DE69734362T2 - Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stammt aus dem Gebiet der Epothilon-Makrolide. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zum Herstellen von Desoxyepothilon B, welches als hochspezifisches, nichttoxisches Antikrebstherapeutikum nützlich ist. Außerdem bietet die Erfindung Methoden zur Inhibierung von mehrfach wirkstoffresistenten Zellen. Die vorliegende Erfindung bietet außerdem neuartige Stoffzusammensetzungen, welche als Zwischenprodukte zum Herstellen von Desoxyepothilon B dienen.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Epothilon A und B sind hochaktive Antikrebsverbindungen gewonnen aus den Myxobakterien der Gattung Sorangium. Die kompletten Strukturen dieser Verbindungen, welche aus einer röntgenkristallographischen Analyse ersichtlich sind, wurden von Höfle bestimmt G. Höfle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1567. Die Gesamtsynthese der Epothilone ist aus mehreren Gründen ein wichtiges Ziel. Taxol ist bereits eine nützliche Ressource in der Chemotherapie gegen Eierstock- und Brustkrebs, und seine klinische Anwendbarkeit wird weiter ausgedehnt G.I. Georg et al., Taxane Anticancer Agents, American Cancer Society, San Diego, 1995. Der Mechanismus der zytotoxischen Wirkung von Taxol umfasst, zumindest auf der in vitro Ebene, die Stabilisierung der Mikrotubulusanordnungen. P.B. Schiff et al., Nature (London), 1979, 277, 665. Eine Reihe zusammenhängender in vitro Untersuchungen mit den Epothilonen zeigte, dass sie das mechanistische Thema aufweisen wie die Taxoide, möglicherweise bis hin zu den Bindungsstellen an ihrem Proteinziel D.M. Bollag et al., Cancer Res., 1995, 55, 2325. Darüber hinaus übertreffen die Epothilone Taxol in Bezug auf die Zytotoxizität und übertreffen es bei weitem in Bezug auf die in vitro Wirksamkeit gegenüber wirkstoffresistenten Zellen. Da mehrfach Wirkstoffresistenz (Multiple Drug Resistance – MDR) eine der schwerwiegenden Einschränkungen von Taxol ist (L.M. Landino and T.L. MacDonald in The Chemistry and Pharmacology of Taxol and its Derivatives, V. Farin, Hrsg., Elsevier, New York, 1995, Kap. 7, S. 301), wird jedem Wirkstoff, welcher eine Lösung dieses Problems verspricht, hohe Aufmerksamkeit geschenkt. Ferner ist das Formulieren der Epothilone für den klinischen Einsatz unkomplizierter als das von Taxol.
  • Dementsprechend nahmen die vorliegenden Erfinder die Gesamtsynthese der Epothilone in Angriff, und das Ergebnis war die Entwicklung effizienter Verfahren zum Synthetisieren von Epothilon A und B, der entsprechenden Desoxyepothilone sowie Analoga davon. Die vorliegende Erfindung bietet Desoxyepothilon B, aus einem solchen Epothilon abgeleitete Zusammensetzungen sowie zusätzlich Methoden zur Verwendung des Epothilons in der Behandlung von Krebs. Unerwarteterweise waren bestimmte Epothilone nachweislich nicht nur bei der Umkehrung der Resistenz von Krebszellen gegenüber mehreren Wirkstoffen effektiv, sowohl in vitro als auch in vivo; sie waren auch nachweislich aktiv als kollateral sensitive Wirkstoffe, welche zytotoxischer gegenüber MDR-Zellen als gegenüber normalen Zellen sind, sowie als synergistische Wirkstoffe, welche in Kombination mit anderen zytotoxischer Wirkstoffen wie Vinblastin aktiver sind als es die einzelnen Arzneimittel allein bei gleicher Konzentration wären. Bemerkenswerterweise hat Desoxyepothilon der Erfindung eine außergewöhnlich hohe Spezifität als ein tumorzytotoxischer Wirkstoff in vivo und ist effektiver und weniger toxisch für normale Zellen als die derzeit hauptsächlich verwendeten Chemotherapeutika, einschließlich Taxol, Vinblastin, Adriamycin und Camptothecin.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Ziel der Erfindung ist das Bereitstellen von Zusammensetzungen, welche bei der Behandlung von Krebspatienten eingesetzt werden, welche sämtliche der Epothilonanaloga umfassen, welche, optional in Kombination mit pharmazeutischen Trägersubstanzen, durch die präparativen Methoden der Erfindung zur Verfügung stehen.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist das Bereitstellen von Methoden zur Behandlung von Krebspatienten mit Hilfe sämtlicher der Epothilonanaloga, welche durch die präparativen Methoden der Erfindung, optional in Kombination mit pharmazeutischen Trägersubstanzen, zur Verfügung stehen.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • Vergleichsfigur 1(A) zeigt eine retrosynthetische Analyse für Epothilon A und B.
  • Vergleichsfigur 1(B) stellt die Synthese der Verbindung 11 bereit. (a) t-BuMe2OTf 2,6-Lutidin, CH2Cl2, 98 %; (b) (1) DDQ, CH2Cl2/H2O, 89 %; (2) (COCl)2, DMSO, CH2Cl2, –78°C; dann Et3N, –78°C-Raumtemperatur, 90 %; (c) MeOCH2PPh3Cl, t-BuOK, THF, 0°C-Raumtemperatur, 86 %; (d) (1) p-TsOH, Dioxan/H2O, 50°C, 99 %; (2) CH2PPh3Br, NaHMDS, PhCH3, 0°C-Raumtemperatur, 76 %; (e) Phl(OCOCF3)2, MeOH/THF, Raumtemperatur, 0,25 h, 92 %.
  • 2 stellt Schlüsselintermediate in der Herstellung von 12,13-E- und -Z-Deoxyepothilonen bereit.
  • Vergleichsfigur 3(A) bietet Synthesen von iodierten Schlüsselintermediaten, welche zum Herstellen von Hydroxymethylen- und Hydroxypropylen-substituierten Epothilonderivaten verwendet werden.
  • 3(B) bietet Methoden zur Herstellung von Hydroxymethylen- und Hydroxypropylen-substituierten Epothilonderivaten, wobei die Methoden im Allgemeinen zum Herstellen von 12,13-E-Epothilonen nützlich sind, wobei R Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Hexyl aus den entsprechenden E-Vinyliodiden ist.
  • Vergleichsfigur 3(B) zeigt Reaktionen, welche benzoyliertes Hydroxymethyl-substituiertes Desoxyepothilon und Hydroxymethylen-substituiertes Epothilon (Epoxid) ergeben.
  • Vergleichsfigur 4(A) stellt die Synthese von Verbindung 19 bereit. (a) DHP, PPTS, CH2Cl2, Raumtemperatur; (b) (1) Me3SiCCLi, BF3·OEt2, THF, –78°C; (2) MOMCl, I-Pr2NEt, Cl(CH2)2Cl, 55°C; (3) PPTS, MeOH, Raumtemperatur; (c) (1) (COCl)2, DMSO, CH2Cl2, –78°C; dann Et3N, –78°C-Raumtemperatur; (2) MeMgBr, Et2O, 0°C → Raumtemperatur; (3) TPAP, NMO, 4Å mol. Siebe, CH2Cl2, 0°C → Raumtemperatur; (d) 16, n-BuLi, THF, –78°C; dann 15, THF, –78°C → Raumtemperatur; (e) (1) N-Iodsuccinimid, AgNO3, (CH3)2CO; (2) Cy2BH, Et2O, AcOH; (f) (1) PhSH, BF3-OEt2, CH2Cl2, Raumtemperatur; (2) Ac2O, Pyridin, 4-DMAP, CH2Cl2, Raumtemperatur.
  • Vergleichsfigur 4(B) bietet die Synthese von Verbindung 1. (a) 11, 9-BBN, THF, Raumtemperatur; dann PdCl2(dppf)2, Cs2CO3, Ph3As, H2O, DMF, 19, Raumtemperatur, 71 %; (b) p-TsOH, Dioxan/H2O, 50°C; (c) KHMDS, THF, –78°C, 51 %; (d) (1) HF-Pyridin, Pyridin, THF, Raumtemperatur, 97 %; (2) t-BuMe2 SiOTf, 2,6-Lutidin, CH2Cl2, –25°C, 93 %; (3) Dess-Martin-Periodinan, CH2Cl2, 87 %; (4) HF-Pyridin, THF, Raumtemperatur, 99 %; (e) Dimethyldioxiran, CH2Cl2, 0,5 h, –50°C, 45 % (>20:1).
  • Vergleichsfigur 5 zeigt ein Schema für die Synthese des „linken Flügels" von Epothilon A.
  • Vergleichsfigur 6 bietet ein Schema eines Olefinmetathese-Weges zu Epothilon A und weiteren Analoga.
  • Vergleichsfigur 7 stellt eine konvergente Strategie für eine Gesamtsynthese von Epothilon A(1) und die Glykal-Cyclopropansolvolyse-Strategie für das Einfügen geminaler Methylgruppen dar.
  • 8 bietet eine enantioselektive Synthese der Verbindung 15B.
  • Vergleichsfigur 9 zeigt den Aufbau der Epothilon-Modellsysteme 20B, 21B und 22B durch ringschließendes Olefinmaterial.
  • Vergleichsfigur 10 stellt einen Sedimentationstest für natürliches, synthetisches und Desoxyepothilon A dar.
  • Vergleichsfigur 11 stellt einen Sedimentationstest für natürliches, synthetisches und Desoxyepothilon A nach Kältebehandlung bei 4°C dar.
  • Vergleichsfigur 12 stellt (A) Strukturen von Epothilon A(1) und B(2) und (B) von TaxolTM (1A) dar.
  • 13 zeigt eine Methode zur Entwicklung acyclischer stereochemischer Beziehungen auf Grundlage von Dihydropyron-Matrizen.
  • Vergleichsfigur 14 zeigt die Herstellung des Intermediats 4A.
  • 15 zeigt eine alternative enantioselektive Synthese von Verbindung 17A.
  • 16 bietet einen synthetischen Weg zum Intermediat 13C. (a) 1. Tributylallylzinn, (5)-(-)-BINOL, Ti(O)i-Pr)4, CH2Cl2, –20°C, 60 %, >95 % e.e.; 2. Ac2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 95 %; (b) 1. OsO4, NMO, Aceton/H2O, 0°C; 2. NaIO4, THF/H2O; (c) 12, THF, –20°C, nur Z-Isomer, 25 % von 10; (d) Pd(dppf)2, Cs2CO3, Ph3As, H2O, DMF, Raumtemperatur, 77 %.
  • 17 bietet einen synthetischen Weg zum Zwischenprodukt Epothilon B (2). (a) p-TsOH, Dioxan/H2O, 55°C, 71 %; (b) KHMDS, THF, –78°C, 67 %, α/β: 1,5:1; (c) Dess-Martin-Periodinan, CH2Cl2; (d) NaBH4, MeOH, 67 % für zwei Schritte; (e) 1. HF-Pyridin, Pyridin, THF, Raumtemperatur, 93 %; 2. TBSOTf 2,6-Lutidin, CH2Cl2, –30°C, 89 %; 3. Dess-Martin-Periodinan, CH2Cl2, 67 %; (f) HF-Pyridin, THF, Raumtemperatur, 80 %; (g) Dimethyldioxiran, CH2Cl2, –50°C, 70 %.
  • Vergleichsfigur 18 bietet einen synthetischen Weg zu einem geschützten Intermediat für 8-Desmethyldesoxyepothilon A.
  • Vergleichsfigur 19 bietet einen synthetischen Weg zu 8-Desmethyldesoxyepothilon A und Strukturen von trans-8-Desmethyldesoxyepothilon A sowie ein trans-Iodolefin-Intermediat dazu.
  • Vergleichsfigur 20 zeigt (oben) Strukturen von Epothilon A und B und 8-Desmethylepothilon und (unten) einen Syntheseweg zum Intermediat TBS-Ester 10, der in der Herstellung von Desmethylepothilon A verwendet wird. (a) (Z)-Crotyl-B[(-)-Ipc]2, –78°C, Et2O, dann 3N NaOH, 30 % H2O2; (b) TBSOTf, 2,6-Lutidin, CH2Cl2 (74 % für zwei Schritte, 87 % ee); (c) O3, CH2Cl2/MeOH, –78°C, dann DMS, (82 %); (d) t-Butylisobutyrylacetat, NaH, BuLi, 0°C, dann 6 (60 %, 10:1); (e) Me4NBH(OAc)3, –10°C (50 %, 10:1 α/β) oder NaBH4, MeOH, THF, 0°C, (88 %, 1:1 α/β); (f) TBSOTf, 2,6-Lutidin, –40°C, (88 %); (g) Dess-Martin- Periodinan, (90 %); (h) Pd(OH)2, H2, EtOH (96 %); (i) DMSO, Oxalylchlorid, CH2Cl2, –78°C (78 %); (j) Methyltriphenylphosphoniumbromid, NaHMDS, THF, 0°C (85 %); (k) TBSOTf, 2,6-Lutidin, CH2Cl2, Raumtemperatur (87 %).
  • Vergleichsfigur 21 zeigt einen Syntheseweg zu 8-Desmethylepothilon A. (a) Pd(dppf)2Cl2, Ph3As, Cs2CO3, H2O, DMF, Raumtemperatur (62 %); (b) K2CO3, MeOH, H2O, (78 %); (c) DCC, 4-DMAP, 4-DMAP-HCl, CHCl3 (78 %); (d) HF-pyr, THF, Raumtemperatur (82 %), (e) 3,3-Dimethyldioxiran, CH2Cl2, –35°C (72 %, 1,5:1).
  • Vergleichsfigur 22 zeigt einen Syntheseweg zum Herstellen des Epothilonanalogons 27D.
  • Vergleichsfigur 23 zeigt einen Syntheseweg zum Herstellen des Epothilonanalogons 24D.
  • Vergleichsfigur 24 zeigt einen Syntheseweg zum Herstellen des Epothilonanalogons 19D.
  • Vergleichsfigur 25 zeigt einen Syntheseweg zum Herstellen des Epothilonanalogons 20D.
  • Vergleichsfigur 26 zeigt einen Syntheseweg zum Herstellen des Epothilonanalogons 22D.
  • Vergleichsfigur 27 zeigt einen Syntheseweg zum Herstellen des Epothilonanalogons 12-Hydroxyethylepothilon.
  • Vergleichsfigur 28 zeigt die Aktivität von Epothilonanaloga in einem Sedimentationstest im Vergleich zu DMSO, Epothilon A und/oder B. Die Strukturen 17–20, 22 bzw. 24–27 sind in den 29–37 gezeigt. Die Verbindungen wurden zu Tubulin (1 mg/ml) auf eine Konzentration von 10 μM hinzugegeben. Die Menge der mit Epothilon A gebildeten Mikrotubuli wurde als 100 % definiert.
  • Vergleichsfigur 29 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 17.
  • Vergleichsfigur 30 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 18.
  • Vergleichsfigur 31 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 19.
  • Vergleichsfigur 32 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 20.
  • Vergleichsfigur 33 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 22.
  • Vergleichsfigur 34 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 24.
  • Vergleichsfigur 35 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 25.
  • Vergleichsfigur 36 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 26.
  • Vergleichsfigur 37 zeigt ein hochaufgelöstes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 27.
  • Vergleichsfigur 38 stellt eine graphische Darstellung der Auswirkung von fraktionierten Kombinationen zytotoxischer Wirkstoffe dar.
  • Vergleichsfigur 39 zeigt Epothilon A und die Epothilonanaloga Nr. 1–7. Wirksamkeiten gegen humane Leukämie-CCRF-CEM (empfindlich) und -CCRF-CEM/VBL MDR (resistent)-Sublinien sind in runden bzw. eckigen Klammern gezeigt.
  • 40 zeigt Epothilon B und die Epothilonanaloga Nr. 8–16. Wirksamkeiten gegen humane Leukämie-CCRF-CEM (empfindlich) und -CCRF-CEM/VBL MDR (resistent)-Sublinien sind in runden bzw. eckigen Klammern gezeigt.
  • Vergleichsfigur 41 zeigt die Epothilonanaloga Nr. 17–25. Wirksamkeiten gegenüber humane Leukämie-CCRF-CEM (empfindlich) und -CCRF-CEM/VBL MDR (resistent)-Sublinien sind in runden bzw. eckigen Klammern gezeigt.
  • Vergleichsfigur 42(A) zeigt die Epothilonanaloga Nr. 26–34. Wirksamkeiten gegenüber humane Leukämie-CCRF-CEM (empfindlich) und -CCRF-CEM/VBL MDR (resistent)-Sublinien sind in runden bzw. eckigen Klammern gezeigt.
  • Vergleichsfigur 42(B) zeigt die Epothilonanaloga Nr. 35–46. Wirksamkeiten gegenüber humane Leukämie-CCRF-CEM (empfindlich) und -CCRF-CEM/VBL MDR (resistent)-Sublinien sind in runden bzw. eckigen Klammern gezeigt.
  • Vergleichsfigur 42(C) zeigt die Epothilonanaloga Nr. 47–49.
  • 43(A) zeigt die Antitumoraktivität von Desoxyepothilon B gegenüber dem MDR MCF-7/Adr-Heterotransplantat im Vergleich zu Taxol. Kontrolle (♦); Desoxyepothilon B (
    Figure 00060001
    35 mg/kg); Taxol (
    Figure 00060002
    ; 6 mg/kg); Adriamycin (x; 1,8 mg/kg); i.p. Q2Dx5; Start an Tag 8.
  • Vergleichsfigur 43(B) zeigt die Antitumoraktivität von Epothilon B gegenüber dem MDR MCF-7/Adr-Heterotransplantat im Vergleich zu Taxol. Kontrolle (♦); Epothilon B (
    Figure 00060003
    25 mg/kg; nichttoxische Dosis); Taxol (
    Figure 00060004
    6 mg/kg; Hälfte von LD50); Adriamycin (x; 1,8 mg/kg); i.p. Q2Dx5; Start an Tag 8.
  • 44(A) zeigt die Toxizität von Desoxyepothilon B in B16-Melanom tragenden B6D2Fl-Mäusen. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 0, 2, 4, 6, 8, 10 und 12 bestimmt. Kontrolle (
    Figure 00070001
    ); Desoxyepothilon B (o; 10 mg/kg QDx8; 0 von 8 starben); Desoxyepothilon B (
    Figure 00070002
    20 mg/kg QDx6; 0 von 8 starben). Die Injektionen begannen an Tag 1.
  • Vergleichsfigur 44(B) zeigt die Toxizität von Epothilon B in B16-Melanom tragenden B6D2Fl-Mäusen. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 0, 2, 4, 6, 8, 10 und 12 bestimmt. Kontrolle (
    Figure 00070003
    ); Epothilon B (o; 0,4 mg/kg QDx6; 1 von 8 starb an Toxizität); Epothilon B (
    Figure 00070004
    0,8 mg/kg QDxS; 5 von 8 starben). Die Injektionen begannen an Tag 1.
  • 45(A) zeigt die komparative therapeutische Wirkung von Desoxyepothilon B und Taxol in MX-1-Heterotransplantat tragenden Nacktmäusen. Tumor, s.c.; Wirkstoff verabreicht i.p., Q2Dx5, Start an Tag 7, Kontrolle (♦); Taxol (☐ 5 mg/kg, eine Hälfte von LD50); Desoxyepothilon B (Δ; 25 mg/kg; nichttoxische Dosis).
  • 45(B) zeigt die komparative therapeutische Wirkung von Desoxyepothilon B und Taxol in MX-1-Heterotransplantat tragenden Nacktmäusen. Tumor, s.c.; Wirkstoff verabreicht i.p., Q2Dx5, Start an Tag 7, Kontrolle (♦); Taxol (☐; 5 mg/kg, eine Hälfte von LD50, verabreicht an den Tagen 7, 9, 11, 13, 15; dann 6 mg/kg, verabreicht an den Tagen 17, 19, 23, 24, 25); Desoxyepothilon B (n=3; Δ, x, *; 25 mg/kg; nichttoxische Dosis, verabreicht an drei Mäuse an den Tagen 7, 9, 11, 13, 15; dann 35 mg/kg, verabreicht an den Tagen 17, 19, 23, 24, 25).
