DE69734333T2

DE69734333T2 - Biologisch abbaubarer Stent

Info

Publication number: DE69734333T2
Application number: DE69734333T
Authority: DE
Inventors: Kevin E. Healy; Gary S. Dorfman
Original assignee: GEN VASCULAR DEVICES Ltd; General Vascular Devices Ltd; Bioengineered Materials Inc
Current assignee: GEN VASCULAR DEVICES Ltd; General Vascular Devices Ltd; Bioengineered Materials Inc
Priority date: 1996-05-28
Filing date: 1997-05-07
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2017-05-08
Also published as: DE69734333D1; ATE306226T1; EP0809981A1; ES2251012T3; US5670161A; EP0809981B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen biologisch abbaubaren Stent, der zur Absorption durch den menschlichen Körper in der Lage ist und der ebenfalls als Arzneimittel oder Nährstoffabgabesystem als Folge seiner biologisch abbaubaren Eigenschaften wirken kann.
Hintergrund der Erfindung
Stents, einschließlich kardiovaskulärer und biliärer Stents, sind gut bekannt als Vorrichtungen, die zur Unterstützung eines Körperlumens, wie zum Beispiel eine Arterie, Vene, Gallengang oder eine Speiseröhre, verwendet werden. Sie können als primäre Behandlung zur Konstriktion eines Körperlumens (Stenosis) verwendet werden, oder sie können auf ein medizinisches Verfahren folgend, wie zum Beispiel eine Angioplastie, zur Heilung einer Stenosis verwendet werden.
Herkömmliche Stents haben zwei Formen angenommen. Es gibt erstens die sich selbst ausdehnenden Stents, die typischerweise aus Metall hergestellt sind und die eine biologisch verträgliche Beschichtung umfassen können. Derartige Stents werden dauerhaft in den menschlichen Körper implantiert, indem sie auf oder durch einen Katheter eingesetzt werden, obwohl entfernbare Stents von dieser Art aus dem Stand der Technik bekannt sind. Der Stent, der gewebt, verstrebt oder wie eine Feder gewunden sein kann, wird unter Spannung oder Komprimierung entlang dem inneren oder äußeren Umfang des Katheters eingesetzt und perkutan in den Körper eingeführt, wobei er zu der Implantationsstelle geführt wird. Dann wird der Stent von der Katheterbegrenzung gelöst oder aus dem Inneren des Katheters extrudiert, wobei er sich zu einem festgesetzten vorher bestimmten Durchmesser ausdehnt, und als Ergebnis dieser Ausdehnung in Position gehalten. Aus dem Stand der Technik sind viele unterschiedliche Konfigurationen derartiger sich selbst ausdehnender Stents und Katheter, die zum Einsetzen derartiger Stents verwendet werden, bekannt.
Eine Variation dieser sich selbst ausdehnenden Stents wird in Kawai et al., US Patent Nr. 4,950,258 erläutert. Kawai offenbart die Verwendung einer zu einer Feder ähnlichen Spirale aus Kunststoff mit einem „Formengedächtnis". Der Stent wird aus Homopolymeren oder Copolymeren aus Lactid und/oder Glycolid auf eine gewünschte Größe hergestellt und dann unter geeigneten Bedingungen zum Einsetzen in den Körper komprimiert. Danach wird der Stent erwärmt und aufgrund des „Formgedächtnisses", kehrt er zu seiner ursprünglichen (nicht komprimierten) Größe zurück.
Eine zweite Art von Stent, die im Allgemeinen in dem Gebiet verwendet wird, ist als Folge einer mechanischen Handlung durch den Chirurg ausdehnbar. Ein derartiger Stent wird von Palmaz, US Patent Nr. 4,733,665 und 4,639,632 offenbart. Gemäß den Patenten von Palmaz wird ein nicht ausgedehnter Stent dauerhaft in den Körper implantiert, indem der perkutan unter Verwendung eines Katheters in ein Gefäß eingesetzt wird und der Stent an die Stelle geführt wird, an der er dauerhaft implantiert werden soll. Wird die Implantationsstelle erreicht, wird der Ballonteil des Katheters ausgedehnt und gleichzeitig wird ebenfalls ein Teil des Stents ausschließlich als Folge der durch den sich ausdehnenden Ballon angewandten mechanischen Kraft ausgedehnt, bis der Stent für die Implantationsstelle die geeignete Größe aufweist. Danach wird aus dem ausgedehnten Ballon die Luft abgelassen und der Katheter wird aus dem Körper unter Zurücklassung eines Stents, der dauerhaft in Position gehalten wird, entfernt. Die bei Palmaz offenbarten Stents sind aus einem Metall oder nicht abbaubaren Kunststoff hergestellt und der Stent kann mit einer biologisch verträglichen Substanz beschichtet werden, um Kompatibilität mit und in dem Körper zu erreichen.
Handelsübliche Stents der vorstehend beschriebenen Arten zeigen unerwünschte Eigenschaften, die der Stand der Technik zu überwinden suchte. Sich selbst ausdehnende Stents können für die Stellen, an denen sie eingesetzt werden sollen, von ungeeigneter Größe sein, wodurch das Risiko für einen Riss, eine Stentwanderung, Stenosis und Thrombose erhöht wird, da der Stent sich kontinuierlich auszudehnen versucht, nachdem er sich zu seinem vorher festgesetzten optimalen Durchmesser entfaltet hat. Umgekehrt kann ein Stent mit einer für das Lumen zu kleinen Größe in das Lumen hineinragen, wodurch eine primäre oder sekundäre Blockierung oder Wanderung verursacht wird. Sowohl sich selbst ausdehnende als auch ausdehnbare Stents, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, weil sie zur dau erhaften Implantation in den Körper konstruiert sind, erhöhen das Risiko für eine Restenosis, Thrombose oder andere nachteilige medizinischen Wirkungen aufgrund des Risikos für eine nachteilige Reaktion durch umgebendes Gewebe, einer nachteiligen Reaktion durch das durch das Körperlumen strömende Material (wie zum Beispiel Blut oder Blutprodukte) und der Verschlechterung des umgebenden Gewebes und/oder des Stents selbst. Die für derartige Stents verwendeten Metalle oder Legierungen bleiben, weil von ihnen angenommen wird, dass sie biologisch stabil sind, ebenfalls ein Leben lang im Körper des Patienten sofern sie nicht zu einem späteren Zeitpunkt zusammen mit dem umgebenden Gewebe chirurgisch entfernt werden. Daher erlauben diese Stents keine vorübergehende Einsetzung innerhalb des Körpers es sei denn, der Patient und der Chirurg sind bereit, eine zweite Prozedur zur Entfernung des Stents zu unternehmen, die in den meisten Fällen schwierig oder unmöglich ist.
