnung des nasalen CO2 (Aufzeichnung A) und des Profils des ausgeatmeten NO (Aufzeichnung B) zeigt. Die Pfeile kennzeichnen den Punkt des Einsetzens des Mundstücks. Dem Subjekt wurde gesagt, dass er schlucken soll (S), was den CO2-Anstieg und den Abfall von NOPlat zeigt, wenn sich das Vellum öffnet.
  • 3 ein einzelnes NO-Atmungsprofil durch Inhalation über den Mund (Aufzeichnung A) im Vergleich mit dem durch Einatmung über die Nase (Aufzeichnung B) zeigt.
  • 4A die NOPlat-Aufzeichnungen eines Subjekts und die Ausatmungsströmungsprofile für sechs Widerstände mit Strömungsraten zwischen 8,5-75,6 ml/s zeigt. 4B zeigt die gleichzeitigen NOPlat- und Ausatmungsströmungsprofile für zwei Widerstände mit Strömungsraten zwischen 850 und 1550 ml/s.
  • 5A das NOPlat (ppb) gegenüber dem Log der Strömungsrate bei 10 Subjekten zeigt. 5B zeigt die NOPlat-Daten, ausgedrückt als Prozent des Wertes der niedrigsten Strömungsraten (4,2 ml/s) gegenüber dem Log der Strömungsrate.
  • 6 NOe (Mittelwert ± SEM, n = 10) gegenüber dem Log der Strömungsrate bei 10 Subjekten, gemessen mit neun Widerständen zeigt.
  • 7 ein theoretisches Modell der NO-Ausscheidung, das schematisch eine Alveole in einem Luftweg mit einer Ausatmungsströmung und einer NO-Diffusion von der Wand ins Lumen zeigt. Der Graph zeigt die theoretische NO-Konzentration an progressiven Punkten im Lumen unter gleichmässigen Strömungsbedingungen.
  • DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der positive Munddruck verwendet, um das Subjekt dazu zu bringen, das Vellum zu schließen, um damit das Mitschleppen von nasalen Substanzen, zum Beispiel NO auszuschließen. Weiterhin wird eine oder werden mehrere standardisierte niedrige Strömungsrate(n) (zum Beispiel 20 oder 40 ml/s) bevorzugt verwendet, indem feste Ausatmungswiderstände in den Ausatmungsast eines Testkreislaufs eingeführt werden. Dieser Teil des „Testkreislaufs" würde den „Aufnahmeteil" der Vorrichtung, die verwendet wird, um den ausgeatmeten Atem aufzunehmen oder zu sammeln, umfassen.
  • Die relativ niedrige Strömungsraten wie sie oben identifiziert wurden, vervielfältigen die Konzentration der Substanzen, zum Beispiel NO, die aus den unteren Luftwegen stammen und stellen dadurch eine reproduzierbarere Messung des ausgeatmeten Atems bei einem beliebigen Subjekt zur Verfügung. Sie könnten dadurch eine bessere Differenzierung zwischen gesund und krank erzielen, indem das Aus maß der bestimmten Niveaus der verschiedenen ausgeatmeten Substanzen oder Veränderungen bei den ausgeatmeten Niveaus solcher Substanzen mit der Zeit für jedes individuelle Subjekt mit einer Erkrankung oder Störung korreliert werden kann. Solche Techniken würden auch helfen, die niedrigeren Nachweisgrenzen der heutigen Analysatoren, die nicht genau sind, zu vermeiden. Die offenbarten Verfahren erlauben auch direkte, gültige oder post-therapeutische Vergleiche beim Subjekt oder zwischen anderen Subjekten. Es ist jedoch möglich, bei jeder Strömungsrate gemäß den spezifischen klinischen Erfordernissen durch Variieren der Druck-/Strömungskennzeichen des Atmungskreislaufs, zum Beispiel bei Kindern zu messen, so lange die Konfiguration solcher Ausführungsformen konstant gehalten wird. Es gibt bis jetzt keine standardisierten Konfigurationen oder etablierte Richtlinien zum Messen von ausgeatmetem NO. Wenn jedoch eine bestimmte Konfiguration entwickelt worden ist, sollte die Ausführungsform reproduzierbare Ergebnisse liefern, so wie zum Beispiel das NO-Plateau, das im Detail unten beschrieben wird. Es ist zu anzumerken, dass die Erzeugung der verschiedenen niedrigen Strömungsraten nur mit festgelegten Ausatmungswiderständen möglich ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung, umfasst eine Vorrichtung zum Messen von Substanzen, zum Beispiel NO, die aus den Lungen eines Subjektes oder einer Person ausgeatmet wurden, Leitungsmittel zum Aufnehmen der ausgeatmeten Luft von der Person, Mittel zum Erhöhen des Drucks in dem Mund der Person während der Ausatmung, um das Vellum zu schließen und dadurch den Nasopharynx und die Nasenhöhle zu isolieren und eine im wesentlichen konstante Strömungsrate der ausgeatmeten Luft der Person auf rechtzuerhalten, Mittel zum Messen von spezifischen Substanzen von Interesse, zum Beispiel die NO-Konzentration in der ausgeatmeten Luft. Gegebenenfalls schließt die Vorrichtung das Überwachen des nasalen CO2 mit ein, um das Schließen des Vellums sicherzustellen.
  • Die Mittel zum Schließen des Vellums können Widerstandsmittel in der Leitung zur Reduzierung der Strömungsrate der ausgeatmeten Luft von einer Person und Druckmess- und Anzeige- oder Feedback-Mittel zum Bewirken, dass bei der Person die Luft, die von der Person ausgeatmet wird, auf einem relativ konstantem Druck gehalten wird, umfassen. Die Druckmessmittel, können zum Beispiel Mittel zur Augenblicksanzeige des Drucks in der Leitung miteinschließen, so dass das Subjekt die Kraft seines oder ihrer Ausatmung anpassen kann, um einen konstanten Druck in der Leitung aufrechtzuerhalten.
  • Die meisten Subjekte können einen gleichmäßigen Druck aufrechterhalten, wobei dieser innerhalb von etwa ± 10%, bevorzugter innerhalb von etwa ± 5% als angemessen gefunden wurde, um Präzision und Reproduzierbarkeit zu gewährleisten. Während ein Druck von etwa 5 mm Hg genügt, um das Vellum zu schließen, haben wir gefunden, dass etwa 20 mm Hg für ein Subjekt leichter aufrechtzuerhalten sind, wobei das Ausatmen für das Subjekt bequem bleibt. Falls ein Subjekt den Druck leicht verändert, stellt darüber hinaus eine Variation von ± 1 mm bei 5 mm Druck einen Unterschied von 20% dar, während eine Veränderung von + 1 mm Hg bei 20 mm Hg lediglich einen Unterschied von 5% darstellt. Indem das nasale CO2 überwacht wird, ist es relativ einfach festzustellen, ob das Vellum tatsächlich geschlossen ist, da sich das gemessene CO2 wesentlich erhöht, so dass die normalen Niveaus des ausgeatmeten CO2 erreicht werden, während sich das Vellum öffnet. Darüber hinaus schnaubt das Subjekt und dies kann durch den Operator der entsprechenden Vorrichtung gehört werden. Ausserdem wird kein initialer NO-Peak beobachtet, wenn das Vellum offen ist.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Verfahren zum Messen von Substanzen, zum Beispiel NO, die aus den Lungen einer Person ausgeatmet wurden, das Erhöhen des Drucks in dem Mund der Person, um das Vellum zu schließen und den Nasopharynx zu isolieren und eine relativ konstante Strömungsrate der Luft, die von einer Person ausgeatmet wurde, aufrechtzuerhalten. Die Konzentration der Substanz, zum Beispiel die NO-Konzentration, kann in der ausgeatmeten Luft gemessen werden.
  • Eine Strömungsrate im Bereich von ungefähr 40-80 mm pro Sekunde ist bevorzugt. Bei dieser Rate erhält man eine ausreichende Verstärkung des NO-Signals, um aussagekräftige Informationen bereitzustellen. Aufgrund Strömungsrate = Druck ÷ Widerstand, ziehen wir eine Präzision von ungefähr ± 10% und bevorzugter 5 % vor. Dies ist eine hinreichende Präzision und ist bezüglich des Druckfaktors dieselbe wie die oben angegebene.
  • Die verwendeten Abkürzungen in dieser Patentschrift umfassen die folgenden: NO: Stickoxid, NOPlat: Stickoxidkonzentration auf dem Plateau, NOe: Ausscheidungsrate von Stickoxid, TLC: Gesamtlungenkapazität, FRC: Funktionelle Restkapazität, CV: Variationskoeffizient, rho: Korrelationsfaktor innerhalb einer Klasse, ANOVA: Analyse der Varianz, PEEP: Positiver Ausatmungsenddruck. Referenzen sind als Zahlen in Klammern angegeben und befinden sich in einer Aufstellung, die weiter unten folgt, und alle Patente und Artikel in Journalen die an irgendeiner Stelle in der Spezifikation genannt werden sind hiermit durch Bezugnahme vollständig miteinbezogen.
  • Stickoxid (NO) ist ein zentraler Mediator in biologischen Systemen (1, 2, 3), miteinschließend das vaskuläre Endothelium (4), das Immunsysstem (1) und das nicht androgene nicht cholinerge Nervensystem (5). Somit ist endogenes Stickoxid, das ausgeatmet wird, potentiell für die Diagnose und Überwachung von verschiedenen Lungenerkrankungen, einschließlich Asthma, von Interesse (6, 7, 8). Das Einzel-Atmungsprofil der ausgeatmeten NO-Konzentration, das durchgeführt wurde, als das Subjekt einen Nasenclip trug, wurde als ein initialer NO-Peak, gefolgt von einem NO-Plateau (NOPlat) beschrieben (9).
  • Peak-NO-Werte, NOPlat-Werte und gemischte Gas-Konzentrationen in gesammelter Luft wurden als Parameter der NO-Erzeugung in der Lunge verwendet (siehe Tabelle 1). Jedoch weisen jüngere Belege darauf hin, dass ein signifikanter Anteil von NO in der ausgeatmeten Luft aus der Nasenhöhle stammt (Nase und Nasopharynx), und dass dies den NO-Peak mit einem geringenen Beitrag aus der Lunge begründet (2, 9, 10). Die berichteten Werte für ausgeatmetes NO variieren stark (Tabelle 1) und die Gründe dafür sind noch unklar.
  • Wir nahmen an, dass die breite Variation bei den berichteten NO-Werten (mit der Ausnahme der Untersuchungen der Proben von intubierten Subjekten oder Proben eines Luftröhrenschnitts) in erster Linie auf eine nasale NO-Kontamination zurückzuführen ist, da das Vellum während eines Teils oder während des gesamten Respirationszykluses offen bleiben kann. Die Verwendung eines Nasenclips, von dem angenommen wurde, dass er das Problem löst indem er nur den oralen Luftstrom fördert, könnte theoretisch auch die Kontamination verschlechtern, nicht nur durch das Anhäufen von nasalem NO sondern auch durch das Bewirken des Öffnens des Vellums (11). Zweitens variieren die Ausatmungsprozeduren, die bei den veröffentlichten Techniken angewendet worden sind, sehr stark, wobei diese meistens aus periodischem Atmen oder Vitalkapazität-Expirationen von unterschiedlicher Länge, jede mit ihrer bestimmten Strömungsrate und Strömungsmuster, bestehen. Einige Forscher haben berichtet, dass sich die ausgeatmeten NO-Konzentrationen und die NO-Ausscheidungsraten mit dem Atemminutenvolumen verändern (12, 7, 13). Angesichts dessen, haben wir vorgeschlagen, dass ein weiterer Faktor, der zur Variation bei den veröffentlichten NO-Werten beiträgt, die verwendete Ausatmungsströmungsrate ist.
  • Das hat uns veranlasst, eine Technik zum Messen von ausgeatmetem NO, das aus der Lunge stammt die nasales NO ausschließt, zu entwickeln. Unsere Methode macht sich den hohen Ausatmungswiderstand zu Nutze, um einen kontinuierlichen positiven Ausatmungsmunddruck zu erzeugen, der das Vellum schließt. Mit „hohem Widerstand" meinen wir einen Widerstand, der größer als ungefähr 400 cm H2O/l/s ist, vorzugsweise in einem Bereich von ungefähr 600-1200 cm H2O/l/s. Bei dieser Technik fehlt der frühe NO-Peak beim Einzelatmungsprofil von NO und man erhält einen schnellen Anstieg bei der NO-Konzentration bis auf ein Plateau, das die alveoläre Luft repräsentiert, die auf den Durchgang durch die Luftwege konditioniert wurde. Diese Technik wurde dann zur Untersuchung der Beziehung von NOPlat zur Ausatmungsströmungsrate bei zehn gesunden Subjekten verwendet (Strömungsraten von 4,2 bis 1550 ml/s). Wir fanden, dass die NOPlat-Niveaus und die NO-Ausscheidungsrate (NOe) beachtlich strömungsabhängig waren.
  • Wie in der 1 gezeigt wird, umfasst die Vorrichtung 10 Leitungsmittel 12, Luftzufuhrleitungsmittel 14 und NO-Analysatormittel 16. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform wird die Luft, die eine definierte Konzentration einer Substanz, wie zum Beispiel NO, aufweist, über einen Zylinder 20 zugeführt. Durch die Verwendung von Luft mit einer definierten Beschaffenheit, kann die Konzentration einer Substanz, zum Beispiel NO, die durch das Messen der ausgeatmeten Luft bestimmt wurde, normalisiert werden, um eine Menge einer spezifischen Substanz, zum Beispiel NO, die in der Zufuhrluft vorliegen kann, zu berücksichtigen.
