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Die
Erfindung bezieht sich auf eine geschmacksmaskierte pharmazeutische
Zusammensetzung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Suspensionen
von Mikrokapseln, die geschmacksmaskiert sind als eine Funktion
einer Polymerbeschichtung und des pH-Wertes eines suspendierenden
Mediums. Überraschenderweise
behält
ein als permeabel angesehenes Polymer die Geschmacksmaskierung in
diesen Medien, während
dies ein von der Industrie als undurchlässig betrachtetes Polymer nicht
tut.
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Viele
Medikamente sind bei höherem
oder niedrigerem pH-Wert als bei dem pH-Wert des Mundes weniger
löslich,
der bei etwa 5,9 liegt. Einige pharmazeutische Kompositionen haben
dieses Konzept benutzt und suspendierten das Medikament bei einem
pH-Wert, bei dem es unlöslich
bleibt. Bei dieser Kondition kann das Medikament nur ungenügend löslich gemacht
werden, um dem Geschmack zugänglich
zu sein, wenn die Gleichgewichtskonzentration unterhalb des Geschmacks-Grenzwertes
liegt.
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Es
können
jedoch Probleme auftauchen, wenn nicht alle suspendierten Partikel
geschluckt werden. Wenn nicht alle Arzneipartikel geschluckt werden,
dann kann die im Mund verbleibende Arznei sich bei dem pH-Wert des
Mundes auflösen,
der annähernd
5,9 ist. In Fällen,
wo die Unlöslichkeit
an jedem Ende des pH-Bereiches besteht, könnte die Auflösung bei
einem pH-Wert von 5,9 zu einer Konzentration oberhalb der Geschmacksgrenze
führen
und daß die
Arznei verfügbar
wird, um geschmeckt zu werden.
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Ein
Mittel zur Überwindung
der Geschmacksprobleme bei Auslieferung von Arzneien in Suspension
ist die Verwendung von polymerischen Überzügen auf den Arzneipartikeln,
die die Rate der Auflösung
oder des Aufschließen
der Arznei hemmen oder verzögern.
Dies gewährt
Zeit, damit alle Partikel geschluckt sind, bevor die Grenzwert-Konzentration
im Mund erreicht wird und der Geschmack wahrgenommen wird.
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Während die
Verwendung von Polymerüberzügen für die Hemmung
der Auflösung
während
der Zeit des Kontaktes mit dem Speichel beim Schluckprozeß effektiv
sein kann, haben sie Nachteile bei der Zubereitung geschmacksmaskierter
flüssiger
Formulierungen, die für
Langzeitspeicherung in Kontakt mit einem flüssigen Medium bestimmt sind.
Die prinzipiellen Nachteile sind, daß die Arznei sich mit den Suspensionsmedien
ausbalanciert und daß der Überzug sich
schwächen,
aufweichen oder bei längerer
Lagerung brechen kann.
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Das
japanische Patent 80,129,224 sieht ein Verfahren zum Überziehen
einer bitteren Arzneisubstanz mit einem Überzugsmittel vor, das Äthylzellulose
und ein Säure
neutralisierendes Mittel enthält.
Die Einbeziehung eines Antacids im Polymerüberzug auf der Arznei kann
ungeeignet sein zur Aufrechterhaltung einer Arznei bei einem vorbestimmten
pH-Wert (um die
Unlöslichkeit
aufrecht zu erhalten), und zwar aus dem Grund, daß, wenn
wasserlösliche
Antacide im Überzug
in einer Suspension auf Wasserbasis verwendet werden, das Antacid
die Tendenz haben würde,
sich aufzulösen
und auszulaugen und dadurch jedes Mittel zur Aufrechterhaltung einer
vorbestimmten pH-Umgebung
abzuziehen sowie eine Instabilität
am Polymerüberzug
zu verursachen. Die Verfahren zur Herstellung solcher überzogener
Arzneipartikel sind außerdem
schwierig, da das Antacid und das Polymer entgegengesetzte Löslichkeiten
in den üblichen Überzugs-Lösungsmitteln haben.
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Nach
US-Patent 4,656,027 ist ein Verfahren und Produkt vorgesehen, bei
dem eine basische Substanz mit einem bitter schmeckenden Arznei
gemischt wird, die bei hohem pH-Wert unlöslich ist. Die Mixtur wird
eingekapselt mit einem Polymer, das ein Zellulosederivat, Vinylderivat
oder säurelösliches
Polymer, wie beispielsweise ein Copolymer von Dimethylaminomethylmethacrylat
ist. Zusätzlich
wird auch ein Verfahren für
eine Mixtur von polymerüberzogener
Arznei mit einer basischen Substanz beansprucht, damit sich bei
Rekonstitution Suspensionen ergeben, die zu stabilen geschmacksmaskierten
Produkten führen.