Herkömmliche durch einen Ballon eingesetzte Stents, wie die durch Palmaz beschriebenen, erfordern ebenfalls eine beträchtlich perforierte Struktur, die intraluminal durch einen Ballonkatheter ausgedehnt werden kann, ohne Kräfte anzuwenden, die für das umgebende Gewebe möglicherweise eine Bedrohung sind. Derartige Perforationen erlauben ebenfalls, dass das Zellwachstum von der Intima oder den das Lumen auskleidenden Medien aus stattfindet. Somit wandern zum Beispiel endotheliale Zellen oder Fibroblasten des glatten unwillkürlichen Muskelgewebes durch die Perforationen ins Innere und um die Stents herum, wie diejenigen, die bei Palmaz gezeigt sind. Ein derartiges endotheliales Zellwachstum ist in dem Maße erwünscht, dass die endotheliale Schicht die Bildung von Blutgerinnseln (Thrombogenese) verhindert, indem sie eine blutverträgliche Oberfläche bereitstellt. Jedoch kann die vaskuläre Wanderung der glatten unwillkürlichen Muskelzellen und die Proliferation unerwünscht sein, wenn sie unkontrolliert ist (wie bei der Intimahyperplasie) und zur Verschließung des Lumens führt, das durch Einsetzen des Stents chirurgisch geöffnet worden ist. Daher können Stents, wie die von Palmaz beschriebenen, unerwünscht sein, wenn ein beträchtliches Risiko für eine Intimahyperplasie besteht. Die Vorteile eines durch einen Ballon eingesetzten Stents könnten unter derartigen Umständen nicht realisiert werden. Überdies spielen biologische Überlegungen (wie zum Beispiel die Konstruktion des Stents zum Einschränken des Zelleneinwuchses und der Zellwanderung) häufig in dem Maße eine sekundäre Rolle oder überhaupt keine Rolle, wie die Konstruktion von Stents, wie zum Beispiel diejenigen, die in Palmaz beschrieben sind, in erster Linie durch mechanische Überlegungen vorgeschrieben ist, wie zum Beispiel die zum Öffnen des Stents benötigten Kräfte.
Ein weiterer Nachteil der existierenden Stents besteht darin, dass die Materialien, aus denen sie gemacht sind, starr sind, und daher ist die Nachgiebigkeit der Stents (das heißt, die Fähigkeit zum Kontrollieren der Flexibilität des Materials, das zur Konstruktion der Stents für spezielle Anwendungen verwendet wird) beschränkt. Dies hat den Nachteil, dass Patienten Risiken ausgesetzt werden, die mit dem Einsetzen einer Vorrichtung verbunden sind, die eine im Vergleich zu der für die spezielle Anwendung benötigte übermäßige Starrheit zeigt.
Die meisten herkömmlichen Stents sind ebenfalls in der Lage, als Arzneimittelabgabesysteme verwendet zu werden, wenn sie mit einer biologisch abbaubaren Beschichtung beschichtet sind, die das abzugebende Arzneimittel enthält. Die Menge des Arzneimittels, das abgegeben werden kann, und die Zeitdauer, während der es freigesetzt wird, können daher durch die Menge der verwendeten Beschichtung beschränkt sein.
Beck et al., US Patent Nr. 5,147,385 offenbaren die Verwendung eines abbaubaren mechanisch ausdehnbaren Stents, der aus Poly(ε-caprolacton) oder ähnlichen Polymeren hergestellt wird, die zwischen 45–75°C schmelzen, weil das geschmolzene Polymer derart ausgedehnt werden kann, dass es sich dem Körperlumen, in das es eingesetzt wird, anpasst. Gleichzeitig ist die Fähigkeit unter Verwendung des von Beck beschriebenen Stents, kontrollierte verbesserte Festigkeitscharakteristika zu erhalten, beschränkt, weil Poly(ε-caprolacton) in dem Temperaturbereich, den Beck offenbart (ungefähr 60°C), in eine flüssige Phase eintritt. Weiterhin liegt der von Beck et al. beschriebene Temperaturbereich gut oberhalb der Glasübergangstemperatur für Poly(ε-caprolacton). Dies beschränkt die Fähigkeit des gemäß Beck et al. hergestellten Stents, radialen Druckkräften, die durch das Lumen auf. den Stent ausgeübt werden, zu widerstehen, ohne sich zu verschieben oder zu lockern, wodurch ein beträchtliches Risiko für ein Verschließen des Lumens eingeführt wird. Alternativ dazu könnte man gemäß Beck et al. hergestellte massive Strukturen verwenden, um das Lumen offen zu halten, bei diesem Vorgehen wäre jedoch die normale Funktion des Lumens signifikant gestört, wobei möglicherweise Regionen erzeugt werden, in denen der Strom von Körperflüssigkeiten durch das Lumen stark eingeschränkt wäre oder stagnieren würde, so dass sich in diesen Regionen Gerinnsel bilden könnten.
Die WO 93/15787 (Chandler) beschreibt einen aus einem biologisch abbaubaren Copolymer hergestellten Stent, der auf die äußere Oberfläche eines Angioplastieballons angebracht werden kann. Nachdem er in einem eingeschränkten Gefäßabschnitt positioniert ist wird eine in dem Ballon vorhandene Kontrastflüssigkeit erwärmt, was zu einer Erwärmung des Stents führt. Die Erwärmung des Stents und die Ausdehnung des Angioplastieballons erlauben dem Stent sich auszudehnen, so dass er gegen die Gefäßwand drückt. Dann lässt man den Ballon in sich zusammenfallen. Der Polymerstent wird vorzugsweise aus zwei Polymeren gebildet, die ein Lactid und ein Caprolacton enthalten.
Die EP-A-0,420,541 (Bristol-Myers Squibb Company) beschreibt einen biologisch abbaubaren, biologisch verträglichen, resorbierbaren ureterischen Stent, der aus einer biologisch abbaubaren Polymerzusammensetzung mit einer definierten Zugfestigkeit, einer definierten Dehnung und einer Shaw-Härte zwischen 50 bis 100 hergestellt ist. Die Polymerzusammensetzung umfasst vorzugsweise ein Terpolymer aus L(–)lactid, Glycolid und Epsiloncaprolacton.
Die EP-A-0,621,017 (Advanced Cardiovascular Systems, Inc.) beschreibt einen intravaskulären Stent, der eine zylinderförmige dünne Lage mit ineinander greifenden überlappenden Kanten umfasst. Der Stent kann durch einen Ballonkatheter ausgedehnt werden oder er kann sich selbst ausdehnen. Der Stent ist biologisch verträglich und ist zur lokalisierten Arzneimittelabgabe in der Lage. Es wird beschrieben, dass der Stent aus Materialien, umfassend Polymere der linearen aliphatischen Polyester- und Glycolidfamilien, hergestellt werden kann.
Die WO 95/29647 (Scimed Life Systems, Inc.) beschreibt einen Stent, auf dem zur Erhöhung der biologischen Verträglichkeit des Stents Collagen aufgebracht ist.
Die EP-A-0,716,836 (Advanced Cardiovascular Systems, Inc.) beschreibt einen Stent mit einer planaren dünnen Lage eines Polymermaterials, die auf der Außenseite des ausdehnbaren Konstruktionsteils des Stents angebracht ist. Das Polymermaterial ist vorzugsweise biologisch abbaubar und kann mit einem therapeutischen Wirkstoff oder Arzneimittel beladen oder beschichtet werden.