  • 46 zeigt die Wirkung der Behandlung in humanes MX-1-Heterotransplantat tragenden Nacktmäusen,. mit Desoxyepothilon B (35 mg/kg), Taxol (5 mg/kg) und Adriamycin (2 mg/kg) auf die Tumorgröße zwischen 8 und 18 Tagen nach der Implantation. Desoxyepothilon B (☐), Taxol (Δ), Adriamycin (X), Kontrolle (♦); i.p. Behandlungen wurden an den Tagen 8, 10, 12, 14 und 16 verabreicht.
  • 47 zeigt die relative Toxizität von Epothilon B (☐; 0,6 mg/kg QDx4; i.p.) und Desoxyepothilon B (Δ; 25 mg/kg QDx4; i.p.) gegenüber der Kontrolle (♦) in normalen Nacktmäusen. Das Körpergewicht der Mäuse wurde nach der Injektion täglich bestimmt. Bei Epothilon B starben 8 von 8 Mäusen an Toxizität an den Tagen 5, 6, 6, 7, 7, 7, 7 und 7; bei Desoxyepothilon B überlebten alle sechs Mäuse.
  • Vergleichsfigur 48 zeigt ein hochauflösendes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 43.
  • Vergleichsfigur 49 zeigt ein hochauflösendes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 45.
  • Vergleichsfigur 50 zeigt ein hochauflösendes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 46.
  • Vergleichsfigur 51 zeigt ein hochauflösendes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 47.
  • Vergleichsfigur 52 zeigt ein hochauflösendes 1H NMR Spektrum des Epothilonanalogons Nr. 48.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „lineares oder verzweigtes Ketten-Alkyl", ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, sec-Butyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ein. Die Alkylgruppe kann ein Kohlenstoffatom oder bis zu vierzehn Kohlenstoffatome aufweisen, weist jedoch bevorzugt ein Kohlenstoffatom oder bis zu neun Kohlenstoffatome auf, und kann durch verschiedene Gruppen substituiert werden, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxamido- und/oder N-Acylamino-Reste.
  • Wie hierin verwendet, schließen die Begriffe „Alkoxycarbonyl", „Acyl" und „Alkoxy", ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Hydroxypropylcarbonyl, Aminoethoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und Cyclopentyloxycarbonyl ein. Beispiele von Acylgruppen sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Pentanoyl. Zu Beispielen von Alkoxygruppen zählen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy und Cyclopentyloxy.
  • Wie hierin verwendet, schließt ein „Aryl", ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, eine Phenyl-, Pyridyl-, Pyrryl-, Indolyl-, Naphthyl-, Thiophenyl- oder Furyl-Gruppe ein, von denen jede durch verschiedene Gruppen substituiert werden kann, zu welchen folgende zählen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Acyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxamido- oder N-Acylamino-Reste. Beispiele von Aryloxy-Gruppen sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Phenoxy, 2-Methylphenoxy, 3-Methylphenoxy und 2-Naphthoxy. Beispiele von Acyloxy-Gruppen sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetoxy, Propanoyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy und Hexanoyloxy.
  • Die Erfindung liefert eine Verbindung wie unten dargestellt:
    Figure 00090001
  • Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche die wie oben dargestellte Verbindung aufweist.
  • Die Erfindung stellt die Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung als ein Therapeutikum, insbesondere zur Prävention und/oder Behandlung von Krebs bereit.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung der Verbindung in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs bereit.
  • Außerdem werden verschiedene Intermediate bereitgestellt, welche zur Herstellung der chemotherapeutischen Verbindungen Epothilon A und B sowie Analoga davon nützlich sind. Entsprechend stellt die Erfindung ein Schlüsselintermediat für Epothilon A und seine Analoga bereit mit folgender Struktur:
    Figure 00090002
    wobei R Wasserstoff, eine lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist; wobei R' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Hexyl,
    Figure 00090003
    CH2OTBS oder (CH2)3-OTBDPS ist, und X ein Halogenid ist. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der obigen Struktur, wobei R Acetyl und X Iod ist, bereit.
  • Ein Zwischenprodukt mit folgender Struktur wird dargestellt:
    Figure 00100001
    wobei R' und R'' unabhängig Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, ein lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist; wobei X Sauerstoff, (OR)2, (SR)2, -(O-(CH2)n-O)-, -(O-(CH2)n-S)- oder -(S-(CH2)n-S)- ist, und wobei n 2, 3 oder 4 ist.
  • Es wird eine Methode zur Herstellung einer optisch reinen Verbindung bereitgestellt, welche folgende Struktur aufweist:
    Figure 00100002
    wobei R Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl, Alkoxyalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxyalkyl, lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist, welche folgendes aufweist: (a) das Kondensieren eines allylischen organometallischen Reagens mit einem ungesättigten Aldehyd mit folgender Struktur:
    Figure 00100003
    unter geeigneten Bedingungen zur Bildung eines Alkohols, und optional gleichzeitig damit die optische Auflösung des Alkohols zur Bildung eines optisch reinen Alkohols mit folgender Struktur:
    Figure 00110001
    (b) das Alkylieren oder Acylieren des optisch reinen Alkohols gebildet im Schritt (a) unter geeigneten Bedingungen zur Bildung der optisch reinen Verbindung. In einer Ausführungsform der Methode ist das allylische organometallische Reagens ein Allyl(trialkyl)stannan. In einer weiteren Ausführungsform wird der Kondensationsschritt mit Hilfe eines Reagens bewirkt, welches ein Titantetraalkoxid und einen optisch aktiven Katalysator aufweist. In Schritt (a) kann die 1,2-Addition an den ungesättigten Aldehyd mit Hilfe einer Vielzahl allylischer organometallischer Reagenzien durchgeführt werden, üblicherweise mit einem Allyltrialkylstannan, und bevorzugt mit Allyltri-n-butylstannan, in Gegenwart eines chiralen Katalysators und molekularer Siebe in einem inerten organischen Lösemittel wie etwa Dichlormethan. Die Methode kann bevorzugt mit Titantetraalkoxiden wie Titantetra-n-propoxid und S-(-)BINOL als dem optisch aktiven Katalysator umgesetzt werden. Der Alkylierungs- oder Acylierungsschritt (b) wird mit Hilfe eines beliebigen typischen Alkylierungsmittels wie Alkylhalogenid oder Alkyltosylat, Alkyltriflat oder Alkylmesylat, einem beliebigen typischen Acylierungsmittel wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid oder Benzoylanhydrid in Gegenwart eines milden basischen Katalysators in einem inerten organischen Lösemittel wie etwa Dichlormethan bewirkt.
  • Es wird eine Methode zur Herstellung eines Epothilon-Vorläufers bereitgestellt mit folgender Struktur:
    Figure 00120001
    wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist; wobei X O oder ein Wasserstoff und OR'' ist, jeweils einfach an Kohlenstoff gebunden; und wobei R0 und R' unabhängig Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, ein lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist, welche folgendes umfasst: (a) Kopplung einer Verbindung mit folgender Struktur:
    Figure 00120002
    wobei R Acetyl ist, mit einem Aldehyd mit folgender Struktur:
    Figure 00120003
    wobei Y Sauerstoff ist, unter geeigneten Bedingungen zur Bildung eines Aldolintermediats und des optionalen Schutzes des Aldolintermediats unter geeigneten Bedingungen zur Bildung eines acyclischen Epothilon-Vorläufers mit folgender Struktur:
    Figure 00130001
    (b) der acyclische Epothilon-Vorläufer wird Bedingungen ausgesetzt, welche zu intramolekularer Olefinmetathese führt, um den Epothilon-Vorläufer zu bilden. In einer Ausführungsform der Methode erfordern die Bedingungen, welche zu intramolekularer Olefinmetathese führen, die Gegenwart eines organometallischen Katalysators. In einer bestimmten spezifischen Ausführungsform der Methode enthält der Katalysator Ru oder Mo. Der Kopplungsschritt (a) kann mit Hilfe einer nicht-nucleophilen Base wie Lithiumdiethylamid oder Lithiumdiisopropylamid bei tieferen Temperaturen als die Umgebungstemperatur, jedoch bevorzugt bei etwa –78°C bewirkt werden. Die Olefinmetathese von Schritt (b) kann mit Hilfe eines beliebigen in der Technik bekannten, für diesen Zweck geeigneten Katalysators ausgeführt werden, obwohl bevorzugt einer der Grubbs-Katalysatoren verwendet wird.
  • Außerdem bietet die vorliegende Erfindung eine Verbindung, welche als ein Intermediat in der Herstellung von Epothilonen nützlich ist, mit folgender Struktur:
    Figure 00130002
    wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, ein lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist; wobei X Sauerstoff (OR*)2, (SR*)2, -(O-(CH2)n-O)-, -(O-(CH2)n-S)- oder -(S-(CH2)n-S)- ist; wobei R* ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl ist; wobei R2B ein linearer, verzweigter oder cyclischer Boranylrest ist; und wobei n 2, 3 oder 4 ist. In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung die Verbindung bereit, wobei R' TBS ist, R'' TPS und X (OMe)2 ist. Ein bevorzugtes Beispiel von R2B ist von 9-BBN abgeleitet.
  • Außerdem wird eine Methode zur Herstellung eines offenkettigen Aldehyds bereitgestellt mit folgender Struktur:
    Figure 00140001
    wobei R ein lineares oder verzweigtes Alkyl, Alkoxyalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxyalkyl, Trialkylsilyl, Aryldialkylsilyl, Diarylalkylsilyl, Triarylsilyl, lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist; und wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, ein lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist, welche folgendes aufweist:
    • (a) das Querverknüpfen eines Halogenolefins folgender Struktur:
      Figure 00140002
      wobei X ein Halogen mit einem endständigen Boran ist, welches folgende Struktur aufweist:
      Figure 00150001
      wobei R*2B ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein Benzylboranylrest ist; und wobei Y (OR0)2, (SR0)2, -(O-(CH2)n-O)-, -(O-(CH2)n-S)- oder -(S-(CH2)n-S)- ist, wobei R0 ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl ist; und wobei n 2, 3 oder 4 ist, um unter geeigneten Bedingungen eine querverknüpfte Verbindung zu bilden, welche folgende Struktur aufweist:
      Figure 00150002
      und
    • (b) die Schutzeliminierung der querverknüpften Verbindung gebildet unter Schritt (a) unter geeigneten Bedingungen zur Bildung des offenkettigen Aldehyds. In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung die Methode bereit, wobei R Acetyl ist; R' TBS ist; R'' TPS ist; R*2B von 9-BBN abgeleitet ist; und Y (OMe)2 ist. Der Querverknüpfungsschritt (a) wird mit Hilfe von in der Technik bekannten, für diesen Zweck geeigneten Reagenzien bewirkt. Zum Beispiel kann das gemischte Boran mit einem organometallischen Katalysator wie PdCl2(dppf)2 oder einem beliebigen bekannten Äquivalent davon querverknüpft werden, in Gegenwart solcher Reagenzien wie Caesiumcarbonat und Triphenylarsin. Der Schutzeliminierungsschritt (b) kann mit Hilfe eines leicht sauren Katalysators wie p-tosische Säure (4-Methylbenzensulfonsäure), üblicherweise in einem gemischten wässrigen organischen Lösemittelsystem wie zum Beispiel Dioxan-Wasser durchgeführt werden.
  • Außerdem wird eine Methode zur Herstellung eines geschützten Epothilons mit folgender Struktur bereitgestellt:
    Figure 00160001
    wobei R' und R'' unabhängig Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, ein lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist, welche folgendes umfasst:
    • (a) die Monoprotektion eines cyclischen Diols mit folgender Struktur:
      Figure 00160002
      unter geeigneten Bedingungen zur Bildung eines cyclischen Alkohols mit folgender Struktur:
      Figure 00170001
      und
    • (b) das Oxidieren des cyclischen Alkohols gebildet unter Schritt (a) unter geeigneten Bedingungen zur Bildung des geschützten Epothilons. In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung die Methode bereit, wobei R' und R'' TBS sind. Der Monoprotektionsschritt (a) kann mit Hilfe eines beliebigen aus einer Vielzahl von Reagenzien, einschließlich TBSOTf in Gegenwart einer Base in einem inerten organischen Lösemittel bewirkt werden. Die Base kann eine nicht-nucleophile Base wie 2,6-Lutidin sein, und das Lösemittel kann Dichlormethan sein. Die Reaktion wird bei einer niedrigeren Temperatur als der Umgebungstemperatur durchgeführt, bevorzugt im Bereich von –30°C. Der Oxidierungsschritt (b) verwendet ein selektives Oxidationsmittel wie Dess-Martin-Periodinan in einem inerten organischen Lösemittel wie Dichlormethan. Die Oxidierung wird bei Umgebungstemperatur durchgeführt, bevorzugt bei 20–25°C.
  • Es wird eine Methode zur Herstellung eines cyclischen Diols mit folgender Struktur bereitgestellt:
    Figure 00180001
    wobei R' ein Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, ein lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist, welche folgendes umfasst:
    • (a) das Cyclisieren eines offenkettigen Aldehyds mit folgender Struktur:
      Figure 00180002
      wobei R ein lineares oder verzweigtes Alkyl, Alkoxyalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxyalkyl, Trialkylsilyl, Aryldialkylsilyl, Diarylalkylsilyl, Triarylsilyl, lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist; und wobei R'' ein Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl, Trialkylsilyl, Dialkylarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, ein lineares oder verzweigtes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl oder Benzoyl ist, unter geeigneten Bedingungen zur Bildung einer enantiomeren Mischung eines geschützten cyclischen Alkohols mit folgender Struktur:
      Figure 00190001
      wobei die Mischung eine α- und eine β-Alkoholkomponente aufweist;
    • (b) das optionale Isolieren und Oxidieren des unter Schritt (a) gebildeten α-Alkohols unter geeigneten Bedingungen zur Bildung eines Ketons und die anschließende Reduktion des Ketons unter geeigneten Bedingungen zu Bildung einer enantiomeren Mischung des geschützten cyclischen Alkohols, welche im Wesentlichen den β-Alkohol aufweist; und
    • (c) das Behandeln des unter Schritt (a) oder (b) gebildeten geschützten cyclischen Alkohols mit einem Schutzeliminierungagens unter geeigneten Bedingungen zur Bildung des cyclischen Diols. In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung die Methode bereit, wobei R' TBS und R'' TPS ist. Der Cyclisierungsschritt (a) wird mit Hilfe einer beliebigen aus einer Vielzahl von milden nicht-nucleophilen Basen wie KHMDS in einem inerten Lösemittel wie THF durchgeführt. Die Reaktion wird bei Temperaturen unter der Umgebungstemperatur, bevorzugt zwischen –90°C und –50°C, bevorzugter bei –78°C durchgeführt. Die Isolierung des unnatürlichen Alpha-OH-Diastereomers wird durch eine Reinigungsmethode bewirkt, einschließlich einer beliebigen geeigneten Art der Chromatographie, oder durch Kristallisation.
  • Zu den für diesen Zweck geeigneten chromatographischen Techniken zählen Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Gegenstromchromatographie oder Flash-Chromatographie. Verschiedene Säulenmedien sind geeignet, einschließlich, unter anderem, Kieselgel- oder Umkehrphasensäulen. Das Beta-OH-Derivat wird dann mit Hilfe eines selektiven Oxidationsmittels wie Dess-Martin-Periodinan oxidiert. Das so entstehende Keton wird dann mit Hilfe eines selektiven Reduktionsmittels reduziert. Verschiedene Hydridoboran- und Alumminiumhydridreagenzien sind dabei effektiv.
  • Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Der Behandlungsschritt (c) kann mit Hilfe einer Vielzahl von Schutzeliminierungsagenzien bewirkt werden, einschließlich HF-Pyridin.
  • Außerdem stellt die Erfindung Desoxyepothilon B zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Krebs bereit, optional in Kombination mit einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz. Die Verbindung kann eingesetzt werden, wenn der Krebs eine solide Geschwulst oder Leukämie ist. Insbesondere wird die Verbindung eingesetzt, wenn der Krebs Brustkrebs oder ein Melanom ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs bereit, welche Desoxyepothilon B als einen aktiven Inhaltsstoff aufweist, optional, jedoch üblicherweise in Kombination mit einer pharmazeutisch geeigneten Trägersubstanz. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner weitere therapeutisch aktive Inhaltsstoffe aufweisen.
  • Die Zusammensetzung wird besonders eingesetzt, wenn der Krebs eine solide Geschwulst oder Leukämie ist.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung von Desoxyepothilon B in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs bereit.
  • Die oben dargelegten Verbindungen, welche mit Epothilon B verwandt sind, können in der Behandlung von Krebs nützlich sein, und insbesondere in Fällen, in denen eine multiple Wirkstoffresistenz sowohl in vivo als auch in vitro vorliegt. Die Fähigkeit dieser Verbindungen als Nicht-Substrate von MDR in Zellen, wie in den Tabellen unten demonstriert wird, zeigt, dass die Verbindungen nützlich sind, um Krebs in Krebspatienten zu behandeln, zu verhindern oder zu lindern.
  • Die Größenordnung der therapeutischen Dosis der Verbindungen der Erfindung variiert je nach Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes sowie der jeweiligen Verbindung und ihres Verabreichungsweges. Im Allgemeinen liegt der tägliche Dosisbereich für Antikrebsaktivität im Bereich von 0,001 bis 25 mg/kg des Körpergewichts in einem Säuger, bevorzugt 0,001 bis 10 mg/kg, und am bevorzugtesten 0,001 und 1,0 mg/kg, in Einzel- oder Mehrfachdosen. In außergewöhnlichen Fällen kann es notwendig sein, Dosen über 25 mg/kg zu verabreichen.
  • Es kann jeder geeignete Verabreichungsweg genutzt werden, um einem Säuger, insbesondere einem Menschen, eine effektive Dosierung einer hierin offenbarten Verbindung bereitzustellen. Zum Beispiel können der orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale, etc. Verabreichungsweg genutzt werden. Zu den Dosierungsformen zählen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole, etc.
  • Zu den Zusammensetzungen zählen Zusammensetzungen, welche für die orale, rektale, topische (einschließlich transdermale Mittel, Aerosole, Cremes, Salben, Lotionen und Diapasma), parenterale (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös), okulare (ophthalmisch), pulmonale (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasale Verabreichung geeignet sind. Jedoch hängt der am besten geeignete Weg in jedem beliebigen Fall größtenteils von der Art und Schwere des behandelten Zustandes und der Art des aktiven Inhaltsstoffes ab. Sie können angemessen in Einheitsdosierungsform vorliegen und durch eine beliebige der in der Pharmazie bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Bei der Herstellung oraler Dosierungsformen können sämtliche der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches, im Falle oraler flüssiger Präparate (z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen); oder Trägersubstanzen wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel, etc., im Falle oraler fester Präparate werden gegenüber flüssigen oralen Präparaten wie Pulvern, Kapseln und Tabletten bevorzugt. Falls gewünscht, können Kapseln mit Hilfe standardmäßiger wässriger oder nicht-wässriger Verfahren überzogen werden. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Dosierungsformen können die Verbindungen der Erfindung durch kontrollierte Freisetzungsmittel und Träger verabreicht werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten hergestellt werden, welche jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffes in Pulver- oder Granulatform enthalten, oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder in einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche Zusammensetzungen können durch jede beliebige in der Pharmazie bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Im Allgemeinen werden Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Beimischen des aktiven Inhaltsstoffes zu flüssigen Trägersubstanzen, fein getrennten festen Trägersubstanzen, oder beiden hergestellt und dann das Produkt, falls nötig, in die gewünschte Form geformt. Zum Beispiel kann eine Tablette durch Komprimierung oder Formpressung, optional mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimierung des aktiven Inhaltsstoffes in freifließender Form wie Pulver oder Granulat, optional gemischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, einem inerten Verdünnungsmittel oder oberflächenaktiven Stoff oder Dispersionsmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formpressung einer Mischung der pulverisierten Verbindung befeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Die vorliegende wird durch die folgenden experimentellen Details besser verständlich. Ein Fachmann wird jedoch leicht verstehen, dass die diskutierten spezifischen Methoden und Ergebnisse rein illustrativ für die in den anschließend folgenden Ansprüchen beschriebene Erfindung sind. Es versteht sich, dass die Verfahren zur Herstellung von Desoxyepothilon B und Intermediaten dazu die Verwendung verschiedener alternativer, in der Technik bekannter Schutzgruppen einschließt. Diese in der Offenbarung, einschließlich der folgenden Beispiele verwendeten Schutzgruppen sind rein illustrativ.