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Ein
Hauptnachteil bei der Einbeziehung der basischen Substanz innerhalb
des überzogenen
Arzneipartikels tritt hervor beim Suspendieren der Partikel in wäßrigen Lösungen.
Wenn in Wasser suspendiert, dann absorbieren die Mikrokapseln Wasser über die
Poren am Polymerüberzug,
die basische Substanz löst
sich im absorbierten Wasser auf und übt einen großen osmotischen
Druck aus, der entweder zum Bruch des Überzugs oder zur Diffusion
der basischen Substanz in das Medium führt. Die Mixtur der basischen
Substanz mit überzogenen
Arzneipartikeln nach US-Patent
4,656,027 ist als eine Mixtur zur Rekonstitution beabsichtigt, d.
h. sie ist gerade vor Verwendung von Wasser zuzugeben. Während dies
dem Zweck gut dienen mag, so wurde doch herausgefunden, daß das Produkt
als eine Suspension für
einen längeren
Zeitraum nicht geschmacksmaskieren kann.
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Das
australische Patent AU-B-52269/90 beschreibt ein Verfahren zur Schaffung
einer geschmacksmaskierten Suspension von Ibuprofen durch Beibehaltung
eines pH-Wertes von 1,5–3,5
in einer Suspension der Arznei und zur Schaffung einer Pufferkapazität innerhalb
des Bereiches 0,03–0,05 zwischen
dem anfänglichen
pH-Wert der Formulation und 1,0 pH-Einheit höher.
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Das
US-Patent 4,788,220 beschreibt eine Komposition für Ibuprofen,
bei der die Arznei mit Suspendierungsmitteln in Suspension gehalten
wird und der pH-Wert zwischen 3,5 und 5 aufrechterhalten wird.
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Nach
US 4,788,220 und AU 52269/90
sind simple Suspensionen von Arznei bei definierten pH-Bereichen
vorgesehen. Es ist nun festgestellt, daß, selbst wenn die Arznei in
der Formulierung durch Einstellung des pH-Wertes unlöslich gemacht ist,
und zwar beim Schlucken einer Dosis, im Mundbereich genügend Arzneirest
verbleibt, der nach gewisser Zeit, wenn der pH-Wert des Mundes sich
zum normalen pH-Wert des Mundes (Durchschnitt 5,9) ausbalanciert,
sich die restliche Arznei schnell im Mund auflöst, was zu einem üblen Geschmack
führt.
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Nirgendwo
ist beim Stand der Technik festzustellen, daß ein permeables Polymer an
Arzneipartikeln zur Anwendung kommen kann, die polymerbeschichteten
Partikel in eine Suspension formuliert werden können und die resultierende
Suspension für eine
kommerziell brauchbare Lagerfähigkeit
geschmacksmaskiert bleibt.
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Betrachtet
man den pH-wert des Suspensionsmediums, so berücksichtigt der Stand der Technik
verschiedene Faktoren nicht, die sich auf die Langzeitphysikalische,
-chemische und -Geschmacksstabilität der Formulierung niederschlägt. Wenn
auch die Verwendung einer sauren oder basischen Substanz, um die Arznei
unlöslich
zu machen und sie somit für
die Geschmacks-Rezeptoren
unbenutzbar zu machen, eine vernünftige
Strategie ist, so wird doch eine optimale Formulierung nur erreicht, wenn
in Betracht gezogen wird:
- (i) der pH-Wert der
maximalen Unlösbarkeit
der Arznei;
- (ii) die Grenzwert-Konzentration für bitteren Geschmack der Arznei;
- (iii) die minimale Pufferstärke,
die im Medium erforderlich ist, um verzögerten oder Nachgeschmack zu
vermeiden;
- (iv) die pH-Wert-Grenze, jenseits welcher eine weitere Zunahme
oder Abnahme des pH-Wertes zu einer unakzeptablen Instabilität der Arznei führt; und
- (v) die Verträglichkeit
und chemische, physikalische und mikrobische Stabilität der anderen
Bestandteile für
die pH-Werte des Mediums.
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Es
besteht daher die Notwendigkeit für eine stabile geschmacksmaskierte
Formulierung, die in einer flüssigen
Suspension für
eine lange Zeitdauer gehalten werden kann.
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Daher
liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine oder mehrere der
dem Stand der Technik anhaftenden Schwierigkeiten zu überwinden
oder zumindest zu mildern.
