DE69737510T2

DE69737510T2 - Verwendung eines unverkapselten Antikrebs-Arzneimittels zur Herstellung einer Zubereitung zur Behandlung von Neoplasmen durch Inhalation

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Publication number: DE69737510T2
Application number: DE69737510T
Authority: DE
Inventors: Michael E. Columbus PLACKE; Anthony R. Westerville IMONDI; Michael J. Westerville BOOKER; John E. Groveport FRYE; Praful K. Hilliard SHAH; Douglas R. Iowa City FLANAGAN; Maureen D. Solon DONOVAN
Original assignee: Battelle Memorial Institute Inc
Current assignee: Battelle Memorial Institute Inc
Priority date: 1996-12-30
Filing date: 1997-12-30
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2017-12-31
Also published as: US6348209B2; NZ336381A; JP2001513078A; DE69737510D1; ES2285743T3; US20020155066A1; CA2275889A1; CA2628857A1; US20010036444A1; WO1998029110A3; ATE357214T1; EP0954283A2; US6471943B1; US20010038826A1; AU7097598A; US6419900B2; BR9713661A; US6419901B2; WO1998029110A2; AU741439B2

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer sicheren und wirksamen Dosis eines unverkapselten Antikrebs-Arzneimittels in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägermedium zur Herstellung einer Zubereitung, die nützlich zur Behandlung eines Neoplasmas ist, insbesondere eines Neoplasmas des Respirationstrakts (z.B. Lungenkrebs und Krebs des Kopfes und Nackens), durch pulmonale Verabreichung stark toxischer oder Blasen induzierender Antikrebs-Arzneimittel.
Krebs ist eine der Haupttodesursachen weltweit. Lungenkrebs insbesondere ist unter den ersten drei am weitesten verbreiteten Krebsarten und weist eine sehr geringe Überlebensrate auf (ungefähr 13 % Fünfjahres-Überlebensrate). Trotz der Verfügbarkeit vieler Antikrebs-Arzneimittel ist es schwierig gewesen und, im Falle einiger Krebsarten, nahezu unmöglich die Heilungsraten oder das Überleben zu verbessern. Es gibt viele Gründe für diesen Mangel an Erfolg, aber ein Grund ist die Unfähigkeit geeignete Mengen der Arzneimittel an den Tumor zu verabreichen, ohne ein Schwächen und lebensbedrohende Toxizitäten im Patienten zu verursachen. In der Tat sind die meisten chemotherapeutischen Arzneimittel, die verwendet werden, um Krebs zu behandeln, sowohl für normale als auch Tumorgewebe hoch toxisch.
Es ist in der Behandlung von Krebs üblich, die Arzneimittel über den intravenösen Weg zu verabreichen, was den gesamten Körper gegenüber dem Arzneimittel exponiert. Es werden Dosen ausgewählt, die Tumorzellen zerstören, aber diese Dosen zerstören auch normale Zellen. Als ein Ergebnis erleidet der Patient gewöhnlich schwerwiegende toxische Nebenwirkungen. Zum Beispiel kann sich eine schwerwiegende Myelosuppression ergeben, welche die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, einer Infektion Stand zu halten, und eine Verbreitung des Tumors ermöglicht. Es gibt andere lebensbedrohende Wirkungen, wie Lebertoxizität, Nierentoxizität, pulmonale Toxizität, Kardiotoxizität, Neurotoxizität und gastrointestinale Toxizität, die durch Antikrebs-Arzneimittel verursacht werden. Die Antikrebs-Arzneimittel verursachen auch andere Wirkungen, wie Alopezie, Stomatitis und Zystitis, die nicht lebensbedrohend sein müssen, aber ernst genug sind, um die Lebensqualität eines Patienten zu beeinträchtigen. Darüber hinaus ist es wichtig anzumerken, dass diese Toxizitäten nicht im selben Ausmaß mit allen Antikrebs-Arzneimitteln assoziiert sind, aber alle sind auf die systemische Verabreichung des Arzneimittels zurückzuführen.
Obgleich Myelosuppression im Allgemeinen mit den meisten Antikrebs-Arzneimitteln assoziiert ist, stellt jedes Arzneimittel sowohl quantitativ als auch qualitativ ein etwas unterschiedliches Toxizitätsprofil dar, aufgrund von Unterschieden im Mechanismus, durch den die verschiedenen Antikrebs-Arzneimittel wirken, oder der Wege, über die sie im Körper verteilt, metabolisiert und aus dem Körper ausgeschieden werden. Zum Beispiel sind Anthracycline, wie Doxorubicin, Epirubicin und Idarubicin, dafür bekannt, schwerwiegende Kardiotoxizität zu verursachen. Doxorubicin ist zusätzlich dafür bekannt, schwerwiegende progressive Nekrose von Geweben zu verursachen, wenn es extravasiert. Die Cisplatin Therapie ist dafür bekannt, Nierentoxizität zu verursachen; Vincristin verursacht Neurotoxizität, Bleomycin und Mitomycin verursachen pulmonale Toxizität, Cyclophosphamid verursacht Zystitis; und 5-Fluoruracil verursacht eine zerebrale Abkopplung (siehe Cancer Chemotherapy: Principles and Practice, BA Shabner und J.M. Collings, Hrsg. J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1990).
Die Unterschiede im Wirkungsmechanismus und pharmakokinetischer Eigenschaften bestimmen teilweise die Wirksamkeit der verschiedenen Antikrebs-Arzneimittel gegen unterschiedliche Tumorarten, die verschiedene biologische Verhalten zeigen.
Einige Versuche sind unternommen worden, Antikrebs-Arzneimittel direkt an den Tumor oder an die Region des Tumors zu verabreichen, um eine Exposition nor maler Gewebe gegenüber dem Arzneimittel zu minimieren. Diese regionale Therapie ist zum Beispiel verwendet worden, um Leberkrebs durch Verabreichen von Arzneimitteln direkt in die Leberarterie zu behandeln, so dass die vollständige Dosis zur Leber gelangt, während die Menge, die zum Rest des Körpers gelangt, verringert wird. Für die Behandlung von Harnblasenkrebs werden Antikrebs-Arzneimittel direkt in die Blase durch den Harnleiter eingegeben, um für einen Zeitraum in Kontakt mit dem Tumor zu bleiben und dann ausgeschieden zu werden. Andere Beispiele der regionalen Therapie schließen die Verabreichung von Antikrebs-Arzneimitteln in die Bauchhöhle ein, um Krebs zu behandeln, der sich dort entwickelt hat oder an diesen Ort metastasiert ist. Andere Verfahren gezielter Antikrebs-Arzneimittel schließen die Befestigung der Arzneimittel an Antikörper ein, welche die Krebszellen aufspüren und das Arzneimittel direkt an die Krebszellen verabreichen.
1968 berichtete Shevchenko, I.T., (Neoplasma 15, 4, 1968) S. 419-426, über die Behandlung von fortgeschrittenem Bronchialkrebs unter Verwendung einer Kombination von Inhalation von chemotherapeutischen Mitteln, Radiotherapie und Sauerstoffinhalation. Die berichteten chemotherapeutischen Mittel waren Benzotaph, Thiophosphamid, Cyclophosphan und Endoxan, die als ein Aerosol mit Hilfe eines Inhalators angewendet wurden. Für 58 behandelte Patienten zeigte die Kombination von drei Behandlungen in 8 Fällen ein Verschwinden des Tumors, während sich in 6 Fällen die Größe des Tumors beachtlich verringerte. Die Studie schloss keine Kontrollgruppe ein.
1970 berichtete Sugawa, I. (Ochanoizu Med. J.; Bd. 18; Nr. 3; (1970)), S. 103-114, über Tests unter Verwendung von Mitomycin C in der Behandlung von metastasierendem Lungenkrebs. Einer von vier behandelten Patienten zeigte, wie berichtet, etwas Verbesserung. Die Inhalation von Mitomycin C schien auch ein Tumorwachstum in IV inokulierten Tumoren in Kaninchen zu verringern; die Ergebnisse schienen in Ratten unschlüssiger zu sein. Die Tests wurden durchgeführt, um die toxischen Wirkungen auf den Respirationstrakt nach intrabronchialen Infusionen mehrerer Arzneimittel zu bestimmen. Die Arzneimittel wurden gesun den Tieren verabreicht und schlossen: Thiotepa (Ratten), Toyomycin (Chromomycin A3) (Ratten), Endoxan (Cyclophosphamid) (Ratten und Kaninchen), 5-Fluoruracil (Ratten und Kaninchen), Mitomycin C (Ratten, Kaninchen und Hunde) ein. Die Ergebnisse dieser Tests zeigten, dass: 5-FU und Cyclophosphamid zu nur geringgradiger Entzündung führten; Thiotepa Bronchusverlegung erzeugte; Chromomycin A3 und Mitomycin C die schwerwiegendsten Ergebnisse erzeugten. Toxische Wirkungen von Mitomycin C und Chromomycin A3 wurden in Kaninchen und Hunden untersucht.
1983 berichtete Tatsumura et al (Jap. J. Cancer Cln., Bd. 29, S. 765-770), dass das Antikrebs-Arzneimittel Fluoruracil (5-FU, MW = 130) für die Behandlung von Lungenkrebs in einer kleinen Gruppe von menschlichen Patienten wirksam war, wenn es an die Lunge durch Aerosolbildung direkt verabreicht wurde. Sie bezeichneten dies als Verneblungs-Chemotherapie. Es wird auch durch Tatsamura et al (1993) (Br. J. Cancer, Bd. 68(6): S. 1146-1149) angemerkt, dass das 5-FU keine Toxizität an der Lunge verursacht. Dieses Ergebnis war nicht völlig unerwartet, da 5-FU ein sehr niedriges Molekulargewicht aufweist und nicht fest an Proteine bindet. Deshalb tritt es schnell durch die Lunge, wobei die Möglichkeit lokale Toxizität zu verursachen, verringert wird. Darüber hinaus wird 5-FU erachtet, eines der am wenigsten toxischen Antikrebs-Arzneimittel zu sein, wenn es direkt am Gewebe angewendet wird. In der Tat wird 5-FU als ein topisches Arzneimittel für die Behandlung von Aktinokeratose verwendet, für welche es frei bzw. großzügig zweimal täglich an Läsionen im Gesicht angewendet wird. Diese Therapie kann für bis zu vier Wochen fortgesetzt werden. Da 5-FU vom Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert wird, gibt es auch wenig Bedenken über die Menge an Arzneimittel, die unabsichtlich verschluckt werden könnte und Zugang zum Blutkreislauf vom Darm bekommt. Es ist gut bekannt, dass ein großer Prozentsatz von aerosolisiertem Arzneimittel verschluckt wird, das für die Lunge beabsichtigt ist.
Ein anderer Bericht schließt die Verwendung von β-Cytosinarabinosid (Ara-C, Cytarabin, MW = 243) ein, das über intratracheale Verabreichung an das respiratorische System von Ratten verabreicht wurde. Liposomen verkapseltes und freies Ara-C wurde den Ratten intratracheal als ein Bolus eingegeben. Das verkapselte Ara-C verblieb für eine lange Zeit in der Lunge, während das freie Ara-C, das nicht stark Protein bindend ist, schnell aus der Lunge entfernt wurde. Das freie Ara-C diffundierte schnell durch die Lungenschleimhaut und trat in den systemischen Kreislauf ein. Die Veröffentlichung deutet darauf hin, dass Liposomen Verkapselung von Arzneimitteln ein Weg sein kann, um eine lokale pharmakologische Wirkung innerhalb der Lunge zu erzeugen, ohne ein Erzeugen nachteiliger Nebenwirkungen in anderen Geweben. Jedoch führt eine Bolus Verabreichung zu multifokal konzentrierten Einschlüssen von Arzneimittel. Siehe die Artikel von H.N. MacCullough et al, JNCI, Bd. 63, Nr. 3, Sept., S. 727-731 (1979) und R.L. Juliano et al, J. Ph. & Exp. Ther., Bd. 214, Nr. 2, S. 381-387 (1980).
Ein anderer Bericht schließt die Verwendung von Cisplatin (MW = 300) zur Inhalations-Chemotherapie in Mäusen ein, das mit FM3A Zellen (Maus Brusttumorzellen) in die Luftwege implantiert worden ist. Von der Cisplatin exponierten Inhalationsgruppe wurde berichtet, dass sie statistisch kleinere Lungentumorgrößen aufwies und länger überlebte als die unbehandelte Kontrollgruppe. Siehe A. Kinoshita, "Investigation of Cisplatin Inhalation Chemotherapy Effects on Mice after Air Passage Implantation of FM3A Cells", J. Jap. Soc. Cancer Ther. 28(4): S. 705-715 (1993).
Im US Patent 5,531,219 von Rosenberg schlägt die Patentoffenbarung die Verwendung von Doxorubicin, 5-FU, Vinblastinsulfat oder Methotrexat in Kombination mit pulmonal infundierten flüssigen Fluorkohlenstoffen vor. Es wird vorgeschlagen, dass der Patient so positioniert wird, dass der vom Tumor betroffene Bereich an einem bezüglich der Gravitation niedrigen Punkt liegt, so dass sich flüssiger Perfluorkohlenstoff mit relativ geringem Dampfdruck selektiv um den Bereich sammeln wird, wobei das Arzneimittel dann in den Pool flüssigen Perfluorkohlenstoffs perfundiert wird. Die vorliegende Erfindung vermeidet die Probleme beim Positionieren des Patienten und benötigt ferner keine flüssigen Fluorkohlenstoffe, die von Rosenberg verwendet wurden.
Im US Patent 5,439,686 von Desai et al werden Zusammensetzungen offenbart, in denen ein pharmazeutisch aktives Mittel innerhalb einer polymeren Hülle zur Verabreichung an einen Patienten eingeschlossen ist. Einer der Wege der Verabreichung, der als für die Zusammensetzungen der Erfindung möglich aufgeführt ist, ist die Inhalation. Unter den aufgeführten pharmazeutisch aktiven Mitteln, die potenziell nützlich in der Erfindung sind, befinden sich Antikrebs-Mittel, wie Paclitaxel und Doxorubicin. Es schienen keine Tests unter Verwendung des Inhalationswegs zur Verabreichung gemacht worden zu sein.
Das US Patent 4,895,719 beschreibt ein System und ein Verfahren zum Verabreichen eines Arzneimittels über den Respirationstrakt, wobei sprüh-getrocknete Liposomen Teilchen, welche die ausgewählte Dosis des eingefangenen Arzneimittels enthalten, in die Luft in aerosolisierter Form freigesetzt werden. Das US Patent 5,049,388 beschreibt wässrige Aerosol Tröpfchen, die ein oder mehrere Liposomen Teilchen enthalten.
Obwohl mehrere antineoplastische Arzneimittel an Tiere und an Menschen zur Behandlung von Tumoren in den Lungen und im respiratorischen System verabreicht worden sind, haben es die Unterschiede im Wirkungsmechanismus und die Toxizitätsprofile unter den breiten Klassen von Antikrebs-Arzneimitteln und die zuvor bekannten Charakterisierungen unmöglich gemacht, vorherzusagen, ob ein besonderes Antikrebs-Arzneimittel wirksam oder toxisch sein wird, beruhend auf früheren Inhalationsergebnissen mit einem unterschiedlichen Arzneimittel eines unterschiedlichen Typs. Ferner verwendeten frühere Berichte sehr ungenaue Mittel zum Verabreichen von Arzneimitteln und waren im Verabreichen gemessener Arzneimittel Dosen auf eine gleichmäßig verteilte Weise an den gesamten Respirationstrakt nicht übereinstimmend. Die vorliegende Erfindung stellt Mittel zum Vorhersagen und Auswählen von Arzneimitteln, einschließlich der hoch toxischen chemotherapeutischen Verbindungen, die für eine Inhalationstherapie einer neoplastischen Erkrankung zugänglich sind, und Verfahren für ein tatsächliches Verteilen spezifisch gemessener Dosen an vorausgewählte Regionen des Respirationstrakts bereit.
Es ist nun durch die Anmelder gezeigt worden, dass zytotoxische Antikrebs-Arzneimittel unterschiedlicher Klassen, wie Anthracycline (Doxorubicin), Antimikrotubuli Mittel, wie die Vinka Alkaloide (Vincristin), und Taxane, wie Paclitaxel, direkt durch Inhalation gegeben werden können, ohne schwerwiegende Toxizität an der Lunge oder anderen Körperorganen zu verursachen. Dieses Ergebnis ist überraschend, da es unter jenen, die Zytotoxine, wie Doxorubicin, an Patienten verabreichen, gut bekannt ist, dass dieses Arzneimittel schwerwiegende Geschwürbildung der Haut und der darunter liegenden Gewebe verursacht, wenn es außerhalb einer Vene verabreicht wird. Nach Extravasation beeinträchtigt das Arzneimittel anhaltend die Gewebe bis zu einem solchen Ausmaß, dass eine Amputation von Extremitäten, in denen die Extravasation aufgetreten ist, benötigt worden ist. Diese Toxizität ist so schwerwiegend, dass die Verschreibungsinformation für Doxorubicin (und einige andere ähnliche Blasen induzierende Arzneimittel) im Nachschlagewerk für Ärzte (engl.: Physicans Desk Reference) einen Warnhinweis bezüglich dieser Gefahr enthält. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb einen wirksamen Weg bereit, chemotherapeutische Mittel zu verabreichen, einschließlich hoch toxischer Mittel, wie Doxorubicin, während die hauptsächlichen Nebenwirkungen, die oben beschrieben sind, minimiert werden.
Insbesondere wird gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer sicheren und wirksamen Dosis eines unverkapselten Antikrebs-Arzneimittels in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägermedium zur Herstellung einer Zubereitung zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Patienten durch Inhalation bereitgestellt, wobei das Antikrebs-Arzneimittel aus der Gruppe, bestehend aus Epirubicin, Daunorubicin, Methoxymorpholinodoxorubicin, Cyanomorpholinyldoxorubicin, Doxorubicin und Idarubicin, ausgewählt ist, und wobei das Antikrebs-Arzneimittel in der Abwesenheit von Perfluorkohlenstoff inhaliert wird.
Das zu behandelnde Neoplasma ist typischerweise ein pulmonales Neoplasma, ein Neoplasma des Kopfes und Nackens oder ein anderes systemisches Neoplasma. Das Arzneimittel kann in der Form einer Flüssigkeit, eines Pulvers, eines flüssigen Aerosols oder eines pulverförmigen Aerosols vorliegen sein. Typischerweise ist der Patient ein Säuger, wie ein Haustier oder ein Mensch. Die schwerwiegende Blasen induzierende Substanz ist ein Anthracyclin und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Epirubicin, Daunorubicin, Methoxymorpholinodoxorubicin, Cyanomorpholinyldoxorubicin, Doxorubicin und Idarubicin. Typische Tier- und Menschdosen werden in den Tabellen und dem Text unten bereitgestellt.
Eine chemoprotektive Substanz verringert oder beseitigt toxische Wirkungen im Patienten, die ein Ergebnis eines Verabreichens des hoch toxischen antineoplastischen Arzneimittels sind. Typischerweise verringert oder beseitigt die chemoprotektive Substanz systemische Toxizität im Patienten und/oder verringert oder beseitigt Toxizität am Respirationstrakt im Patienten.
Typischerweise schließt die Zubereitung eine chemoprotektive Substanz, wie Dexrazoxan (ICRF-187), Mesna (ORG-2766), Ethiophos (WR2721), oder eine Mischung davon ein. Die chemoprotektive Substanz kann vor, nach oder während der Verabreichung des antineoplastischen Arzneimittels verabreicht werden. Das antineoplastische Arzneimittel, das mit der chemoprotektiven Substanz verwendet wird, ist eine schwerwiegende Blasen induzierende Substanz. Typischerweise befindet sich Doxorubicin unter den Arzneimitteln, mit denen die chemoprotektive Substanz nützlich ist.
Das Arzneimittel wird in der Abwesenheit von Perfluorkohlenstoff inhaliert.
Nach einem Verabreichen einer wirksamen Menge des antineoplastischen Arzneimittels an den Patienten durch Inhalation kann eine pharmazeutisch wirksame Menge desselben und/oder unterschiedlichen antineoplastischen Arzneimittels dem Patienten parenteral verabreicht werden. Der Patient kann mit einer oder mehreren Zusatztherapien behandelt werden, die Radiotherapie, Immuntherapie, Gentherapie, chemoprotektive Arzneimittel Therapie einschließen.
Ferner kann nach einem Verabreichen einer wirksamen Menge des antineoplastischen Arzneimittels an den Patienten durch Inhalation eine wirksame Menge desselben und/oder unterschiedlichen neoplastischen Arzneimittels an den Patienten durch isolierte Organperfusion verabreicht werden. Wiederum kann der Patient durch eine oder mehrere Zusatztherapien behandelt werden, die Radiotherapie, Immuntherapie, Gentherapie und chemoprotektive Arzneimittel Therapie einschließen.
Ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten gegen ein pulmonales Neoplasma schließt die Schritte (1) Auswählen eines oder mehrerer antineoplastischer Arzneimittel, die wirksam im Behandeln des Neoplasmas sind und eine Verweildauer in der pulmonalen Schleimhaut aufweisen, die ausreicht, um wirksam in der Behandlung des pulmonalen Neoplasmas zu sein; und (2) Verabreichen des/der Arzneimittel/s an den Patienten durch Inhalation in einer unverkapselten Form ein. Wenn 0,2 ml von mindestens einem der Arzneimittel in der klinischen Konzentration für eine parenterale Verwendung in Menschen intradermal Ratten injiziert werden, ist typisch: es ergibt sich eine Läsion, die A. größer als 20 mm² im Ausmaß ist, vierzehn Tage nach der intradermalen Injektion; und B. mindestens 50 % der getesteten Ratten weisen diese Läsionen auf.
Ein oder mehrere unverkapselte hoch toxische Antikrebs-Arzneimittel werden einem Säuger durch Inhalation verabreicht, wobei mindestens eines der Arzneimittel eine schwerwiegende Blasen induzierende Substanz umfasst.
Eine Vorrichtung zum Behandeln eines Patienten gegen ein Neoplasma durch Inhalation ist eine Kombination eines Verneblers und der Zubereitung zum Behandeln eines Neoplasmas.
Eine Inhalationsmaske zum Verabreichen von Aerosolen an einen Patienten umfasst Mittel zum Einschließen des Munds und der Nase des Patienten mit einem offenen Ende und einem geschlossenen Ende, wobei das offene Ende zum Platzieren über den Mund und die Nase des Patienten angepasst ist; obere und unte re Löcher im geschlossenen Ende, die zum Einfügen eines Nasenauslassröhrchens und eines Mund Inhalationsröhrchens angepasst sind; das Nasenauslassröhrchen, das am oberen Loch befestigt ist, das angepasst ist, ausgeatmeten Atem von der Nase des Patienten aufzunehmen; ein Einwegventil im Nasenröhrchen, das angepasst ist, Ausatmung, aber nicht Inhalation zu ermöglichen; das Mund Inhalationsröhrchen mit einem äußeren und einem inneren Ende, das teilweise durch das untere Loch eingefügt ist, wobei sich das innere Ende fortsetzt, um an der Rückseite des Patientenmunds zu enden, das Inhalationsröhrchen in einem Winkel geschnitten ist, so dass sich der untere Teil weiter in den Patientenmund ausdehnt als der obere Teil und angepasst ist, um zur Krümmung der Rückseite des Patientenmunds zu passen; und einen Y-Adapter, der am äußeren Ende des Mund Inhalationsröhrchens befestigt ist. Die Maske wird typischerweise eine schwerwiegende Blasen induzierende Substanz aufweisen, die im Inhalationsröhrchen vorhanden ist.
1 zeigt das Plasma Arzneimittel Konzentrationszeitprofil für den Hund #101 mit intravenös (IV) (Kreise) und über den pulmonalen Inhalationsweg (IH) (Quadrate) verabreichtem Doxorubicin. Die vertikale Y-Skala ist die Konzentration von Arzneimittel im Kreislaufsystem in ng/ml, und die horizontale X-Skala ist die Zeit nach der Behandlung in Stunden.
2 zeigt das Plasma Arzneimittel Konzentrationszeitprofil für den Hund #102 mit intravenös (IV) (Kreise) und über den pulmonalen Inhalationsweg (IH) (Quadrate) verabreichtem Doxorubicin. Die vertikale Y-Skala ist die Konzentration von Arzneimittel im Kreislaufsystem in ng/ml, und die horizontale X-Skala ist die Zeit nach der Behandlung in Stunden.
3 zeigt das Plasma Arzneimittel Konzentrationszeitprofil für den Hund #103 mit intravenös (IV) (Kreise) und über den pulmonalen Inhalationsweg (IH) (Quadrate) verabreichtem Doxorubicin. Die vertikale Y-Skala ist die Konzentration von Arzneimittel im Kreislaufsystem in ng/ml, und die horizontale X-Skala ist die Zeit nach der Behandlung in Stunden.
4 zeigt ein Schema der pulmonalen Verabreichungsvorrichtungsanordnung, die verwendet wurde, um Arzneimittel an Hunde durch Inhalation für Beispiel 3 zu verabreichen.
5 zeigt ein Schema der pulmonalen Verabreichungsvorrichtungsanordnung, die verwendet wurde, um hohe Dosen und mehrere Dosen von Arzneimittel an Hunde durch Inhalation für Beispiel 4 zu verabreichen.
6 zeigt eine Schemazeichnung von Details einer Maske, die nützlich ist zum Verabreichen von Arzneimitteln an einen Säuger, wie einen Hund, durch Inhalation.
7 zeigt eine Schemazeichnung eines tragbaren Geräts zur Verabreichung eines erfindungsgemäßen Antikrebs-Arzneimittels.
Die Verabreichung antineoplastischer Arzneimittel durch Inhalation über den pulmonalen Weg ist eine attraktive Alternative zur Verabreichung von Arzneimitteln durch verschiedene injektionsfähige Verfahren, insbesondere jener Arzneimittel, die in einem chronischen oder wiederholten Verabreichungsschema gegeben werden. Ein Grund für Bedenken ist die toxische Eigenschaft der Arzneimittel, insbesondere jener, die zytotoxisch sind, wie die Klassen, die durch alkylierende Mittel, Taxane, Vinka Alkaloide, Platin Komplexe, Anthracycline und andere dargestellt werden, die als besonders toxisch erachtet werden, besonders wenn sie außerhalb des Kreislaufsystems verabreicht werden.
In der breitesten Form haben die Erfinder entdeckt, dass hoch toxische, Blasen induzierende antineoplastische Arzneimittel einem Patienten, der eine Behandlung gegen Neoplasmen oder Krebs benötigt, durch Inhalation wirksam verabreicht werden können. Dieser Weg ist besonders wirksam zur Behandlung von Neoplasmen oder Krebs des pulmonalen Systems, da die hoch toxischen Arzneimittel direkt an der Stelle, wo sie benötigt werden, verabreicht werden, wobei regional Dosen bereitgestellt werden, die viel höher sind als sie durch herkömmliche IV Verabreichung erreicht werden können. Wie hier verwendet, schließt der Respirationstrakt die oralen und nasal-pharyngealen, tracheo-bronchialen und pulmonalen Regionen ein. Die pulmonale Region ist definiert, dass die oberen und unteren Bronchien, Bronchiolen, terminalen Bronchiolen, respiratorischen Bronchiolen und Alveolen eingeschlossen sind.
Ein wichtiger Vorteil der Inhalationstherapie für Neoplasmen des Kopfes, Nackens und Respirationstrakts ist, dass eine Exposition des Rests des Körpers nach Verabreichung von hohen Dosen von Arzneimittel kontrolliert wird und er folglich von vielen der nachteiligen Nebenwirkungen verschont wird, die häufig mit hohen Dosen systemisch verabreichter hoch toxischer antineoplastischer Arzneimittel assoziiert sind, jedoch werden signifikant erhöhte Dosen an der Stelle des Tumors bereitgestellt. Diese toxischen Wirkungen schließen zum Beispiel: Kardiotoxizität, Myelosuppression, Thrombozytopenie, Nierentoxizität und Lebertoxizität ein, die häufig lebensbedrohend sind. Die toxischen Wirkungen sind häufig so schwerwiegend, dass es für Patienten nicht ungewöhnlich ist, dass sie eher an den Wirkungen der systemisch verabreichten Arzneimittel als an der Erkrankung, gegen die sie behandelt worden sind, sterben.
In der breitesten Form schließen Blasen induzierende Substanzen chemotherapeutische Mittel ein, die toxisch sind und typischerweise eine lang andauernde Schädigung des umgebenden Gewebes verursachen, wenn das Arzneimittel extravasiert. Wenn es versehentlich außerhalb einer Vene verabreicht wird, hat eine Blasen induzierende Substanz das Potenzial, Schmerzen, zelluläre Schädigung, einschließlich Cellulitis, Gewebezerstörung (Nekrose) mit der Bildung einer lang andauernden Entzündung oder eines Geschwürs und dem Abschälen von Geweben zu verursachen, das ausgedehnt sein kann und eine Hautverpflanzung notwendig machen kann. In extremen Fällen hat eine Extravasation von Blasen induzierenden Substanzen, wie Doxorubicin, eine operative Entfernung des betroffenen Bereichs oder eine Amputation der betroffenen Extremität notwendig gemacht. Beispiele antineoplastischer chemotherapeutischer Mittel, die allgemein anerkannte Blasen induzierende Substanzen sind, schließen alkylierende Mittel, wie Mechlorethamin, Dactinomycin, Mithramycin; Topoisomerase II Inhibitoren, wie Bisantren, Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Dactinomycin, Amsacrin, Epirubicin, Daunorubicin und Idarubicin; Tubulin Inhibitoren, wie Vincristin, Vinblastin und Vindesin; und Estramustin ein. Eine Teilauflistung Blasen induzierender Substanzen ist in Tabelle 1 zu finden.
Ferner schließen Blasen induzierende Substanzen Arzneimittel ein, die eine Läsion in Ratten erzeugen, wobei die durchschnittliche Läsionsgröße größer als ungefähr 20 mm² im Ausmaß vierzehn Tage nach einer intradermalen Injektion von 0,2 ml des Arzneimittels beträgt und wobei 50 % oder mehr der Tiere diese Größe einer Läsion aufweisen. Die Arzneimittel Konzentration für die intradermale Injektion ist die klinische Konzentration, die vom Hersteller für eine Verwendung in Menschen empfohlen wird, die Dosis wird im Nachschlagewerk für Ärzte, 1997 (oder einer aktuelleren Version dieser Referenz) oder einem anderen Arzneimittel Handbuch für Gesundheitsspezialisten empfohlen. Wenn keine Empfehlung durch den Hersteller vorliegt (zum Beispiel da das Arzneimittel neu ist) und keine Empfehlung im Nachschlagewerk für Ärzte oder einem ähnlichen Arzneimittel Handbuch für Gesundheitsspezialisten vorliegt, dann kann andere aktuelle medizinische Literatur verwendet werden. Wenn mehr als eine klinische Konzentration empfohlen wird, wird die höchste empfohlene klinische Konzentration verwendet. Läsion, so wie hier verwendet, bedeutet eine offene Entzündung oder ein Geschwür oder ein Abschälen von Haut mit Exposition von darunter liegendem Gewebe.
Ferner werden 0,2 ml eines hoch toxischen Antikrebs-Arzneimittels (Blasen induzierende Substanz) in einer Dosis, die für Menschen empfohlen ist (wie oben diskutiert), Ratten intradermal in einer Konzentration verabreicht, welche die oben erwähnte Läsionsgröße für einen ausgedehnteren Zeitraum verursacht. Das heißt, dass die Läsionen von mehr als ungefähr 10 mm² bis zu mindestens 30 Tage in mindestens 50 % oder mehr der Tiere bestehen bleiben.
Nicht Blasen induzierende Substanzen sind typischerweise auch reizend und können Schmerz verursachen, aber führen gewöhnlich nicht zu lang andauernden Entzündungen oder Geschwüren oder Abschälen von Geweben, außer in Ausnahmefällen. Beispiele schließen alkylierende Mittel, wie Cyclophosphamid, Bleomycin (Blenoxan), Carmustin und Dacarbazin; DNA vernetzende Mittel, wie Thiotepa, Cisplatin, Melphalan (L-PAM); Antimetabolite, wie Cytarabin, Fluoruracil (5-FU), Methotrexat (MTX) und Mercaptopurin (6 MP); Topoisomerase II Inhibitoren, wie Mitoxantron; Epipodophyllotoxine, wie Etoposid (VP-16) und Teniposid (VM-26); hormonelle Mittel, wie Östrogene, Glukocorticosteroide, Progestine und Antiöstrogene; und verschiedene Mittel, wie Asparaginase und Streptozocin, ein.
Eine Auflistung von Materialien, die gewöhnlich akzeptiert sind, Blasen induzierende oder nicht Blasen induzierende Substanzen zu sein, wird unten als Tabelle 1 – Blasen induzierende/nicht Blasen induzierende Arzneimittelaktivität bereitgestellt. Tabelle 1 Blasen induzierende/nicht Blasen induzierende Arzneimittelaktivität