  • Die Luft kann durch einen Luftbefeuchter 22 behandelt werden. Nachfolgend geht die Luft über eine Leitung 14 und Leitung 12 für die Inhalation zum Subjekt. Das Subjekt atmet danach in die Leitung 12. Die Luft strömt über die Leitung 12, passiert das Rudolph Ventil 24 und strömt danach durch eine Verengung 26 in die Leitung. Die Verengung 26 führt zu einer Erhöhung des Druckes in der Leitung 12, und demnach zu einer Erhöhung des Munddrucks der Person die ausatmet. Diese Druckerhöhung reicht aus, um das Vellum zu schließen, um auf diese Weise Substanzen, die in der Nasenhöhle vorliegen oder daraus stammen, im Wesentli chen auszuschließen. Eine angemessene Verengung kann erreicht werden, indem eine medizinische Standard-Stahlnadel mit der Maßeinheit 12 oder 18 (12 Gauge oder 18 Gauge) in die Leitung eingesetzt wird. Die tatsächliche Strömungsrate kann gemessen werden, um die Genauigkeit bei Verwendung der Standardtechniken zu verifizieren.
  • Wenn die Person ausatmet, kann die Probenentnahme aus der Luft durch einen für die fraglichen Substanzen spezifischen Analysator, vorgenommen werden. Das Analysatormittel 16 misst das Niveau der spezifischen Substanzen, zum Beispiel NO, in der ausgeatmeten Luft. Der Druckmesser 28 in Strömungskontakt mit der Leitung 12 und stellt vorzugsweise eine Augenblicksmessung des Drucks in der Leitung 12 bereit. Während der Ausatmung überwacht das Subjekt den Druck in der Leitung 12 und stellt die Kraft seiner oder ihrer Ausatmung so ein, dass der Druck vorzugsweise auf dem selben Niveau, oder zumindest im Wesentlichen auf dem gleichen Niveau, d.h. mit nicht mehr als ungefähr ± 5 Variation aufrechterhalten wird.
  • Für die Messung von zum Beispiel NO, kann die Vorrichtung 10 in Verbindung mit einem kommerziell erhältlichen NO-Analysator mit schneller Antwort verwendet werden. Für die Absicht, NO zu analysieren, ist der schnelle Chemilumineszens-Analysator Sievers 270B (Boulder CO) bevorzugt. Für andere Substanzen kann die Aufnahme- und Sammelvorrichtung mit einem Analysator mit schneller Antwort, das für solche Substanzen geeignet ist, verwendet werden. Ein solches Equipment kann durch Experten routinemäßig ausgewählt werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1 – Einzel-Atmungsprofil von ausgeatmetem Stickoxid
  • Das Einzel-Atmungsprofil von ausgeatmeten Stickoxid (NOe; mit Nasenclip) trat als früher NO-Peak (NOP), gefolgt von einem NO-Plateau (NOPlat) das dem Lungen-NO entspricht, auf. Kürzliche Belege deuten darauf hin, dass das nasale Stickoxid (nNO) hoch ist und bis zum NOP ansteigt.
  • NOPlat wurde mit einem Sievers 270B-Analysator gemessen. Die Messleitung besteht aus einem Mundstück, das mit einem Zweiweg-Rückatmungs-Stopventil verbunden war, durch welches ein sitzendes Subjekt befeuchtete „medizinische Luft" (21% Sauerstoff, Stickstoff ausgeglichen) aus einem Vorrat inhaliert. Es wurde kein Nasenclip benutzt. Zehn gesunde Subjekte führten das Mundstück ein, inhalierten unmittelbar bis zur Gesamtlungenkapazität (TLC) und atmeten unmittelbar aus. Während der Ausatmung haben die Subjekte einen konstanten Munddruck von 20 mm Hg aufrechterhalten, der ihnen auf einer Skala eines Druckmessers eingezeigt wurde, so dass das Vellum geschlossen wird und somit nNO auszuschließen (bestätigt durch eine nasale CO2-Sonde). Neun unterschiedliche Strömungsraten wurden mit unterschiedlichen Ausatmungswiderständen auf NOPlat untersucht (4,2 bis 1550 ml/s).
  • NOP war bei einem Munddruck von 20 mm Hg nicht vorhanden. Ln(NOPlat) fiel linear, wenn Ln (Ausatmungsströmung) stieg, (NOPlat = e(51727-0,152(Ln(Strömungsrate))) R2 = 0, 808) mit einer mehr als 20-fachen Variation beim mittleren NOPlat (5,1 ± 1,4 ppb bis 112,5 ± 54,89 ppb) wenn die Ausatmungsströmung (EF) von 4,2 bis 1550 ml/s variierte. Ln NO-Ausscheidung (NOPlat × EF) stieg jedoch linear mit Ln EF an. Ein 30 Sekunden langes Anhalten des Atems erzeugte die höchsten Werde für NOPlat bei allen Subjekten (178,1 ± 100,8 ppb). NOPlat war bei FRC verglichen mit TLC reduziert (ungefähr – 20%, p = 0,009) zeigte jedoch keine Beeinflussung durch das Niveau des ausgeübten Ausatmungsdrucks (20 mm gegenüber 60 mm Hg, p = 0,09).
  • Beispiel 2 – Profil von ausgeatmetem Stickoxid durch einen einzelnen pulomonalen Atemzug
  • Wir haben NO aus der Lunge gemessen, ohne nasales NO, indem der positive Ausatmungsmunddruck (stellt die Schließung des Vellums sicher) benutzt wurde, und untersuchten die Variation des Plateau-NO über einen Bereich der Ausatmungsströme (4,2 bis 1550 ml/s). Die NO-Plateau-Werte stiegen beinahe 20-fach (5,1 ± 1,4 ppb bis 112,5 ± 54,8 ppb) mit sinkendem Strom, ausgedrückt durch NOPlat = e (51727-0,152(Ln(Strömungsrate))). Jedoch zeigte die NO-Ausscheidung einen beinahe 17,5-fachen Anstieg, wenn der Strom zugenommen hat.
  • Die offenbarte Technik stellt daher eine einfache Methode zum Messen von ausgeatmetem NO zur Verfügung, ohne dass signifikante Mengen von nasalem NO vorhanden sind. Bemerkenswerterweise gibt es eine beachtliche Strömungsabhängigkeit bei der ausgeatmeten NO-Konzentration und -auscheidung. Basierend auf den vorausgegangenen Daten, wird das ausgeatmete NO aus der Lunge am besten bei sehr niedrigen Strömungsraten gemessen, um das Signal der NO- Konzentration zu verstärken, und es muss sich auf die angewendete Ausatmungsströmung beziehen.
  • Beispiel 3 – Vorrichtung zum Messen von ausgeatmetem NO
  • 1. Messung von NO.
  • Es wurde ein Chemilumeniszens-Analysator mit schneller Antwort (Sievers 270B, Boulder, CO) mit einer Antwortszeit von < 200 ms bei einer 90 %-Vollskala benutzt. Kalibrierungen bis 350 ppb wurden durchgeführt, indem Serienverdünnungen von Standard-NO-Gas verwendet wurden, und die Proben-Strömungsrate des Analysators wurde auf 250 ml/min täglich eingestellt. Die Linearität der Antwort des Analysators wurde durch wiederholte Kalibrierungen verifiziert. Die vom Hersteller ausgewiesene Untergrenze der Empfindlichkeit für diesen Analysator ist ~5 ppb; wiederholte Kalibrierungen mit unserem Instrument zeigten eine Untergrenze von 2 ppb.
  • Proben mit Stickoxid wurden nahe des Mundes durch eine Nebenöffnung 30 genommen (gezeigt in 1). Die Gesamt-Ausatmungsströmungsrate wurde als Summe der Strömungsrate des Analysators und die von einem Ausatmungspneumotachygraph 32 gemessene genommen. Das Stickoxid und die Strömungssignale wurden gleichzeitig auf einem XYY-Schreiber (Hewlett-Packard 7046A) angezeigt. Der Endpunkt der Messung wurde als ein Plateau (NOPlat) mit mindestens 5 s Dauer definiert. Drei reproduzierbare (± 10 %) Aufzeichnungen von NoPlat wurden für jede der neun Ausatmungsströme aufgezeichnet.
  • Die NO-Ausscheidungsrate der unteren Atmung (NOe), also die gleichmäßige Ausscheidungsrate, die während des Zeit raums der gleichmäßigen Ausatmungsströmung vorlag, wurde aus NOPlat und der Strömungsrate gemäß der Gleichung: NOe (nmol/s) = NOPlat (ppb) ÷ Strömungsrate (ml/s) × k berechnet. Die Konstante k beträgt 0,000040 und ist ein Korrekturfaktor für STPD und für die Umwandlung zu nmol/s.
  • 2. Ausgewählte Untersuchungspopulation
  • Gesunde Freiwillige (Nichtraucher) zwischen 16 und 50 Jahren wurden für die Studie eingesetzt. Das Forschungsvorhaben wurde durch die humane Ethikkommission des Krankenhauses von Toronto geprüft und gemäß den Anforderungen des Helsinki-Abkommens von 1983 durchgeführt.
  • Beispiel 4. Studien die zur Verifizierung der NOPlat-Technik durchgeführt wurden
  • 1. Bestimmung von NOPlat unter Verwendung der Hochwiderstandstechnik (n=10)
  • Der Messkreislauf (1) besteht aus einem Mundstück 34 (wie in der 1 gezeigt), das mit einem Zwei-Wege-Ventil verbunden ist, durch das ein sitzendes Subjekt befeuchtete „medizinische Luft" (21% Sauerstoff, Rest ist Stickstoff) aus einem Vorrat inhaliert. Es wurde kein Nasenclip benutzt. Zwei getrennte Pneumotachygraphen (Fleisch #1 und #3) wurden zum Messen des Stroms in den niedrigeren bzw. höheren Bereichen verwendet und mit bekannten Strömungsraten kalibriert. Die Subjekte führten neun Ausatmungen bei neun verschiedenen Ausatmungsströmungsraten durch. Acht Strömungsraten wurden unter Verwendung von 8 Widerständen bestimmt (R1 bis R8). R1 entsprach dem Widerstand des Kreislaufs allein. R2 und R3 bestanden aus kurzen Abschnitten eines inerten Schlauchs mit inneren Durchmessern von 2 und 5 mm. R4 und R8 wurden hergestellt, indem medizinische Standard-Nadeln verwendet wurden (21, 20, 19, 18 und 16G). Der neunte Strom wurde durch das Ansaugen des Analysators allein erzeugt, wobei der Atmungsast distal zur Probenstrecke verschlossen war. Die neun Strömungsraten, die somit erzeugt wurden, waren 1550, 850, 75,6, 38,2, 20,7, 17,2, 10,3, 8,5 und 4,2 ml/s. Der höchst mögliche Strom, bei dem eine konstante Strömungsrate lang genug aufrechterhalten wurde, um einen zuverlässigen NOPlat zu erzeugen, betrug 1550 ml/s. Bei sämtlichen Strömungsraten führten die Subjekte das Mundstück ein, inhalierten unmittelbar bis zur Gesamtlungenkapazität (TLC) und atmeten sofort aus. Während der Ausatmung wurden die Subjekte gebeten, einen konstanten Munddruck von 20 mm Hg aufrechtzuerhalten, der ihnen auf einer Skala eines Druckmessers angezeigt wurde. Die Subjekte erreichten einen guten Verschluß des Mundstückes, indem sie mit ihren Backen und Lippen manuell unterstützten. Eine Aufblähung der Backen wurde vermieden, da dies wahrscheinlich das Vellum nicht geschlossen hätte.
  • 2. Bestätigung der Schließung des Vellums während der Ausatmung (n=5)
  • Die Schließung des Vellums wurde durch Überwachung von CO2 mit einem Analysator mit schneller Antwort(Amelek, P61B) über eine Sonde in den vorderen Nasenlöchern beurteilt, wobei ein konstanter Munddruck von 20 mm Hg während der Ausatmungen in das Mundstück aufrechterhalten wurde.
  • 3. Studie zur Bewertung des nasalen NO-Leckens durch Probenentnahme aus dem inneren Luftweg
  • Bei zwei gesunden Freiwilligen wurde nach einer Lokal-Anästhesie mit 4 % Lidocain, ein feiner flexibler Katheter (8 und 10 Gauge French) über die Nase eingeführt und in der Trachea positioniert (bestätigt durch Dysphonie) und 20 cm entsprechend dem Niveau der Stimmbänder (weitergehende Dysphonie) zurückgezogen. Die Positionierung wurde beim Subjekt 1 mit einer optischen Laryngoskopfaser erreicht. Die Gegenwart des Katheters hat die Schließung des Vellums nicht beeinflusst. Die Probenleitung des NO-Analysators wurde über ein Drei-Wege-Hahn mit dem Katheter und dem Seitenöffnung des Mundstückes verbunden. Das Subjekt hat dann die NO-Messungen, wie oben beschrieben, bei einer Strömungsrate von 20,7 ml/s durchgeführt. Für jede Ausatmung hat der NO-Analysator eine Anfangsprobe aus dem Mund genommen, und als dann NOPlat erreicht worden ist, wurde er während der gleichen Ausatmungsprozedur umgeschaltet, um Proben aus dem Katheter zu entnehmen. Die gleiche Prozedur wurde mit einem Katheter wiederholt, der in dem Oropharynx (bestätigt durch das Wiederkommen der Stimmbildung) und zusätzlich in der Nasenhöhle positioniert wurde.