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Einem
ersten Aspekt der Erfindung zufolge ist vorgesehen eine geschmacksmaskierte
pharmazeutische Zusammensetzung, die enthält:
eine pharmazeutisch
aktive Komponente (Wirkstoff), die eine pH-Wert-abhängige Löslichkeit
aufweist;
ein die pharmazeutisch aktive Komponente einkapselndes
Polymer, bei dem es sich um ein Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern
mit quaternären Ammoniumgruppen
handelt;
ein Suspendiermedium zum Suspendieren der eingekapselten,
pharmazeutisch aktiven Komponente (Wirkstoff), wobei das Medium
auf einen pH-Wert eingestellt ist, bei dem die pharmazeutisch aktive Komponente
unlöslich
bleibt; und
in welcher der Geschmack der pharmazeutisch aktiven
Komponente durch die Kombination aus dem Polymer und dem Suspendiermedium
maskiert ist.
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Die
Patentinhaberin hat herausgefunden, daß, wenn Mikrokapseln einer
bitter schmeckenden Arznei unter Verwendung von Äthylzellulose als Polymerüberzug in
Suspensionen auf Wasserbasis bei einem geeigneten pH-Wert formuliert
werden, die erhaltene Suspension für kurze Zeitperioden geschmacksmaskiert
werden kann, aber nicht für
längere
Zeiträume,
da nach wenigen Tagen die Suspension bitter schmeckte. Als jedoch
wasserdurchlässige
kationische Methacrylatpolymere, die eine quaternäre Ammonium-Funktionalität haben,
wie Eudragit RS100 und Eudragit RL100, für Äthylzellulose als die in der
Mikroeinkapselung und Formulierung der Suspension beim gleichen
pH-Wert verwendete Polymermembran substituiert wurden, blieb die
resultierende Suspension länger
geschmacksmaskiert.
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Der
pharmazeutischen aktive Bestandteil kann irgendeiner aus der Klasse
von basischen oder sauren Arzneien sein, die sich in wäßrigen Systemen auflösen. Da
der pH-Wert und die Ionenstärke
des Mediums auf der Basis von Arzneistabilität, Löslichkeit und Geschmacks-Grenzwert
ausgewählt
werden, wird ein optimaler Geschmacks-Maskierungseffekt erzielt,
der mit der Stabilität
der Arznei kompatibel ist. Der optimale pH-Wert ist außerdem günstig bei
der Aufrechterhaltung der Stabilität der Arznei, des Überzugs-Polymers
und der Überzug-Exzipienten.
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Der
pharmazeutisch aktive Bestanteil wird für dessen Abhängigkeit
der Löslichkeit
vom pH-Wert ausgewählt.
Jene Arzneien, die bei einem hohen pH-Wert löslich sind, werden vorzugsweise
in Suspension bei einem niedrigen pH-Wert gehalten, wo die Arznei
eine maximale Unlöslichkeit
zeigt. Umgekehrt werden jene Pharmazeutika, die bei einem niedrigen
pH-Wert löslich
sind, vorzugsweise bei einem hohen pH-Wert in Suspension gehalten,
wo die Arznei unlöslich
ist. In allen Fällen
vermeidet die Polymermembran ein Auflösen von Restpartikeln im Mund
und sorgt somit für
die Geschmacksmaskierung.
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Der
pharmazeutisch aktive Bestandteil kann jedes pharmazeutische Mittel
in Form seiner neutralen oder Salzform sein, einschließlich Prodrugs
und Metaboliten von Drugs, molekularen, säure-basischen und Ionenaustauschkomplexen,
und kann in Form von Kristallen, Mikrokapseln oder Mixturen vorliegen.
Der pharmazeutisch aktive Bestandteil (Wirkstoff) kann eine definierte
Partikelgrößen-Verteilung haben,
vorzugsweise im Bereich von 0,1–500 μm, noch bevorzugter
1–250 μm und am
bevorzugsten 10–150 μm, wo ein
akzeptables Gefühl
im Mund und wenig Chance für
das Kauen auf den Restpartikeln und für das Freisetzen der Arznei
zum Schmecken vorhanden ist.
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Pharmazeutische
Präparate,
die eine hohe Löslichkeit
bei alkalischem pH-Wert haben, aber bei saurem pH-Wert schlecht
löslich
oder unlöslich
sind, eignen sich für
diese Anwendung und können
ausgewählt
werden aus der Gruppe, die nichtsteroide antientzündliche
Arzneien einschließt,
wie beispielsweise Naproxen, Diclofenacnatrium, Ibuprofen, Ketoprofen,
Valproinsäure
und Indomethazin.
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Pharmazeutische
Präparate,
die schlecht löslich
oder unlöslich
sind bei alkalischem pH-Wert, aber bei saurem pH-Wert löslich sind
und sich für
die Anwendung eignen, können
ausgewählt
werden aus der Gruppe, die Risperidon, Roxithromycin, Erythromycin
und Tripolidin umfaßt.
