DE69730971T2 - Vorrichtung für die transdermale verabrecihung von medikamenten oder der abnahme von körperflüssigkeiten - Google Patents
Vorrichtung für die transdermale verabrecihung von medikamenten oder der abnahme von körperflüssigkeiten Download PDFInfo
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Description
- TECHNISCHER BEREICH
- Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Verabreichung und Probennahme von Wirkstoffen. Insbesondere betrifft die Erfindung die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, wie beispielsweise Peptiden und Proteinen, sowie die transdermale Probennahme von Wirkstoffen, wie beispielsweise Glukose, Körperelektrolyte und missbräuchliche Substanzen, wie beispielsweise, aber nicht nur, Alkohol oder illegale Drogen. Die vorliegende Erfindung verwendet hautdurchdringende Mikroklingen, um den transdermalen Durchfluss der Wirkstoffe bei der transdermalen Verabreichung oder Probennahme zu verbessern.
- TECHNISCHER HINTERGRUND
- Das Interesse an der perkutanen oder transdermalen Verabreichung von Peptiden und Proteinen in den menschlichen Körper wächst stetig mit der zunehmenden Zahl an medizinisch einsetzbaren Peptiden und Proteinen, die in großen Mengen und in reiner Form zur Verfügung stehen. Die transdermale Verabreichung von Peptiden und Proteinen ist jedoch noch immer mit signifikanten Problemen verbunden. In vielen Fällen ist die Verabreichungsrate oder der Durchfluss der Polypeptide durch die Haut wegen der Bindung der Polypeptide an die Haut nicht ausreichend, um einen gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Außerdem werden Polypeptide und Proteine während und nach dem Eindringen in die Haut leicht abgebaut, bevor sie Zielzellen erreichen. Entsprechend ist auch der passive Fluss von wasserlöslichen, keinen Molekülen, wie beispielsweise Salzen eingeschränkt.
- Ein Verfahren zur Erhöhung der transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen beruht auf der Anwendung eines elektrischen Stroms über die Körperfläche oder auf einem „Elektrotransport". „Elektrotransport" bezieht sich hier im Allgemeinen auf den Durchtritt eines nützlichen Wirkstoffs, beispielsweise eines Medikaments oder einer Medikamentenvorstufe, durch eine Körperoberfläche, wie Haut, Schleimhäute, Nägel und ähnliches. Der Transport des Wirkstoffs wird durch die Anwendung eines elektrischen Potentials veranlasst oder verbessert, was zur Ausprägung eines elektrischen Stroms führt, durch den der Wirkstoff verabreicht oder die Verabreichung verbessert wird. Der Elektrotransport von Wirkstoffen durch eine Körperoberfläche kann in verschiedenster Weise erreicht werden. Ein häufig verwendeter Elektrotransportprozess, die Iontophorese, ist mit dem elektrisch induzierten Transport von geladenen Ionen verbunden. Bei der Elektroosmose, einem anderen Elektrotransportprozess, bewegt sich ein Lösungsmittel mit dem Wirkstoff unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes durch eine Membran. Bei einem weiteren Typ des Elektrotransports, der Elektroporation, dringt ein Wirkstoff durch Poren ein, die durch Anlegen von elektrischen Hochspannungsimpulsen an einen Membran erzeugt wurden. In vielen Fällen kann mehr als einer dieser Prozesse in unterschiedlichem Ausmaß gleichzeitig stattfinden. Die Verabreichung durch Elektrotransport erhöht im Allgemeinen die Wirkstoffabgabe, insbesondere die Abgaberaten von Verbindungen mit hohem Molekulargewicht (beispielsweise Polypeptiden), im Vergleich zur passiven oder elektrisch nicht unterstützten transdermalen Verabreichung. Allerdings sind eine weitere Erhöhung der transdermalen Abgaberate und eine Verringerung des Proteinabbaus während der transdermalen Verabreichung sehr wünschenswert.
- Ein Verfahren zur Erhöhung der transdermalen Wirkstoffabgaberaten erfordert die Vorbehandlung der Haut mit einem Mittel zur Verbesserung der Hautdurchdringung oder alternativ dessen gleichzeitige Abgabe mit dem nützlichen Wirkstoff. Mit dem Ausdruck „Mittel zur Durchdringungsverbesserung" soll hier ganz allgemein eine Substanz beschrieben werden, die, bei Auftragen auf eine Körperoberfläche durch die ein Wirkstoff abgegeben wird, dessen transdermalen Durchfluss verbessert. Der Mechanismus kann mit einer Erhöhung der Permeabilität der Körperoberfläche, einer Verringerung des Wirkstoffabbaus (beispielsweise des Abbaus durch Hautenzyme) während des Transports oder, im Fall einer Elektrotransportabgabe/-probennahme, einer Verringerung des elektrischen Widerstands der Körperoberfläche gegen den Durchfluss des Wirkstoffs durch sie hindurch oder die Erzeugung von hydrophilen Bahnen durch die Körperoberfläche verbunden sein.
- Es gab viele Versuche, den transdermalen Fluss durch mechanisches Punktieren der Haut vor der transdermalen Wirkstoffabgabe zu verbessern. Vergleiche beispielsweise die US Patente Nr. 5,279,544 von Gross et al., 5,250,023 von Lee et al. und 3,964,482 von Gerstel et al., sowie WO 96/17648, die am 13. Juni 1996 veröffentlicht wurde. Diese Vorrichtungen verwenden röhrenförmige oder allgemein zylindrische Strukturen, obwohl Gerstel und WO 96/17648 auch die Verwendung von anderen Formen beschreiben, um die Außenschicht der Haut zu durchstechen. Jede dieser Vorrichtungen ist mit herstellungstechnischen Herausforderungen, einem Widerstand gegen ein einfaches Eindringen in die Haut und/oder unerwünschten Hautreizungen verbunden.
- Es wurden zahlreiche chemische und mechanische Mittel zur Verbesserung des transdermalen Flusses untersucht. Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an einer Vorrichtung, die sich zur Erhöhung des transdermalen Flusses eignet und welche die Haut mit sehr geringer Eindringkraft durchdringt und dabei preisgünstig ist und reproduzierbar (das heißt ohne signifikante Unterschiede von Vorrichtung zu Vorrichtung) durch Massenproduktion hergestellt werden kann.
- Eine Vorrichtung gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 ist in WO-A-96/17648 beschrieben.
- BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt eine durch Massenproduktion reproduzierbar und preisgünstig herstellbare Vorrichtung bereit, welche die Haut leicht durchdringen kann und geeignet ist, den transdermalen Flusses zu erhöhen. Die Erfindung umfasst mehrere Mikroklingen zum Durchdringen der Haut, die eine führende Kante mit einem relativ spitzwinkligen ersten Segment aufweist, das in ein mäßiger abgewinkeltes zweites Segment übergeht. Die spezielle Geometrie der Mikroklinge ermöglicht ein besseres Eindringen in die Haut, wobei weniger „hinabdrückende" Kraft (im Sinne eines Eindringens und Einsetzens) durch den Benutzer erforderlich ist. Das erste Segment bildet einen relativ kleinen Winkel bezüglich einer Achse, die sich in Längsrichtung der Mikroklingen erstreckt, so dass sich ein sehr spitzer Abschnitt der Klinge ergibt, der die Haut einfach durchdringt. Die führende Kante geht dann in ein zweites Segment über, das einen größeren Winkel bezüglich der Achse als das erste Segment bildet. Das zweite Segment sorgt auf Grund der breiteren Klinge in diesem Abschnitt verglichen mit dem Abschnitt entlang des ersten Segmentes für die Stabilität der Klinge insgesamt, um ein Verbiegen zu Verhindern.
- Das zweite Segment erzeugt auf Grund seiner größeren Breite außerdem längere Schnitte in der Haut, was die Größe der transdermalen Bahnen durch die Wirkstoffe abgegeben oder entnommen werden können, steigert. Gemeinsam verbessern die schärfere Klingenspitze und die relativ starke Klingenbasis die Eindringeigenschaften der Mikroklinge insgesamt und verringern so die erforderliche Hinabdrückkraft, die zum Erreichen der erwünschten Eindringqualität erforderlich ist.