  • 4. Studien zu Bewertung des Einflusses des eingeatmeten NO auf NOPlat
  • Die Absicht dieser Studien bestand darin, NOPlat zu messen, in Hinsicht darauf, Informationen über der zu Grunde liegenden Lungenbiologie zu erhalten. Allerdings könnte NOPlat. durch NO, das aus einer eingeatmeten Gasquelle stammt, NO, das während der Einatmung aus der Nasenhöhle eingeschleppt wird und NO, das aus dem Brochialbaum aufgenommen wird, beeinflusst werden. Ein positiver Munddruck schließt das Vellum, um ein nasales NO-Lecken bei der Ausatmung selbst zu verhindern. Somit kann sich das Vellum bei der Einatmung öffnen und nasales NO kann eingeatmet werden. Wir führten zwei Studien durch, um zu bestimmen, ob sich NOPlat durch die vorsätzliche NO-Inhalation verändert hat.
  • 5. Einatmung über die Nase im Vergleich zur Einatmung über den Mund (n=3)
  • NOPlat wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Techniken bei einer Strömungsrate von 38,2 ml/s nach der Einatmung über den Mund gemessen, und dann sofort auf die gleiche Weise sofort nach Einatmen der gesamten Vitalkapazität über die Nase gemessen, um die nasale NO-Inhalation zu maximieren (drei Bestimmungen).
  • 6. Wirkung einer hohen NO-Inhalation (n=4)
  • NOPlatt wurde wie oben beschrieben bei einer Strömungsrate von 38,2 ml/s, nach der Einatmung von „medizinischer Luft" über den Mund gemessen (drei Bestimmungen). Das Subjekt hat dann eine hohe Konzentration eines NO-Gemisches (1000 ppb) eingeatmet und das NOPlat wurde sofort gemessen (drei Bestimmungen).
  • Beispiel 5. Studien über die NO-Ausschlußtechnik
  • Fünf Studien wurden durchgeführt, um den Einfluß der Ausatmungsströmung, des Ausatmungsdruckes, des Lungenvolumens sowie Variationen während eines Tages und zwischen den Tagen auf NOPlat zu untersuchen.
  • 1. Studie zur Bewertung der NOPlat-Variation bei der Ausatmungsströmung
  • Die Subjekte führten neun NOPlat-Bestimmungen mit neun unterschiedlichen Ausatmungsströmungsraten durch. Zwei unterschiedliche Pneumotachygraphen (Fleisch #1 und #3) wurden verwendet, um der Strom in niedrigen bzw, hohen Bereichen zu messen und mit bekannten Strömungsraten zu kalibrieren. Acht Strömungsraten wurden unter Verwendung von 8 Widerständen (R1 bis R8) bestimmt. R1 entsprach dem Widerstand des Kreislaufs allein. R2 und R3 bestanden aus kurzen Abschnitten eines inerten Schlauches mit inneren Durchmessern von 2 und 5 mm. R4 und R8 wurden hergestellt, indem medizinische Standard-Nadeln verwendet wurden (21, 20, 19, 18 und 16G). Der neunte Strom wurde durch das Ansaugen des Analysators allein erzeugt, wobei der Atmungsast distal zur Probenleitung verschlossen war. Die neun Strömungsraten, die somit erzeugt wurden, waren 1550, 850, 75,6, 38,3, 20,7, 17,2, 10,3, 8,5 und 4,2 ml/s. Der höchst mögliche Strom bei der eine konstante Strömungsrate lang genug aufrechterhalten wurde, um einen zuverlässigen NOPlat zu erhalten, betrug 1550 ml/s. Drei reproduzierbare NOPlat-Aufzeichnungen (± 10 %) wurden für jede der neun Ausatmungsströme aufgenommen. Die Gesamt-Ausatmungsströmungsrate wurde als Summe der Strömungsrate des Analysators und die von einem Ausatmungspneumotachygraph gemessene genommen.
  • Die NO-Ausscheidungsrate der unteren Atmung (NOe), die gleichmäßige Ausscheidungsrate, die während des Zeitraums der gleichmäßigen Ausatmungsströmung vorkommt, wurde aus NOPlat und der Strömungsrate gemäß der Gleichung: NOe(nmol/s) = NOPlat (ppb) × Strömungsrate (ml/s) × k berechnet. Die Konstante k beträgt 0,000040 und ist ein Korrekturfaktor für STPD und für die Umwandlung zu nmol/s.
  • 2. Variationen während eines Tages und zwischen den Tagen (n=6)
  • An 4 unterschiedlichen Tagen wurden NOPlat-Messungen bei drei unterschiedlichen Strömungsraten (10.3, 20.7, 38.2 ml/s) am Morgen durchgeführt. Bei den selben Subjekten wurden 4 NOPlat-Messungen während den üblichen Laborzeiten (9 Uhr morgens bis 17 Uhr nachmittags) in zwei-Stunden-Intervallen bei gleichen Strömungsraten durchgeführt. In dieser Studie wurden nur 3 dieser Strömungsraten ausgewählt, um wiederholte Messungen zu erleichtern.
  • 3. Die Wirkungen des Lungenvolumens (n=10)
  • Diese Studie wurde durchgeführt, um die Einwirkung einer unvollständigen Einatmung bis zur TLC als mögliche Fehlerquelle zu bewerten. Die NOPlat-Werte, die aus TLC gemessen wurden, wurden mit denen, die aus der funktionellen Restkapazität (FRC) erhalten wurden, für drei Ausatmungsströme (10.3, 20.7, 38.2 ml/s) verglichen. Bei den FRC-Werten, hat das Subjekt das Mundstück nach einem Zeitraum leichter periodischer Atmung am Ende der Ausatmung eingeführt und hat unmittelbar in das Mundstück ausgeatmet, während ein Munddruck von 20 mm Hg aufrechterhalten wurde.
  • 4 Die Wirkungen des Munddrucks bei der Ausatmung (n=5)
  • Diese Studie wurde durchgeführt, um die Einwirkung der variation des Munddrucks, der durch das Subjekt erzeugt wurde, als mögliche Fehlerquelle zu bewerten. Es wurden Plateauwerte des Stickoxids, die erhalten wurden, indem ein Ausatmungsdruck von 20 mm Hg verwendet wurde, mit denen verglichen, die bei einem Druck von 60 mm Hg erhalten wurden. Die NOPlat-Werte wurden hier aus den NO-Strömungskurven bei fünf Strömungsraten (15, 20, 25, 30 und 35 ml/s) intrapoliert, da sich die Strömungsraten bei einem Druck von 60 mm Hg von denen bei einem Druck von 20 mm Hg bei den gleichen Widerständen unterschieden.
  • 5. Prozedur zum Anhalten des Atems für 30 Sekunden
  • Diese Studie wurden durchgeführt, um die Einwirkung des Pausierens zwischen der Ein- und Ausatmung (Anhalten des Atems) als mögliche Fehlerquelle zu bewerten und die Grenzen der NO-Anhäufung innerhalb des Luftwegs zu untersuchen. Subjekte inhalierten bis zur TLC und hielten einen Munddruck von 20 mm Hg für 30 Sekunden gegen ein geschlossenes Ventil (geschlossene Probenöffnung beim NO-Analysator). Nach 30 Sekunden wurde die Analysatoröffnung geöffnet und die NO-Konzentration aufgezeichnet.
  • Beispiel 6. Statistische Methoden
  • Da der Shapiro-Wilk-Test auf eine Abweichung der NO-Konzentrationen und den 9 Strömungsraten gegenüber normalen Gaus-Verteilungen hingewiesen hat, wurden gängige lo garithmische Umwandlungen für beide Parameter durchgeführt, um dadurch eine Asymmetrie, Verzerrung und Abweichung von den normalen Verteilungen zu reduzieren. Das Verhältnis zwischen Ln(NO) und Ln(Strom) wurde analysiert, indem eine lineare Regression der kleinsten Quadrate durchgeführt wurde.
  • Die beschreibende Statistik-Werte der Variation innerhalb des Tages und zwischen den Tagen waren die mittleren Koeffizienten der Variation (CV). Die Reproduzierbarkeit der Variation während eines Tages und zwischen den Tagen (vergleichbar mit der Variabilität zwischen Individuen) wurde durch Heranziehen des Zuverlässigkeits-Koeffizienten innerhalb einer Klasse (rho), der von 0 (keine Reproduzierbarkeit) bis 1,00 (perfekte Reproduzierbarkeit) variieren kann, bewertet.
  • Die zwei Niveaus des Lungenvolumens (TLC gegen FRC) bei den drei Ausatmungswiderständen, ergab 2 × 3 wiederholte Messanalysen der Varianz (ANOVA) bei genauer Prüfung des Verhältnisses der Lungenkapazität und der Ausatmungsströmung zu den NO-Konzentrationen. Die zwei Niveaus des Ausatmungsdruckes und die fünf untersuchten Strömungsraten ergaben 2 × 5 wiederholte Messanalysen ANOVA für die Verhältnisse des Druckes und Strömungsraten zu NOPlat. Bei allen Tests wurde p = 0,05 zur Sicherstellung der statistischen Genauigkeit verwendet.
  • Beispiel 7. Studien zur Verifizierung der Technik der NOPlat-Messung
  • 1. Bestätigung der Schließung des Vellums
  • Bei fünf Subjekten zeigte eine Überwachung des CO2 in der Nasenhöhle während den Ausatmungen, dass die nasale CO2-Konzentration, die höher wurde, nachdem das Subjekt das Mundstück einführte, während der Ausatmung auf sehr niedrige Niveaus fiel (~0,2%) und damit eine Schließung anzeigte. Die 2 zeigt eine Aufzeichnung und den resultierenden Peak (S), der auftrat, als das Subjekt aufgefordert wurde, zu schlucken und das Vellum sich öffnete. NOPlat fiel auch, wenn sich das Vellum öffnete und Gas über die Nase austrat.
  • 2. Vergleich von NOPlat bei Probenentnahme im Mund und im Luftweg (n=2)
  • NOPlat-Werte, die durch Probenentnahme mittels eines Katheters knapp unterhalb der Stimmbänder, im Oropharynx und in der Nasenhöhle gewonnen wurden, sind in der Tabelle 2 gezeigt und zeigen, dass die Werte für den Mund- und dem inneren Luftweg gleich sind. Die Niveaus des nasalen NO, das in der Nasenhöhle während der Mund-Ausatmung aufgenommen wurde, waren beträchtlich höher als die Werte des Luftweges.
  • 3. Der Einfluß des nasalen NO, das während der Inhalation einströmte (n=5)
  • Einatmung durch die Nase (n=5): Das ausgeatmete NO-Profil unterschied sich nach dem Einatmen über die Nase von dem, welches durch Einatmung über den Mund gewonnen wurde ( 3). Es gab einen schnellen Anstieg und einen Initialpeak auf dem ein Plateau folgte (NOPlat). Es gab keinen sig nifikanten Unterschied zwischen NOPlat nach Mundinhalationen und nach Naseninhalationen (14,6 ± 4,4 gegen 14,2 ± 4,1 ppb).
  • 4. Der Einfluß des Einatmens bei einer hoher NO-Gaskonzentration auf NOPlat (n=4)
  • Die NO-Konzentration des eingeatmeten Gases war 1059 ± 175,5 ppb. Gleich wie bei der vorhergehenden Studie war das Atemprofil des ausgeatmeten NO nach dem Einatmen des hochkonzentrierten Gemisches verändert, und zeigt einen großen NO-Initialpeak, der dann auf ein Plateau abfiel (NOPlat). Es gab keine signifikante Veränderung bei NOPlat nach der Inhalation einer hohen NO-Konzentration (18,9 ± 7,0 bis 16,6 ± 4,0 ppb, p = 0,22).
  • Beispiel 8. Studien über die Technik der NO-Messung
  • 1. Die Variation von NOPlat mit dem Ausatmungsstrom (n=10)
  • Alle Subjekte berichteten, dass die Technik im Allgemeinen bequem sei und beinahe alle stimmten überein, dass dieser Test einfacher durchzuführen war, als eine erzwungene Standard-Ausatmung. Bei höheren Widerständen, musste die Anstrengung bei der Ausatmung bis 36 Sekunden aufrechterhalten werden, was bei einigen Subjekten eine leichte Unbequemlichkeit bei gelegentlicher vorübergehender Ermüdung der Oralmuskulatur führte. Drei reproduzierbare NOPlat-Werte (± 10%) wurden bei jedem Widerstand mit 3-5 Bestimmungen bei den meisten Subjekten erreicht.
  • Die Aufzeichnung von NOPlat demonstriert einen schnellen Anstieg auf ein Plateau (4). Die Zeit, um das Plateau zu erreichen, nahm mit steigendem Widerstand zu und resultierte in einer abnehmenden Ausatmungsströmungsrate (Bereich 2,7-36 s für Strömungsraten von 1550-4,2 ml/s). Keine frühen Peaks lagen vor, als der Munddruck bei 20 mm Hg aufrechterhalten wurde.
  • Bei allen Subjekten fiel NOPlat mit steigenden Strömungsraten (4A). Für jede der neun untersuchten Strömungsraten gab es einen hoch signifikanten Unterschied beim NOPlat-Wert. Es gab einen mehr als zwanzigfachen Anstieg im mittleren NOPlat (5,1 ± 1,4 ppb bis 112,5 ± 54,8 ppb, p = 0,0001) bei einer 400-fachen Strömungsabnahme. Die Standardabweichungen zeigten, dass die Verteilung von NOPlat-Werten zwischen den Subjekten bei hohen Strömungsraten sehr nahe zusammen lagen, die aber mit abfallenden Strömungsraten beachtlich auseinander lagen (NOPlat Bereich 27,5 -215,9 ppb, bei einer Strömungsrate von 4,2 ml/s). Die Beziehung von NOPlat zur Strömungsrate unter Verwendung von mit dem natürlichen Logarithmus umgewandelten Daten wurde genau beschrieben (R2 – 0,808, p = 0,0001, 5A) durch NOPlat – e(5,1727-0,5132(ln(Strömungsrate)))
  • Die NO-Ausscheidung (aus dem Strom und aus NOPlat stammend) war ebenfalls strömungsabhängig, stieg aber im Gegensatz zu NOPlat linear an, als die Strömungsrate bei allen Subjekten anstieg (Daten als natürlicher Logarithmus umgewandelt, 6). Es gab einen 17,5-fachen Anstieg in NOe (0,0189 ± 0,009 bis 0,33052 ± 0,087 nmol/s) als die Strömungsrate von 4,2 bis 1550 ml/s anstieg.