a – Gemäß US Patent 5,602,112
b – Dorr, R.T. et al, Lack of Experimental Vesciant Activity for the Anticancer Agents Cisplatin, Melphalan, and Mitoxantrone, Cancer Chemother. Pharmacol., Bd. 16, 1986, S. 91-94
c – Gemäß Bicher, A. et al, Infusion Site Soft-Tissue Injury After Paclitaxel Administration, Cancer, Bd. 76, Nr. 1, 1. Juli 1995, S. 116-120
d – Rudolph, R. et al, Etiology and Treatment of Chemotherapeutic Agent Extravasation Injuries: A Review, Journal of Clinical Oncology, Bd. 5, Nr. 7, Juli 1987, S. 1116-1126
e – Bertelli, G., Prevention and Management of Extravasation of Cytotoxic Drugs, Drug Safety, 12 (4) 1995, S. 245-255. Von den aufgeführten Arzneimitteln ist in mindestens einem Fall berichtet worden, dass sie sowohl klinisch als auch experimentell nach unbeabsichtigter Extravasation Gewebsnekrose verursachen.
Symbol: *= Blasen induzierende Substanzen, Arzneimittel mit dem höchsten Potenzial für lokalisierte Gewebeschädigung nach Extravasation
f – Cancer, R.T., Communications, Author Reply, Cancer, S. 226