  • BEISPIEL 1
  • THP-Glycidol 13: Eine Lösung aus (R)-(+)-Glycidol 12 (20 g; 270 mmol) und frisch destilliertes 3,4-Dihydro-2H-Pyran (68,1 g; 810 mmol) in CH2Cl2 (900 ml) wurde mit Pyridinium-p-Toluensulfonat (2,1 g; 8,36 mmol) bei Raumtemperatur behandelt, und die daraus resultierende Lösung wurde für 16 Stunden gerührt. Circa 50 % des Lösemittels wurden dann im Vakuum entfernt, und die übrige Lösung wurde mit Ether (1 L) verdünnt. Die organische Schicht wurde dann mit zwei Teilen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 25 → 50 % Ether:Hexane) lieferte THP-Glycidol 13 (31,2 g; 73 %) als eine farblose Flüssigkeit: IR (Film): 2941, 1122, 1034 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 4,66 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,7, 3,1 Hz, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,73 (dd, J = 11,8, 5,03 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,8, 3,4 Hz, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 11,7, 6,4, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 5,0, 2,7 Hz, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,52 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 98,9, 98,8, 68,5, 67,3, 62,4, 62,2, 50,9, 50,6, 44,6, 44,5, 30,5, 30,4, 25,4, 19,3, 19,2; [α]D = + 4,98 (c = 2,15, CHCl3).
  • BEISPIEL 2
  • Alkohol 13a: Trimethylsilylacetylen (32,3 g; 329 mmol) wurde mittels Spritze zu THF (290 ml) hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (154 ml einer 1,6 M Lösung in Hexane; 246,4 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wurde Bortrifluoriddiethyletherat (34,9 g; 246 mmol) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von Epoxid 13 (26 g; 164,3 mmol) in THF (130 ml) wurde dann mittels einer Kanüle hinzugegeben, und die entstehende Lösung wurde für 5,5 Stunden bei –78°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (250 ml) gelöscht, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Ether (600 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (250 ml), Wasser (250 ml) und Sole (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 20 % Ether:Hexane) ergab Alkohol 13a (34 g; 76 %).
  • BEISPIEL 3
  • MOM-Ether 13b: Eine Lösung aus Alkohol 13a (24 g; 88,9 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (108 ml; 622 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (600 ml) wurde mit Chlormethylmethylether (17 ml; 196 mmol) behandelt, und die resultierende Mischung wurde für 28 Stunden auf 55°C erhitzt. Die dunkle Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (300 ml) behandelt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Sole (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO4) und durch ein Kissen aus Kieselgel (Etherspülung) filtriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 20–30 % Ether:Hexane) ergab MOM-Ether 13b (23,7 g; 85 %) als ein blassgelbes Öl.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Alkohol 14: Eine Lösung von THP-Ether 13b (20 g; 63,7 mmol) in Methanol (90 ml) wurde mit Pyridinium-p-Toluensulfonat (4,0 g; 15,9 mmol) behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gelöscht, und das überschüssige Methanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit Ether (300 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Sole (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 40 – 50 % Ether:Hexane) ergab Alkohol 14 (13,1 g; 95 %) als ein farbloses Öl.
  • Vergleichsbeispiel 5
  • Alkohol 14a: Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Oxalylchlorid (24,04 ml einer 2,0 M Lösung in CH2Cl2; 48,08 mmol) in CH2Cl2 (165 ml) wurde tropfenweise wasserfreies DMSO (4,6 ml; 64,1 mmol) hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus Alkohol 14 (6,93 g; 32,05 mmol) in CH2Cl2 (65 ml + 10 ml Spülung) hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 40 Minuten gerührt. Frisch destilliertes Triethylamin (13,4 ml; 96,15 mmol) wurde dann hinzugegeben, das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung wurde auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ether (500 ml) verdünnt und nacheinander mit zwei Teilen Wasser (250 ml) und einem Teil Sole (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert.
  • Das in der obigen Reaktion hergestellte Rohaldehyd (6,9 g) wurde in Ether (160 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Methylmagnesiumbromid (32,1 ml einer 3,0 M Lösung in Butylether; 96,15 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 10 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt, und die Reaktion wurde dann durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gelöscht. Die Lösung wurde mit Ether (200 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (150 ml) und Sole (150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 40–50 % Ether:Hexane) ergab Alkohol 14a (6,3 g; 85 % aus 14).
  • Vergleichsbeispiel 6
  • Keton 15: Eine Lösung aus Alkohol 14 (1,0 g; 4,35 mmol) 4 Å Molekular-Siebe und N-Methylmorpholin-N-Oxid (1,0 g; 8,7 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer katalytischen Menge Tetra-n-Propylammoniumperruthenat behandelt, und die resultierende schwarze Suspension wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Kissen aus Kieselgel (Etherspülung) filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10 % Ether:Hexane) ergab Keton 15 (924 mg; 93 %) als ein hellgelbes Öl.
  • Vergleichsbeispiel 7
  • Alken 17: Eine gekühlte (–78°C) Lösung von Phosphinoxid 16 (1,53 g; 4,88 mol) in THF (15,2 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,79 ml einer 2,45 M Lösung in Hexanen) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die orangefarbene Lösung mit einer Lösung von Keton 15 (557 mg; 2,44 mmol) in THF (4,6 ml) behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Während der Erwärmung der Lösung wurde die Bildung eines Niederschlages beobachtet. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) gelöscht. Die Mischung wurde dann in Ether (150 ml) gegossen und nacheinander mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10 % Ether:Hexane) ergab Alken 17 (767 mg; 97 %) als ein farbloses Öl: IR (Film): 2956, 2177, 1506, 1249, 1149, 1032, 842 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6,95 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 16,9, 8,2 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 17,0, 5,4 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 164,4, 152,5, 137,1, 121,8, 116,2, 103,7, 93,6, 86,1, 79,6, 55,4, 25,9, 19,1, 13,5; [α]D = –27,3 (c = 2,2, CHCl3).
  • Vergleichsbeispiel 8
  • Alkinyliodidbildung: Zu einer Lösung des Alkin 17 (3,00 g; 9,29 mmol) in Aceton (100 ml) wurden bei 0°C NIS (2,51 g; 11,2 mmol) und AgNO3 (0,160 g; 0,929 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktion in Et2O (250 ml) gegossen und einmal mit gesättigtem Bisulfit (40 ml), einmal mit gesättigtem NaHCO3 (40 ml) und einmal mit Sole (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet.
  • Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mittels Gradientenelution mit Hexanen/Ethylacetat (10:1–7:1) ergab 2,22 g (64 %) des Iodids 17a als ein bernsteinfarbenes Öl.
  • Vergleichsbeispiel 9
  • Reduktion des Alkinyliodids: BH3 DMS (0,846 ml, 8,92 mmol) wurde zu einer Lösung von Cyclohexen (1,47 ml, 17,9 mmol) in Et2O (60 ml) bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde wurde das Iodid x (2,22 g, 5,95 mmol) zu Et2O hinzugegeben. Nach 3 Stunden wurde AcOH (1,0 ml) hinzugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Lösung in gesättigtes NaHCO3 gegossen und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Verbindungen wurden dann einmal mit Sole (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (6:1) ergab 1,45 g (65 %) des Vinyliodids 18 als ein gelbes Öl.
  • Vergleichsbeispiel 10
  • MOM-Entfernung: Zu einer Lösung von Iodid 18 (1,45 g, 3,86 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde bei Raumtemperatur Thiophenol (1,98 ml, 19,3 mmol) und BF3·Et2O (1,90 ml, 15,43 mmol) hinzugegeben. Nach 22 Stunden wurde die Reaktion in EtOAc (150 ml) gegossen, mit IN NaOH (2 × 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mittels Gradientenelution mit Hexanen/Ethylacetat (4:1 – 2:1 – 1:1) ergab 1,075 g (86 %) des Alkohols 18a als ein blassgelbes Öl.
  • Vergleichsbeispiel 11
  • Acetatbildung: Zu einer Lösung von Alkohol 18a (1,04 g, 3,15 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde Pyridin (2,52 ml, 25,4 mmol), Essigsäureanhydrid (1,19 ml, 12,61 mmol) und DMAP (0,005 g) hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Die Reinigung des resultierenden Restes durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (7:1) ergab 1,16 g (99 %) des Acetats 19 als ein blassgelbes Öl. IR (Film): 1737, 1368, 1232, 1018 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6,97 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 17,5, 1,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,08 (2s, 6H).
    13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 169,8, 164,4, 152,2, 136,4, 136,1, 120,6, 116,4, 85,1, 38,3, 21,0, 19,1, 14,7; [α]D = – 28,8 (c = 1,47, CHCl3).
  • Vergleichsbeispiel 12
  • Eine Lösung von Alkohol 4 (2,34 g, 3,62 mmol) und 2,6-Lutidin (1,26 ml, 10,86 mmol) in CH2Cl2 (23 ml) wurde bei 0°C mit TBSOTf (1,0 ml, 4,34 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit MeOH (200 μl) gelöscht und die Mischung für weitere 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O (100 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 N HCl (25 ml), Wasser (25 ml) und Sole (25 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit 3 % Et2O in Hexanen gereinigt, was Verbindung 7 (2,70 g, 98 %) als einen farblosen Schaum ergab.
  • Vergleichsbeispiel 13
  • Eine Lösung der Verbindung 7 (2,93 g, 3,85 mmol) in CH2Cl2/H2O (20:1, 80 ml) wurde mit DDQ (5,23 g, 23,07 mmol) behandelt, und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O (200 ml) verdünnt und mit wässrigem NaHCO3 (2 × 40 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Et2O (3 × 40 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Sole (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Rohöls durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit 30 % Ether in Hexanen ergab Alkohol 7A (2,30 g, 89 %) als ein farbloses Öl: IR (Film): 3488, 1471, 1428, 1115, 1054 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7,70 (6H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,44 (9H, s), 4,57 (1H, d, J = 3,5 Hz), 4,19 (1H, s), 3,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 11,5, 5,0 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 11,5, 5,0 Hz), 2,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,59 (1H, d, J = 13,5 Hz), 2,34 (1H, dt, J = 12,0, 2,5 Hz), 2,11 (1H, m), 1,84 (1H, dt, J = 12,0, 2,5 Hz), 1,76 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,34 (3H, s), 1,13 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,10 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 12,0 Hz), 0,02 (3H, s), 0,01 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 136,18, 134,66, 130,16, 127,84, 78,41, 75,91, 63,65, 59,69, 45,43, 45,09, 37,72, 30,84, 30,50, 26,23, 25,89, 22,42, 21,05, 18,40, 15,60, 14,41, –3,23, –3,51; [α]D = –0,95 (c = 0,173, CHCl3).
  • Vergleichsbeispiel 14
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (414 μl, 4,74 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde bei –78°C tropfenweise DMSO (448 μl, 6,32 mmol) hinzugegeben, und die reusltierende Lösung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Alkohol 7a (2,12 g, 3,16 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde hinzugegeben, und die resultierende weiße Suspension wurde bei –78°C für 45 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et3N (2,2 ml, 15,8 mmol) gelöscht, die Lösung auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O (100 ml) verdünnt und nacheinander mit wässrigem NH4Cl (20 ml), Wasser (20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen. Das Rohaldehyd wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit 5 % Et2O in Hexanen eluiert, was Aldehyd 8 (1,90 g, 90 %) als ein farbloses Öl ergab.
  • BEISPIEL 15
  • Eine Lösung von (Methoxymethyl)Triphenylphosphoniumchlorid (2,97 g, 8,55 mmol) in THF (25 ml) wurde bei 0°C mit KO'Bu (8,21 ml, 1 M in THF, 8,1 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Aldehyd 8 (3,1 g, 4,07 mmol) in THF (10 ml) wurde hinzugegeben, die resultierende Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem NH4Cl (40 ml) gelöscht und die resultierende Lösung mit Et2O (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Et2O-Fraktionen wurden mit Sole (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit 5 % Et2O in Hexanen eluiert, was Verbindung 9 (2,83 g, 86 %) als einen farblosen Schaum ergab.
  • BEISPIEL 16
  • Zu einer Lösung der Verbindung 9 (2,83 g, 3,50 mmol) in Dioxan/H2O (9:1, 28 ml) wurde pTSA-H2O (1,0 g, 5,30 mmol) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Et2O (50 ml) verdünnt und mit wässrigem NaHCO3 (15 ml) und Sole (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, was Aldehyd 9a (2,75 g, 99 %) als einen farblosen Schaum ergab.
  • BEISPIEL 17
  • Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,98 g, 5,54 mmol) in THF (50 ml) wurde bei 0°C mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (5,04 ml, 1 M in THF, 5,04 mmol) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Aldehyd 9a (2,0 g, 2,52 mmol) in THF (5,0 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässrigem NH4Cl (15 ml) gelöscht und mit Et2O (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Et2O-Fraktionen wurden mit Sole (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit 5 % Et2O in Hexanen eluiert, was Verbindung 10 (1,42 g, 76 %) als einen farblosen Schaum ergab.
  • BEISPIEL 18
  • Eine Lösung von Verbindung 10 (1,0 g, 1,34 mmol) in MeOH/THF (2:1, 13 ml) wurde mit [Bis(trifluoracetoxy)iodobenzen] (865 mg, 2,01 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit wässrigem NaHCO3 (25 ml) gelöscht. Die Mischung wurde mit Et2O (3 × 25 ml) extrahiert, und die kombinierten Et2O-Fraktionen wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit 5 % Et2O in Hexanen ergab Verbindung 11 (865 mg, 92 %) als einen farblosen Schaum: IR (Film): 1428, 1252, 1114, 1075, 1046 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7,61 (6H, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,38 (9H, s), 5,47 (1H, m), 4,87 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,30 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,95 (1H, s), 3,56 (1H, dd, J = 7,5, 1,4 Hz), 3,39 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,02 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,11 (3H, s), 1,02 (3H, d, J = 7,4 Hz), 0,90 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,62 (3H, d, J = 6,8 Hz), –0,04 (3H, s), –0,05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 138,29, 135,79, 135,04, 129,86, 127,78, 114,98, 110,49, 60,11, 55,57, 46,47, 43,91, 36,82, 34,21, 26,26, 19,60, 18,60, 17,08, 16,16, 13,92, –2,96, –3,84; [α]D = + 1,74 (c = 0,77, CHCl3).
  • Vergleichsbeispiel 19
  • Suzuki-Kopplung: Zu einer Lösung von Olefin 11 (0,680 g, 1,07 mmol) in THF (8,0 ml) wurde 9-BBN (0,5 M Lösung in THF, 2,99 ml, 1,50 mmol) hinzugegeben. In einem separaten Kolben wurde Iodid 19 (0,478 g, 1,284 mmol) in DMF (10,0 ml) aufgelöst. CsCO3 (0,696 g, 2,14 mmol) wurde dann unter kräftigem Rühren hinzugegeben, gefolgt von sequenzieller Zugabe von Ph3As (0,034 g, 0,111 mmol), PdCl2(dppf)2 (0,091 g, 0,111 mmol) und H2O (0,693 ml, 38,5 mmol).
  • Nach 4 Stunden wurde dann Boranlösung zu der Iodidmischung in DMF hinzugegeben. Die Reaktion wurde schnell dunkelbraun, und nach 2 Stunden wurde sie langsam blassgelb. Die Reaktion wurde dann in H2O (100 ml) gegossen und mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Bestandteile wurden mit H2O (2 × 50 ml) und einmal mit Sole (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (7:1) ergab 0,630 g (75 %) des gekoppelten Produktes 20 als ein blassgelbes Öl.
  • Vergleichsbeispiel 20
  • Hydrolyse von Dimethylacetat 21: Acetat 20 (0,610 g, 0,770 mmol) wurde in Dioxan/H2O (9:1, 15 ml) aufgelöst und p-TSA·H2O (0,442 g, 2,32 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde dann auf 55°C erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in Et2O gegossen. Diese Lösung wurde einmal mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) und einmal mit Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (7:1) ergab 0,486 g (85 %) des Aldehyds 21 als ein blassgelbes Öl. IR (Film): 1737, 1429, 1237, 1115, 1053 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 9,74 (1H, s), 7,61 (6H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,38 (9H, m), 6,94 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,39 (1H, m), 5,31 (1H, m), 5,29 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 5,2, 2,6 Hz), 2,70 (3H, s), 2,48 (2H, m), 2,14 (1H, m), 2,09 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,83 (2H, m), 1,41 (1H, m), 1,18 (1H, m), 1,01 (3H, s), 0,99 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 7,4 Hz), 0,85 (9H, s), 0,69 (1H, m), 0,58 (3H, d, J = 6,8 Hz), –0,05 (3H, s), –0,06 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 205,46, 170,01, 164,49, 152,46, 137,10, 135,60, 134,22, 132,55, 130,65, 127,84, 123,82, 120,66, 116,19, 81,09, 78,47, 76,73, 51,66, 43,14, 38,98, 30,99, 30,42, 27,63, 26,10, 21,15, 20,92, 20,05, 19,15, 18,49, 15,12, 14,70, 12,75, –3,25, –4,08; [α]D = –18,7 (c = 0,53, CHCl3).
  • Vergleichsbeispiel 21
  • Aldol: Zu einer Lösung des Acetataldehyds 21 (84 mg, 0,099 mmol) in THF wurde bei –78°C tropfenweise KHMDS (0,5 M in Toluen, 1,0 ml, 0,5 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mittels Kanüle zu einem kleinen Kissen aus Kieselgel geführt und mit Ether gewaschen. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 12 % EtOAc in Hexan) gereinigt, was Lacton 22 (37 mg von 3-S und 6 mg von 3-R, 51 %) als einen weißen Schaum ergab.
  • Vergleichsbeispiel 22
  • Monoschutzeliminierung: Lacton 22 (32 mg, 0,0376 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden mit 1 ml Pyridin-gepufferter HF-Pyridin-THF-Lösung behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigtes wässriges NaHCO3 gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem CuSO4 (10 ml × 3) und gesättigtem NaHCO3 (10 ml) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 25 % EtOAc in Hexan) gereinigt, was Diol 22a (22 mg, 99 %) als einen weißen Schaum ergab.
  • Vergleichsbeispiel 23
  • TBS-Schutz: Zu einer gekühlten (–30°C) Lösung von Diol 22a (29 mg, 0,0489 mmol) und 2,6-Lutidin (0,017 ml, 0,147 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (1 ml) wurde TBSOTf (0,015 ml, 0,0646 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde dann bei –30°C für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit 0,5 M HCl (10 ml) gelöscht und mit Ether (15 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 8 % EtOAc in Hexan) ergab TBS-Ether 22B (32 mg, 93 %) als weißen Schaum.
  • Vergleichsbeispiel 24
  • Ketonbildung: Zu einer Lösung von Alkohol 22B (30 mg, 0,0424 mmol) in CH2Cl2 (2,0 ml) wurde bei 25°C Dess-Martin-Periodinan (36 mg, 0,0848 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde dann bei 25°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1:1 gesättigtem wässrigem
  • Natriumbicarbonat:Natriumthiosulfat (10 ml) gelöscht und für 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ether (3 × 15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 8 % EtOAc in Hexan) ergab Keton 22C (25 mg, 84 %) als weißen Schaum. IR (Film): 2928, 1745, 1692, 1254, 1175, 836 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6,97 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,53 (dt, J = 3,4, 11,1 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 16,4, 9,9 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,71 (m, 5H), 2,36 (q, J = 10,7 Hz, 1H), 2,12 (3H), 2,07 (dd, J = 8,2, 1H), 1,87 (bs, 1H), 1,49 (m, 3H), 1,19 (m, 5H), 1,14 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (m, 12H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), –0,098 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 218,7, 170,1, 164,5, 152,6, 137,9, 133,9, 124,8, 119,6, 115,9, 72,7, 53,2, 43,9, 41,0, 40,3, 32,9, 32,3, 28,4, 27,1, 26,3, 26,1, 26,0, 19,2, 19,1, 18,3, 18,2, 17,1, 16,0, 15,2, 14,3, –4,2, –4,4, –4,6, –4,8; [α]D = –21,93 (c = 1,4, CHCl3).