- Die Spitzen haben typischerweise eine Länge von weniger als etwa 0,5 mm und eine Breite und Dicke die noch geringer ist. Trotz ihrer geringen Größe können die Mikroklingen mit extrem reproduzierbarer Größe und Form hergestellt werden, so dass die durch die Mikroklingen erzeugten Mikroschlitze beim Punktieren der Haut ebenfalls eine sehr reproduzierbare Größe und Tiefe haben. Da die Mikroklingen sehr dünn sind (das heißt klein bezüglich der Breite und Länge der Klingen) erzeugen die Mikroklingen weniger Gewebeschäden bei gegebenem Querschnitt als eine hautdurchdringende Mikronadel mit kreisförmigem Querschnitt. Die erfindungsgemäße Vorrichtung durchdringt das Stratum corneum einer Körperoberfläche zur Bildung von Bahnen, durch die eine Substanz (beispielsweise ein Medikament) eingebracht (im Sinne einer Verabreichung) oder durch die eine Substanz (beispielsweise ein Körperelektrolyt) entnommen (im Sinne einer Probennahme) werden kann.
- Unter einem Aspekt der Erfindung umfasst die Vorrichtung eine Platte mit mehreren durchgehenden Öffnungen, sowie mehrere darin integrierte Mikroklingen, die sich von dort nach unten erstrecken, wobei wenigstens ein Teil der Mikroklingen eine Vorderkante aufweisen mit einem ersten abgewinkelten Segment und ein sich an das erste abgewinkelte Segment anschließende zweite abgewinkelte Segment, wobei das erste abgewinkelte Segment distal auf der Mikroplatte angeordnet ist und einen ersten Winkel zu einer Achse entlang der Längsrichtung der Mikroklinge aufweist, wobei das zweite abgewinkelte Segment einen Winkel bezüglich der Achse aufweist, der größer als der erste Winkel ist.
- Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann zur Medikamentenverabreichung, Probennahme von Körperanalyten oder Medikamenten oder zu beidem verwendet werden. Verabreichungsvorrichtungen, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können umfassen unter anderem aber nicht nur Elektrotransportvorrichtungen, passive Vorrichtungen, osmotische Vorrichtung und druckgetriebene Vorrichtungen. Probennahmevorrichtungen, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können umfassen unter anderem aber nicht nur „Umkehr"-Elektrotransportvorrichtungen, wie beispielsweise in dem US Patent Nr. 5,279,543 von Glikfeld et al. und US Patent Nr. 5,362,307 von Guy et al. beschrieben, passive Diffusionsvorrichtungen, wie im US Patent Nr. 5,538,984 von Schöndorfer beschrieben, osmotische Vorrichtungen, wie im US Patent Nr. 4,756,314 von Eckenhoff beschrieben und unter Druck betriebene Vorrichtungen.
- KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
-
1 ist eine vergrößerte perspektivische Ansicht der bezüglich der Haut proximalen Seite der Vorrichtung mit Mikroklingenfeld gemäß einer Ausführung der vorliegenden Erfindung; -
2 ist eine vergrößerte Ansicht eines Abschnitts der Mikroplatten des Klingenfeldes; -
3 ist eine vergrößerte Ansicht einer Mikroklinge gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform; -
4 –7 sind vergrößerte Ansichten andere Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Mikroklinge; -
8 ist eine perspektivische Explosionsdarstellung einer Ausführungsform eines Elektrotransport-Wirkstoffverabreichungssystems mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit Mikroklingenfeld; und -
9 ist eine Untersicht des Elektrotransport-Wirkstoffverabreichungssystems der8 . - AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
- Unter detaillierter Bezugnahme auf die Zeichnungen ist in
1 allgemein eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen hautdurchdringenden Bauteils2 dargestellt. Das Bauteil2 wird in Verbindung mit der perkutanen Verabreichung oder Probennahme eines Wirkstoffs verwendet. Die Ausdrücke „Substanz", „WirkstoffÄ und „Medikament" werden hier austauschbar verwendet und umfassen in breiter Form physiologisch oder pharmazeutisch aktive Substanzen die in Säugetieren, einschließlich Menschen und Primaten, Vögeln, Tieren im Haushalt, Sport oder in der Landwirtschaft eine lokalisierte oder systemische Wirkung oder Wirkungen hervorrufen oder zur Verabreichung an Labortiere, wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und ähnliches. Diese Ausdrücke umfassen auch Substanzen, wie beispielsweise Glukose, Körperelektrolyte, Alkohol, legale Substanzen, Pharmazeutika, illegale Wirkstoffe usw., die durch die Haut entnommen werden können. Die Hauptbarriereeigenschaften der Haut, wie Widerstand gegen Wirkstoffpenetration, sind in der äußersten Schicht angesiedelt (nämlich dem Stratum corneum). Die inneren Bereich der Epidermis umfassen im Allgemeinen drei Schichten, die gewöhnlich als Stratum granulosum, Stratum malpighii und stratum Germinativum. Wenn ein Medikament bis unter das stratum corneum dringt, tritt durch das Stratum granulosum, Stratum malpighi und Stratum germinativum wesentlich weniger Permeationswiderstand auf. Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird verwendet um im Stratum corneum Mikroschlitze zu erzeugen und einen Durchflußbereich in der Haut für eine verbesserte transdermale Verabreichung und Probennahme eines Wirkstoffs zu erzeugen. - Das Bauteil
2 umfasst mehrere Mikroklingen4 (d. h. ein Klingenfeld), das sich von einer Fläche eines Scheibe oder einer Platte6 nach unten erstreckt (vergleiche1 , in der ein Abschnitt eines Bauteils2 in einer umgedrehten Position gezeigt ist, damit die Mikroklingen sichtbar sind). Die Mikroklingen4 sind so bemessen und geformt, dass sie das Stratum corneum der Epidermis durchdringen können, wenn Druck auf die Vorrichtung ausgeübt wird. Die Mikroklingen erzeugen Mikroschlitze in einer Körperoberfläche, um die Verabreichung oder Probennahme einer Substanz durch die Körperoberfläche zu verbessern. Der Ausdruck „Körperoberfläche", wie er hier verwendet wird, bezieht sich im Allgemeinen auf die Haut eines Tiers oder eines Menschen. - Die Mikroklingen
4 bestehen im Allgemeinen aus einem einzigen Stück eines flächigen Materials und sind scharf und lang genug, um das Stratum corneum der Haut zu durchstechen. Gemäß einer Ausführungsform sind die Mikroklingen4 und die Scheibe6 im Wesentlichen undurchlässig oder völlig undurchlässig gegen den Durchtritt eines Wirkstoffs. Die Scheibe6 weist eine Öffnung8 zwischen den Mikroklingen4 auf, um den Durchtritt eines Wirkstoffs zu erleichtern. Im Fall der Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs (beispielsweise eines Medikaments), wird das Medikament aus einem (in2 nicht gezeigten) Medikament enthaltenden Behälter durch die Öffnung8 freigesetzt und tritt durch die beim Schneiden der Mikroklingen4 durch das Stratum corneum gebildeten Mikroschlitze hindurch, wandert entlang der Außenfläche der Mikroklingen nach unten und durch das Stratum corneum um eine lokale oder sytemische Therapie zu bewirken. Im Fall der Probennahme eines Wirkstoffs (beispielsweise eines Körperanalyten), wandert der Analyt aus dem Körper durch die Mikroschlitze im Stratum corneum die durch die Mikroklingen4 eingeschnitten wurden. - Gemäß einer Ausführungsform entsprechen die Öffnungen