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Vorzugsweise
sieht die Erfindung ferner eine geschmacksmaskierte pharmazeutische
Oral-Zusammensetzung vor, einschließlich eines Verfahrens zur
Herstellung einer geschmacksmaskierten pharmazeutischen Zusammensetzung
für die
orale Verabreichung, wobei die Zusammensetzung enthält:
eine
pharmazeutisch aktive Komponente (Wirkstoff), die eine pH-Wert-abhängige Löslichkeit
aufweist;
ein die pharmazeutisch aktive Komponente (Wirkstoff)
einkapselndes Polymer, bei dem es sich um ein Copolymer von Acryl-
und Methalcrylsäureestern
mit quaternären
Ammoniumgruppen handelt;
ein Suspendiermedium zum Suspendieren
der eingekapselten pharmazeutisch aktiven Komponente (Wirkstoff),
wobei das Medium auf einen pH-Wert eingestellt ist, bei dem die
pharmazeutisch aktive Komponente (Wirkstoff) unlöslich bleibt; und in welcher
der Geschmack der pharmazeutisch aktiven Komponente (Wirkstoff)
durch die Kombination aus dem Polymer und dem Medium maskiert ist,
wobei das Verfahren umfaßt:
die
Bereitstellung einer geeigneten Menge der pharmazeutisch aktiven
Komponente (Wirkstoff);
einer geeigneten Menge des Polymers,
das eine quaternäre
Ammonium-Funktionalität
aufweist;
eines Suspendiermediums, das auf einen pH-Wert eingestellt
ist, bei dem die pharmazeutisch aktive Komponente (Wirkstoff) im
Wesentlichen unlöslich bleibt;
das
Einkapseln der pharmazeutisch aktiven Komponente (Wirkstoff) in
dem Polymer; und
das Suspendieren, Dispergieren, Emulgieren
oder Mischen der eingekapselten pharmazeutisch aktiven Komponente
(Wirkstoff) in dem Suspendiermedium.
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Die
pharmazeutische Einheit kann neben der pharmazeutisch aktiven Komponente
andere funktionelle Komponenten enthalten, die dargeboten werden
zum Zwecke einer Modifizierung der physikalischen, chemischen oder
geschmacklichen Eigenschaften des pharmazeutischen Präparates.
Zum Beispiel kann das pharmazeutische Präparat die Form von Ionenaustausch-
oder Cyclodextrin-Komplexen haben, oder das pharmazeutische Präparat kann
eine Mixtur oder Dispersion mit verschiedenen Additiven enthalten,
wie beispielsweise Wachse, Lipoide, Auflösungshemmer, Geschmacksmaskierungs-
oder -unterdrückungsmittel,
Träger
oder Exzipienten und Füllstoffe.
Geeignete Füllstoffe
können ausgewählt werden
aus unlöslichen
Materialien wie Silikondioxid, Titandioxid, Talk, Tonerde (Aluminiumoxid),
Stärkemehl,
Kaolin, Polacrilinkalium, pulverisierte Zellulose und mikrokristalline
Zellulose sowie Gemische daraus, ausgewählt. Lösliche Füllstoffe können ausgewählt werden aus Mannazucker
(Mannit), Rohrzucker (Sucrose), Laktose (Milchzucker), Dextrose,
Natriumchlorid, Sorbit und Gemischen. Die Füllstoffe können in Mengen bis zu annähernd 75 Gew.-%
auf der Basis des Gesamtgewichts der Einheit vorhanden sein.
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Die
pharmazeutische Einheit kann von jeder geeigneten Partikelgröße sein.
Partikelgrößen von annähernd 0,1
bis 500 μm
haben sich als geeignet herausgestellt, Partikelgrößen von
annähernd
1 bis 250 μm
haben sich als besonders geeignet herausgestellt. Am meisten bevorzugt
sind 10 bis 150 μm. Die
pharmazeutische Einheit kann die Form von Körnchen, Mikrokügelchen,
Pulver, Tabletten, Mikrokapseln, Kristall, amorphem Festkörper oder
Präzipitat
haben und ferner die oben beschriebenen funktionalen Komponenten
einschließen.
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Das
zum Einkapseln des pharmazeutisch aktiven Bestandteils oder der
pharmazeutischen Einheit verwendete Polymer ist ein solches mit
einer quaternären
Ammonium-Funktionalität.
Damit ist ein Polymer gemeint, das quaternäre Ammoniumgruppen auf dem
Polymer-Rückgrat
hat, wie durch die Polymere vorgesehen, die unter dem Handelsnamen Eudragit
RS100 und Eudragit RL100 oder die gleichen Polymere in wäßriger Lösung, die
unter dem Handelsnamen "Eudragit
RS30D" oder "Eudragit RL30D" gehandelt werden.