Slepian et al., US Patent Nr. 5,213,580 offenbaren einen endoluminalen Versiegelungsprozess unter Verwendung eines Poly(caprolacton)-Materials, das bei Temperaturen oberhalb von 60–80°C fließfähig ist. Gemäß Slepian ist dieses fließfähige Material in der Lage, sich Unregelmäßigkeiten auf der inneren Oberfläche des Körperlumens, in das es eingesetzt wird, anzupassen.
Goldberg et al., US Patent Nr. 5,085,629 offenbaren die Herstellung eines urethralen Stents, der aus einem Terpolymer aus L-Lactid, Glycolid und ε-Caprolacton hergestellt ist, das ausgewählt ist, um dem Stent einen Abbau innerhalb des Körpers zu erlauben. Goldberg offenbart jedoch nicht die Verwendung eines ausdehnbaren Stents, noch stellen Goldberg et al. irgendeine Information bezüglich der Konstruktion des Stents oder des Verfahren zu dessen Einsetzung innerhalb des Körpers bereit.
Daher wird ein Stent, der die soeben identifizierten Probleme überwindet, wobei er gleichzeitig die Vorteile bereitstellt oder verbessert, die aus der Verwendung von Stents resultieren, zur Verbesserung der Sicherheit und Genesung des Patienten benötigt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung versucht diese Probleme durch Bereitstellung eines ausdehnbaren, biologisch abbaubaren Stents zur Verwendung innerhalb eines Körperlumens zu überwinden. Die Erfindung besteht im Wesentlichen aus einer hohlen Röhre, bestehend aus einem Copolymer von L-Lactid und ε-Caprolacton, die in nicht ausgedehnter Form einen ersten Durchmesser besitzt, der ausreicht, um auf einem Ballonkatheter zum Positionieren innerhalb des Körperlumens gehalten zu werden. Der Stent ist bei normalen Körpertemperaturen nicht ausdehnbar. Der Stent ist mit Hilfe eines durch Wärme unterstützen mechanischen Ausdehnungsverfahrens bei einer Temperatur zwischen ungefähr 38–55°C auf einen zweiten Durchmesser ausdehnbar, der ausreichend groß ist, damit er innerhalb des Körperlumens an seinem Platz gehalten wird. Es ist ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass die Röhre eine nicht gewobene Struktur aufweist. Die Erfindung findet sich ebenfalls in einem Verfahren zur Herstellung dieses Stents.
Daher besteht eine Aufgabe der Erfindung in der Bereitstellung eines biologisch abbaubaren Stents, der in den Körper für eine Zeitdauer eingesetzt werden kann, die ausreicht, um der durch den Stent unterstützten Stelle die Heilung, Rekonstruktion und Kräftigung zu erlauben und um danach in den Körper absorbiert zu werden, wodurch das Risiko für eine Thrombose oder andere nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit, die mit fremden Materialien im Körper assoziiert sind, verringert wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Stents, der perkutan unter Ausnutzung thermisch aktivierter Eigenschaften eingesetzt werden kann, die dem Stent eine dauerhafte Deformation bei Temperaturen gerade oberhalb der normalen Körpertemperatur erlauben, während er bei Körpertemperatur ausreichend starr bleibt, um eine mechanische Unterstützung des umgebenden Gewebes bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Stents, der mit einer variablen Geometrie und Nachgiebigkeit konstruiert werden kann, um dem Designer und/oder Chirurg zu erlauben, die Charakteristika eines speziellen Stents so passend zu machen, damit er präziser auf seine Verwendung passt als es gegenwärtig möglich ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines derartigen Stents aus einem Material, das die Verwendung des Stents als Arzneimittelabgabesystem zur Förderung der Heilung an der Stelle der Einsetzung erlaubt. Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden erreicht, wie nachstehend beschrieben ist.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Abbildung einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen nicht ausgedehnten Stents. Die 2–4 sind Planzeichnungen verschiedener Perforationsmuster, die für erfindungsgemäß hergestellte Stents verwendbar sind. 5 ist eine Abbildung des Endstücks des Stents von 1 nach der Ausdehnung.
Die 6A und 6B sind Diagramme, die die Beziehung zwischen dem Caprolactongehalt in dem Copolymer der vorliegenden Erfindung, der Temperatur und der Dehnung zeigen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Der erfindungsgemäß hergestellte Stent umfasst eine zylinderförmige Röhre mit einer zur Einführung in ein Körperlumen geeigneten Größe und daher weist er typischerweise eine Länge von ungefähr 1–12 cm (und für vaskuläre Verwendungen besonders häufig eine Länge von 2–3 cm) und einen Durchmesser von ungefähr 0,5 bis 8 mm (für vaskuläre Stents besonderes häufig einen Durchmesser von 1–3 mm) auf. Wie in 1 gezeigt wird, ist der Stent eine hohle Röhre mit einer beträchtlichen Länge, die zum Auskleiden des Körperlumens und zum Bereitstellen einer Unterstützung zum Offenhalten des Lumens verwendet wird, während gleichzeitig die Intimahyperplasie eingeschränkt wird, indem eine begrenzte Zahl von Perforationen, durch die Zellen wandern und das Körperlumen in der Region des Stents verschließen können, bereitgestellt werden. Es wird daher angenommen, dass diese Technik, die endoluminales Pflastern umfasst, wirksam die Intimahyperplasie einschränkt.
Die endotheliale Deckschicht, in der die Zellen den Stent überwachsen und umhüllen, ist in manchen Fällen erwünscht, weil der Stent ein Ort werden kann, an dem eine Thrombose oder ein Gerinnsel vorkommt. Als Folge davon kann es erwünscht sein, ein eingeschränktes Zellwachstum aus der Intima in den Stent zu erlauben, indem in den Wänden des Stents Perforationen zur Verfügung gestellt werden, durch die endotheliale Zellen wachsen und schließlich den gesamten Stent bedecken können. Wie in den 2 bis 4 gezeigt ist, kann somit der erfindungsge mäße Stent wünschenswerterweise Perforationen von unterschiedlicher Größe und Form enthalten, um den Zelleneinwuchs aus der Intima zu erlauben. In 2 wird eine kleine Perforation in den Wänden des Stents in diskreten Abständen (bezeichnet mit dem Buchstaben „a") zur Verfügung gestellt, die mit dem Zelleneinwuchs in dem speziellen Körperlumen korreliert sind. Zum Beispiel würde ein vaskulärer Stent mit der in 2 gezeigten Konstruktion in Abständen von 2 mm perforiert sein, um sich dem Zelleneinwuchs aus der vaskulären Intima anzupassen, wobei von den Zellen gezeigt worden ist, dass sie diesen Abstand überwachsen.
Die 3 und 4 zeigen Perforationsmuster, von denen festgestellt worden ist, dass sie zum intraluminalen Ausdehnen des Stents wünschenswert sind, während sie eine signifikante Wandfestigkeit beibehalten. Alternativ dazu kann der Stent eine nicht perforierte Röhre sein.