  • 2. Variation von NOPlat während eines Tages und zwischen den Tagen (n=6)
  • Die CVs und die rho-Werte von den Studien während eines Tages und zwischen den Tagen sind für die gleichen Subjekte bei drei Strömungsraten in Tabelle 3 gezeigt. Die Korrelation innerhalb einer Klasse (rho) für die drei Strömungsraten geben an, dass es eine gute Reproduzierbarkeit während eines Tages und sogar eine noch bessere zwischen den Tagen gab. Es gab kein systematisches Muster bei der NOPlat-Variation während des Tages.
  • 3. Die Wirkungen des Lungenvolumens auf NOPlat (n=10)
  • Die NoPlat-Werte, die durch Ausatmungen aus FRC erhalten wurden, waren signifikant geringer als die aus TLC (bis ungefähr 20%) bei allen drei untersuchten Strömungsraten (p = 0,0093, Tabelle 4).
  • 4. Die Wirkungen des Ausatmungsdrucks auf NOPlat in = 5).
  • Die Analyse der Wirkungen des Drucks bei fünf unterschiedlichen Strömungsraten zeigte, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen NOPlat-Niveaus gab, die bei Ausatmungsdrücken von 20 und 60 mm Hg gemessen wurden (p = 0,0942, Tabelle 4).
  • 5. Werte beim Anhalten des Atems (30 s) und schnellste Ausatmungen (n=10)
  • Die Stickoxid-Plateau-Werte nach einem 30 s langen Anhalten des Atems, die langsamste Ausatmung (Strömungsrate = 4,2 ml/s) und die schnellste Ausatmung (Strömungsrate 1550 ml/s) sind in der Tabelle 5 gezeigt. Eine 30 s lange Prozedur des Anhaltens des Atems erzeugte die höchsten NOplat-Werte bei allen Subjekten (178,1 ± 100,8 ppb).
  • Beispiel 9. Ausgeatmetes Stickoxid (eNO) und die Stickoxid Ausscheidungsrate (exNO) sind stark strömungsabhängig. Eine Technik zum Messen von eNO ohne nasales Stickoxid (nNO).
  • Ausgeatmetes Stickoxid (eNO) kann bei der Überwachung von einer Lungenerkrankung von Wert sein. Das Einzelatmungsprofil von eNO (mit Nasenclip) wird als ein früher NO-Peak (NOP), gefolgt von einem NO-Plateau (NOPlat) beschrieben, was möglicherweise dem NO aus der Lunge entspricht. Kürzliche Belege weisen darauf hin, dass nNO hoch ist und sich auf NOP erhöht. Publizierte Werte für eNO variieren stark, möglicherweise aufgrund der Unterschiede bei den Messtechniken. Einige Techniken können es ermöglichen, dass nNO in den oralen Luftstrom eintritt, und die Ausatmungsströmung (EF) variiert mit der Atmungsprozedur die verwendet wurde (zum Beispiel periodisches Atmen gegenüber der Vitalkapazität bei einer Ausatmung mit verschiedenen Geschwindigkeiten). Wir haben NOPlat mit einem Sievers 270B-Analysator gemessen. 10 gesunde Subjekte haben einen konstanten Ausatmungsmunddruck (20 mm Hg) aufrechterhalten, um das Vellum zu schließen, um somit nNO auszuschließen (bestätigt durch eine nasale CO2-Sonde) und wir untersuchten NOPlat für 9 unterschiedliche Strömungsraten (4,2 bis 1550 ml/s) unter Verwendung von variablen Ausatmungswiderständen.
  • ERGEBNISSE.
  • NOP war bei einem Munddruck von 20 mm Hg nicht vorhanden. Ln (NOPlat) fiel linear, wenn Ln (EF) stieg, (NOPlat–e(5,1727-0,5132(Ln(Strömungsrate))), R2 = 0,808) mit einer mehr als 20-fachen Variation im mittleren NOPlat (5,1 ± 1, 44 ppb bis 112,5 ± 54,8 ppb) wenn EF von 4,2 bis 1550 ml/s variierte. Ln NO-Ausscheidung (NOPlat × EF) stieg jedoch linear mit Ln EF an. Ein Anhalten des Atems von 30 s erzeugte die höchsten NOPlat-Werte bei allen Subjekten (178,1 ± 100,8 ppb). NOPlat wurde im Vergleich zur TLC bei FRC reduziert (~20%, p = 0,009) wurde aber durch das Niveau des angewendeten Ausatmungsdruckes nicht beeinträchtigt (20 mm gegenüber 60 mm Hg, p = 0,09).
  • SCHLUSSFOLGERUNGEN.
  • Es ist möglich, eNO ohne nNO mit unserem Verfahren zu messen. eNO wird am besten bei sehr niedrigem konstanten EF gemessen, um das Signal zu verstärken. Angesichts der ausgeprägten Strömungsabhängigkeit von eNO, müssen die Messtechniken auf den verwendeten Ausatmungsstrom Bezug nehmen.
  • Beispiel 10. Ausgeatmetes Stickoxid nach Einatmung von Salbutamol und Ipatropiumbromid unter Verwendung einer Technik zum Messen von NO in der Lunge ohne nasales NO.
  • Ausgeatmetes NO ist für die Überwachung der Subjekte mit Asthma und anderen Luftwegerkrankungen von Interesse. NO wurde mit einer neuen Technik gemessen (Zusammenfassung beigefügt). Sechs gesunde Subjekte atmeten bis zur TLC ein und atmeten über einen hohen Widerstand bei einer konstanten niedrigen Ausatmungsströmungsrate (20,7 ml/s) aus, während ein kontinuierlicher Ausatmungsmunddruck (20 mm Hg) aufrechterhalten wurde, um das Vellum zu schließen, um dadurch nasales NO auszuschließen (bestätigt durch eine nasale CO2-Sonde). An drei verschiedenen Tagen, wurde NO vor und nach der Einnahme von entweder 400 μl Salbutamol (S), 80 μl Ipatropium (I) oder eines Placebo (P) die aus einem MDI-Inhalator doppelt blind über ein Zwischenstück verabreicht wurden, gemessen. NO wurde bei 15 Minuten, 30 Minuten und dann stündlich über 4 Stunden gemessen. In einer Pilotstudie (n=6), war der Variationskoeffizient von NO bei wiederholten Messungen an einem einzelnen Tag ~10%.
  • ERGEBNISSE.
  • Mit S, I und P gab es eine Tendenz beim mittleren NO nach 15 Minuten zu fallen und die Minimalwerte nach 30 Minuten zu erreichen. (S: 0,84 ± 0,15, I: 0,85 ± 0,06, P: 0,91 ± 0,13 der Grundlinie). Die kleine Änderungen waren nicht signifikant (p = 0,19). Die Rückkehr von NO zur Grundlinie wurde bei P nach 60 Minuten und bei I nach 120 Minuten erreicht, aber bei S blieb NO während der gesamten Dauer des Weiterverfolgens niedrig. Die durchschnittliche Änderung bei FEV1 betrug 7% (S und A) und 2% (P).
  • SCHLUSSFOLGERUNGEN.
  • Diese Studie zeigt, dass es eine Tendenz für NO gab, nach der Verabreichung von S, I und P zu fallen. Aufgrund der kleinen Anzahl der Subjekte gab es keine statistische Signifikanz, aber der Zeitverlauf und der Unterschied bei den Profilen zwischen S, I und P wies darauf hin, dass es eine tatsächliche Wirkung gab. Eine Wirkung auf das Treibmittel des Inhalators ist möglich. Der Mechanismus dieses Abfallens ist nicht klar, aber könnte Gefäßerweiterung der Bronchienwand, eine erhöhte NO-Aufnahme (S) oder eine direkte Wirkung auf die NO- Synthetase einschließen. Diese Studie unterstützt das Messen von NO für mindestens 6 Stunden nach der vorherigen Verabreichung des Bronchodilatators.
  • DISCUSSION
  • In dieser Studie schlugen wir eine Technik zum Messen von ausgeatmetem NO vor und verifizierten sie, um das Problem einer Kontamination durch nasale Ausatmung des ausgeatmeten Lungengases zu überwinden. Unter Verwendung dieser Technik haben wir Nachweise erbracht, dass es eine strenge Variation der NOPlat-Konzentration und NOe gibt, die auftrat, als die Ausatmungsströmung von 4,2 bis 1550 ml/s variierte. Diese Entdeckung hat wichtige Folgen für zukünftige Studien über ausgeatmetes NO.
  • Die Studie wurde gestartet, um die Mechanismen aufzudecken, die der großen Variation der veröffentlichten Werte für ausgeatmetes NO zu Grunde liegen (Tabelle 1).
  • Zuerst nahmen wir an, dass das nasale NO, dessen Konzentrationen als wesentlich höher als die des ausgeatmeten NOs beschrieben wurde (9, 14, 15), den Ausatmungsluftstrom kontaminiert. In einer vorläufigen Studie über NO (16), die mit einem Subjekt mit einem Nasenclip durchgeführt wurde, haben wir einen frühen NO-Peak gefunden, von dem wir annahmen, das er in der Nasenhöhle steigen würde, sobald die nasale Atmung die NO-Peaks abschwächt oder verschwinden lässt. Technische Lösungen, die diesen Gesichtspunkt der Kontamination mit nasalem NO berücksichtigen, wurden bis jetzt nicht vorgeschlagen.
  • Zweitens variierten die veröffentlichten Messtechniken stark zwischen den Forschern. Schilling et al., (17) und Alving et al., (6) benutzten das periodische Atmen. Kharitonov et al., (7) verwendete eine 30-45 s Vitalausatmungskapazität, während Persson et al., (18, 19 eine 10-15 s Vitalausatmungskapazität verwendete. Somit hätten die Ausatmungsströme und -profile entsprechend geschwankt.
  • Die mögliche Wichtigkeit der Ausatmungsströmung bei der Messung der NO-Konzentration und -ausscheidung wurde von mehreren Forschern berichtet, die einen Einfluß des Atemminutenvolumens auf das ausgeatmete NO fanden, speziell im Fall einer Hyperventilation bei Belastung (13, 12, 20). Besonders das periodische Atmen, ist durch eine signifikante Variation bezüglich der Rate und des Volumens von einem Atemzug zum anderen Atemzug gekennzeichnet und es kann periodische Varationen im FRC geben, die theoretisch die NO-Niveaus, speziell bei Subjekten mit Asthma, verändern könnten. Andere methodische Unterschiede sind das kurze Anhalten des Atems vor der Ausatmung (8) und die Verwendung eines Nasenclips. Massaro et al., (22) weist darauf hin, dass die Verwendung eines Nasenclips sicherstellt, dass das ausgeatmete NO aus den Alveolen stammt. Jedoch kann die Verwendung eines Nasenclips das NO-Lecken der Nase tatsächlich verschlechtern, indem die Anhäufung von nasalem NO ermöglicht wird und indem das Öffnen des Vellums gefördert wird, so wie es bei akustischen Reflektionsuntersuchungen vorkommt (11). Gleichermaßen wie die Einzelatmungsanalyse, variieren bei einer angewendeten Atmungsprozedur Gas-Sammel-Techniken stark. Wir haben uns deshalb gewünscht, oral ausgeatmetes NO, ohne den Einfluß von nasalem NO, zu messen und die Beziehung der NO-Niveaus zum ausgeatmeten Strom als die Hauptvariable von Technik zu Technik zu untersuchen.
  • Unser Verfahren verwendet einen kontinuierlichen Ausatmungsdruck, um das Vellum während der Ausatmung zu schließen, um nasales NO, das während der Ausatmung bei einem offenen Vellum ausströmt, auszuschließen. Wir sind überzeugt, dass dies erreicht wurde, da eine nasale CO2-Sonde keinen Anstieg bei der Ausatmung bei fünf Subjekten anzeigte (2). Jedenfalls ist das Aufrechterhalten eines konstanten positiven Ausatmungsmunddrucks ohne einen Nasenclip nur möglich, wenn das Vellum geschlossen ist. Das Fehlen eines frühen NO-Peaks bei den mit unserer Technik erhaltenen NOPlat-Aufzeichnungen wies im Gegensatz zu Ausatmungen, die ohne Ausatmungswidertand oder -druck durchgeführt wurden (9) darauf hin, dass das Vellum geschlossen ist und bestätigt die nasale Herkunft des frühen NO-Peaks. Wie aus der 2 ersichtlich ist, wird NOPlat nicht aufrechterhalten, wenn sich das Vellum öffnet und daher dient die Aufzeichnung selbst als Bestätigung für ein geschlossenes Vellum.