Eudragit RSPO und RLPO können
ebenfalls verwendet werden. Es wurde festgestellt, daß diese
Polymere bei Verhinderung der Geschmackswahrnehmung des pharmazeutischen
Präparates
effektiver sind, wenn die resultierenden Mikrokapseln als Suspensionen
formuliert sind und für
lange Zeitspannen gelagert werden, und zwar trotz ihrer weiterhin
erkannten Eigenschaften, für
Wasser und aufgelöste
Arzneien durchlässig
zu sein. Anders als herkömmliche
Polymerüberzüge, wie
beispielsweise Äthylzellulose,
die für
ihre Eigenschaften, eine Auflösungsbarriere
vorzusehen, bekannt sind, hat sich bei den quaternären Ammoniumgruppen-Polymeren
herausgestellt, daß sie
wegen ihrer Geschmacks-Markierungseigenschaften höherwertig sind,
wenn sie in Kombination mit pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die
für die Löslichkeit
vom pH-Wert abhängig
sind.
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Vorzugsweise
ist das Polymer ein Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureester
mit quaternären
Ammoniumgruppen. Mehr bevorzugt ist das Polymer ein Copolymer von
Methylmethacrylat und Triethylammoniummethacrylat.
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Vorzugsweise
wird das Polymer ausgewählt aus
entweder Eudragit RS oder Eudragit RL, die von Rohm erhältlich sind.
Die beiden Polymere können einzeln
oder in Kombination verwendet werden, um den Polymerüberzug mit
entsprechenden Unterschieden in der Durchlässigkeit der Überzüge herzustellen.
Obwohl der pharmazeutisch wirksame Bestandteil vorzugsweise eine
polymerbeschichtete Arznei-Mikrokapsel ist, kann eine Matrix oder
können gemischte
Polymerpartikel und Arznei außerdem durch
ein geeignetes Verfahren für
die Anwendung der Erfindung erhalten werden. Ein Polymerüberzug, der
aus einer Mischung des RS- oder RL-Polymers neben anderen pharmazeutisch
akzeptablen Polymeren besteht, kann ebenfalls für die erfindungsgemäßen Zwecke
verwendet werden. Diese Polymere können Zelluloseester wie Äthylzellulose,
Zelluloseester wie Zelluloseacetat und Zellulosepropionat, Polymere,
die sich bei saurem oder alkalischem pH-Wert lösen, sein, wie beispielsweise
Eudragit E, Zelluloseacetatphtalat und Hydroxypropylmethylzellulosephthalat.
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Die
Menge von in Relation zum pharmazeutisch aktiven Bestandteil (Wirkstoff)
verwendetem Polymer liegt im Bereich von 0,01–10 : 1, vorzugsweise im Bereich
von 0,02–1
: 1, noch mehr bevorzugt im Bereich von 0,03–0,5 : 1 und am meisten bevorzugt im
Bereich von 0,05–0,3
: 1 gewichtsmäßig.
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Der
pharmazeutisch aktive Bestandteil oder die pharmazeutische Einheit
kann nach Einkapselung im suspendieren Medium suspendiert, dispergiert
oder emulgiert werden.
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Das
suspendierende Medium ist vorzugsweise ein Medium auf Wasserbasis,
aber es können auch
ebenso gut nichtwäßrige Träger sein,
die bei einem optimalen pH-Wert für den pharmazeutisch aktiven
Bestandteil oder die pharmazeutische Einheit konstituiert sind,
so daß das
pharmazeutische Präparat
im wesentlichen unlöslich
bleibt. Der pH-wert und die Ionenstärke bzw. -konzentration des
Mediums wird vorzugsweise ausgewählt
auf der Basis von Stabilität,
Löslichkeit
und Geschmacksgrenzwert, um den optimalen Geschmacksmarkierungseffekt
zu schaffen, und der mit der Stabilität der Arznei, des Polymerüberzugs
und den Überzugs-Exzipienten bzw.
-Trägern
kompatibel ist.
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Der
optimale pH-Wert der Unlöslichkeit
der Arznei wird bestimmt durch konventionelle Löslichkeitsbestimmungen bei
unterschiedlichen pH-Werten und unterschiedlicher Ionenkonzentration
in den Medien, die in Betracht gezogen werden.
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Puffersubstanzen
können
Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Aminosäuren, Citrat-, Acetat, Phtalat-,
Tartrat-Salze der Alkali- oder Erdalkalimetallkationen wie Natrium,
Kalium, Magnesium und Calcium enthalten.
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Die
Puffersubstanzen können
in irgendeiner geeigneten Kombination zur Erzielung des erforderlichen
pH-Wertes verwendet werden und können
eine Puffer-Konzentration von 0,01–1 mol/l der endgültigen Formulierung,
vorzugsweise von 0,01–0,1
mol/l und am meisten bevorzugt von 0,02–0,05 mol/l haben.