8 dem Abschnitt der Scheibe6 , die von jedem der Mikroklingen eingenommen wurde, bevor die Klingen in die nach unten weisende Position übergeführt wurden. Die Zahl der Mikroklingen4 pro Öffnung kann jede beliebige Zahl sein, bevorzugt sind aber zwischen 1 und etwa 30 Klingen pro Öffnung. Außerdem sind die Anzahl der Öffnungen pro Vorrichtung und die Anzahl der Klingen pro Vorrichtung unabhängig. Die Vorrichtung kann nur eine Öffnung oder eine Mikroklinge aufweisen. Der Wirkstoff kann mit einer kontrollierten Abgaberate aus dem Behälter durch ein (nicht dargestelltes) die Wirkstoffabgaberate kontrollierendes Material, das die Öffnung8 bedeckt, gesteuert werden. - Wie man am besten in
1 erkennt ist die Dicke der Mikroklingen4 viel geringer als die Breite der Klingen an ihrer Basis, das heißt in der Nähe von dem Punkt, wo die Klingen an der Scheibe6 befestigt sind. Die Klingengeometrie sorgt für einen maximalen Medikamentendurchflussbereich bei minimaler Klingeneindringfläche und gewährleistet so geringere Gewebeschäden. Der Wirkstoffdurchflussbereich ist der mit den Klingen in Kontakt stehende Hautbereich, der das Eindringen der Wirkstoffe in die Haut gewährleistet. Die Mikroklingen sind so geformt, dass sie bei minimaler Querschnittsfläche die größtmögliche Oberfläche besitzen, so dass sich der größtmögliche Durchflussbereich ergibt. Dünne Mikroklingen sind zu diesem Zweck besser geeignet als runde Vorsprünge, denn bei gleichem Querschnitt erzeugt eine dünne Klinge einen größeren Durchflussbereich und weniger Gewebeschaden als ein Vorsprung mit kreisförmigem Querschnitt (das heißt ein zylinderförmiger Vorsprung). Dies stellt einen entscheidenden Vorteil gegenüber runden Elementen des Standes der Technik, wie Nadeln oder Röhren dar. Dünne Mikroklingen erfordern auch weniger Eindringkraft als runde Vorsprünge. Die Breite jeder Klinge ist in weiten Bereichen beliebig. Die Breite kann von Klinge zu Klinge in dem Feldmuster unterschiedlich sein. Ebenso kann die Breite entlang der Klinge variieren, wie weiter unten detaillierter beschrieben wird. Die Breite der Klinge am Schnittpunkt von Klinge und Körperoberfläche nachdem das Klingenfeld eingesetzt wurde, liegt bevorzugt im Bereich von etwa 10 μm bis etwa 500 μm, vorzugsweise etwa von 25 bis etwa 400 μm und besonders bevorzugt von etwa 25 μm bis etwa 300 μm. - Die mit geneigter (das heißt angewinkelter) Vorderkante
64 versehenen Mikroklingen4 weisen mehrere Segmente auf, um die Eindringkraft, die benötigt ist, um die Klingen in das Hautgewebe zu pressen, zu verringern. Da die Eindringkraft der Klingen verringert ist, kann man eine dünnere und flexiblere Scheibe6 verwenden, was vorteilhaft bei Vorrichtungen ist, die für längere Zeiten (mehr als 30 Minuten) auf der Haut getragen werden sollen. In den1 bis5 und7 weisen die Vorderkanten64 jeweils zwei Segmente mit einer unterschiedlichen Vorderkante auf. Das erste Segment11 ist das am weitesten distal gelegene Segment. An das erste Segment11 schließt sich das zweite Segment13 an. Der Winkel des ersten Segments bezüglich der Achse oder Bezugslinie15 wird mit α bezeichnet. Der Winkel des zweiten Segments wird mit β bezeichnet. Die mehrfach segmentierte geneigte Vorderkante erzeugt einen Schnitt durch das Hautgewebe, welcher der vollen Breite der Klinge4 entspricht, während die in dem Hautgewebe befindliche Metallmenge verringert wird. Mit anderen Worten erzeugt eine flache Vorderkante (das heißt α ist 90°) eine Klinge mit mehr Klingenmaterial in dem Hautgewebe, als bei einer Klinge mit einer geneigten Vorderkante. Der Winkel α jedes Segments11 kann eine beliebiger Winkel zwischen etwa 1° bis 25°, vorzugsweise etwa 15° sein. Das erste Segment11 geht dann in ein zweites Segment13 mit einem Winkel β von etwa 26° bis 80°, vorzugsweise zwischen etwa 30° und 45° und besonders bevorzugt von etwa 35° über. - Die Mikroklinge
4 der in den4 ,6 und7 dargestellten Ausführungsformen hat zur leichteren Durchdringung der Haut eine scharfe distale Spitze19 . Die in den1 –3 und5 dargestellten Ausführungsformen der Mikroklinge4 haben am äußersten distalen Ende ein abgeflachte Spitze17 , die einfacher hergestellt werden kann und beim Eindringen in die Haut eine größere Biegesteifigkeit aufweist als die spitzere Spitze19 . - Die Ausführungsformen der
1 –4 und6 haben eine einzelne geneigte Vorderkante64 auf der Mikroklinge4 , während die Ausführungsformen der5 und7 zwei geneigte Vorderkanten64 aufweisen, die etwa an der Mittellinie15 beginnen und sich von dort aus zu beiden Seiten der Mittellinie nach außen erstrecken. Wie in7 gezeigt müssen die geneigten Vorderkanten nicht symmetrisch um die Mittellinie sein. Das erste Segment11' entspricht nicht dem Segment11 und das zweite Segment13' entspricht nicht dem Segment13 . - Die mehrfach segmentierte Vorderkante
64 jeder der oben beschriebenen Ausführungsformen kann eine beliebige Anzahl von Segmenten aufweisen. So hat beispielsweise die Ausführungsform der6 ein drittes Segment21 . Der Winkel des dritten Segments21 wird mit γ bezeichnet. Das zweite Segment13 geht in das dritte Segment21 mit dem Winkel γ relativ zur Bezuglinie15 über, welcher größer als der Winkel β ist. Vorzugsweise liegt der Winkel γ zwischen etwa 35° und 80°, bevorzugter bei etwa 45°. Wie man aus6 erkennt, erzeugen mehrere aneinandergrenzende abgewinkelte Segmente, von denen ausgehend von dem ersten Segment proximal entlang der Mikroklinge fortschreitend jedes der folgenden abgewinkelten Segmente einen Winkel zu der Bezugslinie15 aufweist, der größer als der Winkel des vorhergehenden abgewinkelten Segments ist, eine bogenförmig (das heißt gekrümmt) erscheinende Vorderkante. Gemäß einer Ausführungsform ist die Vorderkante über die gesamte Breite der Klinge gekrümmt. - Die Mikroklinge