  • Eine weitere Gültigkeit wurde durch Vergleich von NOPlat bei Proben aus dem Mund mit Messungen innerhalb des Luftweges erlangt. Bei zwei Subjekten waren die NO-Niveaus der Katheter bei der Glottis in guter Übereinstimmung mit denen die im Mund gemessen wurden. Der kleine Unterschied zwischen Mund und Katheter bei Subjekt 1 (< 2 ppb) ist womöglich auf die Erzeugung von NO im Oropharynx zurückzuführen und wahrscheinlich nicht auf ein nasales Lecken, da die extrem hohen NO-Gehalte, die oberhalb des Vellums gemessen wurden, die Proben vom Mund stark kontaminiert hätten, wenn das Vellum geöffnet wäre. Diese Katheteruntersuchung unterstützt die dichte Schließung des Vellums und die Prävention eines nasalen NO-Leckens bei der Ausatmung mit der Messtechnik. Sie bestätigt auch, dass das NOPlat, das mit dieser Technik gemessen wurde, aus dem unteren Respirationstrakt stammt und nicht hauptsächlich NO aus der Nase ist, so wie es vermutet wurde (9).
  • Die Studie über den Einfluß der Einatmung über die Nase auf NOPlat (die maximale Aufnahme von nasalem NO während der Einatmung) zeigte, dass, obwohl das NO-Profil sich aufgrund des Hohlraumes, der mit nasalem NO gefüllt war als das Gas vom Hohlraum ausgeatmet wurde, veränderte, NOPlat unverändert blieb (3). Somit ist es notwendig sicherzustellen, dass das Vellum während der Ausatmung geschlossen ist. Dieselbe Entdeckungen treffen auf die Studie zu, in der das Inhalieren eines Gases mit einer relativ hohen NO-Konzentration NOPlat nicht veränderte. Diese zeigen, dass die NO-Konzentration des eingeatmeten Gases in einer Größenordung von 1000 ppb keinen Einfluß auf NOPlat hatte. Dies ist vermutlich auf die schnelle Aufnahme durch Hämoglobin im kapillaren Blut zurückzuführen.
  • Unsere Daten zeigen, dass es einen beinahe 35-fachen Anstieg beim mittleren NOPlat gab, als der Strom von 1550 auf 4,2 ml/s abfiel. Schnelle Ausatmungen erzeugten das niedrigste NOPlat (Bereich 2,0 – 5,7 ppb). Die Verteilung der NOPlat-Werte lag bei hohen Strömungsraten (3,2 ± 1,4 ppb) eng zusammen und entfernter sich beträchtlich bei einer Strömungsrate von 4,2 ml/s (110,6 ± 54,8 ppb) mit einer beinahe achtfachen Variation zwischen den niedrigsten und höchsten Werten (4A). Diese große NOPlat-Variation in dieser Gruppe mit gesunden Subjekten ist von nicht bekannter Signifikanz. Wenn die gleichen Daten als prozentuale Veränderung im NOPlat bezogen auf die niedrigste Strömungsrate (4,2 ml/s, 4B) ausgedrückt wurde, zeigte die Variation bei allen 10 Subjekten eine starke Einheitlichkeit der Wirkung des Stroms auf NOPlat. Es muss gesehen werden, ob die Natur der NO/Strom-Beziehung unter verschieden Krankheitsgruppen variiert. Im Gegensatz zu NOPlat stieg NOe elffach über den gleichen Strömungsbereich an. Diese Ausscheidungsrate ist nur während der gleichmäßigen Ausatmungsströmung vorhanden. Uns ist kein anderes Beispiel bei einer klinischen Messung bekannt, in dem die Messtechnik selbst eine große Änderung der gemessenen Parameter verursacht.
  • Andere Forscher haben ebenfalls eine Strömungsabhängigkeit der ausgeatmeten NO-Konzentration und -ausscheidung entdeckt (13, 20), besonders im Zusammenhang mit der Hyperventilation bei Belastung und der Hyperventilation bei Ruhe. Iwamoto et al., (12) berichteten, dass die NO-Ausscheidung bei der Übung und bei freiwilliger Hyperventilation bei Ruhe anstieg. Bauer et al., (23) bemerkten, dass das ausgeatmete NO und die NO-Ausscheidung bei 4 Subjekten bei Belastung anstieg, und dass die ausgeatmete NO-Konzentration bei Hyperventilation bei Ruhe abfiel. Massaro et al., (22) berichteten jedoch keinen Unterschied bezüglich der NO-Konzentration bei einer VC-Ausatmung zwischen 5 und 15 s. Unsere Studie dehnte die Untersuchung der NO-Strömungsbeziehung aus, indem das Strömungsspektrum von 1550 ml/s bis 4,2 ml/s untersucht wurde, um die Relevanz der Ausatmungsströmung auf die klinische Messtechnik bei ruhenden Subjekten zu untersuchen. Darüber hinaus wurde die Beziehung von NOPlat zum Strom untersucht, während nasales NO mit Sicherheit ausgeschlossen war. Aufgrund unserer Beobachtung, dass Änderungen im Strom alleine, die NO-Ausscheidung beeinflussen, glauben wir nicht, dass ausgeatmetes NO die Abgabe von NO an die Alveole aus den Lungengefäßen, wie dies von einigen vorgeschlagen wurde (12, 23), wiederspiegeln kann. Es ist möglich, dass die Änderungen bei der Ventilation allein bei Belastung die Änderungen der bei der Belastung beobachteten NO-Ausscheidung erklären könnten (13, 20).
  • Obwohl die Anwendung eines kontinuierlichen Ausatmungsdrucks von 20 mm Hg physiologische Auswirkungen erwarten läßt, wie zum Beispiel ein verringerter venöser Rückstrom oder eine veränderte Lungenmechanik, haben sich die Werte die bei einem Munddruck von 60 mm Hg erhalten wurden, nicht signifikant von denen die bei 20 mm Hg gewonnen wurden, unterschieden. Es ist wahrscheinlich, dass der niedrigste Druck mit einem zuverlässig geschlossenen Vellum für Messungen von ausgeatmetem NO annehmbar ist, so lange der Strom bestimmt wird. Von Interesse ist das offensichtliche Fehlen der Wirkung auf NOPlat bei der Reduktion des Herzzeitvolumens, das vermutlich während des Aufrechterhaltens des Munddrucks bei 60 mm Hg vorhanden ist. Dies würde erneut die Behauptung stützen, dass das gemessene NO hauptsächlich aus dem Luftweg stammt und zu einem geringerem Grad das ist, das an die Alveole über das Gefäßsystem, abgegeben wurde, eine Ansicht, die von Persson et al., (24) getragen wurde, der die Wirkungen von PEEP auf ausgeatmetes NO untersuchte. Die gegenteilige Ansicht wird von Cremona et al., (26, 27) vorgeschlagen, der das ausgeatmete NO mit vaskulären Veränderungen der Lunge korreliert.
  • Es gibt mehrere wichtige potentielle Fehlerquellen wenn unsere Technik verwendet wird. Die Hauptfehlerquelle ist ein Luft-Lecken, das entweder auf einen undichten Verschluß der Lippen mit dem Mundstück, der Nase oder der Vorrichtung zurückzuführen ist. Mit jedem Lecken, wird die vom Pneumotachygraph gemessene Strömungsrate im Vergleich zu der tatsächlichen Strömungsrate durch die Luftwege unterschätzt und das gemessene NOPlat wird abnehmen (2). Wie aus der Untersuchung der Kurven des Stufengradienten bei niedrigeren Strömungsraten hervorgeht, kann eine kleine Änderung im Strom eine große Wirkung auf NOPlat haben (4A). Eine andere Fehlerquelle ist das Lungenvolumen, wie dies durch die Studie TLC gegen FRC gezeigt wur- de, bei der NOPlat abfällt, wenn sich das Lungenvolumen verkleinert. Der Einfluß des Lungenvolumens auf das ausgeatmete NO kann vermutlich durch eine verringerte Epitheloberfläche, über die die Atmung stattfindet, erklärt werden, welche die NO-Menge, die in das Lumen diffundiert, beeinflusst. Dieser Zusammenhang wurde auch von Persson et al., (24) vorgeschlagen, um das erhöhte NO aufgrund von PEEP zu erklären. Wir haben kürzlich ein Abfallen von NOPlat nach einer Bronchokonstriktion mit Methacholin festgestellt, was auch den Einfluß des Lungenvolumens auf NOPlat wiederspiegelt. Letztlich sollte keine Verzögerung zwischen der Ein- und Ausatmung vorkommen, da sich NO im Luftweg kontinuierlich anhäuft, wie dies anhand des Experiments gezeigt wurde, in dem der Atem angehalten wurde.
  • Die Variation zwischen den Tagen (~20%) von NOPlat zeigt, dass jede Veränderungen bei NOPlat, die auf eine Erkrankung oder eine Arzneimitteltherapie zurückzuführen ist, im jejeweiligen Zusammenhang der spontanen Variation interpre tiert werden muss. Die rho-Werte zeigen jedoch, dass es eine gute Reproduzierbarkeit zwischen den Tagen und sogar eine noch bessere während eines Tages gibt (Tabelle 2). Die Variation während eines Tages (~10%), die spontane Messfehler mit einschließt, ist klein genug um vorzuschlagen, dass NOPlat ohne Rücksicht auf die Tageszeit während den normalen Laborzeiten gemessen werden kann. Andere physiologische Parameter, wie zum Beispiel DLCO, zeigten eine gleiche Variabilität während eines Tages und zwischen den Tagen.
  • Wir schlagen das folgende Modell vor, um die beträchtliche Variation in NOPlat mit dem Stroms der Ausatmung zu erklären (6). Stickoxid wird hauptsächlich aus dem Atmungsepitelium erzeugt, indem bekannte NO-Synthetasen im Epithel gehalten werden (25). Da Hämoglobin NO stark aufnimmt (28, 26, 29), hat alveoläre Luft in einem engen Gleichgewicht mit Kapillarblut die niedrigsten NO-Gehalte. Da alvoläre Luft eintritt und dem Bronchialbaum entlang hochsteigt, gibt es einen Übergang von NO aus der Bronchuswand in das Lumen durch Gasdiffusion. Die NO-Diffusionsrate hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich des NO-Konzentrationsgradienten zwischen der Wand und dem Lumen. Dieser Gradient wird durch eine große Strömungsrate bei der Ausatmung maximiert, da die luminale NO-Konzentration niedrig gehalten wurde und damit die NO-Ausscheidung mit einer Zunahme des Stroms ansteigt. Im Gegensatz dazu fällt die NO-Konzentration mit steigendem Stroms, da die Kontaktzeit zwischen der Luft und der Bronchuswand fällt. Aus theoretischen Gründen wäre die NO-Konzentration noch strömungsabhängig, aber die NO-Ausscheidung würde strömungsunabhängig sein, wenn die NO-Menge, die von der Bronchus wand in das Lumen überführt wird, konstant wäre (was eintritt, wenn das AtmungsEpithel für NO impermeabel wäre und der Mechanismus des Übergangs allein aktive Ausscheidung gewesen wäre). Ausgeatmetes NO, bestimmt durch NOPlat ist somit alveoläre Luft, die durch den Durchtritt durch die Bronchien bedingt ist.
  • Eine Beziehung analog der von NOPlat zur Strömung, kann beim physiologischen und Atmungswärmeverlust gefunden werden (30, 21). Wenn der Strom ansteigt, steigt der Wärmeverlust der Atmung (analog zu NOe), während im Gegensatz dazu die Temperatur des ausgeatmeten Gases fällt (analog zu der NO-Konzentration).
  • Wenn dieses Modell richtig ist, stammt der größte Teil des ausgeatmeten NO aus dem Epithel des Luftweges und reflektiert somit hauptsächlich die Prozesse in den Luftwegen. Zusätzlich weist dies darauf hin, dass das ausgeatmete NO weniger das NO wiederspiegelt, das in Alveolen erzeugt oder abgegeben wurde und somit können Versuche, die NO-Niveaus mit vaskulären Lungenerkrankungen oder Lungenventilations-/-perfusionsbeziehungen zu korrelieren, nicht erfolgreich sein (23). Wir nehmen an, dass die alveoläre NO-Konzentration am besten unter Verwendung einer schnellen Ausatmung geschätzt wird, da die Luft weniger Zeit hat, um über die Bronchuswand NO aufzunehmen. Jedoch können bei einem ambulanten Patienten, Proben mit dieser alveolären Luft nur nachdem die führenden Luftwege, die selbst NO ausscheiden, durchquert sind, genommen werden. Das NO das in alveolärer Luft vorliegt, könnte aus dem inhalierten NO der Umgebung stammen, von Zellen der Alveolenwand, oder aus NO, das durch den Blutstrom der Lunge in die Alveole überführt wurde, stammen. Es ist nicht bekannt, ob die alveoläre NO-Werte, wie sie anhand der schnellen Ausatmung bestimmt wurden, mit dem abgegebenen alveolären NO korrelieren oder ob sie lediglich das Gleichgewicht zwischen NO in alveolärer Luft und dem das an Hämoglobin im Kapillarblut gebunden ist wiederspiegelt.
  • Während des Anhaltens des Atems, häufte sich NO solange in dem Lumen an, bis ein stabiles Stadium und eine Reabsorption erreicht worden ist. Die NO-Werte bei Anhalten des Atems sind von Interesse, da sie die Größenordnung der Grenzen der NO-Anhäufung im Luftweg aufzeigen, und sind von der gleichen Größenordnung wie die beschriebenen Konzentrationen in der Nase, jedoch wesentlich weniger als die der Nasennebenhöhlen (9, 10, 14, 15). Diese Mesungen sind allerdings schwierig durchzuführen und für eine klinische Anwendung nicht geeignet, da sie ein Anhalten des Atems von 60 s erfordern.