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Die
Formulierung kann ferner andere gelöste oder suspendierte Substanzen
enthalten, um die Stabilität
der Suspension vorzusehen. Diese enthalten Suspendiermittel oder
Stabilisatoren, ausgewählt aus
der Gruppe, die besteht aus Methylzellulose, Natriumalginat, Xanthangummi,
(Poly)Vinylalkohol, mikrokristalliner Zellulose, kolloidalem Siliciumdioxid, Bentonit-Ton.
Andere verwendete Mittel umfassen Konservierungsmittel wie Methyl-,
Ethyl-, Propyl- und Butylparabene, Süßungsmittel wie Saccharose,
Saccharinnatrium, Aspartam, Mannit, Geschmacksstoffe wie Trauben-,
Kirschen-, Pfefferminz-, Menthol- und Vanille-Geschmacksstoffe sowie
Antioxidantien oder andere Stabilisatoren.
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Die
resultierende pharmazeutische Zusammensetzung, abhängig von
dem für
die Herstellung eingesetzten Verfahren, ist in der Form einer Suspension,
Emulsion Mikrokapsel oder in Form einer harten oder weichen Gelatinekapsel,
einer schnell zerfallenden Tablette einer schnell schmelzenden Tablette,
einer Brausetablette, eines Gels oder eines flüssigen Pulvers, die die flüssige Zusammensetzung
eingekapselt halten für
die Freisetzung in der Mundhöhle. Die
Auswahl der festen Dosisform muß so
sein, das die äußere Hülle der
Dosierungsform nicht das Suspendiermittel beeinträchtigt und
der Polymerüberzug den
pharmazeutisch aktiven Bestandteil einkapselt.
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Erfindungsgemäß ist ein
Verfahren vorgesehen zur Herstellung einer geschmacksmaskierten pharmazeutischen
Zusammensetzung für
die orale Verabreichung, wobei die Zusammensetzung enthält:
eine
pharmazeutisch aktive Komponente (Wirkstoff), die eine vom pH-Wert
abhängige
Löslichkeit
aufweist;
ein die pharmazeutisch aktive Komponente einkapselndes
Polymer, das eine quaternäre
Ammonium-Funktionalität
aufweist;
ein Suspendiermedium zum Suspendieren der eingekapselten
pharmazeutisch aktiven Komponente, wobei das Medium auf einen vorbestimmtem pH-Wert
eingestellt ist, bei dem die pharmazeutisch aktive Komponente im
wesentlichen unlöslich
bleibt, und
wobei die pharmazeutisch aktive Komponente durch die
Kombination aus dem Polymer und dem Medium geschmacksmaskiert ist,
wobei
das Verfahren umfaßt:
die
Bereitstellung einer geeigneten Menge der pharmazeutisch aktiven
Komponente;
einer geeigneten Menge des Polymers, das eine quaternäre Ammonium-Funktionalität aufweist;
eines
Suspendiermediums, das auf einen pH-Wert eingestellt ist, bei welchem
die pharmazeutisch aktive Komponente im wesentlichen unlöslich bleibt;
Einkapseln
dieser pharmazeutisch wirksamen Komponente in diesem Polymer; und
das
Suspendieren, Dispergieren, Emulgieren oder Mischen der eingekapselten
pharmazeutisch wirksamen Komponente in dem Suspendiermedium.
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Vorzugsweise
umfaßt
die Anwendung der Erfindung eine Vorstufe der Bestimmung des optimalen
pH-Wertes für
die Unlöslichkeit
des pharmazeutischen Präparates
durch Bestimmen der Löslichkeit bei
unterschiedlichen pH-Werten und Ikonenkonzentrationen. Diese Stufe
ist für
die Bestimmung des pH-Wertes, bei dem das Suspendiermedium einzustellen
ist, förderlich.
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Bei
dem bevorzugten Verfahren zur Anwendung der Erfindung wird das Polymer
zum Einkapseln der pharmazeutisch aktiven Komponente oder der pharmazeutischen
Einheit in einer Lösung
oder einem Lösungsmittel
aufgelöst,
die bzw. das für
die schlechte Löslichkeit
für die
pharmazeutisch aktive Komponente und für eine gute Löslichkeit
des Polymers ausgewählt
wird. Beispiele für
entsprechende Lösungsmittel
umfassen, aber sind nicht beschränkt auf,
Methanol, Äthanol,
Isopropanol, Chloroform, Methylenchlorid, Zyklohexan und Toluol,
entweder in Kombination oder allein verwendet. Wäßrige Dispersionen von Polymeren
können
ebenfalls für
die Formung der Arznei-Mikropartikel
verwendet werden. Einige der Polymerdispersionen in Wasser, auch
bekannt als Latexe, sind im Handel erhältlich, z. B. RS30D, RL30D,
NE30-D.