4 werden mit einem Photoätzverfahren hergestellt. Das Photoätzverfahren ermöglicht es, die Mikroklingen4 mit sehr kleinen Abmessungen (das heißt einigen 10 μm) reproduzierbar herzustellen. Durch dieses Verfahren können die Mikroklingen4 auch in Formen hergestellt werden, die zum Eindringen in die Haut weniger Kraft erfordern. Einige der Mikroklingen4 sind in gewisser Weise mit Widerhaken50 (1 und2 ) versehen, so dass das Bauteil2 und eine damit verbundene entsprechende Vorrichtung auf der Haut angebracht bleiben, nachdem sie mit Druck aufgesetzt wurden. Der Grad der Befestigung und die Anzahl und Größe der Widerhaken50 werden so gewählt, dass die Abgabe- oder Entnahmevorrichtung während der normalen Aktivität des Trägers gehalten wird, aber beim Entfernen keinen Schmerz erzeugt. Da die Mikroklingen bei der Benutzung in das Hautgewebe gepresst werden schneidet die Vorderkante64 jeder Mikroklinge4 durch das Hautgewebe und drückt dieses zur Seite. Nachdem die Bewegung der Mikroklingen in der Haut aufgehört hat, vereinigt sich die Haut auf Grund ihrer elastischen Eigenschaften wenigstens teilweise wiederum die Kanten der Mikroklingen4 herum, wodurch sich die Oberfläche66 jeder Mikroklinge mit Widerhaken50 in das Hautgewebe eingreift und die Vorrichtung in der Haut verankert. Wenn die Mikroklinge für einen längeren Zeitraum (beispielsweise 24 Stunden) in der Haut belassen wird, beginnt das Hautgewebe in dem Bereich hinter der Oberfläche66 des Widerhakens50 wieder zu verheilen, was die Verankerung der Vorrichtung verbessert. In den Figuren ist nur ein Widerhaken pro Klinge dargestellt, aber im Rahmen der Erfindung kann jede Klinge mehrere Widerhaken aufweisen, die von dieser herausragen. Die mehreren Mikroklingen4 zum Durchstechen des Stratum corneums können in einer beliebigen Anordnung auf einer Oberfläche48 des Bauteils2 vorhanden sein, beispielsweise als eine Anhäufung von Klingen, die in einer beliebigen Anzahl Reihen angeordnet sind oder in jeglicher Abstandsbeziehung der Klingen zueinander. Jede Klinge weist eine Breite und Dicke auf, welche das Eindringen in das Stratum corneum ohne Verbiegen erleichtert. In der in1 dargestellten Ausführungsform sind sechs Klingen4 am Umfang jeder Öffnung8 in der Scheibe6 angeordnet. Vorzugsweise beträgt die Breite jeder Klinge zwischen etwa 135 μm und etwa 300 μm und die Länge liegt bei etwa 600 μm. Die erforderliche Länge der Klingen hängt ab von der Veränderung der zu durchdringenden Körperoberfläche und entspricht der natürlichen Dicke des Stratum corneums, denn eines der Hauptmerkmale ist, dass die Klingen das Stratum corneum hinein in die Epidermis durchdringen. Üblicherweise beträgt die Länge der Klingen etwa 25 μm bis etwa 700 μm, wobei die Länge bei den meisten Anwendungen zwischen etwa 50 μm bis etwa 600 μm liegt. Beispielsweise ist die Mikroklinge4 der3 254 μm breit und 508 μm lang, wobei die Abmessung C 127 μm und die Abmessung D 89 μm betragen. Die Mikroklinge4 der4 ist 254 μm breit und 610 μm lang, wobei die Abmessung C 127 μm und die Abmessung D 178 μm betragen. Das scharfe distale Segment der Mikroklingen wird vom Rest der Klinge getragen, da sich diese mit einem Winkel β verbreitert und eine relativ große Basisbreite zur Verfügung stellt, welche für die erforderliche strukturelle Festigkeit sorgt, um ein Ablenken der Klinge beim Einsetzen und Durchdringen der Haut zu verhindern. - Das Muster für die erfindungsgemäßen Klingenfeldvorrichtungen wird mit einem Photoätzverfahren hergestellt. Beispielhaft sei auf die am 24. Dezember 1997 veröffentlichte WO 97/48440 verwiesen, aus der jede der dort beschriebenen Methoden zur Herstellung des erfindungsgemäßen Bauteils
2 verwendet werden kann. Eine dünne Scheibe oder Platte6 aus Metall, wie beispielsweise Edelstahl oder Titan wird photolithographisch mit Mustern geätzt, welche die klingenartigen Strukturen enthalten. Im Allgemeinen wird eine dünne Schicht Trockenphototlack oder Nassphotolack in einer Stärke von 7 μm bis etwa 100 μm, vorzugsweise 25 μm bis etwa 50 μm auf eine Platte aufgebracht. Der Photolack wird unter Verwendung einer Maske mit dem gewünschten Muster kontaktbelichtet und anschließend entwickelt. Diese Vorgänge erfolgen weitgehend in gleicher Weise wie bei der Herstellung von Leiterplatten. Die Platte wird dann durch Säurelösungen geätzt. Nachdem das Muster durch die Platte geätzt wurde, wird die Platte auf eine Form montiert, die mehrere Öffnungen aufweist, welche den Öffnungen8 in der Platte entsprechen. Ein Dorn mit mehreren Vorsprüngen, die den Öffnungen in der Platte und der Form entsprechen, befindet sich ursprünglich über der Platte und der Form. In diesem Ausgangszustand sind die Klingen4 in der gleichen Ebene wie der Rest der Platte6 . Die Vorsprünge auf dem Dorn werden dann in die Öffnungen gedrückt, wodurch die Klingen4 nach unten gebogen werden, so dass sie in einem Winkel (beispielsweise im Wesentlichen senkrecht) zur der Ebene der Platte angeordnet sind. Die fertige Struktur liefert Klingen4 mit einer benachbarten Öffnung8 für den Durchtritt einer Substanz, wenn das Bauteil2 auf der Haut befestigt wird. In den Figuren sind rechteckige Öffnungen8 dargestellt, aber erfindungsgemäß können beliebig geformte Öffnungen verwendet werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, quadratische, dreieckige, kreisförmige und elliptische. Die Klingen4 können auf beiden Seiten der Platte6 mit Photolack gemustert und folglich gleichzeitig von beiden Seiten geätzt werden, um für eine gegebene Plattendicke die maximale Musterauflösung zu erzielen und eine messerartige Kante zu erzeugen, die mit herkömmlichen Stanz- und Einsteckverfahren nicht erreicht werden kann. Alternativ können die Klingen4 nur von einer Seite gemustert und ausgeätzt werden. - Gemäß einer anderen Ausführungsform des zweiseitigen Ätzverfahrens wird das Klingenfeldmuster der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in die Oberseite der Platte
6 geätzt. Ein zweites Muster, das dem durch jede der Öffnungen8 (beispielsweise Rechtecke) entsprechenden Bereich entspricht, wird in die Unterseite48 geätzt, so dass jede der Klingen des Klingenfeldmusters dünner als die umgebende Scheibe6 ist. Folglich bildet die Scheibe6 eine starke Basis und während der Dorn die Klinge4 nach unten biegt, verformt sich jede Klinge plastisch so, dass Klingen erzeugt werden, die gerader und wirklich senkrechter zu der Platte orientiert sind. - Gemäß einer Ausführungsform des Ätzverfahrens wird ein Trockenphotolack (beispielsweise „Dynachem FL" von Dynachem, Tustin, Kalifornien) 12,5 μm dick auf eine oder beide Seiten der Platte aufgetragen und in herkömmlicher Weise belichtet. Anschließend wird ein geeigneter Sprühätzer (beispielsweise „Dynamil VRP 10/NM" von Western Tech. Assoc., Anaheim, Kalifornien) verwendet, um ein Gemisch aus Eisenchlorid und Salzsäure bei 52°C (125°F) zwei Minuten lang auf den Photolack und die Scheibe zu sprühen. Ein herkömmliches Abbeizmittel wird zum Entfernen des Photolacks verwendet.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Ätzverfahrens wird ein Nassphotolack (beispielsweise „Shipley 111S" von Shipley Corporation, Marlborough, Massachusetts) 7,5 μm dick bei etwa 20°C (70°F) auf eine oder beiden Seiten der Scheibe aufgetragen und in herkömmlicher Weise belichtet. Dann wird ein geeignetes Ätzmittel (beispielsweise Eisenchlorid) bei 49°C (120°F) auf den Photolack und die Scheibe gesprüht. Ein herkömmliches Abbeizmittel wird zum Entfernen des Photolacks eingesetzt.