  • Vergleichsbeispiel 25
  • Desoxyverbindung: Zu einer Lösung von TBS-Ether 22C (27 mg, 0,038 mmol) in THF (1 ml) in einer Kunststoffphiole wurde bei 25°C tropfenweise HF-Pyridin (0,5 ml) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 25°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (2 ml) verdünnt und sehr langsam zu gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit CHCl3 (20 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 30 % EtOAc in Hexan) ergab Diol 23 (18 mg, 99 %) als weißen Schaum: IR (Film): 3493, 2925, 1728, 1689, 1249 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 6,96 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,44 (dt, J = 4,3, 10,4 Hz, 1H), 5,36 (dt, J = 5,1, 10,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 1,7, 9,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,49 (dd, J = 11,3, 15,1 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 2,5, 15,1 Hz, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,33 (m, 4H), 1,21 (s, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,93 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) d 226,5, 176,5, 171,1, 158,2, 144,7, 139,6, 131,1, 125,7, 122,0, 84,6, 80,2, 78,6, 59,4, 47,9, 45,4, 44,6, 38,5, 37,9, 33,7, 33,6, 28,7, 25,1, 25,0, 21,9, 21,7, 19,6; [α]D = –84,7 (c = 0,85, CHCl3).
  • Vergleichsbeispiel 26
  • Epothilon: Zu einer gekühlten Lösung (–50°C) von Desoxyepothilon (9 mg, 0,0189 mmol) in trockenem CH2Cl2 (1 ml) wurde frisch hergestelltes Dimethyldioxiran (0,95 ml, 0,1 M in Aceton) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 Stunden auf –30°C erwärmt. Dann wurde ein Stickstoffstrom durch die Lösung hindurchgeperlt, um überschüssiges DMDO zu entfernen. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 40 % EtOAc in Hexan) gereinigt und ergab Epothilon A (4,6 mg, 49 %) als farblosen Feststoff und 0,1 mg Cis-Epoxid-Diastereomer. Dieses Material war in jeder Hinsicht identisch mit dem natürlichen Epothilon A.
  • Vergleichsbeispiel 27
  • Verfahren zur ringschließenden Olefinmetathese:
  • Zu einer gerührten Lösung von Dien 24 (5 mg, 0,0068 mmol) in trockenem Benzen (1,5 ml) wurde Grubbs Katalysator (2,8 mg, 0,0034 mmol) hinzugegeben. Nach 12 Stunden wurde eine weitere Portion des Katalysators (2,8 mg) hinzugegeben. Nach weiteren 5 Stunden wurde die Reaktion konzentriert. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (11:1) ergab Lacton 23 (3,5 mg, 94 %, 2:1 E/Z).
  • Vergleichsbeispiel 28
  • Herstellung der Verbindung 19:
  • Alkohol 2A: Eine Mischung aus (S)-(-)-1,11-bi-2-Naplithol (259 mg, 0,91 mmol), Ti(O-i-Pr)4 (261 μl, 0,90 mmol) und 4-Å-Sieben (3,23 g) in CH2Cl2 (16 ml) wurde beim Rücklauf für 1 Stunde erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Aldehyd 1 wurde hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Suspension auf –78°C abgekühlt und Allyltributylzinn (3,6 ml; 11,60 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten bei –78°C gerührt und dann für 70 Stunden in einen –20°C-Gefrierapparat gestellt. Gesättigtes NaHCO3 (2 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 1 Stunde gerührt, über Na2SO4 gegossen und dann durch ein Kissen aus MgSO4 und Celit filtriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (Hexane/Ethylacetat, 1:1) gereinigt und ergab Alkohol 2A als ein gelbes Öl (1,11 g; 60 %).
  • Vergleichsbeispiel 29
  • Acetat 3A: Zu einer Lösung von Alkohol 2A (264 mg; 1,26 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) wurde DMAP (15 mg; 0,098 mmol), Et3N (0,45 ml; 3,22 mmol) und Ac2O (0,18 ml; 1,90 mmol) hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung durch 20 ml H2O gelöscht und mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexane, 1:3) ergab Acetat 3A als ein gelbes Öl (302 mg; 96 %).
  • Vergleichsbeispiel 30
  • Vinyliodid 19: Zu einer Lösung von Acetat 3A (99 mg; 0,39 mmol) in Aceton wurde bei 0°C H2O (4 Tropfen), OsO4 (2,5 % Gewicht in Butylalkohol; 175 μl; 0,018 mmol) und N-Methylmorpholin-N-Oxid (69 mg; 0,59 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 2 Stunden 45 Minuten gerührt und dann mit Na2SO3 gelöscht.
  • Die Lösung wurde in 10 ml H2O gegossen und mit EtOAc (5 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert.
  • Zu einer Lösung von diesem Rohprodukt in THF/H2O (4 ml, 3:1) wurde NaIO4 (260 mg; 1,22 mmol) hinzugegeben. Nach 1,25 Stunden wurde die Reaktionsmischung dann mit 10 ml H2O gelöscht und konzentriert. Der Rest wurde mit EtOAc (5 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexane, 1:1) ergab ein gelbes Öl (80 mg), welches (ein) nicht identifizierte(s) Nebenprodukt(e) enthielt. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung von (Ph3P+CH2I)I– (100 mg; 0,19 mmol) in 0,25 ml THF wurde bei Raumtemperatur 0,15 ml (0,15 mmol) NaHMDS (1 M in THF) hinzugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde bei –78°C HMPA (22 μl; 0,13 mmol) hinzugegeben, sowie das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt (16 mg) in THF (0,25 ml). Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von Hexanen (10 ml) wurde die Lösung mit EtOAc (4 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierte EtOAC-Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) (EtOAc/Hexane, 2.3) lieferte Vinyliodid 19 als ein gelbes Öl (14 mg; 50 % für 3 Schritte).
  • BEISPIEL 31
  • Iodolefinacetat 8C: Zu einer Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumiodid (1,125 g, 2,69 mmol) in THF (10 ml) wurde nBuLi (2,5 M Lösung in Hexanen, 1,05 ml, 2,62 mmol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach dem Verschwinden des Feststoffes wurde die Lösung bei -78°C zu einer Mischung aus Iod (0,613 g, 2,41 mmol) in THF (20 ml) hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde für 5 Minuten bei –78°C kräftig gerührt, dann auf –20°C erwärmt und mit Natriumhexamethyldisilizan (1 M Lösung in THF, 2,4 ml, 2,4 mmol) behandelt. Die resultierende rote Lösung wurde für 5 Minuten gerührt, gefolgt von der langsamen Zugabe von Aldehyd 9C (0,339 g, 1,34 mmol). Die Mischung wurde bei –20°C für 40 Minuten gerührt, mit Pentan (50 ml) verdünnt, durch ein Kissen aus Celit filtriert und konzentriert. Die Reinigung des Restes durch Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 85:15) ergab 0,202 g (25 % gesamt aus Vinylacetat 10 C) des Vinyliodids 8C als ein gelbes Öl. IR (Film): 2920, 1738, 1234 cm–1; 1H NMR (CDCl3): δ 6,98 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,42 (dd, J = 5,43, 6,57 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,54 (q, J = 6,33, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,09 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3); δ 170,1, 164,6, 152,4, 136,9, 130,2, 120,6, 116,4, 103,6, 40,3, 33,7, 21,2, 19,2, 14,9; [α]D = – 20,7 ° (c = 2,45, CHCl3).
  • BEISPIEL 32
  • Acetal 13C: Zu einer Lösung von Olefin „7C" (0,082 g, 0,13 mmol) in THF (0,5 ml) wurde 9-BBN (0,5 M Lösung in THF, 0,4 ml, 0,2 mmol) hinzugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden wurde eine weitere Portion 9-BBN (0,5 M Lösung in THF, 0,26 ml, 0,13 mmol) hinzugegeben. In einem separaten Kolben wurde Iodid 8C (0,063 g, 0,16 mmol) in DMF (0,5 ml) aufgelöst. Cs2CO3 (0,097 g, 0,30 mmol) wurde dann unter kräftigem Rühren zugegeben, gefolgt von der sequentiellen Zugabe von PdCl2(dppf)2 (0,018 g, 0,022 mmol), Ph3As (0,0059 g, 0,019 mmol) und H2O (0,035 ml, 1,94 mmol). Nach 6 Stunden wurde dann Boranlösung zu der Iodidmischung in DMF hinzugegeben. Die Reaktion wurde schnell dunkelbraun, und nach 3 Stunden wurde sie langsam blassgelb. Die Reaktion wurde dann in H2O (10 ml) gegossen und mit Et2O (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O (3 × 15 ml) und Sole (1 × 20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 9:1) ergab 0,089 g (77 %) des gekoppelten Produktes 13C als ein gelbes Öl.
  • BEISPIEL 33
  • Aldehyd 14C: Acetal 13C (0,069 g, 0,077 mmol) wurde in Dioxan/H2O (9:1, 1 ml) aufgelöst und pTSA·H2O (0,045 g, 0,237 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde dann auf 55°C erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, in Et2O gegossen und mit Et2O (4 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherlösungen wurden mit gesättigtem NaHCO3 (1 × 30 ml) und Sole (1 × 30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 3:1) ergab 0,046 g (71 %) des Aldehyds 14C als ein blassgelbes Öl.
  • BEISPIEL 34
  • Makrozyklus 15C-(SR): Zu einer Lösung von Aldehyd 14C (0,021 g, 0,024 mmol) in THF (5 ml) wurde bei –78°C KHMDS (0,5 M Lösung in Toluen, 0,145 ml, 0,073 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei –78° für 1 Stunde gerührt, dann mit gesättigtem NH4Cl gelöscht und mit Ether (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 7:1) ergab 0,008 g des gewünschten α-Alkohols 15C-(S) und 0,006 g des β-Alkohols 15C-(R) (67 % gesamt) als blassgelbe Öle.
  • BEISPIEL 35
  • Makrozyklus 15C-(S): Zu einer Lösung von β-Alkohol 15C-(R) (0,006 g, 0,0070 mmol) in 0,5 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur Dess-Martin-Periodinan (0,028 g, 0,066 mmol) hinzugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde eine weitere Portion Dess-Martin-Periodinan (0,025 mg, 0,059 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 weitere Stunde gerührt, dann mit Ether (2 ml) und gesättigtem Na2S2O3/gesättigtem NaHCO3 (3 ml, 1:1) behandelt, in H2O (20 ml) gegossen und mit Ether (4 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherlösungen wurden mit H2O (1 × 30 ml) und Sole (1 × 30 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Zu einer Lösung des Rohketons 15C' in MeOH/THF (2 ml, 1:1) wurde bei –78°C NaBH4 (0,015 g, 0,395 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, mit gesättigtem Na4Cl gelöscht und mit Ether (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 9:1) ergab 0,0040 g (67 %) des α-Alkohols 15C-(S) als blassgelbes Öl und 0,0006 g des β-Alkohols 15C-(R).
  • BEISPIEL 36
  • Diol 15C'': Der Silylether 15C-(S) (0,010 g, 0,012 mmol) wurde in HF-Pyridin/Pyridin/THF (1 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann mit Et2O (1 ml) verdünnt, in eine Mischung aus Et2O/gesättigtem NaHCO3 (20 ml, 1:1) gegossen und mit Et2O (4 × 10 ml) extrahiert. Die Et2O-Lösungen wurden mit gesättigtem CuSO4 (3 × 30 ml), gesättigtem NaHCO3 (1 × 30 ml) und Sole (1 × 30 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 9:1) ergab 0,0066 g (93 %) des Diols 15C'' als ein blassgelbes Öl.
  • BEISPIEL 37
  • Alkohol 15C''': Zu einer Lösung von Diol 15C'' (0,0066 g, 0,011 mmol) in 0,5 ml CH2Cl2 wurde bei –78°C 2,6-Lutidin (7 μl, 0,060 mmol) und TBSOTf (5 μl, 0,022 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C für 0,5 Stunden gerührt, dann mit H2O (5 ml) gelöscht und mit Et2O (4 × 10 ml) extrahiert. Die Etherlösungen wurden mit 0,5 M HCl (1 × 10 ml) und gesättigtem NaHCO3 (1 × 10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 93:7) ergab 0,0070 g (89 %) des Alkohols 15C''' als ein blassgelbes Öl.
  • BEISPIEL 38
  • Keton 16C: Zu einer Lösung von Alkohol 15C''' (0,006 g, 0,0083 mmol) in 0,5 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur Dess-Martin-Periodinan (0,030 g, 0,071 mmol) hinzugegeben. Nach 1,25 Stunden wurde eine weitere Portion Dess-Martin-Periodinan (0,025 mg, 0,059 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für weitere 0,75 Stunden gerührt, mit Ether (1 ml) und gesättigtem Na2S2O3/gesättigtem NaHCO3 (2 ml, 1:1) behandelt, in H2O (20 ml) gegossen und mit Ether (4 × 10 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (1 × 20 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 9:1) ergab 0,0040 g (67 %) des Ketons 16C als ein blassgelbes Öl.
  • BEISPIEL 39
  • Desoxyepothilon B (2C): Zu einer Lösung von Keton 16C (0,004 g, 0,0056 mmol) in THF (0,35 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten HF-Pyridin (0,25 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt, mit CHCl3 (2 ml) verdünnt, langsam in gesättigtes NaHCO3/CHCl3 (20 ml, 1:1) gegossen und mit CHCl3 (4 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten CHCl3-Schichten wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 3:1) ergab 0,0022 g (80 %) des Desoxyepothilon B 2C als ein blassgelbes Öl.
  • Vergleichsbeispiel 40
  • Epothilon B (2): Zu einer Lösung von Desoxyepothilon B (0,0022 g, 0,0041 mmol) in CH2Cl2 (0,25 ml) wurde bei –50°C tropfenweise Dimethyldioxiran (0,1 ml, 0,0095 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –50°C für 1 Stunde gerührt. Das Dimethyldioxiran und Lösungsmittel wurde durch einen N2-Strom entfernt. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Hexane/Ethylacetat, 1:1) gereinigt und ergab 0,0015 g (70 %) Epothilon B (2) als ein blassgelbes Öl, welches mit einer authentischen Probe in 1H NMR, IR, Massenspektrum und [α]D identisch war.
  • Vergleichsbeispiel 41
  • 8-Desmethylepothilon A
  • Crotylierungsprodukt: Zu einer gerührten Mischung von Kalium-tert-butoxid (1 M Lösung in THF, 50,4 ml, 50,4 mmol), THF (14 ml) und cis-2-Buten (9,0 ml, 101 mmol) wurde bei –78°C n-BuLi (1,6 M, in Hexanen, 31,5 ml, 50,4 mmol) hinzugegeben. Nach der kompletten Zugabe des n-BuLi wurde die Mischung bei –45°C für 10 min gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise (+)-B-Methoxydiisopinocampheylboran (19,21 g, 60,74 mmol) in Et2O (10 ml) hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde BF3-Et2O (7,47 ml, 60,74 mmol) hinzugegeben, gefolgt von Aldehyd 4D (9,84 g, 60,74 mmol) in THF (15 ml), wodurch eine zähflüssige Lösung erzeugt wurde, welche nicht gerührt werden konnte. Die Mischung wurde alle 10 Minuten kräftig geschüttelt, um Homogenität sicherzustellen. Nach 3 Stunden bei –78°C wurde die Reaktion mit 3 N NaOH (36,6 ml, 110 mmol) und 30 % H2O2 (15 ml) behandelt und die Lösung für 1 Stunde zum Refluxieren gebracht. Die Reaktion wurde in Et2O (300 ml) gegossen, mit H2O (100 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Rohmaterial wurde in eine „Kolben-zu-Kolben"-Destillationsvorrichtung gegeben, um den Liganden von dem gewünschten Produkt zu entfernen. Das Erhitzen bei 80°C mit 2 mm Hg entfernte 90 % des leichtsiedenden Liganden. Die weitere Reinigung des Alkohols 4D erfolgte durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Et2O in CH2Cl2 (2 %–4 %) und ergab reinen Alkohol 4D als ein klares Öl. Die Erythro-Selektivität lag bei > 50:1, wie durch 1H NMR-Spektroskopie beurteilt wurde. Das Produkt wurde durch die Bildung des Mosher-Esters auf 87 % ee bestimmt: IR (Film): 3435, 2861, 1454, 1363, 1099 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,34 (5H, m), 5,80 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 1,6, 8,3 Hz), 5,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,52 (2H, s), 3,51 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,47 (1H, m), 2,27 (2H, m), 1,73 (3H, m), 1,42 (1H, m), 1,04 (3H, d, J = 6,9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 141,1, 138,2, 128,3, 127,6, 127,5, 115,0, 74,5, 72,9, 70,4, 43,7, 31,3, 26,5, 14,6.
  • Vergleichsbeispiel 42
  • TBS-Ether 5D: Alkohol 4D (5,00 g, 21,4 mmol) wurde in CH2Cl2 (150 ml) aufgelöst und 2,6-Lutidin (9,97 ml, 85,6 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und TBSOTf (9,83 ml, 42,8 mmol) wurde langsam hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion in Et2O (300 ml) gegossen und einmal mit 1 N HCl (30 ml), einmal mit gesättigtem NaHCO3 (50 ml) und einmal mit Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet.
  • Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Diethylether (97:3) ergab 6,33 g (85 %) reines Olefin 5D als ein klares Öl: IR (Film): 1472, 1361, 1255, 1097, 1068 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,30 (5H, m), 5,81 (1H, m), 4,97 (1H, dd, J = 1,4, 4,8 Hz), 4,94 (1H, d, J = 1,1 Hz), 3,51 (1H, q, J = 5,1 Hz), 3,41 (2H, dt, J = 2,1, 6,6 Hz), 2,27 (1H, q, J = 5,5 Hz), 1,68 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,41 (2H, m), 0,93 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,85 (9H, s), –0,01 (6H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 141,2, 138,6, 128,3, 127,6, 127,4, 113,9, 75,6, 72,7, 70,6, 42,7, 30,1, 25,9, 25,4, 18,1, 15,1, –4,3, –4,4.
  • Vergleichsbeispiel 43
  • Aldehyd 6D: Das Olefin 5 (4,00 g; 11,49 mmol) wurde in 1:1 MeOH/CH2Cl2 (100 ml) aufgelöst. Dann wurde Pyridin (4,0 ml) hinzugegeben und die Mischung auf –78°C abgekühlt. Dann wurde für 10 Minuten Ozon durch die Reaktion hindurchperlen gelassen, bevor die Farbe in hellblau umschlug. Dann wurde für 10 Minuten Sauerstoff durch die Reaktion hindurchperlen gelassen. Dann wurde Dimethylsulfid (4,0 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und dann die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (9:1) ergab 3,31 g (82 %) des Aldehyds 6D als ein klares Öl: IR (Film): 2856, 1727, 1475, 1361, 1253, 1102 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,76 (1H, s), 7,33 (5H, m), 4,50 (2H, s), 4,11 (1H, m), 3,47 (2H, m), 2,46 (1H, m), 1,50-1,70 (4H, Bande), 1,05 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,86 (9H, s), 0,06 (3H, s), 0,03 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 204,8, 138,3, 128,2, 127,4, 127,3, 72,7, 71,7, 69,9, 51,1, 31,1, 25,9, 25,6, 17,8, 7,5, –4,4, –4,8.
  • Vergleichsbeispiel 44
  • Dianion-Additionsprodukt 7D: Das tert-Butylisobutyrylacetat (0,653 g, 3,51 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von NaH (60 % in Mineralöl, 0,188 g, 4,69 mmol) in THF (50 ml) hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt. Nach weiteren 10 Minuten wurde langsam n-BuLi (1,6 M in Hexanen, 2,20 ml, 3,52 mmol) hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde Aldehyd 6D (1,03 g, 2,93 mmol) unverdünnt hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion mit H2O (10 ml) gelöscht und mit Et2O (2 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Bestandteile wurden einmal mit Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Rohreaktionsmischung enthielt ein 15:1 Gemisch an Diastereomeren bei C5.
  • Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (9:1 – 7:1) ergab 0,723 g (47 %) des gewünschten Alkohols 7D als ein klares Öl: IR (Film): 3531, 2953, 1739, 1702, 1367, 1255, 1153 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33 (5H, m), 4,49 (2H, s), 3,75 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,71 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,53 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,44 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 1,83 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,17 (3H, s), 1,11 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,82 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,09 (6H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 208,9, 167,3, 138,4, 128,3, 127,6, 127,5, 81,3, 79,5, 78,7, 72,8, 70,1, 52,4, 47,6, 35,8, 30,6, 28,2, 25,9, 25,8, 22,6, 20,5, 17,9, 7,05, –4,0, –4,5.