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Die
Einkapselung der pharmazeutisch wirksamen Komponente oder pharmazeutischen
Einheit durch das Polymer kann durch jedes Verfahren wie Suspendierung,
Auflösung
oder Dispergierung der pharmazeutisch wirksamen Komponente in einer
Lösung
oder Dispersion des Polymer-Überzugsmaterials
und Sprühtrocknen,
Fließbettbeschichtung,
simple oder komplexe Koazervation, Koevaporierung, Zusammenvermahlung,
Schmelzdispersion und Emulsion-Lösungmittel-Verdampfungstechniken
u. s. w. durchgeführt
werden.
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Das
polymerbeschichtete Arzneipulver kann ebenfalls als eine Alternative
für die
Präparierung
von rekonstituierbaren Pulvern angewandt werden, d. h. trockene
Pulver-Arzneiprodukte, die als Suspensionen in einem flüssigen Beförderungsmittel
wie Wasser vor Gebrauch rekonstituiert werden. Die rekonstituierbaren
Pulver haben eine lange Lagerfähigkeit, und
die Suspensionen, einmal rekonstituiert, haben eine ausreichende
Geschmacksmaskierung.
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In
den Figuren zeigt
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1 den Prozentanteil von
Roxithromycin, freigesetzt aus beschichtetem Pulver vor der Suspension.
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2 den Prozentanteil von
Roxithromycin, freigesetzt aus beschichtetem Pulver in-vitro nach der
Suspension, und
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3 einen Vergleich von Nachgeschmack, Würzstärke, Süße, Gefühl im Mund,
Gefallensrate bzw. -anteile (wie viele Leute mochten den Geschmack?),
Herbheit, Dicke und Geschmeidigkeit einer Roxithromycin-Suspension
nach einem Tag und nach fünf
Tagen, verglichen mit einer handelsüblich verfügbaren Suspension Josacine®.
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BEISPIEL 1
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Geschmacksmaskiertes Risperidon
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Für eine bitter
schmeckende Arznei wie Risperidon wird ein pH-Wert ausgewählt auf
der Basis des pH-Wertes gegen das Löslichkeitsprofil der Substanz.
Arzneipartikel von einer geeigneten Größe werden aus einem Brei der
Arznei in einer Lösung von
Eudragit RS sprühgetrocknet,
um beschichtete Partikel der Arznei zu erhalten. Die beschichteten Partikel,
die freifließend
sind, werden in einer Flüssigkeit
auf Wasserbasis suspendiert, die bei einem optimalen pH-Wert konstituiert
ist und in welcher geeignete funktionelle Additive einbezogen sind,
um das Produkt als eine endgültige
Dosisform zu präsentieren.
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20
g Risperidon von mittlerer Partikelgröße von etwa 20 μm wurden
in einer Lösung
von 6,6 g Eudragit RS 100 in 26,2 g Isopropylalkohol suspendiert. Der
Brei wurde kontinuierlich in einem Sprühtrockner bei einem Luftdruck
von 2 bar und einer Einlaßtemperatur
von 70°C
zerstäubt.
Das Produktpulver wurde aufgesammelt.
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Eine
Suspension von 1 g/ml wurde in einem Puffer bei einem pH-Wert 9
mit Hilfe von 2% Carboxymethylzellulosenatrium aufbereitet.
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Eine
Sechsergruppe kostete die Suspension wöchentlich über einen Zeitraum von 49 Tagen.
Die Suspension wurde von allen Teilnehmern zu jedem Zeitpunkt als
geschmacksneutral beurteilt.
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Beispiel 2
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Geschmacksmaskiertes Roxithromycin – I
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Roxithromycin
(30 g) wurde in einer Lösung von
Eudragit RS 100 (70 g) in Methylenchlorid (560 g) aufgelöst. Die
Lösung
wurde durch eine Zerstäuberdüse in einen
Sprühtrockner
bei einer Einlaß-Lufttemperatur
von 55°C
gepumpt. Das Pulver wurde aufgesammelt und bei einem pH-Wert 10
in einem 0,05 M-Glycerinpuffer
suspendiert, der 1% Polyvinylpyrollidon enthielt. Der Geschmack
aufgrund des Roxithromycin war 5 Tage nach Zubereitung nicht feststellbar.
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Beispiel 3
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Geschmacksmaskiertes Roxithromycin – II
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Roxithromycin
(30 g) wurde in einer Lösung von
Eudragit RS100 (70 g) in Methylenchlorid (560 g) aufgelöst. Talk
(15 g) wurde der Lösung
zugegeben. Die Suspension wurde durch eine Zerstäuberdüse hindurch in einen Sprühtrockner
hinein bei einer Einlaß-Lufttemperatur
von 55°C
gepumpt. Das Pulver wurde aufgesammelt und in einem 0,05 M-Glycerinpuffer,
der 1 Polyvinylpyrollidon enthielt, suspendiert. Die Suspension
hatte keinen Geschmack aufgrund des Roxithromycins am Tag eins oder
Tag fünf
nach Zubereitung.