Die vorliegende Erfindung verwendet hoch toxische antineoplastische Arzneimittel, die ähnliche oder größere Blasen induzierende Aktivität aufweisen als jene, die in Tieren durch Inhalation bis jetzt getestet worden sind, und verwendet schwerwiegende Blasen induzierende, toxische antineoplastische Arzneimittel mit höherer Blasen induzierender Aktivität als jene, die durch 5-FU, β-Cytosinarabinosid (Ara-C, Cytarabin), Mitomycin C und Cisplatin dargestellt werden. Bezüglich der letzteren ist ein hoch toxisches Arzneimittel, das durch die Klasse der Anthracycline (von denen Doxorubicin unter den toxischsten ist) dargestellt wird, durch Inhalation einem Patienten verabreicht worden, der eine Behandlung gegen Neoplasmen benötigte. Andere Blasen induzierende Substanzen als Doxorubicin können Patienten durch Inhalation gegeben werden. Bezüglich der letzteren sind hoch toxische Arzneimittel, die durch die Klassen der Vinka Alkaloide und Taxane dargestellt werden, mit ähnlich hohen Toxizitäten durch Inhalation einem Patienten verabreicht worden, der eine Behandlung gegen Neoplasmen benötigte. Bestimmte antineoplastische Arzneimittel, die nicht Blasen induzierend sind, können durch Inhalation einem Patienten verabreicht werden, der eine Behandlung für Neoplasmen benötigt. Es gibt Zubereitungen und Verfahren zum Anwenden der zuvor erwähnten hoch toxischen Arzneimittel an einem Patienten, der eine Behandlung für pulmonale Neoplasmen benötigt, durch Inhalation.
Referenzbeispiel 1
Dieses Referenzbeispiel stellt dar und bestätigt eine Toxizität und Blasen induzierende/nicht Blasen induzierende Aktivität mehrerer antineoplastischer Arzneimittel. Die Blasen induzierenden Aktivitäten von dreizehn Antikrebs-Arzneimitteln wurden untersucht (siehe die Auflistung in Tabelle 2 unten). Doxorubicin ist herkömmlich als eine Blasen induzierende Substanz erachtet worden (siehe Tabelle 1). Paclitaxel ist früher als eine nicht Blasen induzierende Substanz erachtet worden, aber neuere Literatur hat seine Klassifikation als eine Blasen induzierende Substanz befürwortet. Einige der verbleibenden Arzneimittel werden herkömmlich als Blasen induzierende Substanzen und andere als nicht Blasen induzierende Substanzen erachtet (Tabelle 1). Tag Vierzehn nach der Injektion wurde als die Zeit zum Vergleich Blasen induzierender Aktivität ausgewählt, da Läsionen, die durch nicht Blasen induzierende Substanzen verursacht wurden, signifikant verringert geworden sein sollten, während Läsionen, die durch Blasen induzierende Substanzen verursacht wurden, noch groß sein sollten. Sterile Salzlösung (0,9 %) zur Injektion USP, pH 4,5-7,0 oder steriles Wasser zur Injektion wurde, wie geeignet, verwendet, um die Arzneimittel zu lösen.
Die Arzneimittel, die für die Blasen induzierenden Aktivitätstests verwendet wurden, werden wie folgt identifiziert:
Doxorubicin (Adriamycin PFS), eine rote Flüssigkeit in Glasröhrchen, es war keine Zubereitung nötig; Cisplatin (Platinol-AQ^TM), eine Flüssigkeit in Glasröhrchen, es war keine Zubereitung nötig; Paclitaxel (Taxol^TM), eine Flüssigkeit in Glasröhrchen, mit Salzlösung zubereitet; Fluoruracil, eine klare, gelbe Flüssigkeit in Glasröhrchen, es war keine Zubereitung nötig; Cytarabin (Cytosar-U^TM), ein weißes Pulver in Glasröhrchen, mit Wasser zubereitet; 9-Aminocamptothecin (9-AC kolloidale Suspension), ein gelbes Pulver in Glasröhrchen, mit Wasser zubereitet; Cyclophosphamid (Cytoxan^TM), ein gelbes Pulver in Glasröhrchen, mit einer Salzlösung/Wasser Mischung zubereitet; Carboplatin (Paraplatin^TM), ein weißes Pulver in injizierbaren Röhrchen, mit Salzlösung zubereitet; Etoposid (VePesid^TM), eine klare Flüssigkeit in Glasröhrchen, mit Salzlösung zubereitet; Bleomycin (Bleomycinsulfat, USP), eine lyophilisierte Pulvertablette in Glasröhrchen, mit Salzlösung zubereitet; Vincristin (Vincristinsulfat), eine injizierbare Flüssigkeit in Injektionsröhrchen, es war keine Zubereitung nötig; Vinorelbintartrat (Navelbin^TM), eine klare Flüssigkeit in Glasröhrchen, mit Wasser nach Packungsanleitungen gelöst; und Mitomycin (Mutamycin^TM), ein graues kristallines Pulver in gelben Glasfläschchen, mit Wasser zubereitet. All diese Arzneimittel werden nach standardisierten und bekannten Verfahren gelöst, die durch die Hersteller empfohlen sind.
Die Tests auf Blasen induzierende Aktivität wurden unter Verwendung von Sprague Dawley Ratten (7-8 Wochen alt mit 150-200 g Körpergewicht) durchgeführt. Jede erhielt eine einzige intradermale Injektion des Test-Arzneimittels mit der empfohlenen klinischen Konzentration (unten in Tabelle 2 aufgeführt) in den rechten Rücken. Ungefähr 24 Stunden vor einer Verabreichung wurde das Fell vom Rücken unter Verwendung einer Schere und einem Enthaarungsmittel entfernt. Jede 0,2 ml Injektion wurde mit einer 1 ml Spritze und einer Nadel mit 27er Dicke gegeben. Alle Arzneimittel Lösungen waren entweder isotonisch oder leicht hypertonisch.
Tabelle 2 Verabreichte Zubereitungen für Tests Blasen induzierender Substanzen
Tabelle 3 unten ist eine Tabellarisierung der sich ergebenden Läsionsgrößen, die sich aus den intradermalen Injektionen der obigen Arzneimittel entwickelten. Die Läsionsgrößen wurden gemessen, wie unten vollständiger diskutiert.
Die Ergebnisse waren wie folgt:

1. Abschürfungen des dorsalen Körpers wurden in einem Großteil der Tiere für alle Arzneimittel mit Ausnahme von Cytarabin beobachtet.
2. Eine Alopezie des dorsalen Körpers wurde für Doxorubicin (3/7), Paclitaxel (7/7) und Fluoruracil (7/7), Etoposid (7/7), Bleomycin (7/7), Vincristin (2/7), Vinorelbin (7/7) und Mitomycin C (Mutamycin) (4/7) gesehen.
3. Eine Verfärbung der Haut um die Injektionsstelle wurde für Doxorubicin, Vincristin, Vinorelbin und Mitomycin C gesehen.
4. Ein Raues Fell wurde bei Fluoruracil (1/7), Vincristin (4/7) und Vinorelbin (2/7) beobachtet.
5. Systemische Wirkungen wurden nur für Vincristin beobachtet. Drei Tiere mussten aufgrund ihres schlechten Zustands aus den Tests entfernt werden.
6. Ein leichtes Ödem wurde für alle Gruppen beobachtet. Mäßige Ödeme wurden für Doxorubicin, Vincristin, Vinorelbin und Mitomycin C behandelte Tiere beobachtet. Schwerwiegende Ödeme wurden nur für Tiere beobachtet, die mit Vinorelbin und Vincristin behandelt wurden.
7. Ein schwerwiegendes Erythem wurde für alle Arzneimittel mit Ausnahme von Cisplatin (Platinol) und Cytarabin gesehen.
8. Hautläsionen wurden für alle Arzneimittel mit Ausnahme von Cytarabin beobachtet. Die meisten Läsionen traten zwischen den Tagen 6 und 10 auf und waren in der Größe während der ersten sieben Tage maximal und nahmen dann allmählich an Größe ab. Doxorubicin, Vincristin, Vinorelbin und Mitomycin C waren die einzigen Arzneimittel, die Läsionen verursachten, die bis zum Testende am Tag 41 andauerten. Jedoch hatte bei Mitomycin C nur ein Tier von sieben noch Läsio nen bis zum Ende des Tests. Für eine Ratte (#123), der Paclitaxel (Taxol) injiziert wurde, wurde bestimmt, dass sie keine richtige intradermale Injektion erhalten hat, und sie wurde in den Ergebnissen nicht verwendet.