- Im Allgemeinen liegen die Klingen
4 nach dem Durchstoßen in einem Winkel von etwa 90° zu der Oberfläche48 der Scheibe6 , aber sie können in einem beliebigen Winkel beiderseits von der senkrechten Position angeordnet sein, der das Eindringen in und die Befestigung an dem Stratum corneum erleichtert. Gemäß einer Ausführungsform sind alle Klingen in einem Winkel zwischen 1° und etwa 69°, vorzugsweise etwa 10° bis 60° und besonders bevorzugt etwa 20° bis 45° ausgerichtet, um das Entlanggleiten und Eindringen der Vorrichtung in die Haut zu erleichtern. Die abgewinkelten Klingen haben zwei Hauptvorteile. Zum einen wird das Eindringen der Klingen nicht so stark durch die Elastizität der Haut behindert, denn die Klingen gleiten im Wesentlichen horizontal in die Haut statt vertikal auf die Haut gedrückt zu werden. Zweitens wirken die abgewinkelten Klingen als Verankerung der Vorrichtung in der Haut, da jede Bewegung der Haut weniger wahrscheinlich zu einer Verschiebung der Klingen führt. Außerdem können weitere Verankerungselemente, wie beispielsweise Widerhaken, Öffnungen usw. mit den abgewinkelten Klingen verwendet werden, um das Verankern der Vorrichtung weiter zu verbessern. Die Scheiben und Klingen können aus Materialien bestehen, die ausreichend stabil und bearbeitbar zur Herstellung von Klingen sind, wie beispielsweise Gläsern, Keramiken, steifen Polymeren, Metallen und Metalllegierungen. Beispiele von Metallen und Metalllegierungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Edelstahl, Eisen, Stahl, Zinn, Zink, Kupfer, Platin, Aluminium, Germanium, Nickel, Zirkon, Titan und Titanlegierungen mit Nickel, Molybden und Chrom, Metalle überzogen mit Nickel, Gold, Rhodium, Iridium, Titan, Platin und ähnliches. Ein Beispiel von Gläsern umfasst Glaskeramiken, wie beispielsweise „PHOTOCERAM" von Corning in Corning, New York. Beispiele für Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Polystyren, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyethylen, „BAKALIT", Celluloseacetat, Ethylcellulose, Styrol/Acrylnitril-Copolymerisate, Styrol/Butadien-Copolymerisate, Acrylnitril/Butadien-Styrol (ABS)-Copolymerisate, Polyvinylchlorid und Acrylsäurepolymerisate, einschließlich Polyacrylate und Polymethacrylate. - Die erfindungsgemäßen Mikroklingen erzeugen einen länglichen dünnen Mikroschnitt (das heißt einen Schlitz) in der Hautoberfläche denn die Klingen besitzen eine geringe Dicke (verglichen mit ihrer Breite und Länge), was zu einer minimalen Klingenquerschnittsfläche für den in der Haut befindlichen Bereich der Klinge führt. Die Geometrie der Mikroklingen
4 führt zu einem minimalen Klingenvolumen in der Haut bei maximaler Klingenoberfläche in der Haut. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: (1) die sehr spitzen ersten Segmente auf der Vorderkante erleichtern das Eindringen in die Haut; (2) die dünne Klingengeometrie erzeugt einen maximalen Wirkstoffdurchflussbereich für einen gegebenen Querschnitt der Klinge; (3) es treten nur minimale Gewebeschäden auf, denn die Menge an Klingenmaterial in der Haut und folglich die Volumenbeladung sind minimiert; (4) geneigte Vorderkanten (oder ähnliche gespitzte Formen) minimieren weiter die Volumenbeladung oder Gewebeschädigung, während ein großer Durchflussbereich aufrecht erhalten bleibt; (5) für eine gegebene Volumenbeladung sind die Reibungshaltekräfte in der Haut umso größer, je größer die Oberfläche ist und (6) für eine vorgegebene gewünschte Durchflussfläche werden weniger Klingen benötigt, so dass die Kraft auf jede Spitze höher ist, was das Eindringen in die Haut erleichtert. - Die Anzahl der Klingen und Öffnungen jeder Ausführungsform der Vorrichtung
2 variiert in Abhängigkeit von der gewünschten Durchflussrate, dem zu entnehmenden oder abzugebenden Wirkstoff, der verwendeten Abgabe- oder Entnahmevorrichtung (das heißt Elektrotransport, passiv, osmotisch, druckgetrieben, usw.) und anderen Faktoren, die für den Fachmann auf der Hand liegen. Im Allgemeinen ist der Fluss des Wirkstoffs durch die Haut umso verteilter, je größer die Anzahl der Klingen per Flächeneinheit (das heißt die Klingendichte) ist, denn so gibt es mehr wirkstoffleitende Bahnen durch die Haut. Folglich ist der Fluss der Wirkstoffs durch die Haut umso konzentrierter, je geringer die Anzahl der Klingen pro Flächeneinheit ist, weil es weniger Bahnen gibt. Erfindungsgemäß liegt die Klingendichte bei wenigstens etwa 10 Klingen/cm2 und höchstens etwa 1000 Klingen/cm2, vorzugsweise bei wenigstens etwa 600 Klingen/cm2, noch bevorzugter bei wenigstens etwa 800 Klingen/cm2. Entsprechend liegt die Anzahl der Öffnungen pro Flächeneinheit, durch die der Wirkstoff hindurch kann, bei wenigstens etwa 10 Öffnungen/cm2 und höchstens etwa 1000 Öffnungen/cm2. Gemäß einer Ausführungsform erzeugt die vorliegende Erfindung eine Durchflussfläche von 0,005 bis 0,05 cm2/cm2 Körperoberfläche, vorzugsweise etwa 0,01 cm2/cm2 Körperoberfläche. - Eine Ausführungsform der Erfindung beruht auf der Anwendung eines elektrischen Stroms über die Körperoberfläche oder auf „Elektrotransport". Elektrotransport bezieht sich im Allgemeinen auf den Durchgang eines nützlichen Wirkstoffs, beispielsweise eines Medikaments oder einer Medikamentenvorstufe, durch eine Körperoberfläche, wie beispielsweise Haut, Schleimhäute, Nägel und ähnliches. Der Transport des Wirkstoffs wird induziert oder unterstützt durch die Anwendung eines elektrischen Potentials, was zur Anwendung eines elektrischen Stroms führt, über den der Wirkstoff abgegeben oder die Abgabe verbessert wird, oder, bei „Umkehr"-Elektrotransport den Wirkstoff entnimmt oder die Entnahme des Wirkstoffs verbessert. Der Elektrotransport von Wirkstoffen in den menschlichen Körper oder aus ihm heraus kann auf verschiedene Weise erreicht werden. Ein weit verbreitetes Elektrotransportverfahren, die Iontophorese nützt den elektrisch induzierten Transport von geladenen Ionen. Bei der Elektroosmose, einem anderen Typ des Elektrotransportverfahrens, das zum transdermalen Transport von ungeladenen oder neutral geladenen Molekülen verwendet wird (beispielsweise bei der transdermalen Glucoseentnahme), wird die Bewegung eines Lösungsmittels mit dem Wirkstoff durch eine Membran unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes genutzt. Bei der Elektroporation, einem weiteren Typ des Elektrotransports, durchdringt ein Wirkstoff Poren, die durch Anwenden eines elektrischen Hochspannungspulses auf eine Membran erzeugt wurden. In vielen Fällen können mehr als einer dieser Prozesse in unterschiedlichem Ausmaß gleichzeitig stattfinden. Folglich wird der Ausdruck „Elektrotransport" hier in seiner breitesten Interpretation verwendet und umfasst den elektrisch induzierten oder verbesserten Transport von wenigstens einem geladenen oder ungeladenen Wirkstoff oder Wirkstoffgemischen, unabhängig von dem spezifischen Mechanismus (den spezifischen Mechanismen) durch den (die) der Wirkstoff tatsächlich transportiert wird.
- Dem in diesem Bereich arbeitenden Fachmann ist bewusst, dass die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit einer großen Vielzahl von Elektrotransportsystemen eingesetzt werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht in keiner Weise eingeschränkt ist. Als Beispiele für Elektrotransport-Medikamentenverabreichungssysteme kann man sich beispielsweise auf die US Patente Nr. 5,147,296 von Theeuwes et al., 5,080,646 von Theeuwes et al., 5,169,382 von Theeuwes et al., und 5,169,383 von Gyory et al. beziehen. Beispiele von „Umkehr"-Elektrotransportvorrichtungen findet man beispielsweise in den US Patenten Nr. 5,279,534 von Glikfeld et al. und 5,362,307 von Guy et al.
- Bei Elektrotransportvorrichtungen werden im Allgemeinen wenigstens zwei Elektroden eingesetzt, die sich in elektrischem Kontakt mit einem Abschnitt der Haut, von Nägeln, Schleimhäuten oder anderen Körperoberflächen befinden. Im Fall der transdermalen Wirkstoffverabreichung wird eine dieser beiden Elektroden üblicherweise als „Donor"- oder „Aktive" Elektrode bezeichnet, von welcher der Wirkstoff in den Körper abgegeben wird. Im Fall der transdermalen Wirkstoffentnahme wird eine der beiden Elektroden als „Rezeptor"-Elektrode bezeichnet und ist diejenige, in welcher der Wirkstoff (beispielsweise ein Körperanalyt) gesammelt wird, nachdem er aus dem Körper entnommen wurde. Die zweite Elektrode wird üblicherweise als „Gegen" oder Rückkehr"-Elektrode bezeichnet und dient dazu, den elektrischen Kreislauf durch den Körper zu schließen. Wenn beispielsweise der abzugebende Wirkstoff ein Kation ist, das heißt ein positiv geladenes Ion, wird die Anode die aktive oder Donorelektrode, während die Kathode den Kreislauf schließt. Wenn umgekehrt der Wirkstoff ein Anion, das heißt ein negativ geladenes Ion ist, bildet die Kathode die Donorelektrode. Wenn der zu entnehmende Wirkstoff ein Kation ist, wird die Kathode die Rezeptorelektrode, während die Anode dazu dient, den Kreislauf zu schließen. Wenn der zu entnehmende Wirkstoff ein Anion ist, wird die Anode die Rezeptorelektrode, während die Kathode dazu dient, den Kreislauf zu schließen. Wenn der zu entnehmende Wirkstoff keine Nettoladung besitzt (beispielsweise Glucose) können entweder die Anode oder die Kathode oder beide Elektroden als Rezeptorelektrode dienen. Sowohl die Anode als auch die Kathode können Donorelektroden sein, wenn sowohl anionische als auch kationische Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden. Elektrotransportverabreichungssysteme benötigen im Allgemeinen wenigstens ein Reservoir oder Quelle des an den Körper zu verabreichenden Wirkstoffs. Elektrotransportentnahmesysteme benötigen entsprechend wenigstens ein Reservoir, in welchem der entnommene Wirkstoff gesammelt werden kann. Beispiele solcher Reservoire umfassen unter anderem einen Beutel oder Hohlraum, wie im US Patent Nr. 4,250,878 von Jacobsen et al. beschrieben, einen porösen Schaum oder ein Kissen wie im US Patent Nr. 4,141,359 von Jacobsen et al. beschrieben und einen vorgeformten Gelkörper, wie im US Patent Nr. 4,383,529 von Webster beschrieben. Solche Reservoire sind zwischen der Anode oder der Kathode und der Körperoberfläche angeordnet und mit diesen elektrische verbunden, beispielsweise um eine feste oder erneuerbare Quelle von mindestens einem Medikament im Fall der Wirkstoffverabreichung bereit zu stellen. Außerdem weisen Elektrotransportverabreichungssysteme üblicherweise eine elektrische Stromquelle, beispielsweise eine oder mehrere Batterien und eine elektrische Kontrolleinrichtung auf, die dazu dient, die Zeiteinteilung, Amplitude und/oder Frequenz des aufgeprägten elektrischen Stroms und folglich die Zeiteinteilung und die Rate der Wirkstoffabgabe/-entnahme zu regeln. Diese Stromquellenkomponente ist elektrisch mit den beiden Elektroden verbunden. Optionale Komponenten der Elektrotransportvorrichtung umfassen ein Gegenreservoir, Haftbeschichtungen, isolierende Trennschichten und Raten steuernde Membranen.