  • Unsere Technik schließt verlässlich nasales NO aus dem oralen Luftweg aus und dies ist ein essentielles Merkmal jeder Messtechnik für ausgeatmetes NO. Daneben ist die Hauptanwendung dieser Studie, dass es essentiell ist, NO-Konzentrationen bei einer konstanten standardisierten Strömungsrate der Ausatmung zu messen (entweder durch Einzelatmungs- oder Gas-Sammeltechniken). Die Prozeduren der Vitalkapazität bei einer konstanten Strömungsrate sind am besten praktikabel und standardisieren das Lungenvolumen am praktischten, wohingegen periodisches Atmen, das durch eine kontinuierliche zyklische Variation der Ausatmungsströmung, eine kurze Ausatmungszeit und eine Veränderung des Volumens von Atem zu Atem gekennzeichnet ist, nicht geeignet ist. Die Verwendung von hohen Atmungswiderständen ist neben der Verursachung des Schließens des Vellums essentiell, um niedrige Strömungsraten genau zu kontrollieren. Die dramatische fast 11-fache Änderung bei mittlerem NO bei ansteigender Strömung hat auch essentielle Hauptanwendungen für Messtechniken, bei denen ausgeatmetes Gas gesammelt wird, da bei verschiedenen Strömungsraten und -muster große Variationen in der Menge des ausgeatmeten NO auftreten.
  • Wir glauben, dass dieses Verfahren mit einem hohen Widerstand bei der Ausatmung und einem positiven Munddruck eine zuverlässige und reproduzierbare Technik ist, die für die Anwendung bei Patienten geeignet ist. Bei Strömungsraten im Bereich von 10 – 40 ml/s, beträgt die Testzeit 10 – 20 s, was für die meisten Patienten erträglich ist. Die Messung des ausgeatmeten NO bei drei niedrigen Strömungsraten ermöglicht die Aufzeichnung einer drei-Punkt-Kurve und diese kann über den Status des ausgeatmeten NO eines Subjektes Auskunft geben, möglicherweise durch zusätzliche Analyse der Neigung der Strömungskurve. Jedoch weist der gleiche Weg, bei dem NOPlat (% der niedrigsten Strömungsrate) bei allen 10 Subjekten genommen wurde (5B), darauf hin, dass die Messung bei einem Strom die NO-Konzentration bei allen Strömungsraten vorhersagen kann und im besonderen ausreichend ist, wenn ein Patient akut krank oder in pädiatrischer Behandlung ist. Die Messung von NO bei sehr niedrigen Strömungsraten verstärkt das NO-Signal und ermöglicht eventuell eine bessere zu treffende Unterscheidung zwischen gesunden Subjekten und Krankheitszuständen. Zusätzlich verhindern niedrige Strömungsraten die Messungen in der Nähe der Nachweisgrenzen des Analysa tors. Da wir glauben, dass das gemessene NO hauptsächlich aus dem Luftweg stammt, ist die Technik wahrscheinlich für Luftwegerkrankungen geeignet, aber wahrscheinlich nicht, um eine schwere Parenchym- oder Lungengefäßerkrankung zu heilen.
  • In Übereinstimmung mit früheren Autoren (6, 7) haben wir in einer weiterführenden Studie unter Verwendung dieser Technik auch beobachtet, dass das ausgeatmete NO bei Asthmassubjekten im Vergleich zu gesunden Subjekten sehr hoch ist und nach einer Therapie mit eingeatmeten Steroiden stark abfällt. Wir glauben daher, dass das ausgeatmete NO für Asthma als nützlicher Hinweis bezüglich der Krankheitsstärke und der Therapiewirkung sehr vielversprechend ist.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Detail unter Bezugnahme der oben dargestellten Beispiele beschrieben wurde, soll sie so verstanden werden, dass verschiedene Modifikationen gemacht werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Zum Beispiel scheint der Wert des NO-Plateaus bei jeder Strömungsrate, die in Prozent des NO-Plateaus, das bei dem niedrigsten Strom gemessen wurde, ausgedrückt wird, in konstanter Weise mit dem Strom zwischen Subjekten zu variieren. Wenn bei einer bestimmten Strömungsrate gemessen wurde, könnten die NO-Plateau-Daten normalisiert werden und ein Diagram mit normalisiertem NO-Plateau gegen die Strömung könnte verwendet werden, um zurück auf eine "Standard-Strömungsrate" zu extrapolieren. Dem zur Folge wird die Erfindung lediglich durch die folgenden Patentansprüche beschränkt.
  • Bibliographie
    • 1. Barnes, P. J. 1992. Neural mechanisms in asthma. [Review]. British Medical Bulletin 48: 149-168.
    • 2. Barnes, P. J. and M. G. Belvisi. 1993. Nitric oxide and lung disease. [Review]. Thorax 48: 1034-1043.
    • 3. Gaston, B., J. M. Drazen, J. Loscalzo, and J. S. Stamler. 1994. The biology of nitrogen oxides in the airways. [Review].American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 149: 538-551.
    • 4. Abman, S. H. 1994. Pathogenesis and treatment of neonatal and postnatal pulmonary hypertension. [Review]. Current Opinion in Pediatrics 6: 239-247.
    • 5. Lammers, J. W., P. J. Barnes, and K. F. Chung. 1992. Nonadrenergic, noncholinergic airway inhibitory nerves. [Review]. European Respiratory Journal 5: 239-246.
    • 6. Alving, K., E. Weitzberg, and J. M. Lundberg. 1993. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. European Respiratory Journal 6: 1368-1370.
    • 7. Kharitonov, S. A., D. Yates, R. A. Robbins, R. Logan-Sinclair, and E. A. Shinebourne. 1994. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 343: 133-135.
    • 8. Person, M. G., O. Zetterstrom, V. Agrenius, E. Ihre, and L. E. Gustafsson. 1994. Single-breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers. Lancet 343: 146-147.
    • 9. Lundberg, J. O., E. Weitzberg, S. L. Nordvall, R. Kuylenstiema, J. M. Lundberg, and K. Alving. 1994. Primarity nasal origin of exhaled nitric oxide and absence in Kartagener's syndrome. European Respiratory Journal 7: 1501-1504.
    • 10. Schedin, U., C. Frostell, M. G. Person, J. Jakobsson, G. Andersson, and L. E. Gustafsson. 1995. Contribution from upper and lower airways to exhaled endogenous nitric oxide in humans. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 39: 327-332.
    • 11. Rubinstein, I., P. A. McClean, R. Boucher, N. Zamel, J. J. Fredberg; and V. Hoffstein. 1995. Effect of mouthpiece, nosecllps, and head position on airway area measured by acoustic reflections. Journal of Applied Physiology 63: 1469-1474.
    • 12. Iwamoto, J., D. R. Pendergast, N. Suzuki, and J. A. Krasney. 1994. Effect of graded exercise on nitric oxide in expired air in humans. Respiration Physiology 97: 333-345.
    • 13. Trolin, G., T Anden, and G. Hedenstierna. Nitric oxide (NO) in expired air at rest and during exercise. Acta Physiologica Scandinavica 151: 159-163, 1994.
    • 14. Gerlach, H., R. Rossaint, D. Pappert, M. Knorr, and K. J. Falke. 1994. Autoinhalation of nitric oxide after endogenous synthesis in nasopharynx [see comments]. Lancet 343: 518-519.
    • 15. Lundberg, J. O., J. Rinder, E. Weitzberg, J. M. Lundberg, and K. Alving. 1994. Nasally exhaled nitric oxide in humans originates mainly in the paranasal sinuses. Acta Physiologica Scandinavica 152: 431-432.
    • 16. Silkoff, P., Maurer, J., Keshavjee, S., Kesten, S., MacClean, P., Slutsky, A.S., Zamel, N. A technique to minimise the contribution of nasal nitric oxide to that measured at the mouth in humans. 1994. The American Journal Of Respiratory and Critical Care Medi 151(4):A329 (Abstract.
    • 17. Schilling, J., P. Holzer, M. Guggenbach, D. Gyurech, K. Marathia, and S. Geroulanos. Reduced endogenous nitric oxide in the exhaled air of smokers and hypertensives. European Respiratory Journal 7: 467-471, 1994.
    • 18. Person, M. G., B. Cederqvist, C. U. Wiklund, and L. E. Gustafsson. 1994. Ethanol causes decrements in airway excretion of endogenous nitric oxide in humans. European Journal of Pharmacology 270: 273-278.
    • 19. Person, M. G., T. Midtvedt, A. M. Leone, and L. E. Gustafsson. 1994. Ca(2+)-dependent and Ca(2+)-independent exhaled nitric oxide, presence in germ-free animals, and inhibition by arginine analogues. European Journal of Pharmacology 264: 13-20.
    • 20. Person, M. G., and P. Wiklund, and L. E. Gustafsson. 1993. Endogenous nitric oxide in single exhalations and the change during exercise. American Review of Respiratory Disease 148: 1210-1214.
    • 21. Ingenito, E. P., J. Solway, E. R. McFadden, Jr., B. M. Pichurko, E. M. Cravalho, and J. M. Drazen. 1986. Finite difference analysis of respiratory heat transfer. Journal of Applied Physiology 61: 2252-2259.
    • 22. Massaro, A. F., B. Gaston, K. Dieter, C. Fanta, J. S. Stamler, and J. M. Drazen. 1995. Expired Nitric Oxide Levels during Treatment of Acute Asthma. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 152: 800-803.
    • 23. Bauer, J.A., J.A.Wald, S. Doran, and D. Soda. 1994. Endogenous nitric oxide in expired air: effects of acute exercise in humans. Life Sciences 55: 1903-1909.
    • 24. Person, M. G., P.A. Lonnqvist, and L. E. Gustafsson. 1995. Positive end-expiratory pressure ventilation elicits increases in endogenously formed nitric oxide as detected in air exhaled by rabbits. Anesthesiology 82: 969-974.
    • 25. Hamid, Q., D. R. Springall, V. Riveros-Moreno, P. Chanez, P. Howarth, J. Bousquet, P. Godard, S. Holgate, and J. M. Polak. 1993. Induction of nitric oxide synthase in asthma. Lancet 342: 1510-1513.
    • 26. Cremona, G., T. Higenbottam, C. Borland, and B. Mist. 1994. Mixed expired nitric oxide in primary pulmonary hypertension in relation to lung diffusion capacity. QJM 87: 547-551.
    • 27. Cremona, G., T. Higenbottam, M. Takao, L. Hall, and E. A. Bower. 1995. Exhaled nitric oxide in isolated pig lungs. Journal of Applied Physiology 78: 59-63.
    • 28. Borland, C. D. and Y. Cox. 1991. Effect of varying alveolar oxygen partial pressure on diffusing capacity for nitric oxide and carbon monoxide, membrane diffusing capacity and lung capillary blood volume. Clinical Science 81: 759-765.
    • 29. Deliconstantinos, G., V. Villiotou, and J. C. Stavrides. 1994. Scavenging effects of hemoglobin and related heme containing compounds on nitric oxide, reactive oxidants and carcinogenic volatile nitrosocompounds of cigarette smoke. A new method for protection against the dangerous cigarette constituents. Anticancer Research 14: 2717-2726.
    • 30. Burnet, H., M. Bascou-Bussac, C. Martin, and Y. Jammes. 1994: Relationship between Cr and breathing pattern in mechanically ventilated patients. Journal of Applied Physiology 77: 2703-2708.
    • 31. Gustafsson, L. E., A. M. Leone, M. G. Persson, N. P. Wiklund, and S. Moncada. 1991. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochemical & Biophysical Research Communications 181: 852-857.
    • 32. Kharitonov, S. A., G. Lubec, B. Lubec, M. Hjelm, and P. J. Barnes. 1995. L-arginine increases exhaled nitric oxide in normal human subjects. Clinical Science 88: 135-139.
    • 33. Borland, C., Y. Cox, and T Higenbottam. 1993. Measurement of exhaled nitric oxide in man. Thorax 48: 1160-1162.
    • 34. Person, M. G. et al., 1994. Single breath nitric oxide measurements in asthamatic patients and smokers. The Lancet 343: 146-147.
    • 35. Schedin, U. et al., 1995. Contribution from upper and lower airways to exhaled endogenous nitric oxide in humans. Acta anaesthesiologica Scandinavica 39: 327-332.
    • 36. Kimberly, B. et al., 1996. Nasal contribution to exhaled nitric oxide at rest and during breathholding in humans. Am J. Respir. Crit. Care Med. 153: 826-836.
  • Tabelle 1
    Figure 00510001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00520001
  • Tabelle 2
    Figure 00530001
  • Tabelle 3
    Figure 00540001
  • Tabelle 4
  • Ergebnisse der Vergleiche von NOPLAT (Durchschnitt ± S.A., ppb), gemessen anhand der Ausatmung der TLC mit der der FRC, und NOPLAT, das mit einem Munddruck von 20 mm Hg gemessen wurde, mit dem, das mit 60 mm Hg gemessen wurde.
  • Figure 00540002
  • Figure 00550001
  • Tabelle 5
    Figure 00550002

Claims (18)

  1. Verfahren zum Messen von Komponenten des ausgeatmeten Atems einer Versuchsperson, umfassend folgende Schritte: – die Versuchsperson wird veranlasst, in eine zum Aufnehmen des ausgeatmeten Atems geeignete Einrichtung in einer im Wesentlichen konstanten Strömungsgeschwindigkeit auszuatmen; – der Druck im Mund wird auf ein Niveau angehoben, das ausreichend ist, um das Velum (Gaumensegel) der Versuchsperson zu schließen und den Nasopharynx während des Ausatmens zu isolieren; und – das Niveau von einer oder mehreren Komponenten des gesammelten ausgeatmeten Atems wird gemessen, wobei die eine oder mehreren Komponenten Stickoxid einschließen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eingeschlossen ist, dass zum Unterstützen der Versuchsperson Feedback zur Verfügung gestellt wird, um einen relativ konstanten Druck oder eine Strömungsgeschwindigkeit aufrecht zu erhalten.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in welchem die im Wesentlichen konstante Strömungsgeschwindigkeit eine relativ niedrige Strömungsgeschwindigkeit aufweist.