Hautläsionen an der Injektionsstelle wurden als das beste und objektivste Maß und der beste und objektivste Prädiktor der Blasen induzierenden Aktivität für ein Arzneimittel bestimmt. Die Läsionsgröße wurde durch Mikrometer Messungen der zwei größten rechtwinkligen Durchmesser quantifiziert, und die zwei Werte wurden multipliziert, um einen Läsionsbereich im mm² zu erhalten. Die Läsionen wurden regelmäßig ausgewertet und aufgezeichnet, wie in Tabelle 3 gezeigt.
Eine Blasen induzierende Substanz, wie durch die hier verwendeten Verfahren bestimmt, ist als eine Läsion von mindestens ungefähr 20 mm² in mindestens einer Hälfte der Tiere zwei Wochen nach einer Injektion (Tag 15 in Tabelle 3) verursachend definiert. Tabelle 3 zeigt, dass Doxorubicin, Paclitaxel, Carboplatin, Vincristin, Vinorelbin und Mitomycin C diese Kriterien erfüllen. Cisplatin, Etoposid, Bleomycin, Cytarabin, Cyclophosphamid, Fluoruracil und 9-Aminocamptothecin sind somit als nicht Blasen induzierende Substanzen kategorisiert.
Eine mäßig Blasen induzierende Substanz, wie durch die hier verwendeten Verfahren bestimmt, ist als eine Läsion von mindestens ungefähr 20 mm² in mindestens einer Hälfte der Tiere zwei Wochen nach einer Injektion (Tag 15 in Tabelle 3) verursachend definiert, aber weniger als die Hälfte der Tiere wird Läsionen größer als ungefähr 10 mm² 30 Tage nach einer Injektion (Tag 31 in Tabelle 3) aufweisen. Die Daten von Tabelle 3 zeigen, dass Paclitaxel, Carboplatin und Mitomycin C diese Kriterien erfüllen. Von diesen ist für Mitomycin C bestimmt worden, dass es wesentliche pulmonale Toxizität zeigt.
Eine schwerwiegende Blasen induzierende Substanz, wie durch die hier verwendeten Verfahren bestimmt, ist als eine Läsion von mindestens ungefähr 20 mm² in mindestens einer Hälfte der Tiere zwei Wochen nach einer Injektion (Tag 15 in Tabelle 3) verursachend definiert, und mindestens die Hälfte der Tiere wird noch Läsionen größer als ungefähr 10 mm² 30 Tage nach einer Injektion (Tag 31 in Tabelle 3) aufweisen. Tabelle 3 zeigt, dass Doxorubicin, Vincristin und Vinorelbin diese Kriterien erfüllen.
Überraschenderweise ist es nun festgestellt worden, dass schwerwiegende Blasen induzierende Substanzen zur Inhalationstherapie von Krebs verwendet werden können, wie es in der Diskussion und den Beispielen unten gezeigt ist.
Erfindungsgemäße antineoplastische Arzneimittel, die hoch toxisch sind, sind die Anthracycline (d.h. Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Methoxymorpholinodoxorubicin, Daunorubicin und Cyanomorpholinyldoxorubicin). Diese Verbindungen werden unten weiter diskutiert.
Es gibt Zubereitungen und Verfahren zum Anwenden einer geeigneten Auswahl hoch toxischer Arzneimittel, die in einer Behandlung des Neoplasmas oder Krebses wirksam sind, die durch Inhalation angewendet werden, und die im pulmonalen System für eine Zeit verbleiben, die ausreicht, um die Exposition des Neoplasmas gegenüber dem Arzneimittel zu erhöhen, jedoch eine Verringerung und/oder kontrollierte systemische Exposition gegenüber dem Arzneimittel ermöglicht und eine wirksamere Behandlung für pulmonale Neoplasmen bereitstellt.
Es ist möglich, antineoplastische Arzneimittel über den pulmonalen Weg als ein Mittel zu verabreichen, um eine systemische Behandlung von entfernten Tumoren bereitzustellen. Die Erfinder haben gezeigt, dass für ausgewählte Arzneimittel die Inhalation als ein nicht invasiver Weg der Verabreichung verwendet werden kann, ohne eine signifikante Toxizität am Respirationstrakt zu verursachen. Dies steht im Gegensatz zum Stand der Technik, der Inhalation zur Behandlung einer Erkrankung im respiratorischen System verwendete.
Wie hier verwendet, schließt der Begriff Patient einen Säuger ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mäuse, Ratten Katzen, Pferde, Hunde, Rinder, Schafe, schwanzlose Affen, Affen, Ziegen, Kamele, andere Haustiere und natürlich Menschen.
Verabreichung durch Inhalation, wie hier verwendet, schließt die respiratorische Verabreichung von Arzneimitteln entweder als flüssige Aerosole oder pulverförmige Aerosole ein, die in einem Gas, wie Luft, oder einem anderen nicht reaktiven Trägergas suspendiert sind, das von einem Patienten inhaliert wird. Unverkapseltes Arzneimittel, wie hier verwendet, bedeutet, dass das antineoplastische Arzneimittel nicht in ein Liposom oder in eine polymere Matrix oder in eine einschließende Hülle eingeschlossen ist. Die Bezeichnung verkapseltes Arzneimittel bedeutet, dass das antineoplastische Arzneimittel in ein Liposom, in eine polymere Matrix oder in eine einschließende Hülle eingeschlossen ist. Jedoch kann in einigen Ausführungsformen das antineoplastische Arzneimittel an verschiedene Moleküle gebunden werden, jedoch ist es immer noch nicht in ein Liposom, eine Matrix oder Hülle eingeschlossen, wie unten weiter diskutiert.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die hier offenbarten antineoplastischen Arzneimittel durch Esterbindungen an andere Moleküle gebunden werden. Enzyme, die im respiratorischen System vorhanden sind, spalten später die Esterbindungen. Ein Zweck des Bindens der antineoplastischen Arzneimittel durch eine Esterbindung ist es, die Verweildauer des antineoplastischen Arzneimittels im pulmonalen System zu erhöhen. Eine erhöhte Verweildauer wird erreicht durch: erstens, eine Zunahme des Molekulargewichts aufgrund des befestigten Moleküls; zweitens, durch eine geeignete Auswahl eines gebundenen Moleküls; drittens, andere Faktoren, wie zum Beispiel Ladung, Löslichkeit, Form, Teilchengröße des verabreichten Aerosols und Proteinbindung, können modifiziert und verwendet werden, um die Diffusion des Arzneimittels zu verändern. Moleküle, die zur Veresterung mit dem Arzneimittel nützlich sind, schließen Alpha-Hydroxysäuren und Oligomere davon, Vitamine, wie Vitamine A, C, E und Retinolsäure, andere Retinoide, Ceramide, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, wie Linolsäure und Glycerin, ein. Bevorzugte Moleküle zur Veresterung sind jene, die natürlicherweise im Bereich der Ablagerung des aktiven Arzneimittels im Respirationstrakt vorhanden sind.
Als eine Demonstration des Beweises der Wirksamkeit wurde Doxorubicin in einer Reihe von Tests verwendet. Doxorubicin wurde als eine anfängliche Testsubstanz ausgewählt, da es eines der zytotoxischsten und potentesten Blasen induzierenden Substanzen aller antineoplastischen Mittel ist, die in der breiten erfindungsgemäßen Ausführungsform (pulmonale Verabreichung antineoplastischer Arzneimittel) in Betracht gezogen werden. Beruhend auf einem positiven Ergebnis dieser Studien zum Beweis der Wirksamkeit, wurden Antikrebs-Arzneimittel anderer Hauptklassen gleichzeitig getestet. Die Ergebnisse zeigten übereinstimmend, dass unter Verwendung des Ansatzes und der Verfahren, die hier beschriebenen sind, das Arzneimittel sicher und wirksam durch Inhalation verabreicht werden kann. In den Beispielen 1 und 2 unten wurde Doxorubicin drei Hunden (Beagles) sowohl über den pulmonalen als auch den intravenösen Weg der Verabreichung verabreicht. Den Hunden wurde eine klinisch wirksame Dosis des Arzneimittels gegeben, und die Menge des im Blutsystem auftretenden Arzneimittels wurde gemessen.
Ein Anthracyclin antineoplastisches Arzneimittel, ein Salz von Doxorubicin, Doxorubicin HCl, verfügbar von Farmitalia Carlo Erba (nun Pharmacia & Upjohn), Mailand, Italien, wurde in einigen der Beispiele hier verwendet. Die flüssige Zubereitung, die den Hunden durch Inhalation eines Aerosols verabreicht wurde, wurde durch Mischen des Doxorubicin Hydrochlorids mit einer Mischung aus Ethanol/Wasser bei einer Doxorubicin Konzentration von ungefähr 15-25 mg/ml erhalten. Typischerweise werden Lösungen von 5-75 % Ethanol bevorzugt. Wasser/Ethanol Verhältnisse können eingestellt werden, um die gewünschte Konzentration von Doxorubicin und die gewünschte Teilchengröße des Aerosols auszuwählen.
Beispiel 1
Drei adulte männliche Beagle Hunde wurden in den Tests verwendet. Die Hunde (bezeichnet als Hund 101, 102 und 103) wiesen jeweils Körpergewichte von 10,66, 10,24 bzw. 10,02 kg auf. Wie hier verwendet, bezeichnet "m²", das allein mit Referenz auf eine Dosis verwendet wird, Quadratmeter bezüglich des Körper Oberflächenbereichs eines behandelten Tieres oder Patienten, in anderen Fällen ist es bezüglich des Lungen Oberflächenbereichs bezeichnend. Den Hunden wurde eine langsame IV Infusionsbehandlung mit dem Anthracyclin Arzneimittel Doxorubicin HCl in der empfohlenen anfänglichen klinischen Dosis (für Hunde) von 20 mg/m² oder 1 mg/kg Körpergewicht gegeben. Eine 1 mg/ml Arzneimittel Lösung wurde bei einer Geschwindigkeit von 2,0 ml/kg/hr für 30 Minuten verabreicht. Das 30 minütige Infusionsintervall simulierte das Zeit/Dosis Expositionsverhältnis der Inhalationsgruppe in Beispiel 2 unten. Eine Reihe von Blutproben wurde genommen, um die IV Pharmakokinetiken vor einer Dosis, 2, 5, 10, 30, 60, 90 Minuten und 2, 4, 6, 12, 18 und 36 Stunden nach Dosieren zu charakterisieren. Zusätzliche Blutproben wurden für klinisch pathologische Auswertungen an den Tagen 3 und 7 der IV Behandlung gesammelt. Änderungen in der Blutchemie und Hämatologie waren wie erwartet mit einer Verabreichung von Doxorubicin HCl bei diesen Dosen.
Beispiel 2
Bei den drei in Beispiel 1 verwendeten Hunden wurde eine einwöchiger Auswaschungszeit ermöglicht, bevor sie einer Exposition gegenüber dem Anthracyclin Arzneimittel Doxorubicin HCl durch Inhalation unterzogen wurden. Die Hunde wurden vor der Behandlung daran gewöhnt, Masken zur Verabreichung des Aerosols zu tragen. Die Hunde wurden gegenüber einer Aerosol Konzentration eines Arzneimittels exponiert, die ausreichend ist, um eine Gesamtdosis von ungefähr 10 mg (1 mg/kg) abzulagern. Beruhend auf Aerosol Dosimetrie Modellen wurde ungefähr die Hälfte dieser Dosis innerhalb des Respirationstrakts abgelagert. Die Gesamtdosis war ungefähr gleich groß wie die Dosis, die durch IV Infusion verabreicht wurde. Die Dosis wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet: Dosis = {Arzneimittelkonz. (mg/Liter) × durchschnittliches Minuten Vol. (Liter/min) × Expositionsdauer (min) × gesamte Ablagerungsfraktion (%)} ÷ Körpergewicht (kg)wobei
durchschnittliches Min. Vol. = Atemluftvolumen x Minuten Respirationsgeschwindigkeit
Expositionsdauer = 30 min
mittleres Körpergewicht = Gewicht in kg für jeden Hund
gesamte Ablagerungsfraktion = 60 % (bestimmt durch Teilchengröße und Respirationstrakt Ablagerungsmodelle der veröffentlichten Literatur, wie "Respiratory Tract Deposition of Inhaled Polydisperse Aerosols in Beagle Dogs", R.G. Cuddihy et al, Aerosol Science, Bd. 4, S. 35-45 (1973) und "Deposition and Retention Models for Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract", Task Group on Lung Dynamics, Health Physics, Bd. 12, S. 173-207 (1966).
Pulmonale Funktionsmessungen (Respirationsgeschwindigkeit, Atemluftvolumen und Minuten Volumen (berechnet)) wurden während einer 30 minütigen Inhalationsexpositionssitzung aufgezeichnet. Diese Daten stellten eine Schätzung des eingeatmeten Volumens eines jeden Tieres während einer Exposition bereit und wurden verwendet, um die Menge an Arzneimittel, die im Respirationstrakt abgelagert wurden, zu berechnen.
Eine Reihe von Blutproben wurde am Ende der Exposition gesammelt, um die Pharmakokinetiken zu charakterisieren. Klinische Pathologieauswertungen wurden am dritten Tag durchgeführt. Alle drei Hunde wurden am dritten Tag autopsiert.
Unter jetziger Bezugnahme auf 4 wurde die Arzneimittel Zubereitung den Hunden von Beispiel 2 mit einem Arzneimittel Expositionssystem 400 verabreicht. Das Arzneimittel wurde mit zwei Pari LC Jet Plus^TM Verneblern 401 aerosolisiert. Die Vernebler wurden mit einer Lösung aus 15 mg Doxorubicin pro ml 50 % Wasser/50 % Ethanol gefüllt. Die Ausgabe jedes Verneblers 401 war kontinuierlich und so eingestellt, dass die benötigte Konzentration an Aerosol in der befestigten Luftkammer 405 bereitgestellt wurde. Die Vernebler 401 wurden direkt an der Luftkammer 405 befestigt, die ein Volumen von ungefähr 90 Litern aufwies. Die Luftkammer 405 wurde durch vier Röhrchen 407 mit jeweils vier Venturis 409 verbunden und anschließend mit vier Y-Passteilen 413 durch zusätzliche Röhrchen 411 verbunden. Typische Venturis wurden verwendet, um das inhalierte Volumen einer Arzneimittel Zubereitung zu messen. Ein Ende jedes der Y-Passteile 411 grenzte an eine Hunde Atemmaske 415 an, während das andere Ende des Y-Passteils 411 mit einem Röhrchen 417 verbunden wurde, das zu einer Luftpumpe 419 führte. Während der Tests wurden drei Hunde 418 mit drei der Atemmasken 415 ausgestattet. Ein Sammelfilter 421 war in der verbleibenden Maske 415 platziert. Eine Vakuumpumpe 423, die 1 Liter Luft pro Minute für 3 Minuten zog, wurde anstatt eines Hundes verwendet, um Aerosol zu ziehen, um die Menge an verabreichtem Arzneimittel zu überwachen und zu messen. Die Vakuumpumpe wurde viermal während der 30 minütigen Verabreichung eines Arzneimittels an die Hunde aktiviert, und die Menge an Arzneimittel, die durch den Filter eingefangen wurde, wird in Tabelle 5 unten dargelegt.
Ein Luftstrom wurde jedem der Vernebler 401 aus einem Luftvorrat 425 über die Leitungen 427 zugeführt. Zusätzliche Luft zum Bereitstellen eines Vorluftstroms durch das System und für die Atembedürfnisse der Hunde wurde aus dem Luftvorrat 425 durch die Vorratsleitungen 429 bereitgestellt, die mit Einwegventilen 431 verbunden waren. Die Einwegventile 431 wurden mit dem oberen Teil der Vernebler 401 verbunden. Dieser zusätzliche Luftvorrat stellte einen kontinuierlichen Luftstrom durch das System 400 aus dem Luftvorrat 425 zur Luftpumpe 417 bereit. Alternativ konnte man den extra Luftvorrat von den Vorratsleitungen 429 zu den Einwegventilen 431 beseitigen und Umgebungsraumluft in die Einwegventile von der Ansaugwirkung der Vernebler 401 eintreten lassen. Ein Hepa Filter 441, der oben auf der Luftkammer 405 angebracht war, ermöglichte, dass Raumluft in und aus der Luftkammer 405 strömte und stellte sicher, dass in der Luftkammer immer Umgebungsdruck herrschte. Nach den Masken der Hunde gab es einen kontinuierlichen Luftstrom, der Aerosol enthielt, und die Hunde waren auf Anforderung fähig, Luft zu atmen, die das Aerosol enthielt. Ein inneres Röhrchen 621, das innerhalb der Hunde Atemmaske 415 lokalisiert war, dehnte sich in das Maul der Hunde aus, und es war mit einer Erweiterung 633 an seinem unteren Teil versehen, die dazu diente, die Zunge der Hunde herunter zu drücken, um einen offenen Atemweg zum Atmen bereitzustellen. Siehe die Diskussion von 6 unten.
Jedes der vier Venturis 409 wurde durch eine Leitung 441 mit einem Druckwandler 443 (der eine gezeigte ist typisch für die vier Venturis) verbunden, der dazu verwendet wurde, Druckunterschiede über den Venturis zu messen. Die Druckwandler 443 wurden durch eine Leitung 445 mit einem analogen Verstärker 447 verbunden, um das Ausgangssignal zu erhöhen und das Signal vorzubereiten, das über eine Leitung 449 zum Computersystem 451 gesendet wurde. Das Computersystem 451 ist ein Tisch Modell PC mit einem in der Industrie typischem Design und kann zusammen mit einem BUXCO oder PO-NE-MAH Softwareprogramm verwendet werden, um die Aufnahme von Luft, die das Aerosol enthält, und somit die Arzneimittel Dosis bei jedem der Hunde zu berechnen.
Tabelle 4 unten fasst die Expositionsdaten für eine Doxorubicin Verabreichung an Hunde aus Beispiel 2 zusammen. Die Gesamtmenge für jeden Hund wurde bestimmt. Das gesamte inhalierte Luftvolumen für die 30 minütige Arzneimittel Verabreichung wurde in Litern gemessen. Die Aerosol Konzentration in mg an Arzneimittel/Liter Luft (mg/l) wurde aus zuvor durchgeführten Kalibrierungstests bestimmt. Eine gesamte Ablagerungsfraktion von 60 % wurde berechnet (wie berechnet wurden 30 % der inhalierten Dosis in den leitenden oberen Atemwegen und der peripheren Lunge abgelagert, während zusätzliche 30 % in der oralpharyngealen Region abgelagert wurden) beruhend auf der gemessenen Doxoru bicin Aerosol Teilchengröße und der veröffentlichten Literatur (siehe oben zitierte Referenzen).
Somit wurden ungefähr 25 %-30 % des verabreichten Doxorubicins abgelagert und waren für die pulmonale Region verfügbar. Da das Arzneimittel in seiner Salzform verabreicht wurde, wurde eine Korrektur für den Chlor Teil des Moleküls durchgeführt. Wie in der Tabelle 4 gezeigt, führte dies zu einer angewendeten Dosis von 0,51, 0,60 und 0,57 mg/kg auf die pulmonale Region der Hunde 101, 102 bzw. 103.
Filterdaten, die aus Analysen von Arzneimitteln erhalten wurden, die auf einem Filter 421 abgelagert wurden, der in einer vierte Maske 415 platziert war, sind in Tabelle 5 für vier unterschiedliche Messungen gezeigt. Die Arzneimittel Menge, die auf dem Filter gesammelt wurde, wurde für den Chlor Teil des Doxorubicin Salzes korrigiert. Schließlich wurde die Doxorubicin Konzentration in den drei Litern Luft, die in jede Maske gezogen wurden, in mg/l bestimmt. Die vier Zahlen wurden gemittelt, um eine durchschnittliche Doxorubicin Aerosol Konzentration von 0,218 mg/l zu erhalten.
Tabelle 6 zeigt Daten und Berechnungen, welche die Zahlen von Tabelle 4 verifizieren. Das Hundegewicht und die Atemvolumina, die für Tabelle 4 gemessen wurden, werden verwendet. Jedoch wurde die durchschnittliche Doxorubicin Konzentration, die aus den in Tabelle 5 gezeigten Filterdaten erhalten wurden, verwendet, um Doxorubicin Konzentrationen zu berechnen. Mittels Berechungen mit den Daten, wie in Tabelle 4, wurde die inhalierte Dosis für jeden Hund berechnet. Die inhalierte Dosis wurde wie zuvor um 40 % verringert, um die abgelagerte Gesamtdosis zu erhalten und wiederum um 50 % verringert, um die abgelagerte pulmonale Gesamtdosis zu erhalten. Die pulmonalen Dosen, die durch dieses Verfahren erhalten wurden, von 0,47, 0,56 und 0,53 mg/kg für die Hunde 101, 102 bzw. 103 sind gut vergleichbar mit den zuvor berechneten Zahlen in Tabelle 4.
Überraschenderweise wurde nachgewiesen, dass freies, unverkapseltes Doxorubicin, das über den pulmonalen Weg verabreicht wurde, nicht schnell aus der Lunge entfernt wurde. Die 1, 2 und 3 zeigen Beispiele des Typs von Ergebnissen, die erreicht werden, wenn zytotoxische Antikrebs-Arzneimittel durch Inhalation gegeben wurden. Hoch wirksame Verneblungssysteme, wie iden 4 und 5 gezeigt, würden verwendet, um einen großen Prozentsatz aerosolisierter Arzneimittel der pulmonalen Region des Respirationstrakts zu verabreichen. Dosen, die gleich oder größer sind als jene, die Toxizität verursachen, wenn sie IV gegeben werden, wurden nach pulmonaler Verabreichung nur mäßig in das Blut absorbiert und verursachten geringe bis keine direkte oder systemische Toxizität nach einer einzigen Exposition bei dieser Dosis.
Wie aus den 1, 2 und 3 ersehen werden kann, erreichte Doxorubicin, das über den pulmonalen Weg verabreicht wurde, ein übereinstimmend geringeres Niveau an Doxorubicin im systemischen Blut mit Spitzen Blutniveaus, die nach Inhalationsexposition über eine Größenordnung niedriger sind. Die anfängliche Konzentration an Doxorubicin bei 2 Minuten war ungefähr 1,5 Größenordnungen größer, wenn es IV anstatt über den pulmonalen Weg verabreicht wurde. Später, nach ungefähr 4 Stunden, war das systemische Doxorubicin Niveau für das IV verabreichte Arzneimittel ungefähr sechsmal höher. Dies deutet darauf hin, dass freies Doxorubicin für einen ausgedehnten Zeitraum in den Lungen verblieb und langsam durch die Schleimhaut in den systemischen Kreislauf trat. Dies verringert die systemischen toxischen Wirkungen des Arzneimittels und ermöglicht seine Konzentration in der Lunge für eine wirksamere Behandlung von Neoplasmen, die mit dem Respirationstrakt assoziiert sind, während gesamtsystemische toxische Wirkungen verringert werden. Es wird angenommen, dass die toxischen Wirkungen von Doxorubicin an Geweben außerhalb der Lunge ein Ergebnis der zuvor erwähnten hohen Niveaus systemischer Arzneimittel Konzentration nach IV Behandlung sind.
Ein anderer überraschender Befund war, dass Doxorubicin, das über den pulmonalen Weg verabreicht wurde, keine schwerwiegenden toxischen Wirkungen am Respirationstrakt (einschließlich der oralen und nasal-pharyngealen, tracheobronchialen und pulmonalen Regionen) erzeugt. Wie zuvor angemerkt, gehört Doxorubicin zu der Anthracyclin Klasse von Arzneimitteln, die typischerweise sehr toxisch sind. Insbesondere Doxorubicin ist eines der toxischsten Arzneimittel in der Klasse, wenn jedoch die Hunde im Test autopsiert wurden, wurde keine Schädigung des Respirationstrakts beobachtet. Es ist überraschend, dass das Doxorubicin nicht toxisch für die Lungen war, wenn es durch Inhalation in klinisch relevanten Dosen, wie 20 bis 60 mg/m², gegeben wurde. Anders als 5-FU und Ara-C und Cisplatin ist Doxorubicin gut dafür bekannt, die Erzeugung von freien Radikalen zu bilden (Myers et al, 1977), die dafür bekannt sind, pulmonale Toxizität zu verursachen (Knight, 1995). Es ist in der Tat diese Eigenschaft, die für die Kardiotoxizität verantwortlich gemacht wird, die durch Doxorubicin verursacht wird, das über den intravenösen Weg gegeben wird (Myers et al, 1977).
In einigen typischen Ausführungsformen ist es wichtig, dass die antineoplastischen Arzneimittel, die in unverkapselter Form über den pulmonalen Weg in das Tumorgewebe absorbiert werden und im Tumorgewebe für einen ausgedehnten Zeitraum verbleiben und auf eine relativ langsame Weise durch die Lungenschleimhaut diffundieren, um zusätzliche Vorteile der offenbarten Erfindung zum Behandeln pulmonaler Neoplasmen und Verringern systemischer Toxizität zu erhalten. Obgleich Löslichkeit, Ladung und Form einen Einfluss haben, wird langsame Diffusion im Allgemeinen durch Arzneimittel mit höheren Molekulargewichten erhalten, während schnellere Diffusion durch jene mit relativ geringeren Molekulargewichten erhalten wird. Somit weisen Arzneimittel, wie Doxorubicin mit einem Molekulargewicht von 543,5, relativ langsame Diffusionsgeschwindigkeiten auf, im Allgemeinen diffundieren Arzneimittel, wie Vincristin (MW = 825), Vinblastin (MW = 811), Paclitaxel (MW = 854), Etoposid (MW = 589), mit höheren Molekulargewichten auch langsam. Andere Arzneimittel mit etwas geringeren Molekulargewichten, wie 9-Aminocamptothecin, sind noch akzeptabel, obwohl sie langsamer diffundieren. Es ist dargestellt worden, dass signifikant höhere Gewebe Konzentrationen in der Lunge durch pulmonale Verabreichung im Vergleich zu herkömmlicher parenteraler oder oraler Verabreichung erreicht werden können. Ferner kann unter diesen Bedingungen eine systemische Abdeckung von Mikrometastasen bereitgestellt werden mit dem Vorteil signifikant größerer Dosen an Arzneimittel, die an die Tumorstellen des Respirationstrakts verabreicht werden, und kontrollierter systemische Exposition.
Während das Molekulargewicht nicht der einzige entscheidende Faktor ist, der die Diffusion durch die Lunge kontrolliert, ist es einer der wichtigen Faktoren zum Auswählen von Verbindungen. Diese geringere Molekulargewichtsgrenze beträgt im Allgemeinen ungefähr 64 % des von Doxorubicin, d.h. ungefähr 350. Dies wird helfen sicherzustellen, dass die oben diskutierte begrenzte systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels aufrechterhalten wird. Das Molekulargewicht der Arzneimittel gemäß dem vorliegenden Anspruch 1 liegt über 450 bzw. 500.