  • Vergleichsbeispiel 45
  • Gezielte Reduktion: Zu einer Lösung von Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (1,54 g, 5,88 mmol) in Acetonitril (4,0 ml) wurde wasserfreies AcOH (4,0 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, bevor sie auf –10°C abgekühlt wurde. Eine Lösung des Esters 7D (0,200 g, 0,39 mmol) in Acetonitril (1,0 ml) wurde zu der Reaktion hinzugegeben und bei –10°C für 20 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N Natrium-Kaliumtartrat (10 ml) gelöscht und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann in gesättigtes NaHCO3 (25 ml) gegossen und durch die Zugabe von festem Na2CO3 neutralisiert. Die Mischung wurde dann mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert, und die organischen Bestandteile wurden mit Sole (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (4:1) ergab 0,100 g (50 %) des Diols als 10:1 Gemisch diastereomerer Alkohole.
  • Vergleichsbeispiel 46
  • Monoprotektion des Diols: Das Diol (1,76 g, 3,31 mmol) wurde in CH2Cl2 (100 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. 2,6-Lutidin (12,2 ml, 9,92 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von TBSOTf (1,14 ml, 4,96 mmol), und die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion in Et2O (300 ml) gegossen und einmal mit 1 N HCl (50 ml), einmal mit gesättigtem NaHCO3 (50 ml) und einmal mit Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (20:1 – 15:1) ergab 2,03 g (95 %) des Alkohols 8D als ein klares Öl, welches als eine Mischung von Diastereomeren verwendet wurde.
  • Vergleichsbeispiel 47
  • CS-Ketonbildung: Der Alkohol 8D (2,03 g, 3,14 mmol) wurde in CH2Cl2 (50 ml) aufgelöst und Dess-Martin-Periodinan (2,66 g, 6,28 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde eine 1:1 Mischung von gesättigtem NaHCO3/gesättigtem Na2S2O3 (20 ml) hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung in Et2O (300 ml) gegossen, und die organische Schicht wurde mit Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (15:1) ergab 1,85 g (91 %) des Ketons (Benzylether) als ein klares Öl, welches als eine Mischung von Diastereomeren verwendet wurde.
  • Vergleichsbeispiel 48
  • Debenzylierung: Das Keton (Benzylether) (1,85 g, 2,87 mmol) wurde in EtOH (50 ml) aufgelöst und Pd(OH)2 (0,5 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde dann unter einer Atmosphäre von H2 gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit N2 gereinigt und dann durch ein Kissen aus Celit filtriert und mit CHCl3 (100 ml) gespült. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Ethylacetat in Hexanen (12 % – 15 %) ergab 1,43 g (90 %) des diastereomeren Alkohols als ein klares Öl. Die C3-Diastereomere wurden durch Flash-Chromatographie auf Dünnschichtchromatographie-gradigem SiO2 getrennt und mit Ethylacetat in Hexanen (15 %) eluiert:
    Alphaisomer: IR (Film): 3447, 1732, 1695, 1254, 1156 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,24 (1H, dd, J = 3,6, 5,8 Hz), 3,83 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,06 (1H, t, J = 7,1 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 3,6, 17,2 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 3,9, 17,2 Hz), 1,68 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,54 (2H, m), 1,41 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,31 (1H, m), 1,16 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,84 (9H, s), 0,81 (9H, s), 0,05 (3H, s), 0,01 (6H, s), –0,01 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 217,7, 171,3, 80,57, 73,5, 73,1, 63,0, 53,4, 26,8, 41,2, 32,1, 28,1, 28,0, 26,0, 25,9, 23,1, 19,8, 18,1 (überlappend), 15,3, –4,0, –4,3 (überlappend), –4,8.
    Betaisomer: IR (Film): 3442, 2857, 1732, 1700, 1472, 1368, 1255 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,45 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,86 (1H, m), 3,52 (2H, q, J = 5,9 Hz), 3,01 (1H, m), 2,28 (1H, dd, J = 4,3, 17,1 Hz), 2,16 (1H, dd, J = 5,5, 17,1 Hz), 1,67 (1H, t, J = 5,6 Hz), 1,56 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,34 (1H, m), 1,13 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 7,4 Hz), 0,96 (3H, s), 0,83 (9H, s), 0,79 (9H, s), 0,01 (3H, s), 0,00 (6H, s), –0,07 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 217,1, 171,2, 80,6, 73,5, 72,1, 62,9, 63,9, 46,4, 41,2, 32,0, 28,1, 28,0, 26,0, 25,9, 21,5, 19,5, 18,2, 18,1, 15,8, –4,0, –4,3, –4,4, –4,7.
  • Vergleichsbeispiel 49
  • Aldehydbildung: DMSO (0,177 ml, 2,50 mmol) wurde bei –78°C zu einer Mischung von Oxalylchlorid (0,11 ml, 1,25 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde der Alkohol (0,531 g, 0,96 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) hinzugegeben. Nach 20 Minuten wurde TEA (0,697 ml, 5,00 mmol) zu der Reaktion hinzugegeben, gefolgt von Erwärmung auf Raumtemperatur. Die Reaktion wurde dann in H2O (50 ml) gegossen und mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden einmal mit H2O (30 ml) und einmal mit Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Der Aldehyd wurde in der Rohform verwendet.
  • Vergleichsbeispiel 50
  • Wittig-Olefinierung zur Herstellung von 9D: NaHMDS (1,0 M Lösung in THF, 1,54 ml, 1,54 mmol) wurde bei 0°C zu einer Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (0,690 g, 1,92 mmol) in THF (20 ml) hinzugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Rohaldehyd (0,96 mmol) in THF (5 ml) hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde bei 0°C wurde H2O (0,1 ml) hinzugegeben und die Reaktion in Hexane (50 ml) gegossen. Dies wurde durch einen Stopfen aus Kieselgel filtriert und mit Hexanen/Et2O (9:1, 150 ml) eluiert. Das Roholefin 9D wurde weiter durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Ethylacetat in Hexanen (5 %) eluiert, um 0,437 g (83 % für zwei Schritte) des Olefins 9D als ein klares Öl zu erhalten: IR (Film): 2857, 1732, 1695, 1472, 1368, 1255, 1156 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,72 (1H, m), 4,91 (2H, m), 4,25 (1H, dd, J = 3,9, 5,4 Hz), 3,81 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,38 (1H, dd, J = 7,9, 17,2 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 6,6, 17,2 Hz), 2,04 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,47 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,34 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,00 (3H, s), 3,00 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,85 (9H, s), 0,83 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,00 (6H, s), –0,05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 217,5, 172,1, 137,9, 114,0, 80,4, 74,0, 73,0, 53,0, 46,9, 41,3, 35,1, 29,0, 28,1, 26,0, 25,9, 22,8, 20,2, 18,2 (überlappend), 14,9, –4,1, –4,2, –4,3, –4,8.
  • Vergleichsbeispiel 51
  • TBS-Ester 10D: Das Olefin 9D (0,420 g, 0,76 mmol) wurde in CH2Cl2 (15 ml) aufgelöst und nacheinander mit 2,6-Lutidin (1,33 ml, 11,4 mmol) und TBSOTf (1,32 ml, 5,73 mmol) behandelt. Nach 7 Stunden wurde die Reaktion in Et2O (100 ml) gegossen, nacheinander mit 0,2 N HCl (25 ml) und Sole (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet.
  • Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf einem kleinen Kissen aus Kieselgel mit schneller Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (20:1) gereinigt, was TBS-Ester 10D als ein klares Öl ergab. Die Reinigung muss schnell erfolgen, um die Hydrolyse des Silylesters zu vermeiden: IR (Film): 2930, 1721, 1695, 1472, 1254, 1091 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,73 (1H, m), 4,91 (2H, m), 4,25 (1H, dd, J = 3,8, 5,4 Hz), 3,80 (1H, q, J = 6,8 Hz), 3,06 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 3,7, 17,3 Hz), 2,19 (1H, dd, J = 5,7, 17,3 Hz), 2,04 (2H, dd, J = 7,6, 15,3 Hz), 1,49 (1H, m), 1,36 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,88 (9H, s), 0,85 (9H, s), 0,83 (9H, s), 0,22 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,21 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,01 (6H, s), –0,05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 217,3, 172,3, 138,5, 114,4, 74,5, 73,0, 53,2, 46,9, 41,8, 35,1, 29,0, 26,0, 25,7, 25,5, 22,8, 20,4, 18,2, 18,1, 17,5, 14,9, –2,9, –4,0, –4,2, –4,3, –4,8, –4,9.
  • Vergleichsbeispiel 52
  • Suzuki-Kopplung: Die Acetatsäure 13D wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (7:1 – 4:1) gereinigt. Dies wurde weiter durch präparative TLC und Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (2:1) gereinigt, um nicht reagiertes Vinyliodid 12D aus der Acetatsäure 13D zu entfernen. Die isolierte Ausbeute der Säure betrug 0,297 g (62 % basierend auf 90 % Reinheit mit Boranresten).
  • Vergleichsbeispiel 53
  • Hydrolyse der Acetatsäure 13D: Das Acetat 13D (0,220 g, 0,297 mmol) wurde in MeOH/H2O (2:1, 15 ml) aufgelöst, und K2CO3 (0,300 g) wurde hinzugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit gesättigtem NH4Cl (20 ml) verdünnt und mit CHCl3 (5 × 20 ml) extrahiert. Die Hydroxysäure 14D wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Hexanen/Ethylacetat (4:1 → 2:1) eluiert, um 0,146 g (70 %) der reinen Hydroxysäure 14D zu erhalten. IR (Film): 3510–2400, 1712, 1694, 1471, 1254, 1093 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,96 (1H, s), 6,66 (1H, s), 5,55 (1H, m), 5,38 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 3,4, 6,1 Hz), 4,19 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (1H, m), 3,05 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,72 (3H, s), 2,49 (1H, dd, J = 3,2, 16,4 Hz), 2,42 (2H, m), 2,33 (1H, dd, J = 6,2, 16,4 Hz), 2,07 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,33 (4H, m), 1,19 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,06 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (9H, s), 0,88 (9H, s), 0,11 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,04 (6H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 217,8, 176,6, 164,9, 152,5, 141,7, 132,9, 125,0, 119,0, 115,3, 73,5, 73,3, 53,4, 47,0, 40,1, 35,8, 33,2, 29,8, 27,4, 26,0, 25,9, 24,5, 19,0, 18,1, 15,2, 14,3, –4,0, –4,2, –4,2, –4,7.
  • Vergleichsbeispiel 54
  • Makrolactonisierung: DCC (0,150 g, 0,725 mmol), 4-DMAP (0,078 g, 0,64 mmol) und 4-DMAP·HCl (0,110 g, 0,696 mmol) wurden bei 80°C in CHCl3 (80 ml) aufgelöst. Zu dieser refluxierenden Lösung wurde mittels einer Spritzenpumpe über 20 Stunden Hydroxysäure 14D (0,020 g, 0,029 mmol) und DMAP (0,010 g) in CHCl3 (10 ml) hinzugegeben. Die Spritzennadel wurde am Boden des Kondensators platziert, um eine ordnungsgemäße Zugabe zu gewährleisten. Nach 20 Stunden wurde die Reaktion auf 50°C abgekühlt und AcOH (0,046 ml, 0,812 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) und Sole (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Lacton 15D wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Hexanen/Ethylacetat (20:1 – 15:1) eluiert, um 0,014 (75 %) zu erhalten: IR (Film): 2929, 1741, 1696, 1254, 1097 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,95 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,48 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,07 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (1H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,29 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,92 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,44 (2H, m), 1,26 (1H, m), 1,17 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,91 (9H, s), 0,85 (9H, s), 0,09 (3H, s), 0,06 (6H, s), –0,04 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 215,2, 171,9, 164,5, 152,5, 138,0, 133,5, 123,8, 120,0, 116,7, 79,4, 76,2, 72,5, 53,5, 47,4, 39,9, 34,5, 31,9, 31,5, 30,2, 27,7, 26,1, 25,9, 24,1, 23,8, 23,1, 22,6, 19,2, 18,5, 18,2, 16,3, 14,9, 14,1, –3,7, –4,2, –4,7, –5,2.
  • Vergleichsbeispiel 55
  • Desmethyldesoxyepothilon A (16D): Zu dem Lacton 15D (0,038 g, 0,056 mmol) in THF (2,0 ml) wurde HF-Pyridin (1,0 ml) hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion in gesättigtes NaHCO3 (30 ml) gegossen und mit CHCl3 (5 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet. Das Rohdiol 16D wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit Hexanen/Ethylacetat (3:1 → 2:1) eluiert, um 0,023 g (89 %) zu erhalten: IR (Film): 3501, 2933, 1734, 1684, 1290, 1248, 1045 cm–1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,95 (1H, s), 6,59 (1H, s), 5,40 (2H, m), 5,23 (1H, dd, J = 1,4, 9,5 Hz), 4,38 (1H, bd, J = 11,1 Hz), 3,78 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,59 (1H, bs), 3,47 (1H, s), 2,99 (1H, q, J = 7,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,66 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J = 11,4, 14,4 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 2,2, 14,4 Hz), 2,22 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,96 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,35 (3H, m), 1,30 (3H, s), 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,06 (3H, s);
    13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 221,5, 170,3, 165,1, 151,8, 139,1, 132,8, 125,2, 119,1, 115,5, 78,4, 72,5, 70,8, 53,8, 42,7, 39,6, 32,3, 31,8, 28,3, 26,8, 24,8, 23,1, 19,0, 17,2, 16,0, 11,1.
  • Vergleichsbeispiel 56
  • Epoxidbildung: Diol 16D (0,008 g, 0,017 mmol) wurde in CH2Cl2 (1,0 ml) aufgelöst und auf –60°C abgekühlt. Dimethyldioxiran (0,06 M, 0,570 ml, 0,0034 mmol) wurde dann langsam hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde langsam auf –25°C erwärmt. Nach 2 Stunden bei –25° wurden die flüchtigen Bestandteile bei –25°C unter Vakuum aus der Reaktion entfernt. Der resultierende Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit MeOH in CH2Cl2 (1 % → 2 %) eluiert, um eine 1,6:1 Mischung des cis-Epoxides 3D und des diastereomeren cis-Epoxides (0,0058 g, 74 %) zu erhalten. Die diastereomeren Epoxide wurden durch präparative TLC getrennt und mit Hexanen/Ethylacetat (1:1) eluiert, um nach 3 Eluierugen reine Diastereomere zu erhalten.
    Betaepoxid 3D: IR (Film): 3458, 2928, 1737, 1685, 1456, 1261, 1150, 1043, 1014 cm–1; 1H NMR (CD2Cl2, 500 MHz) δ 7,01 (1H, s), 6,56 (1H, s), 5,35 (1H, dd, J = 2,3, 9,6 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 3,0, 5,7 Hz), 3,85 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 5,7 Hz), 3,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,03 (1H, q, J = 6,8 Hz), 2,97 (1H, m), 2,88 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J = 9,0, 14,5 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 2,6, 14,5 Hz), 2,13 (1H, dt, J = 3,0, 15,0 Hz), 2,08 (3H, s), 1,82 (1H, m), 1,52 (6H, m), 1,41 (1H, m), 1,33 (3H, s), 1,21 (4H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,06 (3H, s); 13C NMR (CD2Cl2, 125 MHz) δ 221,9, 170,6, 165,6, 152,2, 138,3, 120,2, 116,6, 77,3, 73,4, 69,9, 57,7, 55,3, 43,7, 39,7, 32,6, 32,0, 29,8, 27,2, 25,7, 24,7, 22,5, 19,2, 19,0, 15,6, 15,6, 11,5.
    Alphaepoxid 3D: IR (Film): 3439, 2918, 1735, 1684, 1455, 1262, 1048, 1014 cm–1; 1H NMR (CD2Cl2, 500 MHz) δ 7,02 (1H, s), 6,56 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 2,7, 11,0 Hz), 3,85 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,27 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,11 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,04 (1H, s), 2,87 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J = 11,1, 14,1 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 2,3, 14,1 Hz), 2,11 (3H, s), 2,06 (1H, ddd, J = 1,9, 4,5, 15,1 Hz), 1,87 (1H, m), 1,52 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,29 (3H, s), 1,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,03 (3H, s); 13C NMR (CD2Cl2, 125 MHz) δ 222,1, 170,2, 165,3, 152,5, 137,6, 119,7, 116,7, 76,7, 72,9, 70,6, 57,1, 55,1, 44,7, 40,0, 32,1, 31,4, 30,0, 26,6, 25,5, 24,7, 21,3, 19,3, 18,7, 15,7, 11,5.
  • Vergleichsbeispiel 57
  • Experimentelle Daten für C-12-Hydroxyepothilon-Analoga
  • Propylhydroxyverbindung 43: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 6,96 (1H, s), 6,59 (1H, s), 5,16-5,23 (2H, Bande), 4,28 (1H, m), 3,72 (1H, m, 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,17 (1H, dq, J = 2,2, 0,5 Hz), 3,02 (1H, s), 2,70 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,46 (1H, dd, J = 10,9, 14,6 Hz), 2,29 (2H, m), 1,98-2,09 (6H, Band), 1,60-1,91 (6H, Bande), 1,35 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,18 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,07 (3H, s), 1,01 (3H, d, J = 7,1 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) d 220,69, 170,29, 165,00, 151,81, 141,63, 138,93, 120,64, 118,81, 115,52, 78,53, 77,23, 73,93, 71,85, 62,26, 53,63, 41,57, 39,54, 37,98, 32,33, 32,14, 31,54, 30,75, 29,67, 25,27, 22,89, 18,92, 17,67, 15,98, 15,74, 13,28; MS e/m 536,2, berechnet 535,29.
    Hydroxymethylverbindung 46: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 6,97 (1H, s), 6,63 (1H, s), 5,43 (1H, dd, J = 5,7, 9,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,05 (2H, dd, J = 7,3, 31,0 Hz), 3,87 (1H, bs), 3,69 (1H, bs), 3,17 (1H, dd, J = 2,0, 6,9 Hz), 3,03 (1H, s), 2,69 (3H, s), 2,63 (1H, m), 2,45 (1H, dd, J = 11,2, 14,6 Hz), 2,37 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,11 (1H, m), 2,05 (3H, s), 1,78 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,34 (2H, m), 1,29 (1H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,06 (3H, s), 1,00 (3H, d, J = 7,0 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) d 220,70, 170,16, 165,02, 151,63, 141,56, 138,41, 121,33, 118,65, 115,33, 77,74, 77,25, 74,11, 71,37, 65,75, 53,86, 41,52, 39,52, 37,98, 31,46, 27,70, 25,10, 22,86, 18,74, 17,20, 16,17, 15,63, 13,41.
  • Vergleichsdiskussion [nicht Teil der Erfindung]
  • Gesamtsynthese von (–)-Epothilon A
  • Die erste bekannte Methode zum Herstellen von Epothilon A (1) wird durch diese Erfindung bereitgestellt. Die Kohlenstoffe 9 bis 11 isolieren Chiralitätsdomänen, welche die Kohlenstoffe 3 bis 8 auf der Acylseite des Makrolactons, sowie die Kohlenstoffe 12 bis 15 auf der Alkylseite umschließen. Das Übertragen stereochemischer Informationen von einem der Segmente auf das andere ist unwahrscheinlich. Somit behandelt der verfolgte Ansatz die Stereochemie jedes Segmentes individuell. Im Acylsegment erforderte diese Strategie die Kenntnis sowohl der relativen als auch der absoluten Konfiguration des „Polypropionatähnlichen" Netzwerkes. Im Alkylsegment ergeben sich zwei Möglichkeiten. In einem Fall würde das C12-C13-Epoxid in dem Konstrukt eingeschlossen werden, welches der Verschmelzung mit der Acyl-verwandten Substruktur unterzogen wird. In diesem Fall wäre es notwendig, die relative stereochemische Beziehung der Kohlenstoffe 15, 13 und 12 sicherzustellen.