  4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welchem die Strömungsgeschwindigkeit niedriger als 80 ml/s ist.
  5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, weiter umfassend den Schritt des Sammelns von einer oder mehreren Komponenten des ausgeatmeten Atems vor dem genannten Messschritt.
  6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welchem die eine oder mehreren Komponenten im Wesentlichen aus dem Respirationstrakt unterhalb der Glottis kommen.
  7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei eingeschlossen ist, dass ein Strömungswiderstand zum Aufrechterhalten der im Wesentlichen konstanten Strömungsgeschwindigkeit zur Verfügung gestellt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem der Versuchsperson eine Istwertanzeige (unmittelbare Anzeige) des Druckes zur Verfügung gestellt und die Versuchsperson zum Aufrechterhalten eines konstanten Druckes angehalten wird.
  9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welchem der Druck auf wenigstens etwa 5 mmHg (7kPa) erhöht wird.
  10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welchem der Druck im Mund auf ein Niveau erhöht wird, das ausreicht, um das Velum der Testperson zu schließen und die Nasopharynx während des Ausatmens bei Nichtvorhandensein eines Nasalclips zu isolieren.
  11. Einrichtung zum Messen von Komponenten des ausgeatmeten Atems einer Versuchsperson, umfassend: – ein Leitungsmittel (12) zum Aufnehmen des ausgeatmeten Atems der Versuchsperson; – ein Mittel (28), um die Versuchsperson zu veranlassen, in das Leitungsmittel mit einer im Wesentlichen konstanten Strömungsgeschwindigkeit auszuatmen; – ein Mittel (26) zum Erhöhen des Druckes in dem Mund auf ein Niveau, das ausreichend ist, um das Velum der Versuchsperson zu schließen und den Nasopharynx während des Ausatmens zu isolieren; und – ein Mittel (16) zum Messen des Niveaus von einer oder mehreren Komponenten des gesammelten ausgeatmeten Atems, wobei die eine oder mehreren Komponenten Stickoxid einschließen.
  12. Einrichtung nach Anspruch 11, einschließend ein Mittel, das ein Feedback zur Verfügung stellt, um die Versuchsperson zu unterstützen, um einen relativ konstanten Druck oder eine Strömungsgeschwindigkeit aufrecht zu erhalten.
  13. Einrichtung nach Anspruch 11 oder 12, in welcher die im Wesentlichen konstante Strömungsgeschwindigkeit eine relativ niedrige Strömungsgeschwindigkeit aufweist.
  14. Einrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, in welcher die Strömungsgeschwindigkeit niedriger als 80 ml/s ist.
  15. Einrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, außerdem aufweisend ein Mittel zum Sammeln von einer oder mehreren Komponenten des ausgeatmeten Atems vor dem genannten Messschritt.
  16. Einrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, außerdem aufweisend einen Strömungswiderstand zum Aufrechterhalten der im Wesentlichen konstanten Strömungsgeschwindigkeit.
  17. Einrichtung nach Anspruch 12, außerdem aufweisend ein Mittel, das der Versuchsperson eine Istwertanzeige (unmittelbare Anzeige) des Druckes zur Verfügung stellt, um die Versuchsperson dazu anzuhalten, einen konstanten Druck aufrecht zu erhalten.
  18. Einrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 17, in welchem der Druck im Mund auf ein Niveau angehoben wird, das ausreicht, um das Velum der Versuchsperson zum Schließen zu veranlassen und den Nasopharynx während des Ausatmens bei Nichtvorhandensein eines Nasalklips zu isolieren.
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Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6309360B1 (en) 1997-03-17 2001-10-30 James R. Mault Respiratory calorimeter
US6572561B2 (en) 1998-01-16 2003-06-03 Healthetech, Inc. Respiratory calorimeter
SE9800273D0 (sv) * 1998-01-30 1998-01-30 Aerocrine Ab New method and composition
CA2320238C (en) 1998-02-05 2011-08-23 James R. Mault Metabolic calorimeter employing respiratory gas analysis
SE9801532D0 (sv) * 1998-04-30 1998-04-30 Aerocrine Ab Device for the collection of exhaled air samples
CA2338998A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 James R. Mault Method and apparatus for respiratory gas analysis employing measurement of expired gas mass
US6406435B1 (en) 1998-11-17 2002-06-18 James R. Mault Method and apparatus for the non-invasive determination of cardiac output
EP1139870A4 (de) * 1998-12-18 2004-07-28 Univ Virginia Vorrichtung und verfahren zur überwachung von asthma
US6139506A (en) * 1999-01-29 2000-10-31 Instrumentarium Oy Method for measuring pulmonary functional residual capacity
JP2003527881A (ja) * 1999-05-10 2003-09-24 ジェームズ アール モールト 気道ベース心臓血液搏出量モニタおよび該モニタの使用方法
US6468222B1 (en) 1999-08-02 2002-10-22 Healthetech, Inc. Metabolic calorimeter employing respiratory gas analysis
EP1217942A1 (de) 1999-09-24 2002-07-03 Healthetech, Inc. Physiologisches überwachungsgerät und damit verbundener computer, anzeigegerät und kommunikationseinheit
WO2001028495A2 (en) 1999-10-08 2001-04-26 Healthetech, Inc. Indirect calorimeter for weight control
US6612306B1 (en) 1999-10-13 2003-09-02 Healthetech, Inc. Respiratory nitric oxide meter
WO2001034024A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Marker detection method and apparatus to monitor drug compliance
US20050037374A1 (en) * 1999-11-08 2005-02-17 Melker Richard J. Combined nanotechnology and sensor technologies for simultaneous diagnosis and treatment
US20050233459A1 (en) * 2003-11-26 2005-10-20 Melker Richard J Marker detection method and apparatus to monitor drug compliance
US6629934B2 (en) 2000-02-02 2003-10-07 Healthetech, Inc. Indirect calorimeter for medical applications
CA2400109C (en) * 2000-03-13 2006-11-28 Natus Medical, Inc. Method and apparatus for in-vivo measurement of carbon monoxide production rate
EP1280449A4 (de) * 2000-04-29 2009-04-08 Univ California Gerät und verfahren zur schätzung von lussunabhängigen parametern die die relevanten merkmale der stickoxidproduktion und des stickoxydaustausches in der menschlichen lunge charaktersieren
US6482158B2 (en) 2000-05-19 2002-11-19 Healthetech, Inc. System and method of ultrasonic mammography
US20030226695A1 (en) * 2000-05-25 2003-12-11 Mault James R. Weight control method using physical activity based parameters
GB0015309D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Djupesland Per G Apparatus
US20020047867A1 (en) * 2000-09-07 2002-04-25 Mault James R Image based diet logging
AU2001296456A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Healthetech, Inc. Indirect calorimetry system
US20020133378A1 (en) * 2000-10-13 2002-09-19 Mault James R. System and method of integrated calorie management
US6607387B2 (en) 2000-10-30 2003-08-19 Healthetech, Inc. Sensor system for diagnosing dental conditions
US7104963B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and apparatus for monitoring intravenous (IV) drug concentration using exhaled breath
US6981947B2 (en) 2002-01-22 2006-01-03 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and apparatus for monitoring respiratory gases during anesthesia
US20050054942A1 (en) 2002-01-22 2005-03-10 Melker Richard J. System and method for therapeutic drug monitoring
WO2002066976A1 (en) * 2001-02-16 2002-08-29 Selena Mazuran Personal good/bad breath tester
US20020138213A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-26 Mault James R. System and method of metabolic rate measurement
DE10110838C2 (de) * 2001-03-06 2003-04-03 Mlu Halle Wittenberg Verfahren zur Diagnostik von Allergien, Pseudoallergien und Intoleranzen
US7004909B1 (en) * 2001-03-19 2006-02-28 Pranalytica, Inc. Diagnostic method for high sensitivity detection of component concentrations in human gas emissions
AU2002309803A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 University Of Virginia Patent Foundation Breath test for assessing diseases, particularly asthma
FI110839B (fi) * 2001-05-11 2003-04-15 Lauri Lehtimaeki Menetelmä ja mittauslaitteisto uloshengitysilman typpioksidipitoisuuden mittaamiseksi
US7052854B2 (en) * 2001-05-23 2006-05-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Application of nanotechnology and sensor technologies for ex-vivo diagnostics
US7052468B2 (en) * 2001-05-24 2006-05-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and apparatus for detecting environmental smoke exposure
US20030208113A1 (en) * 2001-07-18 2003-11-06 Mault James R Closed loop glycemic index system
DE10137565B4 (de) * 2001-07-30 2004-07-15 Filt Lungen- Und Thoraxdiagnostik Gmbh Verfahren zur Bestimmung von Parametern eines Atemkondensats
US7192782B2 (en) * 2002-01-11 2007-03-20 Ekips Technologies, Inc. Method and apparatus for determining marker gas concentration in exhaled breath using an internal calibrating gas
US8154093B2 (en) 2002-01-16 2012-04-10 Nanomix, Inc. Nano-electronic sensors for chemical and biological analytes, including capacitance and bio-membrane devices
US8152991B2 (en) 2005-10-27 2012-04-10 Nanomix, Inc. Ammonia nanosensors, and environmental control system
US20070167853A1 (en) * 2002-01-22 2007-07-19 Melker Richard J System and method for monitoring health using exhaled breath
WO2003067216A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 The Regents Of The University Of California Flow-independent parameter estimation
US20070048181A1 (en) * 2002-09-05 2007-03-01 Chang Daniel M Carbon dioxide nanosensor, and respiratory CO2 monitors
US7714398B2 (en) * 2002-09-05 2010-05-11 Nanomix, Inc. Nanoelectronic measurement system for physiologic gases and improved nanosensor for carbon dioxide
US20070048180A1 (en) * 2002-09-05 2007-03-01 Gabriel Jean-Christophe P Nanoelectronic breath analyzer and asthma monitor
US7522040B2 (en) * 2004-04-20 2009-04-21 Nanomix, Inc. Remotely communicating, battery-powered nanostructure sensor devices
US7547931B2 (en) * 2003-09-05 2009-06-16 Nanomix, Inc. Nanoelectronic capnometer adaptor including a nanoelectric sensor selectively sensitive to at least one gaseous constituent of exhaled breath
AU2003223420A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-20 Healthetech, Inc. System and method of determining an individualized drug administration dosage
DE10217033A1 (de) * 2002-04-11 2003-11-06 Shanta Banerjee Verfahren und Diagnose von Prädiabetes und Diabetes mellitus anhand von Atemluftuntersuchungen
US7948041B2 (en) * 2005-05-19 2011-05-24 Nanomix, Inc. Sensor having a thin-film inhibition layer
USD478660S1 (en) 2002-07-01 2003-08-19 Healthetech, Inc. Disposable mask with sanitation insert for a respiratory analyzer
US20060160134A1 (en) * 2002-10-21 2006-07-20 Melker Richard J Novel application of biosensors for diagnosis and treatment of disease
US20030126593A1 (en) * 2002-11-04 2003-07-03 Mault James R. Interactive physiological monitoring system
US7828741B2 (en) * 2002-12-20 2010-11-09 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Utilizing lipopolysaccharide in exhaled breath condensate to diagnose gram negative pneumonia
CA2511218C (en) * 2002-12-20 2012-06-05 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Disposable hand-held device for collection of exhaled breath condensate
US7364553B2 (en) * 2002-12-20 2008-04-29 Amidex, Inc. Breath aerosol management and collection system
WO2004066839A1 (en) 2003-01-23 2004-08-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and apparatus for monitoring intravenous (iv) drug concentration using exhaled breath
WO2004073497A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Device and method for collection of exhaled alveolar breath condensate
US20050085740A1 (en) * 2003-04-01 2005-04-21 Davis Cristina E. Non-invasive breath analysis using field asymmetric ion mobility spectrometry
US7470898B2 (en) * 2003-04-01 2008-12-30 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Monitoring drinking water quality using differential mobility spectrometry
US7101341B2 (en) 2003-04-15 2006-09-05 Ross Tsukashima Respiratory monitoring, diagnostic and therapeutic system
US8021308B2 (en) 2003-06-19 2011-09-20 Capnia, Inc. Breath end-tidal gas monitor
US20050053549A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-10 Aperon Biosystems Corp. Method for treating airway disorders
JP2007505323A (ja) * 2003-09-12 2007-03-08 ナノミックス・インコーポレーテッド 二酸化炭素用ナノ電子センサー
US7166201B2 (en) * 2003-12-01 2007-01-23 Sierra Medical Technology Self-condensing pH sensor
US20050191757A1 (en) * 2004-01-20 2005-09-01 Melker Richard J. Method and apparatus for detecting humans and human remains
GB0403612D0 (en) * 2004-02-18 2004-03-24 Univ Glasgow Method, apparatus and kit for breath diagnosis
US20060036138A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Adam Heller Devices and methods of screening for neoplastic and inflammatory disease
US20060062734A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-23 Melker Richard J Methods and systems for preventing diversion of prescription drugs
US8043860B2 (en) * 2004-10-15 2011-10-25 Simon Fraser University Vapochromic coordination polymers for use in analyte detection
US20060177889A1 (en) * 2005-02-05 2006-08-10 Aperon Biosystems Corp. Rapid responding gas sensing element
US20060178592A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Aperson Biosystems Corp. System and method for controlling the flow of exhaled breath during analysis
US20060174691A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 David Chazan Method of controlling degradation of trace gas sensors
US20060200037A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-07 Falasco Marianne R System and method for selectively collecting exhaled air
US20060257883A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Bjoraker David G Detection and measurement of hematological parameters characterizing cellular blood components
US7644714B2 (en) 2005-05-27 2010-01-12 Apnex Medical, Inc. Devices and methods for treating sleep disorders
EP1941270A4 (de) * 2005-07-20 2011-03-16 Nanomix Inc Verbesserter kohlenstoffdioxid-nanosensor sowie atem-co2-überwachungsgeräte
US7611671B2 (en) * 2005-10-14 2009-11-03 Aperon Biosystems Corp. Reduction of carbon monoxide interference in gaseous analyte detectors
WO2007065475A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Maquet Critical Care Ab Method and apparatus for end expiratory lung volume estimation
EP2029013A4 (de) * 2006-05-18 2011-09-28 Nanomix Inc Nanoelektronischer atemanalysator und asthmamonitor
US7914460B2 (en) * 2006-08-15 2011-03-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Condensate glucose analyzer
US9186511B2 (en) 2006-10-13 2015-11-17 Cyberonics, Inc. Obstructive sleep apnea treatment devices, systems and methods
US9205262B2 (en) 2011-05-12 2015-12-08 Cyberonics, Inc. Devices and methods for sleep apnea treatment
ES2722849T3 (es) 2006-10-13 2019-08-19 Cyberonics Inc Dispositivos y sistemas para el tratamiento de apnea obstructiva del sueño
US8855771B2 (en) 2011-01-28 2014-10-07 Cyberonics, Inc. Screening devices and methods for obstructive sleep apnea therapy
US9913982B2 (en) 2011-01-28 2018-03-13 Cyberonics, Inc. Obstructive sleep apnea treatment devices, systems and methods
US9744354B2 (en) 2008-12-31 2017-08-29 Cyberonics, Inc. Obstructive sleep apnea treatment devices, systems and methods
NL2000310C2 (nl) * 2006-11-09 2008-05-13 Univ Twente Inrichting voor het meten van het ammoniakgehalte in een gasmengsel.