Zusammen mit den oben diskutierten Molekulargewichten sollte auch eine Proteinbindung der antineoplastischen Mittel, die durch pulmonale Verabreichung verabreicht werden sollen, bezüglich der Diffusion durch die Lunge beachtet werden. Höhere Raten an Protein Bindung werden ferner die Diffusion durch die Lungenschleimhaut verlangsamen. Dies bezüglich weisen 5-FU und Ara-C zusätzlich zu geringen Molekulargewichten auch eine relativ geringe Protein Bindungsaffinität von 7 % bzw. 13 % auf. Das heißt, wenn sie in eine Protein enthaltende Lösung gebracht werden, binden nur 7 % und 13 % dieser Arzneimittel an das Protein, während der Rest frei in Lösung vorliegt. Dies bezüglich bindet Cisplatin nicht an Gewebe, eher in einer späteren Phase ist es das Platin im Cisplatin, das an die Gewebe bindet, somit wird Cisplatin ermöglicht, in den systemischen Kreislauf einzutreten, wie unten weiter diskutiert. Im Vergleich weisen Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel, Etoposid und 9-Aminocamptothecin Raten der Protein Bindung über 50 % auf. Typischerweise wird eine Protein Bindungsaffinität über 25 % bevorzugt, weiter bevorzugt ist eine Bindung über 50 %, wobei eine Protein Bindung über 75 % am meisten bevorzugt wird, wenn Lungenretention das Ziel ist.
In einer bevorzugten Zubereitung und einem bevorzugten Verfahren zum Behandeln von Neoplasmen des pulmonalen Systems durch Inhalation werden die Diffu sionscharakteristika der besonderen Arzneimittel Zubereitung durch die pulmonalen Gewebe so ausgewählt, dass eine wirksame Konzentration und eine wirksame Verweildauer im Gewebe, das behandelt werden soll, erhalten wird. Dosen können erhöht oder verringert werden oder mehr oder weniger häufig gegeben werden, um ausgewählte Blutniveaus zu erreichen. Zusätzlich wird die zeitliche Abstimmung der Verabreichung und Menge der Zubereitung vorzugsweise kontrolliert, um die therapeutischen Wirkungen der verabreichten Zubereitung auf das Gewebe, das behandelt werden soll, zu optimieren und/oder auf ein spezifisches Blutniveau zu titrieren.
Die Diffusion durch die pulmonalen Gewebe kann zusätzlich durch verschiedene Arzneimittel Trägersubstanzen modifiziert werden, die zu der Zubereitung zugegeben werden können, um die Absorption von Arzneimitteln in die pulmonalen Gewebe zu verlangsamen oder zu beschleunigen. Zum Beispiel kann das Arzneimittel mit grenzflächenaktiven Mitteln, wie Phospholipiden, Dimyristoylphosphatidylcholin und Dimyristoylphosphatidylglycerin, kombiniert werden. Die Arzneimittel können auch zusammen mit Bronchodilatoren verwendet werden, welche die bronchialen Atemwege entspannen können und einen leichteren Eintritt des antineoplastischen Arzneimittels in die Lunge ermöglichen. Albuterol ist ein Beispiel der letzteren, mit vielen anderen, die im Stand der Technik bekannt sind. Ferner kann das Arzneimittel mit bioverträglichen Polymeren komplexiert werden.
Die Teilchengröße für das aerosolisierte Arzneimittel, das in den vorliegenden Beispielen verwendet wurde, wurde bei ungefähr 2,0-2,5 μm mit einer geometrischen Standardabweichung (engl.: geometric standard deviation (GSD)) von ungefähr 1,9-2,0 gemessen. Typischerweise sollten die Teilchen eine Teilchengröße von ungefähr 1,0-5,0 μm mit einer GSD von weniger als ungefähr 2,0 für eine Ablagerung innerhalb zentraler und peripherer Kompartimente der Lunge aufweisen. Wie an anderer Stelle hier angemerkt, werden Teilchengrößen in Abhängigkeit von der Stelle einer gewünschten Ablagerung der Arzneimittel Teilchen innerhalb des Respirationstrakts ausgewählt.
Aerosole, die in der Erfindung nützlich sind, schließen wässrige Trägermedien ein, wie Wasser oder Salzlösung mit oder ohne Ethanol, und können Konservierungsmittel oder antimikrobielle Mittel, wie Benzalkoniumchlorid, Paraben und dergleichen, und/oder stabilisierende Mittel, wie Polyethylenglykol, enthalten.
Pulver, die in der Erfindung nützlich sind, schließen Zubereitungen des reinen Arzneimittels oder Zubereitungen des Arzneimittels kombiniert mit Arzneimittel Trägern oder Trägern, wie Mannitol, Lactose oder anderen Zucker, ein. Die hier verwendeten Pulver sind in einem Trägergas zur Verabreichung wirksam suspendiert. Alternativ kann das Pulver in eine Kammer verteilt werden, die ein Gas oder eine Gasmischung enthält, das/die dann durch den Patienten inhaliert wird.
Ferner werden Ablagerungsmuster und Gesamtdosen durch sorgfältige Kontrolle des Patienten Atmungsstroms und -volumens kontrolliert. Dies kann unter Verwendung der hier beschriebenen pulmonalen Geräte und ähnlicher Geräte erreicht werden. Die Erfinder haben durch Gamma Szintigraphie Messungen gezeigt, dass die Arzneimittel Aerosol Ablagerung maximiert und gleichmäßig in der peripheren Lunge verteilt wird, wenn der Patient unter Verwendung langsamer Strömungsgeschwindigkeiten inhaliert und bis zu maximalen Lungenvolumina inhaliert, gefolgt von kurzem Anhalten des Atmens. Eine zentrale Lungenablagerung wird begünstigt, wenn schnellere Atmungsströmungsgeschwindigkeiten und geringere Atmungsvolumina verwendet werden. Ferner sind gesamte abgelagerte und regional abgelagerte Dosen signifikant verändert, wenn sich die Atmungsmuster eines Patienten verändern. Deshalb können das Verfahren der Behandlung und die Verwendung der Verabreichungsgeräte, die hier beschrieben sind, modifiziert werden, um unterschiedliche Regionen des Respirationstrakts gezielt zu treffen, und auch eingestellt werden, um unterschiedliche Dosen eines Arzneimittels zu verabreichen. Es ist die Integration von Arzneimittel Molekulargewicht, Protein Bindungsaffinität, Zubereitung, Aerosol bildender Bedingung, Teilchengrößen Verteilung, Grenzfläche von Aerosol Verabreichung an den Patienten über das Gerät und die Kontrolle der Atmungsmuster des Patienten, die gezielte und kontrollierte Verabreichung hoch toxischer Antikrebs-Arzneimittel an den Respirationstrakt zulässt mit der Option, systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels zu minimieren oder kontrolliert bereitzustellen.
Beispiel 3
Die Tests zur Verabreichung von Doxorubicin durch Inhalation, die in Beispiel 2 bezeichnet sind, wurden im Wesentlichen bei unterschiedliche Dosen unter Verwendung eines unterschiedlichen Arzneimittel Verabreichungssystems 500, das unten beschrieben ist, wiederholt. In den vorliegenden Beispielen wurden acht Hunde verwendet. Die Hunde wurden in zwei Dosisgruppen geteilt. Eine erste Gruppe war die geringe Dosisgruppe, der eine gesamte Tagesdosis von 60 mg/m² für drei Tage oder eine Gesamtdosis von 180 mg/m² gegeben wurde. Dies führte zu einer pulmonalen Ablagerung von ungefähr 90 mg/m².
Einer Gruppe mit hoher Dosis wurde eine Dosis von 180 mg/m² täglich für drei Tage oder eine Gesamtdosis von 540 mg/m² verabreicht. Dies führte zu einer pulmonalen Ablagerung von ungefähr 270 mg/m².
Die Hälfte der Tiere wurde nach drei Tagen der Exposition autopsiert, und die verbleibenden Hunde wurden nach einer dreitägigen Erholungszeit autopsiert.
Der Zweck dieser Tests war es, die maximal tolerierte Dosis von inhaliertem Arzneimittel zu identifizieren.
Zum Vergleich mit den Ergebnissen der Beispiele 1 und 2 kann man die Daten von mg/kg in mg/m² (m² Körperbereich) durch Multiplizieren mit 20 (Umwandlungsfaktor für den Hund) umwandeln. Somit betrug die Exposition der Hunde in Beispiel 1 und 2, die das Äquivalent einer klinischen Dosis (für Hunde) waren, ungefähr 20 mg/m². Wenn man diese Dosen mit jenen von Beispiel 3 vergleicht (180 mg/m² und 540 mg/m²), ist es offensichtlich, dass im Vergleich zum bekannten Stand der Technik eine signifikant höhere Dosis an unverkapseltem Arzneimittel an die Lunge verabreicht werden kann. Obgleich Hunde, welche die geringeren Gesamtdosis Bereiche erhielten, wenig toxische Wirkungen zeigten, während Hunde, welche die höheren Gesamtdosen erhielten, pulmonale Toxizität aufweisen, waren diese Dosen 9-27-mal höher als jene, die im Allgemeinen klinisch Hunden gegeben werden.
Während die vorliegenden Beispiele aktive Arzneimittel Dosen von Doxorubicin von ungefähr 20 mg/m², 180 mg/m² und 270 mg/m² verwendeten, können wirksame Mengen der aktiven Antikrebs-Arzneimittel von sehr kleinen Mengen bis zu jenen reichen, bei denen Toxizität am normalen Gewebe ein Problem wird. Wie hier verwendet sind wirksame Mengen und pharmazeutisch wirksame Mengen eines antineoplastischen Arzneimittels, das abgelagert oder auf Bereiche angewendet wird, die eine Behandlung benötigen, Dosen, die ein Neoplasma oder eine Tumormenge verringern, sein Wachstum anhalten oder es gänzlich beseitigen.
Unter jetziger Bezugnahme auf 5 wurde die flüssige Zubereitung den Hunden durch Aerosolisieren mit einem Vernebler Expositionssystem 500 verabreicht, das einen Pari LC Jet Plus^TM Vernebler 501 umfasst. Der Vernebler wurde mit der Lösung eines Arzneimittels gefüllt, mit der die Hunde behandelt werden sollten. Die Ausgabe des Verneblers 501 wurde in einer Reihe von Salven im Zeitverlauf gepulst (ein Puls alle zehn Sekunden). Der Vernebler 501 wurde direkt an ein 460 cc Volumen Luftkammer 503 befestigt, und die Luftkammer 503 wurde mit einer Expositionsmaske 415 nur für das Hundemaul über ein kurzes Stück eines Anästhesieröhrchens 505 und ein Y-Passteil 507 verbunden. Die Maske 415 verjüngte sich, um ungefähr auf die Form der Hundeschnauze zu passen. Es gab keinen Vorluftstrom durch das Expositionssystem 500. Die Testatmosphäre wurde durch das Expositionssystem 500 durch die Inhalation des Hundes 511 gezogen. Ein Einweg Atemventil 513 oben auf dem Vernebler 501 ermöglichte dem Hund 511 Raumluft einzuziehen und die Luft durch das System 500 zu ziehen. Die Luft lud und transportierte das aerosolisierte Arzneimittel durch die Luftkammer 503, das Röhrchen 505, das Y-Passteil 507 und die Maske 415 zu dem Hund 511. Ein Einwegventil 515, das mit dem Y-Passteil 507 verbunden war, ermöglichte dem Hund 511 auszuatmen, und die ausgeatmete Luft verließ das System. Ein Luftvorrat 520 stellte einen Luftstrom zum Controller 530 über Leitung 521 bereit. Ein Luftstrom zum Vernebler wurde durch einen Controller 530 kontrolliert und dem Vernebler über Leitung 531 zugeführt.
Unter jetziger Bezugnahme auf 6 werden Details von Maske 415 gezeigt. Die Mittel zum Einschließen des Maules und der Nase sind aus flexiblem Material und werden vorzugsweise durch Bänder, wie Velcro^TM Bänder, oder Gurte gehalten. Ein Mittel zum Einschließen 601 hat ein Ende 603 zum Einfügen der Nase und des Maules des Hundes, während das andere Ende 605 zwei Öffnungen 607, 609 zur Befestigung des Nasenauslass Röhrchens 611 aufweist. Das Nasenauslass Röhrchen 611 weist ein Einwegventil 613 auf, das dem Hund ermöglicht, durch seine Nase auszuatmen, aber nicht einzuatmen. Ein Maulröhrchen 621 wird eingefügt und an Öffnung 609 befestigt und liegt innerhalb des Mittels zum Einschließen 601. Ein optionaler Y-Koppler 623 kann befestigt und verwendet werden mit Maulröhrchen 621 zum Bereitstellen und Erhalten inhalierter und ausgeatmeter Gase. Die Luft wird im Allgemeinen durch einen Schaft 625 des Y-Kopplers 623 inhaliert. Die Luft tritt durch das Maulröhrchen 621 und aus einer inneren Öffnung 631 in das Respirationssystem des Hundes. Die innere Öffnung 631 wird in einem Winkel geschnitten, wobei ihr unterer Teil 633 sich weiter in das Maul des Hundes ausdehnt als der obere Teil 635. Der untere Teil 633 wirkt so, dass die Zunge des Hundes herunter gedrückt wird und ein wirksamer Strom von Luft und Aerosol in den Hund ermöglicht wird. Wenn der Hund die Maske 415 trägt, kann er nur durch sein Maul unter Verwendung des Maulröhrchens 621 einatmen. Das Mittel zum Einschließen 601 verschließt wirksam das Maul und die Nase des Hundes von der äußeren Luft. Für die Verwendung eines Nasenauslass Röhrchens 611 ist nachgewiesen worden, dass es den Hunden ein Tragen der Maske sehr erleichtert. Die Luft, die durch das Maul ausgeatmet wird, verlässt das Maulröhrchen 621 und tritt in den optional befestigten Y-Koppler oder in ein anderes nicht gezeigtes Röhrchen. Die Luft verlässt den Y-Koppler 623 über ein Auslassröhrchen 627. Falls erwünscht, kann der Y-Koppler 623 oder weitere äußere Röhrchen (z.B. gerade Röhrchen) aus einem Stück hergestellt sein und einfach in das Einschlussmittel 601 passen oder aus getrennten Stücken hergestellt sein, die zusammenpassen.
In jedem Fall kann ein Adapter 637 verwendet werden, um das Maulröhrchen 621 und/oder andere Röhrchen zu halten, mit welchen es verbunden ist.
Eine allgemeine Vorrichtung zum Verabreichen von Aerosolen an einen Patienten schließt eine Inhalationsmaske zum Verabreichen von Aerosolen ein, einschließlich der Mittel zum Einschließen des Mundes und der Nase des Patienten mit einem offenen Ende und einem geschlossenen Ende, wobei das offene Ende zum Platzieren über den Mund und der Nase des Patienten angepasst ist; oberer und unterer Löcher im geschlossenen Ende, die zum Einfügen eines Nasenauslass Röhrchens und eines Mund Inhalationsröhrchens angepasst sind; des Nasenauslass Röhrchens, das am oberen Loch befestigt ist, das angepasst ist, um ausgeatmeten Atem von der Nase des Patienten aufzunehmen; eines Einwegventils im Nasenröhrchen, das angepasst ist, Ausatmung, aber nicht Inhalation zu ermöglichen; des Mund Inhalationsröhrchens mit einem äußeren und einem inneren Ende, das teilweise durch das untere Loch eingefügt ist, wobei sich das innere Ende fortsetzt, um an der Rückseite des Mundes des Patienten zu enden, das Inhalationsröhrchen Ende in einem Winkel geschnitten ist, so dass sich der untere Teil weiter in den Mund des Patienten ausdehnt als der obere Teil und angepasst ist, um zur Krümmung der Rückseite des Mundes zu passen; und eines Y-Adapters, der am äußeren Ende des Mund Inhalationsröhrchens befestigt ist.
Pulmonale Verabreichung durch Inhalation kann mit Hilfe eines Erzeugens flüssiger oder pulverförmiger Aerosole erreicht werden, zum Beispiel durch die hier beschriebenen Geräte oder durch Verwenden irgendeines von verschiedenen Geräten, die im Stand der Technik bekannt sind (siehe z.B. Newman, S.P., 1984, in Aerosols and the Lung, Clarke und Daiva (Hrsg.), Butterworths, London, England, S. 197-224; PCT Veröffentlichung Nr. WO 92/16192 vom 1. Oktober 1992; PCT Veröffentlichung Nr. WO 91/08760 vom 27. Juni 1991; NTIS Patentanmeldung 7-504-047, eingereicht am 3. April 1990 von Roosdorp und Crystal), die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf Vernebler, dosierende Dosis Inhalatoren und Pulver Inhalatoren. Verschiedene Verabreichungsgeräte sind kommerziell erhältlich und können eingesetzt werden, z.B. Ultravent Vernebler (Mallinckrodt, Inc., St. Louis, MO); Acorn II Vernebler (Marquest Medical Products, Englewood, CO); Ventolin dosierende Dosis Inhalatoren (Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina); Spinhaler Pulver Inhalator (Fisons Corp., Bedford, MA) oder Turbohaler (Astra). Typischerweise ist mit solchen Geräten die Verwendung von Zubereitungen verbunden, die für ein Verteilen durch eine solche Vorrichtung geeignet sind, in dem ein Treibmittel vorhanden sein kann. Ultraschall Vernebler können auch verwendet werden.
Vernebler Vorrichtungen, wie jene in Greenspan et al, den US Patenten 5,511,726 und 5,115,971, sind in der Erfindung nützlich. Diese Vorrichtungen verwenden elektrohydrodynamische Kräfte, um ein fein verteiltes Aerosol mit Tropfen einheitlicher Größe durch elektrische Atomisierung zu erzeugen. Während die Greenspan Vorrichtungen piezoelektrische Materialien verwenden, um elektrische Energie zu erzeugen, ist jede Energiequelle akzeptabel, um die elektrohydrodynamischen Kräfte zur Verneblung zu bilden.
Ein Vernebler kann verwendet werden, um Aerosol Teilchen zu erzeugen, oder irgendeines aus verschiedenen physiologisch inerten Gasen kann als aerosolisierendes Mittel verwendet werden. Andere Bestandteile, wie physiologisch verträgliche grenzflächenaktive Mittel (z.B. Glyceride), Arzneimittel Trägerstoffe (z.B. Lactose), Träger (z.B. Wasser, Alkohol) und Verdünnungsmittel, können auch eingeschlossen sein.
Wie es vom Fachmann des Verabreichens von Pharmazeutika über den pulmonalen Weg verstanden werden wird, ist die Größe der sich ergebenden Aerosol Teilchen ein Hauptkriterium für die Auswahl einer besonderen Vorrichtung zum Erzeugen eines Aerosols. Kleinere Teilchen werden benötigt, wenn die Arzneimittel Teilchen hauptsächlich oder nur dafür beabsichtigt sind, der peripheren Lunge, d.h. den Alveolen (z.B. 0,1-3 μm), verabreicht zu werden, während größere Arzneimittel Teilchen benötigt werden (z.B. 3-10 μm), wenn eine Verabreichung nur oder hauptsächlich an das zentrale pulmonale System, wie die oberen Bronchien, erfolgt. Die Wirkung von Teilchengrößen auf die Stelle der Ablagerung innerhalb des Respirationstrakts ist dem Fachmann im Allgemeinen bekannt. Siehe als Beispiel die Diskussionen und Figuren in den Artikeln von Cuddihy et al. (Aerosol Science; Bd. 4, 1973, S. 35-45) (6, 7 und 8 des Artikels) und The Task Group on Lung Dynamics (11 und 14 des Artikels). Als ein Ergebnis ist primärer Krebs in den naso-pharyngealen oder oral-pharyngealen Regionen und oberen tracheo-bronchialen Regionen, der häufig als Krebs des Kopfes und Nackens bezeichnet wird, mit der vorliegenden Erfindung behandelbar. Die Hauptmetastasenstellen (Lunge und oberer Respirationstrakt) werden auch leicht gleichzeitig mit dieser Erfindung behandelt, anders als derzeitige Verfahren der Behandlung.
Unter jetziger Bezugnahme auf 7 wird ein Vernebler Gerät 700 offenbart, das vorzugsweise tragbar ist, zur Verabreichung eines Arzneimittels an einen Patienten, der eine Therapie benötigt. Das Vernebler Gerät 700 wird in Kombination mit den hoch toxischen Arzneimitteln und mit Arzneimitteln mit Eigenschaften verwendet, die an eine optimale Behandlung von Neoplasmen angepasst sind, wie hier an anderer Stelle diskutiert. 7 ist ein Schema einer Vernebler Kombination. Ein Vernebler 701 kann irgendein Vernebler sein, wie hier zuvor beschrieben, der fähig ist, die Teilchengrößen zu erzeugen, die für eine Behandlung benötigt werden. In Kombination mit einem Vernebler 701 wird eine hoch toxische Arzneimittel Zubereitung 703 zur Behandlung von Neoplasmen bereitgestellt, wie hier offenbart. Ein Luftvorrat 705 wird entweder als ein Tank komprimierten Gases oder als eine motorisierte Pumpe oder ein Gebläse zum Bewegen von Luft aus dem Raum bereitgestellt. Ein optionales Mundstück 707 kann verwendet werden, falls es nötig ist, um einen geschlossenen Kontakt zwischen dem Vernebler und dem Patienten bereitzustellen. Optional kann das Mundstück 707 als ein Teil des Verneblers 701 gestaltet sein. Energie zur Verwendung das Vernebler Gerät 700 kann vom komprimierten Gas durch manuelle Bedienung durch den Anwender oder Verabreichenden oder durch Batterien oder elektrische Energie stammen, was nicht gezeigt, aber dem Fachmann gut bekannt ist.
Um eine Kontamination der Umgebung zu kontrollieren, die sich aus einer Verwendung eines Verneblers ergibt, kann der Patient in einen gut belüfteten Bereich mit gefilterter Abluft platziert werden, um antineoplastisches Arzneimittel, das aus der Vorrichtung entweicht, zu entfernen.
Beispiel 4 und Referenzbeispiele 2 bis 7
Beispiel 4 und Referenzbeispiele 2F bis 7F zeigen die Inhalationsdurchführbarkeit und Tests zum Beweis der Wirksamkeit und Beispiel 4 und Referenzbeispiele 2R bis 6R zeigen Dosis Steigerungsbereich Tests mit: Blasen induzierenden antineoplastischen Arzneimitteln, die Doxorubicin, Paclitaxel, Vincristin, Vinorelbin einschließen; nicht Blasen induzierenden Arzneimitteln, die Etoposid und 9-Aminocamptothecin (9-AC) und Carboplatin einschließen. Die Arzneimittel wurden dem pulmonalen System über ein Aerosol mit einer Teilchengröße von ungefähr 2 bis ungefähr 3 μm verabreicht. Die Arzneimittel wurden in Wasser oder anderen Trägermedien verabreicht, die für das Arzneimittel geeignet sind, wie es im Stand der Technik bekannt und wie es hier exemplarisch dargelegt ist.
Tabelle 7 stellt das Dosis Schema für die Bereich Bestimmungsstudien dar. Ein Minimum von 7-14 Tagen trennte jede Steigerungsdosis. Für Mitomycin C und 9-AC wurden keine Bereich Bestimmungstests, nur Durchführbarkeitstests durchgeführt. Für Vinorelbin wurden keine Durchführbarkeitstests, nur Dosisbereich Bestimmungstests durchgeführt. Es ist wichtig anzumerken, dass die in Tabelle 7 aufgeführten Dosen die pulmonal abgelagerten Dosen sind, nicht die verabreichten Gesamtdosen.
Die Ergebnisse der Durchführbarkeits- und Dosis Steigerungsstudien sind in Tabellen 7 bis 11 zusammengefasst.
Tiere, die in Beispiel 4 und Referenzbeispielen 2 bis 7 verwendet wurden, waren adulte Beagle Hunde. Für die Durchführbarkeitsstudien wurde den Hunden anfänglich eine einzige intravenöse (IV) Dosis eines antineoplastischen Arzneimittels gegeben. Diese Dosis wurde gegeben, um einen Vergleich zu ermöglichen, wie viel Arzneimittel in das Blut nach Inhalation im Vergleich zu einer IV Verabreichung absorbiert wurde. Die gegebene IV Dosis war typischerweise die gewöhnliche klinische Menschdosis, die maßstabsgerecht für die Hunde verringert wurde, beruhend auf Unterschieden des Körpergewichts, oder die maximal tolerierte Dosis im Hund, je nachdem welche größer ist. Von einem durchschnittlicher Mensch mit einem Gewicht von 70 kg wird erwartet, dass er ein Gewicht zu Körper Oberflächenverhältnis von 37 kg/m² und einen Lungen Oberflächenbereich von 70-100 m² des Lungen Oberflächenbereichs aufweist. Für den durchschnittlichen Hund, der in den Tests verwendet wurde, wurde erwartet, dass er ein entsprechendes Gewicht von 10 kg und ein Gewicht zu Körper Oberflächenverhältnis von 20 kg/m² und einen Lungen Oberflächenbereich von 40-50 m² Lungen Oberflächenbereich aufweist (CRC Handbook of Toxicology, 1995, CRC Press Inc.). Die einzige IV Dosis wurde verwendet, um die Plasmakinetiken zu quantifizieren. Bei den meisten der zytotoxischen Mittel, mit denen behandelt wurde, führte die einzige IV Dosis zu einer vorhersehbaren leichte Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen mit keinen anderen messbaren Toxizitäten.
Nach der anfänglichen IV Dosis und vor den Inhalationsdurchführungstests wurde bei den Hunden eine Auswaschzeit von mindestens sieben Tagen ermöglicht (bis die Hunde in normale Zustände zurückkehrten), bevor sie mit inhalierten antineoplastischen Arzneimitteln behandelt wurden. In den Inhalationsdurchführungstests wurden die Hunde im Allgemeinen gegenüber einer Dosis inhaliertem antineoplastischem Arzneimittel in Aerosol Form einmal pro Tag für drei aufeinanderfolgende Tage exponiert (mit Ausnahme, wie in den Tabellen 8 bis 11 angemerkt) und einen Tag nach der letzten Dosis autopsiert, wobei die Plasmakinetiken nach den ersten und dritten Expositionen charakterisiert wurden. Mit der Ausnahme von Cisplatin und der hohen Dosis von Doxorubicin, die Toxizität am Respirationstrakt verursachten, zeigten die Arzneimittel keine signifikante pulmonale Toxizität in diesen wiederholten Expositionsinhalation Durchführbarkeitsstudien. In den Durchführbarkeitstests verwendeten die Hunde dieselbe Maske und Gerät, die für die vorherigen Beispiele verwendet wurden. In den Dosisbereich Bestimmungstests wurden die Hunde mit einem endotrachealen Röhrchen ausgestattet, und das Arzneimittel wurde als ein Aerosol direkt vom endotrachealen Röhrchen verabreicht, um die abgelagerte Dosis zu kontrollieren. Dieses letztere Verfahren macht es leichter, die pulmonal abgelagerte Dosis zu kontrollieren, da das Aerosol direkt in die pulmonalen Luftwege freigesetzt wird, was eine tiefe Ablagerung des Arzneimittels in der Lunge sicherstellt. Die Verwendung des endotrachealen Röhrchens ermöglicht es auch die Tests in einer kürzeren Zeit durchzuführen, da die Hunde eine vier- bis sechswöchige Trainingszeit benötigten, um richtig an die Masken gewöhnt zu sein und sie richtig zu verwenden. Die berechneten abgelagerten Dosen, die hier enthalten sind, wurden experimentell durch pulmonale Szintigraphie Tests in den Hunden verifiziert.