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Beispiel 4
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Geschmacksmaskiertes Diclofenac
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Diclofenac-Säure wurde
mit Eudragit RS-100 durch Sprühtrocknung
aus Methylenchlorid unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel
2 beschichtet. Die Wirksamkeit des Endpulvers war 30%. 300 mg des
Pulvers (das 100 mg Diclofenac enthielt) wurden in einer Lösung suspendiert,
die 500 mg Zitronensäure,
40 ml Wasser und 2 Tropfen 1%-iger Lösung von Tween 80 enthielt,
was ein pH-Wert von 2 war.
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Eine
Vergleichslösung,
die 100 mg unbeschichtetes Diclofenac in der Lösung enthielt, wurde ebenfalls
produziert.
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Die
beiden Lösungen
wurden dann durch eine Gruppe von 5 Personen verglichen.
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Alle
Geschmacks-Probanden berichteten einen überwältigenden sauren Geschmack
aufgrund der Zitronensäure,
wonach Wahrnehmungen aufgrund der Arznei offensichtlich wurden.
Alle Probanden berichteten eine Reduktion des Bitterkeitspegels,
als das suspendierte beschichtete Pulver mit dem suspendierten unbeschichteten
Pulver verglichen wurde. Einige Probanden berichteten ein leichtes
Beißen
im Hals bei den unbeschichteten Pulversuspensionen, während dies
bei dem beschichteten Pulver nicht berichtet wurde.
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Beispiel 5
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Auflösung von
beschichtetem Roxithromycin
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Roxithromycin
wurde entsprechend dem Beispiel 2 zubereitet. Auflösungsprofile
des mit Eudragit RS100 beschichteten Roxithromycins vor und nach
Suspension in einem 0,015 M-Glycerin-Puffer bei einem pH-Wert von 10 wurden
verglichen.
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Auflösungstests
wurden durchgeführt
unter Einsatz einer USP-Strömung durch
einen Auflösungsapparat
hindurch bei einem pH-Wert
von 5,8 in 900 ml bei 37°C.
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Ergebnisse
sind in den 1 und 2 dargestellt.
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1 zeigt den Prozentsatz
von Roxithromycin, freigesetzt aus beschichtetem Pulver in-vitro nach
Suspension.
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Die
Figuren zeigen, daß die
Freigabe von Roxithromycin aus dem Mikrokapseln nicht wesentlich
durch Suspension in einer gepufferten Lösung beeinträchtigt wird.
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Beispiel 6
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Produkt-Analyse-Vergleich
von Roxithromycin und Josamycin
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Eine
Geschmacksprobe wurde durchgeführt, wobei
die folgenden Suspensionsprodukte verglichen wurden:
- 1) eine Suspension, die Roxithromycin, zubereitet nach Beispiel
2, enthielt, am ersten Tag, an dem sie hergestellt wurde;
- 2) eine Suspension, die Roxithromycin, zubereitet nach Beispiel
2, enthielt, am fünften
Tag, nach dem sie hergestellt wurde;
- 3) eine im Handel erhältliche
Suspension, bekannt als Josacine®, die
antibiotisches Josacine enthielt und von Rhone Poulenc erhältlich ist.
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Die
ziele der Studie waren festzustellen, ob es irgendwelche Unterschiede
im Geschmack und in der Textur gab.
- 1) zwischen
Josamycin und einer Roxithromycin-Formulierung (D13218) und
- 2) zwischen einer frisch hergestellten und einer fünf Tage
alten Roxithromycin-Formulierung.
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Die
Studiendetails und Ergebnisse, die berichtet werden, nutzten das
Compusense-System. Dieses System analysiert und wertet Informationen aus
einer sensorischen Auswertungsuntersuchung aus.
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Zwölf Hilfskräfte waren
in diese Studie involviert. Die Studie war ein einzelverblendetes
ausgeglichenes Überkreuzdesign.
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Die
Ergebnisse in 3 haben
gezeigt, daß es
keine statistisch bedeutsamen (P > 0,05)
Unterschiede gibt zwischen der Bezugsprobe und der Entwicklungsprobe
und keine statistisch bedeutsame (P > 0,05) Differenz gibt zwischen den frisch
hergestellten und den fünf
tage alten Entwicklungsproben in den getesteten Geschmacksattributen
(d. h. Bitterkeit, Süße, Würzstärke, Dicke,
Geschmeidigkeit, Gefühl
im Mund, Bitternachgeschmack und Gefallensrate).