  • Es war notwendig, die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass das Epoxid aus dem Alkylseiten-Rest, welcher der Kopplung unterzogen wird, gelöscht werden würde. Dieser Ansatz wäre nur machbar, wenn das Epoxid mit akzeptabler Stereokontrolle nach dem Schließen des Makrozyklus eingefügt werden könnte. Die Synthese der Verbindung 4, welche die meisten der für das Acylfragment erforderlichen notwendigen stereochemischen Informationen enthält, ist oben beschrieben. Dieses Intermediat wird durch eine neuartige, oxidativ induzierte solvolytische Aufspaltung des Cyclopropanpyrans 3 hergestellt. Außerdem oben beschrieben ist ein Konstrukt, welches den Alkylseiten-Kopplungspartner enthält, welcher die absolute und relative Stereochemie der Kohlenstoffe 15, 13 und 12 darstellt, welches sich von dem unten dargelegten alternativen Ansatz unterscheidet.
  • In Anbetracht der Verbindung der Alkyl- und Acyldomäne standen mehrere potentielle Verbindungsstellen zur Verfügung. An einer Stelle wäre eine Acylierung erforderlich, um eine Ester- (oder Lacton-) Bindung (siehe fettgedruckter Pfeil 2) zu etablieren. Ferner war eine Aldolkonstruktion erforderlich, um eine C2-C3-Verbindung herzustellen. Die Bestimmung des genauen Zeitpunktes dieses Aldolschrittes erforderte eine Studie. Im Kontext der Verlängerung des C3-C9-Konstruktes könnte in Betracht gezogen werden, es für die Acylierung des C-15-Hydroxyls herzustellen. Unerwarteterweise wurde entdeckt, dass das Makrolid durch eine noch nicht abgelaufene Makroaldolisation geschlossen werden konnte. (Für einen vorhergehenden Fall einer Ketoaldehyd-Makroaldolisation, siehe: C.M. Hayward, et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9345.) Diese Option ist durch den fettgedruckten Pfeil 3 in 1(A) impliziert.
  • Die erste Verschmelzungsstufe der Acyl- und Alkylfragmente (siehe fettgedruckter Pfeil 1) stellte eine schwierige synthetische Hürde dar. In der Technik wurde erkannt (P. Bertinato, et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 8000; siehe unten), dass man beim Versuch, eine Bindungsbildung zwischen Kohlenstoff 9 und 10 oder zwischen Kohlenstoff 10 und 11 zu erreichen, bei der das Epoxid in den Alkylkopplungspartner eingeschlossen werden würde, auf erheblichen Widerstand trifft. Diese Komplikationen entstanden aus unvorhergesehenen Schwierigkeiten bei der Bildung von Acyl- und Alkylreaktionspartnern mit der angemessenen Komplementarität zum Verschmelzen über eine dieser Bindungen hinweg. Eine anfängliche Verschmelzung zwischen den Kohlenstoffen 11 und 12 wurde untersucht. Dieser Ansatz diktierte die Deletion der Oxiranverbindung aus dem O-Alkyl-Kopplungspartner. Nach dem Test mehrerer Permutationen wurden die generalisierten Systeme 5 und 6 untersucht, um die erste Kopplungsreaktionsstufe einzuleiten.
  • Die frühere Reihe sollte vom Intermediat 4 abgeleitet werden. Eine Neu-Synthese eines nutzbaren Substrates, welches dem generalisierten System 5 entspricht, wäre notwendig (1(B)).
  • Die von 4 zu 11 führenden Schritte sind in Schema 2 gezeigt. Der Protektion des zukünftigen C-7-Alkohols (siehe Verbindung 7) folgte die Spaltung des Benzylethers und die Oxidierung zu Aldehyd 8. Die Verlängerung des Aldehyds zum abschließenden Allyl, welches Fragment 10 enthält, wurde durch Endether 9 (Mischung aus E- und Z-geometrischen Isomeren) fortgesetzt. Schließlich wurde die Dithianverbindung unter solvolytischen Auffangbedingungen oxidativ aufgespaltet, wodurch die spezifische Kopplungskomponente 11 entstand (G. Stork; K. Zhao, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 287).
  • Die Synthese des Alkylfragmentes begann mit gewerblich erhältlichem (R)-Glycidol 12, welches über sein THP-Derivat 13 in Alkohol 14 umgewandelt wurde. Nach Abspaltung der Tetrahydropyran-Blockierungsgruppe wurde der resultierende Alkohol, wie gezeigt, gleichmäßig in das Methylketon 15 umgewandelt. Letztgenanntes wurde einer Einmons-Homologation mit Phosphinoxid 16 unterzogen (D. Meng et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998). Diese Emmons-Kopplung ergab eine ca. 8:1 Mischung des Olefin-Stereoisomers zu Gunsten von trans-17. Das resultierende Alkin 17 wurde dann über Verbindung 18 in Z-Iodalken 19 umgewandelt (siehe 4(A)) (E.J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 713).
  • Die kritische erste Kopplungsstufe der beiden Fragmente wurde durch eine B-Alkyl-Suzuki-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungskonstruktion erreicht (N. Miyaura, et al., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 314; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457). So wurde die Hydroborierung des Prä-Acylfragmentes 11 durch seine Reaktion mit 9-BBN erreicht. Das resultierende gemischte Boran wurde unter den angegebenen Bedingungen mit Iodolefin 19 kreuzgekoppelt, was 20 mit einer Ausbeute von 71 % ergab (4(B)). Bei der Spaltung des Acetals entstand Aldehyd 21.
  • Die Verfügbarkeit von 21 erlaubte die Untersuchung der Strategie, bei der die Methylgruppe der C-1-gebundenen Acetoxyfunktion als die nucleophile Komponente in einer Makroaldolisation dienen würde (vergleiche C.M. Hayward, et al., oben). Die Deprotonierung wurde dabei mit Kaliumhexamethyldisilazid in THF bei –78°C erreicht. Unerwarteterweise verursachten diese Bedingungen eine hoch-stereoselektive Makroaldolisation, welche, wie gezeigt, zur Bildung des C-3-(S)-Alkohols 22 führte. Die hohe Präponderanz von 22 wurde begünstigt, wenn sein Vorläufer Kaliumaldolat bei ca. 0°C gelöscht wurde.
  • Wenn das Aldolat bei einer niedrigeren Temperatur protoniert wurde, wurden höhere Mengen der C-3-(R)-Verbindung entdeckt. Tatsächlich überwiegt bei einigen Behandlungen das C-3-(R)-Epimer. Daher ist es möglich, bei Ablöschungen analytischen Maßstabs extrem günstige C-3-(R):C-3-(S)-Verhältnisse zu erzeugen. Bei Experimenten präparativen Maßstabs ist das Verhältnis von 22 zu seinem C-3-Epimer 6:1.
  • Mit der zur Verfügung stehenden Verbindung 22 war das Teilziel des Erhalts von Desoxyepothilon (23) machbar. Dieses Ziel wurde durch selektive Entfernung der Triphenylsilyl-(TPS)-Gruppe in 22, nacheinander gefolgt von selektiver Silylierung des C-3-Alkohols, Oxidierung des C-5-Alkohols und schließlich der Fluorid-induzierten Spaltung der beiden Silylether erreicht.
  • Die Untersuchung eines Modells, welches durch die veröffentlichte Kristallstruktur von Epothilon (Höfle, et al., oben) ermöglicht wurde, lies darauf schließen, dass das Oxiran auf der konvexen Peripherie des Makrolids angeordnet ist. Die Oxidierung von 23 wurde unter den gezeigten Bedingungen mit Dimethyldioxiran durchgeführt. Das Hauptprodukt dieser Reaktion war (–)-Epothilon A (1), dessen Identität durch NMR, Infrarot, Massenspektrum, optische Rotation und chromatographische Vergleiche mit authentischem Material bestätigt wurde (Höfle, et al., oben). Zusätzlich zu Epothilon A (1) wurden kleine Mengen einer Diepoxidmischung sowie Spuren des diastereomeren cis-C12-C13-Monoepoxids (≥ 20:1) entdeckt.
  • Die hierin offenbarte Synthesemethode stellt nutzbare, praktische Mengen an Epothilon A bereit. Noch wichtiger bietet sie Möglichkeiten zum Erzeugen von gleichartigen Substanzen, Analoga und Derivaten, welche man aus dem natürlichen Produkt selbst nicht erhält.
  • Vergleichsdiskussion
  • Studien zu einer Synthese von Epothilon A: Verwendung von Hydropyran-Matrizen für das Management acyclischer stereochemischer Beziehungen
  • Die Synthese eines enantiomerisch reinen Äquivalents des Alkoxysegments (Kohlenstoff 9–15) wurde in Modelstudien durchgeführt. Das Schlüsselprinzip beinhaltet die Übertragung von stereochemischer Ausrichtung von einem (S)-Lactaldehyd-Derivat auf ein entstehendes Dihydropyron. Letztgenanntes ergab bei Zugabe des Thiazolrestes und Abbau das gewünschte acyclische Fragment in enantiomerisch reiner Form.
  • Verschiedene neuartige Struktureigenschaften der Epothilone machen ihre Synthese schwierig. Die Gegenwart eines Thiazolrestes sowie eines cis-Epoxides und einer geminalen Dimethylgruppierung sind die Schlüsselprobleme, die es zu lösen gilt. Ein interessantes Merkmal ist die Anordnung der drei aneinander grenzenden Methylengruppen, welche dazu dienen, die funktionalen Domänen der Moleküle zu isolieren. Die Notwendigkeit, ein solches achirales „Abstandshalter-Element" einzuschließen, verkompliziert in der Tat die Aussichten auf kontinuierlichen Chiralitätstransfer, und scheint eine Strategie der Verschmelzung zweier stereochemischer funktional zugeordneter Substrukturen zu erfordern. Die vorliegende Erfindung stellt eine Synthese der Verbindung 4A (14) bereit, wobei prinzipiell erwartet wird, dass eine solche Struktur in Epothilone selbst und in verwandte Screening-Kandidaten umgewandelt werden kann.
  • Die Identifikation der Verbindung 4A als ein synthetisches Intermediat diente als eine Möglichkeit, die Macht der Hydropyranmatrizen beim in Angriff Nehmen von Problemen in Verbindung mit der Kontrolle der Stereochemie in acyclischen Intermediaten zu illustrieren. Die Synthese von Dihydropyronen wurde zuvor durch die gesamte Cyclokondensation geeigneter aktiver Diene und aldehydischer Heterodienophile offenbart (Danishefsky, S.J., Aldrichimica Acta, 1986, 19, 59). Hohe Margen an Stereoselektivität können durch den Zusammenschluss (siehe 5A + 6A – 7A) solcher Matrizen realisiert werden (13). Darüber hinaus dienen die Hydropyranplattformen verschiedenen stereospezifischen Reaktionen (siehe Formalismus 7A → 8A). Ferner sind die Produkte dieser Reaktionen Ringöffnungsschemata unterworfen, was zur Expression acyclischer Fragmente mit definierten stereochemischen Beziehungen führt (siehe 8A → 9A) (Danishefsky, S.J., Chemtracts, 1989, 2, 273).
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Anwendung zweier solcher Wege für die Synthese der Verbindung 4A bereit. Weg 1, welcher an sich nicht die Frage der absoluten Konfiguration beinhaltet, beginnt mit dem bekannten Aldehyd 10A (Shaflee, A., et al., J. Heterocyclic Chem., 1979, 16, 1563; Schafiee, A.; Shahocini, S.J., Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1627). Die Homologation lieferte, wie gezeigt, Enal 12A. Die Cyclokondensation von 12A mit dem bekannten Dien (Danishefsky, S.J.; Kitahara, T., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7807) führte unter BF3-Katalyse zu racemischem Dihydropyron 13A. Die Reduktion von 13A unter Luche-Bedingungen lieferte Verbindung 14A. Luche, J.-L., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 2226. An dieser Stelle war es möglich, durch enzymatisch vermittelte kinetische Auflösung eine zuvor eingeführte Lipase-Methodologie zum Auflösen von Glycal-Derivaten auszunutzen. Berkowitz, D.B. and Danishefsky, S.J., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5497; Barkowitz, D.B.; Danishefsky, S.J.; Schulte, G.K., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 4518. So wurde Carbinol 14A in Gegenwart von Isopropenylacetat Lipase 30 ausgesetzt, nach den Vorschriften von Wong (Hsu, S.-H., et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6403) zur Bereitstellung von Acetat 15A, zusätzlich zu dem enantiomerisch verwandten freien Glycal 16A. Verbindung 15A wurde an das PMB-geschützte System 17A weitergegeben. Zu diesem Zeitpunkt war es möglich, einen weiteren Reaktionstyp zu verwenden, welcher zuvor durch die vorliegenden Erfinder demonstriert wurde. So erzeugte die Reaktion von 17A mit Dimethyldioxiran (Danishefsky, S.J.; Bilodeau, M.T., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1381) ein Intermediat (vermutlich das entsprechende Glycalepoxid), welches durch Behandlung mit Natriummetaperiodat das Aldehydformat 18A ergab. Die Allylierung von 18A resultierte in der Bildung von Carbinol 19A, in welchem der Formatester erhalten geblieben ist (für einen Überblick über Allylierungen, siehe: Yamamoto, Y.; Asao, N., Chem. Rev., 1993, 93, 2207). Jedoch wurde 19A von seinem Anti-Stereoisomer (hier nicht gezeigt) begleitet [4:1]. Die Mesylierung des sekundären Alkohols gefolgt von der Schutzeliminierung (siehe 19A → 20A) und Cyclisierung, wie angegeben, ergab Verbindung 4A.
  • Bei dieser Synthese wurde nur etwa die Hälfte des Dihydropyrons durch den Prozess der kinetischen Trennung bewahrt. Während in der Theorie mehrere der in Betracht gezogenen synthetischen Tricks die Verwendung jedes Enantiomers von 15A betrachten, um Epothilon selbst zu erzeugen, wurde nach einem weiteren Weg gesucht, der die volle Enantiomerkonvergenz zulässt. Die Logik dieses Weges ist, dass die Chiralität eines asymmetrischen „Attrappen"-Zentrums mit dem entstehenden Pyran verbunden wird, und zwar unter Einhaltung des zuvor aufgestellten Prinzips der abstimmbaren Diastereoselektion in der Cyclokondensationsreaktion (Danishefsky, oben). Die Cyclokondensation des Lactaldehydderivats 21A (Heathcock, C.H., et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 3846) mit dem angegebenen Dien ergab unter scheinbarer Chelatbildungskontrolle 22A. Der Seitenkettenether konnte dann wie gezeigt in das Methylketon 25A umgewandelt werden (siehe 22A → 23A → 24A → 25A). Abschließend wurde eine Emmons-Kondensation (siehe zum Beispiel: Lythgoe, B., et al., Tetrahedron Lett., 1975, 3863; Toh, H.T.; Okamura, W.H., J. Org. Chem., 1983, 48, 1414; Baggiolini, E.G., et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 3098) von 25A mit dem Phosphinoxid 26A in Phosphinoxid 26A umgewandelt, entsprechend des von Toh, oben, beschriebenen Verfahrens, wie in 15 gezeigt, was 27A ergab (das bekannte 2-Methyl-4-Chlormethylthiazol (siehe Marzoni, G.J., Heterocyclic Chem., 1986, 23, 577). Eine einfache Schutzgruppenanpassung lieferte dann das zuvor erzielte 17A.
  • Dieser Weg veranschaulicht das Konzept der stereochemischen Prägung durch ein Kohlenstoffzentrum, welches schließlich nach der Übertragung der Enantioselektion auf anschließend abgeleitete Stereozentren in planarer Form entsteht. Die Verwendung der Dihydropyron-basierten Logik zur Bewahrung der stereochemischen Elemente der Epothilone sowie die Identifikation einer möglichen Strategie zur Makrocyclisierung werden im folgenden Abschnitt beschrieben.
  • Vergleichsdiskussion
  • Studien zu einer Synthese von Epothilon A: Stereokontrolliert
  • Anordnung der Acylregion und Modelle zur Makrocyclisierung
  • Die ringbildende Olefinmetathese wurde angewandt, um 16-gliedrige Ringkongenere, die mit Epothilon A verwandt sind, herzustellen. Eine stereospezifische Synthese des C3-C9-Sektors des Acylfragments wurde durch Ausnutzung einer neuartigen oxidativen Öffnung eines cyclopropanierten Glycals erreicht.
  • Im vorhergehenden Abschnitt ist eine Synthese des „Alkoxy"-Segmentes von Epothilon (1) offenbart (siehe Verbindung 2B, 7), welches die Kohlenstoffe 10 bis 21 umfasst. In diesem Abschnitt wird die Synthese eines weiteren Fragmentes offenbart, welches die stereochemische Information der Acylabschnitt-Kohlenstoffe 3 bis 9 codiert. Dabei stellte man sich vor, dass das Aldehydo-Zentrum (C3) des formalen Zieles 3B als eine Anheftungsstelle zu einem nucleophilen Konstrukt, welches von Verbindung 2B abgeleitet ist, dienen würde (was das Einfügen eines 2-Kohlenstoff-Einschubs erfordert, wie in 7 vorgeschlagen), entweder durch inter- oder intramolekulare Mittel. In einem solchen Kontext wäre es notwendig, sich unabhängig voneinander mit der Stereochemie des sekundären Alkoholzentrums, welches schließlich an C3 erforderlich ist zu beschäftigen. Eines der interessanten Merkmale des Systems 3B ist die Gegenwart geminaler Methylgruppen an Kohlenstoff 4 (Epothilon-Nummerierung). Wieder wird eine Dihydropyran-Strategie angewandt, um eine entsprechende cyclische Matrix, nach angemessener Zerlegung, zu einem realisierbaren Äquivalent des Systems 3B zusammenzusetzen. Die Erwartung war, auf das Dihydropyranparadigma näher einzugehen, um die Synthese von geminalem Dimethyl, welches cyclische und acyclische Fragmente aufweist, einzuschließen. Der besondere Reaktionstyp für diesen Zweck ist unter der Überschrift der Transformation von 4B–5B generalisiert (siehe 7). Jegliche Festlegung auf die Art des Elektrophils E wird vermieden.
  • Dementsprechend wird nicht auf die Frage, ob eine Reduktion notwendig wäre oder nicht, um von der Struktur des Typs 5B das beabsichtigte generalisierte Ziel 3B zu erreichen, eingegangen.
  • Der Öffnungsschritt bestand aus einer stereochemisch abstimmbaren Version der Dienaldehyd-Cyclokondensationsreaktion (8; Danishefsky, S.J., Aldrichimica Acta, 1986, 19, 59), in dieser Instanz gestützt auf die Chelatbildungskontrolle bei der Verschmelzung des leicht verfügbaren enantiomerisch homogenen Aldehyds 6B mit dem zuvor bekannten Dien 7B (Danishefsky, S.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 7001). Tatsächlich wurde, wie Präzedenzfälle haben würden, unter dem Einfluss von Titantetrachlorid ein im Wesentlichen einzelnes Isomer, welches als Verbindung 8B gezeigt wird, erzeugt. Auf die übliche und stereochemisch zuverlässige Art und Weise (Danishefsky, S.J., Chemtracts Org. Chem., 1989, 2, 273) wurde das Dihydropyron zu dem entsprechenden Glycal 9B reduziert. An dieser Stelle war es machbar, eine gezielte Simmons-Smith-Reaktion für die Umwandlung von Glycal 9B in Cyclopropan 10B zu verwenden (Winstein, S.; Sonnenberg, J., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 3235; Dauben, W.G.; Berezin, G.H., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 468; Furukawa, J., et al., Tetrahedron, 1968, 24, 53; für ausgewählte Beispiele, siehe: Soeckman, R.K. Jr.; Charette, A.B., Asberom, T.; Johnston, B.H., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5337; Timmers, C.M.; Leeuwenurgh, M.A.; Verheijen, J.C.; Van der Marel, G.A.; Van Boom, J.H., Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 49). Diese Verbindung ist tatsächlich eine interessante Struktur, da sie gewissermaßen einer Cyclopropan-Version eines C-Glycosids entspricht. Gleichzeitig ist das Cyclopropan Teil eines Cyclopropylcarbinyl-Alkoholsystems mit damit verbundenen Möglichkeiten zur Neuanordnung (Wenkert, E., et al., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 7428). Es war beabsichtigt, die C-Glycosidische Bindung des Cyclopropans auf eine Art und Weise aufzuspalten, welche die geminalen Methylgruppen erzeugen würde, was in einem Lösungsmittel-abgeleiteten Glycosid mit dem gewünschten Aldehydoxidierungsstatus an C-3 resultiert (siehe angenommene Transformation 4B → 5B, 7). In frühen Versuchen konnte die nicht-oxidative Version der geplanten Reaktion (d.h. E+–H+) nicht in die Praxis umgesetzt werden. Anstelle dessen wurden Produkte identifiziert, welche klar dem ringerweiterten System 11 zugeschrieben werden können. Zum Beispiel ergab das Einwirken von saurem Methanol auf 10B eine epimere Mischung aus siebengliedrigen gemischten Acetalen, vermutlich durch die Zugabe von Methanol zum Oxocarbeniumion 11B.