- In den
8 und9 ist eine charakteristische Elektrotransportvorrichtung zur Probenabgabe/-entnahme10 dargestellt, die zusammen mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann. Die Vorrichtung10 umfasst ein oberes Gehäuse16 , eine Leiterplattenanordnung18 , ein unteres Gehäuse20 , anodische Elektrode22 , kathodische Elektrode24 , Anodenreservoir26 , Kathodenreservoir28 und ein hautverträgliches Haftmittel30 . Das obere Gehäuse16 weist seitliche Flügel9 auf, welche die Anbringung der Vorrichtung10 auf der Haut eines Patienten unterstützen. Die Leiterplattenanordnung18 umfasst eine integrierte Schaltung19 die mit diskreten Komponenten40 und einer Batterie32 verbunden ist. Die Leiterplattenanordnung18 ist mit (in8 nicht dargestellten) Füßen an dem Gehäuse16 befestigt, welche durch Öffnungen13a und13b ragen, wobei die Enden der Füße erhitzt/aufgeschmolzen werden, um die Leiterplattenanordnung18 in dem Gehäuse16 durch Hitze zu verankern. Das untere Gehäuse20 ist durch eine Haftschicht30 an dem oberen Gehäuse16 befestigt, wobei die Oberseite34 der Haftschicht30 sowohl an dem unteren Gehäuse20 als auch an dem oberen Gehäuse16 einschließlich der Unterseiten der Flügel9 haftet. Auf der Unterseite der Leiterplattenanordnung18 ist eine Knopfzellenbatterie32 (teilweise) dargestellt. Andere Batterietypen können je nach Bedarf ebenfalls zum Betrieb der Vorrichtung10 verwendet werden. - Die Vorrichtung
10 umfasst im Allgemeinen eine Batterie32 , elektronische Schaltungen19 ,40 , Elektroden22 ,24 , Medikamenten/Rezeptorreservoir26 , Gegenreservoir28 und Bauteil2 , die alle in eine in sich geschlossene Einheit integriert sind. Die (in8 nicht gezeigten) Ausgänge der Leiterplattenanordnung18 bilden durch Öffnungen23 ,23' in den im unteren Gehäuse20 gebildeten Vertiefungen25 ,25' mittels elektrisch leitfähiger Klebestreifen42 ,42' . Die Elektroden22 und24 stehen wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten44' ,44 der Medikamentenreservoire26 und28 . Die Unterseite46 des Medikamentenreservoirs48 kontaktiert die Haut des Patienten durch die Öffnung29 in der Haftschicht30 (9 ). Die Unterseite46' des Medikamentenreservoirs26 kontaktiert die Haut des Patienten durch mehrere Öffnungen8 in dem Bauteil2 . Die Formulierung des Reservoirs26 ist vorzugsweise in viskoses Gel, welches die Öffnungen8 so füllt, dass das Reservoir26 in direktem Kontakt mit der Haut ist, wenn die Klingen das Stratum corneum durchdrungen haben. Der Kontakt zwischen dem Reservoir und der Haut sorgt für einen Pfad für den zu transportierenden Wirkstoff. Wenn sich das Reservoir26 nicht von vorneherein in direktem Kontakt mit der Haut befindet, sammelt sich üblicherweise Schweiß in dem abgeschlossenen Bereich an und sorgt für einen wirkstoffübertragende Pfad zwischen dem Reservoir26 und der Haut. - Die Vorrichtung
10 hat gegebenenfalls Eigenschaften, welche es dem Patienten ermöglichen, sich selbst durch Elektrotransport eine Medikamentendosis zu verabreichen oder selbst Proben von Körperelektrolyten zu entnehmen. Durch Drücken des Druckknopfschalters12 gibt die elektronische Schaltung auf der Leiterplattenanordnung18 einen bestimmten Gleichstrom an die Elektrode/Reservoire22 ,26 und24 ,28 für ein Abgabeintervall einer bestimmten Dauer ab. Der Druckknopfschalter12 befindet sich günstigerweise auf der Oberseite der Vorrichtung10 und kann leicht durch die Bekleidung hindurch betätigt werden. Ein Doppeldruck auf den Druckknopfschalter12 innerhalb eines kurzen Zeitraums, beispielsweise innerhalb von 3 Sekunden, wird vorzugsweise verwendet, um die Vorrichtung zu aktivieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten Aktivierung der Vorrichtung10 minimiert wird. Vorzugsweise überträgt die Vorrichtung an den Benutzer eine visuelle und/oder hörbare Bestätigung des Betriebsbeginns durch Aufleuchten einer LED14 und/oder durch ein hörbares Tonsignal von beispielsweise einem „Piepser". Wirkstoff wird durch die Haut des Patienten, beispielsweise auf dem Arm, durch Elektrotransport während eines vorgegebenen Abgabeintervalls abgegeben oder entnommen. Die anodische Elektrode22 umfasst vorzugsweise Silber und die kathodische Elektrode vorzugsweise Silberchlorid. Beide Reservoire26 und28 umfassen vorzugsweise polymere Gelmaterialien. Die Elektroden22 ,24 und die Reservoire26 ,28 werden durch das untere Gehäuse20 gehalten. - Im Fall der Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen (das heißt von Medikamenten), ist eine flüssige Medikamentenlösung oder -suspension in wenigstens einem der Behälter
26 und28 enthalten. Medikamentenkonzentrationen im Bereich von etwa 1 × 10–4 M bis 1,0 M oder mehr können verwendet werden, wobei Medikamentenkonzentrationen im unteren Teil des Bereichs bevorzugt sind. - Der Druckknopfschalter
12 , die elektronische Schaltung auf der Leiterplattenanordnung18 und die Batterie32 sind durch Verkleben zwischen dem oberen Gehäuse16 und dem unteren Gehäuse20 „versiegelt". Das obere Gehäuse16 besteht vorzugsweise aus Kautschuk oder einem anderen elastomeren Material, beispielsweise spritzgussfähigem Ethylenvinylacetat. Das untere Gehäuse20 besteht bevorzugt aus einem Kunststoff oder einem elastomeren Folienmaterial (beispielsweise Polyethylen), das leicht zur Bildung von Vertiefungen25 ,25' geformt und zur Bildung von Öffnungen23 ,23' geschnitten werden kann. Die zusammengebaute Vorrichtung10 ist vorzugsweise wasserbeständig ( das heißt spritzwassergeschützt) und besonders bevorzugt wasserdicht. Das System hat ein unteres Profil, das sich dem Körper leicht anpasst, wodurch Bewegungsfreiheit an und in der Umgebung der Tragstelle gewährleistet ist. Die Reservoire26 und28 befinden sich auf der hautkontaktierenden Seite der Vorrichtung10 und sind ausreichend voneinander entfernt, um einen zufälligen elektrischen Kurzschluss während normaler Handhabung und Gebrauch zu verhindern. - Die Vorrichtung
10 haftet an der Körperoberfläche des Patienten (beispielsweise der Haut) mittels einer Haftschicht30 (die eine obere Haftseite34 und eine den Körper kontaktierende Haftseite36 aufweist). Die Haftseite36 bedeckt die gesamte Unterseite der Vorrichtung10 abgesehen von dem Bereich, wo das Bauteil20 und das Reservoir28 angeordnet sind. Die Haftseite36 weist Hafteigenschaften auf, die gewährleisten, dass die Vorrichtung10 während normaler Aktivitäten des Benutzers an der vorgesehenen Stelle auf dem Körper verbleibt und dennoch ein zumutbares Entfernen nach der vorgegebenen (beispielsweise 24 Stunden dauernden) Trageperiode ermöglicht. Die obere Haftseite34 haftet am unteren Gehäuse20 und hält die Elektroden und Reservoire in den Gehäusevertiefungen25 ,25' , und außerdem das Bauteil2 am unteren Gehäuse20 und das untere Gehäuse20 am oberen Gehäuse16 . - Gemäß einer Ausführungsform der Medikamentenabgabe und -entnahmevorrichtung ist auf der Vorrichtung