Referenzbeispiele 2F und 2R
Unter jetziger Bezugnahme auf Tabelle 8 zeigt diese Tabelle die Details des Durchführbarkeitstests von Paclitaxel. Anfänglich wurden den Hunden 120 mg/m² Paclitaxel IV verabreicht. Nach der Auswaschzeit wurde den Hunden eine abgelagerte Gesamtdosis von 120 mg/m² Paclitaxel durch Inhalation dreimal für eine abgelagerte Gesamtdosis von 360 mg/m² verabreicht. Die verabreichte Dosis führte jedes Mal zu einer pulmonal abgelagerten Dosis von ungefähr 27 mg oder einer pulmonalen Gesamtdosis von ungefähr 81 mg. Dies stellt eine pulmonal abgelagerte Gesamtdosis von 2,1 mg/m² des Lungen Oberflächenbereichs dar. Die Dosen wurden wie folgt berechnet: die Dosis von 120 mg/m² wurde durch 20 kg/m² geteilt, um eine 6 mg/kg Dosis zu erreichen, die mit 10 kg für den durchschnittlichen Hund multipliziert wurde, um ungefähr 60 mg Arzneimittel zu erhalten. Da die Hunde die Masken zur Arzneimittel Verabreichung verwendeten, wurde erwartet, dass die Hälfte oder ungefähr 30 mg Arzneimittel tief in der Lunge abgelagert wurden. Da das Arzneimittel dreimal verabreicht wurde, betrug die gesamte Arzneimittel Exposition ungefähr 90 mg. Die 90 mg an Arzneimittel wurden durch 40 geteilt, um eine Gesamtdosis für die Lungen von ungefähr 2,25 mg/mg² Lungen Oberflächenbereich zu erhalten.
Der klinische Zustand der Hunde war normal. Klinische Pathologieprofile waren normal mit nur leicht verringerten Anzahlen weißer Blutkörperchen. Die Histopathologie zeigte eine Knochenmarks- und Lymphdepletion, GI Zottenatrophie und Kongestion und Kehlkopfentzündung. Diese Veränderungen zeigten an, dass eine signifikante Fraktion des abgelagerten Arzneimittels systemisch absorbiert wurde. Es wurde keine Toxizität am Respirationstrakt nachgewiesen Die Bioverfügbarkeit des Paclitaxels wurde als niedrig bis mäßig nachgewiesen, beruhend auf plasmakinetischen Auswertungen. Die geringe bis mäßige Bioverfügbarkeit zeigt an, dass der größte Teil des Paclitaxels in den Lungen verblieb und nicht schnell in den systemischen Kreislauf in großen Mengen eintrat. Angesichts des Fehlens signifikanter direkter Toxizität am Resirationstrakt wird deshalb Myelosuppression und/oder GI Toxizität als die vermutliche Dosis beschränkende Toxizität erachtet. Somit wird erwartet, dass Faktoren, die der Lunge extrinsisch sind, die Dosen beschränken, die über den pulmonalen Weg bereitgestellt werden.
Unter erneuter Bezugnahme auf die Tabellen 7 und 8 werden in den Bereich Bestimmungstests 60 bis 120 mg/m² Paclitaxel in wöchentlichen Intervallen für fünf Wochen verabreicht. Die Menge einer pulmonal abgelagerten Dosis reichte von ungefähr 30 bis ungefähr 60 mg. Dieser Bereich entspricht ungefähr 0,75 bis ungefähr 1,50 mg/m² Lungen Oberflächenbereich. Die klinischen Zustände dieser Hunde waren normal, wobei die klinischen Pathologieveränderungen auf eine mäßige Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen beschränkt waren. Die Histopathologie zeigte thorakale und mesenteriale Lymphdepletion zusammen mit GI Entzündung und Geschwürbildung. Die Histopathologie spiegelt das wieder, was normalerweise bei IV Verabreichung von Paclitaxel festgestellt wird, insbesondere GI Entzündung und Geschwürbildung, die vermutlich mit systemisch verabreichtem Paclitaxel assoziiert ist. Die Toxizität am Respirationstrakt zeigte minimale pulmonale interstitielle Entzündung an. Die systemische Bioverfügbarkeit war proportional zur Dosis. Die vermutliche Dosis beschränkende Toxizität ist Myelosuppression und GI Toxizität und nicht pulmonale Toxizität.
Beispiele 4F und 4R
Unter jetziger Bezugnahme auf Tabelle 9 wurden anfänglich 20 mg Doxorubicin IV verabreicht. Nach der Auswaschzeit wurden drei Sätze Inhalation Durchführbarkeitstests gemacht. Im ersten wurde eine einzige Dosis von 20 mg/m² Doxorubicin verabreicht, was ungefähr einer 10 mg Körperdosis, eine pulmonal abgelagerte Dosis von ungefähr 5 mg oder ungefähr 0,125 mg/m² Lungen Oberflächenbereich ergab. In den Tieren wurden von diesen Dosen keine Veränderungen bemerkt. Ein zweiter Satz mäßiger Inhalationsdosen von ungefähr 40 mg/m² Doxorubicin (ungefähr 10 mg innerhalb der Lunge abgelagert) wurde dreimal täglich für drei aufeinander folgende Tage verabreicht. Die verabreichte kumulative Gesamtdosis betrug 120 mg/m², was ungefähr einer 60 mg Körperdosis und einer pulmonal abgelagerten Gesamtdosis von ungefähr 30 mg (oder ungefähr 0,75 mg/m² des Lungen Oberflächenbereichs) entspricht. Ein dritter Satz hoher Inhalationsdosen von 120 mg/m² Doxorubicin wurde dreimal täglich über einen dreitägigen Zeitraum für eine Gesamtdosis von 360 mg/m² verabreicht, was einer 180 mg Körperdosis, einer pulmonal abgelagerten Gesamtdosis von ungefähr 90 mg oder ungefähr 2,25 mg/m² des Lungen Oberflächenbereichs entspricht. Die Hälfte der Hunde der geringen Dosisgruppe wurde am Tag nach der letzten Exposition autopsiert, und die verbleibende Hälfte wurde vier Tage später autopsiert. Alle Hunde der hohen Dosis wurden am Tag nach der letzten Exposition autopsiert.
Die Exposition gegenüber dieser extrem hohen Dosen führte zum Tod eines Hundes der hohen Dosisgruppe nach drei Tagen Exposition, wobei die verbleibenden drei Hunde in mäßig geschwächten bis moribunden Zuständen euthanasiert wurden. Diese Dosis intensive Behandlung verursachte pulmonale Ödeme, eine Folgeerkrankung mikroskopisch erkennbarer Degeneration, Nekrose und Entzündung epithelialer Oberflächen, welche die Bronchien und den Kehlkopf und die Schleimhautoberflächen der Nase und der Lippen auskleiden. Diese Läsionen waren lebensbedrohend und schwerwiegender in der hohen Dosisgruppe, wurden aber als überlebensfähig, beruhend auf dem klinischen Zustand der Tiere, bei der geringeren Dosis erachtet. Trotz dieser hohen Dosen gab es keine klinisch patho logischen Veränderungen, die anzeigten, dass Doxorubicin Myelosuppression induzierte. Es gab mikroskopische Anzeichen von Lymphdepletion in den regionalen Lymphknoten des Respirations- und Gastrointestinaltrakts, die auf einen regionalen Ablauf von freiem Doxorubicin zu den ablaufenden Lymphknoten des thorakalen und GI Systems hindeuten. Die WBK Werte nahmen tatsächlich in der hohen Dosisgruppe zu, eine Veränderung, die mit der Entzündungsantwort assoziiert ist, die im Respirationstrakt beobachtet wurde. Es gab keine anderen Veränderungen der klinischen Pathologie von Interesse, außer erhöhter alkalischer Serum Phosphatase in der hohen Dosisgruppe, eine unspezifische Veränderung, wahrscheinlich aufgrund der Schädigung des Respirationstraktgewebes.
Im Allgemeinen waren Veränderungen, die bei den mäßigen und hohen Dosen bemerkt wurden, Ödeme, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen und erhöhte Respirationsgeschwindigkeit. Die Histopathologie zeigte jeweils thorakale und GI Lymphdepletion für die mäßigen bzw. hohen Dosen. Eine Toxizität am Respirationstrakt, einschließlich epithelialer Atemwegsdegeneration und mäßiger bis schwerwiegender Entzündung, wurde bei den erhöhten Dosen bemerkt. Die Bioverfügbarkeit war gering bis mäßig, was einen die Absorptionsgeschwindigkeit beschränkenden Vorgang in der Bewegung des Arzneimittels in den systemischen Kreislauf anzeigt. Von der vermutlichen Dosis beschränkenden Toxizität von Doxorubicin wird erwartet, dass sie eher eine Toxizität am Respirationstrakt als eine systemische Toxizität ist.
Zusätzlich wurde eine Dosiserhöhungsstudie in einem wöchentlichen Expositionsschema durchgeführt. Anfängliche Dosen von abgelagerten 12 mg wurden über ein endotracheales Röhrchen den Lungen mit einer 5. wöchentlichen Dosis von 18 mg verabreicht, die innerhalb der Lungen abgelagert wurden. Dies stellte eine Körper Gesamtdosis von 24 bis 36 mg/m² bereit. Die Ergebnisse dieses wiederholten Dosisversuchs waren in den Eigenschaften ähnlich (aber nicht im Grad der Schwere) wie die Tests höherer Dosen. Die Tiere überlebten diesen Behandlungsplan mit minimalen klinischen Anzeichen von Toxizität und keinen Anzeichen systemischer Veränderungen. Histologisch gab es keine Anzeichen epithelialer Degeneration oder Entzündung des Respirationstrakts.
Die Plasma Niveaus von Doxorubicin waren dosisabhängig und zeigten klare Anzeichen einer Arzneimittel Anhäufung, einschließlich täglicher Zunahmen in Cmax (maximale Konzentration im Blut) und stationärer zustandsähnlicher Profile, die darauf hindeuten, dass es eine geschwindigkeitsbeschränkte Absorption von der Lunge in das Blut mit einer signifikanten Anhäufung von Doxorubicin in den Lungen nach jeder zusätzlichen Exposition gibt, das in einer Frequenz täglicher Intervalle gegeben wird. Diese Anhäufung wird als wahrscheinlich verantwortlich für die beobachtete Gewebeschädigung erachtet.
Unter erneuter Bezugnahme auf Tabellen 7 und 9 wurde ein Inhalationsdosisbereich von 20-40 mg/m² in fünf wöchentlichen Dosen verabreicht, die zu einer Körperexposition von ungefähr 10 mg bis ungefähr 20 mg, einem pulmonal abgelagerten Dosisbereich von ungefähr 10 bis ungefähr 20 mg oder einem Bereich von ungefähr 0,25 mg/m² bis ungefähr 0,5 mg/m² Lungen Oberflächenbereich führten. Der klinische Zustand schloss eine erhöhte Respirationsgeschwindigkeit und ein leichtes, vorübergehendes pulmonales Ödem ein. Eine Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen wurde für die höheren Dosen bemerkt. Die Histopathologie zeigte leichte bis mäßige thorakale und mesenteriale Lymphdepletion. Die bemerkte Toxizität am Respirationstrakt war eine leichte bis mäßige Degeneration des Atemweg Epithels. Eine leichte bis mäßige bis merkliche interstitielle Entzündung wurde mit etwas beschränkter Fibrose bemerkt. Für die Bioverfügbarkeit wurde bemerkt, dass sie gering bis mäßig war mit einer Absorption, die geschwindigkeitsbeschränkt war. Die vermutliche Dosis beschränkende Toxizität scheint wiederum eine Toxizität am Respirationstrakt zu sein.
Referenzbeispiel 3F und 3R
Unter jetziger Bezugnahme auf Tabelle 10 wurden anfänglich 1,4 mg Vincristin IV verabreicht. Nach der Auswaschzeit wurde ein Inhalation Durchführbarkeitstest durchgeführt. Das Vincristin wurde in einem 50 % Wasser/50 % Ethanol Trägermedium zubereitet. Eine einzige Dosis von 2,8 mg/m² Vincristin wurde verabreicht, was eine ungefähr 1,8 mg Körperdosis, eine pulmonal abgelagerte Dosis von un gefähr 0,9 mg oder ungefähr 2,25 mg/m² Lungen Oberflächenbereich ergab. Im Tier wurden von dieser Dosis keine Veränderungen bemerkt.
Unter jetziger Bezugnahme auf Tabellen 7 und 10 wurden Bereich Bestimmungstests von inhaliertem Vincristin im Bereich von 0,5 bis 1,5 mg pulmonal abgelagertem Vincristin durchgeführt, das in sechs wöchentlichen Dosen verabreicht wurde. Deshalb reichte die Menge einer pulmonal abgelagerten Dosis von ungefähr 12,5-37,5 μg/m² Lungen Oberflächenbereich. Dies entspricht einer Körper Gesamtdosis von 50-150 μg/kg oder 1,0-3,0 mg/m² des Körper Oberflächenbereichs. Dieser Dosisbereich ist nahe und im Allgemeinen über den typischen Dosisbereichen für IV gegebenes Vincristin. Aber in den hier angegebenen Beispielen wurde die vollständige Dosis den Lungen verabreicht. Vincristin ist ein potentes Arzneimittel und verursacht signifikant Myelosuppression und Neurotoxizität in Dosen von über 1,0 mg/m², wenn es systemisch gegeben wird. Die Ergebnisse der Pilot Inhalationsstudien zeigten, dass das Arzneimittel bei allen Dosen, die durch pulmonale Verabreichung verabreicht wurden, mit geringen bis keinen Anzeichen für Toxizität am Respirationstrakt mit leichter Lymphdepletion/Myelosuppression, die nur bei den höchsten gegebenen Dosen vorkommt (2,0-3,0 mg/m²), gut toleriert wurde.
Referenzbeispiel 4R
Vinorelbin, das auch ein Vinka Alkaloid ist, wurde in wiederholten Pilot Expositionstests ausgewertet. Im Vergleich zu Vincristin war Vinorelbin ungefähr 5-10 – mal weniger potent im Erzeugen von Toxizität, aber erzeugte ähnliche Arten von Veränderungen. Vinorelbin, das über pulmonale Verabreichung direkt in die Lungen von Hunden durch ein endotracheales Röhrchen auf einer wöchentlichen Grundlage (für 5 Wochen) in gesteigerten Dosen verabreicht wurde, wurde gut toleriert. Eine Dosis von 6 mg, die in der Lunge abgelagert wurde, wurde anfänglich ausgewählt und auf 15 mg gesteigert, die innerhalb der Lunge abgelagert wurden. Dies stellte eine Lungen Oberflächenexposition von ~ 0,15-0,375 mg/m² Lungen Oberflächenbereich und Körper Gesamtdosen von 12-30 mg/m² dar. Dieser Behandlungsplan erzeugte sehr minimale Wirkungen innerhalb des Respirationstrakts, die prinzipiell durch geringgradige Entzündung charakterisiert wurden. Bei den höheren Dosisniveaus erzeugte inhaliertes Vinorelbin ausreichende Blutniveaus, um leichte bis mäßige Myelosuppression und Lymphdepletion zu verursachen, wobei beide davon reversibel und von einem Grad der Schwere waren, der nicht lebensbedrohend war.
Referenzbeispiele 5F und 5R
Als ein zusätzlicher Beweis der Wirksamkeit schlossen Pilot Inhalationstests Etoposid ein. Etoposid ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das repräsentativ für eine Klasse von Arzneimitteln ist, die als Topoisomerase II Inhibitoren bekannt sind. Oral oder IV gegeben verursacht Etoposid typische zytotoxische systemische Toxizität, einschließlich Myelosuppression, schwere GI Toxizität und Alopezie. Etoposid ist ein sehr unlösliches Arzneimittel und deshalb schwer zuzubereiten. Das klinisch verwendete Trägermedium verursacht auch nachteilige Wirkungen, überwiegend Reaktionen der anaphylaktischen Art.
In dieser Erfindung wurde Etoposid in einem neuen Trägermedium, Dimethylacetamid (DMA), erneut zubereitet, das keine anaphylaktischen Reaktionen verursacht. Während DMA aufgrund systemischer Toxizität nicht für IV Verabreichung verwendet werden kann, wurde gezeigt, dass es ein sicheres Verabreichungsträgermedium für den pulmonalen Weg der Verabreichung ist. Das Etoposid wurde in einen 100 % DMA Trägermedium verabreicht. Diese Zubereitung ermöglichte die Zubereitung der geeigneten Teilchengrößen. In diesen Tests wurden Hunden gesteigerte Dosen Etoposid in einem wöchentlichen Schema gegeben. Die anfänglich verwendete Dosis betrug 25 mg Etoposid, das in der pulmonalen Region abgelagert wurde, mit einer 6. und letzten verabreichten Dosis von 80 mg, die innerhalb der pulmonalen Region abgelagert wurde. Dies ist mit einem Dosisbereich von 50-160 mg/m² des Körper Oberflächenbereichs gleichzusetzen. Dieser Behandlungsplan verursacht keine systemische Toxizität und nur minimale Entzündung der Lunge und keine offenkundige Schädigung des Respirationstrakts. Zusätzlich gab es klare Anzeichen von Lymphdepletion der thorakalen Lymphknoten in der Abwesenheit systemischer Schädigung, die anzeigen, dass das Arzneimittel direkt durch das regionale Lymphsystem läuft. Dies würde eine zusätzliche regio nale therapeutische Wirksamkeit im Umgang mit metastatischen Zellen bereitstellen.
Ein zusätzlicher pharmakokinetischer Test von inhaliertem Etoposid zeigte, dass das Arzneimittel mäßig gute Bioverfügbarkeit aufwies. Eine einzige inhalierte abgelagerte Gesamtdosis von 260 mg/m² (ungefähr 65 mg Arzneimittel, die in der pulmonalen Region abgelagert wurden) erzeugte Blutniveaus von Etoposid, die einer IV Dosis von 50 mg/m². ähnlich waren (siehe 1-3). Mit anderen Worten wurde, um ähnliche Blutkonzentrationen zu erreichen, ungefähr 5 × mehr Arzneimittel durch Inhalation gegeben, eine Dosis, die weder Toxizität am Respirationstrakt noch systemische Toxizität verursachte.
Referenzbeispiel 6F
Als zusätzlichen Beweis der Wirksamkeit schlossen Inhalationsstudien das zytotoxische Arzneimittel 9-Aminocamptothecin (9-AC) ein, das innerhalb der Arzneimittel Klasse ist, die als Camptothecine bekannt ist. Wie Etoposid ist 9-AC unlöslich und schwierig zuzubereiten. Zum Unterstützen der Wirksamkeit und der Patentansprüche dieser Erfindung bilden die Erfinder Aerosole von 9-AC, das als eine Mikrosuspension in einem wässrigen Trägermedium (100 % Wasser) zubereitet wurde.
Diese Aerosole wurden den Hunden in täglichen Dosen von 40 mg/m² Körper Oberflächenbereich (10 mg Arzneimittel, das innerhalb der pulmonalen Region abgelagert wurde) für drei aufeinander folgende Tage verabreicht. Eine Inhalationsbehandlung erzeugte niedrigere Arzneimittel Plasma Niveaus als eine IV Dosis von 10 mg/m². Die tägliche Inhalationsdosis war 4-mal größer als die IV Dosis, und die gesamte kumulative 3 Tages-Inhalationsdosis war 12-mal größer als die einzige gegebene IV Dosis (die leichte systemische Toxizität verursacht). Trotz der signifikant größeren Dosis, die durch Inhalation gegeben wurde, gab es keine messbaren toxischen Wirkungen (weder lokale Wirkungen innerhalb des Respirationstrakts noch systemische Veränderungen). Die Ergebnisse dieser Tests unter stützten die Wirksamkeit von verbesserter gesamter Sicherheit und Dosisintensivierung innerhalb des Respirationstrakts und zeigten die Wirksamkeit auch mit aerosolisierten Mikrosuspensionen chemotherapeutischer Arzneimittel.
Referenzbeispiel 7F
Zusätzlich wurde dieser Durchführbarkeitstest erweitert, um ein anderes Platin enthaltenes Chemotherapeutikum, Carboplatin, zu untersuchen. Die gewöhnliche klinische Zubereitung unter Verwendung von Wasser wurde verwendet. Carboplatin wird im Allgemeinen als weniger toxisch als Cisplatin bei vergleichbaren Dosen erachtet, und dies schien mit den Ergebnissen überein zu stimmen, die gesehen werden, wenn die zwei Mittel durch Inhalation verabreicht wurden. Inhalierte Dosen von bis zu 30 mg Carboplatin, die über ein endotracheales Röhrchen in den Lungen von Hunden abgelagert wurden (60 mg/m² Körper Gesamtdosis), verursachten weder Anzeichen von direkter Toxizität am Respirationstrakt, noch systemischer Toxizität.
Beispiele 5 bis 12 und Referenzbeispiel 8
Diese (Referenz) Beispiele stellen Ergebnisse klinischer Behandlung von Hunden mit Lungenkrebs im Endstadium dar, bei denen andere Behandlungen fehlgeschlagen sind. Zur Behandlung wurden die Hunde anästhesiert, und die Inhalationsbehandlung erfolgte durch ein endotracheales Röhrchen.
Dieser vorläufige Versuch wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob die Inhalations-Chemotherapie Behandlung in Tieren mit Lungentumoren erfolgreich verwendet werden könnte. Anfänglich wurden neun Hunde mit neoplastischer Lungenerkrankung untersucht. Es wurden drei unterschiedliche Arzneimittel verwendet – Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid, Cisplatin und Paclitaxel in den Dosen und Schemata, die in Tabelle 12 zusammengefasst sind.
Ein 16 Jahre alter Mischlingshund zeigte keine Anzeichen eines Tumors in der Lunge nach Entfernung eines primären Lungentumors, aber zeigte Anzeichen von Metastasen in den Hilar Lymphknoten, ein Zeichen, dass Metastasen bald in der Lunge erscheinen würden. Jedoch zeigten diese Ergebnisse, dass sich keine Metastasen in der Lunge für vier Monate entwickelten, während dieser Zeit erhielt der Hund vier Behandlungen von inhaliertem Doxorubicin. In sechs anderen Hunden waren Metastasen in der Lunge vorhanden, und in jedem dieser stoppte die inhalierte Chemotherapie das Wachstum der Metastasen, d.h. die Erkrankung war stabil (oder SD (engl.: stabile disease)). In zwei Hunden war die Inhalations-Chemotherapie nicht wirksam, und es gab eine progressive Erkrankung (oder PD (engl.: progressive disease)). Da diesen Hunden keine Chemotherapie über den intravenösen Weg gegeben wurde, schritten die Tumore außerhalb der Lunge fort, selbst während die Lungentumore stabilisiert waren. Somit zeigten diese Ergebnisse, dass Inhalations-Chemotherapie in der lokalen Behandlung von Lungenkrebs im Hund wirksam war.
Beispiele 13 und 24 und Referenzbeispiel 9
Zusätzlich wurden Tests in Hunden unter Verwendung eines definierten Protokolls durchgeführt. In diesen Tests wurden Hunde mit entweder großherdiger metastatischer Erkrankung, mikrometastatischem Hämangiosarkom oder mikrometastatischem primären Lungenkrebs randomisiert, um entweder Doxorubicin, Paclitaxel oder beides durch Inhalation über ein endotracheales Röhrchen in einer Überkreuz Anordnung zu erhalten. Die Aerosol Partikelgröße betrug 2-3 μm, wie in den vorherigen Tests. Das verwendete Gerät war grundlegend das, welche in 5 gezeigt und wie oben beschrieben ist. Zubereitungen zur Verabreichung der Arzneimittel waren wie folgt: 16 mg/ml Doxorubicin in 70 % Ethanol/30 % Wasser; 75 mg Paclitaxel in ungefähr 30 % PEG/70 % Ethanol. Vorzugsweise wird das Paclitaxel mit 0,2 % Zitronensäure verabreicht, um einen Abbau des Arzneimittels zu verhindern, sofern es nicht unmittelbar nach der Herstellung verwendet wird. Die Behandlungen wurden einmal alle zwei Wochen verabreicht, und wenn eine Diagnose einer progressiven Erkrankung in zwei aufeinander folgenden Intervallen erstellt wurde, ging der Hund zum alternativen Arzneimittel über. Bei jeder Behandlungssitzung wurden Blutproben zur hämatologischen und biochemischen Analyse entnommen und Urin zur Analyse gesammelt. Die Zustände der Tumore wurden radiographisch aufgezeichnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 zusammengefasst. Pulmonal abgelagerte Dosen, die in der Tabelle aufgeführt sind, beruhen auf Szintigraphie Studien, die inhalierte Dosen auf abgelagerte Dosen beziehen. Unter den 10 Hunden, die eine großherdige metastatische Erkrankung aufwiesen (Beispiele 13-20), die als ein Endzustand mit einer sehr kurzen Lebenserwartung angesehen wird, zeigten 4 Hunde (in Beispielen 13, 14, 16 und 19) eine stabile Erkrankung in der Lunge, was anzeigt, dass das Arzneimittel eine positive Wirkung aufwies. In den verbleibenden 6 Hunden (siehe Beispiele 15, 17, 18 und 19) schritt die Lungenerkrankung fort. In zwei der Hunde mit metastatischem Osteosarkom (Beispiele 16 und 17) und in dem Hund mit einem metastatischen Melanom (Beispiel 20) waren Teilant worten vorhanden, d.h. es waren Tumore vorhanden, die an Größe um mehr als 50 % abnahmen.
Vier Hunde hatten ein Milzhämangiosarkom (Beispiele 21 und 22), eine Erkrankung, die ausnahmslos in die Lunge metastasiert und innerhalb zwei bis vier Monaten tödlich endet. Diesen Hunden wurde Doxorubicin durch Inhalation zusätzlich zu intravenöser Chemotherapie gegeben, um die systemische Erkrankung zu kontrollieren. Die Ergebnisse in Tabelle 13 zeigen, dass jeder der vier Hunde überlebte (mindestens 2 Monate zum Zeitpunkt dieses Berichts), und dass es keine Anzeichen einer Erkrankung in der Lunge gab.
Die letzte Gruppe von Hunden (Beispiele 23 und 24 und Referenzbeispiel 9) sind jene, die primäre Lungentumore aufwiesen, die operativ entfernt wurden. Diese Hunde wiesen Metastasen in ihren thorakalen Lymphknoten auf und haben eine Lebenserwartung, die in Wochen gemessen wird. Wie in Tabelle 13 gezeigt, erhielten zwei Hunde (Beispiele 23 und 24) Doxorubicin durch Inhalation (1,5 mg), und zwei Hunde (Referenzbeispiel 9) erhielten Paclitaxel (20 mg). Der Hund der fünf Behandlungen Doxorubicin erhielt, war mit keinem Anzeichen einer Erkrankung 81 Tage später am Leben, was darauf hindeutet, dass die Behandlung eine positive Wirkung aufweist. Ein Hund (Beispiel 24) erhielt zwei Dosen Doxorubicin und starb an Metastasen außerhalb der Lunge. Die zwei anderen Hunde (Referenzbeispiel 9) zeigten kein Anzeichen einer Erkrankung, aber es ist nicht genug Zeit vergangen, um zu bestimmen, wie wirksam die Behandlung sein wird.
Das Ergebnis dieser Tests bestätigt deshalb jenes der vorläufigen Tests, dass Inhalations-Chemotherapie in der Behandlung von Lungenkrebs wirksam ist. Tabelle 13 Wirksamkeit von Inhalations-Chemotherapie in Hunden mit Lungenkrebs