US10076268B1 (en) * 2007-02-22 2018-09-18 The United States Of America As Represented By The Administrator Of National Aeronautics And Space Administration Portable unit for metabolic analysis
KR100874111B1 (ko) 2007-03-05 2008-12-15 한국과학기술원 호흡분석과 동맥혈 측정을 통한 비침습적 호흡특성치예측방법 및 표시장치
US20110009762A1 (en) * 2007-03-08 2011-01-13 FILT Lungen-und Thoraxdiagnostik GmbH Portable pneumotachograph for measuring components of an expiration volume and method therefor
DE102007012210B4 (de) 2007-03-08 2009-10-15 Filt Lungen- Und Thoraxdiagnostik Gmbh Transportabler Pneumotachograph zur Messung von Bestandteilen des Exspirationsvolumens sowie ein Verfahren hierzu
US20080275355A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-06 Ekips Technologies, Inc. Method For Diagnosing An Infectioin Condition
US20080281165A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Raghu Rai system and method for acquiring and transferring data to a remote server
GB0717433D0 (en) * 2007-09-07 2007-10-17 Bedfont Scient Ltd Apparatus and method
US9976944B2 (en) * 2007-10-02 2018-05-22 Pexa Ab Collection and measurement of exhaled particles
US20130157810A1 (en) * 2008-02-15 2013-06-20 College Of William And Mary Nasal inspiratory resistance trainer
US8376752B2 (en) * 2008-02-15 2013-02-19 College Of William And Mary Nasal inspiratory resistance trainer
US8425428B2 (en) * 2008-03-31 2013-04-23 Covidien Lp Nitric oxide measurements in patients using flowfeedback
JP5067698B2 (ja) * 2008-06-03 2012-11-07 日本光電工業株式会社 フロー計測システム並びに生体情報モニタ
DE102008027630A1 (de) 2008-06-05 2009-12-10 Filt Lungen- Und Thoraxdiagnostik Gmbh Transportabler Pneumotachograph zur Messung von Bestandteilen des Exspirationsvolumens
US8302602B2 (en) 2008-09-30 2012-11-06 Nellcor Puritan Bennett Llc Breathing assistance system with multiple pressure sensors
EP2369989A4 (de) 2008-12-01 2013-05-15 Tricorntech Corp Atemanalysesystem und -vefahren für die diagnose und behandlung von asthma, tuberkulose und lungenkrebs
US8206311B2 (en) 2009-04-01 2012-06-26 Aerocrine Ab Analyzer for nitric oxide in exhaled breath with multiple-use sensor
WO2011017616A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Peter Theophilos Banos Methods of and devices for monitoring the effects of cellular stress and damage resulting from radiation exposure
JP2013501921A (ja) 2009-08-07 2013-01-17 ナノミックス・インコーポレーテッド 磁性炭素ナノチューブに基づく生体検出
US9643186B1 (en) 2010-03-19 2017-05-09 Invoy Technologies, Llc Breath analysis system, device and method employing nanoparticle-based sensor
US8747325B2 (en) 2010-07-16 2014-06-10 Fundacao De Amparo A Pesquisa Do Estado De Sao Paulo (Fapesp) Non-invasive method for diagnosing the severity of heart failure by extracting and analyzing acetone concentrations in captured exhaled breath
DE102010054397A1 (de) * 2010-12-08 2012-06-14 Aerocrine Ab Verfahren und Vorrichtung zur Gasprobensammlung
WO2013026902A1 (en) * 2011-08-23 2013-02-28 Aerocrine Ab Devices and methods for generating an artificial exhalation profile
US9364624B2 (en) 2011-12-07 2016-06-14 Covidien Lp Methods and systems for adaptive base flow
KR20150024299A (ko) 2011-12-21 2015-03-06 카프니아, 인코포레이티드 호흡 변수 빈도의 보상을 이용한 호기 가스 용적의 수집 및 분석
US9498589B2 (en) 2011-12-31 2016-11-22 Covidien Lp Methods and systems for adaptive base flow and leak compensation
US9022031B2 (en) 2012-01-31 2015-05-05 Covidien Lp Using estimated carinal pressure for feedback control of carinal pressure during ventilation
US9689864B2 (en) 2012-02-01 2017-06-27 Invoy Technologies, Llc Method and apparatus for rapid quantification of an analyte in breath
US8844526B2 (en) 2012-03-30 2014-09-30 Covidien Lp Methods and systems for triggering with unknown base flow
CA2873417A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Invoy Technologies, Llc Method and apparatus for analyzing acetone in breath
US9164080B2 (en) 2012-06-11 2015-10-20 Ohio State Innovation Foundation System and method for sensing NO
EP2687156B1 (de) * 2012-07-18 2019-03-20 Bedfont Scientific Limited Gassensorvorrichtung
WO2014052741A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Mouthpiece for accurate detection of exhaled no
WO2014110181A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Capnia, Inc. Breath selection for analysis
JP2016510107A (ja) 2013-02-12 2016-04-04 キャプニア, インク.Capnia, Inc. 呼気分析のためのサンプリングおよび格納レジストリ・デバイス
US9492629B2 (en) 2013-02-14 2016-11-15 Covidien Lp Methods and systems for ventilation with unknown exhalation flow and exhalation pressure
US9981096B2 (en) 2013-03-13 2018-05-29 Covidien Lp Methods and systems for triggering with unknown inspiratory flow
US10278617B1 (en) 2013-03-15 2019-05-07 Invoy Holdings, Llc Method and apparatus for sensing ammonia in breath
WO2015001735A1 (ja) * 2013-07-03 2015-01-08 パナソニックヘルスケアホールディングス株式会社 呼気測定装置及びその制御方法
DE102013215640A1 (de) * 2013-08-08 2015-02-12 Siemens Aktiengesellschaft Anordnung zur Entnahme von Atemgasproben
CN105611873B (zh) 2013-08-30 2022-02-25 卡普尼亚公司 新生儿二氧化碳测量系统
EP4241662A1 (de) 2014-02-11 2023-09-13 Cyberonics, Inc. Systeme und verfahren zur erkennung und behandlung von obstruktiver schlafapnoe
US10307080B2 (en) 2014-03-07 2019-06-04 Spirosure, Inc. Respiratory monitor
JP6788503B2 (ja) * 2014-03-20 2020-11-25 キャップニア， インコーポレイテッド 呼息中の一酸化窒素レベルを分析するための装置および方法
US9351684B1 (en) 2014-07-23 2016-05-31 Invoy Technologies, Inc. Ketone measurement system with user interface for efficient categorization of measurements
WO2016033382A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Capnia, Inc. Methods for immune globulin administration
US9925346B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Covidien Lp Systems and methods for ventilation with unknown exhalation flow
US9848075B1 (en) 2015-05-14 2017-12-19 Invoy Technologies, Llc Communication system for pairing user devices with medical devices
US10694978B2 (en) 2015-05-14 2020-06-30 Invoy Holdings, Llc Breath analysis system, device and method employing nanoparticle-based sensor
US10226201B2 (en) 2015-10-29 2019-03-12 Invoy Holdings, Llc Flow regulation device for breath analysis and related method
US10285642B2 (en) 2016-02-03 2019-05-14 Invoy Holdings, Llc Breath analysis device with watch band that holds breath analysis cartridges
GB201608128D0 (en) * 2016-05-07 2016-06-22 Smiths Medical Int Ltd Respiratory monitoring apparatus
US10736548B2 (en) 2016-05-18 2020-08-11 Invoy Holdings, Inc. Ketone measurement system for monitoring medical conditions
US10068494B2 (en) 2016-10-14 2018-09-04 Invoy Holdings, Llc Artificial intelligence based health coaching based on ketone levels of participants
DE102017000500A1 (de) * 2017-01-20 2018-07-26 Becher Consult Gmbh Vorrichtung zur Messung von Markern aus der Atemluft oder der Umgebungsluft
US11300552B2 (en) 2017-03-01 2022-04-12 Caire Diagnostics Inc. Nitric oxide detection device with reducing gas
EP3570027B1 (de) * 2017-03-30 2023-12-20 JMS Inc. Vorrichtung und verfahren zur messung der konzentration von schwefelwasserstoffgas
WO2019055285A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Elwha Llc SYSTEMS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TARGETED PROVOCATION TEST AND IDENTIFICATION OF INTESTINAL MICROBIOTE
CN109254123A (zh) * 2018-10-30 2019-01-22 宁静 一种内分泌科用糖尿病快速检测装置
WO2020263185A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 National University Of Singapore Breath sampling device

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3726270A (en) * 1971-09-20 1973-04-10 Syst Res Labor Inc Pulmonary information transmission system
US3785370A (en) * 1972-09-14 1974-01-15 Atomic Energy Commission Detection of impaired pulmonary function
US3951607A (en) * 1974-11-29 1976-04-20 Searle Cardio-Pulmonary Systems Inc. Gas analyzer
US4090518A (en) * 1975-08-25 1978-05-23 Elam James O Esophago-pharyngeal airway
DE2610578B2 (de) * 1976-03-13 1978-05-11 Draegerwerk Ag, 2400 Luebeck Verfahren und Anordnung zur Bestimmung des Atemalkoholgehaltes
US4083367A (en) * 1976-07-28 1978-04-11 Andros Incorporated Method and apparatus for pulmonary function analysis
US4202352A (en) * 1978-04-06 1980-05-13 Research Development Corporation Apparatus for measurement of expired gas concentration in infants
AT384738B (de) * 1985-02-20 1987-12-28 Frass Michael Dr Beatmungstubus
US4735777A (en) * 1985-03-11 1988-04-05 Hitachi, Ltd. Instrument for parallel analysis of metabolites in human urine and expired air
US4772559A (en) * 1985-10-10 1988-09-20 Monell Chemical Senses Center Method of detecting the presence of bronchogenic carcinoma by analysis of expired lung air
US4796639A (en) * 1987-11-05 1989-01-10 Medical Graphics Corporation Pulmonary diagnostic system
US4872483A (en) * 1987-12-31 1989-10-10 International Medical Products, Inc. Conveniently hand held self-contained electronic manometer and pressure modulating device
FI82367C (fi) * 1988-02-11 1991-03-11 Instrumentarium Oy Till intubationsroer kopplad spirometer och provtagningsfoerbindning i gasanalysator.
US5081871A (en) * 1989-02-02 1992-01-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Breath sampler
US5042501A (en) * 1990-05-01 1991-08-27 Battelle Memorial Institute Apparatus and method for analysis of expired breath
SE9102812L (sv) * 1991-09-27 1993-01-18 Lars Erik Gustafsson Saett att faststaella aktuell lungfunktion samt anordning foer att indikera naemnda lungfunktion
CA2097363A1 (en) * 1992-06-03 1993-12-04 Hideo Ueda Expired air examination device and method for clinical purpose
FR2695831B1 (fr) * 1992-09-24 1994-11-10 Air Liquide Installation et procédé de fourniture d'un mélange gazeux aux voies respiratoires d'un utilisateur.
ATE204491T1 (de) * 1993-04-17 2001-09-15 Messer Griesheim Austria Ges M Gerät zur kontrollierten zudosierung von no zur atemluft von patienten
AU7197594A (en) * 1993-07-06 1995-02-06 Kjell Alving A system to be used for the determination of no levels in exhaled air and diagnostic methods for disorders related to abnormal no levels
US5474060A (en) * 1993-08-23 1995-12-12 Evans; David Face mask with gas sampling port
US5443063A (en) * 1993-08-31 1995-08-22 The Johns Hopkins University Cuffed oro-pharyngeal airway
JP3838671B2 (ja) * 1993-10-25 2006-10-25 アークレイ株式会社 呼気採取装置
US5795787A (en) * 1996-04-09 1998-08-18 Silkoff; Philip Method and apparatus for the measurement of exhaled nitric oxide in humans

Also Published As

Publication number Publication date
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AU719940B2 (en) 2000-05-18

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