Perforationen in den Wänden eines erfindungsgemäßen Stents verringern die Menge an Material, das zum dauerhaften Einsetzen des Stents erwärmt werden muss. Als Folge davon erlauben diese Perforationen, dass der Stent mit einer geringeren Wärmemenge eingesetzt wird als bei einem nicht perforierten Stent. Dies bedeutet, dass ein perforierter Stent unter Verwendung von Erwärmungsvorrichtungen mit niedrigerer Temperatur oder mit geringerer Erwärmungszeitdauer oder beidem eingesetzt werden kann als bei nicht vorhandenen Perforationen. (Der Stent muss dennoch nahezu auf die Glasübergangstemperatur oder oberhalb davon erwärmt werden, um wie nachstehend beschrieben ist, ausgedehnt zu werden.) Die Größe und Form dieser Perforationen, die Häufigkeit, mit der sie entlang den Wänden des Stents angebracht sind, und die Dicke des Stentmaterials kontrollieren ebenfalls die zur Ausdehnung des Stents erforderliche Gesamtkraft und ebenfalls die Beständigkeit gegenüber einem Zusammenfallen nach dem Einsetzen. Die Charakteristika der Perforationen beeinflussen ebenfalls die Änderung in der Länge des Stents, wenn er ausgedehnt wird. Schließlich müssen derartige Perforationen zum Erreichen biologischer Wirkungen, wie zum Beispiel eine Kontrolle des Einwuchses oder der Wanderung, in Abständen angebracht werden, die die Fähigkeit zur Vermeidung einer Verengung des Lumens maximieren und die ebenfalls für den Zelleneinwuchs für das spezielle Körperlumen Sorge tragen. Die Konstruktion kann daher so ausgewählt werden, dass die mechanischen Eigenschaften, die der Stent benötigt, mit den biologischen Eigenschaften, die vom Stent erwünscht sind, optimiert werden.
In einer speziellen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein radioopakes Material dem Stent zugesetzt, so dass der Ort des Stents unter Verwendung herkömmlicher radiographischer Techniken bestimmt werden kann. Das radioopake Material kann die Form eines Platindrahtes oder einer anderen ähnlichen radioopaken Struktur annehmen, die zu dem Stent geformt wird oder durch Perforationen in den Stent eingeführt wird. Alternativ dazu kann das radioopake Material die Form feiner Bariumsulfatteilchen annehmen, die mit dem Copolymer, aus dem der Stent hergestellt ist, gemischt werden; in diesem Fall darf das radioopake Material die mechanischen Eigenschaften des Copolymers nicht nachteilig beeinflussen und muss biologisch verträglich sein.
Wird der Stent ausgedehnt, werden alle in dem Stent enthaltenen Perforationen ebenfalls ausgedehnt und ihre Form verändert sich. Dies wird in 5 erläutert, die eine ausgedehnte Version des in 1 dargestellten Stents ist.
Ohne Rücksicht auf die Makrostruktur des Stents wird der Stent der vorliegenden Erfindung aus einem Copolymer von L-Lactid und ε-Caprolacton in den nachstehend beschriebenen Molverhältnissen hergestellt. Zusätzlich zu dem statistischen Copolymer können ebenfalls Mischungen von entweder diesem Copolymer (mit unterschiedlichen Mengen an L-Lactid und ε-Caprolacton in jeder Komponente der Mischung) oder von jedem Homopolymer verwendet werden, um die gewünschten thermischen und mechanischen Eigenschaften des Endprodukts zu erreichen. Das L-Lactid-ε-Caprolacton-Copolymer ist in dem Sinne biologisch abbaubar, dass es mit der Zeit durch statistische Hydrolyse innerhalb des Körpers abgebaut wird und ohne eine nachteilige Folge für den Patienten metabolisiert.
Die relativen Mengen des jeweiligen L-Lactids und ε-Caprolactons in dem Copolymer werden so ausgewählt, dass sie thermische und mechanische Eigenschaften erzeugen, die dem Copolymer eine thermomechanische Ausdehnung gerade oberhalb der normalen Körpertemperaturen erlauben, während es bei normalen Körpertemperaturen zur Unterstützung des Körperlumens ausreichend starr und fest bleibt. Somit sollte das Copolymer in der Nähe seiner Glasübergangstemperatur im Bereich von ungefähr 38–55°C ausdehnbar sein, jedoch sollte das Copolymer innerhalb des Temperaturbereichs nicht schmelzen (nämlich eine fließfähige Flüssigkeit werden). (Die exakte Glasübergangstemperatur wird in Abhängigkeit von der relativen Zusammensetzung von jeder Komponente des Copolymers und anderen physikalischen Eigenschaften des Materials variieren). In diesem Zusammenhang bedeutet eine thermomechanische „Ausdehnung", dass das Polymer ohne zu brechen plastisch deformiert werden kann, indem die inneren und äußeren Durchmesser des Stents unter der angewandten Wärme und mechanischen Kraft vergrößert werden. Somit macht das Copolymer in dem brauchbaren Temperaturbereich einen Übergang von einem glasartigen Zustand, bei dem das Copolymer fest und starr ist und eine Dehnung von weniger als ungefähr 3% zeigt, zu einem gummiartigen Zustand durch, bei dem das Material elastisch, zäh biegsam wird und eine Dehnung von mehr als ungefähr 200% durchmacht. Es wird angenommen, dass wenn die zur Ausdehnung des Copolymers benötigte Temperatur signifikant höher als 55°C ist, die zur Ausdehnung des Copolymers benötigte Wärme das umgebende Gewebe durch Verbrennung nachteilig angreifen oder es anderweitig schädigen könnte, wobei es die auf die Einsetzung des Stents folgende Heilung stört. Ist die Ausdehnungstemperatur des Polymers unterhalb von ungefähr 38°C besteht jedoch gleichzeitig das Risiko, dass der Stent im Körper weich wird und zusammenfällt, wenn die Temperatur als Folge von Fieber oder einem anderen ähnlichen Umstand ansteigt. Dies erzeugt das Risiko einer Restenosis oder anderen nachteiligen Zuständen, die aus einem Zusammenfallen oder einer Deformation des weich gewordenen Stents resultieren.
Einige mechanische Eigenschaften des Poly(L-lactid-ε-caprolacton)copolymers sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es wird somit angenommen, dass Copolymere mit einem Molverhältnis von L-Lactid zu ε-Caprolacton von ungefähr 90:10 bis ungefähr 98:2 (entsprechend der Bestimmung durch herkömmliche NMR-Analyse) in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind.
TABELLE 1
TABELLE 1 (Fortsetzung)
TABELLE 1
Die in Tabelle 1 aufgeführten Daten wurden erhalten, indem ein Zugtest in einer kontrollierten Temperaturumgebung unter Verwendung dünner Proben (näherungsweise 0,3 mm × 6,35 mm × 75 mm) des L-Lactid/ε-Caprolacton-Copolymers durchgeführt wurde. Die dargestellten Dehnungs- und Elastizitätsmoduldaten sind Mittelwerte, die aus mehrfachen Tests von jedem Material bei jeder Temperatur erhalten wurden. Schmelzpunktdaten wurden entweder durch herkömmliche DSC-Techniken oder modulierte DSC-Techniken (wie sie in Tabelle 1 durch ein Stern angezeigt sind) bestimmt.