^* – abgelagerte pulmonale Dosen
DOX = Doxorubicin; (x) = Anzahl erhaltener Behandlungen; SD = stabile Erkrankung; PD progressive Erkrankung; KAE = kein Anzeichen einer Erkrankung; TA = Teilantwort (50 % Abnahme der Tumorgröße); ^✝ Referenz

Der sichere und wirksame Bereich von Dosen der inhalationsantineoplastischen Arzneimittel in Menschen und Tieren (z.B. Hunden und ähnlichen kleinen Tieren) sind unten in Tabelle 14 gezeigt. Größere Tierdosen können unter Verwendung Vielfacher der auf das kleine Tier beruhenden Dosis berechnet werden, die auf dem bekannten Verhältnis von Körpergewicht in kg/m² des Körper Oberflächenbereichs beruhen. Die genauen Dosen werden in Abhängigkeit von solchen Faktoren variieren, wie der Art und des Ortes des Tumors, dem Alter und der Größe des Patienten, dem körperlichen Zustand des Patienten und begleitenden Therapien, die der Patient benötigen könnte. Die gezeigten Dosierungen sind für Dosen für einen Durchlauf der Therapie. Ein Durchlauf der Therapie kann natürlich monatlich, wöchentlich, zweimal wöchentlich, dreimal wöchentlich oder täglich in Abhängigkeit des Arzneimittels, Patienten, der Art der Erkrankung, dem Stadium der Erkrankung und so weiter gegeben werden. Exemplarisch sind sichere und wirksame Mengen eines gegebenen Trägers für jedes Produkt durch den entsprechenden Hersteller veröffentlicht worden und sind im Nachschlagewerk für Ärzte zusammengefasst. Tabelle 14