  • Jedoch wurde der gewünschte Zweck der Cyclopropan-Öffnung, unter dem Einfluss des Ringsauerstoffs, erreicht, indem Verbindung 10B einer oxidativen Öffnung mit N-Iodsuccinimid unterzogen wurde. (Für interessante Hg(II)-induzierte Solvolysen von Cyclopropanen, welche konzeptuell ähnlich der Umwandlung von 10B zu 12B sind, siehe: Collum, D.B.; Still, W.C.; Mohamadi, F., J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2094; Collum, D.B.; Mohamadi, F.; Hallock, J.S., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 6882. Gemäß dem Vorhergehenden wurde eine Hg(II)-induzierte Solvolyse von Cyclopropan 10B erreicht, obwohl sich diese Transformation als weniger effizient herausstellte, als die in 8 gezeigte Reaktion). Das Iodmethyl-Intermediat, erhalten als ein Methylglycosid 12B, ergab unter Einwirkung von Tri-n-Butylzinnhydrid Pyran 13B, welches die geminalen Methylgruppen enthielt. Die Protektion dieses Alkohols (siehe 13B → 14B), gefolgt von Aufspaltung der Glycosidbindung, ergab das acyclische Dithianderivat 15B, welches als eine funktionale Version des hypothetischen Aldehyds 3B dienen kann.
  • Mögliche Wege der Kombination von Fragmenten mit Bezug auf 2B und 3B in einer Art und Weise, um Epothilon und Kongenere davon zu erzeugen, wurden untersucht. Im Hinblick auf die Studien von Schrock (Schrock, R.R., et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 3875) und Grubbs (Schwab, P., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2039; Grubbs, R.H.; Miller, S.J.; Fu, G.C., Acc. Chem. Res., 1995, 28, 446; Schmalz, H.-G., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1833) und der Offenbarung von Hoveyda (Houri, A.F., et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 2943), wobei in einem intramolekularen Olefin-Makrocyclisierungs-Schlüsselschritt durch ein Molybdän-mediiertes intramolekulares Olefin in Metathesenreaktion komplexes Lactam konstruiert wurde (Schrock, oben; Schwab, oben), wurde die Möglichkeit der Realisierung eines solchen Ansatzes in Betracht gezogen (für weitere Beispiele der ringschließenden Metathese, siehe: Martin, S.F.; Chen, H.-J.; Courtney, A.K.; Lia, Y.; Pätzel, M.; Ramser, M.N.; Wagman, A.S., Tetrahedron, 1996, 52, 7251; Fürstner, A.; Langemann, K., J. Org. Chem., 1996, 61, 3942).
  • Die Angelegenheit wurde zuerst mit zwei ω-ungesättigten Modellsäuren 16B und 17B untersucht, welche verwendet wurden, um Alkohol 2B zu acylieren, um Ester 18B bzw. 19B bereitzustellen (siehe 9). Diese Verbindungen durchliefen unter den gezeigten Bedingungen tatsächlich eine Olefinmetathesen-Makrocyclisierung in der gewünschten Art und Weise. Im Falle des Substrats 18B erhielt man den Verbindungssatz 20B als eine Mischung von E- und Z-Stereoisomeren [ca. 1:1]. Dann wurde die Diimid-Reduktion von 20B durchgeführt, um homogenes 22B bereitzustellen.
  • Die Olefinmetathesenreaktion wurde auch auf Verbindung 19B ausgedehnt, welche geminale Methylgruppen entsprechend ihrer Platzierung an C4 des Epothilons A trägt. Die Olefinmetathese fand statt, und diesmal erzeugte sie merkwürdigerweise Olefin 21B als eine einzelne Einheit mit einer Ausbeute von 70 % (Stereochemie versuchsweise als Z zugewiesen). Im Wesentlichen identische Ergebnisse erhielt man durch die Verwendung von Schrocks Molybdänalkyliden-Metathesenkatalysator.
  • Wie zuvor beschrieben ist die Olefinmetathese daher zugänglich für die Herausforderung der Konstruktion des sechzehngliedrigen Ringes, welcher sowohl die erforderlichen Epoxy- als auch Thiazolyl-Funktionen des Zielsystems enthält. Es wird darauf hingewiesen, dass bisher noch keine erfolgreiche Olefinmetathesenreaktion aus seco-Systemen realisiert worden ist, welche ein vollständiges Funktionalitätskompliment tragen, welches zum Erreichen des Epothilons notwendig ist. Diese negativen Ergebnisse können lediglich ein Versagen beim Identifizieren eines geeigneten Funktionsgruppenbegrenzungsmusters geeignet für die Makrocyclisierung reflektieren.
  • Die Gesamtsynthese von Epothilon B: Erweiterung der Suzuki-Kopplungsmethode
  • Die vorliegende Erfindung bietet die erste Gesamtsynthese von Epothilon A (1) D. Meng, et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998; P. Bertinato, et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 8000; A. Balog, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2801; D. Meng, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 10073. (für eine anschließende Gesamtsynthese von Epothilon A, siehe: Z. Yang, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 166). Diese Synthese erfolgt durch die Z-Desoxy-Verbindung (23), welche unter vorsichtig definierten Bedingungen einer hochstereoselektiven Epoxidation mit 2,2-Dimethyldioxiran unterzogen wurde, um das gewünschte β-Epoxid zu erhalten. Das gleiche Myxobakterium der Gattung Sorangium, welches 23 erzeugt, erzeugt auch Epothilon B (2). Letztgenanntes ist ein potenterer Wirkstoff als 23, sowohl bei antifungalen Tests als auch bei Zytotoxizitäts-/Zellkern-Desintegrationsuntersuchungen. G. Höfle, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1567; D.M. Bollag, et al., Cancer Res., 1995, 55, 2325.
  • Eine Anfangszielstruktur war Desoxyepothilon B (2C) oder ein geeignetes Derivat davon. Zugang zu einer solchen Verbindung würde die Studie der regio- und stereoselektiven Fragen in Zusammenhang mit der Epoxidation der C12-C13-Doppelbindung ermöglichen. Eine Schlüsselfrage war die Angelegenheit der synthetischen Herstellung von Z-tri-substituierten Olefinvorläufern von 2C mit hohen Stereoselektionsmargen.
  • Ein synthetischer Weg zu dem disubstituierten System (A. Balog, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2801) verwendete eine Palladium-mediierte B-Alkyl-Suzuki-Kopplung (N. Miyaura, et al., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 314; für einen Überblick, siehe: N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457) des Z-Vinyliodids 19 (4(A)) mit Boran 7C abgeleitet von der Hydroborierung der Verbindung 11 (1(A)) mit 9-BBN (4(B)).
  • Ein vorläufiger Ansatz war die Anwendung des gleichen Gedankenganges zum Erzeugen eines Z-tri-substituierten Olefins (17) auf dem Weg zu 2C. Es musste auf zwei Fragen eingegangen werden. Zuerst wäre es notwendig, ein Verfahren zur Herstellung von Vinyliodid 8C, dem trisubstituierten Analogon von 19, ausfindig zu machen. Wenn dieses Ziel erreicht werden konnte, bleibt die Frage nach der Machbarkeit der Durchführung der erforderlichen B-Alkyl-Suzuki-Kopplungsreaktion zum Erzeugen eines Z-tri-substituierten Olefins. Die Realisierung einer solchen Transformation mit einem „B-Alkyl" (im Gegensatz zu einem „B-Alkenyl"-System) auf intermolekularem Niveau, und bei der das Vinyliodid nicht aus der β-Iodenoat- (oder β-Iodenon-) Gattung stammt, gab es bisher noch nicht (für einige nahe Analogien, welche sich in wichtigen Details von der hier gezeigten Arbeit unterscheiden, siehe: N. Miyaura, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1982, 55, 2221; M. Ohba, et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6101; C.R. Johnson, M.P. Braun, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 11014).
  • Die Synthese der Verbindung 8C ist in 16 dargestellt. Der Weg begann mit Olefin 10C, welches durch katalytische asymmetrische Allylierung von 9C (G.E. Keck, et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8467) gefolgt von Acetylierung hergestellt wurde. Orts-selektive Dihydroxylierung von 10C gefolgt von Spaltung des Glycols erzeugte das instabile Aldehyd 11 C. Überraschenderweise reagierte letztgenanntes mit Phosphoran 12C (J. Chen, et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2827), was Z-Iodid 8C lieferte, wenn auch in einer moderaten Ausbeute. Boran 7C wurde wie hierin beschrieben aus 11 hergestellt. Die Kopplung der Verbindung 7C und des Iodids 8C (16) konnte zur Herstellung des reinen Z-Olefins 13C durchgeführt werden.
  • Mit Verbindung 13C in der Hand, konnten ähnliche Protokolle zu denen, welche in Verbindung mit der Synthese von 23 eingesetzt wurden, verwendet werden (A. Balog, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2801). Somit führte die Spaltung der Acetalbindung zu Aldehyd 14C, welches nun einer Makroaldolisierung unterzogen wurde (17). Die höchsten Ausbeuten erhielt man durch Ausführung der Reaktion unter Bedingungen, welche offensichtlich die C3-Hydroxylgruppe ausgleichen.
  • Das 3R-Isomer wurde über die Reduktion seines abgeleiteten C3-Ketons in das erforderliche 3S-Epimer umgewandelt (siehe Verbindung 15C). Die kinetisch kontrollierte Aldolkondensation, welche zu der natürlichen 3S-Konfiguration wie in der Epothilon-A-Reihe beschrieben führt, wurde erreicht. Jedoch ist die Gesamtausbeute für das Erreichen des 3S-Epimers besser, wenn dieses Protokoll verwendet wird. Der Spaltung des C-5-Triphenylsilylethers folgten nacheinander die Monoprotektion (t-Butyldimethylsilyl) des C3-Hydroxyls, die Oxidierung an C5 (siehe Verbindung 16C), und schließlich die Spaltung der Silylschutzgruppen zur Freilegung der C3- und C7-Alkohole (siehe Verbindung 2C).
  • Man fand heraus, dass Z-Desoxyepothilon B (2C) unter den angegebenen Bedingungen eine sehr schnelle und im Wesentlichen regio- und stereoselektive Epoxidation durchläuft (obwohl keine genauen Vergleiche zur Verfügung stehen, scheint die Epoxidation von 2C schneller und regioselektiv abzulaufen als dies bei 23 der Fall ist) (A. Balog, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2801), um Epothilon B (2) identisch mit einer authentischen Probe (1H NMR, Massenspektrum, IR, [α]D) zu liefern. Dementsprechend offenbart die vorliegende Erfindung die erste Gesamtsynthese von Epothilon B. Zu wichtigen präparativen Merkmalen der vorliegenden Methode zählen die enantioselektive Synthese des trisubstituierten Vinyliodids 8C, die Palladium-mediierte stereospezifische Kopplung der Verbindungen 7C und 8C zur Herstellung von Verbindung 13C (eine in dieser Form praktisch noch nie durchgeführte Reaktion), sowie die Zugänglichkeit des Z-Desoxyepothilon B (2C), um unter angemessenen Bedingungen regio- und stereoselektiver Epoxidation einzugehen.
  • Vergleichsdiskussion
  • Desmethylepothilon A
  • Gesamtsynthesen der Epothilone A und B sind zuvor noch nicht offenbart worden (Balog, A., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2801; Nicolaou, K.C., et al., H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 166; Nicolaou, K.C., et al., Angew,. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 525; Schinzer, D., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 523; Su, D.-S., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 757). Der Modus der Antitumorwirkung der Epothilone ahmt die von TaxolTM genau nach (Höfle, G., et al., H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1567). Obwohl TaxolTM (Paclitaxel) ein klinisch bewährter Wirkstoff ist, bleibt seine Formulierung weiterhin schwierig. Außerdem induziert Taxol den multiplen wirkstoffresistenten Phänotyp (MDR).
  • Daher rechtfertigt jeder neuartige Wirkstoff, welcher den gleichen Wirkungsmechanismus wie Taxol aufweist und eine verbesserte therapeutische Aktivität verspricht, ernsthafte Studien (Bollag D.M., et al., Cancer Res., 1995, 55, 2325).
  • Die vorliegende Erfindung bietet Epothilonanaloga, welche wirksamer und leichter synthetisch herzustellen sind als Epothilon A oder B. Die Synthesen der natürlichen Produkte bieten reichlich Material für die vorläufige biologische Evaluierung, jedoch nicht für die Herstellung adäquater Mengen für die vollständige Entwicklung. Ein besonderer Bereich, in dem eine Strukturveränderung erhebliche Erleichterung von den Komplexitäten der Synthese bringen könnte, wäre die Deletion der C8-Methylgruppe aus der Polypropionatdomäne (siehe Zielsystem 3D). Der Bedarf, sich mit diesem chiralen C8-Zentrum zu beschäftigen, verkompliziert alle bisher offenbarten Synthesen von Epothilon. Die Deletion der C8-Methylgruppe bewirkt eine große Veränderung in der synthetischen Strategie in bezug auf einen früheren Dienaldehyd-Cyclokondensationsweg (Danishefsky, S.J., Chemtracts, 1989, 2, 273; Meng, D., et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998; Bertinato, P., et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 8000).
  • Wie in 20 gezeigt, ergab die asymmetrische Crotylierung (87 % ee) von 4D (Brown, H.C.; Bhat, K.S., J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 5919) gefolgt von Protektion TBS-Ether 5D. Die Doppelbindung ließ sich leicht aufspalten, was Aldehyd 6D ergab. Das Aldehyd wurde an das Dianion, welches aus t-Butylisobutyrylacetat abgeleitet gekoppelt wurde, um 7D zu ergeben. Das Verhältnis der C5S-(7D):C5R-Verbindung (nicht gezeigt) ist ca. 10:1. Dass die Weiler-Typ β-Ketoester-Dianionenchemie (Weiler, L., J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 6702; Weiler, L.; Huckin, S.N., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1082) im Kontext der Isobutyrylgruppe durchgeführt werden kann, legte mehrere alternative Ansätze für noch präzisere Synthesen nahe. Die gezielte Reduktion des C3-Ketons von 7D nach Präzedenzfällen in der Literatur (Evans, D.A., et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 741), gefolgt von selektiver Silylierung des C3-Hydroxyls ergab ein 10:1 Gemisch des erforderlichen C3S- (siehe Verbindung 8D) zum C3R-Isomer (nicht gezeigt) mit einer Ausbeute von 50%. Die Reduktion mit Natriumborhydrid lieferte eine ca. 1:1 Mischung von C3-Epimeren. Das Carbinol hergestellt durch Debenzylierung wurde zu einem Aldehyd oxidiert, welches nach der Methylenierung durch eine einfache Wittig-Reaktion Olefin 9D ergab. Die Behandlung dieser Verbindung mit TBSOTf ergab Ester 10D, welcher direkt in der Suzuki-Kopplung mit dem Vinyliodid 12D verwendet wurde.
  • Die Hydroborierung von 10D mit 9-BBN erzeugte das Intermediat 11D, welches bei Kopplung mit dem Vinyliodid 12D und in situ Spaltung des TBS-Esters 13D ergab (21). Nach der Deacetylierung stand die Hydroxysäure 14D zur Verfügung. Die Makrolactonisierung dieser Verbindung (Boden, E.P.; Keck, G.E., J. Org. Chem., 1985, 50, 2394) ergab 15D, welches nach der Desilylierung C8-Desmethyldesoxyepothilon (16D) lieferte. Schließlich erzeugte die Epoxidation dieser Verbindung mit Dimethyldioxiran die Zielstruktur 3D. Die Stereoselektivität der Epoxidation war überraschend schlecht (1,5:1), in Anbetracht dessen, dass die Epoxidation von Desoxyepothilon A mit einer >20:1 Stereoselektivität stattfand. Die Deletion der C8-Methylgruppe scheint die Konformationsverteilung von 16D zu Formen zu verschieben, bei denen die Epoxidation durch Dimethyldioxiran weniger β-selektiv ist. Es ist unbestimmt, ob die Auswirkung des C8-Methyls auf die Stereoselektivität der Epoxidation durch Dimethyldioxiran und die dramatische Reduzierung der biologischen Aktivität in Zusammenhang stehen.
  • Die Verbindungen 3D und 16D wurden in Zellkulturen auf Zytotoxizität und die Anordnung von Tubulin in Abwesenheit von GTP getestet. Mikrotubulusprotein (MTP) wurde durch zwei Zyklen temperaturabhängiger Zusammenbau und Abbau aus Kalbsgehirnen isoliert (Weisenberg, R.C., Science, 1972, 177, 1104). In Kontrollzusammenbauexperimenten wurde MTP (1 mg/ml) in Zusammenbaupuffer verdünnt, welcher 0,1 M MES (2-(N-Morpholin)-Ethansulfonsäure), 1 mM EGTA, 0,5 mM MgCl2, 1 mM GTP und 3M Glycerol, pH 6,6 enthielt. Die Konzentration von Tubulin in MTP wurde auf etwa 85 % geschätzt. Der Zusammenbau wurde spektrophotometrisch bei 350 nm bei 35°C für 40 Minuten überwacht, indem Veränderungen in der Trübheit als ein Maß der Polymermasse verfolgt wurden (Gaskin, F.; Cantor, C.R.; Shelanski, M.L., J. Mol. Biol., 1974, 89, 737). Wirkstoffe wurden mit einer Konzentration von 10 μM in Abwesenheit von GTP getestet. Die Mikrotubulusbildung wurde durch Elektronenmikroskopie verifiziert. Zur Bestimmung der Stabilität der Mikrotubuli zusammengebaut in Gegenwart von GTP oder des Wirkstoffs wurde die Trübheit für 40 Minuten verfolgt, nachdem die Reaktionstemperatur auf 4°C verändert wurde.
  • Zytotoxizitätsstudien zeigten drastisch verringerte Aktivität in der 8-Desmethyl-Reihe. Die Verbindungen 3D und 16D waren circa 200 Mal weniger aktiv als ihre entsprechenden Epothilon-A-Pendants (siehe Tabelle 1). Zurückblickend auf frühere SAR-Erkenntnisse sowohl bei C3 als auch C5, in Verbindung mit den hierin offenbarten Erkenntnissen, erscheint der Polypropionatabschnitt der Epothilone als ein besonders sensibler Ort für die biologische Funktion (Su, D.-S., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 757; Meng, D., et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119).
  • Tabelle 1. Relative Wirksamkeit von Epothilonverbindungen gegenüber Wirkstoffsensiblen und -resistenten humanen leukämischen CCRF-CEM-Zelllinien.a
    Figure 00580001
    • a Die Zytotoxizitäten der Testverbindungen wurden durch das Wachstum der humanen lymphoblastischen Leukämiezellen CCRF-CEM oder ihre Sublinien resistent gegenüber Vinblastin und Taxol (CCRF-CEM/VBL) oder resistent gegenüber Etoposid (CCRF-CEM/VM-1) bestimmt. Es wurden XTT-Mikrokultur-Tetrazolium/Formazan-Tests verwendet.
    • b Die IC50-Werte wurden mit Hilfe von Computersoftware aus 5–6 Konzentrationen auf Grundlage des Median-effect-plots berechnet.
  • Biologische Ergebnisse
  • In den folgenden Tabellen ist das Modellsystem 1 Desoxyepothilon. Modellsysteme 2 weist folgende Struktur auf:
    Figure 00590001
    wobei R' und R'' H sind.
  • Modellsystem 3 weist folgende Struktur auf:
    Figure 00590002
    Figure 00600001
    Figure 00610001
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt, ist CCRF-CEM die Elternzelllinie. CCRF-CEM/VBL multiple wirkstoffresistente (MDR-) Zelllinie ist 1143-fach resistent gegenüber Taxol. CCRF-CEM/VM (Topo-II-mutierte Zellinie) ist nur 1,3-fach resistent gegenüber Taxol.