6 zeigt die Wirkungen der Materialzusammensetzug und der Temperatur auf die Dehnung von jedem der getesteten Materialien. Aus den in den 6A und 6B aufgetragenen Daten ist ersichtlich, dass das Material gerade oberhalb der Körpertemperatur (in der Nähe von 38°C) zu erweichen beginnt und, dass ab unge führ 40°C ausgeprägte Verformungswirkungen notiert werden können. Aus den vorstehend notierten Gründen zeigen die bevorzugten Copolymere das gewünschte Erweichungsverhalten ab einer leicht höheren Temperatur von ungefähr 43°C. Die Figuren offenbaren ebenfalls, dass in Stents mit einem höheren ε-Caprolactongehalt eine Erweichung bei niedrigeren Temperaturen auftritt. Wie in den 6A und 6B gezeigt ist, zeigen Copolymere mit einem ε-Caprolactongehalt von 3–7 Mol-% gerade oberhalb der Körpertemperatur eine wesentliche Verbesserung in der Dehnung bis zu einer Temperatur von ungefähr 55°C. Es sollte jedoch so verstanden werden, dass Copolymere, die bis zu ungefähr 10 Mol-% ε-Caprolacton enthalten, in der Erfindung verwendet werden können.
Andere biologisch abbaubare Materialien, einschließlich der Copolymere von L-Lactid und/oder ε-Caprolacton, die ähnliche Eigenschaften zeigen, können ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ohne von ihr abzuweichen.
Unter Verwendung der nachstehend vollständiger beschriebenen Erwärmungstechniken kann die Temperatur des Polymers schrittweise auf einen Punkt in der Nähe der Glasübergangstemperatur des Copolymers erhöht werden, wobei dem Stent der Eintritt in eine gummiartige Phase erlaubt wird, die den Vorteil eines geringeren Elastizitätsmoduls mit sich bringt. In dieser Phase kann der Stent plastisch deformiert werden und die vor jeglichem viskoelastischen Verhalten (wie zum Beispiel Kriechen, Erholung von einer Verformung, oder Schrumpfung) stabilisierte Form bewirkt, dass der Stent zu seiner nicht ausgedehnten Form zurückkehrt oder in der Festigkeit abnimmt. Nach der Ausdehnung lässt man das Polymer abkühlen, jedoch bleibt aufgrund der stattgefundenen plastischen Deformation der Stent offen. Der Versuch, den Stent der vorliegenden Erfindung unterhalb seiner Glasübergangstemperatur auszudehnen, bewirkt einen Bruch des Stents als Folge seiner spröden oder glasartigen Charakteristika unterhalb der Glasübergangstemperatur. In Abhängigkeit ob und wie der Stent als Folge seiner ungeeigneten Ausdehnung bricht, könnte dies möglicherweise gefährlich sein. Somit ist eine kontrollierte Erwärmung und Ausdehnung des Stents für die Erfindung wichtig, da sie in einem Ziehen längs des Umfangs des Stents resultiert, welches bei der Orientierung der Copolymermoleküle behilflich ist, und dadurch den Modul und die Festigkeit der Materialien erhöht und schließlich die Festigkeit des Stents.
Die thermomechanische Ausdehnung des Stents wird als Bearbeitungsschritt betrachtet, der in situ und zusammen mit dem Einsetzen stattfindet. Die thermomechanische Ausdehnung kann als ein Ziehen der Copolymerröhre bei niedriger Temperatur betrachtet werden, das die Polymerketten längs des Umfangs orientiert und kristallisiert. Es wird angenommen, dass dieses innerhalb des Temperaturbereichs von ungefähr 38–55°C verwendete Ausdehnungsverfahren zu der bevorzugten Orientierung der Polymerketten in den amorphen Domänen des Materials führt. Dieses Ziehen bei niedriger Temperatur erhöht wesentlich den Elastizitätsmodul und die Festigkeit des Stents, während die Form des ausgedehnten Stents unter den äußeren Belastungen stabilisiert und beibehalten wird. Der Grad der Verbesserung dieser Eigenschaften hängt von dem Zugverhältnis ab, das als Funktion der Querschnittsfläche des Kreisrings, der das Ende des Stent vor und nach der Ausdehnung definiert, gemessen wird. Das Zugverhältnis sollte oberhalb ungefähr 1,2 und vorzugsweise oberhalb von ungefähr 2,0 sein und hängt von dem Einsetzungsverfahren und den Materialeigenschaften, wie zum Beispiel der Anfangskristallinität und der Zusammensetzung ab. Die für jedes spezielle Material erwünschten Zugverhältnisse können leicht durch den Fachmann bestimmt werden.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Copolymer kann von Purac Biochem B. V. (Gorinchem, Holland) in den vorstehend spezifizierten nominalen Verhältnissen erhalten werden. Aufgrund des Vorhandenseins von nicht umgesetzten Monomeren, Oligomeren mit niedrigem Molekulargewicht, Katalysatoren und anderen Verunreinigungen ist es jedoch wünschenswert (und in Abhängigkeit von den verwendeten Materialien kann es notwendig sein), die Reinheit des Copolymers zu erhöhen, so dass sie über der handelsüblichen liegt. Dieses Reinigungsverfahren ergibt ein Copolymer mit einer besser bekannten Zusammensetzung und erhöht daher sowohl die Vorhersagbarkeit der mechanischen Charakteristika der aus derartigen Materialien hergestellten Stents als auch die Zuverlässigkeit dieser Stents. In dem Reinigungsverfahren wird das Copolymer in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid gelöst. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen (sind aber nicht beschränkt auf) Ethylacetat, Chloroform und Tetrahydrofuran. Die Copolymerlösung wird mit einem zweiten Material gemischt, das mit dem Lösungsmittel mischbar ist, in dem das Copolymer jedoch nicht löslich ist, so dass das Copo lymer (jedoch nicht merkliche Mengen an Verunreinigungen oder nicht umgesetztem Monomer) aus der Lösung ausfällt. Eine Methylenchloridlösung des Copolymers kann zum Beispiel mit Heptan gemischt werden, wobei das Ausfallen des Copolymers aus der Lösung bewirkt wird. Die Lösungsmittelmischung wird dann unter Verwendung herkömmlicher Techniken von dem Copolymerniederschlag abgetrennt.
Zur Bildung des Stents wird das auf diese Weise hergestellte Copolymer bei einer Temperatur geschmolzen, die zur Minimierung des Polymerabbaus in einem herkömmlichen Extruder ausreichend gering ist, und durch eine Düse zur Bildung einer zylindrischen Röhre mit der gewünschten Wanddicke, inneren und äußeren Durchmessern, extrudiert. Der Stent kann während er heiß ist auf der Anlage auf die Länge geschnitten werden oder er wird vorzugsweise vor dem Schneiden abgekühlt. Das geschmolzene Extrudat wird vorzugsweise durch Abschrecken an Luft oder in einem Wasserbad unter Temperaturregelung abgekühlt, um die Form und die molekulare Orientierung zur Erhöhung der Festigkeit (entlang der Achse der Röhre), die durch das Extrusionsverfahren eingeführt wurden, zu bewahren. Die Extrusions- und Abschreckungsverfahren werden ebenfalls zur Kontrolle des Kristallinitätsgrades der extrudierten Röhre verwendet, indem die amorphe Struktur des extrudierten Polymers festgehalten wird, wodurch sich die Glasübergangstemperatur so verringert, dass sie in den gewünschten Bereich fällt. Somit sind die Copolymere nach dem Extrusionsverfahren annähernd amorph und weisen orientierte Molekülketten auf.