* – m² Körper Oberflächenbereich

Beruhend auf den Ergebnissen der Inhalationstests hier mit Doxorubicin wird von Inhalationsbehandlungen mit Anthracyclinen zusätzlich zu Doxorubicin auch er wartet, dass sie gut toleriert werden und wirksam sind, wenn sie über den pulmonalen Weg verabreicht werden. Beruhend auf den Inhalationstests hier mit Vincristin und Vinorelbin wird von anderen Vinka Alkaloiden erwartet, dass sie gut toleriert werden und wirksam sind, wenn sie über den pulmonalen Weg verabreicht werden. Beruhend auf den Inhalationstests hier für die Blasen induzierenden Substanzen Doxorubicin, Vincristin, Vinorelbin und Paclitaxel, die alle zu ernsthaften Blasen induzierten Verletzungen fähig sind, wird von anderen Blasen induzierenden Arzneimitteln (z.B. Mechlorethamin, Dactinomycin, Mithramycin, Bisantren, Amisacrin, Epirubicin, Daunorubicin, Idarubicin, Vinblastin, Vindesin und so weiter) erwartet, dass sie gut toleriert werden und wirksam sind, wenn sie über den pulmonalen Weg verabreicht werden. Die Ausnahme würden natürlich Blasen induzierende Arzneimittel sein, die dafür bekannt sind, signifikante pulmonale Toxizität zu zeigen, wenn sie IV verabreicht werden (z.B. Mitomycin C). Diesbezüglich ist eine sichere und wirksame Menge eines besonderen Arzneimittels oder Mittels die Menge, welche, beruhend auf ihrer Potenz und Toxizität, das geeignete Wirksamkeit/Risiko Gleichgewicht bereitstellt, wenn sie über pulmonale Mittel in der Behandlung von Neoplasmen verabreicht wird. Ähnlich ist eine sichere und wirksame Menge eines Trägermediums oder Trägers die Menge, beruhend auf ihren Lösungseigenschaften, ihrer Stabilität und ihren Aerosol bildenden Eigenschaften, welche die benötigte Menge eines Arzneimittels an der geeigneten Stelle im pulmonalen System zur Behandlung des Neoplasmas bereitstellt.
Für die nicht Blasen induzierenden antineoplastischen Arzneimittel, beruhend auf den Inhalationstests hier für die Blasen induzierenden und nicht Blasen induzierenden Arzneimittel, wird erwartet, dass die ganzen nicht Blasen induzierenden Arzneimittel, die keine direkte pulmonale Toxizität zeigen, wenn sie intravenös verabreicht werden, gut toleriert werden und Wirksamkeit zeigen. Bleomycin und Mitomycin C zum Beispiel zeigen ausreichende pulmonale Toxizität, um ausgeschlossen zu werden, mit der Ausnahme, falls eine chemoprotektive Substanz verwendet wird. Diesbezüglich wird typischerweise von Carmustin, Dacarbazin, Melphalan, Methotrexat, Mercaptopurin, Mitoxantron, Esorubicin, Teniposid, Aclacinomycin, Plicamycin, Streptozocin, Menogaril erwartet, dass sie gut toleriert werden und Wirksamkeit zeigen. Ähnlich wird von Arzneimitteln derzeit unbekannter Klassifikation, wie Geldanamycin, Bryostatin, Suramin, Carboxyamidotriazolen, wie jene im US Patent 5,565,478, Onconase und SU101 und seinem aktiven Metabolit SU20, auf ähnliche Weise erwartet, dass sie gut toleriert werden und Wirksamkeit unter Vorbehalt der Beschränkung pulmonaler Toxizität zeigen. Diese Arzneimittel würden durch dieselben Verfahren verabreicht werden, die für die getesteten antineoplastischen Arzneimittel offenbart sind. Sie würden mit einer sicheren und wirksamen Menge eines Trägermediums zubereitet und in Mengen und einem Dosierungsschema verabreicht werden, die sicher und wirksam zur Behandlung der neoplastischen Erkrankung sind.
Die pulmonale Toxizität von Verbindungen, die durch Inhalation verabreicht werden sollen, ist ein wichtiger Gesichtspunkt. Wie oben erwähnt ist einer der Hauptgesichtspunkte, ob das Arzneimittel signifikante pulmonale Toxizität zeigt, wenn es IV injiziert wird. Während nahezu alle antineoplastischen Arzneimittel dem Körper gegenüber toxisch sind und somit wohl pulmonale Toxizität zeigen, wenn sie in einer genügend großen Dosis gegeben werden, benötigt der Test auf pulmonale Toxizität, wie hier verwendet, signifikante pulmonale Toxizität bei der höchsten von den Herstellern empfohlenen Dosis, die einem Patienten verabreicht werden soll. Die Bestimmung, ob ein Arzneimittel genügend pulmonale Toxizität IV zeigt, um es aus der Gruppe von Arzneimittel auszuschließen, die nützlich für pulmonale Verabreichung sind, kann aus den Empfehlungen der Arzneimittelhersteller getroffen werden, wie im Nachschlagewerk für Ärzte veröffentlicht (siehe "Physicians Desk Reference" 1997, (Medical Economics Co.), oder spätere Ausgaben davon), in anderen Arzneimittel Handbüchern, die für Anbieter im Gesundheitswesen veröffentlicht sind, öffentlich verfügbaren Archivierungen der Hersteller mit der FDA oder in Literatur, die direkt durch die Hersteller an Ärzte, Krankenhäuser und dergleichen verteilt werden. Zum Beispiel im "Physicians Desk Manual" 1997:

• Doxorubicin (Astra) S. 531-533 – Blasen induzierende Substanz, es gibt keinen Hinweis auf pulmonale Toxizität bei kardialer Toxizität, hämatologischer Toxizität, insbesondere Leukopenie und Myelosuppression; Extravasationsverletzungen werden auch bemerkt;
• Idarubicin (Pharmacia & Upjohn) S. 2096-2099 – Blasen induzierende Substanz, eine hauptsächliche Toxizität scheint Myelosuppression zu sein, keine Erwähnung pulmonaler Toxizität liegt vor, was das Arzneimittel in der vorliegenden Erfindung nützlich macht;
• Etoposid (Astra) S. 539-541 – kein Hinweis auf pulmonale Toxizität, aber Dosis beschränkende hämatologische Toxizität ist wichtig;
• Paclitaxel (Bristol-Meyers Squibb) S. 723-727 – Blasen induzierende Substanz, pulmonale Toxizität wird für Paclitaxel nicht aufgeführt, aber Dosis beschränkende Knochenmarkssuppression (hauptsächlich Neutropenie) ist wichtig;
• Bleomycin (Blenoxan^® Bristol-Meyers Squibb) S. 697-699, pulmonale Toxizität tritt in ungefähr 10 % der behandelten Patienten durch IV verabreichtes Arzneimittel auf, dies macht Bleomycin inakzeptabel für pulmonale Verabreichung;
• Mitomycin C (Mutamycin^® Bristol-Meyers Squibb) – Blasen induzierende Substanz, seltene, aber schwerwiegende, lebensbedrohende pulmonale Toxizität ist durch IV Verabreichung aufgetreten, diese, obgleich seltene schwerwiegende lebensbedrohende pulmonale Toxizität zeigt, dass das Arzneimittel wesentliche pulmonale Toxizität zeigt;
• Methotrexat (Immunex) S. 1322-1327 – MW = 454, hauptsächliche Toxizität scheint hepatisch und hämatologisch zu sein, Zeichen pulmonaler Toxizität sollten auf Zeichen von Läsionen genau überwacht werden;
• Dactinomycin (Merck & Co.) – Blasen induzierende Substanz, hauptsächliche Toxizität scheint oral, gastrointestinal, hämatologisch und dermatologisch zu sein; keine Erwähnung pulmonaler Toxizität liegt vor, was das Arzneimittel akzeptabel macht;
• Mechlorethamin (Merck & Co.) – Blasen induzierende Substanz, hauptsächliche Toxizität scheint renal, hepatisch und das Knochenmark betreffend zu sein, keine Erwähnung pulmonaler Toxizität liegt vor, was das Arzneimittel akzeptabel macht;
• Irinotecan (Camptosar^® Pharmacia & Upjohn) – ein Derivat von Camptothecin, hauptsächliche Toxizität scheint schwerwiegende Diarrhöe und Neutropenie zu sein, keine Erwähnung pulmonaler Toxizität liegt vor, was das Arzneimittel nützlich macht;
• Vincristin (Oncovin^® Lilly) S. 1521-1523 – extrem toxisch mit hoher Blasen induzierender Aktivität, die in den Tests hier nachgewiesen wurde, aber es wird keine pulmonale Toxizität begemerkt;
• Vinblastin (Velban^® Lilly) S. 1537-1540 – extrem toxisch mit hoher Blasen induzierender Aktivität, die in den Tests hier nachgewiesen wurde, aber es wird keine pulmonale Toxizität begemerkt.
Die obige Liste ist exemplarisch.

Verfahren und Zubereitungen können chemoprotektive Substanzen enthalten und werden durch Inhalation zum Verhindern von Toxizität und insbesondere pulmonaler Toxizität verabreicht, die durch antineoplastische Arzneimittel ausgelöst werden kann. Das Verfahren würde die Verwendung antineoplastischen Arzneimittel durch Inhalation ermöglichen, die pulmonale Toxizität zeigen, oder würde die Wahrscheinlichkeit pulmonaler Toxizität verringern. Ein Verfahren würde ein Behandeln eines Patienten mit einem Neoplasma über Inhalationsverabreichung, eine pharmazeutisch wirksame Menge eines hoch toxischen antineoplastischen Arzneimittels und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer chemoprotektiven Substanz einschließen, wobei die chemoprotektive Substanz toxische Wirkungen im Patienten verringert oder beseitigt, die ein Ergebnis eines Inhalierens des hoch toxischen antineoplastischen Arzneimittels sind. Weiter eingeschränkt schließt eine andere Ausführungsform eine Kombination einer inhalierten chemoprotektiven Substanz und eines antineoplastischen Arzneimittels ein, das Toxizität am Respirationstrakt oder Pulmonaltrakt im Patienten verringert oder beseitigt. Die chemoprotektive Substanz kann durch Inhalation mit dem antineoplastischen Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden oder beide durch Inhalation und durch IV, oder die chemoprotektive Substanz kann allein verabreicht werden.
Es ist zum Beispiel bekannt, dass Dexrazoxan (ICRF-187), wenn es Mäusen durch intraperitoneale Injektion gegeben wird, protektiv gegenüber pulmonaler Schädigung ist, die durch Bleomycin induziert wird, das durch subkutane Injektionen gegeben wird. Siehe als Beispiel Herman, Eugene et al, "Morphologic and morphometric evaluation of the effect of ICRF-187 on bleomycin-induced pulmonary toxicity", Toxicology 98, (1995) S. 163-175, dessen Text durch Bezugnahme eingeschlossen ist, anstatt ihn hier vollständig wieder zu geben. Die Mäuse, die mit intraperitonealen Injektionen von Dexrazoxan vor subkutan injiziertem Bleomycin vorbehandelt wurden, zeigten verringerte pulmonale Veränderungen, insbesondere Fibrose, im Vergleich zu einer anderen Gruppe von Mäusen, die nicht vorbehandelt wurden.
Die folgenden Referenzbeispiele stellen die Verwendung einer chemoprotektiven Substanz durch Inhalation zusammen mit einem antineoplastischen Arzneimittel dar.
Beispiel 25
Dexrazoxan (ICRF-187) wird in einer pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Zubereitung gelöst und einem Patienten als ein Aerosol unter Verwendung des hier beschriebenen Geräts und der Verfahren in einer Dosis, die von 10 mg bis 1000 mg reicht, über einen Zeitraum von einer Minute bis einem Tag vor der Gabe eines chemotherapeutischen Arzneimittels, wie Doxorubicin, durch Inhalation verabreicht. Das Doxorubicin wird in einer Dosis von 1 mg bis 50 mg gegeben.
Referenzbeispiel 10
Dexrazoxan (ICRF-187) wird, wie in Beispiel 25 beschrieben, zur selben Zeit oder bis zu zwei Stunden vor Gabe von Bleomycin durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Dosis von Dexrazoxan reicht von ungefähr 2-fach bis ungefähr 30-fach der Dosis von Bleomycin. Die Dosis von Bleomycin IV reicht von ungefähr 5 bis 40 Einheiten/m².
Referenzbeispiel 11
Dexrazoxan (ICRF-187) wird, wie in Beispiel 34 beschrieben, zur selben Zeit oder bis zu zwei Stunden vor Verabreichen von Bleomycin durch Inhalation verabreicht. Die Dosis von Dexrazoxan reicht von ungefähr 2-fach bis ungefähr 30-fach der Dosis von Bleomycin. Die Dosis von Bleomycin durch Inhalation reicht von 5 bis 40 Einheiten/m² in Intervallen von 1 Woche bis 4 Wochen.
Chemoprotektive Substanzen, wie Mesna (ORG-2766) und Ethiophos (WR2721) können auf ähnliche wie Weise jene, die in Beispiel 25 und Referenzbeispielen 10 und 11 oben beschrieben werden, verwendet werden.
Kombinationstherapie
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfasst eine gleichzeitige Arzneimittel Verabreichung über den pulmonalen Weg und über (1) andere lokale Wege und/oder (2) systemisch durch IV. Ergebnisse der klinischen Tests an Hunden zeigen an, dass neoplastische Zellen anderswo im Körper weiter wachsen können, obgleich der pulmonale Weg der Verabreichung in der Tat neoplastische Zellen kontrollieren wird, die im pulmonalen Trakt oder metastatisch zum pulmonalen Trakt entstehen. Diese Ausführungsform stellt wirksame Dosen eines Arzneimittels in der Lunge, das über die Lunge verabreicht wird, und zusätzlich ein Arzneimittel bereit, das über (1) andere lokale Stellen verabreicht wird (z.B. können Lebertumore auch über Leberarterienzugabe behandelt werden, Eierstockkrebs durch intraperitoneale Verabreichung), und/oder zusätzliche/s Arzneimittel kann/können systemisch IV über das allgemeine Kreislaufsystem bereitgestellt werden. Eine Verabreichung kann zur selben Zeit erfolgen, oder eine Verabreichung folgte genau rechtzeitig über einen oder mehrere der anderen therapeutischen Wege nach. Die Vorteile sind, dass höhere Dosen bereitgestellt werden können, um Gewebe zu betreffen, und eine wirksame Kontrolle von Neoplasmen kann an mehreren kritischen Stellen aufrecht erhalten werden, im Vergleich zur Verwendung einer einzigen Verabreichungsweise.
Innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung wird auch die Kombination von Arzneimitteln zur Kombination chemotherapeutischer Behandlung in Erwägung gezogen. Vorteile sind jene, die in der Behandlung von Krebs unter Verwendung einer Kombinations-Chemotherapie über andere Wege der Verabreichung gut bekannt sind. Zum Beispiel ein Kombinieren von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, wie einem alkylierenden Mittel plus einem mitotischen Gift plus einem Topoisomerase Inhibitor. Solche Kombinationen erhöhen die Wahrscheinlichkeit, Tumore zu zerstören, die Zellen mit vielen unterschiedlichen Arzneimittel Sensitivitäten umfassen. Zum Beispiel werden einige leicht durch alkylierende Mittel abgetötet, während mitotische Gifte andere leichter abtöten.
Kombinierbar sind auch das Verfahren zur Inhalationstherapie, das hier beschrieben ist, und die Anwendung von Radiotherapie, Gentherapie und/oder Immuntherapie. Andere Kombinationen schließen unmittelbar obiges Verfahren, kombiniert mit Chemotherapie ein, die IV und/oder lokale Therapie angewendet wird.
Ebenso hier beschrieben sind Zubereitungen für Paclitaxel. In diesen Zubereitungen ist 100 % bis 40 % Ethanol nützlich. Jedoch ist die Zugabe von Polyethylenglykol (PEG) bevorzugt, um eine bessere Kontrolle der Partikelgröße und stabile Aerosol Bildung zu erhalten. Obgleich 1-60 % PEG verwendet werden können, sind 8-40 % PEG weiter bevorzugt und 10-30 % PEG sind optimal. Eine andere Kombination schließt auch die Zugabe von 0,01-2 % einer organischen oder anorganischen Säure ein, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Zitronensäure und dergleichen. Die Säure wird zugegeben, um die Zubereitung zu stabilisieren. Bezüglich klinischer Verwendung in der Inhalation ist nachgewiesen worden, dass Zitronensäure in Wasser Husten und bronchiokonstriktive Wirkungen verursacht. PEG kann diese Wirkung verbessern. Die Zubereitung enthält eine sichere und wirksame Menge Paclitaxel, die nützlich für die Behandlung von Neoplasmen ist.
Während die hier offenbarten erfindungsgemäßen Formen derzeit bevorzugte Ausführungsformen darstellen, sind viele andere möglich. Es sollte verstanden werden, dass verschiedene Änderungen durchgeführt werden können, ohne vom Schutzbereich der Ansprüche abzuweichen.

Claims

Verwendung einer sicheren und wirksamen Dosis eines unverkapselten Antikrebs-Arzneimittels in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Trägermedium zur Herstellung einer Zubereitung zur Behandlung eines Neoplasmas in einem Patienten durch Inhalation, wobei das Antikrebs-Arzneimittel aus der Gruppe, bestehend aus Epirubicin, Daunorubicin, Methoxymorpholinodoxorubicin, Cyanomorpholinyldoxorubicin, Doxorubicin und Idarubicin, ausgewählt ist, und wobei das Antikrebs-Arzneimittel in der Abwesenheit von Perfluorkohlenstoff inhaliert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die sichere und wirksame Dosis eine Tierdosis von etwa 2 bis 90 mg/m² oder eine Menschdosis von etwa 3 bis 130 mg/m² von Doxorubicin bereitstellt, wobei die Dosen auf Körperoberfläche basieren.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Antikrebs-Arzneimittel als ein flüssiges Aerosol oder als ein pulverförmiges Aerosol inhaliert wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Neoplasma ein pulmonales Neoplasma, ein Neoplasma des Kopfes und Nackens oder ein anderes systemisches Neoplasma ist.