  • In bezug auf die relative Wirksamkeit weist synthetisches Epothilon in etwa den gleichen Wert auf wie natürliches Epothilon A. Bei CCRF-CEM-Zellen ist die Reihenfolge folgende:
    Taxol ≈ Epothilon A > Desoxyepothilon A > > Triolanalogon > > Modellsystem 1
    Bei CCRF-CEM/VBL ist die Reihenfolge der relativen Wirksamkeiten folgende:
    Desoxyepothilon A ≥ Epothilon A > > Taxol > Triolanalogon > Modellsystem 1
    Bei CCRF-CEM/VM ist die Reihenfolge der relativen Wirksamkeiten folgende:
    Taxol ≈ Epothilon A > Desoxyepothilon A > > Modellsystem 1 > Triolanalogon
  • Daraus wird geschlossen, dass CCRF-CEM/VM-Zellen kollateral sensitiv auf bestimmten Epothilonverbindungen sind.
  • Figure 00630001
  • Mit Bezug auf Tabelle 3 wurden die Experimente unter Verwendung der Zelllinien DC-3F (Eltern-Hamsterlungenzellen), DC-3F/ADII (Zellen mit moderater multipler Wirkstoffresistenz (MDR)) und DC-3F/ADX (sehr starke MDR-Zellen) durchgeführt.
  • Die relative Wirksamkeit der Verbindungen war folgende:
    DC-3F: Actinomycin D > Vinblastin ≥ Epothilon A (0,0036 μM) > Desoxyepothilon > VP-16 > Taxol (0,09 μM) > Modellsystem 1 und Triolanalogon
    DC-3F/ADX: Desoxyepothilon ≥ Epothilon A (0,06 μM) > Actinomycin D > Modellsystem 1 > Vinblastin > Triolanalogon > Viablastin > Taxol (32,0 μM)
    DC-3F/ADX-Zellen (8379-fach resistent gegenüber Actinomycin D) sind > 338-fach (ca. 8379-fach) resistent gegenüber Taxol, VP-16, Vinblastin und Actinomycin D, jedoch < 20-fach resistent gegenüber Epothilonverbindungen.
  • Im Allgemeinen sind diese Ergebnisse ähnlich derer für CCRF-CEM-Zellen.
  • Vergleichsbeispiel
  • Tabelle 4 Analyse von drei Wirkstoffkombinationen (auf Grundlage der gegenseitig ausschließlichen Annahme – klassische Isobologramm-Methode)
    Figure 00650001
    • VBL → Mikrotubulusdepolymerisation
    • Taxol → Mikrotubuluspolymerisation
    • Epo-B → Mikrotubuluspolymerisation
    • Epothilon B und Taxol weisen einen ähnlichen Wirkungsmechanismus (Polymerisation) auf, jedoch synergisiert Epothilon B VBL, wohingegen Taxol VBL antagonisiert.
    • Taxol + VBL → Antagonismus
    • EpoB + Taxol → Antagonismus
    • EpoB + VBL → Synergismus
    • Epo-B + Taxol + VBL → Antagonismus
    • * Kombinationsindexwerte < 1, = 1 und > 1 bedeuten Synergismus, Additionseffekt bzw. Antagonismus.
  • Tabelle 5 Relative Zytotoxizität der Epothilonverbindungen in vitro
    Figure 00660001
    • * Anzahl der Sterne gibt die relative Potenz an.
    • § Zahl in Klammern gibt die relative Resistenz (-vielfach) im Vergleich zur Elternzelllinie an.
  • Tabelle 6 Relative Wirksamkeit der Epothilonverbindungen in vitro
    Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Tabelle 7 Relative Zytotoxizität von Epothilonverbindungen in vitro
    Figure 00690001
  • Figure 00700001
    • 1. CCRF-CEM und CCRF-CEM/VBL Tumorgewebe 50 μl/Maus implantiert s.c. an Tag 0, Behandlungen i.p., QD an Tag 7, 8, 9,
    • 2. 10, 14 und 15. Es gab sieben männliche CB-17 SCID-Mäuse in jeder Dosisgruppe und Kontrolle.
    • 3. Epo B, Epothilon B; VBL, Vinblastin.
    • 4. Die Tumorvolumina für jede Gruppe betrugen an Tag 7 etwa 1 mm3. Die Durchschnittsvolumina der CCRF-CEM-Kontrollgruppe an Tag 12, 17 und 22 betrugen 19, 76 und 171 mm3, und die der CCRF-CEM/VBL-Kontrollgruppe betrugen 35, 107 bzw. 278 mm3.
    • 5. Zwei Mäuse starben an der Wirkstofftoxizität an Tag 19 & 20.
    • 6. Drei Mäuse starben an der Wirkstofftoxizität an Tag 18, 19 und 21.
    • 7. Eine Maus starb an der Wirkstofftoxizität an Tag 17.
  • Zusammenfassend haben Epothilone und Taxol ähnliche Wirkungsweisen durch die Stabilisierung der Polymerisation von Mikrotubuli. Jedoch besitzen Epothilone und Taxol unterschiedliche neuartige chemische Strukturen.
  • MDR-Zellen sind 1500-fach resistenter gegenüber Taxol(CCRF-CEM/VBL-Zellen); Epothilon A zeigte nur eine 8-fache Resistenz, und Epothilon B zeigte nur eine 5-fache Resistenz. Bei CCRF-CEM-Zellen ist Epo B 6-fach wirksamer als Epo A und 10-fach wirksamer als Taxol. Desoxyepothilon B und Verbindung. Nr. 24 sind nur 3-4-fach weniger wirksam als Taxol, und Verbindung Nr. 27 ist > 2-fach wirksamer als Taxol. Schließlich zeigten Taxol und Vinblastin Antagonismus gegenüber CCRF-CEM-Tumorzellen, wohingegen die Kombination von Epo B + Vinblastin Synergismus zeigte.
  • Die relative Zytotoxizität von Epothilonen gegenüber humanen leukämischen Zellen in vitro weist folgende Reihenfolge auf:
  • Leukämische CCRF-CEM-Zellen
    • Epo B (IC50 = 0,00035 μM; rel. Wert = 1) > VBL (0,00063; 1/1,8) > Nr. 27 (0,0010; 1/2,9) > Taxol (0,0021; 1/6) > Epo A (0,0027; 1/7,7) > Nr. 24 (0,0078; 1/22,3) > Nr. 10 (0,0095; 1/27,1) > Nr. 25 (0,021; 1/60) > Nr. 1 (0,022; 1/62,8) > Nr. 20 (0,030; 1/85,7) > Nr. 6 (0,052; 1/149) > Nr. 26 (0,055; 1/157) > Nr. 17 (0,090; 1/257) > VP-16 (0,29; 1/8,29) > Nr. 15 (0,44; 1/1257) > Nr. 19 (0,96; 1/2943)
  • Leukämische CCRF-CEM/VBL-MDR-Zellen
    • Epo B (0,0021; 1/6* [1]**) > Nr. 27 (0,0072; 1/20,6) > Nr. 1 (0,012; 1/34,3) > Nr. 10 (0,017; 1/48,6) > Epo A (0,020; 1/57,1 [1/9,5]) > Nr. 6 (0,035) > Nr. 20 (0,049) > Nr. 24 (0,053) > Nr. 25 (0,077) > Nr. 22 (0,146) > Nr. 26 (0,197) > Nr. 17 (0,254) > Nr. 11 (0,262) > VBL (0,332; 1/948,6 [1/158,1]) > Taxol (4,14; 1/11828 [1/1971,4]) > VP-16 (10,33; 1/29514 [1/4919])
    • * Wirksamkeit in runden Klammern ist relativ zu Epo B in CCRF-CEM-Zellen.
    • ** Wirksamkeit in eckigen Klammern ist relativ zu Epo B in CCRF-CEM/VBL-MDR-Zellen.
  • Wie in Tabelle 9 gezeigt, resultierte die Behandlung von MX-1-Heterootransplantat tragenden Nacktmäusen, mit Desoxyepothilon B (35 mg/kg, 0/10 Letalität), Taxol (5 mg/kg, 2/10 Letalität; 10 mg/kg, 2/6 Letalität) und Adriamycin (2 mg/kg, 1/10 Letalität, 3 mg/kg, 4/6 Letalität) jeden zweiten Tag, i.p., beginnend an Tag 8 für 5 Dosen, in einer viel besseren therapeutischen Wirkung mit Desoxyepothilon B bei 35 mg/kg als mit Taxol bei 5 mg/kg und Adriamycin bei 2 mg/kg, mit einer Tumorvolumenreduktion von 98 %, 53 % bzw. 28 %.
  • Bei der mit Desoxyepothilon B behandelten Gruppe stellte sich heraus, dass bei 3 von 10 Mäusen der Tumor an Tag 18 nicht mehr erkennbar war (siehe 46).
  • Die verlängerte Behandlung mit Desoxyepothilon B (40 mg/kg, i.p.), beginnend an Tag 18 jeden zweiten Tag für 5 weitere Dosen resultierte bei 5 von 10 Mäusen in einem Verschwinden des Tumors an Tag 28 (oder Tag 31) (siehe Tabelle 10). Im Vergleich dazu resultierte die verlängerte Behandlung mit Taxol bei 5 mg/kg für 5 weitere Dosen in einem fortgesetzten Tumorwachstum bei moderater Geschwindigkeit, und 2 von 10 Mäusen starben an Toxizität.
  • Toxizitätsstudien mit täglichen i.p. Dosen von Desoxyepothilon B (25 mg/kg, eine sehr wirksame therapeutische Dosis, wie in früheren Experimenten angegeben) für 4 Tage an sechs Mäusen führte zu keiner Reduktion des durchschnittlichen Körpergewichtes (Tabelle 13; 47). Im Vergleich dazu resultierte Epothilon B (0,6 mg/kg, i.p.) für 4 Tage verabreicht an acht Mäuse in einer 33 % Reduktion des durchschnittlichen Körpergewichtes; alle acht Mäuse starben zwischen Tag 5 und Tag 7 an Toxizität.
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Wie aus Tabelle 15 ersichtlich, zeigt Desoxyepothilon B eine signifikant bessere Wirkung als Taxol, Vinblastin, Adriamycin und Camptothecin gegenüber multiplen wirkstoffresistenten (MDR-)Tumor-Heterotransplantaten (humane Brust-Adenokarzinom-MCF-7/Adr-Heterotransplantate). Dieser wirkstoffresistente Tumor wächst sehr aggressiv und ist unempfindlich gegenüber Taxol und Adriamycin bei der Hälfte derer letalen Dosen. Taxol bei 6 mg/kg, i.p., Q2D × 5 reduzierte die Tumorgröße um lediglich 10 %, während Adriamycin nur in einer 22 % Reduktion an Tag 17 resultierte. Wohingegen Desoxyepothilon B bei 35 mg/kg die Tumorgröße um 66 % an Tag 17 reduzierte und gleichzeitig keine Reduktion des Körpergewichtes oder eine offensichtliche Toxizität zeigte. Selbst bei der LD50 Dosierung für Taxol (12 mg/kg) oder Adriamycin (3 mg/kg) wirkte Desoxyepothilon B noch immer effektiver. Im Vergleich reduzierte Camptothecin bei 1,5 und 3,0 mg/kg die Tumorgröße um 28 % bzw. 57 %. Insgesamt zeigte Desoxyepothilon B im Vergleich zu den vier wichtigen derzeit verwendeten Antikrebswirkstoffen, d.h. Taxol, Adriamycin, Vinblastin und Camptothecin, eine bessere chemotherapeutische Wirkung gegen MDR-Heterotransplantate.
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figuren
    • Comparative 1
      Vergleichsfigur 1
      epothilone
      Epothilon
      steps
      Schrtte
      Comparative 3(A)
      Vergleichsfigur 3(A)
      imidazole
      Imidazol
      pyridine
      Pyridin
      HF•pyridine
      HF•Pyridin
      2.6 lutidine
      2,6 Lutidin
      3(B)
      3(B)
      HF•pyridine
      HF•Pyridin
      Comparative 3(C)
      Vergleichsfigur 3(C)
      Comparative 4
      Vergleichsfigur 4
      glycidol
      Glycidol
      epothilone
      Epothilon
      desoxyepothilone
      Desoxyepothilon
      Comparative 5
      Vergleichsfigur 5
      Acetone
      Aceton
      50% for three steps
      50% für drei Schritte
      Comparative 6
      Vergleichsfigur
      Lipase resolution
      Lipaseauflösung
      LAH or superhydride
      LAH oder Superhydrid
      Ru or Mo catalyst
      Ru or Mo Katalysator
      olefine metathesis
      Olefin Metathese
      epoxide
      Epoxid
      epothilone
      Epothilon
      epothilone analog
      Epothilonanalogon
      Comparative 7 17 steps from known starting materials vs. 27 steps for aldol macrocyclization
      Vergleichsfigur 7
      steps
      Schritte
      P = unspecified protecting group
      P = nicht spezifizierte Schutzgruppe
      epothilone
      Epothilon
      Convergent strategy for a total synthesis of epothilone A
      Konvergente Strategie für die Gesamtsynthese von Epothilon A
      The glycal cyclopropane solvolysis strategy for the introduction of geminal methyl groups
      Die Glycal-Cyclopropan-Solvolyse Strategie für die Einführung von geminalen Methylgruppen
      8
      8
      NIS excess
      NIS Überschuß
      clearage of bond a, b
      Spaltung der Bindung a, b
      cat.
      Katalysator
      reflux (80% from 10)
      Rückfluß (80% von 10)
      products
      Produkte
      imid.
      Imidazol
      enatioselective synthesesis of compound 15B
      Enatioselektive Synthese der Verbindung 15B
      Comparative 9
      Vergleichsfigur 9
      24 h
      24 Stunden
      one stereoisomer
      Ein Stereoisomer
      construction of epothilone model systems 20B, 21B, and 22B by ring-closing olefin metathesis
      Konstruktion der Epothilon Modellsysteme 20B, 21B, und 22B durch Ring-schließende Olefin-Metathese
      Comparative 10, 11
      Vergleichsfigur 10, 11
      Nat. Epo
      Natürliches Epothilon
      Syn. Epo
      Synthetisches Epothilon
      Desoxyepo.
      Desoxyepothilon
      Comparative 12
      Vergleichsfigur 12
      epothilone A, B
      Epothilon A, B
      13
      13
      diene-aldehyde cyclocondensation
      Dien-Aldehyd Cyclokondensation
      steps
      Schritte
      oxidative cleavage
      Oxidative Spaltung
      H or alkyl
      H oder Alkyl
      Comparative 14
      Vergleichsfigur 14
      reflux
      Rückfluß
      then
      dann
      Lipase 30
      Lipase 30
      2-propenyl acetate
      2-Propenyl acetate
      overall
      gesamt
      dimethyldioxyrane
      Dimethyldioxyran
      15
      15
      then
      dann
      overall
      gesamt
      Dess-Martin- periodinane
      Dess-Martin- Periodinan
      pyridine
      Pyridin
      16
      16
      rt
      Raumtemperatur
      17
      16
      epimer
      Epimer
      desoxyepothilone
      Desoxyepothilone
      epothilone
      Epothilone
      Comparative 18
      Vergleichsfigur 18
      Wittig olefination
      Wittig-Olefinierung
      Suzuki coupling
      Suzuki-Kopplung
      dioxane
      Dioxan
      imidazol
      Imidazol
      Comparative 19
      Vergleichsfigur 19
      Dess-Martin- periodinane
      Dess-Martin- Periodinan
      pyridine
      Pyridin
      Comparative 20
      Vergleichsfigur 20
      epothilone
      Epothilon
      C8-desmethyl-epothilone
      C8-Desmethyl-Epothilone
      t-butyl
      t-Butyl
      Comparative 21
      Vergleichsfigur 21
      Comparative 22
      Vergleichsfigur 22
      rt
      Raumtemperatur
      HF•pyridine
      HF•Pyridin
      Comparative 23
      Vergleichsfigur 23
      rt
      Raumtemperatur
      HF•pyridine
      HF•Pyridin
      Comparative 24
      Vergleichsfigur 24
      minor product from suzuki coupling reaction
      Nebenprodukt der Suzuki-Kopplungsreaktion
      HF•pyridine
      HF•Pyridin
      Comparative 25
      Vergleichsfigur 25
      2.6 lutidine
      2,6 Lutidin
      80% for 2 steps
      80% für 2 Schritte
      acetone
      Aceton
      pyridine
      Pyridin
      rt
      Raumtemperatur
      HF•pyridine
      HF•Pyridin
      Comparative 26
      Vergleichsfigur 26
      then
      dann
      pyridine
      Pyridin
      rt
      Raumtemperatur
      HF•pyridine
      HF•Pyridin
      R = H ist he only compound completed, F and
      R = H ist die einzige vollständige Verbindung,
      CF3 are nearly completed
      F und CF3 sind beinahe vollständig
      Comparative 27
      Vergleichsfigur 27
      rt
      Raumtemperatur
      Comparative 28
      Vergleichsfigur 28
      EPO A, B
      Epothilon A, B
      Tubulin Assembly
      Tubulin-Zusammenbau
      Comparative 29–33
      Vergleichsfigur 29–33
      Comparative 34
      Vergleichsfigur 34
      rt
      Raumtemperatur
      Comparative 35–37
      Vergleichsfigur 35–37
      Comparative 38
      Vergleichsfigur 38
      Combination Index
      Kombinationsindex
      Fractional Effect (Fa)
      Fraktionierte wirkung (Fa)
      Comparative 39
      Vergleichsfigur 39
      epothilone
      Epothilon
      desoxyepothilone
      Desoxyepothilon
      40
      40
      synthetic epothilone
      synthetisches Epothilon
      natural epothilone
      natürliches Epothilon
      desoxyepothilone
      Desoxyepothilon
      Comparative 41, 42(A)–42(C)
      Vergleichsfigur 41, 42(A)–42(C)
      Comparative 43(A), 43(B)
      Vergleichsfgur 43(A), 43(B)
      Tumor Size (mm3)
      Tumorgröße (mm3)
      Days after Implantation
      Tage nach Implantation
      44(A)
      44(A)
      Body Weight (Gm)
      Körpergewicht (g)
      Day
      Tag
      Control
      Kontrolle
      Desoxyepo B
      Desoxyepothilon B
      Comparative 44(B)
      Vergleichsfigur 44(B)
      Body Weight (Gm)
      Körpergewicht (g)
      Day
      Tag
      Epo
      Epothilon
      Control
      Kontrolle
      Died
      gestorben
      45(A)
      45(A)
      Tumor Size (mm3)
      Tumorgröße (mm3)
      Days after Implantation
      Tage nach Implantation
      45(B)
      45(B)
      Tumor Size (mm3)
      Tumorgröße (mm3)
      Days after Implantation
      Tage nach Implantation
      Control
      Kontrolle
      Desoxyepothilone B
      Desoxyepothilon B
      Mouse
      Maus
      Stop Treatment
      Behandlungsende
      ½ of lethal dose
      ½ der letalen Dosis
      46
      46
      Tumor Size (mm3)
      Tumorgröße (mm3)
      Days after Implantation
      Tage nach Implantation
      47
      47
      Body weight
      Körpergewicht
      Days after injection
      Tage nach Injektion
      Comparative 48, 49, 50
      Vergleichsfigur 48, 49, 50
      Comparative 51
      Vergleichsfigur 51
      rt
      Raumtemperatur
      rt
      Raumtemperatur
      crude alcohol mosher
      Rohalkohol-Mosher
      Comparative 52
      Vergleichsfigur 52

Claims (11)

  1. Eine Verbindung wie in folgender Figur dargestellt:
    Figure 00910001
  2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 beinhaltet.
  3. Eine Verbindung oder eine Zusammensetzung für die Verwendung als Therapeutika nach Anspruch 1 oder 2.
  4. Eine Verbindung oder Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung zur Prävention und/oder Behandlung von Krebs.
  5. Eine Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der Krebs gegenüber mehreren Arzneimitteln eine Resistenz aufweist.
  6. Eine Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei der Krebs eine solide Geschwulst ist.
  7. Eine Verbindung oder Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei der Krebs, Brustkrebs oder ein Melanom ist.
  8. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1, für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Krebs.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Krebs gegenüber mehreren Arzneimitteln eine Resistenz aufweist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei der Krebs eine solide Geschwulst ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei der Krebs, Brustkrebs oder ein Melanom ist.
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