Die auf diese Weise hergestellten Stents können in der Form, in die sie extrudiert worden sind, ohne weitere Verarbeitung (das heißt eine feste nicht perforierte Röhre) verwendet werden oder sie können Perforationen von einer solchen Größe, Form und Häufigkeit enthalten, dass die thermisch unterstützte mechanische Expansion verbessert und eine Regeneration des vaskulären (oder anderen) Gewebes erlaubt wird. Die Perforationen können unter Verwendung von Excimer- oder anderen Lasern, zum Beispiel ein 193 Nanometer Argonfluoridlaser, der besonders brauchbar ist, um bestimmte Absorptionseigenschaften des L-Lactid-ε-Caprolacton-Copolymers auszunutzen, maschinell eingearbeitet werden. Der Laser pulst vorzugsweise bei 40 Hz und 100 mJ/Puls, wobei eine Energie mit 0,7 J/cm² dispergiert wird. Daher ist die Erfindung zur Definition der Perforationen nicht auf ein gewebtes Material angewiesen, welches ein Vorteil ist, weil gewebtes Material möglicherweise für eine Stelle für eine Thrombogenese und Bakterienbesiedelung sorgt. Außerdem kann die Einsetzung eines gewebten Polymerstents unzuverlässig sein, weil Polymere typischerweise während der Zeit ihrer Lagerung in einer beanspruchten Position auf dem Katheter kriechen.
Als Alternative zu dem soeben geschriebenen Extrusionsverfahren können die Stents unter Verwendung herkömmlicher Techniken spritzgegossen werden oder sie können unter Verwendung von Tauchbeschichtungstechniken gebildet werden. In diesen Ausführungsformen können alle gewünschten Perforationen Teil der Form oder des Substrats für die Beschichtung sein oder sie können entsprechend der vorstehenden Beschreibung mikromaschinell eingearbeitet werden.
Die Orientierung der Polymerketten und Kristallite längs des Umfangs ist wichtig zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften des Stents. Herkömmliche Verarbeitungsverfahren erlauben keine Orientierung der Polymerketten und Kristalldomänen (das heißt Kristallite) längs des Umfangs. Ein Verfahren zum Erreichen dieser bevorzugten Orientierung besteht in der Verwendung eines Glasstabs mit einem kristallähnlichen Film von Poly(tetrafluorethlyen) (PTFE), der durch bekannte Verfahren mechanisch auf die Oberfläche aufgetragen wird. Der PTFE-Film sollte längs des Umfangs auf einem Glasstab mit einem äußeren Durchmesser, der dem gewünschten inneren Durchmesser des Stents entspricht, aufgetragen werden. Das Copolymer, aus dem der Stent hergestellt wird, wird auf dem Stab entweder aus der Schmelze oder einer geeigneten Lösung, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Methylenchlorid, tauchbeschichtet. Zusätzlich kann die gebildete Röhre zur Erhöhung ihrer Kristallinität wärmebehandelt werden, die Röhre kann beispielsweise bei ungefähr 80–100°C während ungefähr 5 Minuten erhitzt werden. Die Kristallinität sollte jedoch gering genug bleiben, um eines Ausdehnung des Stents bei niedriger Temperatur zu erlauben. Es wird angenommen, dass das Herstellungsverfahren sowohl die Polymerketten als auch alle gebildeten Kristallite in Richtung längs des Umfangs orientiert. Die „orientierte" Röhre kann entsprechend der früheren Beschreibung durch mikromaschinelle Bearbeitung mittels Laser bearbeitet werden. Das thermomechanische Ausdehnungsverfahren erhöht weiterhin die Kristallinität, den Modul und die Festigkeit des Materials und schließlich die Festigkeit des Stents.
Ein weiteres Verfahren zur Erzeugung von Materialien mit orientierten Polymerketten und Kristalliten besteht in der Herstellung von Röhren aus Fasern, die aus den hierin beschriebenen Materialien gezogen sind. Herkömmliches Ziehen von Fasern richtet die Polymerketten aus und induziert Kristallite parallel zur Richtung der Faserlänge. Dieses Verfahren kann zu einer wesentlichen Erhöhung des Moduls und der Festigkeit im Vergleich zu dem nicht orientierten Material führen. Im Gegensatz zum herkömmlichen Ziehen von Fasern für selbstverstärkte Verbundstoffe würden Fasern für die vorliegende Verwendung mit Zugverhältnissen von näherungsweise 20 bis 50% des Zugverhältnisses, das die optimale Festigkeit und Modul erzeugte, bearbeitet werden. Fasern dieser Art werden ihre optimale Festigkeit und Modul erreichen, wenn sie in situ ausgedehnt werden, wobei sie den zusätzlichen Zug erhalten. Bei dieser Technik können Fasern durch herkömmliche Wickeltechniken an Dornen mit geeigneter Größe zu einer Röhre verarbeitet werden und zur Herstellung zusammenhängender Strukturen entweder durch Lösungsmitteldampffusion, Autoklavendruck, Vakuumsack oder andere herkömmlichen Techniken gebunden werden. Dieser Bearbeitungsschritt sollte weder die Orientierung der Polymerketten noch der Kristallite in den gezogenen Fasern verändern. Es wird angenommen, dass die Fasern längs des Umfangs so orientiert sein sollten, dass die Polymermolekülketten und Kristallite auf ähnliche Art ausgerichtet sind. Zusätzlich kann die gebildete Röhre zur Erhöhung der Kristallinität wärmebehandelt werden, zum Beispiel kann die Röhre bei ungefähr 80–100°C während ungefähr 5 Minuten erhitzt werden. Die Kristallinität sollte jedoch niedrig genug bleiben, um eines Ausdehnung des Stents bei niedriger Temperatur zu erlauben. Wie vorstehend kann dann eine mikromaschinelle Bearbeitung zur Einführung jeglicher gewünschter Perforationen durchgeführt werden.