10 eine (nicht dargestellte) Schutzhülle vorgesehen, um den Zusammenhalt der Vorrichtung aufrecht zu erhalten, wenn diese nicht benutzt wird. Bei Benutzung wird die Schutzhülle von der Vorrichtung abgezogen, bevor die Vorrichtung auf der Haut angebracht wird. - Gemäß anderer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden passive transdermale Abgabe- oder Entnahmevorrichtungen mit dem Bauteil
2 verwendet. In einer Ausführungsform umfasst die passive transdermale Abgabevorrichtung ein Reservoir mit einem Wirkstoff. Das Reservoir ist vorzugsweise als Matrix mit darin verteiltem Wirkstoff ausgebildet. Das Reservoir ist zwischen einer vorzugsweise für den Wirkstoff impermeablen Deckschicht und einer die Abgaberate steuernden Membran eingepackt. Das Reservoir besteht aus einem Material, wie beispielsweise einem kautschukartigen Polymer, das so viskos ist, dass es seine Form beibehält. Wenn ein Material mit niedrigerer Viskosität für das Reservoir verwendet wird, wie beispielsweise ein wässriges Gel, würde man die Deckschicht und die Abgaberate kontrollierende Membran an ihrem Umfang dicht verbinden, um Leckage zu verhindern. In einer Entnahmenanordnung würde das Reservoir zunächst keinen Wirkstoff enthalten. Unterhalb der Membran ist das Bauteil2 mit dem Mikroklingenfeld. Die Vorrichtung haftet mittels einer den Umfang des Bauteils2 umgebenden Kontaktkleberschicht. Die Klebeschicht kann optional auch Wirkstoff enthalten. Eine (nicht dargestellte) abziehbare Schutzhülle ist üblicherweise entlang der exponierten Flächen der Klebeschicht vorgesehen und wird entfernt, bevor man die Vorrichtung auf der Körperoberfläche anbringt. - Alternativ kann eine transdermale therapeutische Vorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung mittels eines flexiblen Klebeüberzugs an einer Körperoberfläche befestigt werden. Bei dieser Ausführungsform umfasst die Vorrichtung ein wirkstoffenthaltendes Reservoir (in der Abgabeanordnung), das vorzugsweise die Form einer Matrix mit darin verteiltem Wirkstoff hat. In einer Entnahmeanordnung würde das Reservoir ursprünglich keinen Wirkstoff enthalten.
- Eine impermeable Deckschicht ist angrenzend an eine Oberfläche des Reservoirs vorgesehen. Der Klebeüberzug hält die Vorrichtung auf der Körperoberfläche. Der Klebeüberzug kann zusammen mit den restlichen Bauelementen der Vorrichtung hergestellt werden oder getrennt von ihnen bereitgestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann der Klebeüberzug gegenüber dem oben beschriebenen Kontaktkleber bevorzugt sein. Dies gilt beispielsweise dann, wenn das Wirkstoffreservoir ein Material enthält (wie beispielsweise einen öligen, oberflächenaktiven Permeationsverbesserer), der die Hafteigenschaften der Kontakthaftschicht nachteilig beeinflusst. Die impermeable Deckschicht ist vorzugsweise etwas größer als das Reservoir und verhindert so, dass Wirkstoffe in dem Reservoir nachteiligen Einfluss auf den Klebstoff im Überzug nehmen. Optional kann eine (nicht dargestellte) die Abgaberate kontrollierende Membran auf der zur Haut/Schleimhaut gerichteten Seite des Reservoirs vorgesehen sein. Eine (nicht dargestellte) abziehbare Schutzhülle ist üblicherweise bei der Vorrichtung vorgesehen und wird kurz vor der Anbringung der Vorrichtung an der Körperoberfläche entfernt.
- Die Formulierung für passive transdermale Vorrichtungen kann aus einer wässrigen oder nicht wässrigen Basis bestehen. Die Formulierung wird so gewählt, dass der Wirkstoff mit dem nötigen Durchfluss abgegeben wird. Wässrige Formulierungen enthalten typischerweise Wasser und etwa 1 bis 2 Gew.-% eines hydrophilen Polymers als Gelbildner, wie beispielsweise Hydroxyethylzellulose oder Hydroxypropylzellulose. Typische nicht wässrige Gele umfassen Silikonfluide oder Mineralöl. Gele auf Mineralölbasis enthalten außerdem typischerweise 1 bis 2 Gew.-% eines Gelbildners, wie beispielsweise kolloidalem Siliziumdioxid.
- Die Reservoirmatrix sollte mit dem abzugebenden Wirkstoff, gegebenenfalls vorhandenen Hilfsstoffen (wie beispielsweise Flussverbesserer, Wirkstoffen zum Verhindern von Reizungen) und/oder gegebenenfalls vorhandenen Trägerstoffen dafür kompatibel sein. Bei Verwendung eines Systems auf wässriger Basis ist die Reservoirmatrix vorzugsweise ein hydrophiles Polymer, beispielsweise ein Hydrogel. Bei Verwendung eines Systems auf nicht wässriger Basis besteht die Reservoirmatrix vorzugsweise aus einem hydrophoben Polymer. Geeignete polymere Matrizen sind auf dem Gebiet der transdermalen Wirkstoffabgabe bekannt.
- Die bevorzugte Ausführungsform, in welcher der Wirkstoff abgegeben oder gesammelt wird bestimmt im Allgemeinen den Typ des eingesetzten Abgabe- oder Entnahmesystems und umgekehrt. Das bedeutet, die Auswahl eines „passiven" Systems, das den Wirkstoff durch Diffusion abgibt oder sammelt, oder eines elektrisch betriebenen Systems, das den Wirkstoff durch Elektrotransport abgibt oder sammelt, wird in erster Linie durch die Form des Wirkstoffs bestimmt. Beispielsweise ist im Fall eines passiven Abgabesystems allgemein anerkannt, dass der Wirkstoff vorzugsweise in Form seiner freien Base oder Säure abgeben wird, statt in Form eines wasserlöslichen Salzes. Andererseits ist bei Elektrotransportabgabevorrichtungen anerkannt, dass die Wirkstoffe vorzugsweise ionisiert sein sollten und das Wirkstoffsalz wasserlöslich sein sollte. Im Fall einer durchstochenen Haut tritt ein merklicher passiver Fluss durch die von den Mikroklingen, die das Stratum corneum durchstechen, erzeugten Mikroschlitze auf. Für osmotische und druckbetriebene Systeme, welche Wirkstoffe durch einen zusammenhängenden Fluss, der durch ein Lösungsmittel getragen wird, abgeben oder sammeln, hat der Wirkstoff vorzugsweise eine ausreichende Löslichkeit in der Trägerlösung. Für den Fachmann versteht es sich, dass die vorliegende Erfindung zusammen mit einer großen Bandbreite von osmotischen Abgabe- oder Entnahmesystemen verwendet werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht eingeschränkt ist. Osmotische Vorrichtungen werden beispielsweise in den US Patenten Nr. 4,340,480 von Eckenhoff, 4,655,766 von Theeuwes et al. und 4,753,651 von Eckenhoff beschrieben.
- Die Erfindung ist zur Abgabe von Wirkstoffen aus beliebig breiten Klassen von üblicherweise durch Körperoberflächen und Membranen, einschließlich der Haut, verabreichten Wirkstoffen geeignet. Im Allgemeinen umfasst dies Wirkstoffe aus allen wesentlichen therapeutischen Bereichen.