Der Stent kann wünschenswerterweise ein oder mehrere Arzneimittel enthalten, die die Heilung an der Stelle, an der der Stent eingesetzt wird, positiv beeinflussen, wobei sie entweder dem den Stent bildenden Copolymer beigemengt oder der Beschichtung beigemengt sind oder beides. Derartige Arzneimittel können Antithrombotika (zum Beispiel Antikoagulantien), Antimitogene, Antimitotoxine, Antisense-Oligonukleotide, Gentherapievehikel, Stickoxid und Wachstumsfaktoren und Inhibitoren umfassen. Direkte Thrombininhibitoren, von denen angenommen wird, dass sie in der Erfindung brauchbar sind, umfassen Hirudin, Hirugen, Hirulog, PPACK (D-Phenylalanyl-L-propyl-L-argininchloromethylketon), Argatreban und D FPRCH₂Cl (D-Phenylalanyl-L-propyl-L-arginylchloromethylketon), indirekte Thrombininhibitoren umfassen Heparin und Warfarin. Materialien, die zur β-Emission in der Lage sind, können ebenfalls zur Hemmung einer Neointimabildung verwendbar sein. Diese Materialien sind vorzugsweise in Mengen enthalten, die eine gewünschte zeitlich dosierte Abgabe erlauben, wenn der Stent und/oder die Beschichtung biologisch abgebaut werden. Somit wird angenommen, dass ein derartiger Stent, wie er in 1 gezeigt ist, eine verwendbare Lebensdauer der Struktur von ungefähr 5–10 Wochen aufweist und im Körper während ungefähr 6–9 Monaten bleibt, ohne einen größeren Verlust der Struktur zu zeigen. Aus dieser Information können die Mengen an Arzneimitteln, die in die Polymermatrix eingeschlossen sein sollen, leicht bestimmt werden.
Ein erfindungsgemäß hergestellter Stent enthält vorzugsweise ebenfalls Oberflächenbeschichtungen oder dünne Filme (ungefähr 25 μm Dicke), die so konstruiert sind, dass sie das Risiko einer Thrombose verringern und biologisch wirksame Mittel abgeben. Diese umfassen Polymere, wie zum Beispiel Poly(ethylenglykol), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(methacrylsäure), Poly(acrylsäure) und Polyacrylamid, die mit biologisch abbaubaren Materialien gemischt oder copolymerisiert werden, es können ebenfalls Monomere dieser Materialien sowie andere Materialien mit ähnlichen Gleitwirkungen verwendet werden. Diese Materialien können entweder als statistische, Block- oder Pfropfcopolymere oder als ineinandergreifende Polymernetzwerke gebildet werden. Diese Materialien können als Arzneimittelabgabesysteme dienen, indem sie wirksame Mengen an pharmakologisch wirksamen Materialien in der Beschichtung enthalten. Der Film kann nur die Oberflächen des Stents umhüllen oder sich über mittels mikromaschinelle eingearbeitete Perforationen in dem Stent zur Erzeugung einer Kombination aus einer Barriere und einem Abgabevehikel erstrecken.
Bei der Herstellung erfindungsgemäßer Stents ist es erwünscht, die Glasübergangstemperatur durch Kontrollieren des Molverhältnisses des Copolymers und des Kristallinitätsgrades zu kontrollieren. Daher kann man durch eine Kontrolle des Kristallinitätsgrades ein Copolymer konstruieren, das ein optimales Verformungsverhalten innerhalb des Temperaturbereichs oberhalb der Körpertemperatur, jedoch unterhalb von Temperaturen zeigt, die das Gewebe verletzen, das das Körperlumen umgibt, in das der Stent eingesetzt werden soll. Wie schon bemerkt worden ist, neigt das Abschrecken des extrudierten warmen Stents dazu, ihn in einer amorphen Struktur festzuhalten, die wünschenswerterweise die Glasübergangstemperatur des Polymers verringert. Ebenso können erfindungsgemäß hergestellte Stents bei ungefähr 80–90°C zur Erhöhung der Kristallinität des Polymers und dadurch zur Erhöhung der Glasübergangstemperatur annealed werden.
Im vorstehend beschriebenen Temperaturbereich macht das Poly(L-lactid-ε-caprolacton)copolymer eine thermisch unterstützte mechanische Ausdehnung durch, wenn es auf einem Ballonkatheder exponiert wird, der während der perkutanen Einführung des Stents in situ erwärmt wird. Ein zum perkutanen Einsetzen eines Stents verwendeter herkömmlicher Ballonkatheder kann zum Beispiel mit einem erwärmten Kontrastmedium (bei einer Temperatur, die zum Erwärmen des Stents ausreichend hoch ist) gefüllt werden, das in den Ballon injiziert werden kann, wobei in einem Medium ein Verfahren sowohl zur Ausdehnung des Ballons als auch zur Übertragung von Wärme in den Stent bereitgestellt wird. Somit kann das Kontrastmedium unter Verwendung von Mikrowellenstrahlung, einem RF-Generator oder einer Widerstandheizung in situ erwärmt werden und/oder durch Injektion eines Kontrastmediums, das außerhalb des Körpers erwärmt worden ist, in den Katheter. Das Kontrastmedium benötigt eine Erwärmung auf ungefähr 70°C, um eine ausreichende Wärmeübertragung an den Stent zu erlauben, und das erwärmte Medium wird im Inneren zurückbehalten oder durch den Katheter über eine vorher bestimmte Zeitdauer zirkuliert, um einen Temperaturanstieg des Stents über die Glasübergangstemperatur zu erlauben. Das erwärmte Kontrastmedium wird im Inneren zurückbehalten oder durch den Katheder zirkulieren lassen, bis der Stent über die Glasübergangstemperatur ansteigt. Experimentelle Daten zeigen, dass eine ausreichende Erwärmung in einem Wasserbad mit 37°C unter Verwendung einer Salzlösung anstelle eines Kontrastmediums stattfindet, wobei die Salzlösung während ungefähr drei Minuten bei 60°C gehalten wird.
Anstelle eines herkömmlichen Ballonkatheters und in Abhängigkeit vom Zeitbedarf, der zur Erwärmung des Stents ausreicht, um eine Ausdehnung zu gestatten, kann ein Perfusionskatheter so verwendet werden, dass der Strom der Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Blut, durch das Körperlumen nicht unterbrochen wird, während der Stent eingesetzt wird. Der Perfusionskatheter erhöht ebenfalls die Konvektionskühlung des Katheters und des Stents, indem der Blutstrom durch die angegriffene Region erlaubt wird.
Somit wird zum Einsetzen des erfindungsgemäßen Stents der Stent in seinem nicht ausgedehnten Zustand entlang der Peripherie eines Ballonteils eines Ballonkatheters angebracht und in das Körperlumen perkutan eingeführt, wobei er sich durch das Körperlumen an die zum Einsetzen gewünschte Stelle bewegt. Der Ort des Stents an der gewünschten Stelle kann intraoperativ durch Röntgenographie bestätigt werden. Sobald der Stent an der gewünschten Stelle ist, wird er für die erforderliche Zeitdauer erwärmt, bis seine Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur des Copolymers ist, und der Ballon wird dann so ausgedehnt, dass sich der Stent auf die erforderliche Größe ausdehnt. Dann wird die Wärmequelle entfernt und der Stent durch Konvektion und Wärmeableitung abgekühlt, bis seine Temperatur unter die Glasübergangstemperatur verringert ist. (Alternativ dazu, aber weniger erwünscht kann ein Kühlmedium optional durch den Katheter zur Kühlung des Stents unter die Glasübergangstemperatur eingeführt werden.) Der Stent kann ebenfalls etwas während dieses Abkühlungsprozesses ausgedehnt werden, um die Ausrichtung der Polymerketten längs des Umfangs zu fixieren und um eine Erholung von der Dehnung (Schrumpfung) des ausgedehnten Stents zu verhindern.
Eine derartige Erwärmungstechnik wird allgemein bei Lee, US Patent Nr. 5,292,321 beschrieben. Jedoch wird der von Lee benötigte ausdrückliche Abkühlungsschritt in der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nicht benötigt. Vielmehr wird angenommen, dass die vom Blutstrom am Stent vorbei resultierende Konvektionskühlung und die Wärmeableitung vom Stent in die umgebenden Körpergewebe ausreichen, um den Stent auf eine Temperatur unterhalb der Glasübergangstemperatur zurückgehen zu lassen.
Eine weitere Erwärmungstechnik, die in der Erfindung verwendet werden kann, wird allgemein bei Rappaport, US Patent Nr. 5,470,352 als Ballonkatheter, der eine Mikrowellenantenne umfasst, beschrieben. Gemäß Rappaport erwärmt Mikrowellenenergie zuerst Materialien mit geringem Wassergehalt, wobei Materialien mit hohem Wassergehalt (zum Beispiel Körpergewebe) relativ unbeeinflusst bleiben. Da der erfindungsgemäße Stent aus einem Material mit niedrigem Wassergehalt hergestellt ist, wird er durch eine derartige Mikrowellenantenne bevorzugt erwärmt, bevor Körpergewebe nachteilig angegriffen werden. Wird eine derartige Erwärmungstechnik verwendet, kann es erwünscht sein, den Stent zu modifizieren, um Material einzuschließen, das die Absorption des Stents von Mikrowellenstrahlung verstärkt.
Alternativ dazu kann die Mikrowellenfrequenz und -leistung angepasst werden, um vorzugsweise amorphe Domänen und Fehlordnungen innerhalb der kristallinen Domänen zu erwärmen. Die selektive Erwärmung kann durch Verwendung eines Wechselstromfeldes mit hoher Frequenz im Mikrowellenbereich (zum Beispiel 2,45 GHz, 1,5 kW) auf eine aus dem Stand der Technik bekannte Art erreicht werden. Der Vorteil dieses Erwärmungsverfahrens liegt darin, dass angenommen wird, dass das Ziehen mit Mikrowellenwärme bei niedriger Temperatur ähnliche physikalische Eigenschaften bei niedrigeren Temperaturen erzeugt, als die anderen hierein beschriebenen Verfahren, da selektiv auf die amorphen Domänen gezielt wird. Wie vorhergehend erwähnt wurde wird angenommen, dass die innerhalb des Temperaturbereichs von ungefähr 38–55°C beobachtete Ausdehnung auf die Orientierung der Polymerketten in den amorphen Domänen zurückzuführen ist. Es wird angenommen, dass dieses Verfahren ein Einsetzen mit minimaler Wärmeübertragung an das umgebende Gewebe erlaubt und den Bedarf einer ausdrücklichen Kühlung vermeidet.
Eine weitere Ausführungsform verwendet einen Ballon, der mit einem gegenüber Mikrowellen empfindlichen Material beschichtet ist, das sich bei Aussetzung gegen Mikrowellenstrahlung selektiv erwärmt. Die von dieser Beschichtung übertragene Wärme erhöht die Temperatur des Stents, um eine thermomechanische Ausdehnung zu erlauben.
In einer weiteren Ausführungsform kann der Ballon mit einem Farbstoff oder einer ähnlichen Substanz beschichtet sein, die sich bei Aussetzung gegenüber elektromagnetischer Strahlung (zum Beispiel ultraviolettes Licht) erwärmt, die durch den Katheter unter Verwendung eines Lichtwellenleiters zur in situ Erwärmung des Stents eingeführt wird.
Diese Ausführungsformen offenbaren, dass zur Ausführung der Erfindung andere Erwärmungs- und Ausdehnungsverfahren neben den beschriebenen verwendet werden können. In der Praxis sollte es jedoch verständlich sein, dass die Erfindung auf thermomechanische Einsetzungstechniken beschränkt ist.

Claims

Ausdehnbarer, biologisch abbaubarer Stent zur Verwendung innerhalb eines Körperlumens, umfassend eine hohle Röhre bestehend aus einem Copolymer von L-Lactid und ε-Caprolacton, die in nicht ausgedehnter Form einen ersten Durchmesser besitzt, der ausreicht, um auf einem Ballonkatheter zum Positionieren innerhalb des Körperlumens gehalten zu werden, und die bei normalen Körpertemperaturen nicht plastisch ausdehnbar ist und die mit Hilfe wärmemechanischer Mittel bei einer Temperatur zwischen 38–55°C ausdehnbar ist, wenn der Ballonkatheter auf einen zweiten Durchmesser aufgeblasen wird, der ausreicht, um innerhalb des Körperlumens gehalten zu werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Röhre nichtgewoben ist.
Stent nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von L-Lactid zu ε-Caprolacton im Bereich von 90:10 bis 98:2 liegt.
Stent nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Röhre nicht perforiert ist.
Stent nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Röhre perforiert ist, wobei die Perforationen in einer Entfernung mit Bezug zu einander positioniert sind, die dem Zelleneinwuchs innerhalb des Körperlumens entspricht.
Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Röhre ein radioopakes Material enthält.
Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Röhre mit einem schlüpfrigen Material beschichtet ist.
Stent nach Anspruch 6, wobei die Dicke der Beschichtung 25 μm beträgt.
Stent nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei die Beschichtung ein Copolymer oder eine Mischung eines von biologisch abbaubaren Materials mit schlüpfrigen Materialien ist ausgewählt aus den Monomerbestandteilen von Poly(ethylenglykol), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylpyrrolidin), Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure) und Polyacrylamid oder den Polymeren derselben.
Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Röhre ein Arzneimittel umfasst, das entweder mit dem Copolymer oder mit der Beschichtung gemischt ist.
Stent nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel unter Antithrombotika, Antikoagulantien, Antimitogenen, Antimitotoxinen, Antisense-Oligonucleotiden, Gentherapievehikeln, Stickstoffoxid, Wachstumsfaktoren und -hemmern, Hirudin, Hirugen, Hirulog, PPACK, DFPRCH₂Cl, Heparin und Warfarin ausgewählt wird.
Verfahren für das Herstellen eines Stents wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, umfassend die Schritte des: Bereitstellens eines Copolymers von L-Lactid und ε-Caprolacton, das bei normalen Körpertemperaturen nicht ausdehnbar ist und das bei einer Temperatur zwischen 38–55°C thermomechanisch ausdehnbar ist: Bilden einer nichtgewobenen Röhre aus dem Copolymer, die einen Durchmesser aufweist, der ausreicht, um es der Röhre zu erlauben, auf einem nicht ausgedehnten Ballonkatheter zum Einführen in ein Körperlumen gehalten zu werden; und Schneiden der Röhre in Längen für die Verwendung als Stent innerhalb des Körperlumens.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Röhre durch Extrusion gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Röhre durch Tauchbeschichten gebildet wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 13, des Weiteren umfassend den Schritt des mikromaschinellen Einarbeitens von Perforationen in die Röhre mit Hilfe eines Lasers.