- Die vorliegende Erfindung ist besonders brauchbar beim Transport von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen, Nucleotid-Wirkstoffen und anderer solcher Molkülarten durch Körperoberflächen wie beispielsweise die Haut. Diese Substanzen weisen charakteristischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 300 Dalton auf, und noch charakteristischer ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 300 bis 40.000 Dalton. Spezielle Beispiele für Peptide und Proteine in diesem Größenbereich umfassen ohne Einschränkung LHRH, LHRA-Analoga wie beispielsweise Goserelin, Buserelin, Gonadorelin, Napherelin und Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insultropin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemische Bezeichnung: N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolamid), Liprezin, Hormone der Hirnanhangdrüse (z. B. HGH, HMG, Desmopressinacetat, usw.) Follikelluteotide, aANF, Wachstumsfaktoren wie beispielsweise Wachstumsfaktor-freisetzenden Faktor (GFRF), bMSH, GH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, von Plättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erytropoietin, Epoprostenol (Plättchenaggretationsinhibitor), Glucagon, HCG, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukine, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebe-Piasminogen-Aktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, HNP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angiotensin II-Antagonisten, Agonisten antidiuretischer Hormone, Bradykinin-Antagonisten, Ceredase, CSI's „Calcitonin-gene related-Peptid (CGRP), Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptid-Suppressoren, IGF-1, neurotrophische Faktoren, Koloniestimulierende Faktoren, Parathyroidhormon und dessen Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosin Alpha-1, Trombolytica, TNF, Impfstoffe, Analoga von Vasopressin-Antagonisten, (rekombinantes) Alpha-1-Antitrypsin, und TGF-beta.
- Wie oben erwähnt kann das erfindungsgemäße Bauteil
2 auch mit bekannten Entnahmevorrichtungen verwendet werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, solchen, die mit Umkehriontophorese, Osmose, passiver Diffusion, Phonophorese und Absaugung (das heißt mit Unterdruck) arbeiten. Osmotische Entnahmevorrichtungen können zum Sammeln von unterschiedlichsten Wirkstoffen durch eine Körperoberfläche verwendet werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Glucose, Körperelektrolyte, Alkohol, Blutgase, zulässige Medikamente und illegale Substanzen, wie beispielsweise Drogen. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist eine osmotische Entnahmevorrichtung mittels eines flexiblen Klebeüberzugs an einer Körperoberfläche befestigt. Die osmotische Entnahmevorrichtung umfasst eine Salzschicht, die zwischen einer semipermeablen oder osmotischen Membran und einem optionalen Wirkstoff spürenden Element angeordnet. Das optionale Wirkstoff spürende Element kann aus einer Vielzahl von chemisch reaktiven Sensoren und Indikatoren ausgewählt sein, beispielsweise den für Glukosetests verwendeten Farbindikatorteststreifen. Der Klebeüberzug kann einen Ausschnitt oder ein transparentes Fenster in dem Bereich der Indikatoren aufweisen, so dass die Indikatoren einfach betrachtet werden können. Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann das Wirkstoff spürende Element zwischen der osmotischen Entnahmevorrichtung und der Salzschicht angeordnet sein. - Während die Erfindung im Zusammenhang mit bevorzugten speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, versteht es sich aber, dass die obige Beschreibung nur zur Illustration und nicht zur Einschränkung des Schutzbereichs der Erfindung dient. Andere Aspekte, Vorteile und Abänderungen im Rahmen des Schutzbereichs der Erfindung ergeben sich für den Fachmann, an den diese Erfindung gerichtet ist, ohne Weiteres.
Claims (16)
- Vorrichtung (
2 ) zum Durchdringen des Stratum corneum einer Körperoberfläche zur Bildung von Bahnen, durch die eine Substanz eingeführt oder entnommen werden kann, mit einer Platte (6 ), die wenigstens eine durchgehende Öffnung (8 ) aufweist, wobei sich mehrere Mikroklingen (4 ) von der Platte nach unten erstrecken und die Mikroklingen (4 ) jeweils eine Grundfläche aufweisen, wo jede Mikroklinge (4 ) mit der Platte (6 ) verbunden ist, wobei die Mikroklingen (4 ) jeweils eine Dicke aufweisen, die geringer als ihre Breite an der Grundfläche ist, wobei wenigstens ein Teil der mehreren Mikroklingen (4 ) ein erstes abgewinkeltes Segment (11 ,11' ) aufweisen, das distal auf der Mikroklinge (4 ) mit einem ersten Winkel (α) bezüglich einer Achse (15 ) entlang der Längserstreckung der Mikroklinge (4 ) angeordnet ist, sowie angrenzend an das erste abgewinkelte Segment (11 ,11' ) ein zweites abgewinkeltes Segment (13 ,13' ) mit einem Winkel (β) bezüglich der Achse (15 ), der größer als der erste Winkel (α) ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Breite kleiner als die Länge der Mikroklingen ist. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1, wobei die Mikroklingen (4 ) eine Länge von weniger als 0,5 mm und eine noch geringere Breite und Dicke aufweisen. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der erste Winkel (α) in dem Bereich von etwa 1° bis 25° und der Winkel (β) des zweiten abgewinkelten Segments (13 ,13' ) in dem Bereich von etwa 26° bis 80° liegt. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der erste Winkel (α) etwa 15° und der Winkel (β) des zweiten abgewinkelten Segments (13 ,13' ) etwa 30° beträgt. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der erste Winkel (α) etwa 15° und der Winkel (β) des zweiten abgewinkelten Segments (13 ,13' ) etwa 35° beträgt. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, die außerdem ein an das zweite abgewinkelte Segment (13 ,13' ) angrenzendes drittes abgewinkeltes Segment (21 ) umfasst und einen Winkel (γ) bezüglich der Achse (15 ) aufweist, der größer als der Winkel (β) des zweiten abgewinkelten Segments (13 ,13' ) ist. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, die außerdem mehrere aneinander angrenzende abgewinkelte Segmente (11 ,11' ,13 ,13' ,21 ) umfasst, wobei jedes der aufeinanderfolgenden abgewinkelten Segmente, das proximal entlang der Mikroklinge (4 ) von dem zweiten abgewinkelten Segment (13 ,13' ) ausgeht, einen Winkel (γ) bezüglich der Achse (15 ) aufweist, der größer als der Winkel (β) des vorhergehenden abgewinkelten Segments (13 ,13' ) ist. - Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das erste und das zweite abgewinkelte Segment (
11 ,13 ) Teil einer bogenförmigen Mikroklingenspitze sind. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, die außerdem eine Abgabevorrichtung (10 ) für einen therapeutischen Wirkstoff umfassen, der mit der Durchdringungsvorrichtung (2 ) verbunden und so angeordnet ist, dass ein therapeutischer Wirkstoff durch die Öffnung (8 ) an die Körperoberfläche abgegeben werden kann. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, die außerdem eine Probennahmevorrichtung (10 ) umfasst, die mit der Durchdringungsvorrichtung (2 ) verbunden und so angeordnet ist, dass Substanzen von der Körperoberfläche durch die Öffnung entnommen werden können. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Mikroklingen (4 ) entlang eines Umfangs von einer oder mehreren Öffnungen (8 ) angeordnet sind. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei wenigstens ein Teil der mehreren Mikroklingen (4 ) erste abgewinkelte Segmente (11 ,11' ), die distal auf jeder Seite der Achse (15 ) entlang der Längserstreckung der Mikroklinge (4 ) angeordnet sind, wobei jedes der ersten Segmente (11 ,11' ) einen ersten Winkel (α) mit der Achse (15 ) einschließt, und angrenzend an die ersten Segmente (11 ,11' ) zweite Segmente (13 ,13' ) auf jeder Seite der Achse (15 ) aufweist, von denen jedes einen Winkel (β) mit der Achse (15 ) einschließt, der größer als der erste Winkel (α) ist. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Platte (6 ) und die Mikroklingen (4 ) aus Metall bestehen. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 13, wobei das Metall Edelstahl oder Titan ist. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 12, wobei die ersten Winkel (α) jedes der ersten Segmente (11 ,11' ) nicht die gleichen Winkel sind. - Vorrichtung (
2 ) gemäß Anspruch 12, wobei die Winkel (β) der zweiten Segmente (13 ,13' ) keine gleichen Winkel sind.
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